MXPA04009373A - Aminoacidos con afinidad por la proteina a2d. - Google Patents

Aminoacidos con afinidad por la proteina a2d.

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MXPA04009373A
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Abstract

Esta invencion se refiere a ciertos (-aminoacidos que se unen a la subunidad alfa-2-delta((2() de un canal de calcio; estos compuestos y sus sales farmaceuticamente aceptables son utiles en el tratamiento de una variedad de trastornos psiquiatricos del dolor y otros.

Description

AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2d ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere a ciertos ß-aminoácidos que se unen a la subunidad alfa-2-delta (a2d) de un canal de calcio. Estos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos psiquiátricos, del dolor y otros.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que Ri es hidrógeno o alquilo (C-pCe) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; R2 es hidrógeno o alquilo (CrCe) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; o Ri y R2, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de tres a seis miembros; R3 es alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)alquilo (C C3), fenilo, fenilalquilo (CrC3), piridilo, piridilalquilo (Ci-C3), fenil-N(H)- o piridil-N(H)-, en las que cada uno de los restos alquilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y en las que el citado fenilo y el citado piridilo y los restos fenilo y piridilo del citado fenilalquilo (C1-C3) y el citado piridilalquilo (CrC3), respectivamente, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquil(CrC3)amino, alquilo (C C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; R4 es hidrógeno o alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; R5 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; y R6 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6); y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Las modalidades específicas de esta invención incluyen los siguientes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables: Acido 3-amino-5,8-dimetilnonanoico: ácido 3-amino-5,5,7-trimetiloctanoico; ácido 3-amino-5,5,8-trimetilnonanoico; ácido 3-am¡no-5,5,6-trimetilheptanoico; ácido (3S,5S)-3-amino-5,8-dimetilnonanoico; ácido (3S,5R)-3-amino-5,8-dimetilnonanoico; ácido (3S)-3-amino-5,5,6-trimetilheptanoico; ácido (3S)-3-amino-5,5,7-trimetiloctanoico; ácido (3S)-3-amino-5,5,8-trimetilnonanoico; y ácido (3S)-3-amino-5,5,9-trimetildecanoico. Otros ejemplos de modalidades específicas de esta invención son los siguientes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables: Acido 3-amino-6-ciclobutil-5-metilhexanoico; ácido 3-amino-7-ciclopropil-5-metilheptanoico; ácido 3-amino-7-ciclobutil-5-metilheptanoico; ácido 3-amino-7-ciclopentil-5-metilheptanoico; ácido 3-amino-7-ciclohexil-5-metilheptanoico; ácido 3-amino-8-ciclopropil-5-metiloctanoico; ácido 3-amino-8-ciclobutil-5-metiloctanoico; ácido 3-amino-8-ciclopentil-5-metiloctanoico; ácido 3-amino-8-ciclohexil-5-metiloctanoico; ácido 3-amino-6-ciclopropil-5,5-dimetilhexanoico; ácido 3-amino-6-ciclobutil-5,5-dimetilhexanoico; ácido 3-amino-6-ciclopentil-5,5-dimetilhexanoico; ácido 3-amino-6-ciclohexil-5,5-dimetilhexanoico; ácido 3-amino-7-ciclopropil-5,5-dimetilheptanoico; ácido 3-amino-ciclobutil-5,5-dimetilheptanoico; ácido 3-amino-7-ciclopentil-5,5-dimetilheptanoico; ácido 3-amino-7-ciclohexil-5,5-dimetilheptanoico; ácido (3S.5R -3-am¡no-6-ciclobutil-5-metilhexanoico; ácido (3S.5R -3-amino-7-ciclopropil-5-metilheptanoico; ácido (3S.5R] )-3-amino-7-ciclobutil-5-metilheptanoico; ácido (3S.5R: -3-amino-7-ciclopentil-5-metilheptanoico; ácido (3S.5R; -3-amino-7-ciclohexil-5-metilheptanoico; ácido (3S.5R] -3-amino-8-cicloprop¡l-5-metiloctanoico; ácido (3S.5R] -3-amino-8-ciclobutil-5-metiloctanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-8-ciclopentil-5-metiloctanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-8-ciclohexil-5-metioctanoico; ácido (3S.5S) -3-amino-6-ciclobutil-5-metilhexanoico; ácido (3S.5S) -3-amino-7-ciclopropil-5-metilheptanoico; ácido (3S.5S) -3-amino-7-ciclobutil-5-metilheptanoico; ácido (3S.5S) -3-amino-7-ciclopentil-5-metilheptanoico; ácido (3S.5S) -3-amino-7-ciclohexil-5-metilheptanoico; ácido (3S.5S) -3-am¡no-8-ciclopropil-5-metiloctano¡co; ácido (3S.5S) -3-amino-8-ciclobutil-5-metiloctanoico; ácido (3S.5S) -3-amino-8-ciclopentil-5-metiloctanoico; ácido (3S,5S)-3-amino-8-ciclohexil-5-metiloctanocio; ácido (3S)-3-amino-6-ciclopropil-5,5-dimetilhexanoico; ácido (3S)-3-amino-6-ciclobutil-5,5-dimetilhexanoico; ácido (3S)-3-amino-6-ciclopentil-5,5-dimetilhexanoico; ácido (3S)-3-amino-6-ciclohexil-5,5-dimetilhexanoico; ácido (3S)-3-amino-7-c¡clopropil-5,5-dimet¡lheptanoico; ácido (3S)-3-amino-7-ciclobutil-5,5-dimetilheptanoico; ácido (3S)-3-amino-7-ciclopentil-5,5-dimetilheptanoico; y ácido (3S)-3-amino-7-ciclohexil-5,5-dimetilheptanoico. Otras modalidades preferidas de esta invención incluyen los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente Acido 3-amino-5-metilheptanoico; ácido 3-amino-5-metiloctanoico; ácido 3-amino-5-metilnonanoico; ácido 3-amino-5,5-dimetilnonanoico; ácido 3-amino-5,5-dimetildecanoico; y ácido (3S)-3-amino-5,5-dimet¡lnonanoico; y ácido (3S)-3-amino-5,5-dimetildecanoico. Esta invención se refiere también a compuestos de fórmula IA en la que Ri es hidrógeno o alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; R2 es hidrógeno o alquilo (C C3) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; o R1 y R2, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de tres a seis miembros; R3 es alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)alquilo (C1-C3), fenilo, fenilalquilo (C Cs), piridilo, piridilalquilo (CrC3), fenil-N(H)- o piridil-N(H)-, en las que cada uno de los restos alquilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; y en las que el citado fenilo y el citado piridilo y los restos fenilo y piridilo del citado fenilalquilo (CrC3) y el citado piridilalquilo (C1-C3), respectivamente, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquil (CrC3)amino, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; con la condición de que cuando R1 es hidrógeno, R2 no sea hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Esta invención se refiere también a compuestos de fórmula IA-1 IA-1 en la que R3 se define como para la fórmula I anterior, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Otras modalidades específicas de esta invención incluyen los siguientes compuestos de fórmula IA y sus sales farmacéuticamente aceptables: Acido 3-amino-5-metil-8-fenilaminooctanoico; ácido 3-amino-5-met¡l-7-fenilaminoheptanoico; ácido 3-amino-5-met¡l-6-fenilamínohexanoico; ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-8-fenilaminooctanoico; ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-7-fenilaminoheptanoico; ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-6-fenilaminohexanoico; ácido (3S,5S)-3-amino-5-metil-8-fenilaminooctanoico; ácido (3S,5S)-3-amino-5-metil-7-fenilaminoheptanoico; ácido (3S,5S)-3-amino-5-metil-6-fenilaminohexanoico¡ ácido 3-amino-5-metil-8-feniloctanoico; ácido 3-amino-8-(2-fluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido 3-amino-8-(3-fluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido 3-amino-8-(4-fluorofenil)-5-metiloctanoico; . ácido 3-am¡no-8-(2-trifluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido 3-amino-8-(3-trifluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido 3-amino-8-(4-trifluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido 3-amino-5-metil-8-o-toliloctanoico; ácido 3-amino-5-metil-5-/77-toliloctanoico; ácido 3-amino-5-metil-8-p-toliloctanoico; ácido 3-amino-8-(2,3-difluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido 3-amino-8-(2,4-difluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido 3-amino-8-(2,5-difluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido 3-amino-8-(2,6-difluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido (3S.5R )-3-amino-5-metil-8-feniloctanoico; ácido (3S.5S] -3-amino-5-metíl-8-feniloctanoico; ácido (3S,5R i-3-amino-8- (2-fluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido (3S.5S) -3-amino-8- (2-fluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido (3S.5R; |-3-amino-8- (3-fluoroferiil)-5-metiloctanoico; ácido (3S.5S) -3-amino-8- (3-fIuorofenil)-5-metiloctanoico; ácido (3S.5R] -3-amino-8- (4-fluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido (3S.5S) -3-amino-8- (4-fluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido (3S.5 ) -3-amino-8- (2-trifIuorofenil)-5-metiloctanoico; ácido (3S.5S) -3-amino-8- ;2-trifluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-8- (3-trifluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido (3S.5S) -3-amino-8- (3-trifluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-8- (4-trifluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido (3S.5S) -3-amino-8- (4-trifluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido (3S.5R, -3-amino-5-metil-8-o-toliloctanoico; ácido (3S.5S) -3-amino-5-metil-8-o-toliloctanoico; ácido (3S.5R] -3-amino-5-metil-8- 7?-toliloctanoico; ácido (3S.5S) -3-amino-5-metil-8-m-toliloctanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-5-metil-8-p-toliloctanoico; ácido (3S.5S) -3-amino-5-metil-8-p-toliloctanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-8-(2,3-difluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido (3S.5S) -3-amino-8-(2,3-difluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-8-(2,4-difluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido (3S.5S) -3-amino-8-(2,4-difluorofenil)-5-metiloctanoieo; ácido (3S.5R) -3-amino-8-(2,5-difluorofenil)-5-meti!octanoico; ácido (3S.5S) -3-amino-8-(2,5-difluorofenil)-5-met¡loctanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-8-(2,6-difluorofenil)-5-metiloctanoico; y ácido (3S.5S) -3-amino-8-(2,6-difluorofenil)-5-metiloctanoico. Los compuestos preferidos de esta invención incluyen aquellos de fórmula IA-2 IA-2 en la que R-i , R2 y R3 se definen como para la fórmula I anterior. Son ejemplos de compuestos más preferidos de esta invención los compuestos de fórmula IA-2 en la que R1 es hidrógeno, R2 es metilo y R3 se define como para la fórmula I anterior.
Son ejemplos de modalidades específicas de esta invención los siguientes compuestos de fórmula IA-2 y sus sales farmacéuticamente aceptables: Acido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico; ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico; y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico. Esta invención se refiere también a compuestos de fórmula IB y a su sales farmacéuticamente aceptables, en la que R3 se define como anteriormente y en los que los citados compuestos se seleccionan de los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: Acido 3-aminó-4,5-dimetilhexanoico; ácido 3-amino-4,6-dimetilheptanoico; ácido 3-amino-4,7-dimetiloctanoico; ácido 3-amino-4,8-dimetilnonanoico; ácido 3-amino-4,9-dimetildecanoico; ácido 3-amino-4-ciclopropilpentanoico; ácido 3-amino-4-ciclobutilpentanoico; ácido 3-amino-4-ciclopentilpentanoico; ácido 3-amino-4-ciclohexilpentanoico; ácido 3-amino-5-ciclopropil-4-metilpentanoico; ácido 3-amino-5-ciclobutil-4-metilpentanoico; ácido 3-amino-5-ciclopentil-4-metilpentanoico; ácido 3-amino-5-ciclohexil-4-metilpentanoico; ácido 3-amino-6-ciclopropil-4-rrietilhexanoico; ácido 3-amino-6-ciclobutil-4-metilhexanóico; ácido 3-amino-6-ciclopentil-4-metilhexanoico; ácido 3-amino-6-ciclohexil-4-metilhexanoico; ácido 3-amino-7-ciclopropil-4-metilheptanoico; ácido 3-amino-7-ciclobutil-4-metilheptanoico; ácido 3-amino-7-ciclopentil-4-metilheptanoico; ácido 3-amino-7-ciclohexil-4-metilheptanoico; ácido 3-amino-8-ciclopropil-4-metiloctanoico; ácido 3-amino-8-ciclobutil-4-metiloctanoico; ácido 3-amino-8-ciclopentil-4-metiloctanoico; ácido 3-amino-8-ciclohexil-4-metiloctanoico; ácido 3-amino-9-ciclopropil-4-metilnonanoico; ácido 3-amino-9-ciclobutil-4-metilnonanoico; ácido 3-amino-9-ciclopentil-4-metilnonanoico; ácido 3-amino-9-ciclohéxil-4-metilnonanoico; ácido 3-am¡no-4-metiioctanoico; ácido 3-amino-4-metilnonanoico; ácido 3-amino-4-metildecanoico; ácido (3R,4 )-3-amino-4,5-dimetilhexanoico; ácido (3R.4R, -3-amino-4,6-dimetilheptanoico; ácido (3R.4R; -3-amino-4,7-dimetiloctanoico; ácido (3R.4R; -3-am¡no-4,8-dimetilnonanoico; ácido (3R.4R; -3-amino-4,9-dimetildecano¡co; ácido (3R.4R) -3-amino-4-ciclopropilpentanoico; ácido (3R.4R) -3-amino-4-ciclobutilpentanoico; ácido (3R.4R) -3-amino-4.-ciclopentilpentanoico; ácido (3R.4R) -3-amino-4-ciclohexilpentanoico; ácido (3R.4R) -3-amino-5-ciclopropil-4-metilpentanoico; ácido (3R.4R) -3-amino-5-ciclobutil-4-metilpentanoico; ácido (3R.4R) -3-amino-5-ciclopentil-4-metilpentanoico; ácido (3R.4R) -3-amino-5-ciclohexil-4-metilpentanoico; ácido (3R.4R) -3-amino-6-ciclopropil-4-metilhexanoico; ácido (3R.4R) -3-amino-6-ciclobutil-4-metilhexanoico; ácido (3R.4R) -3-amino-6-ciclopentil-4-metilhexanoico; ácido (3R.4R) -3-amino-6-ciclohexil-4-metilhexanoico; ácido (3R.4R) -3-amino-7-ciclopropil-4-metilheptanoico; ácido (3R.4R) -3-amino-7-ciclobutil-4-metilheptanoico; ácido (3R.4R) -3-amino-7-ciclopentil-4-metilheptanoico; ácido (3R.4R) -3-amino-7-ciclohexil-4-metilheptanoico¡ ácido (3R.4R) -3-amino-8-ciclopropil-4-metiloctanoico¡ ácido (3R.4R) -3-amino-8-ciclobutil-4-metiloctanoico; ácido (3R.4R) -3-amino-8-ciclopentil-4-metiloctanoico; ácido (3R.4R -3-amino-8-ciclohexil-4-metiloctanoico; ácido (3R.4R -3-amino-9-ciclopropil-4-metilnonanoico; ácido (3R.4R: )-3-amino-9-ciclobutil-4-metilnonanoico; ácido (3R.4R -3-amino-9-c¡clopentil-4-rrietilnonanoico; ácido (3R.4R] -3-amino-9-ciclohexil-4-metilnonanoico; ácido (3R,4R¡ -3-amino-4-metiloctanoico; ácido (3R.4R] -3-amino-4-metilnonanoico; ácido (3R.4R] -3-amino-4-metildecanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-4,5-dimetilhexanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-4,6-dimetilheptanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-4,7-dimetilnonanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-4,8-dimetilheptanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-4,9-dimetildecanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-4-ciclopropilpentanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-4-ciclobutilpentanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-4-ciclopentilpentanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-4-ciclohexilpentanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-5-ciclopropil-4-metilpentanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-5-ciclobutil-4-metilpentanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-5-ciclopentil-4-metilpentanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-5-ciclohexil-4-metilpentanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-6-ciclopropil-4-metilhexanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-6-ciclobutil-4-metilhexanoico; ácido (3R.4S -3-amino-6-ciclopentil-4-metilhexanoico; ácido (3R.4S )-3-amino-6-ciclohexil-4-metilhexanoico; ácido (3R.4S; -3-amino-7-ciclopropil-4-metilheptanoico; ácido (3R.4S; -3-amino-7-ciclobutil-4-metilheptanoico; ácido (3R.4S; -3-amino-7-ciclopentil-4-metilheptanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-7-ciclohexil-4-metilheptanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-8-ciclopropil-4-metiloctanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-8-ciclobutil-4-metiloctanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-8-ciclopentil-4-metiloctanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-8-ciclohexil-4-metiloctanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-9-ciclopropil-4-metilnonanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-9-ciclobutil-4-metilnonanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-9-ciclopentil-4-metilnonanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-9-ciclohexil-4-metilnonanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-4-metiloctanoico; ácido (3R.4S) -3-amino-4-metilnonanoico; y ácido (3R.4S) -3-amino-4-metildecanoico. Esta invención se refiere también a los compuestos de fórmula IC y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R3 se define como anteriormente y en los que los citados compuestos se seleccionan de los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: Acido 3-amino-6-metildecanoico; ácido 3-amino-6-ciclopropilheptanoico; ácido 3-amino-6-ciclobutilheptanoico; ácido 3-amino-6-ciclopentilheptanoico; ácido 3-amino-6-ciclohexilheptanoico; ácido 3-amino-7-ciclopropil-6-metilheptanoico; ácido 3-amino-7-ciclobutil-6-metilheptanoico; ácido 3-amino-7-ciclopentil-6-metilheptanoico; ácido 3-amino-7-ciclohexil-6-metilheptanoico; ácido 3-amino-8-ciclopropil-6-metiloctanoico; ácido 3-amino-8-ciclobutil-6-metiloctanoico; ácido 3-amino-8-ciclopentil-6-metiloctanoico; ácido 3-amiho-8-ciclohexil-6-metiloctanoico; ácido 3-amino-9-ciclopropil-6-metilnonanoico; ácido 3-amino-9-ciclobutil-6-metilnonanoico; ácido 3-amino-9-ciclopentil-6-metilnonanoico; ácido 3-amino-9-ciclohexil-6-metilnonanoico; ácido 3-amino-10-ciclopropil-6-metildecanoico; ácido 3-am¡no-10-ciclobutil-6-metildecanoico; ácido 3-amino-10-ciclopentil-6-metildecanoico; ácido 3-amino-10-ciclohexil-6-metildecanoico; ácido 3-amino-6-isopropilheptanoico; ácido 3-amino-6,8-dimetilnonanoico; ácido 3-amino-6,9-dimetildecanoico; ácido (3S,6R)-3-amino-6-metildecano¡co; ácido (3S,6R)-3-amino-6-ciclopropilheptanoico; ácido (3S,6R)-3-amino-6-ciclobutilheptanoico; ácido (3S,6 ?)-3-amino-6-ciclopentilheptanoico; ácido (3S,6f?)-3-amino-6-ciclohexilheptanoico; ácido (SS^^-S-amino-T-ciclopropil-B-metilheptanoico; ácido (3S,6f?)-3-amino-7-ciclobutil-6-metilheptanoico; ácido (3S,6 ?)-3-amino-7-ciclopentil-6-metilheptanoico; ácido (3S,6R)-3-amino-7-ciclohexil-6-metilheptanoico; ácido (3S,6R)-3-amino-8-ciclopropil-6-metiloctanoico; ácido (3S,6f?)-3-amino-8-ciclobutil-6-metiloctanoico; ácido (3S,6R)-3-amino-8-ciclopentil-6-metiloctano¡co; ácido (3S,6R)-3-amino-8-ciclohexil-6-metiloctanoico; ácido (3S,6R)-3-amino-9-ciclopropil-6-metilnonanoico; ácido (3S,6R)-3-amino-9-ciclobutil-6-metilnonanoico; ácido (3S,6R)-3-amino-9-c¡clopentil-6-metilnonanoico; ácido (3S,6R)-3-amino-9-ciclohexil-6-metilnonanoico; ácido (3S,6R)-3-amino-10-ciclopropil-6-metildecanoico; ácido (3S,6R)-3-amino-10-ciclobutil-6-metildecanoico; ácido (3S,6R) -3-amino-10-ciclopentil-6-metildecanoico; ácido (3S,6R] -3-amino-10-ciclohexil-6-metildecanoico; ácido (3S.6R) -3-amino-6-isopropilheptanoico; ácido (3S.6R) -3-amino-6,8-dimetilnonanoico; ácido (3S.6R) -3-amino-6,9-dimetildecanoico; ácido (3S.6S) -3-amino-6-metiloctanoico; ácido (3S.6S) -3-amino-6-metilnonanoico; ácido (3S.6S) -3-amino-6-metildecanoico; ácido (3S.6S) -3-amino-6-ciclopropilheptanoico; ácido (3S.6S) -3-amino-6-ciclobutilheptanoico; ácido (3S.6S) -3-amino-6-ciclopentilheptanoico; ácido (3S.6S) -3-amino-6-ciclohexilheptanoico; ácido (3S.6S) -3-amino-7-ciclopropil-6-metilheptanoico; ácido (3S.6S) -3-amino-7-ciclobutil-6-metilheptanoico; ácido (3S.6S) -3-amino-7-ciclopentil-6-metilheptanoico; ácido (3S.6S) -3-amino-7-ciclohexil-6-metilheptanoico; ácido (3S.6S) -3-amino-8-cicloprop¡l-6-metiloctanoico; ácido (3S.6S) -3-amino-8-ciclobutil-6-metiloctanoico; ácido (3S.6S) -3-amino-8-ciclopentil-6-metiloctanoico; ácido (3S.6S) -3-amino-8-ciclohexil-6-metiloctanoico; ácido (3S.6S) -3-amino-9-ciclopropil-6-metilnonanoico; ácido (3S.6S) -3-amino-9-ciclobutil-6-metilnonanoico; ácido (3S.6S) -3-amino-9-ciclopentil-6-metilnonanoico; ácido (3S.6S 3-amino-9-ciclohexil-6-metilnonanoico; ácido (3S.6S >-3-am¡no-10-ciclopropil-6-metildecanoico; ácido (3S.6S -3-amino-10-ciclobutil-6-metildecanoico¡ ácido (3S.6S -3-amino- 0-ciclopent¡l-6-metildecanoico; ácido (3S.6S -3-amino-10-ciclohexil-6-metildecano¡co; ácido (3S.6S -3-amino-6-isopropilheptanoico; ácido (3S.6S 3-amino-6,8-dimetilnonanoico, y ácido (3S.6S 3-amino-6,9-d¡metildecanoico. Esta invención se refiere también a compuestos de fórmula II: en la que R-i , R2 y R3 se definen como para la fórmula I anterior, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Son ejemplos de realizaciones específicas de esta invención el siguiente compuesto de fórmula IV y sus sales farmacéuticamente aceptables: ácido 2-aminometil-4-propilheptanoico. Esta invención se refiere también a compuestos de fórmula HA IIA en la que R3 se define para la fórmula I anterior, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Otras realizaciones específicas de esta Invención incluyen los siguientes compuestos de fórmula HA y sus sales farmacéuticamente aceptables. Acido 2-aminometil-4-metil-7-fenilheptanoico; ácido 2-aminometil-4-metil-6-fenilhexanoico; ácido 2-aminometll-7-(4-fluorofenil)-4-metilheptanoico; ácido 2-aminomet¡l-7-(3-fluorofenll)-4-metilheptanolco; ácido 2-amlnometll-7-(2-fluorofenil)-4-met¡lheptanoico; ácido 2-aminometil-7-(2,4-difluorofenil)-4-metilheptanoico; ácido 2-aminometil-7-(3,4-difluorofenil)-4-metilheptanoico; ácido 2-aminometil-4-metil-7-(2-trifluorometllfenil)heptanoico; ácido 2-aminometil-4-metil-7-(3-trifluorometilfenil)heptanoico; ácido 2-amlnometil-4-metH-7-(4-trifluorometllfenil)heptanoico; ácido 2-aminometll-4-metil-6-fenilaminohexanoico; ácido 2-aminometil-4-metil-7-fenilaminoheptanoico; ácido 2-aminometil-4-metil-8-fenilaminooctanolco; ácido (2f?,4R)-2-aminometil-4-metil-7-fen¡lheiptanoico; ácido (2R,4 )-2-aminometil-4-metll-6-fenilhexanoico; ácido (2R,4R)-2-aminometil-7-(4-fluorofenil)-4-metilheptanoico; ácido (2/?)4R)-2-am¡nometil-7-(3-fluorpfenll)-4-metilheptano¡co; ácido (2 4R)-2-aminometil-7-(2-fluorofenil)-4-metilheptanoico; ácido (2 ?,4 ?)-2-aminometil-7-(2,4-difluorofenil)-4-metilhepta-noico; ácido (2f?,4 ?)-2-aminometil-7-(3,4-difluorofenil)-4-metilhepta-noico; ácido (2 ,4R)-2-aminometil-4-metil-7-(2-tnfluorometilfenil)hepta-noico; ácido (2R,4R)-2-aminometil-4-metil-7-(3-difluorometilfenil)hepta-noico; ácido (2R^R)-2-aminometil-4-metil-7-(4-difluorometilfenil)hepta-noico; ácido (2R,4R)-2-aminometil-4-metil-6-fenilaminohexanoico; ácido (2R.4R) 2-aminometil-4-metil-7-fenilaminoheptanoico; ácido (2 ,4 ?)-2-aminometil-4-metil-8-fenilaminooctanoico; ácido (2R,4S)-2-aminometil-4-metil-7-fenilheptanoico; ácido (2R,4S)-2-aminometil-4-metil-6-fenilhexanoico; ácido (2R,4S)-2-aminometil-7-(4-fluorofenil)-4-metilheptanoico; ácido (2R,4S)-2-aminometil-7-(3-fluorofenil)-4-metilheptanoico; ácido (2R,4S)-2-aminometil-7-(2-fluorofenil)-4-metilheptanoico; ácido (2R,4S)-2-aminometil-7-(2,4-difluorofenil)-4-metilhepta-noico; ácido (2R,4S)-2-aminometil-7-(3,4-difluorofenil)-4-metilhepta-noico; ácido (2R,4S)-2-aminometil-4-metil-7-(2-trifluorometilfenil)hepta-noico; ácido (2f?,4S)-2-aminometil-4-metil-7-(3-trifluorometilfenil)hepta-noico; ácido (2/?,4S)-2-aminometil-4-metil-7-(4-trifluorometilfenil)hepta-noico; ácido (2R,4S)-2-aminometil-4-metil-6-fenilaminohexanoico; ácido (2 ,4S)-2-aminometil-4-metil-7-fenilaminoheptanoico; ácido (2f?,4S)-2-aminometi!-4-metil-8-fenilaminooctanoico; ácido (2f?,4S)-2-aminometil-6-ciclohexil-4-etilhexanoico; ácido 2-aminometil-3 1 -metilciclopropil)propiónico¡ ácido.2-aminometil-3- 1 -etilciclopropil)propiónico; ácido 2-aminometil-3- 1 -propilciclopropil)propiónico; ácido 2-aminometil-3- 1 -isopropilciclopropil)propiónico¡ ácido 2-aminometil-3- 1 -butilciclopropil)propiónico; ácido 2-aminometil-3- 1-isobutilciclopropil)propiónico; ácido 2-aminometil-3- 1-(4-metilpentil)ciclopropil]propiónico; ácido 2-aminometil-3-' 1 -metilciclobutil)propiónico; ácido 2-aminometil-3- 1 -etilciclobutil)propiónico; ácido 2-aminometil-3- 1 -propilciclobutil)propiónico; ácido 2-aminometil-3- 1 -metilciclopentil)propiónico; ácido 2-aminometil-3- 1-etilciclopentil)propiónico; ácido 2-aminometil-3- 1 -propilciclopentil)propiónico; ácido 2-aminometil-3 1 -metilciclohexil)propiónico; ácido 2-aminometil-3 1 -etilciclohexil)propiónico; ácido 2-aminometil-3-(1-propilciclohexil)propiónico; ácido 2-aminometil-4-etilhexanoico; ácido 2-aminometil-4-et¡l-5-metilhexanoico; ácido 2-aminometil-4-etilheptanoico; ácido 2-aminometil-4-etil-6-metilheptanoico; ácido 2-aminometil-4-etiloctanoico; ácido 2-aminometil-4-etil-7-met¡loctanoico; ácido 2-aminometil-4-etilnonanoico; ácido 2-aminometil-4-etil-8-metilnonanoico; ácido 2-aminometil-4 ,4-dimetilheptanoico; ácido 2-aminometil-4,4,8-trimetilnonanoico; ácido 2-aminometil-5-etilheptanoico; ácido 2-aminometil-5-etil-6-metilheptanoico ácido 2-aminometil-7-ciclopropil-5-etilheptanoico; ácido 2-aminometil-7-ciclobutil-5-etilheptanoico; ácido 2-aminometil-7-ciclopentil-5-etilheptanoico; ácido 2-aminometil-7-ciclohexil-5-etilheptanoico; ácido 2-aminometil-5-etiloctanoico; ácido 2-aminometil-5-etil-7-metiloctanoico; ácido 2-aminometil-5-etilnonanoico; ácido 2-aminometil-5-etil-8-metilnonanoico; ácido 2-aminometil-4-ciclopropilbutírico; ácido 2-aminometil-4-(1 -metilciclopropil)butírico; ácido 2-aminometil-4-(1 -etilciclopropil)butírico; ácido 2-aminometil-4-ciclobutilbutírico; ácido 2-aminometil-4-(1-metilciclobutil)butírico¡ ácido 2-aminometil-4-(1-etilciclobutil)butírico; ácido 2-aminometil-4-ciclopentilbutírico; ácido 2-aminometil-4-(1-metilciclopentil)butírico; ácido 2-aminometil-4-(1-etilciclopentil)butírico; ácido 2-aminometil-4-ciclohexilbutírico; ácido 2-aminometil-4-(1-metilciclohexil)butírico; ácido 2-aminometil-4-(1-etilciclohexil)butírico; ácido (2R,4S)-2-aminometil-6-ciclopentil-4-etilhexanoico; ácido (2R,4S)-2-aminometil-6-ciclobut¡l-4-etilhexanoico; y ácido (2f?,4S)-2-aminometil-6-ciclopropil-4-etilhexanoico. Otras realizaciones específicas de esta invención incluyen los siguientes compuestos de fórmula HA y sus sales farmacéuticamente aceptables: Acido 2-aminometil-4-metilhexanoico; ácido 2-aminometil-4-metilheptanoico; ácido 2-aminometil-4-metiloctanoico; ácido 2-aminometil-4-metilnonanoico; ácido 2-aminometil-4-metildecanoico; ácido (2f?,4f?)-2-aminometil-4-metilhexanoico; ácido (2 4R)-2-aminometil-4-metilheptanoico; ácido (2 ,4f?)-2-aminomet¡l-4-met¡loctanoico; ácido (2f?,4R)-2-aminometil-4-metilnonanoico; ácido (2 ?,4^)-2-aminometil-4-metildecanoico; ácido (2R,4S)-2-am¡nometil-4-metilhexanoico; ácido (2R, 4S)-2-aminometil-4-metilheptanoico; ácido (2R, 4S)-2-aminometil-4-metiloctanoico; ácido (2R, 4S)-2-aminometil-4-metilnonanoico; ácido (2R, 4S)-2-aminometil-4-metildecanoico ácido 2-aminometil-5-ciclopropil-4-metilpentanoico; ácido 2-aminometil-5-ciclobutil-4-metilpentanoico; ácido 2-aminomet¡l-5-ciclopentil-4-metilpentanoico; ácido 2-aminometil-5-ciclohexil-4-metilpentanoico; ácido 2-am¡nometil-6-ciclopropil-4-metilhexanoico; ácido 2-aminometil-6-ciclobutil-4-metilhexanoico¡ ácido 2-aminometil-6-ciclopentil-4-metilhexanoico; ácido 2-aminometil-6-ciclohexil-4-metilhexanoico; ácido 2-aminometil-7-ciclopropil-4-metilheptanoico; ácido 2-aminometil-7-ciclobutil-4-metilheptanoico; ácido 2-aminometil-7-ciclopentil-4-metilheptanoico; ácido 2-aminometil-7-ciclohexil-4-metilheptanoico; ácido 2-aminometil-8-ciclopropil-4-metiloctanoico; ácido 2-aminometil-8-ciclobutil-4-metiloctano¡co; ácido 2-aminometil-8-ciclopentil-4-metiloctanoico; ácido 2-am¡nometíl-8-ciclot iexil-4-metiloctanoico; ácido (2 .4S] -2-aminomet l-5-ciclopropil-4-metilpentanoico; ácido (2RAS) -2-aminomet l-5-ciclobutil-4-metilpentanoico; ácido {2RAS} -2-aminomet l-5-ciclopentil-4-metilpentanoico; ácido (2R.4S) -2-aminomet í-5-ciclohexil-4-metilpentanoico; ácido (2RAS) -2-aminomet l-6-ciclopropil-4-metilhexanoico; ácido (2RAS) -2-aminomet l-6-ciclobutil-4-metilhexanoico; ácido (2RAS) -2-aminomet i-6-ciclopentil-4-metilhexanoico; ácido (2R.4S) -2-aminomet l-6-ciclohexil-4-metilhexanoico; ácido (2RAS) -2-aminomet -7-ciclopropil-4-metiiheptanoico; ácido (2 4S) -2-aminomet -7-ciclobutil-4-metilheptanoico; ácido (2RAS) -2-aminomet -7-ciclopentil-4-metilheptanoico; ácido (2 4S) -2-aminomet -7-ciclohexil-4-metilheptanoico; ácido (2RAS) -2-aminometi l-8-ciclopropil-4-metiloctanoico; ácido (2RAS) -2-aminometi l-8-ciclobutil-4-metiloctanoico; ácido (2RAS) -2-aminometi !-8-ciclopentil-4-met¡loctanoico; ácido (2RAS) -2-aminometi -8-ciclohexil-4-metiloctanoico; ácido (2RAR) -2-aminomet l-5-ciclopropil-4-metilpentanoico; ácido (2RAR) -2-aminomet l-5-ciclobutil-4-metilpentanoico; ácido (2RAR) -2-aminomet l-5-ciclopentil-4-metilpentano¡co; ácido (2RAR) -2-aminomet l-5-ciclohexil-4-metilpentanoico; ácido (2RAR) -2-aminomet l-6-ciclopropil-4-metilhexanoico; ácido (2RAR) -2-aminomet l-6-ciclobutil-4-metilhexanoico; ácido (2R,4R )-2-aminometil-6-ciclopentil-4-metilhexanoico; ácido (2 .4 )-2-aminomet¡l-6-ciclohex¡l-4-metilhexanoico; ácido (2RAR )-2-aminometil-7-ciclopropil-4-metilheiptanoico; ácido (2R,4R )-2-aminometil-7-ciclobutil-4-metilheiptanoico; ácido {2R,AR |-2-aminometil-7-ciclopentil-4-metilheiptanoico; ácido (2 ,4/?; l-2-aminometil-7-ciclohexil-4-metilheiptanoico; ácido (2R,4R h2-aminometil-8-ciclopropil-4-metiloctanoico; ácido (2R.4R i-2-aminometil-8-ciclobutil-4-metiloctanoico; ácido (2RAR i-2-aminometil-8-ciclopentil-4-metiloctanoico; y ácido (2R.4 ? i-2-aminometil-8-ciclohexil-4-metiloctanoico. Esta invención se refiere también a compuestos de fórmula II y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R3 se define como para la fórmula I anterior. Esta invención se refiere también a compuestos de fórmula IV PV y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que y R3 se definen como para los compuestos de fórmula I anterior. Otras realizaciones específicas de esta invención incluyen los siguientes compuestos de fórmula IV y sus sales farmacéuticamente aceptables: Acido 2-aminometil-6-ciclopropil-5-metilhexanoico ácido 2-aminometil-6-ciclobutil-5-metilhexanoico; ácido 2-aminometil-6-ciclopentil-5-metilhexanoico; ácido 2-aminometil-6-ciclohexil-5-metilhexanoico; ácido 2-aminometil-7-ciclopropil-5-metilheptanoico; ácido 2-aminometil-7-ciclobutil-5-metilheptanoico; ácido 2-aminometil-7-ciclopentil-5-metilheptanoico; ácido 2-aminometil-7-ciclohexil-5-metilheptanoico; ácido 2-aminometil-8-ciclopropil-5-metiloctanoico; ácido 2-aminometil-8-ciclobutil-5-metiloctanoico; ácido 2-aminometil-8-ciclopentil-5-metiloctanoico; ácido 2-aminometil-8-ciclohexil-5-metiloctanoico; ácido 2-aminometil-5-metilheptanoico; ácido 2-aminometil-5-metilheptanoico; ácido 2-aminometil-5-metilnonano¡co¡ ácido (2R,6S)-2-aminometil-6-ciclopropil-5-metilhexanoico; ácido (2/?,6S) -2-aminometil-6-ciclobutil-5-metilhexanoico; ácido (2 ?,6S)-2-aminometil-6-ciclopentil-5-metilhexanoico; ácido (2R.6S) -2-aminomet l-6-ciclohexil-5-metilhexanoico; ácido (2R.6S) -2-aminomet l-7-ciclopropil-5-metilheptanoico; ácido (2R.6S) -2-aminomet l-7-ciclobutil-5-metilheptanoico; ácido (2R.6S) -2-aminomet l-7-ciclopentil-5-metilheptanoico; ácido (2 6S) -2-aminomet l-7-ciclohexill-5-metilheptanoico; ácido (2R.6S) -2-aminomet l-8-c¡clopropil-5-metiloctanoico; ácido (2R.6S) -2-aminomet l-8-ciclobutil-5-metiloctanoico¡ ácido (2R.6S) -2-aminomet' l-8-ciclopentil-5-metiloctanoico; ácido (2R.6S) -2-aminometi l-8-ciclohexil-5-metiloctanoico; ácido (2R.6S) -2-aminometi l-5-metilheptanoico; ácido (2R.6S) -2-aminometi l-5-metiloctanoico; ácido (2R.6S) -2-aminometi l-5-metilnonanoico; ácido (2R.6R) -2-aminomet l-6-ciclopropil-5-metilhexanoico; ácido (2R.6R) -2-aminomet l-6-ciclobutil-5-metilhexanoico; ácido (2R.6R) -2-aminomet l-6-ciclopentil-5-metilhexanoico; ácido (2R,6R) -2-aminomet l-6-ciclohexil-5-metilhexanoico; ácido (2R.6R) -2-aminomet l-7-ciclopropil-5-metilheptanoico; ácido (2R.6R) -2-aminomet l-7-ciclobutil-5-metilheptanoico; ácido (2R.6R) -2-aminomet l-7-ciclopentil-5-metilheptanoico; ácido (2R,6R) -2-aminomet l-7-ciclohexil-5-metilheptanoico; ácido (2R.6R) -2-aminometi l-8-ciclopropil-5-metiloctanoico; ácido (2R.6R) -2-aminomet l-8-ciclobutil-5-metiloctanoico; ácido (2R.6R) -2-aminometi l-8-ciclopentil-5-metiloctanoico; ácido (2/?,6R)-2-aminometil-8-ciclohexil-5-metiloctanoico; ácido (2/?,6 )-2-aminometil-5-metilheptanoico; ácido (2f?,6f?)-2-aminometil-5-metiloctanoico; y ácido (2 ,6 )-2-aminometil-5-metiloctanoico. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, IA, IA-1 , IA-2, IB, IC, II, HA, III ó IV, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de un trastorno o estado patológico seleccionado de epilepsia, ataques de debilidad, fibromialgia, hipocinesia, trastornos craneales, sofocos, temblor esencial, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo dependencias o adicciones a alcohol, anfetaminas (o sustancias de tipo anfetamina), cafeína, cannabis, cocaína, heroína, alucinógenos, tabaco, inhalantes y propelentes en aerosol, nicotina, opiáceos, derivados de fenciclidina, sedantes, hipnóticos, benzodiacepinas y oros ansiolíticos), y síntomas de abstinencia asociados a dichas dependencias o adiciones, comportamientos adictivos tales como ludopatía; migraña, espasticidad, artritis, síndrome del intestino irritable (Sil), dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, dolor de cabeza vascular, cefalea del seno, trastornos inflamatorios (por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis), diuresis, síndrome premenstrual, trastorno disfóríco premenstrual, tinitis y lesión gástrica en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un mamífero necesitado de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, IA, IA-1 , IA-2, IB, IC, II, NA, III ó IV ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención cubre también el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos denominados lesión cerebral aguda. Estos incluyen, pero sin limitación: apoplejía, traumatismo cerebral y asfixia. La apoplejía designa un trastorno vascular cerebral y puede designarse también como un incidente vascular cerebral (IVC), e incluye apoplejía tromboembólica aguda. La apoplejía incluye tanto isquemia focal como global. Además, se incluyen ataques isquémicos cerebrales transitorios y otros problemas vasculares cerebrales acompañados de isquemia cerebral, tales como los que aparecen en pacientes que experimentan endarterectomía carotídea u otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares, o procedimientos vasculares de diagnóstico incluyendo angiografía cerebral y similares. Los compuestos de fórmulas I, IA, IA-1 , IA-2, IB, IC, II, HA, III y IV son también útiles en el tratamiento de traumatismo cerebral, traumatismo de la médula espinal o lesión por anoxia general, hipoxia, hipoglucemia, hipotensión así como lesiones similares observadas durante procedimientos de embolia, hiperfusión e hipoxia. Son también útiles para prevenir lesiones neuronales que aparecen durante la cirugía de bypass cardíaco, en incidentes de hemorragia intracraneal, en asfixia perinatal, en parada cardíaca y en estado epiléptico. Esta invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de un trastorno o estado patológico seleccionado del grupo constituido por delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Huntington (EH), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, trastornos de memoria, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo debidas a enfermedad por VIH, traumatismo cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debidas a múltiples etiologías; trastornos de movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxísmicas familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético rígido; trastornos de movimiento extrapiramidales tales como trastornos de movimiento inducidos por medicación, por ejemplo parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia terdía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicamentos; síndrome de Down; enfermedades desmielizantes tales como esclerosis múltiple (EM) y esclerosis lateral amiotrófica (ELA), neuropatía periférica, por ejemplo neuropatía diabética e inducida por quimioterapia, y neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o intercostal y otras neuralgias; y trastornos vasculares cerebrales debidos a lesión cerebrovascular aguda o crónica tal como infarto cerebral, hemorragia subaracnoidea o edema cerebral en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar al citado mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, IA, IA-1 , IA-2, IB, IC, II, HA, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para tratar dicho trastorno o estado patológico. Dolor designa dolor agudo así como crónico. El dolor agudo es habitualmente de corta vida, y está asociado a la hiperactividad del sistema nervioso simpático. Son ejemplos dolor postoperatorio y alodinia. El dolor crónico se define habitualmente como dolor persistente de 3 a 6 meses, e incluye dolor somatogénico y dolor psicogénico. Otro dolor es el nociceptivo. Los ejemplos de los tipos de dolor que pueden tratarse con los compuestos de fórmulas I, IA, IA-1 , IA-2, IB, IC, II, NA, III o IV de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyen dolor resultante de lesión de tejido blando y periférica, tal como traumatismo agudo, dolor asociado a osteoartritis y artritis reumatoide, dolor musculoesquelético, tal como el dolor experimentado después de traumatismo; dolor medular, dolor dental, síndromes de dolor miofascial, dolor por episiotomía y dolor resultante de quemaduras; dolor profundo visceral, tal como dolor cardiaco, dolor muscular, dolor ocular, dolor orafacial, por ejemplo odontalgia, dolor abdominal, dolor ginecológico, por ejemplo dismenorrea, dolor de parto y dolor asociado a endometriosis; dolor asociado a la lesión de nervios y raíces, tal como el dolor asociado a trastornos nerviosos periféricos, por ejemplo pinzamiento nervioso y avulsiones del plexo braquial, amputación, neuropatías periféricas, tic doloroso, dolor facial atípico, dolor de la raíz nerviosa, neuralgia del trigémino, dolor lumbar neuropático, dolor neuropático relacionado con el VIH, dolor neuropático relacionado con el cáncer, dolor neuropático diabético y aracnoiditis; dolor neuropático y no neuropático asociado a carcinoma, a menudo designado como dolor del cáncer; dolor del sistema nervioso central, tal como dolor debido a lesión de la médula espinal o del tallo cerebral; dolor lumbar; ciática; dolor del miembro fantasma, dolor de cabeza, incluyendo migraña y otros dolores de cabeza vasculares, dolor de cabeza tensional agudo o crónico, dolor de cabeza de racimo, dolor temperomandibular y dolor del seno maxilar; dolor resultante de espondilitis anquilosante y gota; dolor causado por un aumento de las contracciones de la vejiga; dolor postoperatorio; dolor de cicatriz; y dolor crónico no neuropático tal como dolor asociado a fibromialgia, VIH, artritis reumatoide y osteoartritis, artralgia y mialgia, distensiones musculares y traumatismos tales como huesos rotos; y dolor postquírúrgico. Aún otro dolor es causado por la lesión o infección de nervios sensoriales periféricos. Incluye, pero sin limitación, dolor por traumatismo nervioso periférico, infección por herpesvirus, diabetes mellitus, fibromialgia, causalgia, avulsión del plexo, neuroma, amputación de miembro y vasculitís. El dolor neuropático es causado también por una lesión nerviosa por alcoholismo crónico, infección por virus de la inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia o deficiencias vitamínicas. El dolor neuropático incluye, pero sin limitación, el dolor causado por una lesión nerviosa tal como, por ejemplo, el dolor que padecen los diabéticos. El dolor psicogénico es el que aparece sin un origen orgánico tal como dolor lumbar, dolor facial atípico y dolor de cabeza crónico. Otros tipos de dolor son: dolor inflamatorio, dolor osteoartrítico, neuralgia del trigémino, dolor del cáncer, neuropatía diabética, síndrome de la pierna inquieta, neuralgia herpética y postherpética aguda, causalgia, avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital, gota, miembro fantasma, quemadura y otras formas de neuralgia y síndromes de dolor neuropático e idiopático. Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de la depresión. La depresión puede ser el resultado de enfermedades orgánicas, resultante del estrés asociado a pérdida personal o de origen idiopático. Existe una fuerte tendencia a la aparición familiar de algunas formas de depresión, sugiriendo una causa mecanística para al menos algunas formas de depresión. El diagnóstico de la depresión se realiza principalmente mediante la cuantificación de las alteraciones del ánimo de los pacientes: Estas evaluaciones del animo se realizan generalmente por un médico o se cuantifican por un neuropsicólogo utilizando escalas de evaluación validadas, tales como la escala de evaluación de la depresión de Hamilton o la escala de evaluación psiquiátrica breve. Se han desarrollado numerosas escalas distintas para cuantificar y medir el grado de alteraciones del ánimo en pacientes con depresión, tales como insomnio, dificultad de concentración, falta de energía, sentimientos de inutilidad y culpa. Los patrones para el diagnóstico de la depresión, así como todos los diagnósticos psiquiátricos, se recogen en el Manual de diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (Cuarta edición), designado como el manual DSM-IV-R publicado por la American Psychiatric Association, 1994. Esta invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de un trastorno o estado patológico seleccionado del grupo constituido por trastornos del ánimo, tales como depresión, o más particularmente, trastornos depresivos, por ejemplo trastorno depresivo mayor de episodio único o recurrente, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica, incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, vigilia de madrugada y retardo psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva), incluyendo aumento de apetito, hipersomnia, agitación o irritabilidad psicomotora, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; o trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta y trastorno disruptivo del comportamiento; trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, incluyendo trastornos de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastornos de la personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos ilusorios, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con ilusiones o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada a psicosis, trastornos psicóticos del ánimo tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del ánimo asociados a trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada a trastorno bipolar, trastornos del ánimo asociados a esquizofrenia; alteraciones del comportamiento asociadas a retardo mental, trastorno autístico y trastorno de la conducta en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar al citado mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, IA, IA-1 , IA-2, IB, IC, II, IIA, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o estado patológico. Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos del sueño. Los trastornos del sueño son alteraciones que afectan la capacidad de dormirse y/o permanecer dormido, que implica dormir demasiado, o que da como resultado un comportamiento anormal asociado al sueño. Los trastornos incluyen, por ejemplo, insomnio, insomnio asociado a fármacos, hipersomnia, narcolepsia, síndromes de apnea del sueño y parasomnias. Esta invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de un trastorno o estado patológico seleccionado del grupo constituido por trastornos del sueño (por ejemplo insomnio, insomnio asociado a fármacos, trastornos del sueño REM, hipersomnia, narcolepsia, trastornos del ciclo sueño-vigilia, síndromes de apnea del sueño, parasomnias y trastornos del sueño asociados con el trabajo por turnos y los horarios de trabajo irregulares) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar al citado mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, IA, IA-1 , IA-2, IB, IC, II, NA, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para tratar dicho trastorno o estado patológico. Los compuestos de fórmula I, IA, IA-1 , IA-2, IB, IC, II, HA, III y IV contienen al menos un centro quiral, y por tanto pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de compuestos de fórmulas I, IA, IA-1 , IA-2, IB, IC, II, HA, III y IV, tanto como mezclas racémicas como enantiómeros y diastereoisómeros individuales de dichos compuestos, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento definidos anteriormente que los contienen o emplean, respectivamente. Los isómeros individuales pueden obtenerse mediante procedimientos conocidos, tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica en la preparación del producto final o su intermedio. Los enantiómeros individuales de los compuestos de esta invención pueden tener ventajas, en comparación con las mezclas racémicas de estos compuestos, en el tratamiento de diversos trastornos o estados patológicos. La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en las fórmulas I, IA, IA-1 , IA-2, IB, IC, II, NA, III y IV, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados con un átomo con una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos o de los citados profármacos que contienen los isótopos anteriormente citados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo aquellos en que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Los isótopos de tritio, concretamente 3H, y carbono 14, concretamente 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, concretamente 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida in vivo aumentada o requisitos reducidos de dosificación y, por ello, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I de esta invención y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones siguientes, sustituyendo con un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible un reactivo marcado no isotópicamente. El término "alquilo", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados con restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de grupos "alquilo" incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y ferc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y similares. El término "alcoxi", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, significa "alquil-O-"; en la que "alquilo'' es como se define anteriormente. Los ejemplos de grupos "alcoxi" incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y pentoxi. El término "tratar", como se utiliza en la presente memoria, designa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o estado patológico al que se aplica dicho término, o prevenir uno o más síntomas de dicho estado patológico o trastorno. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente memoria, designa el acto de tratar, como se define "tratar" inmediatamente antes. Debido a que los aminoácidos son anfóteros, las sales farmacológicamente compatibles pueden ser sales de ácidos inorgánicos u orgánicos apropiados, por ejemplo clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, oxálico, láctico, cítrico, málico, salicílico, malónico, maleico, succínico y ascórbico. Empezando por los correspondientes hidróxidos o carbonatos, se forman sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo sodio, potasio, magnesio o calcio. Pueden prepararse también sales con iones de amonio cuaternario, por ejemplo con el ión tetrametilamonio. La eficacia de un fármaco administrado por vía oral depende del transporte eficaz del fármaco a través del epitelio mucoso y de su estabilidad en la circulación enterohepática. Los fármacos que son eficaces después de administración parenteral pero menos eficaces por vía oral, o cuya semivida plasmática se considera demasiado baja, pueden modificarse químicamente a una forma de profármaco. Un profármaco es un fármaco que se ha modificado químicamente y puede ser biológicamente inactivo en un sitio de acción, pero que puede degradarse o modificarse mediante uno o más procesos in vivo enzimáticos u otros hasta la forma bioactiva original. Este fármaco químicamente modificado, o profármaco, debe tener un perfil farmacocinético diferente que el fármaco original, posibilitando una absorción más sencilla a través del epitelio mucoso, una mejor formulación de sal y/o solubilidad, una estabilidad sistémica mejorada (para aumento de la semivida plasmática, por ejemplo). Estas modificaciones químicas pueden ser: 1 ) derivados éster o amida que pueden escindirse, por ejemplo, mediante esterasas o lipasas. Para derivados éster, el éster se deriva del resto ácido carboxílico de la molécula de fármaco mediante medios conocidos. Para derivados amida, la amida puede derivarse del resto ácido carboxílico o del resto amina de la molécula de fármaco mediante medios conocidos. 2) péptidos que pueden reconocerse por proteinasas específicas o no específicas. Un péptido puede acoplarse a la molécula de fármaco mediante la formación de un enlace amida con el resto amina o ácido carboxílico de la molécula de fármaco mediante medios conocidos. 3) derivados que se acumulan en un sitio de acción mediante la selección por membrana de una forma de profármaco o forma de profármaco modificada. 4) cualquier combinación de 1 a 3. La investigación actual en experimentos animales ha mostrado que la absorción oral de ciertos fármacos puede aumentarse mediante la preparación de sales cuaternarias "blandas". La sal cuaternaria se denomina una sal cuaternaria "blanda" cuanto, al contrario que las sales cuaternarias normales, por ejemplo R"N+(CH3)3, puede liberar el fármaco activo tras hidrólisis. Las sales cuaternarias "blandas" tienen propiedades físicas útiles en comparación con el fármaco básico o sus sales. La solubilidad acuosa puede aumentar en comparación con otras sales, tales como el clorhidrato, pero más importante: puede haber un aumento de la absorción del fármaco en el intestino. El aumento de absorción se debe probablemente al hecho de que la sal cuaternaria "blanda" tiene propiedades tensioactivas y es capaz de formar micelas y pares iónicos no ionizados con ácidos biliares, etc., que son capaces de penetrar el epitelio intestinal más eficazmente. El profármaco, después de la absorción, se hidroliza rápidamente con liberación del fármaco original activo. Los profármacos de compuestos de fórmulas I, IA, IA-1 , IA-2, IB, IC, II, I IA, III y IV están incluidos dentro del alcance de esta invención. Los profármacos y fármacos blandos son conocidos en la técnica (Palomino, E., Druqs of the Future, 1990; 15(4): 361-368). Las dos últimas citas se incorporan a la presente memoria como referencia. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas, y se pretende que estén comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de esta invención pueden prepararse como se describe a continuación. En los esquemas de reacción y la discusión siguientes, las fórmulas estructurales I, IA, IA-1 , IA-2, IB, IC, II, NA, III y IV y los radicales Ri , R2, R3, R4, 5 y R6, a menos que se indique otra cosa, se definen como anteriormente. Existen diversos procedimientos para la preparación de ß-aminoácidos quirales y racémicos. Dichos procedimientos pueden encontrarse en "Enantioselective Synthesis of p-Amino Acids", Juaristi, Eusebio, Editor, E.U.A., 1997, Wiley-VCH, Nueva York, NY. Los procedimientos descritos a continuación son ilustrativos de los procedimientos que pueden utilizarse para la preparación de dichos compuestos, pero no limitantes en su alcance.
Procedimiento A Según el procedimiento de Lázár et ai, Synth. Commun., 1998, 28(2), 219-224, los compuestos de fórmula IA pueden prepararse calentando a reflujo los compuestos de fórmula 1 en un disolvente alcohólico tal como etanol, en presencia de ácido malónico y acetato de amonio. Los aldehidos de fórmula 1 pueden prepararse a partir de materiales comercialmente disponibles utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos que pueden prepararse mediante el procedimiento anterior incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: ácido 3-amino-6-ciclopropil-5-metilhexanoico; ácido 3-amino-6-ciclobutil-5-metilhexanoico; ácido 3-amino-6-ciclopentil-5-metilhexanoico; ácido 3-amino-6-ciclohexil-5-metilhexanoico; ácido 3-amino-7-ciclopropil-5-metilheptanoico; ácido 3-amino-7-ciclobutil-5-metilheptanoico; ácido 3-amino-7-ciclopentil-5-metilheptanoico; ácido 3-amino-7-ciclohexil-5-metilheptanoico; ácido 3-am¡no-8-ciclopropil-5-metiloctanoico; ácido 3-amino-8-ciclobutil-5-metiloctanoico; ácido 3-amino-8-ciclopentil-5-metiloctanoico; ácido 3-amino-8-ciclohexil-5-metiloctanoico; ácido 3-amino-6-cicloprop¡l-5,5-dimetilhexanoico; ácido 3-amino-6-ciclobutil-5,5-dimetilhexanoico; ácido 3-amino-6-ciclopentil-5,5-dimetilhexanoico; ácido 3-amino-6-ciclohexil-5,5-dimetilhexanoico; ácido 3-amino-7-ciclopropil-5,5-dimetilheptanoico; ácido 3-amino-7-ciclobutil-5,5-dimetilheptanoico; ácido 3-amino-7-ciclopentil-5,5-dimetilheptanoico; y ácido 3-amino-7-ciclohexil-5,5-dimetilheptanoico.
Procedimiento B Se ha descrito aproximación el uso de adiciones de amina quiral a sistemas , ß-insaturados como aproximación sintético a los ß-aminoácidos, como se ilustra en el procedimiento B anterior (véase, por ejemplo, S.G. ?avies et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1153, 1993; S.G. Davies, Svnlett., 1994, 1 17; Ishikawa et al., Synlett., 1998, 1291 ; Hawkins, J. Qrq. Chem., 1985, 51 , 2820). Respecto al procedimiento B anterior, los compuestos de fórmula IA pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula 7, en la que PG representa un grupo protector de éster adecuado que puede eliminarse mediante hidrólisis o hidrogenolisis, utilizando condiciones bien conocida por los expertos en la técnica. (Véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective groups in órganic synthesis", Wiley, 1991 para una descripción detallada de la formación y eliminación de grupos protectores adecuados). Por ejemplo, esta reacción puede realizarse en condiciones hidrolíticas mediante tratamiento con un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a la temperatura de reflujo, o mediante tratamiento con una base inorgánica apropiada, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, preferiblemente hidróxido de sodio, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente aproximadamente a temperatura ambiente. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente utilizando ácido clorhídrico a la temperatura de reflujo. Cuando PG es t-butilo, sin embargo, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en ácido trifluoroacético (TFA). Cuando PG es un grupo básico, la hidrólisis puede llevarse a cabo en condiciones básicas utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo utilizando hidróxido de sodio o potasio. Los compuestos de fórmula 7 pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula 6 utilizando condiciones de hidrogenolisis que son bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo esta reacción puede llevarse a cabo tratando los compuestos de fórmula 6 con un catalizador metálico de paladio, tal como por ejemplo hidróxido de paladio sobre carbono, o paladio sobre carbono, o con níquel Raney, en un disolvente tal como, por ejemplo, metanol, etanol o tetrahidrofurano, en atmósfera de hidrógeno (entre aproximadamente 101 y 505 kPa de presión), proporcionando el compuesto deseado de fórmula 7. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo utilizando paladio sobre carbono en etanol aproximadamente a 101 kPa de hidrógeno. Los compuestos de fórmula 6 pueden prepararse tratando los correspondientes compuestos de fórmula 4 con una amina apropiada tal como (R)-(+)-N-bencil-a-metilbencilamina o (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencilamina después de tratamiento con una base apropiada tal como diisopropilamiduro de litio, n-butil-litio o bis(trimetilsilil)amiduro de litio o potasio, en un disolvente tal como éter etílico, o preferiblemente tetrahidrofurano (THF), a una temperatura de aproximadamente -80°C a aproximadamente 25°C, y añadiendo después el compuesto apropiado de fórmula 4. La estereoquímica respecto al nitrógeno de la amina determinará la estereoquímica respecto al nitrógeno del producto final. Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo utilizando (R)-(+)-N-bencil-a-metilbencilamina o (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencilamina, después de la desprotonación con n-butillitio en tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -78°C, según el procedimiento descrito por Bull, Steven D.; Davies, Stephen G.; y Smith, Andrew D., J. Cem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2001 , 22, 2931 -2938. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo utilizando (R)-(+)-N-bencil-a-metilbencilamina o (S)-(-)-N-bencil- -metilbencilamina, después de la desprotonación con n-butilitio en tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -78°C, según el procedimiento descrito por Bull, Steven D.¡ Davies, Stephen G ; y Smith, Andrew D., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2001 , 22, 2931-2938. Los compuestos de fórmula 4 pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula 3 tratándolos con un éster fosfonato apropiado en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio, diisopropilamida de litio o trietilamina, y cloruro de litio o bromuro de litio, en un disolvente tal como éter o THF. Preferiblemente, el compuesto de fórmula 3 se hace reaccionar con un éster fosfonato (ALK= metilo, etilo, isopropilo, bencilo o similar) en presencia de bromuro de litio y trietilamina en tetrahidrofurano aproximadamente a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula 3 pueden prepararse a partir de materiales comercialmente disponibles utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Se observará que los compuestos de la fórmula 3 pueden poseer uno o más centros esterogénicos. Utilizando el procedimiento anteriormente descrito, pueden prepararse compuestos con configuraciones estereoquímicas específicas. Los compuestos que pueden prepararse mediante este procedimiento incluyen, pero sin limitación, los siguientes: ácido (3S.5R) -3-amino-6-ciclopropil-5-metilhexanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-6-ciclobutil-5-metilhexanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-6-ciclopentil-5-metilhexanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-6-ciclohexil-5-metilhexanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-8-ciclopropil-5-metiloctanoíco; ácido (3S.5R) -3-amíno-8-c¡clobutil-5-metiloctanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-8-ciclopentil-5-metiloctanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-8-ciclohexil-5-metiloctanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-6-ciclopropil-5-metilhexanoico¡ ácido (3S.5R) -3-amino-6-ciclobutil-5-metilhexanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-6-ciclopentil-5-metilhexanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-6-ciclohexíl-5-metilhexanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-8-ciclopropil-5-metiloctanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-8-ciclobutil-5-metiloctanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-8-ciclopentil-5-metiloctanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-8-ciclohexil-5-metiloctanoico¡ ácido (3S.5R) -3-amino-6-ciclopropil-5,5-dimetilhexanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-6-ciclobutil-5,5-dímetilhexanoico; ácido (3S.5R) -3-amino-6-ciclopentil-5,5-dimetilhexanoico; ácido (3S,5R)-3-amino-6-ciclohexil-5,5-dimet¡lhexanoico; ácido (3S,5R)-3-amino-7-c¡clopropil-5,5-dimetilheptanoico; ácido (3S,5R)-3-amino-7-ciclobutíl-5,5-dimetilheptanoico; ácido (3S,5R)-3-amino-7-ciclopent¡l-5,5-dimetilheptanoico; y ácido (3S,5R)-3-amino-7-ciclohexil-5,5-dimetilheptanoico.
Se ha descrito anteriormente la diastereoalquilación de imidas tales como las de fórmula 10 para proporcionar análogos quirales de succinato tales como los de fórmula 11 como un enfoque para preparar ß-aminoácidos (véase, por ejemplo Evans et al., J. Orq. Chem., 1999, 64, 6411 ; Sibi y Deshpande, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 2000, 1461 ; Arvanitis et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1.. 1998, 521 ). Los compuestos de estructura 1 1 pueden prepararse a partir de compuestos de estructura 10 en presencia de un éster adecuadamente derivado (PG como se define anteriormente, LG= Br o I o Cl) tal como, por ejemplo, bromoacetato de t-butilo o bromoacetato de bencilo con una base organometálica tal como, por ejemplo, diisopropilamiduro de litio o bis(trimetilsilil)amiduro de litio o bis(trimetilsil¡l)amiduro de sodio y similares en un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter y similares. La reacción puede llevarse a cabo utilizando bis(trimetilsilil)amiduro de litio en tetrahidrofurano a -78°C y tratamiento del intermedio aniónico resultante con bromoacetato de t-butilo a -78°C a -30°C. Los compuestos de fórmula 12 pueden prepararse hidrolizando los correspondientes compuestos de fórmula 1 1 en presencia de hidróxido de litio y peróxido de hidrógeno en un disolvente tal como agua o THF, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente temperatura ambiente. Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo utilizando peróxido de hidrógeno e hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso aproximadamente a 0°C según el procedimiento descrito en la bibliografía (véase Yuen P-W., Kanter, G.D., Taylor, CP. y Vartanian, M. G., Bioorqanic and Medicinal Chem. Let , 1994, 4(6); 823-826). El tratamiento de un compuesto de fórmula 12 con difenilfosforilazida en presencia de un alcohol adecuado tal como t-butanol, alcohol bencílico o alcohol p-metoxibencílico en un disolvente adecuado tal como tolueno, benceno o THF, a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción proporciona el correspondiente compuesto de fórmula 13, en la que R5 es metilo, etilo, t-butilo, bencilo o p-metoxibencilo. R5 depende de la elección del alcohol utilizando. Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo utilizando un disolvente tolueno en presencia de alcohol p-metoxibencílico en condiciones de reflujo. Los compuestos de fórmula 13 pueden convertirse en los compuestos deseados de fórmula IA mediante hidrólisis o hidrogenolisis, utilizando condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica. (Véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective groups in organic síntesis", Wiley, 1991 para una descripción detallada de la formación y eliminación de grupos protectores adecuados). Por ejemplo, esta reacción puede realizarse en condiciones hidrolíticas mediante tratamiento con un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a la temperatura de reflujo, o mediante tratamiento con una base inorgánica apropiada, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, preferiblemente hidróxido de sodio, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente utilizando ácido clorhídrico a la temperatura de reflujo. Cuando PG es t-butilo, sin embargo, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en ácido trifluoroacético (TFA). Cuando PG es un grupo básico, la hidrólisis puede llevarse a cabo en condiciones básicas utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo utilizando hidróxido de sodio o potasio. Los compuestos de fórmula 10 pueden prepararse tratando los correspondientes compuestos de fórmula 8 con una base amina tal como trietilamina en presencia de cloruro de trimetilacetilo en un disolvente éter tal como THF, y tratando después los intermedios formados por esta reacción [in situ] con una oxazolidinona quiral de fórmula 9. Son ejemplos de otras oxazolidinonas que pueden utilizarse en este procedimiento: (4S)-(-)-4-isopropil-2-oxazolidinona, (S)-(-H-bencil-2-oxazolidinona, (4S,5R)-(-)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona, (R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona, (S)-(+)-4-fenil-2-oxazolidinona; (R)-(-)-4-fenil-2-oxazolidinona; (R)-4-isopropil-2-oxazolidinona y (4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona y cloruro de litio. Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo tratando un ácido de fórmula 8 con cloruro de trimetilacetilo y trietilamina en tetrahidrofurano aproximadamente a -20°C, seguido de tratamiento del intermedio formado en dicha reacción con una oxazolidinona de fórmula 9 y cloruro de litio aproximadamente a temperatura ambiente, según los procedimientos de la bibliografía (véase Ho G-J. y Mthre D. J., J. Orq. Chem.,1995: 60; 2271-2273). Como alternativa, los compuestos de fórmula 10 pueden prepararse tratando los correspondientes compuestos de fórmula 9 con el cloruro de ácido derivado del tratamiento del correspondiente compuesto de fórmula 8 con cloruro de oxalilo, en un disolvente tal como diclorometano, en presencia de dimetilformamida (DMF). Los ácidos de fórmula 8 pueden prepararse a partir de materiales comercialmente disponibles utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Estos ácidos pueden poseer uno o más centros quirales. El uso de bromuro de citronelilo y citronelol en la síntesis de dichos ácidos se describe en los ejemplos 1 , 2 y 3 de esta solicitud. Los compuestos que pueden prepararse medíante el procedimiento C anterior incluyen, pero son limitación, los siguientes: ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico; ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico; ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico; ácido (3S,5R)-3-amino-5-metildecanoico; ácido (3S,5S)-3-amíno-5-metilheptanoico; ácido (3S,5S)-3-amino-5-metiloctanoíco; ácido (3S,5S)-3-amino-5-metilnonanoico; ácido (3S,5S)-3-amíno-5-metildecanoico; ácido (3S)-3-amino-5,5-dimetilheptanoico; ácido (3S)-3-amino-5,5-dimetiloctanoico; ácido (3S)-3-amino-5,5-dimetilnonano¡co¡ ácido (3S)-3-amino-5,5-dimetildecanoico; ácido (3S,5R)-3-amino-7-ciclopropil-5-metilheptanoico; ácido (3S,5R)-3-amino-7-ciclobutil-5-metilheptanoico; ácido (3S,5R)-3-amino-7-ciclopentil-5-metilheptanoico; ácido (3S,5R)-3-amino-7-ciclohexil-5-metilheptanoico; ácido (3S,5S)-3-amino-7-ciclopropil-5-metilheptanoico; ácido (3S,5S)-3-amino-7-ciclobutil-5-metilheptanoico; ácido (3S,5S)-3-amino-7-ciclopentil-5-metilheptanoico; y ácido (3S,5S)-3-amino-7-ciclohexil-5-metilheptanoico. Como alternativa, respecto al esquema de reacción (procedimiento D) siguiente, los compuestos de fórmula 1 1 pueden tratarse con un ácido apropiado (por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) cuando se utiliza éster t-butílico) proporcionando los correspondientes compuestos de fórmula 14, que pueden someterse después a transposición de Curtius (en la que R5 se define como anteriormente), proporcionando los correspondientes compuestos de fórmula 15 (véase Arvanitis et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1^., 1998, 521 para una descripción de este enfoque). La hidrólisis posterior del grupo imida (proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula 16) y el grupo carbamato proporciona los ß-aminoácidos deseados de fórmula II.
El compuesto 16 puede derivarse del compuesto 15 como se describe anteriormente para la conversión de compuestos de fórmula 1 en compuestos de fórmula 12. Los compuestos de fórmula 17 pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula 16 mediante tratamiento con un ácido fuerte, tal como ácido clorhídrico o similares, o una base fuerte, tal como hidróxido de sodio o potasio o, si R5 es bencilo o p-metoxibencilo, mediante condiciones hidrogenolíticas, utilizando paladio sobre carbono en etanol o THF en atmósfera de hidrógeno. Este enfoque, que conserva la estereoquímica del centro quiral en los compuestos de fórmula 1 1 , que está también presente en el producto de fórmula II, se describe en el ejemplo 4 de esta solicitud.
Procedimiento D *=CENTRO QUIRAL Los compuestos que pueden prepararse mediante este procedimiento incluyen, pero sin limitación, los siguientes: ácido (2R,4R)-2-aminometil-4-metilhexanoico; ácido (2R,4R)-2-aminometil-4-metilheptanoico; ácido (2R,4R)-2-aminometil-4-metiloctanoico; ácido (2R.4R -2-aminometil-4-metilnonanoico; ácido (2R.4R -2-aminometil-4-metildecanoico; ácido (2R.4S) -2-aminometil-4-metilhexanolco; ácido (2R.4S) -2-aminometil-4-metilheptanoico; ácido (2R.4S) -2-aminometil-4-metiloctanoico; ácido (2R.4S) -2-aminometil-4-metilnonanoico; ácido (2R.4S) -2-aminometil-4-metildecanoico; ácido (2R.4S) -2-aminometil-6-ciclopropil-4-metilhexanoico; ácido (2R.4S) -2-aminometi-6-ciclobutil-4-metilhexanoico; ácido (2R.4S) -2-aminometil-6-ciclopentil-4-metilhexanoico; y ácido (2R.4S) -2-aminometil-6-ciclohexil-4-metilhexanoico. Otros enfoques alternativos para sintetizar ß-aminoácidos sustituidos que pueden utilizarse para preparar los compuestos de esta Invención incluyen los descritos por Juaristi et al., Tetrahedron Asymm., 7, (8), 1996, 2233 y Seebach et al., Eur. J. Orq. Chem., 1999, 335 o por Arvanitis et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 , 1998, 521 , como se muestran en el procedimiento E siguiente: Procedimiento E El procedimiento F siguiente ilustra un procedimiento alternativo n de compuestos de fórmula II.
Procedimiento F II Según el procedimiento descrito por Hoffman-La Roche (documentos FR 1377736, 19641 106), los compuestos de fórmula 3 pueden prepararse a partir de cianoésteres insaturados de fórmula 2 mediante reducción e hidrólisis. A su vez, los cianoésteres 2 pueden prepararse mediante condensación de Knoevenagel de aldehidos 1 con ésteres cianoacéticos (por ejemplo, Paine, J.B.; Woodward, R.B.; Dolphin, D., J. rq. Chem., 1976, 41 , 2826). Los aldehidos de fórmula 1 pueden prepararse a partir de materiales comercialmente disponibles mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmulas III y IV pueden prepararse utilizando procedimientos análogos a los del procedimiento F, que resultarán obvios para los expertos en la técnica. Cuando se sintetiza un compuesto de fórmula III, el material de partida debe ser un compuesto similar a la fórmula 1 en el procedimiento F, pero en la que el hidrógeno unido al grupo carbonilo en la fórmula 1 esté reemplazado con un grupo metilo. El uso de iminas quirales para proporcional p-aminoácidos, como se ilustra en el procedimiento G siguiente, se ha descrito anteriormente (véase por ejemplo, Tang, T.P.; Ellman, J.A., J. Orq. Chem., 1999, 64, 12-13).
Procedimiento G La etapa final del esquema anterior es una hidrólisis tanto de los grupos sulfonamida como éster. Esta reacción se lleva a cabo generalmente utilizando un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido sulfúrico, en un disolvente tal como agua o dioxano o una mezcla de agua y dioxano, a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente aproximadamente a temperatura ambiente. La preparación de compuestos de esta invención que no se describen específicamente en la sección experimental anterior puede conseguirse utilizando combinaciones de las reacciones descritas anteriormente que resultarán evidentes para los expertos en la técnica. En cada una de las reacciones discutidas o ilustradas anteriormente, la presión no es critica a menos que se indique otra cosa. Las presiones de aproximadamente 50.5 a aproximadamente 505 kPa son generalmente aceptables, y la presión ambiental, concretamente de aproximadamente 01 kPa, es preferida por razones de conveniencia. Los compuestos de fórmula 1 y los compuestos del grupo A y los intermedios mostrados en los esquemas de reacción anteriores pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación cromatográfica. La capacidad de los compuestos de la presente invención de unirse a la subunidad a2d de un canal de calcio puede determinarse utilizando el siguiente ensayo de unión. Se utilizó el ensayo de unión de radioligando que utiliza [3H]-gabapentina y la subunidad a2d derivada de tejido cerebral porcino (véase Gee, Nicolás S. et al., "The novel anticonvulsant drug, gabapentin (Neurontin), binds to the a2d subunit of a calcium channel", J. Biol. Chem. (1996), 271 (10), 5768-5776). Los compuestos de la invención se unen con afinidad nanomolar a micromolar a la proteína a2d. Por ejemplo, el ácido R-3-amino-5,9-dimetildecanoico se une con afinidad de 527 nM a la proteína a2d, el ácido (3S,5S)-3-amino-5-metiloctanoico se une con afinidad de 1 µ?, el ácido (2R,4R)-2-aminometil-4-metilheptanoico se une con afinidad de 29 nM, el ácido 2-aminometil-4,4-dimetilheptanoico se une con afinidad de 83 nM. La actividad in vivo de compuestos de esta invención puede determinarse en modelos animales de hiperalgesia (véase Sluka, K., et al., 2001 , "Unilateral intramuscular Injections of Acidic Saline Produce A Bilateral, Long-Lasting Hyperalgesia", Muscle Nerve, 24: 37-46; Dixon, W., 1980, "Efficient analysis of experimental observations", Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 20: 441-462; Randall L.O. y Selitto J.J., "A Method for Measurement of Analgesic Activity On Inflamed Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 4:409-419; Hargreaves K., Dubner R., Brown, F., Flores C. y Joris J. "A New and Sensitive Method For Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia", Pain, 32:77-78, 1988) y ansiedad (Vogel J.R., Beer B., y Clody D.E., "A Simple and Reliable Conflict Procedure For Testing Anti-Anxiety Agents", Psychopharmacoloqia, 21 :1 -7, 1971 ). Los compuestos de la presente invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse a mamíferos por vía oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión), rectal, bucal o intranasal. Los nuevos compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las vías indicadas anteriormente, y dicha administración puede llevarse a cabo en dosis única o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de esta invención pueden administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, concretamente pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas masticables, trociscos, caramelos duros, supositorios, gelatinas, geles, pastas, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles, diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, la relación en peso de los nuevos compuestos de esta invención respecto al vehículo farmacéuticamente aceptable estará en el intervalo de aproximadamente 1 :6 a aproximadamente 2:1 , y preferiblemente de aproximadamente 1 :4 a aproximadamente 1 :1 . Para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y diversos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como poli(pirrolidona de vinilo), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, son a menudo muy útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco con fines de compresión. Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando, se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes, y si se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Para administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente a pH mayor que 8) si es necesario, y hacerse primero isotónico el diluyente líquido. Estas soluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas con fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. Para administración intranasal o administración mediante inhalación, los nuevos compuestos de la invención se liberan convenientemente en forma de una solución o suspensión a partir de un envase de pulverización a presión que el paciente aprieta o bombea o de una presentación de pulverizador en aerosol a partir de un envase a presión o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El envase a presión o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (preparados, por ejemplo con gelatina), para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las formulaciones de los compuestos activos de esta invención para tratamiento de los estados patológicos designados anteriormente en el humano adulto medio se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "ráfaga" de aerosol contenga de 20 µg a 1000 µg de compuesto activo. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de 100 µ? a 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4, u 8 veces, proporcionando, por ejemplo 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oral parenteral. Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante inhalación, por ejemplo por vía intranasal. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía transdérmica. Resultará obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como componentes activos un compuesto de fórmula I, IA, IA-1 , IA-2, IB, IC, II, HA, III o IV o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de dicho compuesto. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimido o un material encapsulante. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo está mezclado con un vehículo con las propiedades de aglutinación necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de 5 ó 10 a aproximadamente 70% del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" se pretende que incluya la formulación del compuesto activo con material encapsulante como vehículo, proporcionando una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que está por tanto asociado con éste. De forma similar, se incluyen sellos y pastillas masticables. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y pastillas masticables pueden utilizarse como formas de dosificación sólida adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, se funde primero una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, como mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de tamaño conveniente, se permite enfriar y por tanto solidificar. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo agua o soluciones de propilenglicol en agua. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución acuosa de polietílenglicol. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromas, agentes estabilizantes y espesantes adecuados según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden realizarse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos.
Se incluyen también preparaciones de forma sólida que se pretenden convertir, poco antes del uso, en preparaciones de forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos, cápsulas, y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello o pastilla masticable mismo o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstos en forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0.01 mg a 1 g según la aplicación particular y la potencia del componente activo. En el uso médico, el fármaco puede administrarse tres veces al día, como por ejemplo en cápsulas de 100 ó 300 mg. La composición puede contener también, si se desea, otros agentes terapéuticos compatibles.
En el uso terapéutico, los compuestos utilizados en el procedimiento farmacéutico de esta invención se administran a la dosificación inicial de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 g al día. Sin embargo, las dosificaciones pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente, la gravedad del estado patológico que se esté tratando y el compuesto que se esté empleando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Después de éstas, la dosificación se aumenta en pequeños incrementos hasta alcanzar el efecto óptimo en esas circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. No se pretende que sean de alcance limitante. Los puntos de fusión no están corregidos. Los datos de RMN se reseñan en partes por millón y se refieren a la señal de estabilización del deuterio del disolvente de la muestra.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Clorhidrato del ácido (3S,5 )-3-amino-5-metiloctanoico (R)-2,6-dimetilnon-2-eno Se añadió LiCI (4.3 g) a bromuro de (S)-citronelilo (50 g, 0.228 moles) en THF (800 mi) a 0°C, seguido de CuCI2 (6.8 g). Después de 30 minutos, se añadió cloruro de metilmagnesio (152 mi de una solución 3 en THF, Aldrich) y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 10 horas, la solución se enfrió a 0°C y se añadió cuidadosamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las dos fases resultantes se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron, proporcionando (R)-2,6-dimetilnon-2-eno, 32.6 g, 93%. Se utilizó sin purificación adicional. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.1 (m, 1 H), 1.95 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1 .6 (s, 3H), 1 .3 (m, 4H), 1 .2 (m, 2H), 0.8 (s, 6H), 13C-RMN (100 MHz, CDCI3) d 131.13, 125.28, 39.50, 37.35, 32.35, 25.92, 25.77, 20.31 , 19.74, 17.81 , 14.60.
Acido (R)-4-metilheptanoico Se añadió una solución de Cr03 (39 g, 0.39 mol) en H2S04 (33 ml)/H20 (146 mi) durante 50 minutos a (R)-2,6-dimet¡lnon-2-eno (20 g, 0.13 mol) en acetato (433 mi). Después de 6 horas, se añadió una cantidad adicional de Cr03 (26 g, 0.26 mol) en H2S04 (22 ml)/H20 (100 mi). Después de 12 horas, la solución se diluyó con salmuera y la solución se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (gradiente de 6:1 a 2:1 de hexano en AcOEt) proporcionó ácido (R)-4-metilheptanoico en forma de un aceite. 12.1 g; 65%. EM, m/z (intensidad relativa): 143 [M-H, 100%]; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.35 (m, 2H), 1.6 (m, 1 H), 1.4 (m, 1 H), 1.3 (m, 4H), 1.1 (m, 1 H), 0.85 (s, 6H). (4R,5S)-4-Metil-3-((R)-4-metilheptanoil)-5-feniloxazolidin-2-ona Se añadió cloruro de trimetilacetilo (20 g, 0.17 mol) a ácido (R)-4-metilheptanoico (19 g, 0.132 mol) y trietilamina (49.9 g, 0.494 mol) en THF (500 mi) a 0°C. Después de 1 hora, se añadió LiCI (7.1 g, 0.17 mol) seguido de (4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona 3 (30 g, 0.17 mol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y después de 16 horas el filtrado se eliminó mediante filtración y la solución se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (hexano/AcOEt 7:1 ) proporcionó (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metilheptanoil)-5-feniloxazolidin-2-ona en forma de un aceite 31.5 g, 79%. EM, m/z (intensidad relativa): 304 [M+H, 100%]; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.4-7.2 (m, 5H), 5.6 (d, J = 7.32 Hz, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.43 (m, 1 H), 1.25 (m, 4H), 1.12 (m, 1 H), 0.85 (m, 9H); 13C-RMN (100 Hz, CDCI3) d 173.70, 153.23, 133.81 , 133.59, 128.92, 128.88, 125.83, 79.12, 54.93, 39.24, 33.66, 32.32, 31.47, 27.18, 26.52, 20.25, 19.57, 14.75, 14.52.
Ester terc-butílico de ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R-5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-carbonil)octanoico Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (48 mi de una solución 1 M en THF) a (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metilheptanoil)-5-feniloxazolidin-2-ona (12.1 g, 0.04 mol) en THF (200 mi) a -50°C. Después de 30 minutos, se añadió bromoacetato de t-butilo (15.6 g, 0.08 mol). La solución se agitó durante 4 horas a -50°C y después se calentó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (hexano/AcOEt 9:1 ) proporcionó éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazilidin-3-carbonil)ocatanoico en forma de un sólido blanco, 12 g, 72%. [a]D= +30.2 (c= 1 en CHCI3). 13C-RMN (100 MHz, CDCI3) d 176.47, 171.24, 152.72, 133.63, 128.87, 125.86, 80.85, 78.88, 55.34, 39.98, 38.77, 38.15, 37.58, 30.60, 28.23, 20.38, 20.13, 14.50, 14.28.
Ester terc-butílico de ácido (S)-2-((R)-2-metilpentil)succínico Se añadió una solución premezclada de LiOH (51.2 mi de una solución 0.8M) y H202 (14.6 mi de una solución al 30%) a éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-carbonil)ocatanocio (10.8 g, 0.025 mol) en H20 (73 mi) y THF (244 mi) a 0°C. Después de 4 horas, se añadieron 12.8 mi adicionales de LiOH (solución 0.8M) y 3.65 mi de H202 (solución al 30%). Después de 30 minutos, se añadieron bisulfito de sodio (7 g), sulfito de sodio (13 g), y agua (60 mi), seguidos de hexano (100 mi) y éter (100 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta un aceite que se disolvió en heptano (300 mi). El sólido resultante se filtró y el filtrado se secó (MgS04) y se concentró, proporcionando éster terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metilpentil)succínico (6 g, 93%), que se utilizó inmediatamente sin purificación adicional. EM, m/z (intensidad relativa). 257 [M+H, 100%].
Ester terc-butílico de ácido (3S,5R)-3-benciloxicarbonílamino-5-metiloctanoico Se trató una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-met¡lpentil)succínico (6.0 g, 23.22 mmol) y trietilamina (3.64 mi, 26.19 mmol) en tolueno (200 mi) con difenilfosforilazida (5.0 mi, 23.22 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Después de calentar la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas y enfriar brevemente, se añadió alcohol bencílico (7.2 mi, 69.7 mmol) y la solución se calentó durante otras 3 horas. Después de permitir enfriar la mezcla de reacción, se diluyó con éter etílico (200 mi) y la fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con NaHC03 saturado y salmuera y se secó (Na2S04). El componente orgánico concentrado se purificó mediante cromatografía (MPLC) eluyendo con hexanos:acetato de etilo 8: 1 , proporcionando éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metiloctanoico (6.4 g, 75.8%). EM: M+1 : 364.2, 308.2. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.83 (t, 3H, J= 6.59 Hz), 0.87 (m, 3H, J= 6.59 Hz), 1 .08-1.34 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.41-1.52 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 4.02 (m, 1 H), 5.05 (s, 2H), 5.09 (m, 1 H) y 7.24-7.32 (m, 5H) ppm.
Ester terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico Se trató una solución de éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metiloctanoico (2.14 g, 5.88 mmoles) en THF (50 mi) con Pd/C (0.2 g) y H2 a 345 kPa durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró después y se concentró hasta un aceite a vacío, proporcionando éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico con rendimiento cuantitativo. EM: M+1 : 230.2, 174.1. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.85-0.86 (solapamiento de t y d 6H), 1.13-1 .40 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.60 (m, 1 H), 2.31 (dd, 1 H, J= 7.81 y 15.86 Hz), 2.38 (dd, 1 H, J= 5.13 y 15.86 Hz), 3.31 (m, 1 H) y 3.45 (s a, 2H) ppm.
Clorhidrato del ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico Se calentó a reflujo durante 18 horas una suspensión de éster /erc-butílico del ácido (3S,5R)-amino-5-metiloctanoico (2.59 g, 1 1 .3 mmoles) en HCI 6N (100 mi), se enfrió y se filtró con celita. El filtrado se concentró a vacío hasta 25 mi y los cristales resultantes se recogieron y secaron, proporcionando clorhidrato del ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, p.f: 142.5-142.7°C (1.2 g, 50.56%). Se obtuvo una segunda recogida (0.91 g) del filtrado. Anal. Calculado para C9H19N02-HCI: C 51.55, H 9.61 , N 6.68, Cl 16.91. Encontrado: C51.69, H 9.72, N 6.56, Cl 16.63. EM: M+1 , 174.1. 1H-RMN (CD3OD) d 0.89 (t, 3H, J= 7.32 Hz), 0.92 (d, 3H, J= 6.35 Hz), 1 .12-1.18 (m, 1 H), 1 .25-1.35 (m, 2H), 1 .35-1.42 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 2H), 2.50 (dd, 1 H, J=7.81 y 17.33 Hz), 2.65 (dd, 1 H, J= 4.64 y 17.32 Hz) y 3.52 (m, H) ppm.
EJEMPLO 2 Acido (3S,5R)-amino-5-metilheptanoico Ester metanosulfónico del ácido (S)-3,7-dimetiloct-6-enílico del ácido metasulfónico Se añadió cloruro de metanosulfonilo (26 mi, 0.329 moles) en CH2CI2 (200 mi) a (S)-(-)-citronelol (42.8 g, 0.274 moles) y trietilamina (91 mi, 0.657 moles) en CH2CI2 (800 mi) a 0°C. Después de 2 horas a 0°C, la solución se lavó con HCI N y después salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (60.5 g, 94%), que se utilizó sin purificación adicional. EM m/z (intensidad relativa): 139 [100%], 143 [100%]. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.05 (1 H, m), 4.2 (2H, m), 2.95 (3H, s), 1.98 (3H-s), 1.98 (2H, m), 1 .75 (1 H, m), 1.6 (3H, s), 1.5 (4H, m), 1.35 (2H, m), 1.2 (1 H, m), 0.91 (3H, d, J=6.5 Hz).
(R)-2,6-Dimetiloct-2-eno Se añadió hidruro de litio y aluminio (3.8 g, 0.128 mmoles) a éster (S)-3,7-dimetiloct-6-enílico del ácido metansulfónico (60 g, 0.256 moles) en THF (1 I) a 0°C. Después de 7 horas, se añadieron 3.8 g adicionales de hidruro de litio y aluminio y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se añadieron 3.8 g adicionales de hidruro de litio y aluminio. Después de 21 horas adicionales, la reacción se inactivo cuidadosamente con ácido cítrico 1 N y la solución se diluyó adicionalmente con salmuera. Las dos fases resultantes se separaron y la fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite, que se utilizó sin purificación adicional. EM, m/z (intensidad relativa): 139 [M+H, 100%].
Acido (ft)-4-metilhexanoico Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis del ácido (R)-metilheptanoico, proporcionando el ácido en forma de un aceite (9.36 g, 56%). IR (película) 2963, 2931 , 2877, 2675, 1 107, 1461 , 1414, cm"1. EM, m/z (intensidad relativa): 129 [M-H, 100%]; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.35 (m, 2H), 1 .66 (m, 1 H), 1 .37 (m, 4H), 1 .29 (m, 1 H), 0.86 (m, 6H). 3C-RMN (100 MHz, CDCI3) d 181 .02, 34.09, 32.12, 31 .39, 29.29, 18.94, 1 1 .44. (4f?.5S)-4-metil-3-(( )-4-metilhexanoin-5-feniloxazolidin-2-ona Se utilizó un procedimiento similar al de la síntesis de (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metilheptanoil)-5-feniloxazolidin-2-ona, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (35.7 g, 95%).
EM, m/z (intensidad relativa): 290 [M+H, 100%]. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.4-7.25 (m, 5H), 5.6 (d, .7=7.32 Hz, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.43 (m, 2H), 1 .12 (m, 2H), 0.87 (m, 9H). 3C-RMN (100 MHz, CDCI3) d 173.71 , 153.24, 133.56, 128.94,128.90, 125.83, 79.14, 54.95, 34.22, 33.72, 31.07, 29.45, 27.20, 26.52, 19.19, 19.15, 14.77, 14.53, 1 1.54.
Ester terc-butílico del ácido (3S,5f?)-5-metil-3-ri-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-i0metanol1heptanoico Se siguió un procedimiento similar a la preparación del éster ferc-butílico del ácido (3S,5f?)-5-metil-3-((4/?,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-carbonil)octanoico, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (7.48 g, 31 %). IR (película) 2967, 2934, 1770, 1716, 1696, 1344, 1148, 1 121 , 1068, 1037, 947 cm"1. EM, m/z (intensidad relativa): 178 [100%]; 169 [100%]; [a]D= + 21 .6 (c= 1 en CHCI3).
Ester ferc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-met¡lbut¡l)succínico Se añadió una solución premezclada de LiOH (37 mi de una solución 0.8 M) y H202 (10.57 mi de una solución al 30%) a éster ferc-butílico del ácido (3S,5ft)-5-metil-3-[1 -((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3- il)metanoil]heptano¡co (7.26 g, 0.018 moles) en H20 (53 mi) y THF (176 mi) a 0°C, y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadieron bisulfito de sodio (7 g), sulfito de sodio (13 g) y agua (60 mi), las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta un aceite que se disolvió eh heptano (200 mi). El sodio resultante se filtró y el filtrado se secó (MgS04) y se concentró, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (4.4 g), que se utilizó sin purificación adicional. EM, m/z (intensidad relativa): 243 [100%]. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.88 (m, 1 H),'2.59 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.41 , (s, 9H), 1.20 (m, 4H), 0.84 (m, 6H).
Ester ferc-butílico del ácido (3S,5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metilheptanoico Este compuesto se preparó como se describe anteriormente empezando con éster ferc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metilbutil)succínico, proporcionando el éster ferc-butílico del ácido (3S,5f?)-3-benciloxicarbonilamino-5-metilheptanoico en forma de un aceite (73.3% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.84 (t, 3H, J=7.33 Hz), 0.89 (d, 3H, J= 6.60 Hz), 1.12-1.38 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.43-1.58 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 4.05 (m, 1 H), 5.07 (t, 2H, J= 12.95 Hz), y 7.28-7.34 (m, 5H).
Ester terc-butilico del ácido (3S,5f?)-amino-5-metilheptanoico Se preparó este compuesto como se describe anteriormente empezando con éster ferc-butílico del ácido (3S,5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metilheptanoico en lugar de éster ferc-butílico del ácido (3S,5f?)-3-benciloxicarbonilamino-5-metiloctanoico, proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (400 Hz, CDCI3) d 0.84 (solapamiento de t y d 6H), 1 .08-1.16 (m, 2H), 1 .27-1.30 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.62 (s a, 2H), 2.15 (dd, 1 H, J= 8.54 y 15.62 Hz), 2.29 (dd, 1 H, J= 4.15 y 15.37 Hz) y 3.20 (s a, 2H).
Clorhidrato del ácido (3S,5fl)-amino-5-metilheptanoico Se calentó a reflujo durante 3 horas una suspensión de éster ferc-butílico del ácido (3S,5 ?)-amino-5-metilheptanoico (1.44 g, 6.69 mmoles) en HCI 3N, se filtró en caliente con celita y se concentró hasta sequedad. La trituración del sólido resultante en éter etílico proporcionó clorhidrato del ácido (3S,5 ?)-3-amino-5-metilheptanoico (0.95 g, 85%), p.f.: 126.3-128.3°C. H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.92 (t, 3H, J= 7.32 Hz), 0.92 (d, 3H, J= 6.35 Hz), 1.15-1 .24 (m, 1 H), 1 .33-1.43 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 1 H), 1.60-1.67, (m, 1 H), 2.57 (ddd, 1 H, J= 7.32, 17.67 y 5.12 Hz), 2.69 (ddd, H, J= 0.97, 4.88 y 17.32 Hz), y 3.28 (m, 1 H). Anal. Calculado para C8H17N02 HCI 0.1 H20: C 48.65, H 9.29, N, 7.09, Cl 17.95.
Encontrado: C 48.61 , H, 9.10, N, 7.27, Cl 17.87. EM: +1 : 160.2.
EJEMPLO 3 Acido (3S,5f?)-3-amino-5-met¡lnonanoico Acido (R)-4-metiloctanoico Se combinaron cloruro de litio (0.39 g, 9.12 mmoles) y cloruro de cobre (I) (0.61 g, 4.56 mmoles) en 45 mi de THF a temperatura ambiente y se agitaron durante 15 minutos, después se enfriaron a 0DC, después de lo cual se añadió bromuro de etilmagnesio (solución 1 M en THF, 45 mi, 45 mmoles). Se añadió gota a gota bromuro de (S)-citronelilo (5.0 g, 22.8 mmoles) y la solución se permitió calentar lentamente hasta temperatura ambiente con agitación durante una noche. La reacción se inactivo mediante la cuidadosa adición de NH4CI acuoso saturado y se agitó con Et2Ü y NH4CI acuoso saturado 30 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El (f?)-2,6-dimetildec-2-eno bruto se utilizó sin purificación. Se añadió reactivo de Jones (2.7M en H2S04 (ac), 40 mi, 108 mmoles) a una solución de (R)-2,6-dimetildec-2-eno (3.8 g, 22.8 mmoles) en 50 mi de acetona a 0°C, y la solución se permitió calentar lentamente hasta temperatura ambiente con agitación durante una noche. La mezcla se repartió entre Et20 y H2O, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos:AcOEt 8:1 ), proporcionando 2.14 g (59%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: EMBR: m/z 156.9 (M+). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.33 (m, 2H), 1.66 (m, 1 H), 1.43 (m, 2H), 1.23 (m, 5H), 1.10 (m, 1 H), 0.86 (m, 6H). El reactivo de Jones se preparó en forma de una solución 2.7M combinando 26.7 g de Cr03, 23 mi de H2S04 y diluyendo a 100 mi con H20. (4/?,5S)-4-metil-3-((R)-4-metiloctanoil)-5-feniloxizolidin-2-ona Se añadieron 3 gotas de DMF a ácido (ft)-4-metiloctanoico (2.14 g, 13.5 mmoles) en 25 mi de CH2CI2 a 0°C, seguido de cloruro de oxalilo (1.42 mi, 16.2 mmoles), dando como resultado un vigoroso desprendimiento de gas. La solución se calentó directamente a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y se concentró. Mientras tanto, se añadió gota a gota n-butillitio (solución 1.6M en hexanos, 9.3 mi, 14.9 mmoles) a una solución de la oxazolidinona (2.64 g, 14.9 mmoles) en 40 mi de THF a -78°C. La mezcla se agitó durante 10 minutos, después de lo cual se añadió gota a gota el cloruro del ácido en 10 mi de THF. La reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C, después se calentó directamente a temperatura ambiente y se inactivo con NH4CI saturado. La mezcla se repartió entre Et20 y NH4CI acuoso saturado, las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgS04) y concentró, proporcionando 3.2 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EMBR: m/z 318.2 (M+).
H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.34 (m, 5H), 5.64 (d, J= 7.3 Hz, 1 H), 4.73 (quint, J= 6.8 Hz, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 1.66 (m, 1 H), 1 .47 (m, 2H), 1 .26 (m, 5H), 1 .13 (m, 1 H), 0.88 (m, 9H). El producto se utilizó sin purificación.
Ester ferc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R.5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-carbonil)nonanoico Se añadió n-butillitio (solución 1.6M en hexanos, 7.6 ml, 12.1 mmoles) a una solución de diisopropilamina (1 .8 ml, 12.6 mmoles) en 30 ml de THF a -78°C, la mezcla se agitó durante 10 minutos, después de lo cual se añadió gota a gota (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metiloetanoil)-5-feniloxazolidin-2-ona (3.2 g, 10.1 mmoles) en 10 ml de THF. La solución se agitó durante 30 minutos, se añadió gota a gota rápidamente a -50°C bromoacetato de terc-butilo (1 .8 ml, 12.1 mmoles) y la mezcla se permitió calentar lentamente hasta 10°C durante 3 horas. La mezcla se repartió entre Et20 y NH4CI acuoso saturado, las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgS04) y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos:AcOEt 16: 1 a 8: 1 ), proporcionando 2.65 g (61 %) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro, p.f.: 84-86°C. [a]D23 + 17.1 (c= 1.00, CHCI3). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.34 (m, 5H), 5.62 (d, J= 7.3 Hz, 1 H), 4.73 (quint., J= 6.8 Hz, 1 H), 4.29 (m, 1 H), 2.67 (dd, J= 9.8, 16.4 Hz, 1 H), 2.40 (dd, J= 5.1 , 16.4, Hz, 1 H), 1.69 (m, 1 H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (m, 7H), 1.08 (m, 1 H), 0.88 (m, 9H); 13C-RMN (400 MHz, CDCI3) d 176.45, 171.22, 152.71 , 133.64, 125.86, 80.83,78.87, 55.33, 40.02, 38.21 , 37.59, 36.31 , 30.86, 29.29, 28.22, 23.14, 20.41 , 14.36, 14.26. Anal. Calculado para C25H37NO5: C 69.58, H 8.64, N, 3.25. Encontrado: C 69.37, H 8.68, N, 3.05.
Ester terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metilhexil)succínico Se añadió una solución preenfriada (0°C) de LiOH monohidratado (1.0 g, 23.8 mmoles) y peróxido de hidrógeno (solución acuosa al 30%, en peso 5.0 mi) en 10 mi de H20 a una solución de éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-carbonil)nonanoico (2.65 g, 6.14 mmoles) en 20 mi de THF a 0°C. La mezcla se agitó vigorosamente durante 90 minutos, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos. La reacción se inactivo a 0°C mediante la adición de 100 mi de NaHS03 al 10% (ac), después se extrajo con Et2Ü. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El compuesto del título se utilizó sin purificación.
Ester terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-benc¡loxicarbonilamino-5-metilnonanoico Se preparó este compuesto de forma similar a la descrita anteriormente, empezando con éster terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metilhexil)succínico en lugar de éster terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metilpentil)succíníco, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (71.6% de rendimiento). H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.81 (t, 3H, J= 4.40 Hz), 0.85 (d, 3H, J= 6.55 Hz), 1 .06-1.20 (m, 7H), 1.36 (s, 9H), 1.38-1.50 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 3.99 (m, 1 H), 5.02 (m+s, 3H) y 7.28-7.28 (m, 5H).
Ester terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico Se preparó este compuesto como se describe anteriormente empezando con éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-benciloxicarbonilamino-5-metilnonanoico en lugar de éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metiloctanoico. Rendimiento=97%. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.82 (solapamiento d y t 6H), 1.02-1 .08 (m, 1 H), 1.09-1.36 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.47 (s a, 1 H), 1.80 (s, 2H), 2.13 (dd, 1 H, J= 8.54 y 15.61 Hz) y 2.27 (dd, 1 H, J= 4.15 y 15.38 Hz).
Clorhidrato del ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico Se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla de éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonaoico (1.50 g, 6.16 mmoles) en HCI 3N (100 mi), se filtró en caliente con celita y se concentró hasta 30 mi a vacío. Los cristales resultantes se recogieron, se lavaron con HCI 3N adicional y se secaron, proporcionando el compuesto del título, p.f. : 142.5-143.3°C. Se obtuvieron recogidas adicionales del filtrado, proporcionando .03 g (70.4%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d= 0.91 (t, 3H, J=6.84 Hz), 0.92 (d, 3H, J=6.35 Hz), 1 .16-1 .26 (m, 1 H), 1.27-1 .35 (m, 4H), 1.38-1.45 (m, 1 H), 1.61 (s a, 1 H), 1.63-1 .68 (m, 1 H), 2.58 (dd, 1 H, J=7.32 y 17.34 Hz), 2.69 (dd, 1 H, J=5.13 y 17.59) y 3.59 (m, 1 H). Anal. Calculado para Ci0H21 NO2 HCI: C 53.68, H 9.91 , 6.26, Cl: 15.85. Encontrado: C 53.89, H 10.1 1 , N 6.13. EM: M+1 : 188.1.
EJEMPLO 4 Acido (2R,4R)-2-aminometil-4-metilheptanoico Acido 5R-metil-3R-(4S-metil-2-oxo-5R-feniloxazolidin-3-carbonil) octanoico Se trató una solución de éster terc-butílico del ácido (3R,5R)-5-metil-3-((4S,5R)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazol¡din-3-carbon¡l)octanoico (3.9 g, 9.34 mmoles) en diclorometano (150 mi), con ácido trifluoroacético (7.21 mi, 93.4 mmoles) y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de eliminar a vacío los disolventes y el reactivo, el residuo resultante se trituró en 100 mi de hexanos, proporcionando 3.38 g del compuesto del título (100%), p.f.: 142-143°C. EM M+1 =362.1. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.85 (2t, 6H, J=7.1 Hz), 0.93 (d, 3H, H=6.1 Hz), 1.14 (m, 1 H), 1 .2-1.49 (m, 6H), 2.56 (dd, 1 H, J=4.1 y 17.57 Hz), 2.81 (dd, 1 H, J=17.33 y 10.74 Hz), 4.28 (m, 1 H), 4.74 (quint., 1 H, J=6.84 Hz), 5.64 (d, 1 H, J=7.32 Hz), 7.29-7.43 (m, 5H).
Ester bencílico del ácido [4R-metil-2R-(4S-metil-2-oxo-5R-fen¡loxazolidin-3-carbonil)heptiHcarbámico. Se trató una solución de ácido 5R-metil-3R-(4S-metil-2-oxo-5R-feniloxazolidin)octanoico (1.98 g, 5.48 mmoles) y trietilamina (0.92 mi, 6.57 mmoles) con difenilfosforilazida (1 .2 mi, 5.48 mmoles), se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar brevemente, la mezcla de reacción se trató con alcohol bencílico (2.8 mi, 27.4 mmoles) y se calentó durante 3 horas adicionales a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con éter etílico (150 mi), se lavó sucesivamente con disolución saturada de NaHC03 saturado y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró a vació hasta un aceite.
La cromatografía (MPLC, elución con hexanos:acetato de etilo 4:1 ) proporcionó el compuesto del título (2.0 g, 78.3%) en forma de un aceite. EM M+1 = 467.1. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.86 (2t, 6H, J=7.1 Hz), 0.93 (d, 3H, J=5.9 Hz), 1.14 (m, 1 H), 1 .09-1.36 (m, 6H), 1.50 (d, 1 H, J=5.2 Hz), 3.49 (t, 1 H, J=6.1 Hz), 4.10 (m, 1 H), 4.71 (quint., 1 H, J=6.61 Hz), 5.06 (d, 2H, J=3.42 Hz), 5.20 (t, 1 H, J=5.61 Hz), 5.64 (d, 1 H, J=7.08 Hz), 7.29-7.43 (m, 10H).
Acido 2R-(benciloxicarbonilaminomet¡l)-4R-metilheptanoico. Se enfrió a 0°C una solución de éster bencílico del ácido 4R-metil-2R-(4S-metil-2-oxo-5R-feniloxazolidin-3-carbonil)heptil]carbámico (4.12 g, 8.83 mmoles) en THF:agua 3:1 (100 mi), y se trató con una mezcla de LiOH 0.8 N (17.5 mi, 14 mmoles) y H202 al 30% (4.94 mi, 44 mmoles). Después de agitar la mezcla de reacción en frió durante 3 horas, se inactivo con una suspensión de NaHS03 (2.37 g) y Na2S03 (4.53 g) en agua (30 mi) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con éter etílico (200 mi), se repartió y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgS04). El extracto orgánico concentrado se cromatografió (MPLC) eluyendo con acetato de etilo, proporcionando 1.25 g de ácido 2R-(benciloxicarbonilaminometil)-4R-metilheptanoico (46%). EM M+1 = 308.1 . 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.83 (t, 3H, J=6.84 Hz), 0.87 (t, 3H, J=6.35 Hz), 1 .14 (m, 1 H), 1 .06-1.54 (m, 7H), 2.7 (s a, 1 H), 3.30 (m, 2H), 5.05 (c, 2H, J=12.2 Hz), 5.14 (t, 1 H, J=5.61 Hz), 7.30 (s a, 5H).
Clorhidrato del ácido (2R,4R)-2-amino-4-metilheptanoico. Se hidrogenó a 345 kPa durante 18 horas una mezcla de ácido 2R-(benciloxicarbonilaminometil)-4R-metilheptanoico (1.25 g, 4.07 mmoles) y Pd/C (20%, 0.1 1 g) en metano! (50 ml). Después de eliminar el catalizador por filtración, el disolvente se eliminó a vacío y el sólido resultante se trituró con éter, proporcionando el clorhidrato del ácido (2S,4R)-2-amino-4-metilheptanoico (0.28 g, 40%), p.f.: 226.3-228.0°C. EM M+1 = 174.0. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.89 (t+d, 6H, J=6.35 Hz), 1.1 1 (m,.1 H), 1.25-1.40 (m, 4H), 1.47-1.62 (m, 2H), 2.48 (s a, 1 H), 2.93 (m, 2H). Anal. Calculado para C9H19N02 0.1 H20, C 61.75, H 11.06, N 8.00. Encontrado: C 61.85, H 10.83, N 8.01 .
EJEMPLO 5 Clorhidrato del ácido 2-aminometil-4,4-dimet¡lheptanoico Ester etílico del ácido 2-ciano-4,4-dimetilheptan-2,6-dienoico. Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de 2,2-dimetilpent-4-enal (5.0 g, 44 mmoles), éster etílico del ácido cianoacético (5.12 mi, 48 mmoles), piperidina (1 .3 mi, 14 mmoles) y ácido acético (4.52 mi, 80 mmoles) en 170 mi de tolueno en un matraz equipado con un separador Dean-Stark. Se recogieron varios mi de agua en la trampa. La reacción se enfrió y se lavó con HCI 1 N, NaHC03 y salmuera, sucesivamente. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta un aceite. Este aceite se cromatografió eluyendo con 20% de AcOEt en hexano, proporcionando una combinación de dos lotes, total 8.3 g (91 %). 1H-RMN (4000 MHz, CDCI3) 1.28 (s, 6H), 1.32 (t, 3H, J=7 Hz), 2.26 (d, 2H, J=7.6 Hz), 4.27 (c, 2H, J=7.2 Hz), 5.08 (d, 1 H, J=12 Hz), 5.10 (d, 1 H. J=4 Hz), 5.72 (m, 1 H).
Clorhidrato del ácido 2-aminometil-414-dimetilheptanoico Se disolvió éster etílico del ácido 2-ciano-4,4-dimetilhepta-2,6-dienoico (5.88 g, 28 mmoles) en la mezcla de 91 mi de etanol y 6 mi de HCI, y se trató con 0.4 g de Pt02. LA reacción se llevó a cabo a 690 kPa de presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante 15 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró, proporcionando 3.8 g del producto deseado éster etílico del ácido 2-aminometil-4,4-dimetilheptanoico en forma de un aceite. EM (IQPA): 216.2 (M+1 )+. Este aceite se calentó a reflujo en 75 mi de HCI 6N durante 18 horas. Mientras la reacción se enfriaba, se formó un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con una solución adicional de HCI y se trituró con éter, proporcionando el compuesto del título limpio. EM (IQPA): 188.1 (M+1 )+, 186.1 (M-1 )+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 0.91 (9H, m), 1.30 (5H, m), 1.81 (dd, 1 H, J=7.2 Hz, 14.4 Hz), 2.72 (1 H, m), 3.04 (2H, m). Anal. Calculado para Ci0H2iNO2 HCI: C 53.68, H 9.91 , N 6.26, Cl 15.85; encontrado: C 53.83, H 10.15, N 6.22, Cl 15.40. P. f.: 229.5-231.0°C.
EJEMPLO 6 Acido (S)-3-amino-515-dimetiloctar>oico 3-(4,4-dimetilheptanoilHR)-4-metil-(S)-5-feniloxazolidin-2-ona Se enfrió a 0°C una solución de ácido 4,4-dimetilheptanoico (1.58 g, 10 mmoles) y trietilamina (4.6 mi) en 50 mi de THF y se trató con cloruro de 2,2-dimetilpropionilo (1.36 mi). Después de un ahora, se añadieron 4f?-metil-5S-feniloxazol¡din-2-ona (1.95 g, 11 mmoles) y cloruro de litio (0.47 g, 1 1 mmoles), y la mezcla se agitó durante 18 horas. El precipitado se filtró y se lavó concienzudamente con THF adicional. El filtrado se concentró a vacío, proporcionando un sólido oleoso. Este sólido se disolvió en 200 mi de Et20, se lavó sucesivamente con NaHC03 saturado, HCI 0.5N y NaCI saturado, se secó (MgS04) y se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (3.0 g, 95%). 1H-RMN (400 MHz; CDCI3): 0.73-0.84 (m, 12H), 1.10-1.22 (m, 4H), 1.46-1.54 (m, 2H), 2.75-2.87 (m, 2H), 4.70 (m, 1 H, J=7 Hz), 5.59 (d, 1 H, J=7 Hz), 7.22-7.37 (m, 5H).
Ester terc-butílico del ácido 5,5-dimetil-(S)-3-((R)-4-metil-2-oxo-(S)-5-feniloxazolidin-3-carbonil)octanoico: Según el ejemplo 1 , 5.07 g (16 mmoles) de 3-(4,4-dimetilheptanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona, 18 mi (1 N, 18 mmoles) de solución de NaHMDS y 4.72 mi (32 mmoles) de éster terc-butílico del ácido bromoacético proporcionaron 3.40 g (49.3%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino. 1H-RMN (400 MHz; CDCI3): 0.85-0.89 (m, 12H), 1.18-1.32 (m, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.88 (dd, 1 H, J=6 Hz, 8.4 Hz), 2.41 (dd, 1 H, J=6 Hz, 16 Hz), 2.62 (dd, 1 H, J=8.4 Hz, 16 Hz), 4.30-4.40 (m, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 5.62 (d, 1 H, J=7 Hz), 7.30-7.40 (m, 5H). P. f.: 83-85°C Ester terc-butílico del ácido (S^-^^-dimetilpentiQsuccínico: Según el ejemplo 1 , 3.4 g (7.9 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 5,5-dimetil-3-(4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-carbonil)octanoico, 16 mi ( 2.8 mmoles) de LiOH 0.8N y 4.5 mi de H202 al 30% proporcionaron 2.42 g (>100%) del compuesto del título en forma de un aceite. 1H-RMN (400 MHz; CDCI3): 0.77-0.82 (m, 9H), 1.14-1.29 (m, 5H), 1 .42 (s, 9H), 1.77 (dd, 1 H, J= 8 Hz, 16 Hz), 2.36 (dd, 1 H, J= 6 Hz, 16 Hz), 2.59 (dd, 1 H, J= 8 Hz, 16 Hz), 2.75-2.85 (m, 1 H).
Ester terc-butílico del ácido (SVS-benciloxicarbonilamino-S^-dimetiloctanoico: Según el ejemplo 1 , 2.14 g (7.9 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 2-(2,2-dimetilpentil)succínico, 1.7 mi de DPPA, 1.1 mi de Et3N y 2.44 mi de BnOH proporcionaron 1 .63 g (54.8% en dos etapas) del compuesto del título en forma de un aceite. 1H-RMN (400 MHz; CDCI3): 0.78-0.89 (m, 9H), 1.10-1 .30 (m, 5H), 1 .36 (s, 9H), 2.39 (t, 2H, J= 5 Hz), 4.95-4.05 (m, 1 H), 5.00 (s, 2H), 5.09 (d, 1 H, J= 9.6 Hz), 7.22-7.30 (m, 5H).
Ester terc-butílico del ácido (S)-3-amino-5,5-dimetiloctanoico: Según el ejemplo 1 , 1.63 g de éster terc-butílico del ácido 3-benciloxicarbonilamino-5,5-dimetiloctanoico y 0.2 g de Pd/C al 20% proporcionaron el compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; CDCI3): 0.84-0.89 (m, 9H), 1 .13-1.39 (m, 6H), 1 .43 (s, 9H), 2.25 (dd, 1 H, J= 8.4 Hz, 15.6 Hz), 2.35 (dd, 1 H, J= 4.4 Hz, 15.6 Hz), 2.79 (sa, 2H), 3.25-3.35 (m, 1 H). EM, m/z 244.2 (M+1 )+.
Clorhidrato del ácido (S)-3-amino-5,5-dimetiloctanoico: Según el ejemplo 1 , se trató éster terc-butílico del ácido 3-amino-5,5-dimetiloctanoico con HCI 3N, proporcionando 286 mg del compuesto del título en forma de un sólido. 1H-RMN (400 MHz; CD3OD): 0.87-0.93 (m, 9H), 1.18-1.31 (m, 4H), 1 .51 (dd, 1 H, J= 4Hz, 14.4 Hz), 1.62 (dd, 1 H, J=6.8 Hz, 14.4 Hz), 2.60 (dd, 1 H, J=8 Hz, 17.6 Hz), 2.73 (dd, 1 H, J=4 Hz, 7.6 Hz), 3.55-3.60 (m, 1 H). EM (IQPA) m/z 188.1 (M+1 )+, 186.1 (M-1 f. Anal, calculado para C10H2iNO2HCI 0.12 H20: C 53.17, H 9.92, N 6.20, Cl 15.69; Encontrado: C 53.19, H 10.00, N 6.08, C 15.25. a= +20° (MeOH). P.f.: 194.2-195.2°C.
EJEMPLO 7 Acido 2-aminometil-3-(1 -metilciclopropil)propiónico Ester etílico del ácido 2-ciano-3-(1-metilcicloprop¡l)acrilico Se añadió alúmina neutra (2.5 g) y después PCC (2.5 g, 1 1 .6 mmoles) a 1-metilciclopropanometanol (Aldrich, 1.13 mi, 11.6 mmoles) en 50 mi de CH2CI2) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una capa de gel de silice de 1 cm a vacío, y se lavó con ??20. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 5 mi de volumen total. Se añadió al residuo THF (10 mi), cianoacetato de etilo (1.2 mi, 1 1 .3 mmoles), piperidina (5 gotas) y finalmente ácido acético (5 gotas). Se agitó el conjunto a temperatura ambiente durante una noche, después se repartió entre Et20 y NaHC03 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo (10 ? 15% de AcOEt/hexanos) proporcionó 0.53 g (25%) del éster en forma de un aceite incoloro que cristalizó en reposo. P.f.: 35-37°C. 1H-R N (CDCI3) d 6.99 (s, 1 H), 4.27 (c, J= 7.3 Hz, 2H), 1.55 (s, 3H), 1 .32 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1 .14 (s, 2H), 1.07 (s, 2H). 13C-RMN d 170.44, 162.90, 115.17, 103.69, 62.52, 21.24, 21.07 (2C), 20.71 , 14.35. Anal, calculado para C10H13NO2: C 67.02, H 7.31 , N 7.82.
Encontrado: C 66.86, H 7.47, N 7.70.
Ester etílico dej ácido 2-aminometil-3-(1-metilciclopropiQpropiónico Se añadió Ni Raney (0.4 g) a éster etílico del ácido 2-ciano-3-(1-metilciclopropíl)acrílico (0.45 g, 2.51 mmoles) en 16 mi de EtOH:THF (1 :1 ), y la mezcla se hidrogenó en un agitador Parr a 331 kPa durante 15.5 horas. Se añadió después catalizador de Pearlman (0.5 g) y la hidrogenacion se continuó durante 5 horas adicionales. La mezcla se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo 2 ? 3 ? 4 ? 5 ? 6 ? 8% de MeOH/CH2CI2 proporcionó 0.25 g (54%) del aminoéster en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d 3.97 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.46 (m, 1 H), 1.28 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 1 .19 (s a, 2H), .09 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.04 (m, 4H). EMBR: m/z 186.1 (M+1 ).
Acido 2-aminometil-3-(1 -metilciclopropiQpropiónico Se añadió NaOH acuoso al 10% (10 mi) a una solución de éster etílico del ácido 2-aminometil-3-(1 -metilciclopropil)propiónico (0.25 g, 1.35 mmoles) en 10 mi de metanol a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se concentró eliminando el metanol. El residuo se enfrió a 0°C y se acidificó a pH 2 con HCI conc. Después de permitir calentar hasta temperatura ambiente, la mezcla se cargó sobre una resina de intercambio iónico DOWEX-50WX8-100 y se eluyó con H20 hasta neutralidad por tornasol. La elución se continuó con NH4OH acuoso al 5% (100 mi) y las fracciones alcalinas se concentraron, proporcionando 0.15 g (71 %) del aminoácido en forma de un sólido incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d 2.72 (m, 2H), 2.42 (m, 1 H), 1.34 (dd, J= 8.5, 13.9 Hz, 1 H), 1.19 (dd, J= 6.1 , 13.9 Hz, 1 H), 0.82 (s, 3H), 0.05 (m, 4H). EMBR: m/z 158.0 (M+1 ).
EJEMPLO 8 Acido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico Ester terc-butílico del ácido (5S)-5-metilocta-2,6-dienoico Se añadió gota a gota DIBAH (1.0 M en THF, 6.4 mi) durante 5 minutos a una solución de éster etílico del ácido (S)-3-metilhex-4-enoico* (1.0 g, 6.4 mmoles) en 30 mi de tolueno a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 45 minutos, después de lo cual se añadieron 5 gotas de metanol, dando como resultado un vigoroso desprendimiento de H2. Se añadió metanol hasta que no se observó más desprendimiento de gas (aproximadamente 5 mi). En ese momento, se retiró el baño de refrigeración y se añadieron aproximadamente 5 mi de tartrato de Na+K+ acuoso saturado. Cuando la mezcla alcanzó la temperatura ambiente, se añadió tartrato de Na+K+ acuoso saturado adicional y Et20, y se continúo la agitación hasta que las fases fueron mayoritariamente transparentes (aproximadamente 1 hora). Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró aproximadamente a 10 mi del volumen total debido a problemas de volatilidad. La mezcla bruta se combinó con una carga adicional de aldehido preparado a partir de 10 mmoles del éster mediante el procedimiento descrito anteriormente, y se utilizó el conjunto sin purificación. Se añadió gota a gota ?,?-dimetilfosfonoacetato de tere-butilo (3.0 mi, 15 mmoles) durante 1 hora a una suspensión de hidruro sódico (dispersión en aceite mineral al 60%) en 25 mi de THF de tal modo que el desprendimiento de H2 estuviera bajo control. Después de completar la adición, se añadió gota a gota rápidamente el aldehido bruto en tolueno (aproximadamente 20 mi de volumen total) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se repartió entre ??20 y NH4CI acuoso saturado, las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO*) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo (0 ? 3 ? 5% de AcOEt en hexanos) proporcionó 1 .0 g (29%, dos etapas) del éster insaturado en forma de una aceite amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) d 6.75 (m, 1H), 5.66 (m 1 H), 5.30 (m, 2H), 2.03-2.29 (m, 3H), 1.58 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1 .41 (s, 9H), 0.91 (d, J= 6.6 Hz, 3H). *EI éster etílico del ácido (S)-3-metilhex-4-enoico se preparó a partir de (S)-trans-3-penten-2-ol [Liang, J.; Hoard, D.W.; Van Khau, V.; Martinelli, M.J.; Moher, E.D.; Moore, R.E.; Tius, M.A., J. Orq. Chem.. 1999, 64, 1459] mediante transposición de Johnson-Claisen con ortoacetato de trietilo según el protocolo de la bibliografía [Hill, R.K.; Soman, R., Sawada, S.; J. Orq. Chem., 1972, 37, 3737] Ester terc-butílico del ácido (3R, 5S)-3-íbencil(1-feniletil)amino1-5-metiloct-6-enoico Se añadió gota a gota rápidamente n-butil-litio (1.6 M en hexanos, 1.6 mi) a una solución de (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencilamina (0.60 mi, 2.85 mmoles) en 9.0 mi de THF a -78°C, dando como resultado un color rosa oscuro. La mezcla se agitó a -78°C, durante 30 minutos, después de lo cual se añadió gota a gota lentamente éster terc-butílico del ácido (5S)-5-metilocta-2,6-dienoico (0.5 g, 2.38 mmoles) en 1.0 mi de THF, dando como resultado un color tostado pálido que se oscureció durante 3 horas. La mezcla se agitó durante 3 horas a -78°C, después se inactivo con NH4CI acuoso saturado. La mezcla se permitió calentar hasta ta y se agitó durante una noche, después se repartió entre AcOEt y NH4CI acuoso saturado. Las fases se concentraron y la fase orgánica se secó (MgSOhi), y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo (3 ? 5% de AcOEt en hexanos) proporcionó 0.52 g (52%) del aminoéster en forma de un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d 7.34 (m, 2H), 7.20 (m, 8H), (m, 2H), 5.27 (m 2H), 3.74 (m, 1 H), 3.72 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 3.41 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 1.98 (dd, J=3.7, 14.2 Hz, 1 H), 1.81 (dd, ,7=9.3, 14.4 Hz, 1 H), 1.54 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (m, 2H), 0.74 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Acido OS.SR S-amino-S-metiloctanoÍco Se añadió Pd/C al 20% (0.20 g) a una solución de éster terc-butílico del ácido (3R,5S)-3-[bencil-(1-feniletil)amino]-5-metiloct-6-enoico (0.92 g, 2.18 moles) en 50 mi de MeOH, y la mezcla se hidrogenó en un agitador Parr a 331 kPa durante 23 horas. La mezcla se filtró y concentró. Se añadió 1 .0 mi de ácido trifluoroacético al aminoéster bruto en 10 mi de CH2CI2, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en la cantidad mínima de H2O y se cargó sobre una resina de intercambio iónico DOWEX-50WX8-100. La columna se eluyó con H20 hasta neutralidad por tornasol, después se continuó con NH4OH acuoso al 5% (100 mi). Las fracciones alcalinas se concentraron, proporcionando 0.25 g (66% en dos etapas) del aminoácido en forma de un sólido blanquecino. 1H-RMN (CD3OD) d 3.41 (m, 1 H), 2.36 (dd, J = 5.1 , 16.6 Hz, 1 H), 2.25 (dd, J = 8.1 , 16.6 Hz, 1 H), 1.42 (m, 2H), 1.24 (m, 1 H), 1.12 (m, 2H), 1.00 (m, 1 H), 0.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.68 (t, J = 6.8 Hz, 3H). EMBR: m/z 172.1 (M-1 ).
EJEMPLO 9 Acido 2-aminometil-8-metilnonanoico Se utilizó un procedimiento similar al del ácido 2-aminometil-4,4,8-trimetilnonanoico para preparar ácido 2-am¡nometil-8-metilnonanoico a partir de 6-metil-1-heptanol m/z 202.1 (M+).
Acido 2-aminometil-4,8-dimetilnonanoico (R)-2-6-dimetilheptan-1 -ol Se suspendieron virutas de magnesio (2.04 g, 84 mmoles) y un cristal de yodo en 5 mi de THF para la adición de 1-bromo-3-metibutano (0.3 mi, puro). La mezcla se calentó para empezar la formación del compuesto de Gringnard. El 1-bromo-3-metilbutano restante (8.63 mi, 7.2 mmoles) se diluyó en THF (60 mi) y se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se enfrió a -5°C. se añadió gota a gota una solución de cloruro de cobre (1.21 g, 9 mmoles) y LiCI (0.76 g, 18 mmoles)en THF (50 mi), manteniendo la temperatura por debajo de 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos y se añadió gota a gota (R)-3-bromo-2-metilpropanol en THF (20 mi) manteniendo la temperatura por debajo de 0°C. La mezcla se permitió alcanzar lentamente la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivo con hidróxido de amonio y agua. La mezcla se diluyó en AcOEt y se extrajo con 3 x 20 mi de AcOEt. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/AcOEt 90/10), proporcionando 2.67 g de (R)-2,6-dimetilheptan-1-ol.
(R)-1-VOdo-2,6-dimetilheptano Se añadieron yodo (4.99 g, 19.67 mmoles) e imidazol (1 .33 g, 19.67 mmoles) a una mezcla dé trifenilfosfina soportada (6.55 g, 19.67 mmoles) en CH2CI2 a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se enfrío a 0°C para la adición gota a gota de (R)-2,6-dimetilheptan-1-ol en CH2CI2 (5 mi). La mezcla se permitió alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después de lo cual se filtró a través de una capa de celíta y los sólidos se lavaron con CH2CI2. El filtrado se concentró, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando (R)-1-yodo-2,6-dimetilheptano (2.44 g).
Ester terc-butílico del ácido (4R)-4,8-dimetilnonanoico Se añadió nBuLí (2.65 mi de una solución 2.6 M en pentano) a diisopropílamina (0.827 mi, 5.9 mmoles) en THF (8 mi) a -78°C. La solución se agitó durante 30 minutos a -78°C, seguido de la adición de acetato de tere-butilo (0.8 mi, 5.9 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas, y después se añadió (R)-1 -yodo-2,6-dimetilheptano (0.3 g, 1.18 mmoles) y HMPA (1.5 ML). La reacción se agitó a -78°C y se permitió alcanzar lentamente la temperatura ambiente durante una noche, después se calentó a 35°C para impulsar a la reacción a su terminación. La reacción se inactivó mediante la adición de cloruro de amonio (solución acuosa saturada) y la mezcla se extrajo con AcOEt (2 x 10 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (hexano/AcOEt 98/2) proporcionó 0.25 g de éster rerc-butílico del ácido (4R)-4,8-dimetilnonanoico.
Acido (4R)-4.8-dimetilnonanoico Se trató éster terc-butílico del ácido (4R)-4,8-dimetilnonanoíco en 25 mi de CH2CI2 a 0°C con TFA (6 mi). La mezcla se permitió alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó mediante evaporación con rotavapor, y la mezcla se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/AcOEt 95/5), proporcionando 0.962 g de ácido (4R)-4,8-dimetilnonanoico, m/z 185 (M-). 3-(4R,8-dimetilnonanoil)-4(S)-metil-5(R)-feniloxazolidín-2-ona Se utilizó un procedimiento similar al de la (4R,5S)-4-metil-3-(R)-4-metilheptanoíl-5-oxazolidin-2-ona, proporcionando 3-(4R,8-dimetilnonanoil)-4(S)-metil-5(R)-feniloxazolidin-2-ona (1.35 g) m/z 346.5 (M+).
Ester bencílico del ácido f4R,8-dimetil-2R-(4R-metil-2-oxo-5R-feniloxazolid¡n-3-carbonil)nonincarbámico Se añadió diisopropiletilamina (0.55 ml, 3.19 mmoles) a -20°C a una solución de 3-(4(R),8-dimetilnonanoil)-4-(S)-metil-5(R)-feniloxazolidin-2-ona (1.05 g, 3.04 mmoles) en CH2CI2 (12 ml) y TiCI4 (3.04 ml de una solución 1 M en CH2CI2). La solución roja oscura resultante se agitó a -20°C durante 30 minutos antes de la adición de una solución de carbamato de N-metoximetilbencilo (0.652 g, 3.34 mmoles) en CH2CI2 (3.5 ml) y TiCI4 (3.34 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 4 horas. La reacción se inactivo mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con HCI 1 N y se neutralizaron con NaOH, seguido de lavado con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (MgS04), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/AcOEt 95/5), proporcionando 0.555 g de éster bencílico de ácido [4R,8-dimetil-2R-(4R-metil-2-oxo-5R-feniloxazolidin-3-carbonil)nonil]carbámico.
Acido 2(R)-(benciloxicarbonilaminometil)-4(R),8-dimetilnonanoico Se utilizó un procedimiento similar al del éster terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2- metilpentil) succínico, proporcionando 0.198 g del ácido 2(R)-(benciloxicarbon¡laminomet¡l)-4(R), 8-dimetilnonanoico.
Acido 2-aminometil-4m8-dimetilnonanoico Se trató ácido 2(R)-(benciloxicarbonilaminometil)-4(R),8-dimetilnonanoico (0.148 g, 0.566 mmoles) con hidrógeno en presencia de Pd/C al 20%, proporcionando 0.082 g de ácido 2-aminometil-4,8-dimetilnonanoico después de filtración y purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH 85/15). M/z 216.3 (M+).
EJEMPLO 10 Acido 2-am¡nometil-4A8-trimetilnonanoico Ester metílico del ácido 2,2,6-trimetilheptanoico Se añadió nBuLi (6.89 mi de una solución 1.6M en hexano) a diisopropilamina (1 .54 mi, 1 1 .03 mmoles) en THF (22 mi) a -78°C. la solución se agitó durante 30 minutos a -78°C, seguido de la adición de isobutirato de metilo (0.97 mi, 8.48 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas, y después se añadieron 1-yodo-4-metilpentano (1.8 g, 8.48 mmoles) y DMPU (0.55 mi, 4.24 mmoles) en THF (6 mi). La reacción se agitó a -78°C y se permitió alcanzar lentamente la temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se inactivo mediante la adición de cloruro de amonio (solución acuosa saturada) y la mezcla se extrajo con AcOEt (2 x 10 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (hexano/AcOEt 99/1 ) proporcionó 1.57 g de éster metílico del ácido 2,2,6-trimetilheptanoico. 2,2,6-Trimetilheptan-1 -ol Se recogió éster metílico del ácido 2,2,6-trimetilheptanoico (1.97 g, 10.6 mmoles) en tolueno (65 mi) y se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota DIBAHL (12.7 mi de una solución 1 N en tolueno). Después de 45 minutos, se añadieron 1 .5 mi de DIBAHL. Después de 2 horas, la reacción se inactivo mediante la adición de 15 mi de MeOH a -78°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, y después se enfrió de nuevo a -78°C para la adición de 10 mi de HCI 1 N. La mezcla se extrajo con AcOEt (3 x 15 mi). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El aceite residual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/AcOEt 95/5), proporcionando 2,2,6-trimetilheptan-1 -ol (0.88 g). m/z 159 (M+). 2,2,6-Trimetilheptanal Se combinó clorocromato de piridinilo (PCC, 4.17 g, 19.4 mmoles) con alúmina neutra (14.6 g) en CH2CI2 y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El alcohol se diluyó en CH2CI2 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se filtró a través de una capa de sílice, y los sólidos se lavaron con CH2CI2. El filtrado se evaporó proporcionando 1.05 g de 2,2,6-trimetilheptanal, m/z 157 (M+), con el que se continuó sin purificación adicional.
Ester bencílico del ácido 2-ciano-4,4,8-trimetilnon-2-enoico Se añadió ácido acético glacial (0.72 g, 12.1 mmoles) a una mezcla de 2,2,6-trimetilheptanal (1.05 g, 6.73 mmoles), piperidina (0.19 mi, 2.01 mmoles) y cianoacetato de bencilo (1.29 g, 7.4 mmoles) en tolueno (50 mi). El matraz se equipó con una trampa Dean-Stark y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se trató con HCI diluido y las fases se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio seguida de salmuera, y se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El aceite residual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/AcOEt 98/2), proporcionando 1.3 g de éster bencílico del ácido 2-ciano-4,4,8-trimet¡lnon-2-enoico. M/z 314 (M+).
Acido 2-aminometil-4,4,8-trimetilnonanoico Se trató éster bencílico del ácido 2-ciano-4,4,8-trimetilnon-2-enoico (1.3 g, 4.14 mmoles) en THF (50 mi) con hidrógeno en presencia de Pd/C al 20%, proporcionando una mezcla del cianoácido y el éster cianometílico. La mezcla se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando 278 mg de 80105x41-1-2. El ácido se trató después con hidrógeno en presencia de Ni Raney en MeOH/NH4OH, proporcionando 0.16 g del ácido 2-aminometil-4,4,8-trimetilnonanoico. M/z 230.3 (M+).
EJEMPLO 11 Acido 2-aminometil-4-etiloctanoico Se utilizó un procedimiento similar al del ácido 2-aminometil-4,4,8-trimetilnonanoico para preparar el ácido 2-aminomet¡l-4-etiloctanoico a partir de 2-etilhexanal. M/z 202.1 (M+).
EJEMPLO 12 Acido 2-amonometil-4etil-8-metilnonanoico Se utilizó un procedimiento similar al del ácido 2-aminometil-4,4,8-trimetilnonanoico para preparar el ácido 2-aminometil-8-metilnonanoico a partir de ciclopropilcarboxilato de 2,6-diterc-butil-4-metilfenilo. M/z 202.1 (M+).
EJEMPLO 13 Acido 3-amino-2-[1 -(4-metilpentil)ciclopropilmetinpropiónico Se utilizó un procedimiento similar al de ácido 2-aminometil-4,4,8-trimetilnonanoico para preparar el ácido 2-aminometil-8-metilnonanoico a partir de ciclopropilcarboxilato de 2,6-diterc-butil-4-metilfelino. M/z 228.2 (M+) EJEMPLO 14 Acido 2-aminometil-4-etilhexanoico Se utilizó un procedimiento similar al del ácido 2-aminometil-4,8-dimetilnonanoico para preparar ácido 2-aminometil-4-etilhexanoico a partir de ácido 4-etilhexanoico. M/z 174.1.
EJEMPLO 15 Acido 3(S)-animo-3,5-dimetilheptanaico (1 ,3-Dimetilpentiliden)amida del ácido 2-metilpropan-2(s)-sulfínico Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de (S)-(-)-2-metil-2-propansulfonamida (500 mg, 4.1 mmoles), 4-metil-2-hexanona (470 mg, 4.1 mmoles) y etóxido de titanio (IV) (1.7 mi, 8.3 mmoles). La mezcla de reacción se vertió en 20 mi de salmuera con agitación rápida. La solución resultante se filtró a través de celita, y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (25%de AcOEt en hexano), proporcionando 575 mg de (1.3-dimetilpentil¡den)amida del ácido 2-metilpropan-2(S)-sulfínico en forma de un aceite amarillo.
Ester metílico del ácido 3,5-dimetil-3-(2-met¡lpropan- 2(S)sulfinilamino)heptanoico Se añadió gota a gota acetato de metilo (0.41 mi, 5.1 mmoles) a una solución a -78°C de bis(trimetilsilil)amiduro de litio (5.1 mi de una solución 1 M en THF) en THF (6ml.). Después de agitar durante 20 minutos, se añadió gota a gota a -78° una solución de triisopropóxido de clorotitanio (2.5 mi, 10 mmoles) en THF (3 mi). Después de una hora, se añadió gota a gota (1.3-dimetilpenti¡iden)amina del ácido 2-metilpropan-2(S)sulfínico (560 mg, 2.6 mmoles) en THF (3 mi.. La reacción se agitó a -78°C durante 5 horas, y después se inactivo mediante la adición de 10 mi de solución de cloruro de amonio y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 10 mi de agua y se filtró. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (AcOEt al 30% en hexano), proporcionando 360 mg de éster metílico del ácido 3,5-dimetil-3-(2-metilpropan-2(s)-sulfinilamino)heptanoico.
Acido 3(S)-amino-3.5-dimetilheptanoico Se disolvió éster metílico de ácido 3,5-dimetil-3-(2-metilpropan- 2(S)-sulfinilamino)heptanoico (360 mg, 1.2 mmoles) en HCI 6N (2 ml) y dioxano (2 ml), y se calentó a 100°C durante 6 horas. La mezcla se enfrío a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt (15 ml). Los extractos orgánicos se purifican mediante cromatografía de intercambio iónico proporcionando ácido 3(S)-amino-3,5-dimetilheptanoico (270 mg) y después repurificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH/NH4OH 70:25:5), proporcionando 203 mg de ácido 3(S)-amino-3,5-dimetilheptanoico en forma de un sólido blanco. M/z 174 (C9H19N02+H).
EJEMPLO 16 Acido 3(S)-amino-3,5-dimet¡lnonanoico Se utilizó un procedimiento similar al del ácido 3(S)-amino-3,5-dimetilheptanoico para preparar ácido 3(S)-amino-3,5-dimetilnonanoico. M/z 202.1 (CH H23NO2+H).
EJEMPLO 17 Acido 3(S)-amino-3,5-dimetiloctanaico Se utilizo un procedimiento similar al de ácido 3(S)-amino-3,5-dimetilheptanoico para preparar el ácido 3(S)-amino-3,5-dimetilnonanoico. M/z 188.1 (C10H2iNO2+H).

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NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula en donde Ri es hidrógeno o alquilo (C Ce) opcionalmente sustituido con uno o cinco átomos de flúor; R2 es hidrógeno o alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; o Ri y R2, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de tres a seis miembros; R3 es alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil(C3-C6) alquilo (C C3), fenilo, fenilalquilo (C1-C3), piridilo, piridilalquilo (C1-C3), fenil-N(H)- o piridil-N(H)-, en las que cada uno de los restos alquilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y en las que el citado fenilo y el citado piridilo y los restos fenilo y piridilo del citado fenilalquilo (C1-C3) y el citado piridialquilo (C1-C3), respectivamente, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquil (Ci-C3)amino, alquilo (C C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; R4 es hidrógeno o alquilo (CrCs) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; R5 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; y R6 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula IA
IA en donde R1 es hidrógeno o alquilo (C C3) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; R2 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; o R3 es alquilo (C1-C6) cicloalquilo (C3-C6) , cicloalquil(C3-C6)alquilo (C C3), fenilo, fenilalquilo (C C3), piridilo, piridilalquílo (C1-C3), fenil-N(H)- o piridil-N(H)-, en las que cada uno de los restos alquilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o cinco átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y en las que el citado fenilo y el citado piridilo y los restos fenilo y piridilo del citado fenilalquilo (C-1-C3) y el citado piridilalquílo (CrC3), respectivamente, pueden estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes , preferiblemente con cero a dos sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquil (C C3)amino, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; con la condición de que cuando Rt es hidrógeno, R2 no sea hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 3.- Un compuesto de fórmula II:
II en donde Ri es hidrógeno o alquilo (C C3) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; R2 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; o R3 es alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6) cicloalquil (C3-C6)alquilo (C1-C3), fenilo, fenilalquilo (C C3), piridilo, piridilalquilo (C1-C3), fenil -N(H) - o piridil-N(H) -, en las que cada uno de los restos alquilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y en las que citado fenilo y el citado piridilo y los restos fenilo y piridilo del citado fenilalquilo (C1-C3) y el citado piridilalquilo (C1-C3), respectivamente, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquil (CrC3)amino, alquilo (CrC3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; con la condición de que cuando R1 sea hidrógeno, R2 no sea hidrógeno; o una sal farmacéutica aceptable de dicho compuesto.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además porque tiene la fórmula IA-1 IA-1 en donde R3 es alquilo (C-i-C6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)alquilo (CrC3), fenilo, fenilalquilo (CrC3), piridilo, piridilalquilo (C C3), fenil-N(H)- o piridil-N(H)-, en las que cada una de los alquilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y en las que el citado fenilo y el citado piridilo y el resto fenilo y piridilo del citado fenilalquilo (C1-C3) y el citado piridilo (C^Cs), respectivamente puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes independientemente seleccionado de cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquil (Ci-C3)amino, alquilo (Ci-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; o una sal farmacéutica aceptable de dicho compuesto. compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque tiene la fórmula HA IIA en donde R3 es alquilo (C-i-C6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)alquilo (C1-C3), fenilo, fenilalquilo (C C3), piridilo, piridilalquilo (C1-C3), fen¡l-N(H)-o piridil-N(H)-, en las que cada uno de los restos alquilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y en las que el citado fenilo y el citado piridilo y los restos fenilo y piridilo del citado fenilalquilo (C1-C3) y el citado piridilalquilo (C1-C3), respectivamente, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquil (CrC3)amino, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; o üna sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque tiene la fórmula IA-2, IA-2 en donde R1 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; R2 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; y R3 es alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)alquilo (C C3), fenilo, fenilalquilo (C C3), piridilo, piridilalquilo (C1-C3), fenil-N(H)- o piridil-N(H)-, en las que cada uno de los restos alquilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y en las que el citado fenilo y el citado piridilo y los restos fenilo y piridilo del citado fenilalquilo (CrC3) y el citado piridilalquilo (C1 -C3), respectivamente, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados de cloro, flúor, amino, nitro, ciano, alquil (d-C3)amino, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; con la condición de que cuando R1 sea hidrógeno, R2 no sea hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 7.- Un compuesto de fórmula III III en donde R3 es alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)alquilo (C C3), fenilo, fenilalquilo (C1-C3), piridilo, piridilalquilo (C1-C3), fenil-N(H)- o piridil-N(H)-, en las que cada uno de los restos alquilo anteriores pueden estar opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y en las que el citado fenilo y el citado piridilo y los restos fenilo y piridilo del citado fenilalquilo (C-1-C3) y el citado piridilalquilo (d-C3), respectivamente, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquil (Ci-C3)amino, alquilo (C C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8.- Un compuesto de fórmula I IV en donde R1 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con un a cinco átomos de flúor; y R3 es alquilo (CrC6), cicloalquil (C3-C6)alqu¡lo (C1-C3), fenilo, fenilalquilo (C1-C3), piridiio, piridilalquilo (C1-C3), fenil-N(H)- o piridil-N(H)-, en las que cada uno de los restos alquilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y en las que el citado fenilo y el citado piridiio y los restos fenilo y piridiio del citado fenilalquilo (C1-C3) y el citado piridilalquilo (d-C3), respectivamente, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes Independientemente seleccionados de cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquil(CrC3)amino, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 9.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 10. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno o estado patológico seleccionado de ataques de debilidad, fibromialgia, hipocinesia, trastornos craneales, sofocos, temblor esencial, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo dependencias o adicciones a alcohol, anfetaminas (o sustancias de tipo anfetamina), cafeína, cannabis, cocaína, heroína, alucinógenos, tabaco, inhalantes y propelentes en aerosol, nicotina, opiáceos, derivados de fenciclidina, sedantes, hipnóticos, benzodiacepinas y otros ansiolíticos), y síntomas de abstinencia asociados a dichas dependencias o adicciones, comportamientos adictivos tales como ludopatía; migraña, espasticidad, artritis, síndrome del intestino irritable (Sil), dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, dolor de cabeza vascular, cafalea del seno, trastornos inflamatorios (por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis), diuresis, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, tinitis y lesión gástrica en un mamífero, incluyendo un ser humano. 1 1. - El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno o estado patológico seleccionado del grupo constituido por delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Huntington (EH), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, trastornos de memoria, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo debidas a enfermedad por VIH, traumatismo cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debidas a múltiples etiologías; trastornos de movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxísmicas familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PARALISIS y síndrome acinético rígido; trastornos de movimiento extrapiramidales tales como trastornos de movimiento inducidos por medicación, por ejemplo parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicamentos; síndrome de Down; enfermedades desmielizantes tales como esclerosis múltiple (EM) y esclerosis lateral amiotrófica (ELA), neuropatía periférica, por ejemplo neuropatía diabética e inducida por quimioterapia, y neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o ¡nterscostal y otras neuralgias; y trastornos vasculares cerebrales debidos a lesión cerebrovascular aguda o crónica tal como infarto cerebral, hemorragia subaracnoidea o edema cerebral en un mamífero, incluyendo un ser humano. 12.- El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno o estado patológico seleccionado del grupo constituido por trastornos del sueño (por ejemplo insomnio, insomnio asociado a fármacos, trastornos del sueño REM, hipersomnia, narcolepsia, trastornos del ciclo sueño-vigila, síndromes de apnea del sueño, parasomnias y trastornos del sueño relacionados con el trabajo por turnos y horarios de trabajo irregulares) en un mamífero, incluyendo un ser humano. 13.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno o estado patológico seleccionado de trastornos del ánimo, tales como depresión, o más particularmente, trastornos depresivos, por ejemplo trastorno depresivo mayor de episodio único o recurrente, trastornos distimicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica, incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, vigila de madrugada y retardo psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva), incluyendo aumento de apetito, hipersomnia, agitación o irritabilidad psicomotora, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; o trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta y trastorno disruptivo del comportamiento; trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada, trastornos de la personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafecti os, trastornos ilusorios, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con ilusiones o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada a psicosis, trastornos psicóticos del ánimo tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del ánimo asociados a trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada a trastorno bipolar, trastornos del ánimo asociados a esquizofrenia; alteraciones del comportamiento asociadas a retardo mental, trastorno autístico y trastorno de la conducta en un mamífero, incluyendo un humano. 14.- Un compuesto o sal seleccionado de los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: ácido 3-amino-5-metiloctanoico; ácido 3-amino-5-metilnonanoico; ácido (3S,5f?)-3-amino-5-metilheptanoico; ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico; ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico; ácido 3-amino-7-ciclopentil-5-metilheptanoico; ácido 3-amino-7-ciclohexil-5-metilheptanoico; ácido (3S,5f?)-3-amino-7-ciclopentil-5-metilheptanoico; ácido (3S,5/?)-3-amino-7-ciclohexil-5-metilheptanoico; ácido 3-amino-5-metil-7-fenilheptanoico; ácido 3-amino-5-metil-7-(2,4-difluorofenil)heptanoico; ácido 3-amino-8-(2,3-dífluorofen¡l)-5-metiloctanoico; ácido 3-amino-8-(2,4-difluorofenil)-5-metiloctanoico; ácido 2-aminometil-4-metilheptanoico; ácido (2f?,4/?)-2-aminometil-4-metilheptanoico; ácido (2 ,4S)-2-aminomet¡l-4-metilheptanoico; ácido 2-aminometil-3-[1 -(4-metilpentil)ciclopropil]propiónico; ácido 2-aminometil-4-etil-8-metilnonanoico; ácido 2-aminometil-3-(1-metilcicloprop¡l)propiónico; ácido 2-aminometil-4,4-dimetil-8-metilnonanoico; ácido 2-aminometil-4-ciclohexil-3-metilbutírico; y ácido 2-aminometil-4,6-dimetilheptanoico.
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