PL209750B1 - Pochodne aminokwasów, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych aminokwasów - Google Patents

Pochodne aminokwasów, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych aminokwasów

Info

Publication number
PL209750B1
PL209750B1 PL373363A PL37336303A PL209750B1 PL 209750 B1 PL209750 B1 PL 209750B1 PL 373363 A PL373363 A PL 373363A PL 37336303 A PL37336303 A PL 37336303A PL 209750 B1 PL209750 B1 PL 209750B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
disorder
disorders
pharmaceutically acceptable
pain
acid
Prior art date
Application number
PL373363A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373363A1 (pl
Inventor
Nancy Sue Barta
Jacob Bradley Schwarz
Andrew John Thorpe
David Juergen Wustrow
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28675482&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL209750(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL373363A1 publication Critical patent/PL373363A1/pl
Publication of PL209750B1 publication Critical patent/PL209750B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne aminokwasów, środek farmaceutyczny zawierający pochodne aminokwasów i zastosowanie pochodnych aminokwasów. Pochodne te wiążą się z podjednostką alfa-2-delta (α2δ) kanału wapniowego. Te pochodne i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są użyteczne w leczeniu różnych zaburzeń psychiatrycznych, bólu i innych zaburzeń.
Wynalazek dotyczy pochodnych aminokwasów o ogólnym wzorze:
w którym:
R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C3)alkil;
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C3)alkil; a R3 oznacza (C1-C3)alkil;
z tym ż e gdy R1 oznacza atom wodoru, to wówczas R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystne są pochodne o wzorze:
w którym:
R3 oznacza (C1-C3)alkil oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Korzystne są pochodne o wzorze:
w którym:
R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C3)alkil;
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C3)alkil;
R3 oznacza (C1-C3)alkil;
z tym, ż e gdy R1 oznacza atom wodoru, to wówczas R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
W szczególnej postaci wynalazek dotyczy pochodnej, która jest wybrana z grupy obejmują cej: kwas (3S,5R)-3-amino-5-metyloheptanowy, kwas (3S,5R)-3-amino-5-metylooktanowy, kwas (3S,5R)-3-amino-5-metylononanowy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera pochodne aminokwasów zdefiniowane powyżej lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól w terapeutycznie skutecznej iloś ci.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych aminokwasów zdefiniowanych powyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia u ssaka, w tym u człowieka, zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej zawroty głowy, fibromialgię, hipokinezę, zaburzenia czaszkowe, uderzenia gorąca, drżenie samoistne, uzależnienia od substancji chemicznych i nał ogi, w tym nał ogi lub uzależ nienia od alkoholu, amfetamin lub substancji podobnych do amfetamiPL 209 750 B1 ny, kofeiny, alkaloidów konopi, kokainy, heroiny, substancji halucynogennych, tytoniu, środków wziewnych i aerozolowych propelentów, nikotyny, opioidów, pochodnych fenyloglicydyny, środków uspokajających, leków nasennych, benzodiazepin i innych środków anksjolitycznych oraz objawy wycofania związane z takimi uzależnieniami lub nałogami, zachowania uzależniające, takie jak hazard; migrenę, spastyczność, zapalenie stawów, zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS), przewlekły ból, ostry ból, neuropatyczny ból, naczyniowy ból głowy, zatokowy ból głowy, zaburzenia zapalne, w tym reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, łuszczyca, diurezę, zespół napięcia przedmiesiączkowego, zaburzenie nastroju związane z napięciem przedmiesiączkowym, szum w uszach i uszkodzenie ż ołądka.
Wynalazek dotyczy również zastosowania pochodnych aminokwasów zdefiniowanych powyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia u ssaka, w tym u człowieka, zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej majaczenie, otępienie i zaburzenia pamięci i inne zaburzenia poznawcze lub neurozwyrodnieniowe, takie jak choroba Parkinsona (PD), choroba Huntingtona (HD), choroba Alzheimera, otępienie starcze, otępienie typu Alzheimera, zaburzenia pamięci, otępienie naczyniowe i inne otępienia, w tym te związane z HIV, urazem głowy, chorobą Parkinsona, chorobą Huntingtona, chorobą Picka, chorobą Creutzfeldt-Jakoba lub związane z wieloma przyczynami chorobowymi; zaburzenia ruchu, takie jak akinezy, dyskinezy, w tym rodzinne napadowe dyskinezy, spastyczności, zespół Tourette'a, zespół Scotta, porażenia i zespół sztywności akinetycznej; zaburzenia pozapiramidalne ruchu, w tym zaburzenia ruchu wywołane lekami, parkinsonizm wywołany neuroleptykami, złośliwy zespół poneuroleptyczny, ostra dystonia wywołana neuroleptykami, ostra akatyzja wywołana neuroleptykami, późna dyskineza wywołana neuroleptykami i drżenie posturalne wywołane lekami; zespół Downa; choroby demielizacyjne, w tym stwardnienie rozsiane (MS) i stwardnienie zanikowe boczne (ALS), neuropatię obwodową, w tym neuropatię cukrzycową i wywołaną przez chemioterapię i nerwoból poopryszczkowy, nerwoból nerwu trójdzielnego, nerwoból odcinkowy lub międzyżebrowy i inne nerwobóle; oraz mózgowe zaburzenia naczyniowe spowodowane ostrym lub przewlekłym uszkodzeniem mózgowo-naczyniowym, w tym zawał mózgu, podpajęczynówkowy krwotok lub obrzęk mózgu.
Wynalazek dotyczy także zastosowania pochodnych aminokwasów zdefiniowanych powyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia u ssaka, w tym u człowieka, zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia snu, w tym bezsenność, bezsenność wywołaną lekami, zaburzenia snu REM, nadmierną potrzebę normalnego snu, napadowy sen, zaburzenie cyklu sen-budzenie się, zespoły bezdechu periodycznego we śnie, parasomnie i zaburzenia snu związane z pracą na zmiany i nieregularnymi godzinami pracy.
Wynalazek dotyczy też zastosowania pochodnych aminokwasów zdefiniowanych powyżej lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia u ssaka, w tym u człowieka, zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia nastroju, w tym depresję lub zaburzenia depresyjne, jak pojedynczy epizod lub nawracające duże zaburzenia depresyjne, zaburzenia dystymiczne, nerwicę depresyjną i depresję nerwicową, depresję melancholiczną, w tym anoreksję, spadek wagi, bezsenność, wczesne budzenie się i opóźnienie psychoruchowe, depresję atypową lub depresję reaktywną, w tym zwiększony apetyt, nadmierną potrzebę normalnego snu, pobudzenie psychoruchowe lub drażliwość, sezonowe zaburzenie afektywne i depresję pediatryczną; zaburzenia dwubiegunowe lub depresję maniakalną, w tym zaburzenie dwubiegunowe I, zaburzenie dwubiegunowe II i zaburzenie cyklotymiczne; zaburzenie zachowania i zaburzenie typu destrukcyjnego zachowania; zaburzenia lękowe, w tym zespół paniki z agorafobią lub bez agorafobii, agorafobię bez zespołu paniki w przeszłości, specyficzne fobie, w tym fobie na określone zwierzęta, lęk socjalny, fobię socjalną, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, zaburzenia stresowe, w tym pourazowe zaburzenia stresowe i ostre zaburzenie stresowe, oraz uogólnione zaburzenia lękowe; zaburzenie osobowości typu borderline; schizofrenię i inne zaburzenia psychotyczne, w tym zaburzenia typu schizofrenii, zaburzenia schizoafektywne, zaburzenia urojeniowe, krótkie zaburzenia psychotyczne, obłęd udzielony, zaburzenia psychotyczne z urojeniami lub omamami, epizody psychotyczne lęku, niepokój związany z psychozą, psychotyczne zaburzenia nastroju, takie jak poważne duże zaburzenie depresyjne; zaburzenia nastroju związane z zaburzeniami psychotycznymi, w tym ostra mania i depresja związane z zaburzeniem dwubiegunowym, zaburzenia nastroju związane ze schizofrenią; zakłócenia zachowania związane z opóźnieniem umysłowym, zaburzenie autystyczne i zaburzenie zachowania.
PL 209 750 B1
Szczególnie korzystna jest pochodna aminokwasu, którą stanowi kwas (3S,5R)-3-amino-5-metylooktanowy o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Związki i środki według wynalazku są użyteczne w leczeniu zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej padaczkę, zawroty głowy, fibromialgię, hipokinezę, zaburzenia czaszkowe, uderzenia gorąca, drżenie samoistne, uzależnienia od substancji chemicznych i nałogi (np. nałogi lub uzależnienia od alkoholu, amfetamin (lub substancji podobnych do amfetaminy) kofeiny, alkaloidów konopi, kokainy, heroiny, substancji halucynogennych, tytoniu, środków wziewnych i aerozolowych propelentów, nikotyny, opioidów, pochodnych fenyloglicydyny, środków uspokajających, leków nasennych, benzodiazepin i innych środków anksjolitycznych) oraz objawy wycofania związane z takimi uzależnieniami lub nałogami, zachowania uzależniające, takie jak hazard; migrena, spastyczność, zapalenie stawów, zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS), przewlekły ból, ostry ból, neuropatyczny ból, naczyniowy ból głowy, zatokowy ból głowy, zaburzenia zapalne (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, łuszczyca) diurezę, zespół napięcia przedmiesiączkowego, zaburzenie nastroju związane z napięciem przedmiesiączkowym, szum w uszach i uszkodzenie żołądka u ssaka, w tym u człowieka, polegającym na tym, że ssakowi potrzebującemu takiego leczenia podaje się terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze lA, IA-1 lub IA-2 albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Ponadto, związki i środki według wynalazku są użyteczne w leczeniu zaburzeń neurozwyrodnieniowych określanych jako ostre uszkodzenie mózgu, które obejmują lecz nie wyłącznie: udar, uraz głowy i zamartwicę.
Udar dotyczy mózgowej choroby naczyń i może również dotyczyć mózgowych zdarzeń naczyniowych (CVA) i obejmuje ostry udar tromboemboliczny. Udar obejmuje zarówno niedokrwienie ogniskowe, jak i globalne. Określenie to obejmuje również ataki przy przejściowym niedokrwieniu mózgu i inne mózgowe zaburzenia naczyniowe towarzyszące niedokrwieniu mózgu, takie jak te, które występują u pacjentów przechodzących endarterektomię szyjną lub inne mózgowo-naczyniowe, lub naczyniowe zabiegi chirurgiczne, albo naczyniowe zabiegi diagnostyczne, w tym mózgową angiografię, itp.
Związki o wzorach lA, IA-1 lub IA-2 są również użyteczne w leczeniu urazu głowy, urazu rdzenia kręgowego lub uszkodzeń związanych z ogólną anoksją, niedotlenieniem, hipoglikemią, niskim ciśnieniem, jak również podobnych uszkodzeń dostrzeganych podczas zabiegów związanych z zatorami, hiperfuzją i niedotlenieniem. Związki te są również użyteczne w profilaktyce uszkodzeń neuronalnych, które występują podczas operacji kardiochirurgicznej wszczepienia pomostów naczyniowych, w przypadkach wewnątrzczaszkowych krwawień, przy zamartwicy okołoporodowej, przy zatrzymaniu akcji serca i stanie padaczkowym.
Związki i środki według wynalazku są także użyteczne w leczeniu zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej majaczenie, otępienie i zaburzenia pamięci i inne zaburzenia poznawcze lub neurozwyrodnieniowe, takie jak choroba Parkinsona (PD), choroba Huntingtona (HD), choroba Alzheimera, otępienie starcze, otępienie typu Alzheimera, zaburzenia pamięci, otępienie naczyniowe i inne otę pienia, np. zwią zane z HIV, urazem głowy, chorobą Parkinsona, chorobą Huntingtona, chorobą Picka, chorobą Creutzfeldta-Jakoba lub związane z wieloma przyczynami chorobowymi; zaburzenia ruchu, takie jak akinezy, dyskinezy, w tym rodzinne napadowe dyskinezy, spastyczności, zespół Tourette'a, zespół Scotta, porażenia i zespół sztywności akinetycznej; zaburzenia pozapiramidalne ruchu, takie jak zaburzenia ruchu wywołane lekami, np. parkinsonizm wywołany neuroleptykami, złośliwy zespół poneuroleptyczny, ostra dystonia wywołana neuroleptykami, ostra akatyzja wywołana neuroleptykami, późna dyskineza wywołana neuroleptykami i drżenie posturalne wywołane lekami; zespół Downa; choroby demielizacyjne, takie jak stwardnienie rozsiane (MS) i stwardnienie zanikowe boczne (ALS), neuropatię obwodową, np. neuropatię cukrzycową i wywołaną przez chemioterapię i nerwoból poopryszczkowy, nerwoból nerwu trójdzielnego, nerwoból odcinkowy lub mię dzyż ebrowy
PL 209 750 B1 oraz inne nerwobóle; oraz mózgowe zaburzenia naczyniowe spowodowane ostrym lub przewlekłym uszkodzeniem mózgowo-naczyniowym, takim jak zawał mózgu, podpajęczynówkowy krwotok lub obrzęk mózgu u ssaka, w tym u człowieka, polegającym na tym, że ssakowi podaje się związek o wzorze lA, IA-1 lub IA-2 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, która jest skuteczna w leczeniu takiego zaburzenia lub stanu.
Ból dotyczy ostrego, jak również przewlekłego bólu. Ostry ból zwykle utrzymuje się krótko i jest związany z nadczynnością współczulnego układu nerwowego. Przykładami są ból pooperacyjny i alodynia. Przewlekły ból zwykle definiuje się jako ból trwający 3-6 miesięcy i obejmuje ból somatogenny i ból psychogenny. Innym bólem jest ból nocyceptywny.
Przykładami różnych rodzajów bólów, które można leczyć związkami o wzorach lA, IA-1 i IA-2 i ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są ból wynikający z uszkodzenia tkanki miękkiej i uszkodzenia obwodowego, takich jak ostry uraz, ból związany z zapaleniem kości i stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów, ból mięśniowo-szkieletowy, taki jak ból doświadczany po urazie; ból rdzenia kręgowego, ból zębowy, zespoły związane z bólem mięśniowo-powięziowym, bólem związanym z nacięciem krocza przy porodzie i bólem spowodowanym oparzeniami; ból głęboki i trzewny, taki jak ból serca, ból mięśni, ból oczu, ból w obrębie twarzy, np. ból zębów, ból brzuszny, ból ginekologiczny, np. bolesne miesiączkowanie, ból porodowy i ból związany z endometriozą; ból związany z uszkodzeniem nerwów i korzeni nerwowych, taki jak ból związany z zaburzeniami w działaniu nerwów obwodowych, np. uwięzienie nerwu i oderwanie splotu barkowego, amputację, neuropatie obwodowe, nerwoból nerwu trójdzielnego, atypowy ból twarzowy, uszkodzenie korzeni nerwowych, nerwoból nerwu trójdzielnego, ból neuropatyczny dolnego odcinka pleców, ból neuropatyczny związany z HIV, ból neuropatyczny związany z rakiem, ból neuropatyczny związany z cukrzycą i zapalenie pajęczynówki; neuropatyczny i nie neuropatyczny ból związany z rakiem, często odnoszony do bólu związanego z nowotworem; ból w oś rodkowym układzie nerwowym, taki jak ból spowodowany uszkodzeniem rdzenia kręgowego lub pnia mózgu; ból dolnego odcinka pleców; rwa kulszowa; ból fantomowy kończyn, ból głowy, w tym migrena i inne naczyniowe bóle głowy, ostry lub przewlekły uciskowy ból głowy, klasterowy ból głowy, ból skroniowo-żuchwowy i ból zatoki szczękowej; ból wynikający z zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i dny; ból wywołany przez zwiększenie skurczów pęcherza; ból pooperacyjny; ból związany z bliznowaceniem i przewlekły ból nie neuropatyczny, taki jak ból związany z fibromialgią, HIV, reumatoidalnym zapaleniem stawów i zapaleniem kości i stawów, ból stawów i mięśnioból, urazy stawu z naderwaniem wią zadeł bez zwichnię cia, uszkodzenia powysiłkowe i urazy, takie jak złamania kości; oraz ból po zabiegu chirurgicznym.
Jeszcze inny ból jest wywołany przez uszkodzenie lub zakażenie obwodowych nerwów czuciowych. Obejmuje on, lecz nie wyłącznie, ból wynikający z urazu nerwu obwodowego, zakażenia wirusem opryszczki, cukrzycy, fibromialgii, kauzalgii, oderwania splotu nerwowego, nerwiaku, amputacji kończyny i zapalenia naczyń. Ból neuropatyczny jest również wywołany przez uszkodzenie nerwów przy przewlekłym alkoholizmie, zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności, nadczynność tarczycy, mocznicę lub niedobór witamin. Ból neuropatyczny obejmuje, lecz nie wyłącznie, ból wywołany przez uszkodzenie nerwów, taki jak np. ból związany z cukrzycą.
Psychogenny ból jest to taki ból, który nie jest pochodzenia organicznego, taki jak ból w dolnym odcinku pleców, atypowy ból twarzy i przewlekły ból głowy.
Inne rodzaje bólu to: ból związany z zapaleniem, ból związany z zapaleniem kości i stawów, nerwoból nerwu trójdzielnego, ból związany z rakiem, neuropatia cukrzycowa, zespół niespokojnych nóg, ostry nerwoból opryszczkowy i poopryszczkowy, kauzalgia, oderwanie splotu barkowego, nerwoból potyliczny, dna, ból fantomowy kończyn, oparzenie i inne postaci nerwobólu, neuropatyczny i idiopatyczny zespół bólowy.
Związki i środki według wynalazku są również użyteczne w leczeniu depresji. Depresja może być wynikiem choroby organicznej, w następstwie stresu związanego z utratą bliskiej osoby lub pochodzenia idiopatycznego. Istnieje silna tendencja do rodzinnego występowania pewnych postaci depresji sugerujących mechanistyczną przyczynę dla co najmniej niektórych postaci depresji. Diagnozy depresji dokonuje się przede wszystkim poprzez ilościową ocenę zmian nastroju u pacjentów. Te oceny nastroju są ogólnie dokonywane przez lekarza lub ilościowo szacowane przez neuropsychologa z zastosowaniem znormalizowanych skali ocen, takich jak skala oceny depresji Hamiltona lub krótka psychiatryczna skala oceny. Liczne inne skale opracowano w celu określania ilościowego i pomiaru stopnia zmian nastroju u pacjentów z depresją, takie jak bezsenność, trudności z koncentracją, brak energii, poczucie braku wartości i winy. Wzorce diagnozowania depresji, jak również wszystkich dia6
PL 209 750 B1 gnoz psychiatrycznych zebrane zostały w the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (wydanie czwarte), czyli w podręczniku DSM-IV-R opublikowanym przez The American Psychiatric Association, 1994.
Związki i środki według wynalazku są również użyteczne w leczeniu zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia nastroju, takie jak depresja lub konkretniej, zaburzenia depresyjne, np. pojedynczy epizod lub nawracające duże zaburzenia depresyjne, zaburzenia dystymiczne, nerwica depresyjna i depresja nerwicowa, depresja melancholiczna, w tym anoreksja, spadek wagi, bezsenność, wczesne budzenie się i opóźnienie psychoruchowe, depresja atypowa (lub depresja reaktywna), w tym zwiększony apetyt, nadmierna potrzeba normalnego snu, pobudzenie psychoruchowe lub drażliwość, sezonowe zaburzenie afektywne i depresja pediatryczna lub zaburzenia dwubiegunowe lub depresja maniakalna, np. zaburzenie dwubiegunowe I, zaburzenie dwubiegunowe II i zaburzenie cyklotymiczne; zaburzenie zachowania i zaburzenie typu destrsukcyjnego zachowania; zaburzenia lękowe, takie jak zespół paniki z agorafobią lub bez agorafobii, agorafobia bez zespołu paniki w przeszłości, specyficzne fobie, np. fobie na określone zwierzęta, lęk socjalny, fobia socjalna, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, zaburzenia stresowe, w tym pourazowe zaburzenia stresowe i ostre zaburzenie stresowe, oraz uogólnione zaburzenia lękowe; zaburzenie osobowości typu borderline; schizofrenia i inne zaburzenia psychotyczne, np. zaburzenia typu schizofrenii, zaburzenia schizoafektywne, zaburzenia urojeniowe, krótkie zaburzenia psychotyczne, udzielone zaburzenia psychotyczne, zaburzenia psychotyczne z urojeniami lub omamami, epizody psychotyczne lęku, niepokój związany z psychozą , psychotyczne zaburzenia nastroju, takie jak poważ ne duż e zaburzenie depresyjne; zaburzenia nastroju związane z zaburzeniami psychotycznymi, takimi jak ostra mania i depresja związane z zaburzeniem dwubiegunowym, zaburzenia nastroju związane ze schizofrenią; zakłócenia zachowania związane z opóźnieniem umysłowym, zaburzenie autystyczne i zaburzenie zachowania u ssaka, w tym u cz łowieka. W celu leczenia ssakowi podaje się pewną ilość związku o wzorze lA, IA-1 lub IA-2 albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, skutecznej w leczeniu takiego zaburzenia lub stanu.
Związki i środki według wynalazku są również użyteczne w leczeniu zaburzeń snu. Zaburzenia snu są zakłóceniami wpływającymi na zdolność do zasypiania i/lub spania, która obejmuje zbyt długie spanie lub że jest przyczyną nieprawidłowego zachowania się związanego ze snem. Zaburzenia obejmują np. bezsenność, bezsenność wywołaną lekami, nadmierną potrzebą normalnego snu, napadowy sen, zespoły bezdechu periodycznego we śnie i parasomnie.
Związki i środki według wynalazku są ponadto użyteczne w leczeniu zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia snu (np. bezsenność, bezsenność wywołaną lekami, zaburzenia snu REM, nadmierna potrzeba normalnego snu, napadowy sen, zaburzenia cyklu sen-budzenie się, zespoły bezdechu periodycznego we śnie, parasomnie i zaburzenia snu związane z pracą na zmiany i nieregularnymi godzinami pracy) u ssaka, w tym u człowieka. W celu leczenia ssakowi podaje się pewną ilość związku o wzorze A, IA-1 lub IA-2 albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, skutecznej w leczeniu takiego zaburzenia lub stanu.
Związki o wzorach A, IA-1 lub IA-2 mają co najmniej jedno centrum chiralne, a zatem mogą występować w różnych postaciach enancjomerycznych i diastereoizomerycznych. Wynalazek dotyczy wszystkich optycznych izomerów i wszystkich stereoizomerów związków o wzorach lA, IA-1 i IA-2, jak również mieszanin racemicznych i konkretnych enancjomerów i diastereoizomerów takich związków i ich mieszanin, a także wszystkich środków farmaceutycznych, które je odpowiednio zawierają. Poszczególne izomery można otrzymać znanymi sposobami, takimi jak rozdzielanie optyczne, optycznie selektywna reakcja lub rozdzielanie chromatograficzne przy wytwarzaniu produktu końcowego lub jego związku pośredniego. Poszczególne enancjomery związków według wynalazku mogą mieć zalety, w porównaniu z mieszaninami racemicznymi tych związków, w przypadku leczenia różnych zaburzeń lub stanów.
Użyteczne są również izotopowo znaczone związki, które są identyczne do tych opisanych wzorami lA, IA-1 i IA-2, w których jeden lub większą liczbę atomów zastąpiono atomem mającym masę atomową lub liczbę masową różną od masy atomowej lub liczby masowej zwykle stwierdzanej w naturze. Przykładami izotopów, które można wprowadzić do związków według wynalazku są izotopy wodoru, węgla, azotu, tlenu, fosforu, siarki, fluoru i chloru, takie jak, odpowiednio, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F i 36Cl. Użyteczne są także proleki związków według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków lub tych proleków, które zawierają wyżej wymienione izotopy i/lub inne izotopy innych atomów.
PL 209 750 B1
Pewne izotopowe znaczone związki, np. te, do których wprowadzono radioaktywne izotopy, takie jak 3H i 14C, są użyteczne w próbach dystrybucji leku i/lub substratu w tkankach. Trytowane, tj. 3H i wę giel-14, tj. 14C izotopy są szczególnie korzystne dla ich ł atwego wytwarzania i wykrywalnoś ci. Ponadto, podstawienie cięższymi izotopami, takimi jak deuter, czyli 2H, może dostarczyć pewnych terapeutycznych zalet wynikających z większej trwałości metabolicznej, np. zwiększony okres półtrwania in vivo lub zmniejszone wymagania dawkowania, a zatem, mogą być korzystne w niektórych warunkach. Izotopowo znaczone związki o wzorach lA, IA-1 i IA-2 i ich proleki można ogólnie wytworzyć przez wprowadzenie procedur ujawnionych na schematach i/lub w poniższych przykładach, z zastąpieniem łatwo dostępnym izotopowo znaczonym reagentem nie znaczonego izotopowo reagentu.
Stosowane tu określenie „alkil”, o ile nie wskazano inaczej, obejmuje nasycone jednowartościowe grupy węglowodorowe o prostym łańcuchu, rozgałęzione lub cykliczne albo ich połączenia. Przykładami „alkili” są, lecz nie wyłącznie, metyl, etyl, propyl lub izopropyl.
Stosowane tu określenie „leczenie”, dotyczy odwrócenia, złagodzenia, hamowania postępu, albo profilaktyki zaburzenia lub stanu, do którego odnosi się takie określenie, albo zapobiegania jednemu lub większej liczbie objawów takiego stanu lub zaburzenia.
Stosowane tu określenie „leczenie”, dotyczy działania leczącego, takiego jak „leczenie” określone bezpośrednio powyżej.
Ze względu na to, że aminokwasy są amfoteryczne, farmakologicznie zgodne sole mogą być solami odpowiednich kwasów nieorganicznych lub organicznych, np. kwasu chlorowodorowego, siarkowego, fosforowego, octowego, szczawiowego, mlekowego, cytrynowego, jabłkowego, salicylowego, malonowego, maleinowego, bursztynowego i askorbinowego. Stosując wyjściowo odpowiednie wodorotlenki lub węglany wytwarza się sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych, np. sodu, potasu, magnezu lub wapnia. Również można wytworzyć sole z czwartorzędowymi jonami amoniowymi, np. z jonem tetrametyloamoniowym.
Skuteczność doustnie podawanego leku zależy od sprawnego transportu leku przez nabłonek śluzówkowy i jego stabilności w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Leki, które są skuteczne po podaniu pozajelitowym, ale mniej skuteczne po podaniu doustnym albo dla których okres półtrwania w osoczu jest uważany za zbyt krótki, mogą być chemicznie modyfikowane do postaci proleku.
Prolek stanowi lek, który jest chemicznie zmodyfikowany i może być biologicznie nieaktywny w jego miejscu działania, lecz który moż e zostać rozłożony lub zmodyfikowany in vivo w jednym lub większej liczbie procesów enzymatycznych lub innych, do macierzystej postaci bioaktywnej.
Ten chemicznie zmodyfikowany lek, czyli prolek, powinien mieć inny profil farmakokinetyczny od leku macierzystego, umożliwiając łatwiejszą absorpcję przez nabłonek śluzówkowy, łatwiejsze tworzenie soli i/lub lepszą rozpuszczalność, zwiększoną trwałość w organizmie (np. zwiększony okres półtrwania w osoczu). Tymi chemicznymi modyfikacjami mogą być:
1) pochodne estrowe lub amidowe, które mogą być rozszczepiane np. przez esterazy lub lipazy. W przypadku pochodnych estrowych ester stanowi pochodną grupy kwasu karboksylowego cząsteczki leku, otrzymaną w znany sposób. W przypadku pochodnych amidowych amid stanowi pochodną grupy kwasu karboksylowego lub grupy aminowej cząsteczki leku, otrzymaną w znany sposób,
2) peptydy, które mogą być rozpoznawane przez specyficzne lub niespecyficzne proteinazy. Peptyd może być sprzężony z cząsteczką leku poprzez utworzenie wiązania amidowego z grupą aminową lub grupą kwasu karboksylowego cząsteczki leku, znanym sposobem,
3) pochodne, które gromadzą się w miejscu działania w wyniku selekcji błonowej, wybrane spośród postaci proleku lub modyfikowanej postaci proleku,
4) dowolne połączenie 1-3.
Aktualnie prowadzone badania doświadczalne na zwierzętach wykazały, że absorpcję pewnych leków po podaniu doustnym można zwiększyć przez wytworzenie „łagodnych” soli czwartorzędowych. Sól czwartorzędową określa się jako „łagodną” sól czwartorzędową, gdyż w przeciwieństwie do zwykłych soli czwartorzędowych, np. R-N+(CH3)3, może ona uwalniać aktywny lek w wyniku hydrolizy.
„Łagodne” sole czwartorzędowe mają użyteczne właściwości fizyczne w porównaniu z podstawowym lekiem lub jego solami. Rozpuszczalność w wodzie może być zwiększona w porównaniu z innymi solami, takimi jak chlorowodorek, lecz znaczące jest to, że może być lepsza absorpcja leku z jelit. Wzrost absorpcji jest prawdopodobnie spowodowany tym, że „łagodna” sól czwartorzędowa ma właściwości środka powierzchniowo czynnego i jest zdolna do tworzenia miceli i nie zjonizowanych par jonowych z kwasami żółciowymi, itp., które mogą przenikać przez nabłonek jelitowy bardziej efektywnie. Prolek po absorpcji jest szybko hydrolizowany z uwolnieniem aktywnego leku macierzystego.
PL 209 750 B1
Użyteczne są także proleki związków o wzorach lA, IA-1 i IA-2. Proleki i łagodne leki są znane w stanie techniki (Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15 (4): 361-368). Pewne zwią zki według wynalazku mogą istnieć w postaciach niesolwatowanych, jak również w postaciach solwatowanych, w tym w postaciach uwodnionych. Ogólnie postacie solwatowane, w tym postacie uwodnione, są równoważne niesolwatowanym postaciom. Związki według wynalazku można wytwarzać sposobem opisanym poniżej. Na schematach reakcji i w poniższym opisie wzory strukturalne i podstawniki, o ile nie wskazano inaczej, mają wyżej podane znaczenie.
Istnieją rozmaite sposoby wytwarzania chiralnych i racemicznych β-aminokwasów. Takie sposoby opisano np. w „Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids”, Juaristi, Eusebio; red. USA, 1997, Wiley-VCH, New York, N. Y.
Sposoby opisane poniżej ilustrują sposoby, które można stosować do wytwarzania takich związków, lecz nie są one do nich ograniczone.
Sposób A
kwas malonowy octan amonu
Zgodnie z procedurą Lazara i in., Synth. Commun, 1998, 28 (2), 219-224, związki o wzorze lA można wytworzyć przez ogrzewanie do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, związków o wzorze 1 w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak etanol, w obecności kwasu malonowego i octanu amonu. Aldehydy o wzorze 1 można wytworzyć z dostępnych w handlu związków sposobami dobrze znanymi fachowcom.
Sposób B
PL 209 750 B1
Zastosowanie addycji chiralnych amin do α,β-nienasyconych układów jako sposobu syntezy β-aminokwasów, jak zilustrowano w powyższym sposobie B, zostało opisane poprzednio (patrz np. S. G. Davies i in., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1153, 1993; S. G. Davies, Synlett, 1994, 117; Ishikawa i in., Synlett, 1998, 1291; Hawkins, J. Org. Chem., 1985, 51, 2820).
Zgodnie z powyższym sposobem B związki o wzorze lA można wytworzyć z odpowiednich związków o wzorze 7, w którym PG oznacza odpowiednią estrową grupę zabezpieczającą, która może być usunięta drogą hydrolizy lub hydrogenolizy, w warunkach dobrze znanych fachowcom (patrz T. W. Greene i P. G. M. Wuts., „Protective groups in organic synthesis”, Wiley, 1991, gdzie szczegółowo opisano wytwarzanie i usuwania odpowiednich grup zabezpieczających).
Przykładowo, reakcję tę można prowadzić w warunkach hydrolizy przez podziałanie odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy, w temperaturze od temperatury zbliżonej do temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, albo podziałania odpowiednią zasadą nieorganiczną, taką jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek litu, korzystnie wodorotlenek sodu, w temperaturze od zbliżonej od temperatury pokojowej do temperatury zbliżonej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze zbliżonej do pokojowej.
Reakcję tę korzystnie prowadzi się z użyciem kwasu chlorowodorowego w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Jednakże, gdy PG oznacza t-butyl, reakcję korzystnie prowadzi się w kwasie trifluorooctowym (TFA). Gdy PG oznacza grupę zasadową, hydrolizę można prowadzić w warunkach zasadowych, sposobami dobrze znanymi fachowcom, np. z użyciem wodorotlenku sodu lub potasu.
Związki o wzorze 7 można wytworzyć z odpowiednich związków o wzorze 6 w warunkach hydrogenolizy, które są dobrze znane fachowcom.
Przykładowo, reakcję tę można prowadzić przez podziałanie na związki o wzorze 6 palladem metalicznym jako katalizatorem, takim jak np. wodorotlenek palladu na węglu lub pallad na węglu, albo niklem Raney'a w rozpuszczalniku, takim jak np. metanol, etanol lub tetrahydrofuran, w atmosferze wodoru (ciśnienie około 0,1-0,5 MPa) z wytworzeniem żądanego związku o wzorze 7.
Korzystnie, reakcję prowadzi się z użyciem palladu na węglu w etanolu i w atmosferze wodoru (około 0,1 MPa).
Związki o wzorze 6 można wytworzyć przez podziałanie na odpowiednie związki o wzorze 4 odpowiednią aminą, taką jak (R)-(+)-N-benzylo-a-metylobenzyloamina, (S)-(-)-N-benzylo-a-metylobenzyloamina, po podziałaniu odpowiednią zasadą, taką jak diizopropyloamidek litu, n-butylolit lub bis(trimetylosililo)amidek litu lub potasu, w rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy lub, korzystnie, tetrahydrofuran (THF), w temperaturze od około -80°C do około 25°C, a następnie dodanie odpowiedniego związku o wzorze 4.
Stereochemia wokół atomu azotu w aminie będzie określać stereochemię wokół atomu azotu końcowego produktu. Korzystnie reakcję tę prowadzi się z użyciem (R)-(+)-N-benzylo-a-metylobenzyloaminy, (S)-(-)-N-benzylo-a-metylobenzyloaminy, po odprotonowaniu n-butylolitem w tetrahydrofuranie, w temperaturze około -78°C, zgodnie ze sposobem opisanym przez Bull Steven D.; Davies Stephen G.; i Smith Andrew D, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 22, 2931-2938.
Związki o wzorze 4 można wytworzyć z odpowiednich związków o wzorze 3 przez podziałanie na nie odpowiednim estrem fosfonianowym w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodorek sodu, diizopropyloamidek litu lub trietyloamina i chlorek litu albo bromek litu, w rozpuszczalniku, takim jak eter lub THF.
Korzystnie, związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z estrem fosfonianowym (ALK = metyl, etyl, izopropyl, benzyl itp.) w obecności bromku litu i trietyloaminy w tetrahydrofuranie w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
Związki o wzorze 3 można wytworzyć z dostępnych w handlu materiałów, sposobami dobrze znanymi fachowcom.
Oczywiste jest to, że związki o wzorze 3 mogą mieć jedno lub większą liczbę centrów stereogenicznych. Związki o określonej konfiguracji stereochemicznej można wytworzyć wyżej opisanym sposobem.
PL 209 750 B1
Sposób C
W wyniku diastereoalkilowania imidów, takich jak zwią zki o wzorze 10, otrzymuje się chiralne analogi bursztynianowe, takie jak związki o wzorze 11, poprzednio opisane jako środki do wytwarzania β-aminokwasów (patrz, np. Evans i in., J. Org. Chem., 1999, 64, 6411; Sibi i Deshpande, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2000, 1461; Arvanitis i in., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1998,521).
Związki o wzorze 11 można wytworzyć ze związków o wzorze 10 w obecności odpowiedniej pochodnej estrowej (PG jak opisano powyżej, LG = Br lub I, lub Cl), takiego jak np. bromooctan t-butylu, bromooctan benzylu, z użyciem zasady metaloorganicznej, takiej jak np. diizopropyloamidek litu lub bis(trimetylosililo)amidek litu lub bis(trimetylosililo)amidek sodu itp. w rozpuszczalniku, takim jak np. tetrahydrofuran, eter, itp. Reakcję można prowadzić z użyciem bis(trimetylosililo)amidku sodu w tetrahydrofuranie w -78°C i przez podziałanie na odpowiedni pośredni anion t-bromooctanem butylu w temperaturze -78°C do -30°C.
PL 209 750 B1
Związki o wzorze 12 można wytworzyć drogą hydrolizy odpowiednich związków o wzorze 11 w obecności wodorotlenku litu i nadtlenku wodoru w rozpuszczalniku, takim jak woda lub THF, w temperaturze od około 0°C do zbliżonej do temperatury pokojowej.
Korzystnie, reakcję tę prowadzi się z użyciem nadtlenku wodoru i wodorotlenku litu w wodnym roztworze tetrahydrofuranu w około 0°C zgodnie ze sposobem opisanym w literaturze (patrz Yuen P-W., Kanter G. D., Taylor C. P. i Vartanian M. G., Bioorganic and Medicinal Chem. Lett., 1994; 4 (6): 823-826).
W wyniku podziałania na związek o wzorze 12 azydkiem difenylofosforylu w obecnoś ci odpowiedniego alkoholu, takiego jak t-butanol, alkohol benzylowy lub alkohol p-metoksybenzylowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, benzen lub THF, w temperaturze od około 50°C do temperatury zbliżonej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin, otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze 13, w którym R5 oznacza metyl, etyl, t-butyl, benzyl lub p-metoksybenzyl. R5 jest zależny od wyboru stosowanego alkoholu.
Korzystnie, reakcję tę prowadzi się z użyciem toluenu jako rozpuszczalnika w obecności alkoholu p-metoksybenzylowego w warunkach ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Związki o wzorze 13 można przeprowadzić w żądane związki o wzorze lA drogą hydrolizy lub hydrogenolizy, w warunkach znanych fachowcom (patrz T. W. Greene i P. G. M. Wuts., „Protective groups in organic synthesis”, Wiley, 1991, gdzie szczegółowo opisano wytwarzanie i usuwanie odpowiednich grup zabezpieczających). Przykładowo, reakcję tę można prowadzić w warunkach hydrolitycznych przez podziałanie odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy lub siarkowy, w temperaturze od temperatury zbliżonej do pokojowej do temperatury zbliż onej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, albo przez podziałanie odpowiednią zasadą nieorganiczną, taką jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek litu, korzystnie wodorotlenek sodu, w temperaturze od zbliżonej do pokojowej do temperatury zbliżonej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze od zbliżonej do pokojowej. Tę reakcję korzystnie prowadzi się z uż yciem kwasu chlorowodorowego w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Gdy PG oznacza t-butyl, wówczas reakcję korzystnie prowadzi się w kwasie trifluorooctwym (TFA). Gdy PG oznacza grupę zasadową, hydrolizę można prowadzić w warunkach zasadowych, sposobami dobrze znanymi fachowcom, np. z użyciem wodorotlenku sodu lub potasu.
Związki o wzorze 10 można wytworzyć przez podziałanie na odpowiednie związki o wzorze 8 aminą jako zasadą, taką jak trietyloamina, w obecności chlorku trimetyloacetylu, w rozpuszczalniku eterowym, takim jak THF, a następnie przez podziałanie na związki pośrednie wytworzone w tej reakcji (in situ) chiralnym oksazolidynonem o wzorze 9. Przykładami innych oksazolidonów, które można stosować w tym sposobie są:
(4S)-(-)-4-izopropylo-2-oksazolidynon;
(S)-(-)-4-benzylo-2-oksazolidynon;
(4S,5R)-(-)-4-metylo-5-fenylo-2-oksazolidynon;
(R)-(+)-4-benzylo-2-oksazolidynon;
(S)-(+)-4-fenylo-2-oksazolidynon;
(R)-(-)-4-fenylo-2-oksazolidynon;
(R)-4-izopropylo-2-oksazolidynon; oraz (4R,5S)-(+)-4-metylo-5-fenylo-2-oksazolidynon)) i chlorek litu.
Korzystnie, tę reakcję prowadzi się drogą reakcji kwasu o wzorze 8 z chlorkiem trimetyloacetylu i trietyloaminą w tetrahydrofuranie w około -20°C, a następnie podziałania na związek pośredni wytworzony w tej reakcji oksazolidynonem o wzorze 9 i chlorkiem litu w temperaturze zbliżonej do pokojowej zgodnie z procedurą literaturową (patrz Ho G-J. i Mathre D. J., J. Org. Chem., 1995; 60: 2271-2273).
Alternatywnie, związki o wzorze 10 można wytworzyć przez podziałanie na odpowiednie związki o wzorze 9 chlorkiem kwasowym otrzymanym w reakcji odpowiedniego związku o wzorze 8 z chlorkiem oksalilu, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obecności dimetyloformamidu (DMF). Kwasy o wzorze 8 można wytworzyć z dostępnych w handlu związków, sposobami dobrze znanymi fachowcom. Kwasy te mogą mieć jedno lub większą liczbę centrów chiralnych. Zastosowanie bromku cytronelilu i cytronelolu w syntezie takich kwasów opisano w przykładach 1, 2 i 3 w tym opisie.
PL 209 750 B1
Związki, które można wytworzyć powyższym sposobem C obejmują, lecz nie wyłącznie następujące związki:
kwas (3S,5R)-3-amino-5-metyloheptanowy, kwas (3S,5R)-3-amino-5-metylooktanowy, kwas (3S,5R)-3-amino-5-metylononanowy, kwas (3S,5S)-3-amino-5-metyloheptanowy, kwas (3S,5S)-3-amino-5-metylooktanowy, kwas (3S,5S)-3-amino-5-metylononanowy, kwas (3S)-3-amino-5,5-dimetyloheptanowy, kwas (3S)-3-amino-5,5-dimetylooktanowy i kwas (3S)-3-amino-5,5-dimetylononanowy.
Zastosowanie chiralnych imin do otrzymania β-aminokwasów, jak zilustrowano w poniższym sposobie D, opisano poprzednio (patrz np. Tang T. P.; Ellman J. A., J. Org. Chem., 1999, 64, 12-13).
Sposób D
Końcowy etap na powyższym schemacie stanowi hydroliza zarówno grupy sulfonoamidowej, jak i estrowej. Reakcję tę ogólnie prowadzi się z użyciem mocnego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas siarkowy, w rozpuszczalniku, takim jak woda lub dioksan albo mieszanina wody i dioksanu, w temperaturze około 20-50°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do pokojowej.
Wytwarzanie związków według wynalazku, które nie są konkretnie opisane w poniższej części doświadczalnej, można prowadzić sposobem polegającym na kombinacji reakcji opisanych powyżej, w sposób oczywisty dla fachowców.
W każdej z reakcji opisanych lub zilustrowanych powyżej, ciśnienie nie jest krytyczne, o ile nie wskazano inaczej. Zazwyczaj dopuszczalne jest ciśnienie około 0,05-0,5 MPa, a ciśnienie otoczenia, czyli około 0,1 MPa, jest korzystne ze względu na dogodność.
Związki o wzorze 1 i związki grupy A oraz związki pośrednie przedstawione na powyższych schematach reakcji można wyodrębniać i oczyszczać zwykłymi sposobami, takimi jak rekrystalizacja lub rozdział chromatograficzny.
Zdolność związków według wynalazku do wiązania podjednostki α2δ kanału wapniowego można określić stosując następujący test wiązania.
3
W teście wiązania radioligandu z użyciem [3H]-gabapentyny i podjednostki α2δ pochodzącej ze świńskiej tkanki mózgowej (patrz Gee Nicolas S i in. „The novel anticonvulsant drug, gabapentin (Neurontin), binds to the α2δ subunit of a calcium channel”, J. Biol. Chem. (1996), 271 (10), 5768-76). Związki według wynalazku wiążą się z powinowactwem w zakresie od stężenia nanomolowego do mikromolowego względem białka α2δ. Przykładowo, kwas (3S,5S)-3-amino-5-metylooktanowy wiąże się z powinowactwem 1 μΜ.
PL 209 750 B1
Aktywność in vivo związków według wynalazku można określić w zwierzęcych modelach przeczulicy bólowej (patrz Sluka K., i in., 2001, „Unilateral Intramuscular Injections Of Acidic Saline Produce A Bilateral, Long-Lasting Hyperalgesia”, Muscle Nerve 24: 37-46; Dixon W., 1980, „Efficient analysis of experimental observations”. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20: 441-462; Randall L. O. oraz Selitto J. J., „A Method For Measurement Of Analgesic Activity On Inflamed Tissue”, Arch. Int. Pharmacodyn, 1957; 4: 409-419; Hargreaves K., Dubner R., Brown F., Flores C. i Joris J. „A New And Sensitive Method For Measuring Thermal Nociception In Cutaneous Hyperalgesia”, Pain. 32: 77-88, 1988), lęku (Vogel J. R., Beer B, oraz Clody D. E., „A Simple And Reliable Conflict Procedure For Testing AntiAnxiety Agents”, Psychopharmacologia 21: 1-7, 1971).
Związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, można podawać ssakom doustnie, pozajelitowo (np. podskórnie, dożylnie, domięśniowo, domostkowo i technikami infuzji), doodbytniczo, podpoliczkowo lub donosowo.
Nowe związki według wynalazku można podawać pojedynczo lub w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami dowolnymi sposobami wskazanymi poprzednio, przy czym takie podawanie można wykonać w dawkach pojedynczych lub dawkach wielokrotnych. Konkretnie, nowe środki terapeutyczne według wynalazku można podawać w wielu różnych postaciach dawkowanych, czyli można je łączyć z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi obojętnymi nośnikami w postać tabletek, kapsułek, pastylek do ssania, kołaczyków, twardych cukierków, czopków, galaretek, żeli, past, maści, wodnych zawiesin, roztworów do iniekcji, eliksirów, syropów, itp. Takie nośniki obejmują stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, jałowe wodne ośrodki oraz różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne, itp. Ponadto, doustne środki farmaceutyczne mogą zawierać odpowiednio środki słodzące i/lub smakowo-zapachowe. Na ogół stosunek masowy nowych związków według wynalazku do farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika będzie mieścił się w zakresie od około 1:6 do około 2:1, korzystnie od około 1:4 do około 1:1.
Do podawania doustnego można stosować tabletki zawierające różne zaróbki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan diwapniowy i glicyna, wraz z różnymi środkami rozsadzającymi, takimi jak skrobia (korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa), kwas alginowy i pewne złożone krzemiany, razem z środkami wiążącymi przy granulacji, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Ponadto, środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk są często bardzo użyteczne w celach tabletkowania. Stałe środki podobnego typu mogą również być stosowane jako wypełniacze w kapsułkach żelatynowych; korzystnie materiały w tym połączeniu również obejmują laktozę czyli cukier mlekowy, a takż e glikole polietylenowe o wysokiej masie czą steczkowej. Gdy wodne zawiesiny i/lub eliksiry są pożądane do podawania doustnego, substancja czynna może być połączona z różnymi środkami słodzącymi lub smakowo-zapachowymi, środkami barwiącymi lub barwnikami oraz, w razie potrzeby, środkami emulgującymi i/lub środkami suspendującymi, jak również razem z takimi rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne temu podobne kompozycje.
Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory związku według wynalazku w oleju sezamowym lub arachidowym albo w wodnym roztworze glikolu propylenowego. Wodne roztwory powinny być w razie potrzeby odpowiednio buforowane (korzystnie do pH powyżej 8), a ciekły rozcieńczalnik powinien być najpierw doprowadzony do izotoniczności. Te wodne roztwory są odpowiednie dla celów iniekcji dożylnej. Olejowe roztwory są odpowiednie do podawania dostawowego, domięśniowego i podskórnego. Wszystkie takie roztwory łatwo wytwarza się w jałowych warunkach standardowymi farmaceutycznymi technikami dobrze znanymi fachowcom.
Do podawania donosowego lub podawania drogą wziewną, nowe związki według wynalazku są korzystnie dostarczane w postaci roztworu lub zawiesiny z pojemnika do rozpylania z pompką, które są wyciskane lub pompowane przez pacjenta lub w postaci aerozolowego spreju z opakowania ciśnieniowego lub nebulizera, z użyciem odpowiedniego propelenta, takiego jak dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan, dichlorotetrafluoroetan, ditlenek węgla lub inne odpowiednie gazy. W przypadku ciśnieniowego aerozolu jednostka dawkowana może być ustalana przez wyposażenie pojemnika w zawór do dostarczania odmierzonej ilości. Opakowanie ciśnieniowe lub nebulizer może zawierać roztwór lub zawiesinę substancji czynnej. Kapsułki i naboje (wytworzone z np. żelatyny) do stosowania w inhalatorze lub insuflatorze mogą być formułowane tak, że zawierają proszkową mieszaninę związku według wynalazku i odpowiednie podłoże proszkowe, takie jak laktoza lub skrobia. Preparaty substancji czynnych według wynalazku do leczenia stanów opisanych powyżej dla przeciętnego dorosłego człowieka są korzystnie przygotowane tak, że każda odmierzona dawka lub „dmuchnięcie” ae14
PL 209 750 B1 rozolu zawiera 20-1000 μg substancji czynnej. Całkowita dzienna dawka w postaci aerozolu będzie mieścić się w zakresie 100 μg-10 mg. Podawanie można prowadzić kilka razy dziennie, np. 2, 3, 4 lub 8 razy, podając np. 1, 2 lub 3 dawki za każdym razem.
Związki według wynalazku można wytwarzać i podawać w wielu różnych doustnych i pozajelitowych postaciach dawkowanych. Związki według wynalazku można przykładowo podawać drogą iniekcji, tj. dożylnie, domięśniowo, śródskórnie, podskórnie, dodwunastniczo lub śródotrzewnowo. Związki według wynalazku można również podawać drogą wziewną, np. do nosa. Dodatkowo, związki według wynalazku można podawać transdermalnie. Oczywiste będzie to, że następujące postacie dawkowane mogą zawierać jako substancję czynną związek o wzorze lA, lA-1 lub IA-2 albo odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną sól takiego związku.
W celu wytwarzania środków farmaceutycznych ze związków według wynalazku, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być stałe lub ciekłe. Stałe postacie preparatów obejmują proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, czopki i dyspergowalne granulaty. Stały nośnik może stanowić jedną lub większą liczbę substancji, które mogą również służyć jako rozcieńczalniki, środki smakowo-zapachowe, środki wiążące, środki konserwujące, środki rozsadzające do tabletek lub substancja kapsułkująca. W proszkach, nośnik jest drobno rozdrobnioną substancją stałą, zmieszaną z drobno rozdrobnioną substancją czynną. W tabletkach, składnik czynny jest zmieszany z nośnikiem o niezbędnych właściwościach wiążących w odpowiednich proporcjach i sprasowany w żądany kształt i rozmiar.
Proszki i tabletki korzystnie zawierają od 5 lub 10 do około 70% substancji czynnej. Odpowiednimi nośnikami są węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakant, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, woski o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe itp. Określenie „preparat” obejmuje kompozycję substancji czynnej z substancją kapsułkująca jako nośnikiem, z wytworzeniem kapsułki w której substancja czynna z nośnikiem lub bez innych nośników jest otoczona nośnikiem, który jest zatem z nią w połączeniu. Podobnie, zakresem wynalazku są objęte opłatki i pastylki do ssania. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, opłatki i pastylki do ssania można stosować jako stałe postaci dawkowane odpowiednie do podawania doustnego.
W celu wytwarzania czopków, wosk o niskiej temperaturze topnienia, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe, najpierw stapia się i w nim dysperguje się substancję czynną z wytworzeniem homogenicznej mieszaniny, np. przez mieszanie. Stopioną homogeniczną mieszaninę następnie wlewa się do form o odpowiednim rozmiarze, po czym pozostawia do ochłodzenia i zestalenia.
Ciekłe postacie preparatów obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje, np. roztwory w wodzie lub w mieszaninie wody i glikolu propylenowego. W przypadku iniekcji pozajelitowych ciekłe preparaty mogą być formułowane jako roztwór w wodnym roztworze glikolu polietylenowego. Roztwory wodne odpowiednie do stosowania doustnego można wytworzyć drogą rozpuszczenia substancji czynnej w wodzie i dodanie w razie potrzeby odpowiednich barwników, środków smakowo-zapachowych, środków stabilizujących i środków zagęszczających. Zawiesiny wodne odpowiednie do stosowania doustnego można wytworzyć przez zdyspergowanie drobno rozdrobnionej substancji stałej w wodzie z lepkim składnikiem, takim jak naturalne lub syntetyczne gumy, żywice, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i inne dobrze znane środki suspendujące.
Wynalazek również obejmuje stałe postacie preparatów, które są przeprowadzane, tuż przed użyciem, w ciekłą postać preparatów do podawania doustnego. Takie ciekłe postacie obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Te preparaty mogą zawierać obok substancji czynnej, barwniki, środki smakowo-zapachowe, środki stabilizujące, bufory, sztuczne i naturalne środki słodzące, środki dyspergujące, środki zagęszczające, środki solubilizujące, itp.
Preparaty farmaceutyczne są korzystnie w jednostkowej postaci dawkowanej. W takiej postaci preparat jest podzielony na jednostki dawkowane zawierające właściwe ilości substancji czynnej. Jednostkową postać dawkowaną może stanowić preparat zapakowany, opakowanie zawierające odrębne porcje preparatu, takie jak opakowane tabletki, kapsułki i proszki we fiolkach lub ampułkach. Również jednostkowa postać dawkowana może być w postaci kapsułki, tabletki, płatka lub pastylki do ssania, lub może stanowić odpowiednią liczbę którychkolwiek z tych w zapakowanej postaci.
Ilość substancji czynnej w preparacie będącym jednostkową postacią dawkowaną można zmieniać lub dostosowywać w zakresie od 0,01 mg do 1 g zgodnie z konkretnym zastosowaniem i skutecznością substancji czynnej. W zastosowaniu medycznym lek można podawać trzy razy dziennie
PL 209 750 B1 jako np. kapsułki 100 lub 300 mg. Środek może, jeśli potrzeba, również zawierać inne zgodne środki terapeutyczne.
W zastosowaniu leczniczym związki według wynalazku podaje się w początkowej dawce około 0,1 mg do około 1 g dziennie. Dawkowanie jednak może różnić się w zależności od wymagań pacjenta, ostrości leczonego stanu i stosowanego związku. Określenie właściwego dawkowania dla konkretnej sytuacji jest w zakresie możliwości fachowca. Ogólnie leczenie rozpoczyna się od mniejszych dawek, poniżej optymalnej dawki związku. Następnie, dawkowanie zwiększa się małymi przyrostami, aż do uzyskania w tych warunkach optymalnego efektu. Dla wygody, łączna dzienna dawka może być podzielona i można ją podawać w porcjach w ciągu doby, jeśli potrzeba.
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku. Temperatury topnienia nie korygowano. Dane NMR podano w częściach na milion i w odniesieniu do lokalizującego sygnału deuteru z próbki rozpuszczalnika.
P r z y k ł a d 1. Chlorowodorek kwasu (3S,5R)-3-amino-5-metylooktanowego (R)-2,6-Dimetylonon-2-en
Do bromku (S)-citronellilu (50 g, 0,228 mola) w THF (800 ml) w 0°C dodano LiCl (4,3 g), a następnie CuCI2 (6,8 g). Po 30 minutach dodano chlorek metylomagnezu (152 ml 3M roztworu w THF, Aldrich) i otrzymany roztwór ogrzewano do temperatury pokojowej. Po 10 godzinach roztwór ochłodzono do 0°C i ostrożnie dodano nasycony roztwór chlorku amonu. Otrzymane dwie warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano eterem. Połączone fazy organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano (R)-2,6-dimetylonon-2-en, 32,6 g; 93%, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ 5,1 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,3 (m, 4H), 1,2 (m, 2H), 0,8 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz; CDCI3) δ 131,13, 125,28, 39,50, 37,35, 32,35, 25,92, 25,77, 20,31, 19,74, 17,81, 14,60.
Kwas (R)-4-metyloheptanowy
Do (R)-2,6-dimetylonon-2-enu (20 g, 0,13 mola) w acetonie (433 ml) dodano roztwór CrO3 (39 g, 0,39 mola) w H2SO4 (33 ml)/H2O (146 ml) w ciągu 50 minut. Po 6 godzinach dodano kolejną ilość CrO3 (26 g, 0,26 mola) w H2SO4 (22 ml)/H2O (100 ml). Po 12 godzinach roztwór rozcieńczono solanką i roztwór wyekstrahowano eterem. Połączone fazy organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono. W wyniku chromatografii rzutowej (gradient 6:1 do 2:1 heksan/EtOAc) otrzymano kwas (R)-4-metyloheptanowy w postaci oleju, 12,1 g; 65%.
MS, m/z (natężenie względne): 143 [M - H, 100%];
1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ 2,35 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (m, 1H), 1,3 (m, 4H), 1,1 (m, 1H), 0,85 (s, 6H).
(4R,5S)-4-Metylo-3-((R)-4-metyloheptanoilo)-5-fenylooksazolidyn-2-on
Do kwasu (R)-4-metyloheptanowego (19 g, 0,132 mola) i trietyloaminy (49,9 g, 0,494 mola) w THF (500 ml) w 0°C dodano chlorek trimetyloacetylu (20 g, 0,17 mola). Po 1 godzinie dodano LiCl (7,1 g, 0,17 mola), a następnie (4R,5S)-(+)-4-metylo-5-fenylo-2-oksazolidynonu) o wzorze 3 (30 g, 0,17 mola). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i po 16 godzinach przesącz usunięto przez odsączenie i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej (7:1 heksan/EtOAc) otrzymano (4R,5S)-4-metylo-3-((R)-4-metyloheptanoilo)-5-fenylooksazolidyn-2-on w postaci oleju, 31,5 g; 79%.
[a]D = +5,5 (c 1 w CHCI3).
MS, m/z (natężenie względne): 304 [M + H, 100%].
1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ 7,4-7,2 (m, 5H), 5,6 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,25 (m, 4H), 1,12 (m, 1H), 0,85 (m, 9H);
13C NMR (100 MHz; CDCI3) δ 173,70, 153,23, 133,81, 133,59, 128,92, 128,88; 128,92, 128,88, 125,83, 79,12, 54,93, 39,24, 33,66, 32,32, 31,47, 27,18, 26,52, 20,25, 19,57, 14,75, 14,52.
Ester tert-butylowy kwasu (3S,5R)-5-metylo-3-((4R,5S)-4-metylo-2-okso-5-fenylooksazolidyno-3-karbonylo)oktanowego
Do (4R,5S)-4-metylo-3-((R)-4-metyloheptanoilo)-5-fenylooksazolidyn-2-onu (12,1 g, 0,04 mola) w THF (200 ml) w -50°C dodano bis(trimetylosililo)amidek sodu (48 ml 1M roztworu w THF). Po 30 minutach dodano bromooctan t-butylu (15,6 g, 0,08 mola). Roztwór mieszano przez 4 godziny w -50°C, a następnie ogrzano do temperatury pokojowej. Po 16 godzinach dodano nasycony wodny roztwór
PL 209 750 B1 chlorku amonu i dwie warstwy oddzielono. Fazę wodną wyekstrahowano eterem i połączone fazy organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono. W wyniku chromatografii rzutowej (9:1 heksan/EtOAc) otrzymano ester tert-butylowy kwasu (3S,5R)-5-metylo-3-((4R,5S)-4-metylo-2-okso-5-fenylooksazolidyno-3-karbonylo)oktanowego w postaci białej substancji stałej 12 g; 72%.
[a]D = +30,2 (c 1 w CHCI3).
1H NMR (100 MHz; CDCI3) δ 176,47, 171,24, 152,72, 133,63, 128,87, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 38,77, 38,15, 37,58, 30,60, 28,23, 20,38, 20,13, 14,50, 14,28.
Ester 4-tert-butylowy kwasu (S)-2-((R)-2-metylopentylo)bursztynowego
Do estru tert-butylowego kwasu (3S,5R)-5-metylo-3-((4R,5S)-4-metylo-2-okso-5-fenylooksazolidyno-3-karbonylo)oktanowego (10,8 g, 0,025 mola) w H2O (73 ml) i THF (244 ml) w 0°C dodano uprzednio przygotowany roztwór LiOH (51,2 ml 0,8M roztworu) i H2O2 (14,6 ml 30% roztworu). Po 4 godzinach dodano dodatkowo 12,8 ml LiOH (0,8M roztwór) i 3,65 ml H2O2 (30% roztwór). Po 30 minutach dodano wodorosiarczyn sodu (7 g), siarczyn sodu (13 g) i wodę (60 ml), a następnie heksan (100 ml) i eteru (100 ml). Dwie warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano eterem. Połączone fazy organiczne zatężono do oleju, który rozpuszczono w heptanie (300 ml). Otrzymaną substancję stałą odsączono, a przesącz wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano ester 4-tert-butylowy kwasu (S)-2-((R)-2-metylopentylo)bursztynowego (6 g, 93%), którego użyto bezpośrednio bez dalszego oczyszczania.
MS, m/z (natężenie względne): 257 [M + H, 100%].
Ester tert-butylowy kwasu (3S,5R)-3-benzyloksykarbonyloamino-5-metylooktanowego
Roztwór estru 4-tert-butylowego kwasu (S)-2-((R)-2-metylopentylo)bursztynowego (6,0 g, 23,22 mmola) i trietyloaminy (3,64 ml, 26,19 mmola) w toluenie (200 ml) poddano działaniu azydku difenylofosforylu (5,0 ml, 23,22 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny i krótko chłodzono, dodano alkohol benzylowy (7,2 ml, 69,7 mmola) i roztwór ogrzewano przez kolejne 3 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono eterem etylowym (200 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto kolejno nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, a następnie wysuszono (Na2SO4). Zatężoną fazę organiczną oczyszczono metodą chromatografii (MPLC) z elucją 8:1 heksany:octan etylu i otrzymano ester tert-butylowy kwasu (3S,5R)-3-benzyloksykarbonyloamino-5-metylooktanowego (6,4 g, 75,8%).
MS: M + 1: 364,2, 308,2.
1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ 0,83 (t, 3H, J = 6,59 Hz), 0,87 (d, 3H, J = 6,59 Hz), 1,08-1,34 (m, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,41-1,52 (m,2H), 2,39 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,09 (m, 1H) i 7,24-7,32 (m, 5H) ppm.
Ester tert-butylowy kwasu (3S,5R)-3-amino-5-metylooktanowego
Roztwór estru tert-butylowego kwasu (3S,5R)-3-benzyloksykarbonyloamino-5-metylooktanowego (2,14 g, 5,88 mmola) w THF (50 ml) poddawano działaniu Pd/C (0,2 g) i H2 przy 345 kPa przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie przesączono i zatężono do oleju pod próżnią, w wyniku czego otrzymano ester tert-butylowy kwasu (3S,5R)-3-amino-5-metylooktanowego z wydajnością ilościową.
MS: M + 1: 230,2, 174,1.
1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ 0,85-0,86 (nakładające się t i d, 6H), 1,13-1,40 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,60 (m, 1H), 2,31 (dd, 1H, J = 7,81 i 15,86 Hz), 2,38 (dd, 1H, J = 5,13 i 15,86 Hz), 3,31 (m, 1H) i 3,45 (br s, 2H) ppm.
Chlorowodorek kwasu (3S,5R)-3-amino-5-metylooktanowego
Zawiesinę estru tert-butylowego kwasu (3S,5R)-amino-5-metylooktanowego (2,59 g, 11,3 mmola) w 6N HCl (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin, ochłodzono i przesączono przez celit. Przesącz zatężono pod próżnią do 25 ml, a otrzymane kryształy zebrano i wysuszono, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek kwasu (3S,5R)-3-amino-5-metylooktanowego, t.t. 142,5-142,7°C (1,2 g, 50,56%). Drugi rzut (0,91 g) otrzymano z przesączu.
Analiza dla C9H19NO2 · HCl:
Obliczono: C: 51,55, H: 9,61, N: 6,68, Cl: 16,91.
Stwierdzono: C: 51,69, H: 9,72, N: 6,56, Cl: 16,63.
MS: M + 1: 174,1.
PL 209 750 B1 1H NMR (CD3OD) δ 0,89 (t, 3H, J = 7,32 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 6,35 Hz), 1,12-1,18 (m, 1H), 1,25-1,35 (m, 2H), 1,35-1,42 (m, 2H), 1,54-1,64 (m, 2H), 2,50 (dd, 1H, J = 7,81 i 17,33 Hz), 2,65 (dd, 1H, J = 4,64 i 17,32 Hz) i 3,52 (m, 1H) ppm.
P r z y k ł a d 2. Kwas (3S,5R)-amino-5-metyloheptanowy
Ester (S)-3,7-dimetylookt-6-enylowy kwasu metanosulfonowego
Do S-(-)-citronellolu (42,8 g, 0,274 mola) i trietyloaminy (91 ml, 0,657 mola) w CH2CI2 (800 ml) w 0°C dodano chlorek metanosulfonylu (26 ml, 0,329 mola) w CH2CI2 (200 ml). Po 2 godzinach w 0°C roztwór przemyto 1N HCl, a następnie solanką. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci oleju (60,5 g, 94%), którego użyto bez dalszego oczyszczania.
MS, m/z (natężenie względne): 139 [100%], 143 [100%].
1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ 5,05 (1H, m), 4,2 (2H, m), 2,95 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,6 (3H, s), 1,5 (4H, m), 1,35 (2H, m), 1,2 (1H, m), 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz).
(R)-2,6-Dimetylookt-2-en
Do estru (S)-3,7-dimetylookt-6-enylowego kwasu metanosulfonowego (60 g, 0,256 mola) w THF (1 litr) w 0°C dodano wodorek litowo-glinowy (3,8 g, 0,128 mola). Po 7 godzinach dodano kolejne 3,8 g wodorku litowo-glinowego i roztwór ogrzano do temperatury pokojowej. Po 18 godzinach dodano kolejne 3,8 g wodorku litowo-glinowego. Po kolejnych 21 godzinach mieszaninę reakcyjną ostrożnie zadano 1N kwasem cytrynowym i roztwór rozcieńczono dodatkowo solanką. Otrzymane dwie fazy rozdzielono i fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci oleju, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
MS, m/z (natężenie względne): 139 [M + H, 100%].
Kwas (R)-4-metyloheksanowy
Sposobem podobnym do sposobu wytwarzania kwasu (R)-4-metyloheptanowego otrzymano kwas w postaci oleju (9,3 g, 56%).
IR (film) 2963, 2931, 2877, 2675, 1107, 1461, 1414 cm-1.
MS, m/z (natężenie względne): 129 [M-H, 100%].
1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ 2,35 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,37 (m, 4H), 1,29 (m, 1H), 0,86 (m, 6H).
13C NMR (100 MHz; CDCI3) δ 181,02, 34,09, 32,12, 31,39, 29,29, 18,94, 11,44.
(4R,5S)-4-Metylo-3-((R)-4-metyloheksanoilo)-5-fenylo-oksazolidyn-2-on
Sposobem podobnym do sposobu wytwarzania (4R,5S)-4-metylo-3-((R)-4-metyloheptanoilo)-5-fenylooksazolidyn-2-onu otrzymano tytułowy związek w postaci oleju (35,7 g, 95%).
MS, m/z (natężenie względne): 290 [M + H, 100%].
1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ 7,4-7,25 (m, 5H), 5,6 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 0,87 (m, 9H).
13C NMR (100 MHz; CDCI3) δ 173,71, 153,24, 133,56, 128,94, 128,90, 125,83, 79,14, 54,95, 34,22, 33,72, 31,07, 29,45, 27,20, 26,52, 19,19, 19,15, 14,77, 14,53, 11,54.
Ester tert-butylowy kwasu (3S,5R)-5-metylo-3-[1-((4R,5S)-4-metylo-2-okso-5-fenylooksazolidyn-3-ylo)metanoilo]heptanowego
Sposobem podobnym do sposobu wytwarzania estru tert-butylowego kwasu (3S,5R)-5-metylo-3-((4R,5S)-4-metylo-2-okso-5-fenylooksazolidyno-3-karbonylo)oktanowego otrzymano tytułowy związek w postaci oleju (7,48 g; 31%).
IR (film) 2967, 2934, 1770, 1716, 1696, 1344, 1148, 1121, 1068, 1037, 947 cm-1.
MS, m/z (natężenie względne): 178 [100%], 169 [100%]
[a]D = + 21,6 (c 1 w CHCI3).
Ester 4-tert-butylowy kwasu (S)-2-((R)-2-metylobutylo)bursztynowego
Do estru tert-butylowego kwasu (3S,5R)-5-metylo-3-[1-((4R,5S)-4-metylo-2-okso-5-fenylooksazolidyn-3-ylo)metanoilo]heptanowego (7,26 g, 0,018 mola) w H2O (53 ml) i THF (176 ml) w 0°C dodano uprzednio przygotowany roztwór LiOH (37 ml 0,8M roztworu) i H2O2 (10,57 ml 30% roztworu) i roztwór ogrzano do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach dodano wodorosiarczyn sodu (7 g), siarczyn sodu (13 g) i wodę (60 ml) i dwie warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano eterem. Połączone fazy organiczne zatężono do oleju, który rozpuszczono w heptanie (200 ml). Otrzymaną substancję stałą odsączono i przesącz wysuszono (MgSO4), po czym zatężono i otrzymano tytułowy związek w postaci oleju (4,4 g), którego użyto bez dalszego oczyszczania.
MS, m/z (natężenie względne): 243 [100%].
PL 209 750 B1 1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ 2,88 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,20 (m, 4H), 0,84 (m, 6H).
Ester tert-butylowy kwasu (3S,5R)-3-benzyloksykarbonyloamino-5-metyloheptanowego
Związek ten wytworzono sposobem opisanym powyżej z użyciem estru 4-tert-butylowego kwasu (S)-2-((R)-2-metylobutylo)bursztynowego jako związku wyjściowego, w wyniku czego otrzymano ester tert-butylowy kwasu (3S,5R)-3-benzyloksykarbonyloamino-5-metyloheptanowego w postaci oleju (wydajność 73,3%).
1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ 0,84 (t, 3H, J = 7,33 Hz), 0,89 (d, 3H, J = 6,60 Hz), 1,12-1,38 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,43-1,59 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 5,07 (t, 2H, J = 12,95 Hz) i 7,28-7,34 (m, 5H).
Ester tert-butylowy kwasu {3S,5R)-amino-5-metyloheptanowego
Związek ten wytworzono sposobem opisanym powyżej z użyciem estru tert-butylowego kwasu (3S,5R)-3-benzyloksykarbonyloamino-5-metyloheptanowego jako związku wyjściowego zamiast estru tert-butylowego kwasu (3S,5R)-3-benzyloksykarbonyloamino-5-metylooktanowego, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek.
1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ 0,84 (nakładające się t i d, 6H), 1,08-1,16 (m, 2H), 1,27-1,30 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,62 (br s, 2H), 2,15 (dd, 1H, J = 8,54 i 15,62 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 4,15 i 15,37 Hz) i 3,20 (br s, 2H).
Chlorowodorek kwasu (3S,5R)-amino-5-metyloheptanowego
Zawiesinę estru tert-butylowego kwasu (3S,5R)-amino-5-metyloheptanowego (1,44 g, 6,69 mmola) w 3N HCl ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, odsączono na gorąco przez celit i zatężono do sucha. Po roztarciu otrzymanej substancji stałej w eterze etylowym otrzymano chlorowodorek kwasu (3S,5R)-3-amino-5-metyloheptanowego, (0,95 g, 85%), t.t. 126,3-128,3°C.
1H NMR (400 MHz; CD3OD) δ 0,92 (t, 3H, J = 7,32 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 6,35 Hz), 1,15-1,24 (m, 1H), 1,33-1,43 (m, 2H), 1,44-1,52 (m, 1H), 1,60-1,67 (m, 1H), 2,57 (ddd, 1H, J = 7,32, 17,67 i 5,12 Hz), 2,69 (ddd, 1H, J = 0,97, 4,88 i 17,32 Hz) i 3,28 (m, 1H).
Analiza dla C8H17NO2 · HCl · 0,1 H2O:
Obliczono: C: 48,65, H: 9,29, N: 7,09, Cl: 17,95;
Stwierdzono C: 48,61, H: 9,10, N: 7,27, Cl: 17,87.
MS: M + 1: 160,2.
P r z y k ł a d 3. Kwas (3S,5R)-3-amino-5-metylononanowy
Kwas (R)-4-metylooktanowy
Chlorek litu (0,39 g, 9,12 mmola) i chlorek miedzi (I) (0,61 g, 4,56 mmola) połączono w 45 ml THF w temperaturze otoczenia i mieszano 15 minut, a następnie ochłodzono do 0°C, po czym dodano bromek etylomagnezu (1M roztwór w THF, 45 ml, 45 mmoli). Bromek (S)-citronellilu (5,0 g, 22,8 mmola) wkroplono i roztwór pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury otoczenia w trakcie mieszani przez noc. Mieszaninę reakcyjną ostrożnie zadano nasyconym roztworem NH4CI (wodny) i mieszano z Et2O i nasyconym NH4CI (wodny) przez 30 minut. Fazy rozdzielono i fazę organiczn ą wysuszono (MgSO4) i zatężono. Surowy (R)-2,6-dimetylodec-2-en zastosowano bez oczyszczania. Do roztworu (R)-2,6-dimetylodec-2-enu (3,8 g, 22,8 mmola) w 50 ml acetonu w 0°C dodano odczynnik Jonesa (2,7M w H2SO4 (wodny), 40 ml, 108 mmoli) i roztwór powoli ogrzano do temperatury otoczenia z mieszaniem przez noc. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy Et2O i H2O, fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (8:1 heksany:EtOAc) i otrzymano 2,14 g (59%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
LRMS: m/z 156,9 (M +).
1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ 2,33 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,23 (m, 5H), 1,10 (m, 1H), 0,86 (m, 6H).
Odczynnik Jonesa wytworzono w postaci 2,7M roztworu przez połączenie 26,7 g CrO3, 23 ml H2SO4 i rozcieńczenie do 100 ml wodą.
(4R,5S)-4-Metylo-3-((R)-4-metylooktanoilo)-5-fenylooksazolidyn-2-on
Do kwasu (R)-4-metylooktanowego (2,14 g, 13,5 mmola) w 25 ml CH2CI2 w 0°C dodano 3 krople DMF, a następnie chlorek oksalilu (1,42 ml, 16,2 mmola), co spowodowało intensywne wywiązywanie się gazu. Roztwór ogrzano bezpośrednio do temperatury otoczenia, mieszano 30 minut i zatęPL 209 750 B1 żono. Tymczasem, do roztworu oksazolidynonu (2,64 g, 14,9 mmola) w 40 ml THF w -78°C wkroplono n-butylolit (1,6M roztwór w heksanach, 9,3 ml, 14,9 mmola). Mieszaninę mieszano przez 10 minut, po czym wkroplono chlorek kwasowy w 10 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w -78°C, a następnie ogrzano bezpoś rednio do temperatury pokojowej i zadano nasyconym NH4CI. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy Et2O i nasycony NH4CI (wodny), fazy rozdzielono i fazę organiczną wysuszono (MgSO4), a następnie zatężono, w wyniku czego otrzymano 3,2 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
LRMS: m/z 318,2 (M+).
1H NMR (400 MHz; CDCI3) 7,34 (m, 5H), 5,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,73 (kwintet, J = 6,8 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,26 (m, 5H), 1,13 (m, 1H), 0,88 (m, 9H).
Surowy produkt zastosowano bez oczyszczania.
Ester tert-butylowy kwasu (3S,5R)-5-metylo-3-((4R,5S)-4-metylo-2-okso-5-fenylooksazolidyno-3-karbonylo)nonanowego
Do roztworu diizopropyloaminy (1,8 ml, 12,6 mmola) w 30 ml THF w -78°C dodano n-butylolit (1,6M roztwór w heksanach, 7,6 ml, 12,1 mmola) i mieszaninę mieszano 10 minut, po czym wkroplono (4R,5S)-4-metylo-3-((R)-4-metylooktanoilo)-5-fenylooksazolidyn-2-on (3,2 g, 10,1 mmola) w 10 ml THF. Roztwór mieszano przez 30 minut, szybko wkroplono bromooctan t-butylu (1,8 ml, 12,1 mmola) w -50°C i mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania się do 10°C w cią gu 3 godzin. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy Et2O i nasycony NH4CI (wodny), fazy rozdzielono i fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (16:1 do 8:1 heksany:EtOAc) i otrzymano 2,65 g (61%) tytułowego związku w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji stałej, t.t. = 84-86°C.
[a]D23 + 17,1 (c = 1,00, CHCI3).
1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ 7,34 (m, 5H), 5,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,73 (kwintet, J = 6,8 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,67 (dd, J = 9,8, 16,4 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 5,1, 16,4 Hz, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,28 (m, 7H), 1,08 (m, 1H), 0,88 (m, 9H).
13C NMR (400 MHz; CDCI3) δ 176,45, 171,22, 152,71, 133,64, 128,86, 125,86, 80,83, 78,87, 55,33, 40,02, 38,21, 37,59, 36,31, 30,86, 29,29, 28,22, 23,14, 20,41, 14,36, 14,26.
Analiza dla C25H37NO5:
Obliczono: C, 69,58; H, 8,64; N, 3,25,
Stwierdzono: C, 69,37; H, 8,68; N, 3,05.
Ester 4-tert-butylowy kwasu (S)-2-((R)-2-metyloheksylo)bursztynowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S,5R)-5-metylo-3-((4R,5S)-4-metylo-2-okso-5-fenylooksazolidyno-3-karbonylo)nonanowego (2,65 g, 6,14 mmola) w 20 ml THF w 0°C dodano uprzednio ochłodzony (0°C) roztwór monohydratu LiOH (1,0 g, 23,8 mmola) i nadtlenku wodoru (30% wag. roztwór wodny, 5,0 ml) w 10 ml H2O. Mieszaninę intensywnie mieszano przez 90 minut, a następnie ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 90 minut. Mieszaninę reakcyjną zadano w 0°C 100 ml 10% NaHSO3 (wodny), po czym wyekstrahowano Et2O. Fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Tytułowy związek zastosowano bez oczyszczania.
Ester tert-butylowy kwasu (3S,5R)-3-benzyloksykarbonyloamino-5-metylononanowego
Związek ten wytworzono podobnym sposobem jak opisano powyżej z użyciem estru 4-tert-butylowego kwasu (S)-2-((R)-2-metyloheksylo)bursztynowego jako związku wyjściowego zamiast estru 4-tert-butylowego kwasu (S)-2-((R)-2-metylopentylo)bursztynowego i otrzymano tytułowy związek w postaci oleju (wydajność 71,6%).
1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ 0,81 (t, 3H, J = 4,40 Hz), 0,85 (d, 3H, J = 6,55 Hz), 1,06-1,20 (m, 7H), 1,36 (s, 9H), 1,38-1,50 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 5,02 (m + s, 3H) i 7,28-7,28 (m, 5H).
Ester tert-butylowy kwasu (3S,5R)-3-amino-5-metylononanowego
Związek ten wytworzono sposobem opisanym powyżej z użyciem estru tert-butylowego kwasu (3S,5R)-benzyloksykarbonyloamino-5-metylononanowego jako związku wyjściowego zamiast estru tert-butylowego kwasu (3S,5R)-3-benzyloksykarbonyloamino-5-metylooktanowego. Wydajność = 97%.
1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ 0,82 (nakładający się d i t, 6H), 1,02-1,08 (m, 1H), 1,09-1,36 (m, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,47 (br s, 1H), 1,80 (s, 2H), 2,13 (dd, 1H, J = 8,54 i 15,61 Hz) i 2,27 (dd, 1H, J = 4,15 i 15,38 Hz).
PL 209 750 B1
Chlorowodorek kwasu (3S,5R)-3-amino-5-metylononanowego
Mieszaninę estru tert-butylowego kwasu (3S,5R)-3-amino-5-metylononanowego (1,50 g, 6,16 mmola) w 3N HCl (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, odsączono na gorąco przez celit i zatężono do 30 ml pod próżnią. Otrzymane kryształy zebrano, przemyto dodatkową ilością 3N HCl i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek, t.t. 142,5-143,3°C. Z przesączu uzyskano dodatkowe rzuty i otrzymano 1,03 g związku (70,4%).
1H NMR (400 MHz; CD3OD) δ = 0,91 (t, 3H, J = 6,84 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 6,35 Hz), 1,16-1,26 (m, 1H), 1,27-1,35 (m, 4H), 1,38-1,45 (m, 1H), 1,61 (br s, 1H), 1,63-1,68 (m, 1H), 2,58 (dd, 1H, J = 7,32 i 17,34 Hz), 2,69 (dd, 1H, J = 5,13 i 17,59 Hz) oraz 3,59 (m, 1H).
Analiza dla C10H21NO2 · HCl:
Obliczono C: 53,68, H: 9,91, N: 6,26, Cl: 15,85;
Stwierdzono C: 53,89, H: 10,11, N: 6,13.
MS: M + 1: 188,1.
P r z y k ł a d 4. Kwas (S)-3-amino-5,5-dimetylooktanowy
3-(4,4-Dimetyloheptanoilo)-(R)-4-metylo-(S)-5-fenylooksazolidyn-2-on
Roztwór kwasu 4,4-dimetyloheptanowego (1,58 g, 10 mmoli) i trietyloaminy (4,6 ml) w 50 ml THF ochłodzono do 0°C i poddano działaniu chlorku 2,2-dimetylopropionylu (1,36 ml). Po jednej godzinie, dodano 4R-metylo-5S-fenylooksazolidyn-2-on (1,95 g, 11 mmoli) i chlorek litu (0,47 g, 11 mmoli) i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Osad odsączono i przemyto dokładnie dodatkową ilością THF. Przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano oleistą substancję stałą. Tę substancję stałą rozpuszczono w 200 ml Et2O, przemyto kolejno nasyconym NaHCO3, 0,5N HCl i nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci oleju (3,0 g, 95%).
1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ: 0,73-0,84 (m, 12H), 1,10-1,22 (m, 4H), 1,46-1,54 (m, 2H), 2,75-2,87 (m, 2H), 4,70 (m, 1H, J = 7 Hz), 5,59 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,22-7,37 (m, 5H).
Ester tert-butylowy kwasu 5,5-dimetylo-(S)-3-((R)-4-metylo-2-okso-(S)-5-fenylooksazolidyno-3-karbonylo)oktanowego
Zgodnie z przykładem 1, z 5,07 g (16 mmoli) 3-(4,4-dimetyloheptanoilo)-4-metylo-5-fenylooksazolidyn-2-onu, 18 ml (1N, 18 mmoli) roztworu NaHMDS i 4,72 ml (32 mmole) estru tert-butylowego kwasu bromooctowego otrzymano 3,40 g (49,3%) tytułowego związku w postaci krystalicznej substancji stałej.
1H NMR (400 MHz; CDCI3): 0,85-0,89 (m, 12H), 1,18-1,32 (m, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,88 (dd, 1H, J = 6 Hz, 8,4 Hz), 2,41 (dd, 1H, J = 6 Hz, 16 Hz), 2,62 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 16 Hz), 4,30-4,40 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 5,62 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,30-7,40 (m, 5H), t.t.: 83-85°C.
Ester 4-tert-butylowy kwasu (S)-2-(2,2-dimetylopentylo)bursztynowego
Zgodnie z przykładem 1, z 3,4 g (7,9 mmola) estru tert-butylowego kwasu 5,5-dimetylo-3-(4-metylo-2-okso-5-fenylooksazolidyno-3-karbonylo)oktanowego, 16 ml (12,8 mmola) 0,8N LiOH i 4,5 ml 30% H2O2 otrzymano 2,42 g (> 100%) tytułowego związku w postaci oleju.
1H NMR (400 MHz; CDCI3): 0,77-0,82 (m, 9H), 1,14-1,29 (m, 5H), 1,42 (s, 9H), 1,77 (dd, 1H, J = 8 Hz, 16 Hz), 2,36 (dd, 1H, J = 6 Hz, 16 Hz), 2,59 (dd, 1H, J = 8 Hz, 16 Hz), 2,75-2,85 (m, 1H).
Ester tert-butylowy kwasu (S)-3-benzyloksykarbonyloamino-5,5-dimetylooktanowego
Zgodnie z przykładem 1, z 2,14 g (7,9 mmola) estru 4-tert-butylowego kwasu 2-(2,2-dimetylopentylo)bursztynowego, 1,7 ml DPPA, 1,1 ml Et3N i 2,44 ml BnOH otrzymano 1,63 g (54,8% w dwóch etapach) tytułowego związku w postaci oleju.
1H NMR (400 MHz; CDCI3): 0,78-0,89 (m, 9H), 1,10-1,30 (m, 5H), 1,36 (s, 9H), 2,39 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,95-4,05 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,09 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,22-7,30 (m, 5H).
Ester t-butylowy kwasu (S)-3-amino-5,5-dimetylooktanowego
Zgodnie z przykładem 1, z 1,63 g estru tert-butylowego kwasu 3-benzyloksykarbonyloamino-5,5-dimetylooktanowego i 0,2 g 20% Pd/C otrzymano tytułowy związek.
1H NMR (400 MHz; CDCI3): 0,84-0,89 (m, 9H), 1,13-1,39 (m, 6H), 1,43 (s, 9H), 2,25 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 15,6 Hz), 2,35 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, 15,6 Hz), 2,79 (s, br, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H).
MS, m/z, 244,2 (M + 1)+.
PL 209 750 B1
Chlorowodorek kwasu (S)-3-amino-5,5-dimetylooktanowego
Zgodnie z przykładem 1, ester tert-butylowy kwasu 3-amino-5,5-dimetylooktanowego poddano działaniu 3N HCl i otrzymano 286 mg tytułowego związku w postaci substancji stałej.
1H NMR (400 MHz; CD3OD): 0,87-0,93 (m, 9H), 1,18-1,31 (m, 4H), 1,51 (dd, 1H, J = 4 Hz, 14,4 Hz), 1,62 (dd, 1H, J = 6,8 Hz, 14,4 Hz), 2,60 (dd, 1H, J = 8 Hz, 17,6 Hz), 2,73 (dd, 1H, J = 4 Hz, 7,6 Hz), 3,55-3,60 (m, 1H).
MS (APCI), m/z: 188,1 (M + 1)+, 186,1 (M - 1)+.
Analiza dla C10H21NO2 · HCl · 0,12 H2O:
Obliczono: C: 53,17, H: 9,92, N: 6,20, Cl: 15,69;
Stwierdzono: C: 53,19, H: 10,00, N: 6,08, Cl: 15,25.
a = +20° (MeOH), t.t.: 194,2-195,2°C.
P r z y k ł a d 5. Kwas (3S,5R)-3-amino-5-metylooktanowy Ester tert-butylowy kwasu (5S)-5-metylookta-2,6-dienowego
Do roztworu estru* etylowego kwasu (S)-3-metyloheks-4-enowego (1,0 g, 6,4 mmola) w 30 ml toluenu w -78°'C wkroplono DIBAH (1,0M w THF, 6,4 ml) w ciągu 5 minut. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 45 minut, po czym dodano 5 kropli metanolu, co spowodowało intensywne wywiązywanie się H2. Dodano metanol aż do chwili, gdy ustało wywiązywanie się gazu (około 5 ml). W tym czasie usunięto łaźnię chłodzącą i dodano około 5 ml nasyconego wodnego roztworu winianu Na+K+. Gdy mieszanina osiągnęła temperaturę pokojową dodano dodatkową ilość nasyconego roztworu wodnego winianu Na+K+ i Et2O i mieszanie kontynuowano aż fazy były prawie przezroczyste (około 1 godzinę). Fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono do całkowitej objętości około 10 ml przez usunięcie substancji lotnych. Surową mieszaninę połączono z dodatkową porcją aldehydu wytworzonego z 10 mmoli estru sposobem opisanym powyżej i całość zastosowano bez oczyszczania. Do zawiesiny wodorku sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym) w 25 ml THF wkroplono fosfonooctan t-butylo-P,P-dimetylu (3,0 ml, 15 mmoli) w ciągu 1 godziny, przy czym kontrolowano uwalnianie się H2. Po zakończeniu dodawania szybko wkroplono surowy aldehyd w toluenie (całkowita objetość około 20 ml), mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy Et2O i nasycony wodny roztwór NH4CI, fazy rozdzielono, fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej (0 >3 >5% EtOAc/heksany) i otrzymano 1,0 g (29%, dwa etapy) nienasyconego estru w postaci jasnożółtego oleju.
1H NMR (CDCI3) δ 6,75 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,30 (m, 2H), 2,03-2,29 (m, 3H), 1,58 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,41 (s, 9H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
*Ester etylowy kwasu (S)-3-metyloheks-4-enowego wytworzono z (S)-trans-3-penten-2-olu [Liang J.; Hoard D. W.; Van Khau V.; Martinelli M. J.; Moher E. D.; Moore R. E.; Tius M. A., J. Org. Chem., 1999, 64, 1459] drogą przegrupowania Johnson-Claisena z ortooctanu trietylu zgodnie z procedurą literaturową [Hill R. K.; Soman R.; Sawada S., J. Org. Chem., 1972, 37, 3737].
Ester tert-butylowy kwasu (3R,5S)-3-[benzylo-(1-fenyloetylo)amino]-5-metylookt-6-enowego
Do roztworu (S)-(-)-N-benzylo-a-metylobenzyloaminy (0,60 ml, 2,85 mmola) w 9,0 ml THF w -78°C szybko wkroplono n-butylolit (1,6M w heksanach, 1,6 ml) i powstał roztwór o ciemnoróżowej barwie. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 30 minut, po czym powoli wkroplono ester tert-butylowy kwasu (5S)-5-metylookta-2,6-dienowego (0,5 g, 2,38 mmola) w 1,0 ml THF, otrzymując jasnobrunatne zabarwienie, które ściemniało w ciągu 3 godzin. Mieszaninę mieszano 3 godziny w -78°C, a następnie zadano nasyconym wodnym roztworem NH4CI. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc, a następnie rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony roztwór wodny NH4CI. Fazy zatężono i fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii (3>5% EtO-Ac/heksany) i otrzymano 0,52 g (52%) aminoestru w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCI3) δ 7,34 (m, 2H), 7,20 (m, 8H), 5,27 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,72 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,98 (dd, J = 3,7, 14,2 Hz, 1H), 1,81 (dd, J = 9,3, 14,4 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,24 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,99 (m, 2H), 0,74 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Kwas (3S,5R)-3-amino-5-metylooktanowy
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3R,5S)-3-[benzylo-(1-fenyloetylo)amino]-5-metylookt-6-enowego (0,92 g, 2,18 mmola) w 50 ml MeOH dodano 20% Pd/C (0,20 g) i mieszaninę uwodornia22
PL 209 750 B1 no w wytrząsarce Parra przy 331,2 kPa przez 23 godziny. Mieszaninę przesączono i zatężono. Do surowego aminoestru w 10 ml CH2CI2 dodano 1,0 ml kwasu trifluorooctowego i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę zatężono i pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości H2O, po czym naniesiono na żywicę jonowymienną DOWEX-50WX8-100. Zawartość kolumny eluowano z użyciem H2O do zobojętnienia, co stwierdzono papierkiem lakmusowym, następnie kontynuowano 5% roztworem wodnym NH4OH (100 ml). Frakcje alkaliczne zatężono i otrzymano 0,25 g (66%, dwa etapy) aminokwasu w postaci białawej substancji stałej.
1H NMR (CD3OD) δ 3,41 (m, 1H), 2,36 (dd, J = 5,1, 16,6 Hz, 1H), 2,25 (dd, J = 8,1, 16,6 Hz, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,12 (m, 2H), 1,00 (m, 1H), 0,73 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,68 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
LRMS: m/z 172,1 (M - 1).

Claims (9)

1. Pochodne aminokwasów o ogólnym wzorze:
w którym:
R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C3)alkil;
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C3)alkil; a R3 oznacza (C1-C3)alkil;
z tym ż e gdy R1 oznacza atom wodoru, to wówczas R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych sole.
2. Pochodne według zastrz. 1 o wzorze:
w którym:
R3 oznacza (C1-C3)alkil oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
3. Pochodne według zastrz. 1 o wzorze:
w którym:
R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C3)alkil;
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C3)alkil;
R3 oznacza (C1-C3)alkil;
z tym, ż e gdy R1 oznacza atom wodoru, to wówczas R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
4. Pochodna według zastrz. 1-3, wybrana z grupy obejmującej kwas (3S,5R)-3-amino-5-metyloheptanowy; kwas (3S,5R)-3-amino-5-metylooktanowy; kwas (3S,5R)-3-amino-5-metylononanowy; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 209 750 B1
5. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodne aminokwasów zdefiniowane w zastrz. 1-4 lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól w terapeutycznie skutecznej ilości.
6. Zastosowanie pochodnych aminokwasów zdefiniowanych w zastrz. 1-4 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia u ssaka, w tym u człowieka, zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej zawroty głowy, fibromialgię, hipokinezę, zaburzenia czaszkowe, uderzenia gorąca, drżenie samoistne, uzależnienia od substancji chemicznych i nałogi, w tym nałogi lub uzależnienia od alkoholu, amfetamin lub substancji podobnych do amfetaminy, kofeiny, alkaloidów konopi, kokainy, heroiny, substancji halucynogennych, tytoniu, środków wziewnych i aerozolowych propelentów, nikotyny, opioidów, pochodnych fenyloglicydyny, środków uspokajających, leków nasennych, benzodiazepin i innych środków anksjolitycznych oraz objawy wycofania związane z takimi uzależnieniami lub nałogami, zachowania uzależniające, takie jak hazard; migrenę, spastyczność, zapalenie stawów, zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS), przewlekły ból, ostry ból, neuropatyczny ból, naczyniowy ból głowy, zatokowy ból głowy, zaburzenia zapalne, w tym reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, łuszczyca, diurezę, zespół napięcia przedmiesiączkowego, zaburzenie nastroju związane z napięciem przedmiesiączkowym, szum w uszach i uszkodzenie żołądka.
7. Zastosowanie pochodnych aminokwasów zdefiniowanych w zastrz. 1-4 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia u ssaka, w tym u człowieka, zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej majaczenie, otępienie i zaburzenia pamięci i inne zaburzenia poznawcze lub neurozwyrodnieniowe, takie jak choroba Parkinsona (PD), choroba Huntingtona (HD), choroba Alzheimera, otępienie starcze, otępienie typu Alzheimera, zaburzenia pamięci, otępienie naczyniowe i inne otępienia, w tym te związane z HIV, urazem głowy, chorobą Parkinsona, chorobą Huntingtona, chorobą Picka, chorobą Creutzfeldt-Jakoba lub związane z wieloma przyczynami chorobowymi; zaburzenia ruchu, takie jak akinezy, dyskinezy, w tym rodzinne napadowe dyskinezy, spastyczności, zespół Tourette'a, zespół Scotta, porażenia i zespół sztywności akinetycznej; zaburzenia pozapiramidalne ruchu, w tym zaburzenia ruchu wywołane lekami, parkinsonizm wywołany neuroleptykami, złośliwy zespół poneuroleptyczny, ostra dystonia wywołana neuroleptykami, ostra akatyzja wywołana neuroleptykami, późna dyskineza wywołana neuroleptykami i drżenie posturalne wywołane lekami; zespół Downa; choroby demielizacyjne, w tym stwardnienie rozsiane (MS) i stwardnienie zanikowe boczne (ALS), neuropatię obwodową, w tym neuropatię cukrzycową i wywołaną przez chemioterapię i nerwoból poopryszczkowy, nerwoból nerwu trójdzielnego, nerwoból odcinkowy lub międzyżebrowy i inne nerwobóle; oraz mózgowe zaburzenia naczyniowe spowodowane ostrym lub przewlekłym uszkodzeniem mózgowo-naczyniowym, w tym zawał mózgu, podpajęczynówkowy krwotok lub obrzęk mózgu.
8. Zastosowanie pochodnych aminokwasów zdefiniowanych w zastrz. 1-4 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia u ssaka, w tym u człowieka, zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia snu, w tym bezsenność, bezsenność wywołaną lekami, zaburzenia snu REM, nadmierną potrzebę normalnego snu, napadowy sen, zaburzenie cyklu sen-budzenie się, zespoły bezdechu periodycznego we śnie, parasomnie i zaburzenia snu związane z pracą na zmiany i nieregularnymi godzinami pracy.
9. Zastosowanie pochodnych aminokwasów zdefiniowanych w zastrz. 1-4 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia u ssaka, w tym u człowieka, zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia nastroju, w tym depresję lub zaburzenia depresyjne, jak pojedynczy epizod lub nawracające duże zaburzenia depresyjne, zaburzenia dystymiczne, nerwicę depresyjną i depresję nerwicową, depresję melancholiczną, w tym anoreksję, spadek wagi, bezsenność, wczesne budzenie się i opóźnienie psychoruchowe, depresję atypową lub depresję reaktywną, w tym zwiększony apetyt, nadmierną potrzebę normalnego snu, pobudzenie psychoruchowe lub drażliwość, sezonowe zaburzenie afektywne i depresję pediatryczną; zaburzenia dwubiegunowe lub depresję maniakalną, w tym zaburzenie dwubiegunowe I, zaburzenie dwubiegunowe II i zaburzenie cyklotymiczne; zaburzenie zachowania i zaburzenie typu destrukcyjnego zachowania; zaburzenia lękowe, tym zespół paniki z agorafobią lub bez agorafobii, agorafobię bez zespołu paniki w przeszłości, specyficzne fobie, w tym fobie na określone zwierzęta, lęk socjalny, fobię socjalną, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, zaburzenia stresowe, w tym pourazowe zaburzenia stresowe i ostre zaburzenie stresowe, oraz uogólnione zaburzenia lękowe; zaburzenie osobowości typu borderline; schizofrenię i inne zaburzenia psychotyczne, w tym zaburzenia typu schizofrenii, zaburzenia schizoafektywne,
PL 209 750 B1 zaburzenia urojeniowe, krótkie zaburzenia psychotyczne, obłęd udzielony, zaburzenia psychotyczne z urojeniami lub omamami, epizody psychotyczne lęku, niepokój związany z psychozą, psychotyczne zaburzenia nastroju, takie jak poważne duże zaburzenie depresyjne; zaburzenia nastroju związane z zaburzeniami psychotycznymi, w tym ostra mania i depresja związane z zaburzeniem dwubiegunowym, zaburzenia nastroju związane ze schizofrenią; zakłócenia zachowania związane z opóźnieniem umysłowym, zaburzenie autystyczne i zaburzenie zachowania.
PL373363A 2002-03-28 2003-03-17 Pochodne aminokwasów, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych aminokwasów PL209750B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36841302P 2002-03-28 2002-03-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373363A1 PL373363A1 (pl) 2005-08-22
PL209750B1 true PL209750B1 (pl) 2011-10-31

Family

ID=28675482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373363A PL209750B1 (pl) 2002-03-28 2003-03-17 Pochodne aminokwasów, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych aminokwasów

Country Status (43)

Country Link
US (3) US7064147B2 (pl)
EP (2) EP1614675A3 (pl)
JP (2) JP3831379B2 (pl)
KR (2) KR100694719B1 (pl)
CN (2) CN100462351C (pl)
AP (1) AP1791A (pl)
AR (2) AR039154A1 (pl)
AU (1) AU2003208538B2 (pl)
BR (1) BR0308814A (pl)
CA (1) CA2480872C (pl)
CR (1) CR7501A (pl)
CU (1) CU23331B7 (pl)
CY (1) CY1109304T1 (pl)
DE (1) DE60328469D1 (pl)
DK (1) DK1492761T3 (pl)
EA (2) EA200501497A1 (pl)
EC (1) ECSP045319A (pl)
ES (1) ES2327910T3 (pl)
GE (2) GEP20084298B (pl)
GT (2) GT200300072A (pl)
HK (1) HK1076627A1 (pl)
HR (2) HRP20040891A2 (pl)
IL (2) IL164110A0 (pl)
IS (2) IS7451A (pl)
MA (1) MA27188A1 (pl)
MX (1) MXPA04009373A (pl)
MY (1) MY131424A (pl)
NI (1) NI200300043A (pl)
NO (2) NO20044614L (pl)
NZ (2) NZ535364A (pl)
OA (1) OA12795A (pl)
PA (1) PA8570001A1 (pl)
PE (1) PE20040349A1 (pl)
PL (1) PL209750B1 (pl)
PT (1) PT1492761E (pl)
RS (2) RS83604A (pl)
SI (1) SI1492761T1 (pl)
TN (1) TNSN04186A1 (pl)
TW (1) TWI225864B (pl)
UA (2) UA80116C2 (pl)
UY (1) UY27738A1 (pl)
WO (1) WO2003082807A2 (pl)
ZA (1) ZA200407536B (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10129693A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Jan Loock Verfahren zur extrakorporalen qualitativen und/oder quantitativen Erfassung neurotoxischer Substanzen im Blutplasma eines Individuums
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
KR100774625B1 (ko) * 2003-09-25 2007-11-08 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 치료제 베타 아미노산
OA13258A (en) * 2003-09-25 2007-01-31 Warner Lambert Co Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein.
DE602005002253T2 (de) * 2004-03-12 2008-05-29 Warner-Lambert Company Llc C1-symmetrische bisphosphinliganden und deren verwendung bei der asymmetrischen synthese von pregabalin
MXPA06014662A (es) * 2004-07-09 2007-02-12 Warner Lambert Co Preparacion de beta-amino acidos que tienen afinidad por la proteina alfa-2-delta.
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
AU2006226046A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Preparation of optically pure beta-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
WO2007052134A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Pfizer Limited (2s)-2-aminomethyl-5-ethyl heptanoic acid its pharmaceutical use
CA2629896A1 (en) * 2005-11-17 2007-05-24 Pfizer Limited Isocystene derivatives for the treatment of pain
CA2640402C (en) * 2006-03-06 2012-01-03 Pfizer Products Inc. Alpha-2-delta ligands for non-restorative sleep
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
US20110124705A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Xenoport, Inc. Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2012158795A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
HUE033019T2 (en) 2011-05-17 2017-11-28 Principia Biopharma Inc Tyrosine kinase inhibitors
HUE048834T2 (hu) 2011-05-17 2020-08-28 Univ California Kináz inhibitorok
CN103164756A (zh) * 2011-12-12 2013-06-19 苏州艾隆科技有限公司 贵重药品的管理方法及其系统
PT2892900T (pt) 2012-09-10 2017-11-06 Principia Biopharma Inc Compostos de pirazolopirimidina como inibidores de cinase
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP3107544B1 (en) 2014-02-21 2020-10-07 Principia Biopharma Inc. Salts and solid form of a btk inhibitor
CA2970723C (en) 2014-12-18 2023-09-05 Principia Biopharma Inc. Treatment of pemphigus
TW201718572A (zh) 2015-06-24 2017-06-01 普林斯匹亞生物製藥公司 酪胺酸激酶抑制劑
EP3478273A1 (en) 2016-06-29 2019-05-08 Principia Biopharma Inc. Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1377736A (fr) * 1962-12-21 1964-11-06 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation d'acides amino-carboxyliques
FR1377366A (fr) 1963-08-19 1964-11-06 Dispositif de protection de sécurité pour appareils électriques
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
AU7168091A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5614498A (en) 1990-06-07 1997-03-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic substance
US5011066A (en) * 1990-07-27 1991-04-30 Motorola, Inc. Enhanced collapse solder interconnection
US5239113A (en) 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
ES2049710T1 (es) 1992-03-18 1994-05-01 Monsanto Co Procedimiento de preparacion de homo-beta-aminoacidos opticamente activos.
US5578606A (en) * 1992-10-30 1996-11-26 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
CA2176140A1 (en) 1993-11-24 1995-06-01 Meng Hsin Chen Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
BR9408197A (pt) 1993-12-12 1997-08-26 Agrogene Ltd Método para proteger plantas contra doenças fúngicas
US5472830A (en) 1994-04-18 1995-12-05 Ocg Microelectronic Materials, Inc. Non-corrosion photoresist stripping composition
DK0912495T3 (da) 1996-07-12 2002-05-21 Searle & Co Asymmetrisk syntese af chirale beta-aminosyrer
BR9712651A (pt) * 1996-10-23 1999-10-26 Warner Lambert Co ‡cidos gama-aminobutìricos substituìdos com agentes farmacêuticos.
US6306909B1 (en) * 1997-03-12 2001-10-23 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
GB2323594A (en) 1997-03-25 1998-09-30 Victor Martin 2-amino-alkanoic acid derivatives, 2-amino alcohols and diamines
US6201023B1 (en) 1997-06-10 2001-03-13 Agrogene Ltd. Methods and compositions to protect crops against plant parasitic nematodes
US6011066A (en) 1998-02-02 2000-01-04 Veterans General Hospital-Taipei Method for treating septic shock
JP2002506829A (ja) 1998-03-16 2002-03-05 サイトビア インコーポレイテッド ジペプチドのアポトーシスインヒビターおよびそれらの使用
EP1013769A1 (en) 1998-12-22 2000-06-28 Dsm N.V. Process for the enzymatic preparation of amino acid derivatives with enhanced optical purity
FR2791982B1 (fr) 1999-04-06 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Inhibiteurs de lta4 hydrolase et leurs applications therapeutiques.
CN1196671C (zh) * 1999-06-10 2005-04-13 沃尼尔·朗伯公司 单和双取代的3－丙基－γ－氨基丁酸
AU2001259627A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-26 Warner Lambert Company Cell line for the expression of an alpha2delta2 calcium channel subunit
AU2001258543A1 (en) 2000-05-17 2001-11-26 Medivir Uk Limited Branched amino acids
ES2252310T3 (es) 2000-09-14 2006-05-16 Grunenthal Gmbh Beta-tioaminoacidos.
DE10048715A1 (de) 2000-09-30 2004-05-19 Grünenthal GmbH Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz
IL157845A0 (en) * 2001-03-13 2004-03-28 Univ Kingston Anti-epileptogenic agents
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
GB0219024D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
CN1228312C (zh) * 2002-12-27 2005-11-23 中国科学院化学研究所 以酮为原料合成β—氨基酸的方法

Also Published As

Publication number Publication date
NZ535364A (en) 2007-05-31
JP2005521723A (ja) 2005-07-21
CN1653036A (zh) 2005-08-10
UY27738A1 (es) 2003-10-31
ECSP045319A (es) 2004-11-26
GT200300072AA (es) 2006-08-23
GT200300072A (es) 2004-01-21
WO2003082807A3 (en) 2003-12-24
EP1614675A2 (en) 2006-01-11
MXPA04009373A (es) 2005-01-25
US7517909B2 (en) 2009-04-14
HRP20050764A2 (en) 2006-02-28
HRP20040891A2 (en) 2004-12-31
EA200501497A1 (ru) 2006-06-30
DK1492761T3 (da) 2009-09-28
WO2003082807A2 (en) 2003-10-09
MA27188A1 (fr) 2005-01-03
KR20040094882A (ko) 2004-11-10
GEP20084298B (en) 2008-01-25
IS7951A (is) 2005-07-21
UA80116C2 (en) 2007-08-27
NZ541320A (en) 2007-01-26
CN100462351C (zh) 2009-02-18
JP3857714B2 (ja) 2006-12-13
EA200401127A1 (ru) 2005-06-30
KR100630981B1 (ko) 2006-10-04
IL164110A0 (en) 2005-12-18
SI1492761T1 (sl) 2009-12-31
CN1817854A (zh) 2006-08-16
AP2004003144A0 (en) 2004-09-30
ZA200407536B (en) 2006-01-25
IL169820A0 (en) 2007-07-04
HK1076627A1 (en) 2006-01-20
CR7501A (es) 2005-01-24
KR20060007446A (ko) 2006-01-24
NO20044614L (no) 2004-12-01
NO20053918L (no) 2004-12-01
PE20040349A1 (es) 2004-06-19
ES2327910T3 (es) 2009-11-05
US20030195251A1 (en) 2003-10-16
US7064147B2 (en) 2006-06-20
AU2003208538A1 (en) 2003-10-13
BR0308814A (pt) 2005-01-04
RS20050667A (en) 2007-02-05
JP3831379B2 (ja) 2006-10-11
DE60328469D1 (de) 2009-09-03
EP1614675A3 (en) 2006-03-29
UA80018C2 (en) 2007-08-10
CU23331B7 (es) 2008-12-24
GEP20074123B (en) 2007-06-11
IS7451A (is) 2004-09-16
CA2480872A1 (en) 2003-10-09
JP2006028189A (ja) 2006-02-02
NI200300043A (es) 2003-11-05
MY131424A (en) 2007-08-30
EA008709B1 (ru) 2007-06-29
US20050272783A1 (en) 2005-12-08
CY1109304T1 (el) 2014-07-02
PA8570001A1 (es) 2003-12-10
US20060154972A1 (en) 2006-07-13
AR050261A2 (es) 2006-10-11
AR039154A1 (es) 2005-02-09
EP1492761B1 (en) 2009-07-22
PL373363A1 (pl) 2005-08-22
PT1492761E (pt) 2009-09-03
CA2480872C (en) 2011-02-15
OA12795A (en) 2006-07-18
RS83604A (en) 2007-02-05
EP1492761A2 (en) 2005-01-05
TW200305576A (en) 2003-11-01
TWI225864B (en) 2005-01-01
KR100694719B1 (ko) 2007-03-16
AU2003208538B2 (en) 2009-07-16
TNSN04186A1 (fr) 2007-03-12
AP1791A (en) 2007-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL209750B1 (pl) Pochodne aminokwasów, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych aminokwasów
US20060247282A1 (en) Methods for using amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
NL1027115C2 (nl) Aminozuren met affiniteit voor het alfa-2-delta-proteïne.
MXPA06003396A (es) Profarmacos de aminoacidos con afinidad por la proteina a 2d.
AU2005203759B2 (en) Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein
ZA200601389B (en) Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 379896

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1

RECP Rectifications of patent specification