KR20070107147A - 알파-2-델타 단백질에 친화성을 갖는 광학적으로 순수한베타-아미노산의 제조 - Google Patents

알파-2-델타 단백질에 친화성을 갖는 광학적으로 순수한베타-아미노산의 제조 Download PDF

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Abstract

본 발명은 칼슘 채널의 알파-2-델타 아단위에 결합하고, 통증, 섬유근육통, 및 다양한 정신 및 수면 장애의 치료에 유용한 광학적으로 활성인 β-아미노산의 제조를 위한 물질 및 방법을 개시한다. 본 방법은 키랄 알릴 아민을 루이스산 및 염기의 존재 하에 2-알키노에이트와 반응시켜 키랄 3차 엔아민을 제공하고, 이를 암모니아와 반응 후 수소화하여 광학적으로 활성인 β-아미노산을 제공함을 포함한다.

Description

알파-2-델타 단백질에 친화성을 갖는 광학적으로 순수한 베타-아미노산의 제조{PREPARATION OF OPTICALLY PURE BETA-AMINO ACIDS HAVING AFFINITY FOR THE ALPHA-2-DELTA PROTEIN}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2005년 3월 24일자로 출원된 미국 가특허 출원 제 60/665,502 호의 이점을 청구한다.
본 발명은 칼슘 채널의 알파-2-델타 아단위(subunit)에 결합하는 광학적으로 활성인 β-아미노산의 제조를 위한 물질 및 방법에 관한 것이다. β-아미노산은 통증, 섬유근육통, 및 다양한 정신 및 수면 장애의 치료에 유용하다.
바타(Barta) 등의 미국 특허 출원 공개 제 2003/0195251 Al 호(이하, '251 출원) 및 듀어(Deur) 등의 미국 특허 출원 공개 제 2005/0124668 호(이하, '668 출원)에서는 칼슘 채널의 α-2δ 아단위에 결합하는 β-아미노산을 기술하고 있다. 이 화합물을 비롯한 이의 약학적으로 허용되는 착체(complex), 염, 용매화물 및 수 화물은 여러 가지 중에서 특히 수면 장애, 예를 들어 불면증; 섬유근육통; 간질; 급성 및 만성 통증을 비롯한 신경병증성 통증; 편두통; 일과성 열감(hot flash); 과민성 대장 증후군과 관련된 통증; 하지 불안 증후군(restless leg syndrome); 식욕부진; 공황 장애; 우울증; 계절성 정서 장애(seasonal affective disorder); 및 일반 불안 장애, 강박 행동(obsessive compulsive behavior) 장애 및 주의력 결핍 과다활동 장애를 포함하는 불안을 비롯한 수많은 장애, 상태 및 질환의 치료에 사용될 수 있다.
'251 및 '668 출원에 기술된 많은 β-아미노산은 광학적으로 활성이다. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 같은 일부 화합물은 2개 이상의 입체이성체생성(stereogenic)(키랄) 중심을 보유하고, 이는 이의 제조를 곤란하게 만든다. 비록 '251 및 '668 출원에서 실험실 규모에서 광학적으로 활성인 β-아미노산의 유용한 제조 방법을 기술하고 있지만, 이들 대부분의 방법은 시험 생산이나 전면적 규모 생산에 문제가 많다. 따라서, 광학적으로 활성인 β-아미노산의 전구체의 개선된 제조 방법이 요망된다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체의 약학적으로 허용되는 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 비교적으로 효율적이고 비용-효과적인 방법을 제공한다:
Figure 112007068659814-PCT00001
상기 화학식 1에서, 치환기 R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬, 아릴, 아릴-C1-3 알킬 및 아릴아미노로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 각각의 알킬 잔기는 1 내지 5개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환되고, 각각의 아릴 잔기는 클로로, 플루오로, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1-3 알킬아미노, 1 내지 3개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, 및 1 내지 3개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 단 R1 및 R2는 둘 다 수소 원자는 아니다. 상기 방법은
(a) 하기 화학식 6의 화합물 또는 하기 화학식 8의 화합물, 화학식 6 또는 화학식 8의 화합물의 입체이성체, 또는 화학식 6, 화학식 8의 화합물 또는 이들의 입체이성체의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 촉매의 존재 하에 H2와 반응시켜서 하기 화학식 9의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 화학식 9의 화합물 또는 이의 입체이성체의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계; 및
(b) 화학식 9의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 화학식 9의 화합물 또는 이의 입체이성체의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체의 약학적으로 허용되는 착체, 염, 용매화물 또는 수화물로 선택적으로 전환시키는 단계
를 포함한다:
Figure 112007068659814-PCT00002
Figure 112007068659814-PCT00003
Figure 112007068659814-PCT00004
상기 화학식 6, 화학식 8 및 화학식 9에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 1에 대하여 정의된 바와 같고;
R6은 수소 원자, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, 할로-C1-7 알킬, 할로-C2-7 알케닐, 할로-C2-7 알키닐, 아릴-C1-6 알킬, 아릴-C2-6 알케닐 또는 아릴-C2-6 알키닐이고;
화학식 8에서 R7 및 화학식 9에서 R8은 서로 독립적으로 수소 원자, 카복시, C1-7 알카노일, C2-7 알케노일, C2-7 알키노일, C3-7 사이클로알카노일, C3-7 사이클로알케노일, 할로-C1-7 알카노일, 할로-C2-7 알케노일, 할로-C2-7 알키노일, C1-6 알콕시카보닐, 할로-C1-6 알콕시카보닐, C3-7 사이클로알콕시카보닐, 아릴-C1-7 알카노일, 아릴-C2-7 알케노일, 아릴-C2-7 알키노일, 아릴옥시카보닐 및 아릴-C1-6 알콕시카보닐로 구성된 군에서 선택되고, 단 R7은 수소 원자가 아니다.
본 발명의 다른 양태에서는 하기 화학식 5의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 화학식 5의 화합물 또는 이의 입체이성체의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112007068659814-PCT00005
상기 방법은 하기 화학식 2의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 화학식 2의 화합물 또는 이의 입체이성체의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 루이스산 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물, 또는 이의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure 112007068659814-PCT00006
Figure 112007068659814-PCT00007
상기 화학식 2, 3 및 5에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 1에 대하여 정의된 바와 같고;
R6은 상기 화학식 6에 대하여 정의된 바와 같고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 C1-6 알킬에서 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 부착된 질소 원자와 함께 C1-6 알킬에서 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환기로 추가로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성한다.
특히 유용한 방법으로는 R3이 H가 아니고 화학식 2의 화합물이 (R,Z)-입체화학 배열을 갖는 방법; R3이 H가 아니고 R1이 H이고 화학식 2의 화합물이 (E,S)-입체화학 배열을 갖는 방법; 및 R3이 H이고, 화학식 2의 화합물이 (Z)-입체화학 배열을 갖고 R4 및 R5가 함께 (S)-2-메틸피롤리디닐인 방법이 포함된다.
본 발명의 추가의 양태에서는 하기 화학식 10의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 화학식 10의 화합물 또는 이의 입체이성체의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112007068659814-PCT00008
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 1에 대하여 상기 정의된 바와 같고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 카복시, C1-7 알카노일, C2-7 알케노일, C2-7 알키노일, C3-7 사이클로알카노일, C3-7 사이클로알케노일, 할로-C1-7 알카노일, 할로-C2-7 알케노일, 할로-C2-7 알키노일, C1-6 알콕시카보닐, 할로-C1-6 알콕시카보닐, C3-7 사이클로알콕시카보닐, 아릴- C1-7 알카노일, 아릴-C2-7 알케노일, 아릴-C2-7 알키노일, 아릴옥시카보닐 및 아릴-C1-6 알콕시카보닐로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R10 및 R11이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 C1-6 알킬에서 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환기로 추가로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
R6은 화학식 6에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
화학식 10의 화합물은 화학식 5, 화학식 6 및 화학식 8로 제공되는 화합물을 포함하고, 또한 하기 화합물 및 이의 착체, 염, 용매화물, 수화물 및 C1-6 알킬 에스터(예: Me, Et, i-Pr, n-Pr, n-Bu, i-Bu, s-Bu 및 t-Bu)를 포함한다:
(2S,5S)-5-메틸-3-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-헵타-2,6-디엔산(dienoic acid);
(S)-5-메틸-3-피롤리딘-1-일-옥타-2,6-디엔산;
(S)-5-메틸-3-피롤리딘-1-일-노나-2,6-디엔산;
(S)-3-아미노-5-메틸-헵타-2,6-디엔산;
(S)-3-아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산;
(S)-3-아미노-5-메틸-노나-2,6-디엔산;
(S)-3-아세틸아미노-5-메틸-헵타-2,6-디엔산;
(S)-3-아세틸아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산;
(S)-3-아세틸아미노-5-메틸-노나-2,6-디엔산;
(2S,4R,5R)-4,5-다이메틸-3-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-헵타-2,6-디엔산;
(R,R)-4,5-다이메틸-3-피롤리딘-1-일-옥타-2,6-디엔산;
(R,R)-4,5-다이메틸-3-피롤리딘-1-일-노나-2,6-디엔산;
(R,R)-3-아미노-4,5-다이메틸-헵타-2,6-디엔산;
(R,R)-3-아미노-4,5-다이메틸-옥타-2,6-디엔산;
(R,R)-3-아미노-4,5-다이메틸-노나-2,6-디엔산;
(R,R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-헵타-2,6-디엔산;
(R,R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-옥타-2,6-디엔산;
(R,R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-노나-2,6-디엔산; 및
전술한 화합물의 대향(opposite) 거울상이성체(enantiomer) 및 부분입체이성체(diastereomer).
소정의 화합물은 알케닐 또는 사이클릭 기를 포함하여, 시스/트랜스(또는 Z/E) 입체이성체가 가능하거나, 또는 케토 또는 옥심 기를 포함하여, 호변이성(tautomerism)이 일어날 수 있다. 이러한 경우, 본 발명은 일반적으로 Z/E 이성 체 및 호변이성 형태가 순수하거나, 실질적으로 순수하거나 혼합물이거나 이를 모두 포함한다. 본 발명은 개시되고 상술되는 화합물 및 이의 입체이성체의, 약학적으로 허용되거나 그렇지 않거나, 모든 착체, 염, 용매화물 및 수화물, 및 대향 거울상이성체, 부분입체이성체 및 기하이성체를 비롯한 모든 다형성(결정질 및 비정질) 형태를 포함한다. 구절 "이의 착체, 염, 용매화물 및 수화물"은 상술된 화합물 및 이의 입체이성체에 관련된다.
정의 및 약어
달리 지시되지 않으면, 본원의 개시는 하기 제공되는 정의를 사용한다. 일부 정의와 식은 원자 사이의 결합 또는 명명되거나 명명되지 않은 원자 또는 원자의 기에의 부착 지점을 표시하기 위하여 붙임줄("-")을 포함할 수 있다. 다른 정의 및 식은 각각 이중 결합 또는 삼중 결합을 표시하기 위하여 등호("=") 또는 동등 부호("≡")를 포함할 수 있다. 또한, 소정의 식은 입체이성체생성(비대칭 또는 키랄) 중심을 표시하기 위하여 하나 이상의 별표("*")를 포함할 수 있지만, 별표의 부재가 화합물에 입체 중심(stereocenter)가 부재함을 표시하지는 않는다. 이러한 식은 라세미체, 또는 개개의 거울상이성체 또는 개개의 부분입체이성체를 가리킬 수 있고, 이들은 순수하거나 실질적으로 순수하거나 그렇지 않을 수 있다. 다른 식은 하나 이상의 파형 결합("
Figure 112007068659814-PCT00009
")을 포함할 수 있다. 입체이성체생성 중심에 부착된 경우, 파형 결합은 개별적으로거나 혼합물로서거나 두 입체이성체를 둘 다 가리킨다. 마찬가지로, 이중 결합에 부착된 경우, 파형 결합은 Z-이성체, E-이성체, 또는 Z 및 E 이성체의 혼합물을 표시한다.
"치환된" 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 수소가 아닌 원자 또는 기로 대체된 것으로, 이 때 원자가 요건이 부합되어야 하고 이러한 치환으로 화학적으로 안정한 화합물이 생성되어야 한다.
"약" 또는 "대략"이 측정가능한 수치 변수와 관련하여 사용되는 경우, 변수의 표시된 값 및 표시된 값의 실험적 오차 내에 있는 변수의 모든 값(예: 평균에 대하여 95% 신뢰 구간 내) 또는 표시된 값의 ± 10% 내중 더 큰 값을 가리킨다.
"알킬"은 일반적으로 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 기를 가리킨다(즉, C1-6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 가리킨다). 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 3-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 2,2,2-트라이메틸에트-1-일, n-헥실 등이 포함된다.
"알케닐"은 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖고, 일반적으로 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 가리킨다. 알케닐 기의 예로는 에테닐, 1-프로펜-1-일, 1-프로펜-2-일, 2-프로펜-1-일, 1-부텐-1-일, 1-부텐-2-일, 3-부텐-1-일, 3-부텐-2-일, 2-부텐-1-일, 2-부텐-2-일, 2-메틸-1-프로펜-1-일, 2-메틸-2-프로펜-1-일, 1,3-부타디엔-1-일, 1,3-부타디엔-2-일 등이 포함된다.
"알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖고, 일반적으로 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 가리킨다. 알키닐 기의 예로는 에티닐, 1-프로핀-1-일, 2-프로핀-1-일, 1-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 3-부틴-2-일, 2-부틴-1-일 등이 포함된다.
"알카노일"은 알킬-C(O)-를 가리키고, 이 때 알킬은 위에서 정의된 바와 같고, 일반적으로 카보닐 탄소를 포함하여 특정된 수의 탄소 원자를 포함한다. 알카노일 기의 예로는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일 등이 포함된다.
"알케노일" 및 "알키노일"은 각각 알케닐-C(O)- 및 알키닐-C(O)-를 가리키고, 이 때 알케닐 및 알키닐은 위에서 정의된 바와 같다. 알케노일 및 알키노일에 대한 언급은 일반적으로 카보닐 탄소를 배제하고, 특정된 수의 탄소 원자를 포함한다. 알케노일 기의 예로는 프로페노일, 2-메틸프로페노일, 2-부테노일, 3-부테노일, 2-메틸-2-부테노일, 2-메틸-3-부테노일, 3-메틸-3-부테노일, 2-펜테노일, 3-펜테노일, 4-펜테노일 등이 포함된다. 알키노일 기의 예로는 프로피노일, 2-부티노일, 3-부티노일, 2-펜티노일, 3-펜티노일, 4-펜티노일 등이 포함된다.
"알콕시" 및 "알콕시카보닐"은 각각 알킬-O-, 알케닐-O- 및 알키닐-O-, 및 알킬-O-C(O)-, 알케닐-O-C(O)- 및 알키닐-O-C(O)-를 가리키고, 이 때 알킬, 알케닐 및 알키닐은 위에서 정의된 바와 같다. 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, s-펜톡시 등이 포함된다. 알콕시카보닐 기의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, i-프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, s-부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, n-펜톡시카보닐, s-펜톡시카보닐 등이 포함된다.
"할로", "할로겐" 및 "할로게노"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 가리킨다.
"할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐", "할로알카노일", "할로알케노일", "할로알키노일", "할로알콕시" 및 "할로알콕시카보닐"은 각각 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알케노일, 알키노일, 알콕시 및 알콕시카보닐 기를 가리키고, 이 때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알케노일, 알키노일, 알콕시 및 알콕시카보닐은 위에서 정의된 바와 같다. 할로알킬 기의 예로는 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸 등이 포함된다.
"사이클로알킬"은 고리를 포함하는, 일반적으로 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 단환식 및 이환식 탄화수소 고리를 가리킨다(즉, C3-7 사이클로알킬은 고리 구성원으로서 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 기를 가리킨다). 사이클로알킬은 부착이 원자가 요건을 위반하지 않는다면 모체(parent) 기 또는 임의의 고리 원자에서의 치환기에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 임의의 고리 구성원은, 치환이 원자가 요건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 수소가 아닌 치환기를 포함할 수 있다. 유용한 치환기로는 위에서 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일 및 할로, 및 하이드록시, 머캅토, 나이트로 및 아미노가 포함된다.
단환식 사이클로알킬 기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함된다. 이환식 사이클로알킬 기의 예로는 바이사이클로[1.1.0]부틸, 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.0]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[3.1.0]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.2.0]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[4.1.0]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[4.1.1]옥틸, 바이사이클로[3.3.0]옥틸, 바이사이클로[4.2.0]옥틸, 바이사이클로[3.3.1]노닐, 바이사이클로[4.2.1]노닐, 바이사이클로[4.3.0]노닐, 바이사이클로[3.3.2]데실, 바이사이클로[4.2.2]데실, 바이사이클로[4.3.1]데실, 바이사이클로[4.4.0]데실, 바이사이클로[3.3.3]운데실, 바이사이클로[4.3.2]운데실, 바이사이클로[4.3.3]도데실 등이 포함된다.
"사이클로알케닐"은 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖고 일반적으로 고리를 포함하는 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 단환식 및 이환식 탄화수소 고리를 가리킨다(즉, C3-7 사이클로알케닐은 고리 구성원으로서 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알케닐 기를 가리킨다). 사이클로알케닐은, 부착이 원자가 요건을 위반하지 않느다면 모체 기 또는 임의의 고리 원자에서 치환기에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 임의의 고리 구성원은, 치환이 원자가 요건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 수소가 아닌 치환기를 포함할 수 있다. 유용한 치환기로는 위에서 정의된 바의 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일 및 할로, 및 하이드록시, 머캅토, 나이트로 및 아미노가 포함된다.
"사이클로알카노일" 및 "사이클로알케노일"은 각각 사이클로알킬-C(O)- 및 사이클로알케닐-C(O)-를 가리키고, 이 때 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 위에서 정의된 바와 같다. 사이클로알카노일 및 사이클로알케노일에 대한 언급은 일반적으로 카보닐 탄소를 배제한, 특정된 수의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알카노일 기의 예로는 사이클로프로파노일, 사이클로부타노일, 사이클로펜타노일, 사이클로헥사노일, 사이클로헵타노일, 1-사이클로부테노일, 2-사이클로부테노일, 1-사이클로펜테노일, 2-사이클로펜테노일, 3-사이클로펜테노일, 1-사이클로헥세노일, 2-사이클로헥세노일, 3-사이클로헥세노일 등이 포함된다.
"사이클로알콕시" 및 "사이클로알콕시카보닐"은 각각 사이클로알킬-O- 및 사이클로알케닐-0, 및 사이클로알킬-O-C(O)- 및 사이클로알케닐-O-C(O)-를 가리키고, 이 때 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 위에서 정의된 바와 같다. 사이클로알콕시 및 사이클로알콕시카보닐에 대한 언급은 일반적으로 카보닐 탄소를 배제한, 특정된 수의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알콕시 기의 예로는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로헥속시, 1-사이클로부테녹시, 2-사이클로부테녹시, 1-사이클로펜테녹시, 2-사이클로펜테녹시, 3-사이클로펜테녹시, 1-사이클로헥세녹시, 2-사이클로헥세녹시, 3-사이클로헥세녹시 등이 포함된다. 사이클로알콕시카보닐 기의 예로는 사이클로프로폭시카보닐, 사이클로부톡시카보닐, 사이클로펜톡시카보닐, 사이클로헥속시카보닐, 1-사이클로부테녹시카보닐, 2-사이클로부테녹시카보닐, 1-사이클로펜테녹시카보닐, 2-사이클로펜테녹시카보닐, 3-사이클로펜테녹시카보닐, 1-사이클로헥세녹시카보닐, 2-사이클로헥세녹시카보닐, 3-사이클로헥세녹시카보닐 등이 포함된다.
"아릴" 및 "아릴렌"은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 및 6-원 단환식 방향족 기를 포함하는 각각 1가 및 2가 방향족 기를 가리킨다. 단환식 아릴 기의 예로는 페닐, 피롤릴, 퓨라닐, 티오페네일, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 등이 포함된다. 아릴 및 아릴렌 기는 또한 전술한 축합 5- 및 6-원 고리를 포함하는, 이환식 기, 삼환식 기 등을 포함한다. 다환식 아릴 기의 예로는 나프틸, 바이페닐, 안트라세닐, 피레닐, 카바졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조다이옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페네일, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조퓨라닐, 퓨리닐, 인돌리지닐 등이 포함된다. 아릴 및 아릴렌 기는, 부착이 원자가 요건을 위반하지 않는다면 모체 기 또는 임의의 고리 원자에서 치환기에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 치환이 원자가 요건을 위반하지 않는다면, 임의의 탄소 또는 질소 고리 구성원은 수소가 아닌 치환기를 포함할 수 있다. 유용한 치환기로는 위에서 정의된 바의 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 알카노일, 사이클로알카노일, 사이클로알케노일, 알콕시카보닐, 사이클로알콕시카보닐 및 할로, 및 하이드록시, 머캅토, 나이트로, 아미노 및 알킬아미노가 포함된다.
"헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릴"은 각각 5 내지 7 또는 7 내지 11 고리 구성원을 갖는 포화, 부분 불포화 또는 불포화 단환식 또는 이환식 고리를 가리킨다. 이들 기는 탄소 원자, 및 독립적으로 질소, 산소 또는 황인 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어지고, 임의의 상기 정의된 단환식 헤테로사이클이 벤젠 고리에 축합된 임의의 이환식 기를 포함할 수 있다. 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 헤테로사이클 고리는 부착이 원자가 요건을 위반하지 않는다면 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 모체 기 또는 치환기에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 임의의 탄소 또는 질소 고리 구성원은 치환이 원자가 요건을 위반하지 않는다면 수소가 아닌 치환기를 포함할 수 있다. 유용한 치환기로는 위에서 정의된 바의 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 알카노일, 사이클로알카노일, 사이클로알케노일, 알콕시카보닐, 사이클로알콕시카보닐 및 할로, 및 하이드록시, 머캅토, 나이트로, 아미노 및 알킬아미노가 포함된다.
헤테로사이클의 예로는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오퓨라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트라이아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈아이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-다이티아지닐, 다이하이드로퓨로[2,3-b]테트라하이드로퓨란, 퓨라닐, 퓨라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, lH-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 아이소벤조퓨라닐, 아이소크로마닐, 아이소인다졸릴, 아이소인돌리닐, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀리닐, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 모폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로아이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트라이아지닐, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,2,5-트라이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴 및 잔테닐이 포함된다.
"헤테로아릴" 및 "헤테로아릴렌"은 각각 방향족인 위에서 정의된 바의 1가 및 2가 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴 기를 가리킨다. 헤테로아릴 및 헤테로아릴렌 기는 각각 아릴 및 아릴렌 기의 아단위를 나타낸다.
"아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 각각 아릴-알킬 및 헤테로아릴-알킬을 가리키고, 이 때 아릴, 헤테로아릴 및 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 예로는 벤질, 플루오레닐메틸, 이미다졸-2-일-메틸 등이 포함된다.
"아릴알카노일", "헤테로아릴알카노일", "아릴알케노일", "헤테로아릴알케노일", "아릴알키노일" 및 "헤테로아릴알키노일"은 각각 아릴-알카노일, 헤테로아릴-알카노일, 아릴-알케노일, 헤테로아릴-알케노일, 아릴-알키노일 및 헤테로아릴-알키노일을 가리키고, 이 때 아릴, 헤테로아릴, 알카노일, 알케노일 및 알키노일은 위에서 정의된 바와 같다. 예로는 벤조일, 벤질카보닐, 플루오레노일, 플루오레닐메틸카보닐, 이미다졸-2-오일, 이미다졸-2-일-메틸카보닐, 페닐에텐카보닐, 1-페닐에텐카보닐, 1-페닐-프로펜카보닐, 2-페닐-프로펜카보닐, 3-페닐-프로펜카보닐, 이미다졸-2-일-에텐카보닐, 1-(이미다졸-2-일)-에텐카보닐, 1-(이미다졸-2-일)-프로펜카보닐, 2-(이미다졸-2-일)-프로펜카보닐, 3-(이미다졸-2-일)-프로펜카보닐, 페닐에틴카보닐, 페닐프로핀카보닐, (이미다졸-2-일)-에틴카보닐, (이미다졸-2-일)-프로핀카보닐 등이 포함된다.
"아릴알콕시" 및 "헤테로아릴알콕시"는 각각 아릴-알콕시 및 헤테로아릴-알콕시를 가리키고, 이 때 아릴, 헤테로아릴 및 알콕시는 위에서 정의된 바와 같다. 예로는 벤질옥시, 플루오레닐메틸옥시, 이미다졸-2-일-메틸옥시 등이 포함된다.
"아릴옥시" 및 "헤테로아릴옥시"는 각각 아릴-O- 및 헤테로아릴-O-를 가리키고, 이 때 아릴 및 헤테로아릴은 위에서 정의된 바와 같다. 예로는 페녹시, 이미다졸-2-일옥시 등이 포함된다.
"아릴옥시카보닐", "헤테로아릴옥시카보닐", "아릴알콕시카보닐" 및 "헤테로아릴알콕시카보닐"은 각각 아릴옥시-C(O)-, 헤테로아릴옥시-C(O)-, 아릴알콕시-C(O)- 및 헤테로아릴알콕시-C(O)-를 가리키고, 이 때 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시 및 헤테로아릴알콕시는 위에서 정의된 바와 같다. 예로는 페녹시카보닐, 이미다졸-2-일옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 플루오레닐메틸옥시카보닐, 이미다졸-2-일-메틸옥시카보닐 등이 포함된다.
"이탈기"는 치환 반응, 제거 반응 및 첨가-제거 반응을 비롯한 분절(fragmentation) 과정 도중 분자를 이탈시키는 임의의 기를 가리킨다. 이탈기는 핵배척이탈성(nucleofugal)일 수 있고, 여기서 이 기는 이전에 이탈기와 분자 사이에서 결합으로 역할하던 전자쌍과 함께 이탈하거나, 또는 전자배척이탈성(electrofugal)일 수 있고, 여기서 이 기는 전자쌍 없이 이탈한다. 핵배척이탈성 이탈기의 이탈하는 능력은 이의 염기 강도(base strength)에 의존하고, 가장 강한 염기는 가장 약한 이탈기이다. 일반적인 핵배척이탈성 이탈기로는 질소(예: 다이아조늄 염으로부터의 것); 알킬설포네이트를 포함하는 설포네이트(예: 메실레이트), 플루오로알킬설포네이트(예: 트라이플레이트, 헥사플레이트, 노나플레이트 및 트레실레이트) 및 아릴설포네이트(예: 토실레이트, 브로실레이트, 클로실레이트 및 노실레이트)가 포함된다. 다른 것으로는 카보네이트, 할라이드 이온, 카복실레이트 음이온, 페놀레이트 이온 및 알콕사이드가 포함된다. 일부 강한 염기, 예를 들어 NH2 - 및 OH-는 산으로 처리하여 더 양호한 이탈기로 만들어질 수 있다. 일반적인 전자배척이탈성 이탈기로는 양성자, CO2 및 금속이 포함된다.
"거울상이성체 과량" 또는 "ee"는 제공된 시료에 대하여 키랄 화합물의 라세미 시료에 대하여 한 거울상이성체의 과량의 수치이고 백분율로서 표현된다. 거울상이성체 과량은 100x(er-1)/(er+1)로서 정의되고, 이 때 "er"은 더 적은 거울상이성체에 대한 더 많은 거울상이성체의 비이다.
"부분입체이성체 과량" 또는 "de"는 제공된 시료에 대하여 등량의 부분입체이성체를 갖는 시료에 대하여 한 부분입체이성체의 과량의 수치이고 백분율로서 표현된다. 부분입체이성체 과량은 100x(dr-1)/(dr+1)로서 정의되고, 이 때 "dr"은 더 적은 부분입체이성체에 대한 더 많은 부분입체이성체의 비이다.
"입체선택적", "거울상이성체선택적", "부분입체이성체선택적" 및 이들의 변형은 각각 다른 것보다 어느 한 입체이성체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 더 많이 산출하는 주어진 공정을 가리킨다.
"높은 수준의 입체선택성", "높은 수준의 거울상이성체선택성", "높은 수준의 부분입체이성체선택성" 및 이들의 변형은 생성물의 약 90 이상을 포함하는 어느 한 입체이성체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 과량을 갖는 생성물을 산출하는 주어진 공정을 가리킨다. 한 쌍의 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 경우, 높은 수준의 거울상이성체선택성 또는 부분입체이성체는 약 80% 이상의 ee 또는 de에 상응한다.
"입체이성체가 풍부한", "거울상이성체가 풍부한", "부분입체이성체가 풍부한" 및 이들의 변형은 각각 다른 것보다 어느 한 입체이성체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 더 많이 갖는 화합물의 시료를 가리킨다. 풍부도(degree of enrichment)는 총 생성물의 %로서 측정되거나, 또는 한 쌍의 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 경우, ee 또는 de로 측정될 수 있다.
"실질적으로 순수한 입체이성체", "실질적으로 순수한 거울상이성체", "실질적으로 순수한 부분입체이성체" 및 이의 변형은 각각 시료의 약 95% 이상을 포함하는 입체이성체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 시료를 가리킨다. 한 쌍의 거울상이성체 및 부분입체이성체의 경우, 실질적으로 순수한 거울상이성체 또는 부분입체이성체는 약 90% 이상의 ee 또는 de를 갖는 시료에 상응한다.
"순수한 입체이성체", "순수한 거울상이성체", "순수한 부분입체이성체" 및 이의 변형은 각각 시료의 약 99.5% 이상을 포함하는 입체이성체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 포함하는 시료를 가리킨다. 한 쌍의 거울상이성체 및 부분입체이성체의 경우, 순수한 거울상이성체 또는 순수한 부분입체이성체는 약 99% 이상의 ee 또는 de를 갖는 시료에 상응한다.
"대향 거울상이성체"는 기준 분자의 중첩 불가한 거울상인 분자를 가리키고, 이는 기준 분자의 모든 입체이성체생성 중심을 전화(inverting)시킴으로써 수득될 수 있다. 예를 들어, 기준 분자가 S 절대 입체화학 배열을 갖는다면, 대향 거울상이성체는 R 절대 입체화학 배열을 갖는다. 마찬가지로, 기준 분자가 S,S 절대 입체화학 배열을 갖는다면, 대향 거울상이성체는 R,R 입체화학 배열을 갖는 식이다.
특정 화합물의 "입체이성체"는 이 화합물의 대향 거울상이성체 및 이 화합물의 기하이성체(Z/E)를 포함하는 임의의 부분입체이성체를 가리킨다. 예를 들어, 특정 화합물이 S,R,Z 입체화학 배열을 갖는다면, 이의 입체이성체는 R,S,Z 배열을 갖는 이의 대향 거울상이성체, 및 S,S,Z 배열, R,R,Z 배열, 및 S,R,E 배열, R,S,E 배열, S,S,E 배열 및 R,R,E 배열을 갖는 부분입체이성체를 포함한다.
"용매화물"은 개시되거나 청구되는 화합물 및 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 하나 이상의 용매 분자(예: EtOH)를 포함하는 분자 착체를 가리킨다.
"수화물"은 개시되거나 청구되는 화합물 및 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 포함하는 용매화물을 가리킨다.
"약학적으로 허용되는 착체, 염, 용매화물 또는 수화물"은 지나친 독성, 자극, 알러지성 반응 등이 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하는 데 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 합당하고, 의도하는 용도에 효과적인, 정상적인 의학 판단의 범위 내에 속하는 청구되는 또는 개시되는 화합물의 착체, 산 또는 염기 부가염, 용매화물 또는 수화물을 가리킨다.
"전촉매(Pre-catalyst)" 또는 "촉매 전구체"는 사용 전에 촉매로 전환되는 화합물 또는 일련의 화합물을 가리킨다.
"치료하는(Treating)"은 이 용어가 적용되는 장애 또는 상태를 예방하는, 또는 이들의 진행을 역전시키는, 완화하는 또는 억제하는, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 예방하는 것을 가리킨다.
"치료"는 바로 앞에 정의된 바의 "치료하는" 행위를 가리킨다.
하기 표 1은 본 명세서를 통해 사용되는 약어를 목록으로 보여준다:
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하기의 몇몇 반응식 및 실시예에서는, 유기 화학의 기술 분야에서 통상의 숙련자에 공지인 산화, 환원 등, 분리 기법 및 분석 절차를 포함하는 통상적인 반응의 상세한 내용을 생략할 수 있다. 이러한 반응 및 기술의 상세한 내용은 문헌[Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999)]을 비롯한 많은 논문, 및 마이클 비. 스미쓰(Michael B. Smith) 등이 편집한 다권 연속출판물(multi-volume series), 문헌[Compendium of Organic Synthetic Methods (1974-2005)]에서 찾을 수 있다. 많은 경우에서, 출발 물질 및 반응 물질은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나, 문헌의 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 일부 반응식에서는 화학적 변형(예: 에스터의 가수분해로부터 생성된 알코올, 이산(diacid)의 탈카복실화로부터 생성된 CO2 등)으로부터 생성된 부생성물을 생략할 수 있다. 또한, 일부 경우에 반응 중간체를 단리나 정제 없이 후속 단계에 사용할 수 있다(즉, 제자리(in situ)).
하기의 일부 반응식 및 실시예에서, 소정의 화합물은 보호기를 이용하여 제조될 수 있고, 이 보호기는 다른 반응성 위치에서 바람직하지 않은 화학 반응을 방지한다. 또한, 보호기는 용해도를 증대시키거나, 또는 화합물의 물리적 특성을 개질하는 데 사용될 수 있다. 보호기 전략에 대한 고찰, 보호기의 도입 및 제거 방법, 및 아민, 카복실산, 알코올, 케톤, 알데하이드 등을 비롯한 일반적 관능기에 대한 유용한 보호기의 편집에 대해서는, 문헌[T. W. Greene and P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999)] 및 [P. Kocienski, Protective Groups (2000)]을 참조할 수 있고, 이들 문헌은 모든 목적에서 전체적으로 참조로서 본원에 도입된다.
일반적으로, 본 명세서를 통해 기술된 화학적 변형은 실질적으로 반응 물질의 화학량론적 양을 이용하여 수행될 수 있지만, 소정의 반응 물질은 하나 이상의 반응 물질의 과량을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 본 명세서를 통해 개시되는 많은 반응은 약 실온 및 주위 압력에서 수행될 수 있지만, 반응 동역학, 수율 등에 따라 일부 반응은 상승된 온도에서 수행되거나 더 높은(예: 환류 조건) 또는 더 낮은(예: -70 내지 0℃) 온도를 이용할 수 있다. 또한, 많은 화학적 변형은 하나 이상의 상용성 용매를 이용할 수 있으며, 이는 반응 속도 및 수율에 영향을 미칠 수 있다. 반응 물질의 성질에 따라, 하나 이상의 용매는 극성 양성자성 용매(물 포함), 극성 비양성자성 용매, 비극성 용매 또는 이들의 조합일 수 있다. 화학량론적 범위, 온도 범위, pH 범위 등에 대한 개시에서의 언급은, 단어 "범위"를 명시적으로 사용하거나 사용하지 않거나, 또한 표시된 종점을 포함한다.
달리 언급하지 않으면, 특정 치환기 부호(R1, R2, R3 등)가 화학식과 관련하여 최초로 정의되는 경우, 후속 화학식에서 동일 치환기 부호가 사용되는 경우 이는 이전 화학식에서와 동일한 정의를 가질 것이다. 그러므로, 예를 들어 첫 번째 화학식에서 R20이 수소 원자, 할로게노 또는 C1-6 알킬이면, 명세서의 문맥 중에서 달리 또는 다르게 명백히 언급되지 않으면, 두 번째 화학식에서 R20은 또한 수소, 할로게노 또는 C1-6 알킬이다.
본 발명의 개시 내용은 상기 화학식 1로 표시되는 광학적으로 활성인 β-아미노산, 및 이의 대향 거울상이성체 및 부분입체이성체, 및 이의 약학적으로 허용되는 착체, 염, 용매화물 및 수화물을 제조하기 위한 물질 및 방법에 관한 것이다. 청구되고 개시되는 방법은 입체이성체적으로 풍부하고, 많은 경우에 순수한 또는 실질적으로 순수한 입체이성체인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
화학식 1의 화합물은 쐐기꼴 결합으로 나타낸 바와 같이 2개 이상의 입체이성체생성 중심을 갖고, 위에서 정의되는 바의 치환기 R1, R2 및 R3을 포함한다. 화학식 1의 화합물은 R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-6 알킬중에서 선택되고, R3이 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, 페닐, 페닐-C1-3 알킬, 피리딜 및 피리딜-C1-3 알킬로 구성되는 군에서 선택되고, 이 때 각각의 알킬 또는 사이클로알킬 잔기가 1 내지 5개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환되고, 각각의 페닐 및 피리딜 잔기가 클로로, 플루오로, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1-3 알킬아미노, 1 내지 3개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬 및 1 내지 3개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물을 포함한다.
또한, 화학식 1의 화합물은 R1이 수소 원자이고, R2가 메틸을 비롯한 C1-6 알킬이고, R3이 수소 원자, 또는 메틸 또는 에틸을 비롯한 C1-6 알킬인 화합물을 포함한다. 또한, 화학식 1의 화합물은 R1 및 R2가 둘 다 메틸을 비롯한 C1-6 알킬이고, R3이 수소 원자, 또는 메틸 또는 에틸을 비롯한 C1-6 알킬인 화합물을 포함한다. 따라서, 화학식 1의 대표적인 화합물로는 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (R,R,R)-3-아미노-4,5-다이메틸-헥산산, (R,R,R)-3-아미노-4,5-다이메틸-헵탄산, (R,R,R)-3-아미노-4,5-다이메틸-옥탄산, (R,R,R)-3-아미노-4,5-다이메틸-노난산, 이들의 대향 거울상이성체 및 부분입체이성체가 포함된다.
반응식 I은 화학식 1의 광학적으로 활성인 β-아미노산의 제조 방법을 보여준다. 이 방법은 키랄 알릴 아민(화학식 2)을 루이스산 및 염기의 존재 하에 2-알키노에이트(화학식 3)와 반응시켜 키랄 3차 엔아민(화학식 5)을 제공하는 단계를 포함한다. 3차 엔아민(화학식 5)은 이어서 양성자성 용매의 존재 하에 암모니아와 반응하여 키랄 1차 엔아민(화학식 6)을 제공하고, 이것은 비대칭 수소화(asymmetric hydrogenation)를 수행하여 화학식 9의 화합물을 제공한다. 또 다르게는, 1차 엔아민(화학식 6)을 아실화하여 키랄 엔아미드(화학식 8)를 제공하고, 이것은 이어서 비대칭 수소화를 수행한다. 두 경우 모두에서, 수소화 생성물(화학식 9)은 β-아미노산(화학식 1) 또는 이의 약학적으로 허용되는 착체, 염, 용매화물 또는 수화물로 선택적으로 전환된다.
위에서 기재한 바와 같이, 반응식 I에 나타낸 방법은 키랄 알릴 아민(화학식 2)을 2-알키노에이트(화학식 3)와 반응시켜 키랄 3차 엔아민(화학식 5)을 제공하는 단계를 포함한다. 키랄 알릴 아민은 실시예에 기재되는 방법을 이용하여 제조될 수 있고 질소 원자에 대하여 비대칭 α-탄소를 포함하고, 이는 이중 결합의 기하 배열과 함께 엔아민(화학식 5)의 목적하는 입체화학 배열을 발생시킨다. 또한, 대향적으로 배열된 입체중심을 갖는 트랜스 키랄 알릴 아민을 이용하여 동일한 절대 입체화학 배열을 갖는 엔아민(화학식 5)을 수득할 수 있다. 반응식 I에서 R3에 부착된 입체중심 탄소를 보여주지만, 입체중심은 치환기 R4 또는 R5의 α-탄소에 존재할 수 있다.
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대표적인 키랄 알릴 아민(화학식 2), 알키노에이트(화학식 3) 및 키랄 3차 엔아민(화학식 5)으로는 R1이 수소 원자이고, R2가 C1-6 알킬(예: 메틸)이고, R3이 수소 원자 또는 C1-6 알킬(예: 메틸 또는 에틸)인 화합물, 또는 R1 및 R2가 둘 다 C1-6 알킬(예: 메틸)이고 R3이 수소 원자 또는 C1-6 알킬(예: 메틸 또는 에틸)인 것들이 포함된다. 추가적으로 또는 다르게는, 대표적 키랄 알릴 아민, 알키노에이트 및 키랄 3차 엔아민으로는 R4 및 R5가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 아이소프로필인 것들, 또는 R4 및 R5, 및 이들이 부착된 질소 원자가 (S)- 또는 (R)-2-메틸-피롤리딘을 포함하여 피롤리딘, 피페리딘 또는 모폴린 고리를 형성하는 것들, 및 R6이 C1-6 알킬인 것들이 포함된다. 따라서, 대표적 키랄 알릴 아민으로는 (S)-1-(부트-2-에닐)-2-메틸-피롤리딘, (R)-1-(1-메틸-부트-2-에닐)-피롤리딘, (R)-1-(1-에틸-부트-2-에닐)-피롤리딘 및 이들의 대향 거울상이성체의 E- 및 Z-이성체가 포함된다. 대표적 알키노에이트로는 부트-2-이노익 애시드 및 펜트-2-이노익 애시드의 C1-6 알킬 에스터, 예를 들어 부트-2-이노익 애시드 에틸 에스터 및 펜트-2-이노익 애시드 에틸 에스터가 포함된다. 대표적 키랄 3차 엔아민으로는 (2S,5S)-5-메틸-3-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-헵타-2,6-디엔산, (2S,4R,5R)-4,5-다이메틸-3-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-헵타-2,6-디엔산, (S)-5-메틸-3-피롤리딘-1-일-옥타-2,6-디엔산, (R,R)-4,5-다이메틸-3-피롤리딘-1-일-옥타-2,6-디엔산, (S)-5-메틸-3-피롤리딘 -1-일-노나-2,6-디엔산, (R,R)-4,5-다이메틸-3-피롤리딘-1-일-노나-2,6-디엔산, 이들의 대향 거울상이성체 및 부분입체이성체의 E- 및 Z-이성체의 C1-6 알킬(예: Me, Et, i-Pr 또는 n-Pr) 에스터가 포함된다.
이 개시 내용의 반응 조건 하에서, 2-알키노에이트(화학식 3)는 상응하는 3-알키노에이트 및 소량(약 1 내지 2%)의 알킬 2,3-다이에노에이트(화학식 4, 이 때 R1 및 R6은 화학식 1 및 화학식 5에 대하여 각각 위에서 정의된 바와 같다)와 동적 평형 상태이다. 임의의 특정 이론에 결부시키는 것은 아니지만, 2,3-다이에노에이트가 형성되면, 친핵성 키랄 알릴 아민(화학식 2)에 의해 공격받는 것으로 보인다. 최근의 논문 보고에서는 알렌이 알릴 아민과 부분입체이성체선택적으로 반응할 수 있는 것으로 보고하고 있다. 문헌[T. H. Lambert & D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 124:13646-47 (2002)] 참조. 그러나, 램버트(Lambert) 등의 문헌에서 보고된 알릴 아민의 어느 것도 키랄이 아니고 α-탄소(즉, 화학식 2에서 수소가 아닌 R3)에서 치환을 보여주지 않는다. 더욱이, 램버트 등의 문헌에서 보고된 알렌 에스터는 상업적으로 입수할 수 없고, 실온에서는 붕해(degrading)가 일어나 보관할 수 없고, 온화한 온도에서 발열성 분해에 대한 잠재성(40 내지 60℃에서 DSC 개시) 때문에 상업적 규모에서 사용하기에 문제가 많다. 대조적으로, 반응식 I에 나타낸 2-알키노에이트(화학식 3)는 대부분의 경우에 비교적 저렴하고 상업적으로 입수할 수 있고, 알렌 에스터와 비슷한 양의 열에너지를 보유하지만, 비교적 높은 발열 개시점(즉, 300℃ 초과)을 갖는다.
위에 기재한 바와 같이, 키랄 알릴 아민(화학식 2) 반응은 루이스산 및 염기의 존재 하에 수행된다. 대표적인 염기로는 Et3N 같은 비-친핵성(장애) 염기(예: 짝(conjugate) 산이 약 9 내지 11 범위의 pKa를 갖는 염기)가 포함된다. 대표적 루이스산으로는 적절한 염, 예를 들어 LiBr, MgBr2, MgCl2 등으로부터 수득된 군 1 또는 군 2 양이온이 포함되고, 또한 화학식 MXn(이 때, M은 Al, As, B, Fe, Ga, Mg, Nb, Sb, Sn, Ti 및 Zn이고, X는 할로겐이고, n은 M의 원자가 상태에 따라 포함되는 2 내지 5의 정수이다)을 갖는 화합물이 포함된다. 화학식 MXn의 화합물의 예로는 AlCl3, AlI3, AlF3, AlBr3, AsCl3, AsI3, AsF3, AsBr3, BCl3, BBr3, BI3, BF3, FeCl3, FeBr3, FeI3, FeF3, FeCl2, FeBr2, FeI2, FeF2, GaCl3, GaI3, GaF3, GaBr3, MgCl2, MgI2, MgF2, MgBr2, NbCl5, SbCl3, SbI3, SbF3, SbBr3, SbCl5, SbI5, SbF5, SbBr5, SnCl2, SnI2, SnF2, SnBr2, SnCl4, SnI4, SnF4, SnBr4, TiBr4, TiCl2, TiCl3, TiCl4, TiF3, TiF4, TiI4, ZnCl2, ZnI2, ZnF2 및 ZnBr2가 포함된다.
다른 루이스산으로는 Al2O3, BF3BCl3·SMe2, BI3·SMe2, BF3·SMe2, BBr3·SMe2, BF3·OEt2, Et2AlCl, EtAlCl2, MgCl2·OEt2, MgI2·OEt2, MgF2·OEt2, MgBr2·OEt2, Et2AlCl, EtAlCl2, LiClO4, Ti(O-i-Pr)4 및 Zn(OAc)2가 포함된다. 또 다른 루이스산으로는 코발트(II), 구리(II) 및 니켈(II)의 염, 예를 들어 (CH3CO2)2Co, CoBr2, CoCl2, CoF2, CoI2, Co(NO3)2, 코발트(II) 트라이플레이트, 코발트(II) 토실레이트, (CH3CO2)2Cu, CuBr2, CuCl2, CuF2, CuI2, Cu(NO3)2, 구리(II) 트라이플레이트, 구리(II) 토실레이트, (CH3CO2)2Ni, NiBr2, NiCl2, NiF2, NiI2, Ni(NO3)2, 니켈(II) 트라이플레이트 및 니켈(II) 토실레이트가 포함된다. 모노알킬 보론할라이드, 다이알킬 보론할라이드, 모노아릴 보론할라이드 및 다이아릴 보론할라이드가 루이스산으로 사용될 수 있다. 또한, Eu(OTf)3, Dy(OTf)3, Ho(OTf)3, Er(OTf)3, Lu(OTf)3, Yb(OTf)3, Nd(OTf)3, Gd(OTf)3, Lu(OTf)3, La(OTf)3, Pr(OTf)3, Tm(OTf)3, Sc(OTf)3, Sm(OTf)3, AgOTf, Y(OTf)3 및 이들의 중합체 수지(예: 스칸듐 트라이플레이트 폴리스티렌 수지, PS-Sc(OTf)2) 같은 희토류 금속 트라이플루오로메탄설포네이트가 1부 물 및 4 내지 9부 THF 같은 용액에서 사용될 수 있다. 다른 루이스산으로는 컬럼 크로마토그래피에 사용되는 실리카겔(CAS 112926-00-8)(80 내지 500메쉬 입자 크기) 같은 실리카겔이 포함될 수 있다.
이 반응은 과량의 2-알키노에이트 및 염기(예: 약 1.1 내지 약 1.5당량)로부터 이익을 취하지만, 전형적으로 이 반응은 화학량론적 양의 키랄 알릴 아민(화학식 2) 및 2-알키노에이트(화학식 3)를 사용한다. 루이스산은 촉매량(예: 약 5 내지 약 10mol%)으로 사용되지만, 물론 더 많은 양(예: 약 1 내지 약 1.5당량)으로도 사용될 수 있다. 마찬가지로, 염기는 제한적인 반응 물질에 대하여 화학량론적 양으로 또는 약간의 과량(예; 약 1.1 내지 약 1.5당량)으로 사용될 수 있다. 반응은 약 실온 내지 약 90℃의 온도에서, 더 전형적으로는 약 40 내지 약 90℃의 온도에서 상용성 용매 중에서 수행될 수 있다. 전형적인 용매로는 ACN, DMF, DMSO, MeCl2 등 같은 극성 비양성자성 용매가 포함된다.
반응식 I에 나타낸 바와 같이, 키랄 3차 엔아민(화학식 5)은 양성자성 용매의 존재 하에 암모니아와의 반응을 통해 키랄 1차 엔아민(화학식 6)으로 전환된다. 대표적 용매로는 알칸올, 예를 들어 MeOH, EtOH, n-Pr, i-Pr 등, 및 물과 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 ACN, DMF, DMSO 등과의 혼합물이 포함된다. 암모니아 교환 반응은 약 실온 내지 환류 범위의 온도에서, 보통 약 40 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다. 일반적으로, 이 반응은 NH3 농도가 용매 중에 약 1.5 내지 약 3.0M의 범위에 존재하는 매우 과량의 암모니아(예: 10당량 이상)를 사용한다.
반응식 I에 나타낸 바와 같이, 이 방법은 또한 키랄 1차 엔아민(화학식 6)을 아실화제(화학식 7)와의 접촉을 통해 엔아미드(화학식 8)로 선택적 전환을 제공한다. 대표적 광학적으로 활성인 1차 엔아민(화학식 6)으로는 (S)-3-아미노-5-메틸-헵타-2,6-디엔산, (S)-3-아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산, (S)-3-아미노-5-메틸-노나-2,6-디엔산, (R,R)-3-아미노-4,5-다이메틸-헵타-2,6-디엔산, (R,R)-3-아미노-4,5-다이메틸-옥타-2,6-디엔산, (R,R)-3-아미노-4,5-다이메틸-노나-2,6-디엔산, 이들의 대향 거울상이성체 및 부분입체이성체의 E- 및 Z-이성체의 C1-6 알킬(예: Me, Et, i-Pr 또는 n-Pr) 에스터가 포함된다. 유용한 아실화제로는 엔아민(화학식 6)과 접촉하기 전에 또는 제자리(즉, 적절한 결합제를 이용하여 엔아민의 존재 하에) 에서 활성화되는 카복실산이 포함된다. 대표적 활성화되는 카복실산(화학식 7)으로는 산 할라이드, 무수물, 혼합 카보네이트 등이 포함되고, 이 때 X1은 이탈키, 예를 들어 할로게노, 아릴옥시(예: 페녹시, 3,5-다이메톡시페녹시 등) 및 헤테로아릴옥시(예: 이미다졸릴옥시), 또는 -OC(O)R9이고 이 때 R9는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 사이클로알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C2-6 알케닐, 할로-C2-6 알키닐, 아릴, 아릴-C1-6 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-6 알킬이다.
다른 적합한 아실화제로는 결합제를 이용하여 제자리에서 활성화되는 카복실산이 포함될 수 있다. 전형적으로, 이 반응은 비양성자성 용매, 예를 들어 ACN, DMF, DMSO, 톨루엔, MeCl2, NMP, THF 등의 존재 하에 수행되고, 또한 촉매를 이용할 수 있다. 결합제로는 DCC, DMT-MM, FDPP, TATU, BOP, PyBOP, EDCI, 다이아이소프로필 카보다이이미드, 아이소프로페닐 클로로포메이트, 아이소부틸 클로로포메이트, N,N-비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스피닉 클로라이드, 다이페닐포스포릴 아자이드, 다이페닐포스피닉 클로라이드 및 다이페닐포스포릴 사이아나이드가 포함된다. 결합 반응을 위한 촉매로는 DMAP, HODhbt, HOBt 및 HOAt가 포함될 수 있다.
광학적으로 활성인 1차 엔아민(화학식 6) 또는 엔아미드(화학식 8)는 촉매의 존재 하에 비대칭 수소화를 수행하여 화학식 9의 화합물을 제공한다. 반응식 I에 묘사된 바와 같이, 대표적 엔아미드 수소화 기질(화학식 8)로는 개별적인 Z- 또는 E-이성체, 또는 Z- 및 E-이성체의 혼합물이 포함되고, (S)-3-아세틸아미노-5-메틸-헵타-2,6-디엔산, (S)-3-아세틸아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산, (S)-3-아세틸아미노-5-메틸-노나-2,6-디엔산, (R,R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-헵타-2,6-디엔산, (R,R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-옥타-2,6-디엔산, (R,R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-노나-2,6-디엔산, 이들의 대향 거울상이성체 및 부분입체이성체의 Z- 및 E-이성체의 C1-6 알킬(예: Me, Et, i-Pr 또는 n-Pr) 에스터가 포함된다.
화학식 6 또는 화학식 8에서 치환기 R6이 수소 원자인 경우, 상기 방법은 비대칭 수소화 전에 적합한 염기, 예를 들어 1차 아민(예: t-BuNH2), 2차 아민(DIPEA) 등과의 접촉을 통해 카복실산을 군 1, 군 2, 또는 암모늄 염으로 전환시키는 단계를 선택적으로 포함한다. 일부 경우에, 엔아민(화학식 6) 또는 엔아미드(화학식 8)의 염을 사용하여 전환을 증대시키고, 입체선택성을 향상시키거나, 다른 이점을 제공할 수 있다. 선택적으로, 이 방법은 NaOH, Na2CO2, LiOH, Ca(OH)2 등 같은 적합한 염기와의 접촉을 통해 수득된 카복실산의 무기 염을 사용할 수 있다.
키랄 촉매의 어떠한 거울상이성체 또는 부분입체이성체가 사용되는 지에 따라서, 비대칭 수소화는 화학식 9의 부분입체이성체의 과량(de)을 발생시킬 수 있다. 목적하는 부분입체이성체의 생산되는 양은 다른 여러 가지중에서 특히 키랄 촉매의 선택에 의존하지만, 목적하는 부분입체이성체의 약 50% 이상의 de가 바람직하고, 약 70% 이상의 de가 더욱 바람직하고, 약 85%의 de가 더더욱 바람직하다. 특히 유용한 비대칭 수소화는 목적하는 부분입체이성체의 de가 약 90% 이상인 것이 다. 이 개시 내용의 목적에서, 목적하는 부분입체이성체 또는 거울상이성체는 약 90% 이상의 de 또는 ee를 갖는 경우 실질적으로 순수한 것으로 간주된다.
일반적으로, 엔아민(화학식 6) 또는 엔아미드(화학식 8)의 비대칭 수소화는 필수적 입체화학을 갖는 키랄 촉매를 이용한다. 유용한 키랄 촉매로는 전이 금속, 예를 들어 루테늄, 로듐, 인듐 또는 팔라듐에 결합된 환식 또는 비환식 키랄 포스핀 리간드(예: 모노포스핀, 비스포스핀, 비스포스폴란 등) 또는 포스피나이트 리간드가 포함된다. Ru-, Rh-, Ir- 또는 Pd-포스핀, 포스피나이트 또는 포스피노옥사졸린 착체는, 키랄 인 원자 또는 인 원자에 연결된 키랄 기를 보유하기 때문에, 또는 BINAP 및 유사한 회전장애이성체성(atropisomeric) 리간드의 경우 이들이 축(axial) 키랄성을 보유하기 때문에, 광학적으로 활성이다. 유용한 키랄 리간드로는 BisP*; (R)-BINAPINE; (S)-Me-페로센-케탈포스(Ketalphos), (R,R)-DIOP; (R,R)-DIPAMP; (R)-(S)-BPPFA; (S,S)-BPPM; (+)-CAMP; (S,S)-CHIRAPHOS; (R)-PROPHOS; (R,R)-NORPHOS; (R)-BINAP; (R)-CYCPHOS; (R,R)-BDPP; (R,R)-DEGUPHOS; (R,R)-Me-DUPHOS; (R,R)-Et-DUPHOS; (R,R)-i-Pr-DUPHOS; (R,R)-Me-BPE; (R,R)-Et-BPE; (R)-PNNP; (R)-BICHEP; (R,S,R,S)-Me-PENNPHOS; (S,S)-BICP; (R,R)-Et-FerroTANE; (R,R)-t-부틸-miniPHOS; (R)-Tol-BINAP; (R)-MOP; (R)-QUINAP; CARBOPHOS; (R)-(S)-JOSIPHOS; (R)-PHANEPHOS; BIPHEP; (R)-Cl-MeO-BIPHEP; (R)-MeO-BIPHEP; (R)-MonoPhos; BIFUP; (R)-SpirOP; (+)-TMBTP; (+)-tetraMeBITLANP; (R,R,S,S)-TANGPhos; (R)-PPh2-PhOx-Ph; (S,S)-MandyPhos; (R)-eTCFP; (R)-mTCFP 및 (R)-CnTunaPHOS가 포함되고, 이 때 n은 1 내지 6의 정수이다.
다른 유용한 키랄 리간드로는 (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)포스피노)페로세닐]에틸다이사이클로헥실-포스핀; (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이(3,5-비스-트라이플루오로메틸페닐)포스피노)페로세닐]에틸다이(3,5-다이메틸페닐)포스핀; (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이-t-부틸포스피노)페로세닐]에틸다이(3,5-다이메틸페닐)포스핀; (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸다이-t-부틸포스핀; (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸다이사이클로헥실포스핀; (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸다이페닐포스핀; (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이(3,5-다이메틸-4-메톡시페닐)포스피노)페로세닐]에틸다이사이클로헥실포스핀; (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이페닐포스피노)페로세닐]에틸다이-t-부틸포스핀; (R)-N-[2-(N,N-다이메틸아미노)에틸]-N-메틸-1-[(S)-1',2-비스(다이페닐포스피노)페로세닐]에틸아민; (R)-(+)-2-[2-(다이페닐포스피노)페닐]-4-(1-메틸에틸)-4,5-다이하이드로옥사졸; {1-[((R,R)-2-벤질-포스폴라닐)-펜-2-일]-(R*,R*)-포스폴란-2-일}-페닐-메탄 및 {1-[((R,R)-2-벤질-포스폴라닐)-에틸]-(R*,R*)-포스폴란-2-일}-페닐-메탄이 포함된다.
유용한 리간드로는 또한 선행 절에서 기술된 키랄 리간드의 입체이성체(거울상이성체 및 부분입체이성체)가 포함되고, 이는 주어진 리간드의 입체이성체생성 중심의 전부 또는 일부를 전화시키거나 회전장애이성체성 리간드의 입체이성체생성 축을 전화시킴으로써 수득될 수 있다. 따라서, 예를 들어 유용한 키랄 리간드로는 또한 (S)-Cl-MeO-BIPHEP; (S)-PHANEPHOS; (S,S)-Me-DUPHOS; (S,S)-Et-DUPHOS; (S)-BINAP; (S)-Tol-BINAP; (R)-(R)-JOSIPHOS; (S)-(S)-JOSIPHOS; (S)-eTCFP; (S)-mTCFP 등등이 포함될 수 있다.
많은 키랄 촉매, 촉매 전구체 또는 키랄 리간드는 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나, 공지의 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 촉매 전구체 또는 전촉매는 사용 전에 키랄 촉매로 전환되는 화합물 또는 일련의 화합물이다. 촉매 전구체는 전형적으로 상대이온 X-, 예를 들어 OTf-, PF6 -, BF4 -, SbF6 -, ClO4 - 등의 존재 하에 포스핀 리간드 및 다이엔(예: NBD, COD, (2-메틸알릴)2 등) 또는 할라이드(Cl 또는 Br)중 어느 하나, 또는 다이엔 및 할라이드와 착체화된 Ru, Rh, Ir 또는 Pd를 포함한다. 따라서, 예를 들어 착체, [(비스포스핀 리간드)Rh(COD)]+X- 로 이루어진 촉매 전구체는 MeOH 중의 다이엔(COD)을 수소화함으로써 키랄 촉매로 전환시켜 [(비스포스핀 리간드)Rh(MeOH)2]+X-를 생성할 수 있다. 이어서, MeOH는 엔아민(화학식 6) 또는 엔아미드(화학식 8)로 치환되고, 이는 거울상이성체선택적 수소화를 수행하여 목적하는 키랄 화합물(화학식 9)로 된다. 키랄 촉매 또는 촉매 전구체의 예로는 (+)-TMBTP-루테늄(II) 클로라이드 아세톤 착체; (S)-Cl-MeO-BIPHEP-루테늄(II) 클로라이드 Et3N 착체; (S)-BINAP-루테늄(II) Br2 착체; (S)-tol-BINAP-루테늄(II) Br2 착체; [((3R,4R)-3,4-비스(다이페닐포스피노)-1-메틸피롤리딘)-로듐- COD]-테트라플루오로보레이트 착체; [((R,R,S,S)-TANGPhos)-로듐(I)-비스(COD)]-트라이플루오로메탄 설포네이트 착체; [(R)-BINAPINE-로듐-COD]-테트라플루오로보레이트 착체; [(S)-eTCFP-COD-로듐(I)]-테트라플루오로보레이트 착체 및 [(S)-mTCFP-COD-로듐(I)]-테트라플루오로보레이트 착체가 포함된다.
주어진 키랄 촉매 및 수소화 기질(화학식 6 또는 8)에서, 기질 및 촉매의 몰비(s/c)는 다른 여러 가지 중에서 H2 압력, 반응 온도 및 용매(존재하는 경우)에 의존한다. 보통, 기질-대-촉매 비는 약 100:1 또는 200:1을 초과하고, 기질-대-촉매 비는 약 1000:1 또는 2000:1이 일반적이다. 키랄 촉매가 재순환될 수 있지만, 기질-대-촉매 비가 더 높을수록 더 유용하다. 예를 들어, 약 1000:1, 10,000:1 및 20,000:1, 또는 더 큰 기질-대-촉매 비가 유용할 것이다. 전형적으로, 비대칭 수소화는 약 실온 이상에서, 약 10kPa(0.1atm) 이상의 H2에서 수행된다. 반응 혼합물의 온도는 약 20 내지 약 80℃의 범위일 수 있고, H2 압력은 약 10 내지 약 5000kPa 또는 그 이상의 범위일 수 있지만, 더욱 전형적으로는 약 10 내지 약 100 kPa의 범위이다. 일반적으로, 온도, H2 압력 및 기질-대-촉매 비의 조합은 약 24시간 내에 기질(화학식 6 또는 8)의 실질적으로 완전한 전환(즉, 약 95wt%)을 제공하도록 선택된다. 많은 키랄 촉매를 이용하여, H2 압력의 감소는 거울상이성체선택성을 증가시킨다.
양성자성 용매, 예를 들어 MeOH, EtOH 및 i-PrOH를 비롯한 다양한 유기 용매 가 비대칭 수소화에 사용될 수 있다. 다른 용매로는 비양성자성 극성 용매, 예를 들어 THF, 에틸 아세테이트 및 아세톤이 포함된다. 입체선택적 수소화는 단일 용매를 사용하거나, 또는 용매의 혼합물, 예를 들어 MeOH 및 THF를 사용할 수 있다.
일부 경우에, 기질(화학식 6 또는 8)의 비대칭 수소화를 수행하기 위하여 하나 초과의 키랄 촉매를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 이 방법은 엔아미드를 제 1 및 제 2 키랄 촉매와 연속적으로 반응시켜 비교적으로 더 큰 입체선택성을, 그러나 제 1(또는 제 2) 키랄 촉매의 낮은 반응 속도를 달성하는 단계를 제공한다. 따라서, 예를 들어 이 방법은 엔아미드를 (R)-BINAPINE 또는 이의 대향 거울상이성체로 이루어진 키랄 촉매의 존재 하에 수소화 반응시킨 후, (R)-mTCFP 또는 이의 대향 거울상이성체로 이루어진 키랄 촉매의 존재 하에 반응시키는 단계를 제공한다.
치환기 R1 및 R2가 둘 다 수소가 아닌 경우, 엔아미드(화학식 8)는 키랄 촉매를 이용하여 비대칭 수소화를 진행할 수 있다. 유용한 촉매로는 Ni, Pd, Pt, Rh, Re, Ru 및 Ir 같은 전이 금속, 이의 옥사이드 및 조합을 약 0.1 내지 약 20중량%, 더욱 전형적으로는 약 1 내지 약 5중량%를 포함하는 이질성 촉매를 포함하고, 이는 전형적으로 Al2O3, C, CaCO3, SrCO3, BaSO4, MgO, SiO2, TiO2, ZrO2 등을 비롯한 다양한 물질에 지지된다. Pd를 비롯한 많은 이들 금속이 아민, 설파이드 또는 제 2 금속, 예를 들어 Pb, Cu 또는 Zn을 불순물로 포함할 수 있다. 따라서, 유용한 촉매로는 중량 기준으로 약 1 내지 약 5%의 Pd를 포함하는 Pd/C, Pd/SrCO3, Pd/Al2O3, Pd/MgO, Pd/CaCO3, Pd/BaSO4, PdO, Pd 블랙, PdCl2 등 같은 팔라듐 촉매가 포함된다. 다른 유용한 촉매로는 라니(Raney) 니켈, Rh/C, Ru/C, Re/C, PtO2, Rh/C, RuO2 등이 포함된다. 다른 유용한 이질성 촉매의 검토를 위해서는 하세가와(Hasegawa) 등의 미국 특허 제 6,624,112호를 참조하고, 이는 참조로서 본원에 도입된다.
반응식 I에 나타낸 바와 같이, 상기 방법은 수소화 생성물(화학식 9)을 광학적으로 활성인 β-아미노산(화학식 1)으로 전환시키는 단계를 선택적으로 포함한다. 예를 들어, R3이 C1-6 알킬이고 R8이 수소가 아닌 경우, 에스터 및 아미드 잔기는 산 또는 염기로 처리하여 또는 염기(또는 산)으로 처리한 후 산(또는 염기)로 처리하여 가수분해할 수 있다. 예를 들어, 화학식 9의 화합물을 과량의 H2O와 함께 HCl, H2SO4 등으로 처리하면 β-아미노산(화학식 1) 또는 산 부가염이 생성된다. 화학식 9의 화합물을 선택적 극성 용매(예: THF, MeOH, EtOH, 아세톤, ACN 등) 중에서 수성 무기 염기, 예를 들어 LiOH, KOH, NaOH, CsOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등으로 처리하면 β-아미노산의 염기 부가염이 제공되고, 이를 산으로 처리하여 β-아미노산(화학식 1) 또는 산 부가염을 생성할 수 있다. 마찬가지로, 화학식 9에서 R8이 수소 원자인 경우, 에스터 잔기를 산 또는 염기로 처리하여 가수분해하여 β-아미노산(화학식 1) 또는 산 또는 염기 부가염을 제공할 수 있다. 에스터 및 아미드 가수분해는 실온에서 또는 환류 온도 이하에서 수행될 수 있고, 필요시 산 또는 염기 부가염을 적합한 염기(예: NaOH) 또는 산(예: HCl)으로 처리하여 유리 아미노산(양성이온(zwitterion))을 제공할 수 있다.
화학식 9로 표시되는 화합물은 R1이 수소 원자이고, R2가 C1-6 알킬(예: 메틸)이고, R3이 수소 원자 또는 C1-6 알킬(예: 메틸 또는 에틸)인 β-아미노 및 β-아미도 C1-6 알킬 에스터, 또는 R1 및 R2가 둘 다 C1-6 알킬(예: 메틸)이고 R3이 수소 원자 또는 C1-6 알킬(예: 메틸 또는 에틸)인 β-아미노 및 β-아미도 C1-6 알킬 에스터를 포함한다. 화학식 9의 화합물로는 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (3S,5R)-3-아세틸아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아세틸아미노-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아세틸아미노-5-메틸-노난산, 이들의 대향 거울상이성체 및 부분입체이성체의 C1-6 알킬(예: Me, Et, i-Pr 또는 n-Pr) 에스터가 포함된다. 화학식 9의 다른 화합물로는 (R,R,R)-3-아미노-4,5-다이메틸-헵탄산, (R,R,R)-3-아미노-4,5-다이메틸-옥탄산, (R,R,R)-3-아미노-4,5-다이메틸-노난산, (R,R,R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-헵탄산, (R,R,R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-옥탄산, (R,R,R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-노난산, 이들의 대향 거울상이성체 및 부분입체이성체의 C1-6 알킬 에스터(예: Me, Et, i-Pr 또는 n-Pr)가 포함된다.
화학식 9의 화합물로는 또한 R1이 수소 원자이고, R2가 C1-6 알킬(예: 메틸)이고, R3이 수소 원자 또는 C1-6 알킬(예: 메틸 또는 에틸)이거나, 또는 R1 및 R2가 둘 다 C1-6 알킬(예: 메틸)이고 R3이 수소 원자 또는 C1-6 알킬(예: 메틸 또는 에틸)인 β-아미노산이 포함된다. 따라서, 화학식 9의 화합물로는 (3S,5R)-3-아세틸아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아세틸아미노-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아세틸아미노-5-메틸-노난산, (R,R,R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-헵탄산, (R,R,R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-옥탄산, (R,R,R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-노난산, 이들의 대향 거울상이성체 및 부분입체이성체가 포함된다.
화학식 1의 화합물, 이의 대향 거울상이성체 또는 부분입체이성체는, 예를 들어 분별 재결정 또는 크로마토그래피를 통해 또는 적합한 용매 중에서 재결정에 의해 추가로 농후화(enriched)될 수 있다. 또한, 화학식 1 또는 화학식 9의 화합물은 리파제 또는 아미다제 같은 효소로 처리하여 농후화될 수 있다.
본원에 개시되는 임의의 화합물의 목적하는 거울상이성체는 전통적 분리, 키랄 크로마토그래피 또는 재결정을 통해 농후화될 수 있다. 예를 들어, 거울상이성체의 라세미 혼합물을 거울상이성체적으로 순수한 화합물(예: 산 또는 염기)로 처리하여 각각 단일 거울상이성체로 이루어진 한 쌍의 부분입체이성체를 생성할 수 있고, 이는 분별 재결정 또는 크로마토그래피를 통해 분리된다. 이어서, 적합한 부분입체이성체로부터 목적하는 거울상이성체를 생성한다. 부가적으로, 목적하는 거울상이성체는 흔히 그것이 충분한 양(예: 전형적으로 약 85% ee보다 적지 않고, 일부 경우에 약 90% ee보다 적지 않은 양)으로 입수될 수 있는 경우 적합한 용매 중에서 재결정에 의해 추가로 농후화될 수 있다.
본원에 기술된 많은 화합물은 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이들 염으로는 산 부가염(이-산(di-acid) 포함) 및 염기 염이 포함된다. 약학적으로 허용되는 산 부가염으로는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 브롬화요오드산, 브롬화플루오르산, 아인산 등 같은 무기 산으로부터 유도된 무독성 염, 및 유기 산, 예를 들어 지방족 모노- 및 다이카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시알칸산, 알칸이산(alkanedioic acid), 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등으로부터 유도된 무독성 염이 포함된다. 따라서, 이러한 염으로는 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 나이트라이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 다이하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 아이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등이 포함된다.
약학적으로 허용되는 염기 염으로는 금속 양이온을 비롯한 염기, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온, 및 아민으로부터 유도된 무독성 염이 포함된 다. 적합한 금속 양이온의 예로는 나트륨 양이온(Na+), 칼륨 양이온(K+), 마그네슘 양이온(Mg2+), 칼슘 양이온(Ca2+) 등이 포함된다. 적합한 아민의 예로는 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 다이사이클로헥실아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이 포함된다. 유용한 산 부가 및 염기 염의 고찰을 위해서는 문헌[S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts," 66 J. of Pharm. Sci, 1-19 (1977)]; [Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002)]를 참조할 수 있다.
화합물의 유리 염기(또는 유리 산)을 충분량의 목적하는 산(또는 염기)과 접촉시킴으로써 산 부가염(또는 염기 염)을 제조하여 무독성 염을 생성할 수 있다. 이어서, 용액으로부터 염이 침전하는 경우 여과하여, 또는 염을 회수하기 위하여 증발에 의해 염을 단리할 수 있다. 또한, 산 부가염을 염기와(또는 염기 염을 산과) 접촉시킴으로써 유리 염기(또는 유리 산)을 생성할 수 있다. 화합물의 유리 염기, 유리 산 또는 양성이온의 어떠한 물리적 특성(예: 용해도, 결정 구조, 흡습성 등)은 이의 산 또는 염기 부가염으로부터 상이할 수 있다. 그러나, 일반적으로 화합물의 유리 산, 유리 염기 또는 양성이온에 대한 언급은 이의 산 및 염기 부가염을 포함한다.
개시되고 청구되는 화합물을 비용매화 및 용매화 형태 둘 다로, 및 염 이외의 다른 유형의 착체로서 존재할 수 있다. 유용한 착체로는 화합물 및 숙주물 질(host)이 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 포접화합물(clathrate) 또는 화합물-숙주물질 봉입(inclusion) 착체가 포함된다. 유용한 착체는 또한 2종 이상의 유기, 무기 또는 유기 및 무기 성분을 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 포함할 수 있다. 생성된 착체는 이온화, 부분 이온화 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 착체에 대한 고찰을 위해서는 문헌[J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64(8): 1269-88 (1975)]을 참조할 수 있다. 약학적으로 허용되는 용매화물은 또한 결정화 용매가 동위원소로 치환된, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO 등일 수 있는 수화물 및 용매화물을 포함한다. 일반적으로, 이 개시의 목적으로는 화합물의 비용매화 형태에 대한 언급은 또한 이 화합물의 상응하는 용매화된 또는 수화된 형태를 포함한다.
또한, 개시되는 화합물은, 하나 이상의 원자가 동일 원자를 갖지만 자연에서 보통으로 발견되는 원자량과는 상이한 원자량을 갖는 원자로 치환된, 모든 약학적으로 허용되는 동위원소 변형체를 포함한다. 본 개시 화합물에서 봉입에 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소, 예를 들어 2H 및 3H; 탄소의 동위원소, 예를 들어 13C 및 14C; 질소의 동위원소, 예를 들어 15N; 산소의 동위원소, 예를 들어 17O 및 18O; 인의 동위원소, 예를 들어 31P 및 32P; 황의 동위원소, 예를 들어 35S; 플루오르의 동위원소, 예를 들어 18F; 및 염소의 동위원소, 예를 들어 36Cl이 포함된다. 동위원소 변형체(예: 중수소, 2H)의 사용은 더 증대된 대사 안정성, 예를 들어 증가 된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로부터 기인하는 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있다. 추가적으로, 개시되는 화합물의 소정의 동위원소 변형체는 방사능 동위원소(예: 삼중수소, 3H, 또는 14C)를 혼입할 수 있으며, 이는 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용할 수 있다.
하기 실시예는 예시적이고 비제한적으로 본 발명의 특정 실시태양을 나타내고자 한다.
실시예 1. (+/-)-2-피롤리딘-1-일-프로피오나이트릴의 제조
수성 HCl(37wt%, 84.4g, 851mmol, 1.02당량)을 초기 온도 17℃의 피롤리딘 (59.9g, 843mmol) 및 물(400mL)의 용액에 첨가하였다. 산의 첨가 도중, 혼합물은 23℃ 미만의 온도에서 유지되었다. 이어서, 혼합물을 -2℃로 냉각하고 KCN(56.3g, 865mmol, 1.03당량)을 첨가하였다. 혼합물을 4℃로 승온시키고 생성된 용액을 아세트알데하이드(37.5g, 852mmol, 1.01당량) 및 MTBE(263g)의 혼합물에 첨가하며, 이 혼합물을 16℃ 미만의 온도로 유지하였다. 물(37g)을 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하고 생성된 유기 및 수성 상을 분리하였다. 유기 분획을 포화 수성 NaCl(50mL)로 세척하고 수성 분획을 MTBE(100mL)로 추출하였다. 유기 분획을 모으고 MgSO4로 건조하고 농축하여 오일로서 (+/-)-2-피롤리딘-1-일-프로 피오나이트릴(96.6g, 92%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.49 (d, J=7Hz, 3H), 1.85 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 3.89 (q, J=7Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ 18.70, 23.37, 49.75, 49.86, 118.00; C7H12N2에 대한 MS (ESI+) m/z 125 (M+H, 100); GC tR=2.94분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=9O℃, 7℃/분으로 310℃로 승온(ramp), Tinj=230℃, Tdet=250℃, 시료 제조: MeOH 중의 lOmg/mL.
실시예 2. ( Z )-(프로페닐마그네슘) 브로마이드의 제조
THF 중의 (Z)-(프로페닐마그네슘) 브로마이드(0.53M, 14.7mL, 7.79mmol, 0.011당량)를 THF(350mL) 중의 마그네슘(17.63g, 725mmol, 1.17당량), 및 1,10-페난트롤린 일수화물(0.106g, 0.53mmol, 0.00086당량)의 현탁액에 일정한 자주색 종료점까지 첨가하였다. 첨가 도중, 혼합물을 20 내지 25℃의 온도로 유지하였다(주: 초기 제조의 경우, 시판되는 THF 중의 메틸마그네슘 브로마이드를 대용할 수 있다). 2시간에 걸쳐 (Z)-1-브로모-프로펜(74.8g. 618.3mmol)을 THF 헹굼(567mL)와 함께 시린지 펌프를 통해 혼합물에 첨가하고 혼합물을 20 내지 25℃의 온도로 유지하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 자주색 용액의 시료를 자일렌 중의 s-부탄올로 연분홍색 종료점으로 적정한 결과, 용액이 (Z)-(프로페닐마그네슘) 브로마이드를 0.545M의 농도로 포함하였다. 상청액의 총 부피는 870mL(474mmol, 76.7%)이었다.
실시예 3. (+/-)-( Z )-1-(1-메틸-부트-2-에닐)-피롤리딘의 제조
THF 중의 (Z)-(프로페닐마그네슘) 브로마이드 용액(0.545M, 740mL, 403mmol, 1.11당량)을 THF(100mL) 중의 (+/-)-2-피롤리딘-1-일-프로피오나이트릴(45.0g, 362.6mmol)의 -10℃ 용액에 첨가하며 혼합물의 온도를 14℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 22 내지 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(250mL)을 첨가한 후, MTBE(250mL) 및 아세트산(35.95g, 599mmol, 1.65당량)을 첨가하며 혼합물을 26℃ 미만의 온도로 유지하였다. 생성된 수성 및 유기 상을 분리하였다. 유기 분획을 물(251g) 중의 중탄산 나트륨(25.95g)으로 세척하고 수성 분획을 MTBE(250mL)로 추출하였다. 유기 분획을 모으고 포화 수성 NaCl(50mL)로 세척하고 염수를 MTBE(100mL)로 역추출(back extract)하였다. 모은 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고 농축하여 조질의 오일을 수득하였다. 과정을 (+/-)-2-피롤리딘-1-일-프로피오나이트릴 41.4g으로 반복하였다. 모은 조질의 오일을 진공 증류(7Torr에서 bp 52 내지 64℃)로 정제하여 무색 오일로서 (+/-)-(Z)-1-(1-메틸-부트-2-에닐)-피롤리딘(47.29g, 44%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, J=8Hz, 3H), 1.64 (d, J=6Hz, 3H), 1.78 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 3.10 (m, 1H), 5.44 (m, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ 13.18, 20.64, 23.32, 52.01, 56.33, 123.53, 134.33; C9H17Nd 대한 MS (ESI+) m/z 140 (M+H, 100); GC t R=2.78분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=90℃, 7℃/분으로 310℃로 승온, Tinj=23O℃, Tdet=25O ℃, 시료 제조: MeOH 중의 lOmg/mL.
실시예 4. 1-[(1 R ,2 Z )-1- 메틸 - 부트 -2-엔-1-일]- 피롤리딘 , 다이 - p - 톨루오일 -L-타르타르산 염(1:1)의 제조
(+/-)-(Z)-1-(1-메틸-부트-2-에닐)-피롤리딘(33.58g, 241mmol)을 MeOH (449g) 중의 다이-p-톨루오일-L-타르타르산 (90.18g, 233mmol, 0.968당량)의 용액에 첨가하여 백색 슬러리를 생성하였다. 톨루엔(508g)을 첨가하고 혼합물을 24℃에서 20분 동안 교반하였다. 생성물을 진공 여과하여 수집하고, 톨루엔으로 세척하고 질소 기류에서 건조하여 조질의 염(36.96g, 키랄 GC에 의해 80% ee)을 수득하였다. 절차를 반복하여 추가로 조질의 염을 수득하였다. MeOH(1kg)를 조질의 염(44.06g)에 첨가하고 생성된 슬러리를 62℃로 승온시켜 용액을 생성하였다. 용액을 34℃로 냉각하여 슬러리를 형성하고, 이를 진공에서 농축(637g)하였다. 톨루엔(635g)을 첨가하여 생성된 침전을 진공 여과하여 수집하고, 톨루엔으로 세척하고 질소 기류에서 건조하여 1-[(1R,2Z)-1-메틸-부트-2-엔-1-일]-피롤리딘, 다이-p-톨루오일-L-타르타르산 염(24.45g, 56% 회수, GC로 98.0% ee)을 수득하였다. GC t R=19.65분, 컬럼: 수펠코(Supelco)의 Beta CD 120, 30 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: 15분 동안 7O℃, 20℃/분으로 220℃로 승온, 220℃에서 5분 동안 유지, Tinj=230℃, Tdet=25O℃, 시료 제조: MTBE(0.5mL) 및 1M NaOH(0.5mL) 중의 lOmg/mL, 주입 상부 상(upper phase); 1H NMR(400MHz, 1:1 DMSO-d 6 : MeOH-d 4 ) δ 2.01 (d, J=7Hz, 3H), 2.40 (dd, J=2, 7Hz, 3H), 2.63 (m, 4H), 3.12 (s, 6H), 4.85 (p, J=7Hz, 1H), 5.15 (s, 6H), 6.14 (t, J=10Hz, 1H), 6.47 (m, 3H), 8.05 (d, J=8Hz, 4H), 8.70 (d, J=8Hz, 4H); 13C NMR(OMSO-d 6 : MeOH-d 4 ) δ 15.08, 19.99, 23.31, 25.40, 53.58, 59.49, 76.09, 128.28, 129.80, 131.70, 132.33, 133.49, 146.72, 168.20, 172.06; C9H17N에 대한 MS (ESI+) m/z 140 (M+H, 100); C20H18O8에 대한 MS (ESI-) m/z 385 (M-H, 6), 135 (48), 113 (100); [α]22 D(-93.99, C=1.0, 1:1 DMSO:MeOH); C9H17N-C20H18O8에 대하여 계산된 분석값: C 66.27H H 6.71; N 2.66. 실측값: C 66.27; H 6.69; N 2.64.
실시예 5. 1-[(1 R ,2 Z )-1- 메틸 - 부트 -2-엔-1-일]- 피롤리딘의 제조
물(161g) 및 MeCl2(95.6g)를 1-[(1R,2Z)-1-메틸-부트-2-엔-1-일]-피롤리딘, 다이-p-톨루오일-L-타르타르산 염(1:1)(25.55g, 48.6mmol)에 첨가하였다. NaOH 수용액(50%, 9.14g, 114mmol, 2.35당량)을 이용하여 pH를 12.6으로 조정하고, 생성된 수성 및 유기 상을 분리하였다. 수성 분획을 MeCl2(70g)로 세척하였다. 유기 추출물을 모으고, MgSO4로 건조하고 농축하여 무색 오일을 수득하였다. 펜탄을 첨가하고 용액을 농축하여 무색 오일로서 1-[(1R,2Z)-1-메틸-부트-2-엔-1-일]-피롤리딘(6.94g, 102%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, J=8Hz, 3H), 1.64 (d, J=6Hz, 3H), 1.78 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 3.10 (m, 1H), 5.44 (m, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ 13.18, 20.64, 23.32, 52.01, 56.33, 123.53, 134.33; C9HnN에 대한 MS (ESI+) m/z 140 (M+H, 100); [α]22 D(20.51, C=1.0, CH2Cl2); C9H17N에 대하여 계산된 분석값:　C 77.63; H 12.31; N 10.06. 실측값: C 77.48; H 12.48; N 9.93.
실시예 6. ( S )-메탄설폰산 1-메틸-부트-2-이닐 에스터의 제조
메탄설포닐 클로라이드(3.28mL, 42.4mmol, 1.18당량)를 MeCl2 및 Et3N(8.70mL, 62.4mmol, 1.73당량) 중의 (S)-3-펜틴-2-올(3.03g, 36.0mmol)의 용액에 첨가하였고, 이 때 초기 온도는 4℃이었다. MsCl의 첨가 도중, 용액의 온도를 11℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 슬러리를 8℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 HCl을 분취량의 반응 혼합물에 첨가하여 생성된 상을 분리하고 유기 분획을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하여 (S)-메탄설폰산 1-메틸-부트-2-이닐 에스터를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.61 (d, J=7Hz, 3H), 1.89 (d, J=2Hz, 3H), 3.11 (s, 3H), 5.27 (m, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ 3.54, 22.87, 39.04, 68.90, 75.96, 84.89; GC t R=4.65분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=90℃, 7℃/분으로 310℃로 승온, Tinj=230℃, 250℃, 시료 제조: MeCl2 중의 lOmg/mL.
실시예 7. ( R )-1-(1-메틸-부트-2-이닐)-피롤리딘의 제조
피롤리딘(8.00mL, 96.1mmol, 2.67당량)을 전단계의 슬러리에 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(34g) 및 수성 NaOH(50wt%, 11.2g, 141mmol, 3.92당량)에 이어 MeCl2(10mL)를 첨가하였다. 생성된 상을 분리하고 수성 분획을 MeCl2(20mL)로 세척하였다. 유기 분획을 모으고 MgSO4로 건조하고 농축하여 오일을 수득하였다. 펜탄(23g)을 첨가하고 생성된 슬러리를 정화(clarified)하였다. 여과액을 농축하여 오일로서 (R)-1-(1-메틸-부트-2-이닐)-피롤리딘(4.075g, 82.5 wt%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.31 (d, J=7Hz, 3H), 1.81 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.47 (q, J=7Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ 3.33, 21.40, 23.31, 49.30, 49.74, 78.53, 79.35; GC t R=2.94분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=90℃, 7℃/분으로 310℃로 승온, Tinj=230℃, Tdet=250℃, 시료 제조: MeCl2 중의 lOmg/mL; C9H15N에 대한 MS (ESI+) m/z 138 (M+H, 100).
실시예 8. ( R )-1-(1-메틸-부트-2-이닐)-피롤리딘, 다이- p -톨루오일-L-타르타르산 염(1:1)의 제조
다이-p-톨루오일-L-타르타르산(3.53g, 9.13mmol, 1.00당량)을 MeCl2(20mL) 중의 (R)-1-(1-메틸-부트-2-이닐)-피롤리딘(1.253g, 9.13mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 슬러리(18.8g)를 생성하였다. 톨루엔(20g)에 이어 ISOPAR C(10g)를 첨가하였다. 침전을 진공여과하여 수집하고 톨루엔(10mL) 및 ISOPAR C(10mL)의 혼합물로 세척하고 질소 기류에서 건조하여 (R)-1-(1-메틸-부트-2-이닐)-피롤리딘, 다이-p-톨루오일-L-타르타르산 염(1:1, 4.655g, 97.4%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.29 (d, J=7Hz, 3H), 1.72 (bs, 4H), 1.81 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 3.03 (bs, 4H), 4.12 (q, J=7Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 7.34 (d, J=8Hz, 4H), 7.84 (d, J=8Hz, 4H); 13C NMR(DMSO-d 6 ) δ 3.06, 18.84, 21.22, 23.01, 49.64, 50.05, 72.30, 74.1, 83.97, 126.71, 129.33, 129.37, 143.96, 164.91, 168.26; C9H15N에 대한 MS (ESI+) m/z 138 (M+H, 100); [α]22 D(-94.7, C=0.57, MeOH).
실시예 9. ( R )-1-(1-메틸-부트-2-이닐)-피롤리딘(정제됨)의 제조
수성 NaOH(50%, 2.07g, 25.9mmol, 3.41당량)를 물(25g) 및 MeCl2(42g) 중의 (R)-1-(1-메틸-부트-2-이닐)-피롤리딘, 다이-p-톨루오일-L-타르타르산 염(1:1, 3.97g, 7.58mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 39℃로 승온시키고 상을 분리하였다. 유기 분획을 물(20mL)로 세척하고 수성 분획을 MeCl2(20mL)로 순차(serial) 역추출하였다. 유기 분획을 모으고, MgSO4로 건조하고 농축하여 오일로서 (R)-1-(1-메틸-부트-2-이닐)-피롤리딘(0.9085g, 87.4%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J=7Hz, 3H), 1.69 (m, 4H), 1.72 (d, J=2Hz, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.38 (m, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ 3.20, 21.30, 23.32, 49.21, 49.63, 78.41, 79.21; GC t R=5.76분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=40℃, 7℃/분으로 310℃로 승온, Tinj=230℃, Tdet=250℃, 시료 제조: MeCl2 중의 lOmg/mL; C9H15N에 대한 MS (ESI+) m/z 138 (M+H, 100); [α]22 436nm(+5.01, C=2.07, EtOAc).
실시예 10. 1-[(1 R ,2 Z )-1- 메틸 - 부트 -2-엔-1-일]- 피롤리딘의 제조
(R)-1-(1-메틸-부트-2-이닐)-피롤리딘(0.150g, 1.093mmol), 팔라듐/탄산 칼슘(5wt%, 7.5 mg) 및 THF(4.5mL)의 혼합물을 30℃ 및 5psig에서 40분 동안 수소화하여 출발 물질, (R)-1-(1-메틸-부트-2-이닐)-피롤리딘(GC로 38면적%, t R=20.68분)과 함께 1-[(1R,2Z)-1-메틸-부트-2-엔-1-일]-피롤리딘(GC로 60면적%, t R=19.57분)을 수득하였다. GC 조건: Beta CD 120 컬럼(Supelco), 30 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: 15분 동안 70℃, 20℃/분으로 220℃로 승온, 22O℃에서 5분 동안 유지, Tinj=23O℃, Tdet=250℃.
실시예 11. (2 E ,5 S ,6 E )-5-메틸-3-피롤리딘-1-일-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터의 제조
1-[(1R,2Z)-1-메틸-부트-2-엔-1-일]-피롤리딘(2.254g, 16.19mmol), 아세토니 트릴(7.64g), 브롬화 리튬(1.72g, 19.78mmol, 1.22당량), 에틸 2-부티노에이트(2.349g, 20.97mmol, 1.30당량) 및 Et3N(2.468g, 24.39mmol, 1.51당량)의 혼합물을 42℃에서 43시간 동안 교반하였다. 톨루엔(33.47g)을 첨가하고 슬러리를 농축하였다(19.90g). 무수 실리카겔(2.48g)을 첨가하고 MgSO4를 통해 진공 여과하여 고체를 제거하였다. 고체를 ISOPAR C(15%, 60mL) 중의 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축(7g)하고 ISOPAR C(30g)를 첨가하였다. 침전을 MgSO4를 통해 진공 여과하여 제거하고 ISOPAR C 및 톨루엔(10mL)으로 세척하였다. 여과액을 농축(4.86g)하고, ISOPAR C(35g)를 첨가하고, ISOPAR C로 헹구며 MgSO4를 통해 용액을 정화하였다. 여과액을 농축하여 황색 오일로서 (2E,5S,6E)-5-메틸-3-피롤리딘-1-일-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터(3.762g, 92%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.06 (d, J=7Hz, 3H), 1.25 (t, J=7Hz, 3H), 1.62 (d, J=4Hz, 3H), 1.99 (bs, 4H), 2.49 (p, J=6Hz, 1H), 2.62 (bs, 1H), 3.26 (m, 4H), 4.08 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 5.40 (m, 2H) (4.46 및 3.26ppm 신호 사이에 강한 NOE); 13C NMR(CDCl3) δ 14.73, 17.85, 19.93, 25.19, 36.72, 36.79, 48.13, 58.01, 83.64, 123.10, 136.21, 162.38, 168.49; C15H25NO2에 대한 MS (ESI+) m/z 252 (M+H, 100); GC t R=16.48분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=90℃, 7℃/분으로 310℃로 승온, Tinj=230℃, Tdet=250℃, 시료 제조: MeOH 중의 lOmg/mL.
실시예 12. (2 Z ,5 S ,6 E )-3-아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터의 제조
EtOH 중의 무수 암모니아(2.41M, 75mL, 181mmol, 13.0당량)를 (2E,5S,6E)-5-메틸-3-피롤리딘-1-일-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터(3.50g, 13.87mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 24시간 동안 교반한 후, 농축하여 황색 오일로서 (2Z,5S,6E)-3-아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터(2.95g, 108%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.10 (d, J=7Hz, 3H), 1.26 (t, J=7Hz, 3H), 1.65 (d, J=6Hz, 3H), 1.99 (dd, J=7, 14Hz, 1H), 2.14 (dd, J=7, 14Hz, 1H), 2.38 (p, J=7Hz, 1H), 4.11 (q, J=7Hz, 2H), 4.50 (s, 1H), 5.35 (dd, J=7, 16Hz, 1H), 5.46 (dq, J=6, 15Hz, 1H), 7.90 (bs, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ 14.58, 17.93, 20.18, 35.64, 44.01, 58.53, 84.38, 124.29, 135.59, 162.42, 170.39; C11H19NO2에 대한 MS (ESI+) m/z 198 (M+H, 42), 152 (100), 124 (100); GC t R=9.92분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=90℃, 7 ℃/분으로 310℃로 승온, Tinj=230℃, Tdet=250℃, 시료 제조: MeOH 중의 lOmg/mL.
실시예 13. (2 Z ,5 S ,6 E )-3-아세틸아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터의 제조
ISOPAR C(5.63g), 아세트산 무수물(1.87g) 및 피리딘(2.04g)을 (2Z,5S,6E)-3-아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터(2.00g, 10.14mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 crimp 바이알에 밀봉하고 110℃ 욕에서 17.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(2.0mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고 유기 분획을 물(2.5mL), 물(2.1mL) 중의 황산(95wt%, 0.618g) 및 물(2x2.0mL)로 세척하였다. 수성 층을 ISOPAR C(2.0mL)로 순차 역추출하였다. 유기 분획을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 헥산 중의 에틸 아세테이트(0 내지 32%)로 용출시킨 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 무색 오일로서 (2Z,5S,6E)-3-아세틸아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터(1.82g, 74.9%)를 수득하였다. 실리카겔 TLC R f =0.49(15% EtOAc/ISOPAR C, UV); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.00 (d, J=7Hz, 3H), 1.29 (t, J=7Hz, 3H), 1.63 (d, J=6Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.45 (p, J=7Hz, 1H), 2.63 (dd, J=7, 13Hz, 1H), 2.71 (dd, J=7, 13Hz, 1H), 4.16 (q, J=7Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 5.32 (dd, J=7, 16Hz, 1H), 5.42 (qd, 1H, J=6, 15Hz ), 11.06 (s, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ 14.22, 17.86, 20.02, 25.38, 35.13, 41.56, 59.86, 97.43, 123.79, 135.62, 157.09, 168.46, 169.18; C13H21NO3에 대한 MS (ESI-) m/z 238 (M-H, 79), 192 (32), 113 (100); GC t R=11.73분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=90℃, 7℃/분으로 310℃로 승온, Tinj=230℃, Tdet=250℃, 시료 제조: MeOH 중의 lOmg/mL.
실시예 14. (3 S ,5 R )-3-아세틸아미노-5-메틸-옥탄산 에틸 에스터의 제조
MeOH(15mL) 중의 (2Z,5S,6E)-3-아세틸아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터(1.00g, 4.179mmol) 및 [(R)-BINAPINE-Rh-NBD]+BF4 -(44mg, 0.042mmol, 0.01당량)의 용액을 30psig 수소 및 3O℃에서 26시간 동안 수소화하였다. 생성된 용액을 농축건조하였다. MeOH(5mL) 및 Pd/C(5%, 50% 물 흡수, 0.5g)를 첨가하고 혼합물을 30psig 수소 및 3O℃에서 18시간 동안 수소화하였다. 진공 여과하여 촉매를 제거하고, MeOH로 세척하고, 여과액을 농축건조하여 황색 오일로서 (3S,5R)-3-아세틸아미노-5-메틸-옥탄산 에틸 에스터(0.576g, 56.6%)를 수득하였다. GC t R=12.15분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=90℃, 7℃/분으로 31O℃로 승온, Tinj=230℃, Tdet=25O℃, 시료 제조: MeOH 중의 lOmg/mL; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.87 (d, J=7Hz, 3H), 0.90 (t, J=6Hz, 3H), 1.14 (m, 1H), 1.27 (t, J=7Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.48 (dd, J=2, 16Hz, 1H), 2.55 (dd, J=2, 16Hz, 1H), 4.15 (d, J=5Hz, 2H), 4.35 (m, 1H), 6.09 (m, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ 14.15, 14.27, 19.28, 19.93, 23.41, 29.42, 39.21, 39.49, 41.45, 43.90, 60.51, 169.54, 171.98; C13H25NO3에 대한 MS (ESI+) m/z 266 (M+Na+, 15), 244 (M+H+, 36), 198(M-CH3CH2O+, 100); [α]22 D(-30.6, C=0.874, 에틸 아세테이트).
실시예 15. (3 S ,5 R )-3-아미노-5-메틸-옥탄산 염산염의 제조
(3S,5R)-3-아세틸아미노-5-메틸-옥탄산 에틸 에스터(0.3791g, 1.558mmol), HCl(12M, 10mL, 120mmol, 77당량) 및 물(10mL)의 혼합물을 밀봉 바이알 내에서 110℃에서 42시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축건조하고, 아세토니트릴(10g)에 분산하고, 다시 농축건조하였다. 아세토니트릴(8.78g)을 첨가하여 침전을 형성시키고, 이를 진공 여과하여 수집하고 아세토니트릴로 세척하고 질소 기류에서 건조하여 베이지색 고체(0.2784g, 92%)를 수득하였다. 마피(Marfey) 분석: (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산 염산염 96.3%, (3S,5S) 부분입체이성체 3.36%, (3R,5R) 부분입체이성체 0.14%. (마피 분석 절차: 표제 화합물 20mg을 물 10mL에 용해한다. 시료 250μL를 마피 시약 250μL(아세톤 중 4mg/mL) 및 NaHCO3 50μL(1M)에 첨가한다. 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가열한다. 혼합물 시료 250μL 및 HCl 30μL(1M)를 첨가한다. 주입을 위해 이동상으로 500μl로 희석한다. 이동상=인산으로 pH 3.0으로 조정된 물중 50mM 트라이에틸아민 620mL 및 아세토니트릴 380mL; 컬럼 4.6 x 100 mm BDS 하이퍼실-키스톤(Hypersil-keystone) C18(30℃), 340nm에서 검출, 유속 2mL/분; t R(표제 화합물)=6.64분, t R((3S,5S) 부분입체이성체)=5.92분; t R((3R,5R) 부분입체이성체)=9.49분). 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.83 (d, J=6Hz, 3H), 0.84 (t, J=8Hz, 3H), 1.06 (m, 1H), 1.26 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 2.53 (dd, J=7, 17Hz, 1H), 2.66 (dd, J=6, 17Hz, 1H), 8.10 (s, 3H); 13C NMR(DMSO-d 6 ) δ 14.18, 19.12, 19.22, 27.69, 37.48, 38.78, 39.78, 45.60, 171.63; C9H19NO2에 대한 MS (ESI+) m/z 174 (M+H+, 100); [α]22 D(-6.31, C=3.30, DMSO).
실시예 16. ( S )-메탄설폰산 1-에틸-부트-2-이닐 에스터의 제조
-16℃에서 메탄설포닐 클로라이드(1.5mL, 19.38mmol, 1.27당량)를 MeCl2 중의 (S)-헥스-4-인-3-올(1.4933g, 15.21mmol, from BASF) 및 Et3N(3.0mL, 21.52mmol, 1.42당량)의 용액에 첨가하였다. MsCl의 첨가 도중, 혼합물의 온도를 12℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 슬러리를 0℃에서 1시간 동안 교반하고 HCl(1M, 5g) 및 물(6g)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 상을 분리하고 수성 분획을 MeCl2(10mL)로 세척하였다. 유기 분획을 모으고 MgSO4로 건조하고 정화하고, 고체를 MeCl2(10mL)로 세척하였다. (S)-메탄설폰산 1-에틸-부트-2-이닐 에스터를 포함하는 여과액을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였지만, 진공 농축하여 오일로서 메탄설포네이트 에스터를 거의 정량적 수율로 수득할 수 있다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.05 (t, J=7Hz, 3H), 1.89 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 5.10 (m, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ 3.61, 9.22, 29.42, 39.09, 73.82, 74.91, 85.53.
실시예 17. ( R )-1-(1-에틸-부트-2-이닐)-피롤리딘의 제조
피롤리딘(3.80mL, 45.52mmol, 2.99당량)을 단계 A의 여과액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 물(20mL) 및 ISOPAR C(2OmL)를 첨가하고 혼 합물을 pH를 염산을 이용하여 7.5로 조정하였다. 상을 분리하고 유기 분획을 물(15mL)로 세척하였다. 수성 층을 MTBE(15mL)로 순차 역추출하고 모은 유기 분획을 진공농축하여 건조하였다. 수산화 나트륨 수용액(1M, 10mL) 및 MTBE(10mL)를 첨가하고 상을 분리하였다. 유기 분획을 물(10mL)로 세척하고 수성 분획을 MTBE(10mL)로 순차 역추출하였다. 모은 유기 분획을 MgSO4로 건조하고 농축건조하여 (R)-1-(1-에틸-부트-2-이닐)-피롤리딘을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, J=8Hz, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.77 (bs, 4H), 1.84 (d, J=2Hz, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.27 (m, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ 3.33, 11.12, 23.29, 28.26, 49.74, 52.70, 56.45, 73.67, 80.15; GC t R=4.16분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=90℃, 7℃/분으로 310℃로 승온, Tinj 250℃, 시료 제조: MeOH 중의 10mg/mL.
실시예 18. 1-[(1 R ,2 Z )-1-에틸- 부트 -2-엔-1-일]- 피롤리딘의 제조
(R)-1-(1-에틸-부트-2-이닐)-피롤리딘(1.53g, 10.12mmol), EtOH(46mL) 및 팔라듐/탄산 칼슘(5% Pd, 0.077g, 0.036mmol, 0.00358당량)의 혼합물을 35psig에서 4시간 동안 30℃에서 수소화하였다. 촉매를 MeOH로 세척하며 진공 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축건조하여 오일로서 1-[(1R,2Z)-1-에틸-부트-2-엔-1-일]-피롤리딘을 수득하였다.
실시예 19. (3 S ,5 R )-3-아미노-5-메틸-노난산의 제조
1-[(1R,2Z)-1-메틸-부트-2-엔-1-일]-피롤리딘을 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산으로 전환시키는 전술한 공정에 유사한 방식으로 1-[(1R,2Z)-1-에틸-부트-2-엔-1-일]-피롤리딘을 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산으로 전환시킨다.
실시예 20. (2 E ,4 R ,5 R ,6 E )-4,5-다이메틸-3-피롤리딘-1-일-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터의 제조
1-[(1R,2Z)-1-메틸-부트-2-엔-1-일]-피롤리딘(2.254g, 16.19mmol), 아세토니트릴(7.65g), 리튬 브로마이드(1.71g, 19.64mmol, 1.21당량), 에틸 2-펜티노에이트(2.688g, 21.31mmol, 1.32당량) 및 Et3N(2.448g, 24.20mmol, 1.49당량)의 혼합물을 65℃에서 20시간 동안 교반한 후, 70℃에서 23시간 동안 교반하였다. 톨루엔(32.5g)을 첨가하고 혼합물을 진공농축(22.3g)하였다. 무수 실리카겔(2.6g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 MgSO4를 통해 정화하고 ISOPAR C 중의 EtOAc(15%, 60mL)로 헹구었다. 여과액을 진공농축(7.0g)하고 ISOPAR C(35.1g)를 첨가하였다. 혼합물을 MgSO4를 통해 정화하고 ISOPAR C로 헹구었다. 여과액을 진공농축(5.54g)하였다. ISOPAR C(38g), MTBE(42g) 및 펜탄(34.5g)을 첨가하고 각각의 첨가후 혼합물을 오일로 농축하여 황색 오일로서 (2E,4R,5R,6E)-4,5-다이메틸-3-피롤리딘-1-일-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터(4.35g, 101%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90 (d, J=7Hz, 3H), 1.12 (d, J=7Hz, 3H), 1.25 (t, J=7Hz, 3H), 1.66 (d, J=6Hz, 3H), 1.88 (bs, 4H), 2.27 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 5,42 (m, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ 14.71, 16.47, 17.84, 19.30, 25.14, 36.55, 40.60, 49.29, 58.15, 85.54, 124.50, 136.79, 165.85, 169.02; C16H27NO2에 대한 MS (JESl+) m/z 266 (M+H, 100); GC t R=17.07분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=9O℃, 7℃/분으로 310℃로 승온, Tinj=230℃, Tdet=250℃, 시료 제조: MeOH 중의 lOmg/mL.
실시예 21. (2 Z ,4 R ,5 R ,6 E )-3-아미노-4,5-다이메틸-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터의 제조
MeOH 중의 무수 NH3(2.0M, 120mL, 240mmol, 15.9당량)을 (2E,4R,5R,6E)-4,5-다이메틸-3-피롤리딘-1-일-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터(4.00g, 15.07mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 농축하고 ISOPAR C를 첨가하였다. 용액을 MgSO4 를 통해 정화하고 ISOPAR C로 헹구었다. 여과액을 농축하여 황색 오일로서 (2Z,4R,5R,6E)-3-아미노-4,5-다이메틸-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터(3.27g, 103%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, J=7Hz, 3H), 1.08 (d, J=7Hz, 1H), 1.27 (t, J=7Hz, 3H), 1.67 (d, J=7Hz, 3H), 1.85 (p, J=9Hz, 1H), 2.09 (q, J=7Hz, 1H), 4.11 (q, J=7Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 5.23 (dd, J=9, 15Hz, 1H), 5.45 (dq, J=6, 15Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ 14.54, 17.57, 17.90, 19.31, 41.71, 46.68, 58.50, 82.77, 125.56, 134.50, 167.66, 170.57; C12H21NO2에 대한 MS (ESI+) m/z 212 (M+H, 24), 166 (100); GC t R=10.89분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=9O℃, 7℃/분으로 310℃로 승온, Tinj=230℃, Tdet=250℃, 시료 제조: MeOH 중의 lOmg/mL.
실시예 22. (2 Z ,4 R ,5 R ,6 E )-3- 아세틸아미노 -4,5- 다이메틸 - 옥타 -2,6- 디엔산 에틸 에스터의 제조
-60℃에서 아세틸 클로라이드(1.35mL, 18.99mmol, 1.34당량)를 MeCl2(22mL) 및 피리딘(1.60mL, 19.78mmol, 1.39당량) 중의 (2Z,4R,5R,6E)-3-아미노-4,5-다이메틸-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터(3.00g, 14.20mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고 HCl(1M, 7.0mL, 7mmol, 0.49당량)을 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 분획을 MeCl2(5mL)로 세척하였다. 유기 분획을 모으고 포화 수성 중탄산 나트륨(7mL)으로 세척하고, 이를 MeCl2(5mL)로 역추출하였다. 유기 분획을 모으고 MgSO4로 건조하고 오일로 농축하였다. 헥산 중의 EtOAc(0 내지 64%)로 용출시킨 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 무색 오일로서 (2Z,4R,5R,6E)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터(2.38g, 66.2%)를 수득하였다. 실리카겔 TLC R f =0.58(17% EtOAc/ISOPAR C, UV); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.00 (d, J=7Hz, 3H), 1.04 (d, J=7Hz, 3H), 1.30 (t, J=7Hz, 3H), 1.65 (d, J=6Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.31 (6중선, J=7Hz, 1H), 3.80 (p, J=7Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 5.25 (dd, J=8, 15Hz, 1H), 5.39 (dq, J=6, 15Hz, 1H), 11.20 (s, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ 14.21, 15.27, 17.92, 19.05, 25.72, 38.93, 40.89, 59.88, 94.44, 125.37, 132.91, 163.91, 168.71, 169.92; C14H23NO3에 대한 MS (ESI+) m/z 208 (M-EtO, 86), 166 (100); GC t R=12.87분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=90℃, 7℃/분으로 310℃로 승온, Tinj=23O℃, Tdet=250℃, 시료 제조: MeOH 중의 lOmg/mL; [α]22 D(16.08, C=1.0, EtOAc); C14H23NO3에 대하여 계산된 분석값: C 66.37H H 9.15; N 5.53. 실측값: C 66.39; H 9.14; N 5.36.
실시예 23. (3 R ,4 R ,5 R )-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-옥탄산 에틸 에스터의 제조
(2Z,4R,5R,6E)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터 (1.53g, 6.04mmol), MeOH (12mL) 및 팔라듐/탄산 스트론튬(5% Pd, 0.614g, 0.288mmol, 0.048당량)의 혼합물을 50psig에서 93시간 동안 수소화하였다. MeOH로 세척하며 진공 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과액을 농축건조하여 오일로서 (3R,4R,5R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-옥탄산 에틸 에스터(1.431g, 92%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.84 (d, J=7Hz, 3H), 0.90 (d, J=7Hz, 3H), 0.91 (d, J=6Hz, 3H), 1.06 (m, 4H), 1.27 (t, J=7Hz, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.51 (dd, J=5, 16Hz, 1H), 2.57 (dd, J=5, 16Hz, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 5.95 (d, J=8Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ 10.97, 14.16, 14.35, 18.11, 20.59, 23.51, 33.07, 33.88, 37.32, 41.26, 48.23, 60.54, 169.31, 172.07; C14H27NO3에 대한 MS (ESI+) m/z 258 (M+H, 41), 212 (89), 170 (100); GC t R=14.06분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=90℃, 7℃/분으로 310℃로 승온, Tinj=230℃, Tdet=250℃, 시료 제조: MeOH 중의 lOmg/mL.
실시예 24. (3 R ,4 R ,5 R )-3-아미노-4,5-다이메틸-옥탄산 염산염의 제조
염산(37%, 12g, 120mmol, 32당량) 및 물(10mL)을 (3R,4R,5R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-옥탄산 에틸 에스터(0.9808g, 3.81mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 50시간 동안 교반하고 생성된 혼합물을 고체로 진공농축하였다. 고체를 아세토니트릴(14mL)에서 연화(triturated)하고 침전을 진공 여과로 수집하고 아세토니트릴로 세척하고 질소 기류에서 건조하여 고체로서 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸-옥탄산 염산염(0.697g, 82%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 0.92 (t, J=8Hz, 3H), 0.96 (d, J=8Hz, 3H), 0.98 (d, J=8Hz, 3H), 1.09 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.64 (7중선, J=7Hz, 1H), 2.66 (dd, J=8, 20Hz, 1H), 2.77 (dd, J=4, 16Hz, 1H), 3.59 (dd, J=8, 12Hz, 1H); 13C NMR(CD3OD) δ 11.33, 15.05, 18.62, 21.65, 34.93, 35.22, 36.74, 42.17, 52.53; C10H21NO2에 대한 MS (ESI+) m/z 188 (M+H, 83), 155 (83), 128 (100); [α]22 D(30.73, C=1.0, MeOH); C10H21NO2-HCl에 대하여 계산된 분석값: C 53.68; H 9.91; N 6.26. 실측값: C 53.30; H 9.69; N 6.23.
실시예 25. ( Z )-1-클로로-부트-2-엔의 제조
DMF(63mL) 중의 부트-2-인-1-올(25.0g, 356.7mmol) 및 에틸렌 다이아민 (2.15g, 35.7mmol, 0.10당량)의 용액을 5psig H2 및 3O℃에서 린들러(Lindlar) 촉매(1.25g, 5 wt%)의 존재 하에 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 진공여과하여 제거하고 DMF(25mL)로 세척하였다. NMR 결과 (Z)-부트-2-엔-1-올로 완전히 전환된 것으로 확인되었다(1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.41 (d, J=6Hz, 3H), 3.94 (d, J=6Hz, 2H), 5.33 (m, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ 12.67, 57.39, 125.35, 130.01). 메탄설포닐 클로라이드(53.1g, 463mmol, 1.30당량)를 6분에 걸쳐 첨가하였다. MsCl 첨가 도중, 반응 혼합물의 온도가 70℃로 상승하였고 여기서 유지되었다. 진공을 67mmHg로 적용하여 증류액을 드라이아이스 트랩(증기 온도 28 내지 62℃, 잔류물 온도 45 내지 90℃)으로 수집하여 (Z)-1-클로로-부트-2-엔(33.33g, 82%, 84% 수율) 및 DMF(18%)를 포함하는 황색 오일을 수득하였다; GC t R ((Z)-1-클로로-부트-2- 엔)=1.37분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm TD x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=40℃, 7℃/분으로 310℃로 승온, Tinj=230℃, Tdet=25O℃, 시료 제조: MeCl2 중의 lOmg/mL; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.69 (d, J=6Hz, 3H), 4.08 (d, J=7Hz, 2H), 5.66 (m, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ 12.56, 39.09, 125.96, 129.59.
실시예 26. ( S )-1-[( Z )-부트-2-에닐]-2-메틸-피롤리딘의 제조
(Z)-1-클로로-부트-2-엔(DMF 중의 77wt%, 0.814g, 6.92mmol, 1.28당량) 및 MeCl2(5.9g)를 순차적으로 (S)-2-메틸-피롤리딘(0.4615g, 5.42mmol), MeCl2(10mL), 물(5mL) 및 수성 NaOH(50 wt%, 0.878g, 11.0mmol, 2.02당량)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 20시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고 수성 분획을 MeCl2(10mL)로 세척하였다. 유기 분획을 모으로 MgSO4로 건조하고 농축하여 연한 슬러리를 수득하였다. 상청액을 기울여 따라내고 촉매를 펜탄으로 세척하였다. 상청액 및 세척물을 농축하여 오일로서 (S)-1-[(Z)-부트-2-에닐]-2-메틸-피롤리딘(0.6523g, 86.4%)을 수득하였다. GC t R=6.66분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=40℃, 7℃/분으로 310℃로 승온, Tinj=23O℃, Tdet=250℃, 시료 제조: MeCl2 중의 lOmg/mL; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.12 (d, J=6Hz, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.66 (d, J=5Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.08 (d, J=9Hz, 1H), 2.13 (d, J=9Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.80 (dd, J=6, 13Hz, 1H), 3.12 (td, J=2, 10Hz, 1H), 3.41 (dd, J=4, 13Hz, 1H), 5.58 (m, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ 13.01, 18.97, 21.43, 32.70, 49.78, 54.02, 59.61, 125.86, 127.78; C9H17N에 대한 MS (ESI+) m/z 140 (M+H)+; [α]22 D(+12.5, C=2.82, MeOH).
실시예 27. (2 E ,4 R ,5 R )-4,5-다이메틸-3-[(2 S )-2-메틸-피롤리딘-1-일]-헵타-2,6-디엔산 에틸 에스터의 제조
(S)-1-[(Z)-부트-2-에닐]-2-메틸-피롤리딘(0.554g, 3.975mmol), 아세토니트릴(1.94g), 리튬 브로마이드(0.4467g, 5.14mmol, 1.29당량), Et3N(0.636g, 6.29mmol, 1.58당량) 및 펜트-2-이노익 애시드 에틸 에스터(1.028g, 8.15mmol, 2.05당량)의 혼합물을 70℃에서 22시간 동안 교반하였다. 톨루엔(13.6g)을 첨가하고 혼합물을 농축(14.5g)하였다. 생성된 슬러리에 무수 실리카겔(0.92g)을 첨가하고 혼합물을 MgSO4(3g)를 통해 정화하고 ISOPAR C(20mL)에 이어서 ISOPAR C 중의 15% EtOAc(15mL)로 헹구었다. 혼합물을 농축(2.5g)하고 ISOPAR C(25mL)를 첨가하였다. 슬러리를 MgSO4(3g)를 통해 정화하고, ISOPAR C(25mL)로 헹구고 농축하여 오일(1.462g)을 수득하였다. 펜탄(41.6g)을 첨가하고 용액을 농축하여 오일로서 (2E,4R,5R)-4,5-다이메틸-3-[(2S)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-헵타-2,6-디엔산 에틸 에 스터(1.20g, 114%)를 수득하였다. GC t R=15.0분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=90℃, 7℃/분으로 310℃로 승온, Tinj=230℃, Tdet=25O℃, 시료 제조: MeCl2 중의 lOmg/mL; C16H27NO2에 대한 MS (ESI+) m/z 266 (M+H)+.
실시예 28. (2 Z ,4 R ,5 R )-3-아미노-4,5-다이메틸-헵타-2,6-디엔산 에틸 에스터의 제조
(2E,4R,5R)-4,5-다이메틸-3-[(2S)-2-메틸-피롤리딘-1-일]-헵타-2,6-디엔산 에틸 에스터(41.15g, 4.335mmol) 및 MeOH 중의 NH3(2.0M, 34mL, 68mmol, 15.7당량)의 혼합물을 밀봉된 용기에서 40℃에서 19.5시간 동안 및 45℃에서 22.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 23℃로 냉각하고 톨루엔(25g)을 첨가하였다. 혼합물을 농축(2g)하고 ISOPAR C(50g)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 농축(1.4g)하고, ISOPAR C(20g)를 첨가하고, 혼합물을 정화하여 불용물을 제거하고, 용액을 농축(1.5g)하였다. 펜탄(20g)을 첨가하고 용액을 농축하여 오일로서 (2Z,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸-헵타-2,6-디엔산 에틸 에스터(1.01g, 118%)를 수득하였다. GC t R=8.52분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm id x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=90℃, 7℃/분으로 31O℃로 승온, Tinj 250℃, 시료 제조: MeCl2 중의 lOmg/mL; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, J=6Hz, 3H), 1.04 (d, J=8Hz, 3H), 1.20 (t, J=8Hz, 3H), 1.84 (5중선, J=8Hz, 1H), 2.11 (5중선, J=8Hz, 1H), 4.04 (q, J=8Hz, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.95 (d, J=8Hz, 1H), 4.98 (d, J=12Hz, 1H), 5.57 (ddd, J=4, 8, 12Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ 14.45, 17.41, 18.70, 42.72, 46.16, 58.36, 82.50, 114.85, 141.76, 167.33, 170.46; C11H19NO2에 대한 MS (ESl+) m/z 198 (M+H)+; [α]22 D(-1.5, C=1.55, 에틸 아세테이트).
실시예 29. (2 Z ,4 R ,5 R )-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-헵타-2,6-디엔산 에틸 에스터의 제조
(2Z,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸-헵타-2,6-디엔산 에틸 에스터(0.9027g, 4.576mmol), MeCl2(19g) 및 피리딘(0.600mL, 7.42mmol, 1.62당량)의 혼합물을 아세틸 클로라이드(0.45mL, 6.34mmol, 1.38당량)에 첨가하고 혼합물의 온도를 -9℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 HCl(1.0M, 3mL, 3mmol, 0.66당량)을 첨가하였다. 상을 분리하고 유기 분획을 포화 수성 중탄산 나트륨(10mL)으로 세척하였다. 수성 분획을 MeCl2(10mL)로 순차 역추출하고 모은 유기 분획을 MgSO4로 건조하고 농축하여 오일을 수득하였다. 헥산 중의 EtOAc(0 내지 64%)로 용출시킨 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 모으고 적절한 분획을 농축한 후 무색 오일로서 (2Z,4R,5R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-헵타-2,6-디엔산 에틸 에스터(0.488g, 44.5%, 알릴릭 아민으로부터 59.5%)를 수득하였다. GC t R=10.76분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=℃, 7℃/분으로 310℃로 승온, Tinj=230℃, Tdet=250℃, 시료 제조: MeCl2 중의 lOmg/mL; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.96 (d, J=7Hz, 3H), 1.04 (d, J=7Hz, 3H), 1.25 (t, J=7Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.35 (q, J=7Hz, 1H), 3.81 (5중선, J=7Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.95 (m, 2H), 5.60 (ddd, 1H), 11.2 (s, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ 14.13, 14.72, 18.29, 25.61, 38.65, 41.59, 59.85, 94.51, 114.87, 140.05, 163.29, 169.47; C13H21NO3에 대한 MS (ESI+) m/z 198 ((M+H-CH3CO)+, 44), 194 ((M+H-EtOH)+, 91), 152 (100); C13H21NO3에 대한 MS (ESI-) m/z 238 ((M-H)-, 100).
실시예 30. (3 R ,4 R ,5 R )-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-헵탄산 에틸 에스터의 제조
(2Z,4R,5R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-헵타-2,6-디엔산 에틸 에스터(0.325g, 1.357mmol), Pd/알루미나(5wt% Pd, 0.105g) 및 MeOH(7.5mL)의 혼합물을 50psig H2 및 23℃에서 65시간 동안 수소화하였다. 가압 여과하여 촉매를 제거하고 MeOH(2 x 3mL)로 세척하고 여과액을 농축건조하여 무색 오일로서 (3R,4R,5R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-헵탄산 에틸 에스터(0.298g, 90.2%)를 수득하였다. GC t R=12.14분; 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=90℃, 7℃/분으로 310℃로 승온, Tinj=230℃, Tdet=250℃, 시료 제조: MeCl2 중의lOmg/mL; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.81 (d, J=9Hz, 3H), 0.88 (t, J=7Hz, 3H), 0.92 (d, J=7Hz, 3H), 1.26 (t, J=7Hz, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.50 (dd, J=5, 16Hz, 1H), 2.55 (dd, J=5, 16Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 5.31 (s, 3H), 5.91 (d, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ 10.99, 11.87, 14.14, 17.50, 23.47, 23.68, 36.05, 37.56, 41.12, 48.13, 60.53, 169.31, 171.98; C13H25NO3에 대한 MS (ESI+) m/z 244 ((M+H)+, 64), 198 ((M+H-EtOH)+, 96); [α]22 D(-6.06, C=0.53, EtOAc).
실시예 31. (3 R ,4 R ,5 R )-3-아미노-4,5-다이메틸-헵탄산 염산염의 제조
물(10mL) 및 HCl(37wt%, 10mL, 121mmol, 109당량)을 (3R,4R,5R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-헵탄산 에틸 에스터(0.2469g, 1.105mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 용기 내에서 108℃에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축건조한 결과, (3R,4S,5S) 부분입체이성체 0.41%, t R=5.40분; (3R,4S,5R) 부분입체이성체 <0.1%, t R=5.86분; (3R,4R,5S) 부분입체이성체 5.26%, t R=6.27분; (3R,4R,5R) 78.47%, t R=7.06분; (3S,4R,5R) 부분입체이성체 11.68%, t R=9.59분; (3S,4R,5S) 부분입체이성체 0.78%, t R=10.36분; (3S,4S,5R) 부분입체이성체 0.31%, t R=10.80분; (3S,4S,5S) 부분입체이성체 3.09%, t R=11.77분(마피 분석)를 포함하였다. 아세토니트릴(10mL)을 첨가하고 침전을 진공여과하여 수집하고 아세토니트릴로 세척하고 질 소 기류에서 건조하여 고체(115.6mg, 54%)를 수득하였다. 마피 분석 결과 (3R,4S,5S) 부분입체이성체 <0.01%; (3R,4S,5R) 부분입체이성체 <0.1%; (3R,4R,5S) 부분입체이성체 3.90%; (3R,4R,5R) 부분입체이성체 76.56%; (3S,4R,5R) 부분입체이성체 13.96%; (3S,4R,5S) 부분입체이성체 0.97%; (3S,4S,5R) 부분입체이성체 0.40%; (3S,4S,5S) 부분입체이성체 4.21%인 것으로 나타났다(마피 분석 절차: 1-플루오로-2,4-다이나이트로페닐-5-L-알라닌 아미드(마피 시약)의 유도체화를 1드램(dram) 반응 바이알에서 수행하였다. 마피 시약(lOmg/mL in CH3CN) 100uL, 시험 시료(1:1 CH3CN:H2O 중의 2mg/mL) 250μL 및 1M 중탄산 나트륨 50μL의 용액을 1드램 바이알에서 혼합하였다. 혼합 용액을 40℃에서 90분 동안 숙성시키고, 실온으로 냉각한 후, 1M HCl 50μL를 첨가하였다. 200μL 분취량(aliquot)을 주입용(10μL)의 1:1 CH3CN:H2O 용액 800μL에 첨가하였다. 수성 상(A): 물 950mL 및 CH3CN 50mL에 HClO4 2mL 피펫팅; 유기 상(B): MeOH; 이동 상: 사전혼합물 MeOH 725mL 및 수성 상 275mL: 컬럼 YMC Pack Pro C18, 150 mm x 4.6 mm, 3μm; 30℃ 컬럼 온도; 유속 1.0mL/분; 238nm에서 UV 검출). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 0.77 (t, J=4Hz, 3H), 0.83 (d, J=8Hz, 3H), 0.85 (d, J=8Hz, 3H), 0.98 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 2.53 (dd, J=8, 16Hz, 1H), 2.63 (dd, J=8, 20Hz, 1H), 3.48 (q, J=4Hz, 1H); 13C NMR(CD3OD) δ 10.91, 11.69, 17.65, 25.22, 36.41, 41.54, 52.10, 173.67; [α]22 D(14.35, C=0.64, MeOH); C9H19NO2에 대한 MS (ESI+) m/z 174 (M+H)+.
실시예 32. 1-[(1 R ,2 E )-1- 메틸 - 부트 -2-엔-1-일]- 피롤리딘 , 다이 - p - 톨루오일 -L-타르타르산 염의 제조
다이글라임(diglyme)(11.8g) 및 LAH(THF 중의 2.4M, 9.20mL, 3.0당량, 22.1mmol)의 혼합물에 (R)-1-(1-메틸-부트-2-이닐)-피롤리딘(1.01g, 7.36mmol)에 이어 다이글라임(2.15mL)을 첨가하였다. 혼합물을 117℃로 승온시키고, 생성된 증류액을 버리고, 혼합물을 117℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음(15g)을 첨가하고 혼합물의 온도를 26℃ 미만으로 유지하였다. THF(20mL)를 첨가하고 생성된 슬러리를 진공 여과하였다. 여과 케이크를 THF(20g)로 세척하고 HCl(37%, 1.20g)로 여과액의 pH를 10.27에서 1.3으로 조정하였다. 톨루엔(20mL)을 여과액에 첨가하고 생성된 상을 분리하고 수성 분획을 헥산(10mL)으로 세척하였다. 유기 분획을 물(7mL)로 순차 역추출하고, 모은 수성 분획의 pH를 수성 NaOH(50%, 2.2g)로 1.5에서 10.8로 조정하였다. 혼합물을 MeCl2(2 x 15mL)로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 다이-p-톨루오일-L-타르타르산(2.48g, 6.41mmol, 0.87당량)을 첨가하고 생성된 용액을 진공 농축하여 진한 슬러리(11.8g)를 생성하였다. 톨루엔(20g)을 첨가하고 진공 여과로 침전을 수집하고 ISOPAR C로 세척하고 질소 기류에서 건조하여 백색 고체로서 1-[(1R,2E)-1-메틸-부트-2-엔-1-일]-피롤리딘, 다이-p-톨루오일-L-타르타르산 염(1:1, 2.96g, 76.5%)을 수득하였다. 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.68 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.8237(m, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 2.36 (s, 6 H), 2.73 (m, 2 H), 3.61 (m, 3 H), 5.44 (dd, J=9, 15 Hz, 1 H), 5.76d(dq, J=7, 15 Hz, 1 H), 5.84 (s, 2 H), 7.15 (d, J=8 Hz, 4 H), 7.95 (d, J=8 Hz, 4 H); 13C NMR(CDCl3) δ 17.78, 17.83, 21.62, 23.25, 49.42, 51.24, 62.41, 71.95, 125.40, 126.93, 128.86, 130.02, 134.26, 143.56, 165.60, 170.41; C9H17N에 대한 MS (ESI+) m/z 140 (M+H, 100); [α]22 D(-89.56, C=0.46, MeOH).
실시예 33. 1-[(1 R ,2 E )-1- 메틸 - 부트 -2-엔-1-일]- 피롤리딘의 제조
1-[(1R,2E)-1-메틸-부트-2-엔-1-일]-피롤리딘, 다이-p-톨루오일-L-타르타르산 염(1:1, 298mg, 0.567mmol)에 MeCl2(1.64g) 및 물(2.16g), 이어서 수성 NaOH(50%, 0.321g, 4.01mmol, 7.07당량)를 첨가하였다. 혼합물을 승온시켜 환류하고 상을 분리하였다. 수성 분획을 MeCl2(1.80g)로 세척하고 모은 유기 분획을 MgSO4(150mg)로 건조하였다. 혼합물을 MeCl2로 헹구어 정화하고 여과액을 농축하여 오일(72.1 mg, 92.5%)을 수득하였다. GC t R (1-[(1R,2E)-1-메틸-부트-2-엔-1-일]-피롤리딘)=18.87분, >98%; t R(대향 거울상이성체)=18.96분, <1%; t R((S,Z) 부분입체이성체)=19.58분, 0.41%, 컬럼: Beta CD 120(수펠코), 30 m x 0.25 mm ID x 0.25μ m 필름 두께, 오븐: 15분 동안 70℃, 20℃/분으로 220℃로 승온, 22O℃에서 5분 동안 유지, Tinj=230℃, Tdet=250℃, 시료 제조: MTBE 중에서 lOmg/mL; GC t R=2.09분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=90℃, 7℃/분으로 310℃로 승온, Tinj=230℃, Tdet=250℃, 시료 제조: MeOH 중의 lOmg/mL; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.68 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.78 (m, 4 H), 2.54 (m, 4 H), 2.73 (5중선, J=7 Hz, 1 H), 5.48 (dd, J=8, 21 Hz, 1 H), 5.55 (dq, J=6, 21 Hz, 1 H); 13C NMR(CDCl3) δ 17.63, 20.81, 23.30, 51.91, 62.67, 125.44, 134.71; C9H17N에 대한 MS (ESI+) m/z 140 (M+H, 100).
실시예 34. (2 E ,5 R ,6 E )-5-메틸-3-피롤리딘-1-일-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터의 제조
1-[(1R,2E)-1-메틸-부트-2-엔-1-일]-피롤리딘(유리 염기, 다이-p-톨루오일-L-타르트레이트 염 2.03g으로부터의 것, 3.86mmol), 리튬 브로마이드(0.428g, 4.93mmol, 1.28당량), 아세토니트릴(1.84g), Et3N(0.633g, 6.26mmol, 1.62당량) 및 부트-2-이노익 애시드 에틸 에스터(0.636g, 5.68mmol, 1.47당량)의 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 톨루엔(12mL)을 첨가하고 혼합물을 농축(10g)하였다. 건조 실리카겔(0.53g)을 첨가하고 혼합물을 정화하고 EtOAc(3.75mL) 및 헥산(21.3mL)의 혼합물로 헹구었다. 혼합물을 농축(5mL)하고 ISOPAR C(25mL)를 첨가 하였다. 혼합물을 MgSO4를 통해 정화하고 ISOPAR C로 헹구고 농축하여 오일을 수득하였다. MTBE(35g) 및 펜탄(32g)을 첨가하고 각각의 첨가 후 용액을 농축하여 오일(0.8597g, 88.6%)을 수득하였다. GC t R((2E,5S,6E)-5-메틸-3-피롤리딘-1-일-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터)=15.22분; t R((2E,5R,6Z) 부분입체이성체)=14.97분(5.8%): 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=90℃, 7℃/분으로 31O℃로 승온, Tinj=230℃, Tdet=25O℃, 시료 제조: MeOH 중의 lOmg/mL; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.04 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.23 (t, J=7 Hz, 3 H), 1.60 (d, J=4 Hz, 3 H), 1.97 (bs, 4 H), 2.47 (p, J=6 Hz, 1 H), 2.60 (bs, 1 H), 3.24 (m, 4 H), 4.06 (m, 2 H), 4.44 (s, 1 H), 5.39 (m, 2 H); 13C NMR(CDCl3) δ 14.69, 17.80, 19.89, 25.11, 36.68, 36.76, 48.10, 58.00, 83.64, 123.04, 136.18, 162.31, 168.45; C15H25NO2에 대한 MS (ESI+) m/z 252 (M+H, 100).
실시예 35. (2 Z ,5 R ,6 E )-3-아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터의 제조
EtOH 중의 무수 NH3(2.41M, 16mL, 38mmol, 16당량)을 (2E,5R,6E)-5-메틸-3-피롤리딘-1-일-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터(0.603g, 2.40mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 55℃에서 19시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 황색 오일로서 (2Z,5R,6E)-3-아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터(0.531g, 112%)를 수득하 였다. GC t R((2Z,5R,6E)-3-아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터)=8.74분; t R((2Z,5S,6Z) 부분입체이성체)=8.46분(5.67 %): 컬럼 DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=90℃, 7℃/분으로 310℃로 승온, Tinj=23O℃, Tdet=250℃, 시료 제조: MeOH 중의 lOmg/mL.
실시예 36. (2 Z ,5 R ,6 E )-3-아세틸아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터의 제조
ISOPAR C(2.20g), 아세트산 무수물(0.41g, 4.00mmol, 1.96당량) 및 피리딘(0.429g, 5.43mmol, 2.65당량)을 (2Z,5R,6E)-3-아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터(0.403g, 2.04mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 crimp 바이알에 밀봉하고 103℃ 욕에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 톨루엔(20mL)을 첨가하고 용액을 농축하여 오일(0.95g)을 생성하였다. 헥산 중의 EtOAc(0 내지 16%)로 용출시킨 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 무색 오일로서 (2Z,5R,6E)-3-아세틸아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터(0.27g, 55.0%)를 수득하였다. 실리카겔 TLC, R f =0.58 (15% EtOAc/ISOPAR C, UV); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.00 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.29 (t, J=7 Hz, 3 H), 1.63 (d, J=6 Hz, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 2.45 (p, J=7 Hz, 1 H), 2.63 (dd, J=7, 13 Hz, 1 H), 2.71 (dd, J=7, 13 Hz, 1 H), 4.16 (q, J=7 Hz, 2 H), 4.87 (s, 1 H), 5.32 (dd, J=7, 16 Hz, 1 H), 5.42 (qd, 1 H, J=6, 15 Hz ), 11.06 (s, 1 H); 13C NMR CDCl3) δ 14.22, 17.86, 20.02, 25.38, 35.13, 41.56, 59.86, 97.43, 123.79, 135.62, 157.09, 168.46, 169.18(주: NMR은 목적한 6E 이성체 대 목적하지 않은 6Z 이성체의 94.2:5.8 혼합물과 일치하였다). 구체적으로, 20.78, 30.15, 41.42, 123.59 및 135.05ppm에서 탄소 스펙트럼의 소형 공명(resonance)이 낮은 수준의 6Z 부분입체이성체와 일치한다); GC t R((2Z,5S,6E)-3-아세틸아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터)=10.28분, t R((2Z,5R,6Z) 부분입체이성체)=10.04분(5.82%): 컬럼 DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=90℃, 7℃/ 분으로 310℃로 승온, Tinj=230℃, Tdet=25O℃, 시료 제조: MeOH 중의 lOmg/mL.
실시예 37. (3 R ,5 S )-3-아세틸아미노-5-메틸-옥탄산 에틸 에스터의 제조
MeOH(5mL) 중의 (2Z,5R,6E)-3-아세틸아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산 에틸 에스터(0.154g, 0.645mmol) 및 [(S)-mTCFP-Rh-(COD)]+BF4 -(2mg, 0.00357mmol, 0.0055당량)의 용액을 30psig 수소 및 3O℃에서 120시간 동안 수소화하였다. 생성된 용액을 농축건조하여 황색 오일(0.114g, 73.8%)을 수득하였다. GC t R((3R,5S)-3-아세틸아미노-5-메틸-옥탄산 에틸 에스터)=9.48분, 컬럼: DB-1, 15 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=90℃, 7℃/분으로 310℃로 승온, Tinj=23O℃, Tdet=250℃, 시료 제조: MeOH 중의 lOmg/mL; GC t R((3R,5S)-3-아세틸아미노-5-메틸-옥탄산 에틸 에스터)=32.4분, GC t R((3R,5R) 및 (3S,5S) 부분입체이성체)=32.0분(총 =8.86%), 컬럼: Gamma Dex 225, 30 m x 0.25 mm ID x 0.25μm 필름 두께, 오븐: Tini=150℃, 25분 유지, 5℃/분으로 210℃로 승온, Tinj=230℃, Tdet=250℃, 시료 제조: MeOH 중의 lOmg/mL; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.87 (d, J=7 Hz, 3 H), 0.90 (t, J=6 Hz, 3 H), 1.14 (m, 1 H), 1.27 (t, J=7 Hz, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 2.48 (dd, J=2, 16 Hz, 1H), 2.55 (dd, J=2, 16 Hz, 1H), 4.15 (d, J=5 Hz, 2 H), 4.35 (m, 1 H), 6.09 (m, 1 H); 13C NMR(CDCl3) δ 14.15, 14.27, 19.28, 19.93, 23.41, 29.42, 39.21, 39.49, 41.45, 43.90, 60.51, 169.54, 171.98; C13H25NO3에 대한 MS (ESI+) m/z 266 (M+Na+, 30), 244 (M+H+, 15), 198 (M-CH3CH2O+, 100).
실시예 38. (3 R ,5 S )-3-아미노-5-메틸-옥탄산 염산염의 제조
(3R,5S)-3-아세틸아미노-5-메틸-옥탄산 에틸 에스터(0.1061g, 0.436mmol), HCl(12M, 6.5mL, 78mmol, 179당량) 및 물(5.9mL)의 혼합물을 밀봉 바이알에서 110℃에서 22시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축건조하고 아세토니트릴(10g)을 첨가하였다. 슬러리를 농축건조하고 펜탄(10g)을 첨가하고 슬러리를 농축건조하여 베이지색 고체(96.8 mg, 92.8 %)를 수득하였다. 마피 분석: (3S,5R) 거울상이성체 0.60%; (3S,5S) 부분입체이성체 1.77%; (3R,5R) 부분입체이성체 8.39%; 및 (3R,5S)-3-아미노-5-메틸-옥탄산 염산염 89.2%. (마피 분석 절차: 물 10mL 중에 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산 염산염 20mg을 용해한다. 시료 250μL를 마피 시 약 250μL(4 mg/mL in 아세톤) 및 NaHCO3(1M) 50μL에 첨가한다. 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가열한다. 혼합물 시료 250μL와 HCl 30μL(1M)를 첨가한다. 주입을 위해 이동상으로 500μl로 희석한다; 이동 상=인산으로 pH 3.0으로 조정된 물중 50mM Et3N 620mL 및 아세토니트릴 380mL; 컬럼 4.6 x 100 mm BDS 하이퍼실-키스톤 C18(30℃), 340nm 검출, 유속 2mL/분; t R((3S,5R) 거울상이성체)=6.44분, t R((5S,3S) 부분입체이성체)=5.75분; t R((5R,3R) 부분입체이성체)=10.9분; t R((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-옥탄산)=12.13분). 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.83 (d, J=6Hz, 3H), 0.84 (t, J=8Hz, 3H), 1.06 (m, 1H), 1.26 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 2.53 (dd, J=7, 17Hz, 1H), 2.66 (dd, J=6, 17Hz, 1H), 8.10 (s, 3H); 13C NMR(DMSO-d 6 ) δ 14.18, 19.12, 19.22, 27.69, 37.48, 38.78, 39.78, 45.60, 171.63; C9H19NO2에 대한 MS (ESI+) m/z 174 (M+H+, 100).
본 상세한 설명 및 첨부한 청구의 범위에서 사용되는 단수 관사는 문맥상 명백히 달리 표시하지 않는 한, 하나의 대상물 또는 복수의 대상물을 가리킬 수 있다. 따라서, 예를 들어 "한 화합물"을 포함하는 조성물에 대한 언급은 단일 화합물 또는 2종 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 더 나아가, 상기 상세한 설명은 예시적이지 한정적인 것이 아니다. 상기 상세한 설명을 읽고 당해 기술 분야의 숙련자에게는 많은 실시태양들이 분명할 것이다. 그러므로, 본 발명의 범위는 첨부한 청구의 범위를 참조하여 결정되어야 한다. 특허 출원, 등록 특허 및 공개 문헌을 비롯한 모든 논문 및 참조의 개시 내용은 전체로서 및 모든 목적에서 참조로서 본원에 도입된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 6의 화합물 또는 하기 화학식 8의 화합물, 화학식 6 또는 화학식 8의 화합물의 입체이성체, 또는 화학식 6, 화학식 8 또는 이들의 입체이성체의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 촉매의 존재하에 H2와 반응시켜서 하기 화학식 9의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 화학식 9의 화합물 또는 이의 입체이성체의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계; 및
    선택적으로, 화학식 9의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 화학식 9의 화합물 또는 이의 입체이성체의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체의 약학적으로 허용되는 착체, 염, 용매화물 또는 수화물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체의 약학적으로 허용되는 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법:
    화학식 1
    Figure 112007068659814-PCT00017
    화학식 6
    Figure 112007068659814-PCT00018
    화학식 8
    Figure 112007068659814-PCT00019
    화학식 9
    Figure 112007068659814-PCT00020
    상기 화학식 1에서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬, 아릴, 아릴-C1-3 알킬 및 아릴아미노로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 각각의 알킬 잔기는 1 내지 5개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환되고, 각각의 아릴 잔기는 클로로, 플루오로, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1 -3 알 킬아미노, 1 내지 3개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬 및 1 내지 3개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 단 R1 및 R2는 둘 다 수소 원자는 아니고;
    상기 화학식 6, 화학식 8 및 화학식 9에서,
    R1, R2 및 R3은 화학식 1에 대하여 정의된 바와 같고;
    R6은 수소 원자, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, 할로-C1-7 알킬, 할로-C2-7 알케닐, 할로-C2-7 알키닐, 아릴-C1-6 알킬, 아릴-C2-6 알케닐 또는 아릴-C2-6 알키닐이고;
    화학식 8에서 R7 및 화학식 9에서 R8은 서로 독립적으로 수소 원자, 카복시, C1-7 알카노일, C2-7 알케노일, C2-7 알키노일, C3-7 사이클로알카노일, C3-7 사이클로알케노일, 할로-C1-7 알카노일, 할로-C2-7 알케노일, 할로-C2-7 알키노일, C1-6 알콕시카보닐, 할로-C1-6 알콕시카보닐, C3-7 사이클로알콕시카보닐, 아릴-C1-7 알카노일, 아릴-C2-7 알케노일, 아릴-C2-7 알키노일, 아릴옥시카보닐 및 아릴-C1-6 알콕시카보닐로 구성된 군에서 선택되고, 단 R7은 수소 원자가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 촉매가 1개 이상의 인 원자를 통하여 전이 금속에 결합된 키랄 포스핀 리간드를 포함하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화학식 6의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 화학식 6의 화합물 또는 이의 입체이성체의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 8의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 화학식 8의 화합물 또는 이의 입체이성체의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 7
    R7-X1
    상기 식에서,
    R7은 화학식 8에 대하여 정의된 바와 같고;
    X1은 하이드록시 또는 이탈기이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    X1이 할로게노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 -OC(O)R9이고, 이 때 R9가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 사이클로알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C2-6 알케닐, 할로-C2-6 알키닐, 아릴, 아릴-C1-6 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-6 알킬인 방법.
  5. 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 5의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 화학식 5의 화합물 또는 이의 입체이성체의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 암모니아와 반응시켜 화학식 6의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 화학식 6의 화합물 또는 이의 입체이성체의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 5
    Figure 112007068659814-PCT00021
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 화학식 1에 대하여 정의된 바와 같고;
    R6은 화학식 6에 대하여 정의된 바와 같고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 C1-6 알킬에서 선택되거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 C1-6 알킬에서 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환기로 추가로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성한다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 2의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 화학식 2의 화합물 또는 이의 입체이성체의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 루이스산 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물, 또는 이의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물과 반응시켜 화학식 5의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 이들의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 2
    Figure 112007068659814-PCT00022
    화학식 3
    Figure 112007068659814-PCT00023
    상기 식들에서,
    R1, R2 및 R3은 화학식 1에 대하여 정의된 바와 같고;
    R4 및 R5는 화학식 5에 대하여 정의된 바와 같고;
    R6은 화학식 6에 대하여 정의된 바와 같다.
  7. 하기 화학식 2의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 화학식 2의 화합물 또는 이의 입체이성체의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물을 루이스산 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물, 또는 이의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 5의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 화학식 5의 화합물 또는 이의 입체이성체의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물의 제조 방법:
    화학식 5
    Figure 112007068659814-PCT00024
    화학식 2
    Figure 112007068659814-PCT00025
    화학식 3
    Figure 112007068659814-PCT00026
    상기 화학식 5에서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬, 아릴, 아릴-C1-3 알킬 및 아릴아미노로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 각각의 알킬 잔기는 1 내지 5개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환되고, 각각의 아릴 잔기는 클로로, 플루오로, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1 -3 알킬아미노, 1 내지 3개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬 및 1 내지 3개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 단 R1 및 R2는 둘 다 수소 원자는 아니고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 C1-6 알킬에서 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 부착된 질소 원자와 함께 C1-6 알킬에서 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환기로 추가로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
    R6은 수소 원자, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, 할로-C1-7 알킬, 할로-C2-7 알케닐, 할로-C2-7 알키닐, 아릴-C1-6 알킬, 아릴-C2-6 알케닐 또는 아릴-C2-6 알키닐이고;
    상기 화학식 2 및 3에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 5에 대하여 정의된 바와 같다.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-6 알킬중에서 선택되고;
    R3이 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, 페닐, 페닐-C1-3 알킬, 피리딜 및 피리딜-C1-3 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 각각의 알킬이 1 내지 5개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환되고, 각각의 페닐 및 피리딜 잔기가 클로로, 플루오로, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1-3 알킬아미노, 1 내지 3 개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬 및 1 내지 3개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소 원자 또는 메틸이고;
    R2가 메틸이고;
    R3이 수소 원자, 메틸 또는 에틸인 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬 및 C1-7 알카노일로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 C1-6 알킬에서 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 모폴린 고리를 형성하는 방법.
  11. 하기 화학식 10의 화합물, 이의 입체이성체, 또는 화학식 10의 화합물 또는 이의 입체이성체의 착체, 염, 용매화물 또는 수화물:
    화학식 10
    Figure 112007068659814-PCT00027
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬, 아릴, 아릴-C1-3 알킬 및 아릴아미노로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 각각의 알킬 잔기는 1 내지 5개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환되고, 각각의 아릴 잔기는 클로로, 플루오로, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1-3 알킬아미노, 1 내지 3개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬 및 1 내지 3개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 단 R1 및 R2는 둘 다 수소 원자는 아니고;
    R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 카복시, C1-7 알카노일, C2-7 알케노일, C2-7 알키노일, C3-7 사이클로알카노일, C3-7 사이클로알케노일, 할로- C1-7 알카노일, 할로-C2-7 알케노일, 할로-C2-7 알키노일, C1-6 알콕시카보닐, 할로-C1-6 알콕시카보닐, C3-7 사이클로알콕시카보닐, 아릴-C1-7 알카노일, 아릴-C2-7 알케노일, 아릴-C2-7 알키노일, 아릴옥시카보닐 및 아릴-C1-6 알콕시카보닐로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R10 및 R11이 부착된 질소 원자와 함께 C1-6 알킬에서 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환기로 추가로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
    R6은 수소 원자, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, 할로-C1-7 알킬, 할로-C2-7 알케닐, 할로-C2-7 알키닐, 아릴-C1-6 알킬, 아릴-C2-6 알케닐 또는 아릴-C2-6 알키닐이다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-6 알킬중에서 선택되고;
    R3이 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, 페닐, 페닐-C1-3 알킬, 피리딜 및 피리딜-C1-3 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 각각의 알킬이 1 내지 5개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환되고, 각각의 페닐 및 피리딜 잔기가 클로로, 플루오로, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1 -3 알킬아미노, 1 내지 3개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬 및 1 내지 3개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    R1이 수소 원자 또는 메틸이고;
    R2가 메틸이고;
    R3이 수소 원자, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬 및 C1-7 알카노일로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 C1-6 알킬에서 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 피롤리딘, 피페리딘 또는 모폴린 고리를 형성하는 화합물.
  15. 제 11 항에 있어서,
    하기 화합물 및 이의 착체, 염, 용매화물, 수화물 및 C1 -6 알킬 에스터로 구성된 군에서 선택되는 화합물:
    (2S,5S)-5-메틸-3-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-헵타-2,6-디엔산;
    (S)-5-메틸-3-피롤리딘-1-일-옥타-2,6-디엔산;
    (S)-5-메틸-3-피롤리딘-1-일-노나-2,6-디엔산;
    (S)-3-아미노-5-메틸-헵타-2,6-디엔산;
    (S)-3-아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산;
    (S)-3-아미노-5-메틸-노나-2,6-디엔산;
    (S)-3-아세틸아미노-5-메틸-헵타-2,6-디엔산;
    (S)-3-아세틸아미노-5-메틸-옥타-2,6-디엔산;
    (S)-3-아세틸아미노-5-메틸-노나-2,6-디엔산;
    (2S,4R,5R)-4,5-다이메틸-3-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-헵타-2,6-디엔산;
    (R,R)-4,5-다이메틸-3-피롤리딘-1-일-옥타-2,6-디엔산;
    (R,R)-4,5-다이메틸-3-피롤리딘-1-일-노나-2,6-디엔산;
    (R,R)-3-아미노-4,5-다이메틸-헵타-2,6-디엔산;
    (R,R)-3-아미노-4,5-다이메틸-옥타-2,6-디엔산;
    (R,R)-3-아미노-4,5-다이메틸-노나-2,6-디엔산;
    (R,R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-헵타-2,6-디엔산;
    (R,R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-옥타-2,6-디엔산;
    (R,R)-3-아세틸아미노-4,5-다이메틸-노나-2,6-디엔산; 및
    이들 화합물의 대향 거울상이성체 및 부분입체이성체.
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