MX2007011778A - Preparacion de aminoacidos beta opticamente puros que tienen afinidad por la proteina alfa-2-delta. - Google Patents

Preparacion de aminoacidos beta opticamente puros que tienen afinidad por la proteina alfa-2-delta.

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MX2007011778A
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Thaddeus Stephan Ii Franczyk
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William Roland Perrault
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Pharmacia & Upjohn Co Llc
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Abstract

Estan descritos materiales y procedimientos para preparar aminoacidos ( opticamente activos, los cuales se unen a la subunidad alfa-2-delta de un canal de calcio y son utiles para tratar dolor, fibromialgia, y una diversidad de trastornos psiquiatricos y del sueno. El procedimiento incluye hacer reaccionar una alilamina quiral con un 2-alquinoato en presencia de un acido de Lewis y una base para dar una enamina terciaria quiral, la cual despues de reaccion con amoniaco, se hidrogena para dar aminoacidos ( opticamente activos.

Description

PREPARACIÓN DE AMINOÁCIDOS BETA ÓPTICAMENTE PUROS TIENEN AFINIDAD POR LA PROTEINA ALFA-2-DELTA REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos N0.: 60/665,502, presentada el 24 de marzo de 2005.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a materiales y procedimientos para preparar aminoácidos ß ópticamente activos que se unen a la subunidad alfa- 2-delta de un canal de calcio. Los aminoácidos ß son útiles para tratar dolor, fibromialgia, y una diversidad de trastornos psiquiátricos y trastornos del sueño.
Discusión La Solicitud de Patente de los Estados Unidos publicada N0.: 2003/0195251 A 1 cedida a Barta y col. (la solicitud '251) y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos publicada N0.: 2005/0124668 cedida a Deur y col. (la solicitud '668) describe aminoácidos ß que se unen a la subunidad a-2d de un canal de calcio. Estos compuestos, incluyendo sus complejos, sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, se pueden usar para tratar un número de trastornos, afecciones, y enfermedades, incluyendo trastornos del sueño, tales como insomnio; fibromialgia; epilepsia; dolor neuropático, incluyendo dolor agudo y crónico; migraña; sofocos; dolor asociado con síndrome del intestino irritable; síndrome de las piernas inquietas; anorexia; trastorno de pánico; depresión; trastornos afectivos estacionales; y ansiedad, incluyendo trastorno de ansiedad general, comportamiento obsesivo compulsivo, y trastorno de hiperactividad con déficit de atención, entre otros. Muchos de los aminoácidos ß descritos en las solicitudes '251 y '668 son ópticamente activos. Algunos de los compuestos, como aquellos representados por Fórmula I más adelante, poseen dos o más centros estereogénicos (quirales), los cuales hacen que su preparación suponga un desafío. Aunque las solicitudes '251 y '668 describen procedimientos útiles para preparar aminoácidos ß ópticamente activos a escala de laboratorio, muchos de los procedimientos son problemáticos para producción a escala piloto o producción a escala total. Así, serían deseables procedimientos mejorados para preparar precursores de los aminoácidos ß ópticamente activos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona procedimientos comparativamente eficientes y rentables para preparar compuestos de fórmula 1 estereoisómeros de los mismos, o complejos, sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula 1 o sus estereoisómeros. En la fórmula I, los sustituyentes R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C?-6, arilo, aril-alquilo C1.3, y arilamino, en los que cada resto alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco átomos de flúor, y cada resto arilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquilamino C1-3, alquilo C-?-3 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, y alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, siempre que R1 y R2 no sean ambos átomos de hidrógeno. El procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 6, o un compuesto de fórmula 8, 8 un estereoisómero de los compuestos de fórmula 6 o fórmula 8, o un complejo, sal, solvato, o hidrato de los compuestos de fórmula 6, fórmula 8, o sus estereoisómeros, con H2 en presencia de un catalizador para dar un compuesto de fórmula 9, 9 un estereoisómero del mismo, o un complejo, sal, solvato, o hidrato del compuesto de fórmula 9 o el estereoisómero del mismo, en el que R1, R2, y R3 en fórmula 6, fórmula 8, y fórmula 9 son como se definen en fórmula 1 ; R6 en fórmula 6, fórmula 8, y fórmula 9 es un átomo de hidrógeno, alquilo C^e, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3.7, cicloalquenilo C3. , halo-alquilo halo-alquenilo C2.7, halo-alquinilo C2.7, aril-alquilo C-?-6, aril-alquenilo C2.6, o aril-alquinilo C2.6; y R7 en fórmula 8 y R8 en fórmula 9 se seleccionan cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, carboxi, alcanoílo C?.7, alquenoílo C2.7, alquinoílo C2-7, cicloalcanoílo C3. , cicloalquenoílo C3-7, halo-alcanoílo C-?.7, halo-alquenoílo C2.7, halo-alquinoílo C2.7, alcoxicarbonilo C?-6) halo-alcoxicarbonilo C-?-6, cicloalcoxicarbonilo C3. , aril-alcanoílo C?_7, aril-alquenoílo C2. , ahl-alquinoílo C2.7, ariloxicarbonilo, y aril-alcoxicarbonilo C^.6, siempre que R7 no sea un átomo de hidrógeno; y (b) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula 9, el estereoisómero del mismo, o el complejo, sal, solvato o hidrato del compuesto de fórmula 9 o el estereoisómero, al compuesto de fórmula 1 , el estereoisómero del mismo, o el complejo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula 1 o el estereoisómero del mismo. Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento de fabricar un compuesto de fórmula 5, 5 un estereoisómero del mismo, o un complejo, sal, solvato, o hidrato del compuesto de fórmula 5 o el estereoisómero del mismo. El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2, un estereoisómero del mismo, o un complejo, sal, solvato, o hidrato del compuesto de fórmula 2 o el estereoisómero del mismo, con un compuesto de fórmula 3, o un complejo, sal, solvato, o hidrato del mismo en presencia de un ácido de Lewis y una base, en la que R1, R2 y R3 en fórmula 2, 3, y 5 son como se definen para fórmula 1 , anteriormente, R6 es como se define para fórmula 6, anteriormente, y R4 y R5 están cada uno seleccionados independientemente de alquilo C1-6, o conjuntamente con un átomo de nitrógeno al cual R4 y R5 están anclados, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido adicionalmente con ninguno, uno, o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C?-6. Los procedimientos particularmente útiles incluyen aquellos en los cuales R3 no es H y el compuesto de fórmula 2 tiene configuración estereoquímica-(R,Z); aquellos en los cuales R3 no es H, R1 es H, y el compuesto de fórmula 2 tiene configuración estereoquímica-( E,S); y aquellos en los cuales R3 es H, el compuesto de fórmula 2 tiene configuración estereoquímica-(Z), y R4 y R5 conjuntamente son (S)-2-metilpirrolidinilo. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona compuestos de fórmula 10, 10 estereoisómeros de los mismos, o complejos, sales, solvatos o hidratos de los compuestos de fórmula 10 o estereoisómeros de los mismos, en la que R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente para fórmula 1 , R10 y R11 están cada uno independientemente seleccionados de átomo de hidrógeno, alquilo C?-6, carboxi, alcanoílo C?-7, alquenoílo C2.7, alquinoílo C2-7l cicloalcanoílo C3-7, cicloalquenoílo C3.7, halo-alcanoílo C?7, halo-alquenoílo C2.7, halo-alquinoílo C2-7, alcoxicarbonilo C?-6, halo-alcoxicarbonilo C?.6, cicloalcoxicarbonilo C3.7, aril-alcanoílo C?. l aril-alquenoílo C2_7, aril-alquinoílo C2-7, ariloxicarbonilo, y aril-alcoxicarbonilo C?-6, o conjuntamente con un átomo de nitrógeno al cual están anclados R10 y R11, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros el cual puede estar adicionalmente sustituido con ninguno, uno, o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C-i-ß; y R6 es como se define anteriormente para fórmula 6. Los compuestos de fórmula 10 incluyen aquellos dados por fórmula 5, fórmula 6, y fórmula 8, anteriormente, así como aquellos dados por los compuestos siguientes y sus complejos, sales, solvatos, hidratos, y esteres de alquilo C-?-6 (por ejemplo, Me, Et, /'-Pr, n-Pr, n-Bu, /-Bu, s-Bu, y , t-Bu): ácido (2S,5S)-5-metil-3-(2— metil-pirrolidin-1 -il)-hepta-2,6-dienoico; ácido (S)-5-metil-3-pirrolidin-1 -il-octa-2,6-dienoico; ácido (S)-5-metil-3-pirrolidin-1 -il-nona-2,6-dienoico; ácido (S)-3-amino-5-metil-hepta-2,6-dienoíco; ácido (S)-3-amino-5-metil-octa-2,6-dienoico; ácido (S)-3-amino-5-metil-nona-2,6-dienoico; ácido (S)-3-acetilamino-5-metil-hepta-2,6-dienoico; ácido (S)-3-acetilamino-5-metil-octa-2,6-dienoico; ácido (S)-3-acetilamino-5-metil-nona-2,6-dienoico; ácido (2S,4R,5R)-4,5-dimetil-3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-hepta-2,6-dienoico; ácido (R,f?)-4,5-dimetil-3-pirrol¡din-1 -il-octa-2,6-dienoico; ácido (f?,f?)-4,5-dimetil-3-pirrolidin-1-il-nona-2,6-d¡enoico; ácido (R,f?)-3-amino-4,5-dimetil-hepta-2,6-dienoico; ácido (r?,f?)-3-amino-4,5-dimetil-octa-2,6-dienoico; ácido (R,/?)-3-amino-4,5-dimetil-nona-2,6-dieno¡co; ácido (R,f?)-3-acetilamino-4,5-dimetil-hepta-2,6-dienoico; ácido (f?,f?)-3-acetilamino-4,5-dimetil-octa-2,6-dienoico; ácido (R,f?)-3-acet¡lamino-4,5-dimet¡l-nona-2,6-d¡enoico; y enantiómeros y diastereómeros opuestos de los compuestos mencionados anteriormente. Ciertos compuestos pueden contener un grupo alquenilo o un grupo cíclico, de tal forma que son posibles estereoisómeros cis/trans (o I/E), o pueden contener un grupo ceto u oxima, de tal forma que puede tener lugar tautomería. En tales casos, la presente ¡nvención incluye generalmente todos los isómeros Z E y formas tautómeras, sean puras, sustancialmente puras, o mezclas. La presente ¡nvención incluye todos los complejos, sales, solvatos, e hidratos, sean o no farmacéuticamente aceptables, y todas las formas polimórficas (cristalinas y amorfas) de los compuestos descritos y compuestos enumerados y sus estereoisómeros, incluyendo enantiómeros opuestos, díastereómeros e isómeros geométricos. La frase "complejos, sales, solvatos, e hidratos de los mismos" se refiere a los compuestos enumerados y a sus estereoisómeros.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones y abreviaturas A menos que se indique lo contrario, esta descripción usa definiciones proporcionadas más adelante. Algunas de las definiciones y fórmulas pueden incluir un guión ("-") para indicar un enlace entre átomos o un punto de anclaje a un átomo o grupo de átomos identificados o no identificados. Otras definiciones y fórmulas pueden incluir un signo igual ("=") o un símbolo de identidad ("=") para indicar un enlace doble o un enlace triple, respectivamente. Ciertas fórmulas pueden incluir también uno o más asteriscos ("*") para indicar centros estereogénicos (asimétricos o quirales), aunque la ausencia de un asterisco no indica que el compuesto carezca de un estereocentro. Tales fórmulas pueden hacer referencia al racemato o a enantiómeros individuales o a diastereómeros individuales, los cuales pueden o no estar puros o sustancialmente puros. Otras fórmulas pueden incluir uno o más enlaces ondulados * J . Cuando están anclados a un centro estereogénico, los enlaces ondulados se refieren a ambos estereoisómeros, bien individualmente o como mezclas. Asimismo, cuando están anclados a un enlace doble, los enlaces ondulados indican un isómero Z, un isómero E, o una mezcla de los isómeros Z y E. Los grupos "sustituidos" son aquellos en los cuales uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado con uno o más átomos o grupos distintos de hidrógeno, siempre que los requerimientos de valencia se cumplan y que resulte un compuesto químicamente estable de la sustitución. "Alrededor de" o "aproximadamente", cuando se usan en conexión con una variable numérica medible, hacen referencia al valor indicado de la variable y a todos los valores de la variable que están dentro del error experimental del valor indicado (por ejemplo, dentro del intervalo de confianza del 95% para la media) o dentro de ± el 10 por ciento del valor indicado, lo que sea mayor. "Alquilo" hace referencia a grupos hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada, que tienen generalmente un número especificado de átomos de carbono (es decir, el alquilo C-?-6 se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono). Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, /'-propilo, n-butilo, s-butilo, /-butilo, í-butilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, 3-metilbut-1-ilo, 3-metilbut-2-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 2,2,2-trimetilet-l-ilo, n-hexilo, y similares. "Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen uno o más enlaces carbono-carbono insaturados, y que tienen generalmente un número especificado de átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, 1-propen-l-ilo, 1-propen-2-ilo, 2-propen-1 -ilo, 1-buten-1-ilo, 1-buten-2-ilo, 3-buten-1-ilo, 3-buten-2-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 2-metil-1-propen-1-ilo, 2-metil-2-propen-1-ilo, 1 ,3-butadien-1-ílo, 1 ,3-butadien-2-ilo, y similares. "Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen uno o más enlaces triples carbono-carbono, y que tienen generalmente un número especificado de átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, 1-propin-1-ilo, 2-propin-1-ilo, 1-butin-1-ilo, 3-butin-1-ílo, 3-butin-2-ilo, 2-butin-1-ilo, y similares. "Alcanoílo" se refiere a alquil-C(O)-, donde alquilo está definido anteriormente, y generalmente incluye un número especificado de átomos de carbono, incluyendo el carbono de carbonilo. Ejemplos de grupos alcanoílo incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoílo, hexanoílo, y similares. "Alquenoílo" y "alquinoílo" hacen referencia, respectivamente, a alquenil-C(O)- y alquinil-C(O)-, donde alquenilo y alquínilo están definidos anteriormente. Las referencias a alquenoílo y alquinoílo incluyen generalmente un número especificado de átomos de carbono, que excluyen el carbono del carbonilo. Ejemplos de grupos alquenoílo incluyen propenoílo, 2-metilpropenoílo, 2-butenoílo, 3-butenoílo, 2-metil-2-butenoílo, 2-metíl-3-butenoílo, 3-metil-3-butenoílo, 2-pentenoílo, 3-pentenoílo, 4-pentenoílo, y similares. Ejemplos de grupos alquinoílo incluyen propinoílo, 2-butinoílo, 3-butinoílo, 2-pentinoílo, 3-pentinoílo, 4-pentinoílo, y similares. "Alcoxi" y "alcoxicarbonilo" hacen referencia, respectivamente, a alquil-O-, alquenil-O, y alquiníl-O, y a alquil-O-C(O)-, alquenil-O-C(O)-, alquínil-O-C(O)-, donde alquilo, alquenilo y alquinilo están definidos anteriormente. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, /'-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, .-butoxi, n-pentoxi, s-pentoxi, y similares. Ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonílo, n-propoxicarbonilo, /'-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, /-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo, s-pentoxicarbonilo, y similares. "Halo", "halógeno" y "halógeno" se pueden usar intercambiablemente, y hacen referencia a fluoro, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo", "haloalcanoílo", "haloalquenoílo", "haloalquinoílo", "haloalcoxi", y "haloalcoxicarbonilo" se refieren, respectivamente, a grupos alquilo, alquenilo, alquínilo, alcanoílo, alquenoílo, alquinoílo, alcoxi, y alcoxícarbonilo sustituidos con uno o más átomos de halógeno, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoílo, alquenoílo, alquinoílo, alcoxi, y alcoxicarbonilo están definidos anteriormente. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, y similares. "Cicloalquilo" se refiere a anillos hidrocarburo monocíclicos y bicíclicos saturados, que tienen generalmente un número especificado de átomos de carbono que comprenden el anillo (es decir, cicloalquilo C3- se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono como miembros de anillo). El cicloalquilo puede estar anclado a un grupo parental o a un sustrato en cualquier átomo de anillo, a menos que tal anclaje violase los requerimientos de valencia. Asimismo, cualquiera de los miembros de anillo puede incluir uno o más sustituyentes distintos de hidrógeno a menos que tal sustitución violase los requerimientos de valencia. Los sustituyentes útiles ¡ncluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoílo, y halo, como se definen anteriormente, e hidroxi, mercapto, nitro, y amino. Ejemplos de grupos cicloalquílo monocíclícos ¡ncluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y similares. Ejemplos de grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen biciclo[1.1.0]butilo, biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.1.0]pentilo, biciclo[2.1.1]hexilo, bic¡clo[3.1.0] exilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.0]heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[4.1.0]heptilo, biciclo[2.2.2]octílo, bic¡clo[3.2.1]octilo, biciclo[4.1.1]octilo, biciclo[3.3.0]octilo, biciclo[4.2.0]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[4.2.1]nonilo, biciclo[4.3.0]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, biciclo[4.2.2]decilo, bíciclo[4.3.1]decílo, biciclo[4.4.0]decilo, biciclo[3.3.3]undecilo, biciclo[4.3.2]undecilo, biciclo[4.3.3]dodecilo, y similares. "Cicloalquenilo" hace referencia a anillos de hidrocarburo monocíclicos y bicíclicos que tienen uno o más enlaces carbono-carbono insaturados y que tienen generalmente un número especificado de átomos de carbono que comprenden el anillo (es decir, cicloalquenilo C3-7 hace referencia a un grupo cicloalquenilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono como miembros de anillo). El cicloalquenilo puede estar anclado a un grupo parental o a un sustrato en cualquier átomo de anillo, a menos que tal anclaje viole los requerimientos de valencia. Asimismo, cualquiera de los miembros de anillo puede incluir uno o más sustituyentes distintos de hidrógeno a menos que tal sustitución viole los requerimientos de valencia. Los sustituyentes útiles incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoílo, y halo, como se definen anteriormente, e hídroxi, mercapto, nitro, y amino. "Cicloalcanoílo" y "cicloalquenoílo" hacen referencia a cicloalquil-C(O)- y cicloalquenil-C(O)-, respectivamente, donde cicloalquilo y cicloalquenilo están definidos anteriormente. Las referencias a cicloalcanoílo y cicloalquenoílo generalmente incluyen un número especificado de átomos de carbono, excluyendo el carbono de carbonilo. Ejemplos de grupos cicloalcanoílo incluyen ciclopropanoílo, ciclobutanoílo, cíclopentanoílo, ciclohexanoílo, cicloheptanoílo, 1-ciclobutenoílo, 2-ciclobutenoílo, 1- ciclopentenoílo, 2-ciclopentenoílo, 3-ciclopentenoílo, 1-ciclohexenoílo, 2- ciclohexenoílo, 3-ciclohexenoílo, y similares. "Cicloalcoxi" y "cicloalcoxicarbonilo" se refieren, respectivamente, a cicloalquil-O- y cicloalquenil-O y a cicloalquil-O-C(O)- y cícloalquenil-O-C(O)-, donde cicloalquilo y cicloalquenilo están definidos anteriormente. Las referencias a cicloalcoxi y cicloalcoxicarbonilo incluyen generalmente un número especificado de átomos de carbono, excluyendo el carbono de carbonilo. Ejemplos de grupos cicloalcoxi incluyen ciclopropoxi, ciclobutoxí, ciclopentoxi, ciclohexoxi, 1-cíclobutenoxi, 2-ciclobutenoxi, 1-ciclopentenoxi, 2-ciclopentenoxi, 3-ciclopentenoxi, 1 -ciciohexenoxi, 2-ciclohexenoxi, 3-ciciohexenoxi, y similares. Ejemplos de grupos cicloalcoxicarbonilo incluyen ciclopropoxicarbonilo, ciclobutoxicarbonilo, ciclopentoxicarbonilo, ciclohexoxicarbonilo, 1-ciclobutenoxicarbonilo, 2-ciclobutenoxicarbonilo, 1-ciclopentenoxicarbonilo, 2-ciclopentenoxicarbonilo, 3-ciclopentenoxicarbonilo, 1 -ciclohexenoxicarbonilo, 2-ciclohexenoxicarbonilo, 3-ciclohexenoxicarbonilo, y similares. "Arilo" y "arileno" hacen referencia a grupos aromáticos monovalentes y divalentes, respectivamente, que ¡ncluyen grupos aromáticos monocíclicos de 5 y de 6 miembros que contienen de 0 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de grupos arilo monocíclicos incluyen fenilo, pirrolilo, furanilo, tiofeneílo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, piridinílo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, y similares. Los grupos arilo y arileno incluyen también grupos bicíclicos, grupos tricíclicos, etc., incluyendo anillos condensados de 5 y 6 miembros descritos anteriormente. Ejemplos de grupos arilo multicíclicos incluyen naftilo, bifenilo, antracenilo, pirenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzodioxazolílo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofeneílo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, indolizinilo, y similares. Los grupos arilo y arileno pueden estar anclados a un grupo parental o a un sustrato en cualquier átomo de anillo, a menos que tal anclaje viole los requerimientos de valencia. Asimismo, cualquiera de los miembros de anillo de carbono o nitrógeno pueden incluir un sustituyente distinto de hidrógeno a menos que tal sustitución violase los requerimientos de valencia. Los sustituyentes útiles incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, alcanoílo, cicloalcanoílo, cicloalquenoílo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, y halo, como se definen anteriormente, e hidroxi, mercapto, nitro, amino, y alquilamino. "Heterociclo" y "heterociclilo" se refieren a anillos monocíclicos o bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o ¡nsaturados que tienen de 5 a 7 o de 7 a 11 miembros de anillo, respectivamente. Estos grupos tienen miembros de anillo hechos de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos que son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre, y pueden incluir cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los heterociclos monocíclicos anteriormente definidos está condensado a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente. El anillo heterocíclico puede estar anclado a un grupo parental o a un sustrato en cualquier heteroátomo o átomo de carbono a menos que tal anclaje violase los requerimientos de valencia. Asimismo, cualquiera de los miembros de anillo de carbono o nitrógeno puede incluir un sustituyente distinto de hidrógeno a menos que tal sustitución violase los requerimientos de valencia. Los sustítuyentes útiles incluyen alquilo, alquenilo, alquínilo, haloalquílo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, alcanoílo, cicloalcanoílo, cicloalquenoílo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, y halo, como se definen anteriormente, e hidroxí, mercapto, nitro, amino, y alquilamino. Ejemplos de heterociclos incluyen acrídinílo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolinilo, carbazolilo, 4a /-/-carbazol ¡lo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2/-/,6H-1 ,5,2-ditiazin¡lo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, ¡midazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinílo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4/-/-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6/-/-1 ,2,5-tiadiaz¡nilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadíazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo, y xantenilo. "Heteroarilo" y "heteroarileno" hacen referencia, respectivamente, a heterociclos o grupos heterociclilo monovalentes y divalentes, como se definen anteriormente, los cuales son aromáticos. Los grupos heteroarilo y heteroarileno representan un subgrupo de grupos arilo y arileno, respectivamente. "Arilalquilo" y "heteroarilalquilo" hacen referencia, respectivamente, a aril-alquilo y heteroaril-alquilo, donde arilo, heteroarilo, y alquilo están definidos anteriormente. Los ejemplos ¡ncluyen bencilo, fluorenilmetilo, imidazol-2-il-metilo, y similares. "Arilalcanoílo", "heteroarilalcanoílo", "arilalquenoílo", "heteroarilalquenoílo", "arilalquinoílo", y "heteroarilalquinoílo" hacen referencia, respectivamente, a aril-alcanoílo, heteroaril-alcanoílo, aril-alquenoílo, heteroaril-alquenoílo, aril-alquinoílo y heteroaril-alquinoílo, donde arilo, heteroarilo, alcanoílo, alquenoílo, y alquinoílo están definidos anteriormente.
Ejemplos incluyen benzoílo, bencilcarbonilo, fluorenoílo, fluorenilmetilcarbonilo, imidazol-2-oílo, imidazol-2-il-metilcarbonilo, feniletenocarbonilo, 1-feniletenocarbonilo, 1-fenil-propenocarbonilo, 2-fenil-propenocarbonilo, 3-fenil-propenocarbonilo, imidazol-2-il-etenocarbonilo, 1-(imidazol-2-il)-etenocarbonilo, 1 -(imidazol-2-il)-propenocarbonílo, 2-(imidazol-2-il)-propenocarbonilo, 3-(imidazol-2-il)-propenocarbonilo, feniletinocarbonilo, fenilpropinocarbonilo, (imidazol-2-il)-etinocarbonilo, (imídazol-2-il)-propinocarbonilo, y similares. "Arilalcoxi" y "heteroarilalcoxi" hacen referencia, respectivamente, a aril-alcoxi y heteroaril-alcoxi, donde arilo, heteroarilo y alcoxi están definidos anteriormente. Ejemplos incluyen benciloxi, fluorenilmetiloxi, imidazol-2-il-metiloxi, y similares. "Ariloxi" y "heteroariloxi" hacen referencia, respectivamente, a aril-O- y heteroaril-O-, donde arilo y heteroarilo están definidos anteriormente. Ejemplos incluyen fenoxi, imidazol-2-iloxi, y similares. "Ariloxicarbonilo", "heteroariloxicarbonilo", "arilalcoxicarbonilo" y "heteroarilalcoxicarbonilo" hacen referencia, respectivamente, a ariloxí-C(O)-, heteroariloxi-C(O)-, arilalcoxi-C(O)-, y heteroarilalcoxi-C(O)-, donde ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi, y heteroarilalcoxi están definidos anteriormente. Los ejemplos incluyen fenoxicarbonilo, imidazol-2-iloxicarbonilo, benciloxícarbonilo, fluorenilmetiloxicarbonilo, ¡midazol-2-il-metiloxicarbonilo, y similares. "Grupo saliente" hace referencia a cualquier grupo que abandona una molécula durante un procedimiento de fragmentación, incluyendo reacciones de sustitución, reacciones de eliminación, y reacciones de adición- eliminación. Los grupos salientes pueden ser nucleófugos, en los cuales los grupos abandonan con un par de electrones que anteriormente sirvieron como el enlace entre el grupo saliente y la molécula, o pueden ser electrófugos en los cuales los grupos abandonan sin el par de electrones. La capacidad de un grupo saliente nucleófugo para abandonar depende de su fuerza como base, siendo las bases más fuertes los grupos salientes más pobres. Los grupos salientes nucleófugos comunes incluyen nitrógeno (por ejemplo, a partir de sales de diazonio); sulfonatos, que incluyen alquilsulfonatos (por ejemplo, mesilato), fluoroalquilsulfonatos (por ejemplo, triflato, hexaflato, nonaflato, y tresilato), y ariisulfonatos (por ejemplo tosilato, brosilato, closilato, y nosilato). Otros incluyen carbonatos, iones haluro, aniones carboxilato, iones fenolato, y alcóxidos. Algunas bases más fuertes, tales como NH2" y OH" pueden convertirse en mejores grupos salientes mediante tratamiento con un ácido. Los grupos salientes electrófugos comunes incluyen el protón, CO2, y metales. El "exceso enantiomérico" o "ee" es una medida, para una muestra dada, del exceso de un enantiómero sobre una muestra racémica de un compuesto quiral y se expresa como un porcentaje. El exceso enantiomérico se define como 100 x (er - 1 )/(er + 1 ) donde "er" es la razón del enantiómero más abundante respecto al enantiómero menos abundante. "Exceso diastereomérico" o "de" es una medida, para una muestra dada, del exceso de un diastereómero sobre una muestra que tiene cantidades iguales de diastereómeros y se expresa como un porcentaje. El exceso diastereomérico se define como 100 x (dr -1 )/(dr + 1 ), donde "dr" es la razón de un diastereómero más abundante respecto a un diastereómero menos abundante. "Estereoselectivo", "enantioselectivo", "diastereoselectivo" y variantes de los mismos, hacen referencia a un procedimiento dado (por ejemplo, hidrogenación) que proporciona más de un estereoisómero, enantiómero, o diastereómero que de otro, respectivamente. "Alto nivel de estereoselectividad", "alto nivel de enantioselectividad", "alto nivel de diastereoselectividad", y variantes de los mismos, hacen referencia a un procedimiento dado que proporciona productos que tienen un exceso de un estereoísómero, enantiómero, o díastereómero, el cual comprende al menos aproximadamente el 90% de los productos. Para un par de enantiómeros o diastereómeros, correspondería un nivel alto de enantioselectividad o diastereoselectividad a un ee o de de al menos aproximadamente el 80%. "Estereoisómeramente enriquecido", "enantiómeramente enriquecido", "diastereómeramente enriquecido", y variantes de los mismos, hacen referencia, respectivamente, a una muestra de un compuesto que tiene más de un estereoisómero, enantiómero o diastereoisómero que de otro. El grado de enriquecimiento se puede medir mediante el % del producto total, o para un par de enantiómeros o diastereómeros, mediante ee o de. "Estereoisómero sustancialmente puro", "enantiómero sustancialmente puro", "diastereómero sustancialmente puro" y variantes de los mismos, hacen referencia, respectivamente, a una muestra que contiene un estereoisómero, enantiómero, o diastereómero, el cual comprende al menos aproximadamente el 95% de la muestra. Para pares de enantiómeros y diastereómeros, un enantiómero o diastereómero sustancialmente puro corresponderá a muestras que tienen un ee o de de aproximadamente e! 90% o mayor. Un "estereoisómero puro", "enantiómero puro", "diastereómero puro" y variantes de los mismos, hacen referencia, respectivamente a una muestra que contiene un estereoisómero, enantiómero, o diastereómero, el cual comprende al menos aproximadamente el 99.5% de la muestra. Para pares de enantiómeros y diastereómeros, un enantiómero puro o diastereómero puro correspondería a muestras que tienen un ee o de de aproximadamente el 99% o mayor. "Enantiómero opuesto" hace referencia a una molécula que es una ¡magen especular no superponible de una molécula de referencia, la cual se puede obtener invirtiendo todos los centros estereogénicos de la molécula de referencia. Por ejemplo, si la molécula de referencia tuviera una configuración estereoquímica absoluta de S, entonces el enantiómero opuesto tiene configuración estereoquímica absoluta de R. Asimismo, si la molécula de referencia tiene configuración estereoquímica absoluta de S,S, entonces el enantiómero opuesto tiene configuración estereoquímica de R,R, y así sucesivamente. "Estereoisómeros" de un compuesto especificado hace referencia al enantiómero opuesto del compuesto y a cualesquiera diastereómeros, ¡ncluyendo isómeros geométricos (Z E) del compuesto. Por ejemplo, si el compuesto especificado tiene configuración estereoquímica S,R,Z, sus estereoisómeros incluirían su enantiómero opuesto que tiene configuración R,S,Z, y sus diastereómeros que tienen configuración S,S,Z, configuración R,R,Z, así como configuración S,R,E, configuración R,S,E, configuración S,S,E, y configuración R,R,E. "Solvato" hace referencia a un complejo molecular que comprende un compuesto descrito o reivindicado y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de una o más moléculas de disolvente (por ejemplo, EtOH). "Hidrato" hace referencia a un solvato que comprende un compuesto descrito o reivindicado y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua. "Complejos, sales, solvatos, o hidratos farmacéuticamente aceptables" hace referencia a complejos, sales de adición de ácidos o de bases, solvatos o hidratos de compuestos reivindicados y descritos, los cuales están dentro del alcance del juicio médico bien fundamentado, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas, y similares, que guardan relación con una relación de beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso deseado. "Pre-catalizador" o "precursor de catalizador" hace referencia a un compuesto o grupo de compuestos que se convierten en un catalizador antes del uso.
"Tratar" se refiere a revertir, aliviar, inhibir la progresión de, o prevenir un trastorno o afección al cual se aplique tal término, o prevenir uno o más síntomas de tal trastorno o afección. "Tratamiento" se refiere al acto de "tratar", como se definió inmediatamente antes. El cuadro 1 lista abreviaturas usadas a lo largo de la memoria descriptiva: CUADRO 1 Lista de abreviaturas Algunos de los esquemas y ejemplos más adelante pueden omitir detalles de reacciones comunes, incluyendo oxidaciones, reducciones, y así sucesivamente, técnicas de separación, y procedimientos analíticos, los cuales se conocen por personas de habilidad ordinaria en la técnica de la química orgánica. Los detalles de tales reacciones y técnicas se pueden encontrar en un número de tratados, incluyendo Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999), y las series de multivolumen editadas por Michael B. Smith y otros, Compendium of Organic Synthetic Methods (1974-2005). En muchos casos, los materiales y reactivos de partida se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o se pueden preparar usando procedimientos de la bibliografía. Algunos de los esquemas de reacción pueden omitir productos minoritarios que resultan de las transformaciones químicas (por ejemplo, un alcohol a partir de la hidrólisis de un éster, CO2 a partir de la descarboxilación de un diácido, etc.). Además, en algunos casos, los intermedios de reacción se pueden usar en etapas subsiguientes sin aislamiento o purificación (es decir, in situ). En algunos de los esquemas de reacción y ejemplos más adelante, ciertos compuestos se pueden preparar usando grupos protectores, los cuales impiden reacción química indeseable en sitios que de lo contrario serían reactivos. Los grupos protectores se pueden usar también para potenciar solubilidad o para modificar de otro modo propiedades físicas de un compuesto. Para una discusión de estrategias de grupo protector, una descripción de materiales y procedimientos para instalar y eliminar grupos protectores, y una compilación de grupos protectores útiles para grupos funcionales comunes, que incluyen aminas, ácidos carboxílícos, alcoholes, cetonas, aldehidos, y similares, véase T. W. Greene y P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) y P. Kocienski, Protective Groups (2000), los cuales se incorporan en el presente documento mediante referencia en su totalidad para todos los propósitos. Generalmente, las transformaciones químicas descritas a lo largo de la memoria descriptiva se pueden llevar a cabo usando cantidades sustancialmente estequiométricas de reactivos, aunque ciertas reacciones pueden beneficiarse de usar un exceso de uno o más de los reactivos.
Adicionalmente, muchas de las reacciones descritas a lo largo de la memoria descriptiva se pueden llevar a cabo a aproximadamente RT y presión ambiente, pero dependiendo de las cinéticas de reacción, rendimientos, y similares, algunas reacciones se pueden llevar a cabo a presiones elevadas o emplear temperaturas más altas (por ejemplo, condiciones de reflujo) o más bajas (por ejemplo, de -70°C a 0°C). Muchas de las transformaciones químicas pueden emplear también uno o más disolventes compatibles, los cuales pueden influir en la velocidad y rendimiento de la reacción. Dependiendo de la naturaleza de los reactivos, los uno o más disolventes pueden ser disolventes polares próticos (incluyendo agua), disolventes polares apróticos, disolventes no polares, o alguna combinación. Cualquier referencia en la discusión a un intervalo estequíométrico, un intervalo de temperaturas, un intervalo de pH, etc., usando o no expresamente la palabra "intervalo", también incluye los puntos extremo indicados. A menos que se establezca otra cosa, cuando un identificador de sustituyente particular (R1, R2, R3, etc.) se define por primera vez en conexión con una fórmula, el mismo identificador de sustítuyente, cuando se usa en una fórmula subsiguiente, tendrá la misma definición que en la fórmula más temprana. Así, por ejemplo, si R20 en una primera fórmula es átomo de hidrógeno, halógeno, o alquilo C-?-6, entonces a menos que se establezca de otra forma o quede claro de otra manera a partir del contexto de la memoria descriptiva, R20 en una segunda fórmula es también hidrógeno, halógeno, o alquilo C-?-6.
Esta discusión se refiere a materiales y procedimientos para preparar aminoácidos ß ópticamente activos representados mediante fórmula I, anteriormente, incluyendo enantiómeros opuestos de los mismos y diastereómeros de los mismos y complejos, sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los procedimientos reivindicados y descritos proporcionan compuestos de fórmula I que están estereoisoméricamente enriquecidos, y los cuales en muchos casos, son estereoisómeros puros o sustancialmente puros. Los compuestos de fórmula I tienen al menos dos centros estereogénicos, como se indica mediante enlaces en forma de cuña, e incluyen sustituyentes R1, R2 y R3, los cuales se definen anteriormente. Los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de átomo de hidrógeno y alquilo C?_6, y R3 se selecciona de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3.6-alquilo C-?-3, fenilo, fenil-alquilo d-3, piridilo, y piridil-alquilo C1-3, en los que cada uno de los restos alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco átomos de flúor, y cada resto fenilo y piridilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustítuyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquilamino C1-3, alquilo C1.3 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, y alco?i C1.3 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor. Además, los compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los cuales R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un alquilo C-?_6, que incluye metilo, y R3 es un átomo de hidrógeno o un alquilo C?.6, incluyendo metilo o etilo. Los compuestos de fórmula I también incluyen aquellos en los cuales R1 y R2 son ambos alquilo C?.6, incluyendo metilo, y R3 es un átomo de hidrógeno o un alquilo C?-6) incluyendo metilo o etilo. Compuestos representativos de fórmula I incluyen así ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoíco, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico, ácido (f?,f?,R)-3-amino-4,5-dimetil-hexanoico, ácido (f?,R,/?)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico, ácido (f?,R,f?)-3-amino-4,5-d¡metil-octano¡co, ácido (R,R,R)-3-amino-4,5-dimetil-nonanoico, sus enantiómeros opuestos, y sus diastereómeros. El esquema I muestra un procedimiento de preparar los aminoácidos ß ópticamente activos de fórmula I. El procedimiento incluye hacer reaccionar una alilamina quiral (fórmula 2) con un 2-alquinoato (fórmula 3), en presencia de un ácido de Lewis y una base, para dar una enamina terciaria quiral (fórmula 5). La enamina terciaria (fórmula 5) se hace reaccionar subsiguientemente con amoniaco en presencia de un disolvente prótico para proporcionar una enamina primaria quiral (fórmula 6), la cual sufre hidrogenación asimétrica para dar el compuesto de fórmula 9. Alternativamente, la enamina primaria (fórmula 6) puede acilarse para dar una enamida quiral (fórmula 8), la cual sufre subsiguientemente hidrogenación asimétrica. En cualquiera de los dos casos, el producto de hidrogenación (fórmula 9) se convierte opcionalmente al aminoácido ß (fórmula 1 ) o a un complejo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se destacó anteriormente, el procedimiento mostrado en el esquema I incluye hacer reaccionar una alilamina quiral (fórmula 2) con un 2-alquinoato (fórmula 3) para dar una enamina terciaria quiral (fórmula 5). La alilamina quiral se puede preparar usando procedimientos descritos en los ejemplos e incluye un carbono a asimétrico, en relación al átomo de nitrógeno, lo cual junto con la configuración geométrica del doble enlace genera la configuración estereoquímica deseada de la enamína (fórmula 5). Se puede obtener también una enamina (fórmula 5) que tiene la misma configuración estereoquímica absoluta utilizando una alilamina quiral en trans que tiene un estereocentro configurado de forma opuesta. Aunque el esquema I muestra un carbono estereogénico anclado a R3, el estereocentro puede residir en un carbono a del sustituyente R4 o R5.
Hidrogena cj6n Asimétrica Hidrólisis 1 Esquema Las alilaminas quirales representativas (fórmula 2), alquinoatos (fórmula 3) y enaminas quirales terciarias (fórmula 5) incluyen aquellas en las cuales R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un alquilo C-?-6 (por ejemplo, metilo), y R3 es un átomo de hidrógeno o un alquilo C?-6 (por ejemplo, metilo o etilo), o aquellas en las cuales R1 y R2 son ambos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R3 es un átomo de hidrógeno o un alquilo C1.6 (por ejemplo, metilo o etilo). Adicionalmente o alternativamente, alil aminas quirales, alquinoatos y enaminas quirales terciarias representativos incluyen aquellas en las cuales R4 y R5 son cada uno independientemente metilo, etilo, propilo o isopropilo, o aquellas en las cuales R4 y R5, y el átomo de nitrógeno al cual están anclados, forman anillos de pirrolidina, piperidina o morfolina, incluyendo (S)- o (R)-2-metil-pirrolidina y aquellas en las cuales R6 es alquilo C-?-6. Las alilaminas quirales representativas ¡ncluyen así los isómeros E y Z de (S)-1-(but-2-enil)-2-metil-pirrolidina, (R)-1-(1-metil-but-2-eníl)-pirrolidina, (f?)-1-(1-etil-but-2-enil)-pirrolidina, y los enantiómeros opuestos. Los alquinoatos representativos incluyen esteres de alquilo C-?-6 del ácido but-2-inoico y ácido pent-2-inoico, tales como éster etílico del ácido but-2-inoico y éster etílico del ácido pent-2-inoico. Las enaminas terciarias quirales representativas ¡ncluyen esteres de alquilo C-|.6 (por ejemplo, Me, Et, /-Pr o n-Pr) de los isómeros E y Z de ácido (2S,5S)-5-metil-3-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-hepta-2,6-dienoico, ácido (2S,AR,5R)-4,5-dímetil-3-(2-metil-pirrolidin-1 -íl)-hepta-2,6-dienoico, ácido (S)-5-metil-3-pirrolidin-1-il-octa-2,6-dieno¡co, ácido (/?,f?)-4,5-dimetil-3-pírrolidin-1-il-octa-2,6-dienoico, ácido (S)-5-metil-3-pirrolidín-1-il-nona-2,6-díenoico, ácido (R,R)-4,5-dimetil-3-pirrolidin-1-il-nona-2,6-dienoíco, sus enantiómeros opuestos, y sus diastereómeros. Bajo las condiciones de reacción de esta discusión, el 2-alquinoato (fórmula 3) está en equilibrio dinámico con un 3-alquinoato correspondiente y una pequeña cantidad (aproximadamente del 1% al 2%) de un 2,3-dienoato de alquilo (fórmula 4, en la cual R1 y R6 son como se definen anteriormente para fórmula 1 y fórmula 5, respectivamente). Si bien no está ligado a ninguna teoría en particular, parece que según se forma el 2,3-dienoato, es atacado por la alilamina quiral nucleofílica (fórmula 2). Un artículo reciente comunica que los alenos pueden reaccionar diastereoselectiva mente con alilaminas. Véase T.H. Lambert & D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 124: 13646-47 (2002). Sin embargo, ninguna de las alilaminas comunicadas en Lambert y col. son quirales ni presentan sustitución en el carbono a (es decir, R3 distinto de hidrógeno en fórmula 2). Además, los esteres de aleño comunicados en Lambert y col. no están comercialmente disponibles, no se pueden almacenar a RT sin degradación, y son problemáticos para usar en procedimientos a escala comercial debido a su potencial para descomposición exotérmica a temperaturas moderadas (comienzo de DSC a 40°C-60°C). En contraste, los 2-alquinoatos (fórmula 3) mostrados en el esquema I son, en muchos casos, comparativamente económicos y comercialmente disponibles y, mientras que poseen cantidad similar de energía térmica que los esteres de alenos, tienen una aparición exotérmica relativamente alta (es decir, mayor de 300°C). Como se destacó anteriormente, la reacción de alilamina quiral (fórmula 2) se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis y una base. Las bases representativas incluyen bases no nucleófilas (impedidas) tales como Et3N (por ejemplo, bases cuyos ácidos conjugados tienen un pKa en un intervalo de aproximadamente 9 a 11 ). Los ácidos de Lewis representativos incluyen cationes de grupo 1 o grupo 2 obtenidos a partir de una sal apropiada, tal como LiBr, MgBr2, MgCI2, etc., y pueden también incluir compuestos que tienen la fórmula MXn, donde M es Al, As, B, Fe, Ga, Mg, Nb, Sb, Sn, Ti y Zn, X es un halógeno, y n es un número entero de 2 a 5, inclusive, dependiendo del estado de valencia de M. Ejemplos de compuestos de fórmula MXn incluyen AICI3, All3, AIF3, AIBr3, AsCI3, Asl3, AsF3, AsBr3, BCI3, BBr3, Bl3, BF3, FeCI3, FeBr3> Fel3, FeF3, FeCI2, FeBr2, Fel2, FeF2, GaCI3, Gal3, GaF3, GaBr3, MgCI2, Mgl2, MgF2, MgBr2, NbCI5, SbCI3, Sbl3, SbF3, SbBr3, SbCI5, Sbl5, SbF5, SbBr5, SnCI2, Snl2, SnF2, SnBr2, SnCI4, Snl4, SnF4, SnBr4, TiBr4, TiCI2, TiCI3, TiCI4, TiF3, TiF4, Til4l ZnCI2, Znl2, ZnF2, y ZnBr2. Otros ácidos de Lewis, incluyen AI2O3, BF3BCI3- SMe2, Bl3- SMe2, BF3 SMe2, BBr3 SMe2, BF3 OEt2, Et2AICI, EtAICI2, MgCI2 OEt2, Mgl2- OEt2, MgF2- OEt2, MgBr2- OEt2, Et2AICI, EtAICI2, LiCIO4, Ti(O-/-Pr)4, y Zn(OAc)2. Aún otros ácidos de Lewis ¡ncluyen sales de cobalto (II), cobre (II), y níquel (II), tales como (CH3CO2)2Co, CoBr2, CoCI2, CoF2, Col2, Co(NO3)2, triflato de cobalto (II), tosilato de cobalto (II), (CH3CO2)2Cu, CuBr2, CuCI2, CuF2, Cul2, Cu(NO3) , triflato de cobre (II), tosilato de cobre (II), (CH3CO2)2Ni, NiBr2, N¡CI2, NiF2, Nil2, Ni(NO3)2, triflato de níquel (II), tosilato de níquel (II). Se pueden emplear haluros de monoalquilboro, haluros de dialquilboro, haluros de monoarilboro, y haluros de diarilboro como ácidos de Lewis. Además, se pueden usar trifluorometanosulfonatos de metales de tierras raras tales como Eu(OTf)3, Dy(OTf)3, Ho(OTf)3, Er(OTf)3, Lu(OTf)3, Yb(OTf)3, Nd(OTf)3, Gd(OTf)3, Lu(OTf)3, La(OTf)3, Pr(OTf)3, Tm(OTf)3, Sc(OTf)3, Sm(OTf)3, AgOTf, Y(OTf)3, y resinas poliméricas de los mismos (por ejemplo, resina triflato de escandio poliestireno), PS-Sc(OTf)2) en una solución tal como una parte de agua y de cuatro a nueve partes de THF. Otros ácidos de Lewis pueden incluir, geles de sílice tales como gel de sílice (CAS 112926-00-8) usados para cromatografía en columna (malla de tamaño de partículas 80-500). La reacción típicamente emplea cantidades estequiométricas de la alilamina quiral (fórmula 2) y 2-alquinoato (fórmula 3) aunque la reacción puede beneficiarse de un exceso de 2-alquinoato y base (por ejemplo, de aproximadamente 1.1 eq. a aproximadamente 1.5 eq). El ácido de Lewis se puede usar en cantidades catalíticas (por ejemplo, de aproximadamente un 5% molar a aproximadamente un 10% molar), pero se puede usar también en cantidades mayores (por ejemplo, de aproximadamente 1 eq. a aproximadamente 1.5 eq). Asimismo, la base se puede emplear en cantidades estequiométricas o en ligero exceso (por ejemplo, de aproximadamente 1.1 eq. a aproximadamente 1.5 eq) en relación al reactivo limitante. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente compatible a una temperatura desde aproximadamente RT hasta aproximadamente 90°C, o más típicamente, a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 90°C. Los disolventes típicos incluyen disolventes polares apróticos tales como ACN, DMF, DMSO, MeCI2, y similares. Como se muestra en el esquema I, la enamína terciaria quiral (fórmula 5) se convierte a una enamina primaria quiral (fórmula 6) por medio de reacción con amoniaco en presencia de un disolvente prótico. Los disolventes representativos incluyen alcanoles, tales como MeOH, EtOH, n-Pr, /-Pr, y similares, así como mezclas de agua y un disolvente polar aprótico, tal como ACN, DMF, DMSO, y similares. La reacción de intercambio de amoniaco se lleva a cabo a una temperatura que puede variar de aproximadamente RT a reflujo y varía comúnmente de aproximadamente 40°C a aproximadamente 60°C. La reacción generalmente emplea un gran exceso de amoniaco (por ejemplo, 10 equivalentes o más) en el cual la concentración de NH3 en el disolvente se halla en un intervalo de aproximadamente 1.5 M a aproximadamente 3.0 M. Como se muestra en el esquema I, el procedimiento también permite convertir opcionalmente la enamina primaria quiral (fórmula 6) a la enamida (fórmula 8) por medio de contacto con un agente acilante (fórmula 7). Las enaminas primarias ópticamente activas representativas (fórmula 6) incluyen esteres de alquilo C?-6 (por ejemplo, de Me, Et, /-Pr o n-Pr) de los isómeros E y Z del ácido (S)-3-amino-5-metil-hepta-2,6-díenoico, ácido (S)-3-amino-5-metíl-octa-2,6-dienoico, ácido (S)-3-amino-5-metil-nona-2,6-dienoico, ácido (R,R)-3-amino-4,5-d¡met¡l-hepta-2,6-dieno¡co, ácido (R,R)-3-amino-4,5-dimetil-octa-2,6-dienoico, ácido (R,ft)-3-amino-4,5-dimetil-nona-2,6-dienoico, sus enantiómeros opuestos, y sus diastereómeros. Los agentes acilantes útiles incluyen ácidos carboxílicos, los cuales se han activado bien antes de entrar en contacto con la enamina (fórmula 6) o in situ (es decir, en presencia de la enamina usando un agente acoplante adecuado). Los ácidos carboxílicos activados representativos (fórmula 7) incluyen haluros de ácido, anhídridos, carbonatos mixtos, y similares, en los cuales X1 es un grupo saliente, tal como halógeno, ariloxi (por ejemplo fenoxi, 3,5-dímetoxifenoxi, etc.) y heteroariloxi (por ejemplo, imidazoliloxi), o -OC(O)R9, en el cual R9 es alquilo C?-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3.12, halo-alquilo C-?-6, halo-alquenilo C2-6, halo-alquinilo C2.6, arilo, aril-alquilo C1.6, heterociclilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo C?-6. Otros agentes acilantes adecuados pueden incluir ácidos carboxílicos, los cuales se activan in situ usando un agente de acoplamiento. Típicamente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico, tal como ACN, DMF, DMSO, tolueno, MeCI2, NMP, THF, y similares, y puede emplear también un catalizador. Los agentes de acoplamiento incluyen DCC, DMT-MM, FDPP, TATÚ, BOP, PyBOP, EDCl, diísopropilcarbodiimida, isopropenilcloroformiato, isobutilcloroformiato, cloruro /V, V-bís-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosf ínico, difenilfosforilazida, cloruro difenilfosfínico, y cianuro de difenilfosforilo. Los catalizadores para la reacción de acoplamiento pueden incluir DMAP, HODhbt, HOBt, y HOAt. La enamina primaria ópticamente activa (fórmula 6) o enamida (fórmula 8) sufre hidrogenación asimétrica en presencia de un catalizador para dar el compuesto de fórmula 9. Como se describe en el esquema I, los sustratos de hidrogenación de enamida representativos (fórmula 8) incluyen isómeros Z o E individuales o una mezcla de isómeros Z y E, e incluye esteres de alquilo C-?.6 (por ejemplo, de Me, Et, /-Pr o n-Pr) de los isómeros Z y E de ácido (S)-3-acetilamino-5-metil-hepta-2,6-dienoico, ácido (S)-3-acetilamino-5-metil-octa-2,6-dienoico, ácido (S)-3-acetílamino-5-metil-nona-2,6-dienoico, ácido (R,R)-3-acetilamino-4,5-dimetíl-hepta-2,6-dienoíco, ácido (R,R)-3-acetilamino-4,5-dimetil-octa-2,6-dienoico, ácido (f?,R)-3-acetilamino-4,5-dimetil-nona-2,6-dienoico, sus enantiómeros opuestos, y sus diastereómeros. Cuando el sustituyente R6 en fórmula 6 o fórmula 8 es un átomo de hidrógeno, el procedimiento puede incluir opcionalmente convertir el ácido carboxílico a una sal de grupo 1 , grupo 2, o de amonio antes de hidrogenación asimétrica a través de contacto con una base adecuada, tal como una amina primaria (por ejemplo, BuNH2), una amina secundaria (DIPEA), y similares. En algunos casos, el uso de una sal de la enamina (fórmula 6) o enamida (fórmula 8) puede incrementar la conversión, mejorar la estereoselectividad, o proporcionar otras ventajas. Opcionalmente, el procedimiento puede emplear una sal inorgánica del ácido carboxílíco obtenida a través de contacto con una base adecuada tal como NaOH, Na2CO2, LiOH, Ca(OH)2, y similares. Dependiendo de cual enantiómero o diastereómero de la catálisis quiral se usa, la hidrogenación asimétrica genera un exceso (de) de un diastereoisómero de fórmula 9. Aunque la cantidad del diastereómero deseado producida dependerá de, entre otras cosas, la elección del catalizador quiral, es deseable un de del diastereómero deseado de aproximadamente el 50% o mayor; es más deseable un de de aproximadamente el 70% o mayor; y es aún más deseable un de de aproximadamente el 85%. Las hidrogenaciones asimétricas particularmente útiles son aquellas en las cuales el de del diastereómero deseado es de aproximadamente el 90% o mayor. Para los propósitos de esta discusión, un diastereómero o enantiómero deseado se considera que está sustancíalmente puro si tiene un de o ee de aproximadamente el 90% o más. Generalmente, la hidrogenación asimétrica de la enamina (fórmula 6) o enamida (fórmula 8) emplea un catalizador quiral que tiene la estereoquímica requerida. Los catalizadores quirales útiles incluyen ligandos de fosfina quirales, cíclicos o acíclicos (por ejemplo, monofosfinas, bisfosfinas, bisfosfolanos, etc.) o ligandos de fosfiníto unidos a metales de transición, tales como rutenio, rodio, iridio o paladio. Los complejos de Ru-, Rh-, Ir- o Pd-fosfina, fosfinito o fosfino oxazolina son ópticamente activos porque poseen un átomo de fósforo quiral o un grupo quiral conectado a un átomo de fósforo, o porque en el caso de BINAP y ligandos atropisoméricos similares, poseen quiralidad axial. Los ligandos quirales útiles incluyen BisP*; (R)-BINAPINA; (S)-Me-ferroceno-Ketalphos, (R,R)-D\OP; (R,R)-D\PAMP; (R)-(S)-BPPFA; (S,S)-BPPM; (+)-CAMP; (S,S)-CHIRAPHOS; (R)-PROPHOS; (R,R)-NORPHOS; (R)-BINAP; (R)-CYCPHOS; (R,R)-BDPP; (R.R)-DEGUPHOS; (R,R)-Me-DUPHOS; (R,R)-Et-DUPHOS; (R,R)-/'-Pr-DUPHOS; (R,R)-Me-BPE; (R,R)-Et-BPE (R)-PNNP; (R)-BICHEP; (R,S,R,S)-Me-PENNPHOS; (S,S)-BICP; ( R)-Et-FerroTANO; (R, H-butil-miniPHOS; (R)-Tol-BINAP; (R)-MOP; (R)-QUINAP; CARBOPHOS; (R)-(S)-JOSIPHOS; (R)-PHANEPHOS; BIPHEP; (R)-CI-MeO-BIPHEP; (R)-MeO-BIPHEP; (R)-MonoPhos; BIFUP; (R)-SpirOP; (+)-TMBTP; (+)-tetraMeBITIANP; (R,R,S,S) TANGPhos; (R)-PPh2-PhOx-Ph; (S,S) MandyPhos; (R)-eTCFP; (R)-mTCFP; y (R)-CnTunaPHOS, donde n es un número entero de 1 a 6. Otros ligandos quirales útiles incluyen (R)-(-)-1-[(S)-2-(d¡(3,5-bistrifluorometilfenil)fosfino)ferrocenil]etildíciclohexil-fosfina; (R)-(-)-1-[(S)-2-(di(3,5-bistrifluorometilfenil)fosfino)ferrocenil]etildi(3,5-dímetilfenil)fosf?na; (R)-(-)-1 -[(S)-2-(di-í-butilfosfino)ferrocenil]etildi(3,5-dimetilfenil)fosfina; (R)-(-)-1 -[(S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-í-butilfosfina; (R)-(-)-1-[(S)-2- (diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildicíclohexilfosfina; (R)-(-)-1-[(S)-2- (diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildifenílfosfina; (R)-(-)-1-[(S)-2-(di(3,5-dimetíl-4-metoxifenil)fosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina; (R)-(-)-1-[(S)-2- (difenilfosfino)ferrocenil]etildi-í-butilfosfina; (R)-?/-[2-(?/,?/-dimetilamino)etil]-A/-metil-1 -[(S)-1 ',2-bis(difenilfosfino)ferrocenil]etilamina; (R)-(+)-2-[2- (difenilfosfino)feníl]-4-(1 -metiletil)-4,5-dihidrooxazol; {1 -[((R,R)-2-bencil-fosfolanil)-fen-2-il]-(R*,R*)-fosfolan-2-il}-fenil-metano; y {1-[((R,R)-2-bencil-fosfolanil)-etil]-(R*, R*)-fosfolan-2-il}-fenil-metano. Los ligandos útiles pueden incluir también estereoisómeros (enantiómeros y diastereómeros) de los ligandos quirales descritos en los párrafos precedentes, los cuales se pueden obtener ¡nvirtiendo todos o algunos de los centros estereogénícos de un ligando dado o ¡nvirtiendo el eje estereogénico de un ligando atropoisomérico. Así, por ejemplo, los ligandos quirales útiles pueden incluir también (S)-CI-MeO-BIPHEP; (S)-PHANEPHOS; (S,S)-Me-DUPHOS; (S,S)-Et-DUPHOS; (S)-BINAP; (S)-Tol-BINAP; (R)-(R)-JOSIPHOS; (S)-(S)-JOSIPHOS; (S)-eTCFP; (S)-mTCFP y así sucesivamente.
Muchos de los catalizadores quirales, precursores de catalizadores, o ligandos quirales se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o se pueden preparar usando procedimientos conocidos. Un precursor de catalizador o precatalizador es un compuesto o grupo de compuestos, el cual se convierte en el catalizador quiral antes de usar. Los precursores de catalizadores comprenden típicamente Ru, Rh, Ir o Pd formando complejos con el ligando de fosfina y bien un dieno (por ejemplo, NBD, COD, (2-metilalil)2, etc.) o un haluro (Cl o Br) o bien un dieno y un haluro; en presencia de un contraión, X", tal como OTf, PF6", BF4", SbF6", CIO4" , etc. Así, por ejemplo, un precursor de catalizador comprendido del complejo, [(ligando bisfosfina)Rh(COD)]+X" se puede convertir en un catalizador quiral hidrogenando el dieno (COD) en MeOH para proporcionar [(ligando de bisfosfina)Rh(MeOH)2]+X". MeOH es desplazado subsiguientemente por la enamina (fórmula 6) o la enamida (fórmula 8), la cual sufre hidrogenación enantioselectiva dando el compuesto quiral deseado (fórmula 9). Ejemplos de catalizadores quirales o precursores de catalizadores incluyen complejo de acetona de cloruro de (+)-TMBTP-rutenio (II); complejo de Et3N de cloruro de (S)-CI-MeO-BIPHEP-rutenio (II); complejo de Br2 de (S)-BINAP-rutenío (II); complejo de Br2 de (S)-tol-BINAP-rutenio (II); complejo [((3R,4R)-3,4-bis(difenilfosfino)-1 -metilpirrolidina)-rodio-COD]-tetrafluoroborato; complejo [((R,R, S,S)-TANGPhos)-rodio(l)-bis(COD)]-trifluorometanosulfonato; complejo [(R)-BINAPINA-RODIO-COD]-tetrafluoroborato; complejo [(S)-eTCFP-COD- rodio(l)]-tetrafluoroborato; y complejo [(S)-mTCFP-COD-rodio(l)]- tetrafluoroborato. Para un catalizador quiral dado y un sustrato de hidrogenación dado (fórmula 6 u 8), la razón molar del sustrato y el catalizador (s/c) puede depender de, entre otras cosas, presión de H2, temperatura de reacción, y disolvente (si hay alguno). Usualmente, la razón de sustrato frente a catalizador excede de aproximadamente 100:1 o 200:1 , y son comunes las razones de sustrato frente a catalizador de aproximadamente 1000:1 ó 2000:1. Aunque el catalizador quiral se puede reciclar, las razones de sustrato frente a catalizador mayores son más útiles. Por ejemplo, las razones de sustrato frente a catalizador de aproximadamente 1000:1 , 10000:1 , y 20000:1 , o mayores, serían útiles. La hidrogenación asimétrica se lleva a cabo típicamente a aproximadamente RT o temperatura superior, y bajo aproximadamente 10 KPa (0.1 atm) o más de H2. La temperatura de la mezcla de reacción puede variar de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80°C, y la presión de H2 puede variar de aproximadamente 10 kPa a aproximadamente 5000 kPa o mayor, pero más típicamente, varía de aproximadamente 10 kPa a aproximadamente 100 kPa. La combinación de temperatura, presión de H2, y razón de sustrato frente a catalizador se selecciona generalmente para proporcionar conversión sustancialmente completa (es decir, aproximadamente 95% en peso) del sustrato (Fórmula 6 u 8) en aproximadamente 24 horas. Con muchos de los catalizadores quirales, disminuir la presión de H2 incrementa la enantioselectividad. Se puede usar una diversidad de disolventes orgánicos en la hidrogenación asimétrica, incluyendo disolventes próticos, tales como MeOH, EtOH, e /-PrOH. Otros disolventes pueden incluir disolventes polares apróticos, tales como THF, acetato de etilo, y acetona. La hidrogenación estereoselectiva puede emplear un disolvente único, o puede emplear una mezcla de disolventes, tales como MeOH y THF. En algunos casos puede ser ventajoso emplear más de un catalizador quiral para llevar a cabo la hidrogenación asimétrica del sustrato (fórmula 6 u 8). Por ejemplo, el procedimiento puede estipular hacer reaccionar la enamida sucesivamente con el primer y el segundo catalizadores quirales para explotar la estereoselectivídad comparativamente mayor, pero menor velocidad de reacción del primer (o segundo) catalizador quiral. Así, por ejemplo, el procedimiento estipula hacer reaccionar la enamida con hidrógeno en presencia de un catalizador quiral comprendido por (R)-BINAPINA o su enantiómero opuesto, seguido por reacción en presencia de un catalizador quiral comprendido por (RJ-mTCFP o su enantiómero opuesto. Cuando los sustituyentes R1 y R2 son ambos distintos de hidrógeno, la enamida (Fórmula 8) puede experimentar hidrogenación asimétrica usando un catalizador aquiral. Los catalizadores útiles incluyen catalizadores heterogéneos que contienen de aproximadamente el 0.1 % a aproximadamente el 20%, y más típicamente, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5% en peso, de metales de transición tales como Ni, Pd, Pt, Rh, Re, Ru, e Ir, incluyendo óxidos y combinaciones de los mismos, los cuales están soportados típicamente sobre diversos materiales, incluyendo AI2O3, C, CaCO3, SrCO3, BaSO4, MgO, SiO2, TiO2, ZrO2, y similares. Muchos de estos metales, incluyendo Pd, se pueden dopar con una amina, sulfuro, o un segundo metal, tal como Pb, Cu o Zn. Los catalizadores útiles incluyen así catalizadores de paladio tales como Pd/C, Pd/SrCO3, Pd/AI2O3, Pd/MgO, Pd/CaCO3, Pd/BaS04, PdO, Pd negro, PdCI2, y similares, que contienen Pd de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5%, en base al peso. Otros catalizadores útiles ¡ncluyen níquel Raney, Rh/C, Ru/C, Re/C, PtO2, Rh/C, RuO2, y similares. Para una discusión de otros catalizadores heterogéneos útiles, véase Patente de los Estados Unidos N0.: 6,624,112 de Hasegawa y col., la cual se incorpora en el presente documento mediante referencia. Como se muestra en el esquema I, el procedimiento estipula opcionalmente conversión del producto de hidrogenación (fórmula 9) en el aminoácido ß ópticamente activo (fórmula 1 ). Por ejemplo, cuando R3 es alquilo d-6 y R8 no es hidrógeno, los restos de éster y amida se pueden hídrolizar mediante tratamiento con un ácido o una base o mediante tratamiento con una base (o ácido) seguido por tratamiento con un ácido (o base). Por ejemplo, tratar el compuesto de fórmula 9 con HCl, H2S04, y similares, con H2O en exceso genera el aminoácido ß (fórmula 1 ) o una sal de adición de ácido. Tratar el compuesto de fórmula 9 con una base inorgánica acuosa, tal como LiOH, KOH, NaOH, CsOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2C03, y similares, en un disolvente polar opcional (por ejemplo, THF, MeOH, EtOH, acetona, ACN, etc.) proporciona una sal de adición de base de un amidoácido ß, la cual se puede tratar con un ácido para generar el aminoácido ß (fórmula 1 ), o una sal de adición de ácido. Asimismo, cuando R8 en fórmula 9 es un átomo de hidrógeno, el resto éster se puede hidrolizar mediante tratamiento con un ácido o base para dar el aminoácido ß (fórmula 1 ), o una sal de adición de ácido o de adición de base. La hidrólisis de éster y amida se puede llevar a cabo a RT o a temperaturas de hasta la temperatura de reflujo, y si se desea, el tratamiento de las sales de adición de ácido o base con una base adecuada (por ejemplo, NaOH) o un ácido adecuado (por ejemplo, HCl) da el aminoácido libre (ion bipolar). Los compuestos representados mediante fórmula 9 incluyen ß-amino y ß-amido alquil C?-6 esteres en los cuales R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un alquilo C?_6 (por ejemplo, metilo), y R3 es un átomo de hidrógeno o un alquilo C-?-6 (por ejemplo, metilo o etilo), o aquellos en los cuales R1 y R2 son ambos alquilo C-?-6 (por ejemplo, metilo) y R3 es un átomo de hidrógeno o un alquilo C-?-6 (por ejemplo, metilo o etilo). Los compuestos de fórmula 9 incluyen esteres de alquilo C?-6 (por ejemplo, Me, Et, i-Pr o n-Pr) de ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico, ácido (3S,5R)-3-acetilamino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-acetilamino-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-acetilamino-5-metil-nonanoico, sus enantiómeros opuestos, y sus diastereómeros. Otros compuestos de fórmula 9 incluyen esteres de alquilo C1-6 (por ejemplo, Me, Et, /-Pr o n-Pr) de ácido (R,R,R)-3-amíno-4,5-dimetil-heptanoico, ácido (R,R,R)-3-amino-4,5-dimetil-octano¡co, ácido (R,R,R)-3-amino-4,5-dimetil-nonanoico, ácido (R,R,R)-3-acetilamíno-4,5- dimetil-heptanoico, ácido (R,R,R)-3-acetilamino-4,5-dimetil-octanoico, ácido (R,R,R)-3-acetilamino-4,5-dimetil-nonanoico, sus enantiómeros opuestos, y sus diastereómeros. Los compuestos de fórmula 9 incluyen también aminoácidos ß en los cuales R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un alquilo C-|.6 (por ejemplo, metilo), y R3 es un átomo de hidrógeno o un alquilo C?-6 (por ejemplo, metilo o etilo), o aquellos en los cuales R1 y R2 son ambos alquilo C?-6 (por ejemplo, metilo) y R3 es un átomo de hidrógeno o un alquilo C-.e (por ejemplo, metilo o etilo). Los compuestos de fórmula 9 ¡ncluyen así ácido (3S,5R)-3-acetilamino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-acetílamino-5-metil-octanoico, y ácido (3S,5R)-3-acetilamino-5-metil-nonanoico, ácido (R,R,R)-3-acetilamino-4,5-dimetil-heptanoico, ácido (R,R,R)-3-acetilamino-4,5-dimetíl-octanoico, ácido (R,R,R)-3-acetilamino-4,5-dimetil-nonanoico, sus enantiómeros opuestos, y sus diastereómeros. Los compuestos de fórmula 1 , sus enantiómeros opuestos, o sus diastereómeros, se pueden enriquecer adicionalmente a través de, por ejemplo, recristalización fraccionada o cromatografía o mediante recristalización en un disolvente adecuado. Además, los compuestos de fórmula 1 o de fórmula 9 pueden enriquecerse a través de tratamiento con una enzima tal como una lipasa o amidasa. Los enantiómeros deseados de cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento pueden enriquecerse a través de resolución clásica, cromatografía quiral, o recristalización. Por ejemplo, una mezcla racémica de enantiómeros se puede hacer reaccionar con un compuesto enantioméricamente puro (por ejemplo, ácido o base) para proporcionar un par de diastereómeros, cada uno compuesto de un enantiómero individual, los cuales se separan por medio de, dicha, recristalización fraccionada o cromatografía. El enantíómero deseado se regenera subsiguientemente a partir del díastereómero adecuado. Adicionalmente, el enantiómero deseado a menudo puede enriquecerse adícionalmente mediante recristalización en un disolvente adecuado cuando está disponible en cantidad suficiente (por ejemplo, típicamente no mucho menos de aproximadamente 85% ee, y en algunos casos, no mucho menos de aproximadamente 90% ee). Muchos de los compuestos descritos en el presente documento son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales incluyen sales de adición de ácidos (incluyendo di-ácidos) y sales de bases. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso, y similares, así como sales no tóxicas derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenilsustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónícos alifáticos y aromáticos, etc. Tales sales incluyen así sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dínitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartrato, metanosulfonato, y similares. Sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas derivadas de bases, incluyendo cationes metálicos, tales como un catión metálico alcalino o alcalinotérreo, así como aminas. Ejemplos de cationes metálicos adecuados incluyen cationes de sodio (Na+), cationes de potasio (K+), cationes de magnesio (Mg2+), cationes de calcio (Ca2+), y similares. Ejemplos de aminas adecuadas incluyen N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilenodiamina, ?/-metilglucamina, y procaína. Para una discusión de sales de adición de ácido y sales básicas útiles, véase S. M. Berge y col., "Pharmaceutical Salts", 66 J. of Pharm. Sci., 1-19 (1977); véase también Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002). Se puede preparar una sal de adición de ácido (o sal de base) poniendo en contacto una base libre de un compuesto (o ácido libre) con una cantidad suficiente de un ácido (o base) deseado para producir una sal no tóxica. Se puede después aislar la sal medíante filtración si ella precipita a partir de la solución, o mediante evaporación para recuperar la sal. Se puede también regenerar la base libre (o ácido libre) poniendo en contacto la sal de adición de ácido con una base (o la sal de base con un ácido). Ciertas propiedades físicas (por ejemplo, solubilidad, estructura cristalina, higroscopicidad, etc.) de una base libre, ácido libre, o ion bipolar del compuesto pueden diferir de su sal de adición de ácido o base. Generalmente, sin embargo, las referencias al ácido libre, base libre, o ion bipolar de un compuesto incluyen sus sales de adición de ácido y base. Los compuestos descritos y reivindicados pueden existir tanto en formas no solvatadas como en formas solvatadas y como otros tipos de complejos además de sales. Los complejos útiles incluyen clatratos o complejos de inclusión de compuesto-huésped donde el compuesto y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos útiles pueden contener también dos o más componentes orgánicos, inorgánicos, u orgánicos e inorgánicos en cantidades estequíométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, véase J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64 (8): 1269-88 (1975). Los solvatos farmacéuticamente aceptables también incluyen hidratos y solvatos en los cuales el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO, etc. Generalmente, para los propósitos de la discusión, las referencias a una forma no solvatada de un compuesto incluyen también la forma solvatada o hidratada correspondiente del compuesto. Los compuestos descritos ¡ncluyen también todas las variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables, en las cuales al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos descritos incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H; isótopos de carbono, tales como 13C y 14C; isótopos de nitrógeno, tales como 15N; isótopos de oxígeno, tales como 17O y 18O; isótopos de fósforo, tales como 31P y 32P; isótopos de azufre, tales como 35S; isótopos de flúor, tales como 18F; e isótopos de cloro, tales como 36CI. El uso de variaciones isotópicas (por ejemplo, deuterio, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, semivida in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos. Adícionalmente, ciertas variaciones isotópicas de los compuestos descritos pueden incorporar un isótopo radiactivo (por ejemplo, tritio, 3H, o 14C), el cual puede ser útil en estudios de distribución tisular de fármaco y/o sustrato.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se desean como ilustrativos y no limitantes, y representan realizaciones específicas de la presente invención.
EJEMPLO 1 Preparación de (+/-)-2-pirrol¡din-1-il-propionitrílo Se añadió HCl acuoso (37% en peso, 84.4 g, 851 mmoles, 1.02 eq.) a una disolución de pirrolidina (59.9 g, 843 mmoles) y agua (400 ml) que tenía una temperatura inicial de 17°C. Durante la adición del ácido, la mezcla se mantuvo a una temperatura de menos de 23°C. La mezcla se enfrió subsiguientemente a -2°C y se añadió KCN (56.3 g, 865 mmoles, 1.03 eq.). La mezcla se calentó a 4°C y la solución resultante se añadió a una mezcla de acetaldehído (37.5 g, 852 mmoles, 1.01 eq.) y MTBE (263 g) manteniéndose mientas la mezcla a una temperatura de menos de 16°C. Se añadió agua (37 g) a la mezcla, la cual se agitó a RT durante 16 horas, y se separaron las fases orgánica y acuosa resultantes. La fracción orgánica se lavó con NaCI acuoso saturado (50 ml), y la fracción acuosa se extrajo con MTBE (100 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO y se concentraron dando (+/-)-2-pirrolidin-1-il-propionitrilo como un aceite (96.6 g, 92%). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 1.49 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.85 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 3.89 (c, J = 7 Hz, 1 H); RMN-13C (CDCI3) d 18.70, 23.37, 49.75, 49.86, 118.00; EM (ESI+) para C7H12N2 m/z 125 (M+H, 100); GC -R = 2.94 min., columna: DB-1. 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: T¡n¡ = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., Tinj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeOH.
EJEMPLO 2 Preparación de bromuro de (Z)-(propenilmagnesio) Se añadió bromuro de (Z)-(propenilmagnesio) en THF (0.53 M, 14.7 ml, 7.79 mmoles, 0.011 eq.) a una suspensión de magnesio (17.63 g, 725 mmoles, 1.17 eq.) en THF (350 ml) y monohidrato de 1 ,10-fenantrolina (0.106 g, 0.53 mmoles, 0.00086 eq.) hasta un punto final púrpura persistente. Durante la adición, la mezcla se mantuvo a una temperatura de 20-25°C. (Nota: para la preparación inicial, se puede sustituir por bromuro de metil magnesio comercial en THF). Durante un periodo de 2 horas, se añadió (Z)-1-bromo-propeno (74.8 g, 618.3 mmoles) a la mezcla por medio de una bomba de jeringuilla con un aclarado de THF (567 ml) manteniéndose mientras la mezcla a una temperatura de 20-25°C. La mezcla se agitó a RT durante 16 horas. Una muestra de la solución púrpura resultante se valoró hasta un punto final rosa con s-butanol en xilenos, lo cual indicó que la solución contenía bromuro de (Z)-(propenilmagnesio) a una concentración de 0.545 . El volumen total de sobrenadante fue 870 ml (474 mmoles, 76.7%).
EJEMPLO 3 Preparación de (+/-)-(Z)-1-(1-metil-but-2-enil)-pirrolidina Se añadió una solución de bromuro de (Z)-(propenilmagnesio) en THF (0.545 M, 740 ml, 403 mmoles, 1.11 eq.) a una solución a -10°C de (+/-)-2-pirrolidin-1 -il-propionitrilo (45.0 g, 362.6 mmoles) en THF (100 ml) manteniendo mientras la temperatura de la mezcla a menos de 14°C. La mezcla se agitó a 22-23°C durante 1 hora. Se añadió subsiguientemente agua (250 ml), seguida por MTBE (250 ml), y ácido acético (35.95 g, 599 mmoles, 1.65 eq.) manteniendo mientras la mezcla a una temperatura de menos de 26°C. Las fases acuosa y orgánica resultantes se separaron. La fracción orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (25.95 g) en agua (251 g), y la fracción acuosa se extrajo con MTBE (250 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron y lavaron con NaCI acuoso saturado (50 ml) y la salmuera se volvió a extraer con MTBE (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron dando un aceite en bruto. La secuencia se repitió con 41.4 g de (+/-)-2-pirrolidin-1-il-propionítrilo. Los aceites en bruto combinados se purificaron mediante destilación a vacío (bp 52-64°C a 933.254 pascales (7 Torr)) proporcionando (+/-)-(Z)-1-(1-metil-but-2-enil)-pirrolidina como un aceite incoloro (47.29 g, 44%). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 1.16 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.78 (m, 4 H), 2.51 (m, 4 H), 3.10 (m, 1 H), 5.44 (m, 2 H); RMN-13C (CDCI3) d 13.18, 20.64, 23.32, 52.01 , 56.33, 123.53, 134.33; EM (ESI+) para C9H17N m/z 140 (M+H, 100); GC tR = 2.78 min., columna: DB-1.15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: T¡n¡ = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., Tinj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeOH.
EJEMPLO 4 Preparación de 1-[(1R,2Z)-1-metil-but-2-en-1-in-pirrolidina. sai de ácido di-p-toluoil-L-tartárico (1 :1) Se añadió (+/-)-(Z)-1-(1-metil-but-2-enil)-pirrolidina (33.58 g, 241 mmoles) a una solución de ácido di-p-toluoil-L-tartárico (90.18 g, 233 mmoles, 0.968 eq) en MeOH (449 g) la cual produjo una suspensión blanca. Se añadió tolueno (508 g) y se agitó la mezcla a 24°C durante 20 minutos. El producto se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con tolueno, y se secó en una corriente de nitrógeno dando una sal en bruto (36.96 g, ee del 80% mediante GC quiral). El procedimiento se repitió proporcionando sal en bruto adicional. Se añadió MeOH (1 kg) a la sal en bruto (44.06 g) y se calentó la suspensión resultante a 62°C proporcionando una solución. La solución se enfrió a 34°C formando una suspensión, la cual se concentró a vacío (637 g). Se añadió tolueno (635 g) y se recogió el precipitado resultante mediante filtración a vacío, se lavó con tolueno, y se secó en una corriente de nitrógeno proporcionando 1-[(1R,2Z)-1-metil-but-2-en-1-íl]-pirrolidina, sal de ácido di-p- toluoil-L-tartárico (24.45 g, recuperación del 56%, ee del 98.0% mediante GC); GC tR = 19.65 min, columna: Beta CD 120, 30 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película mediante Supelco; horno: 70°C durante 15 min., desnivel hasta 220°C a 20°C/min., mantenido durante 5 minutos a 220°C, T¡nj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MTBE (0.5 ml) y NaOH 1 M (0.5 ml), inyectar fase superior; RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6:MeOH-d4 1 :1) d 2.01 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.40 (dd, J = 2, 7 Hz, 3 H), 2.63 (m, 4 H), 3.12 (s, 6 H), 4.85 (p, J = 7 Hz, 1 H), 5.15 (s, 6 H), 6.14 (t, J = 10 Hz, 1 H), 6.47 (m, 3 H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 4 H), 8.70 (d, J = 8 Hz, 4 H); RMN-13C (DMSO-d6:MeOH-of4) d 15.08, 19.99, 23.31 , 25.40, 53.58, 59.49, 76.09, 128.28, 129.80, 131.70, 132.33, 133.49, 146.72, 168.20, 172.06; EM (ESI+) para C9H17N m/z 140 (M+H, 100); EM (ESI-) para C20H18O8 m/z 385 (M-H, 6), 135 (48), 113 (100); [a]22D (-93,99, C = 1 ,0, DMSO:MeOH 1 :1 ); Anal. cale, para C9H17N • C20H18O8: C 66.27; H 6.71 ; N 2.66. Hallado: C 66.27; H 6.69; N, 2.64.
EJEMPLO 5 Preparación de 1-[(1R,2Z)-1-metil-but-2-en-1-¡n-pirrolidina Se añadieron agua (161 g) y MeCI2 (95.6 g) a 1-[(1 ,2Z)-1-metil-but-2-en-1 -il]-pirrolidina, sal de ácido di-p-toluloil-L-tartárico (1 :1 ) (25.55 g, 48.6 mmoles). El pH se ajustó a 12.6 con NaOH aq. (50%, 9.14 g, 114 mmoles, 2.35 eq.) y se separaron las fases acuosa y orgánica resultantes. La fracción acuosa se lavó con MeCI2 (70 g). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron hasta un aceite incoloro. Se añadió pentano, y la disolución se concentró dando 1-[(1 ,2Z)-1-metil-but-2-en-1-il]-pirrolidina como un aceite incoloro (6.94 g, 102%). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 1.16 (d, J = 8 Hz, 3 H), 1.64 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.78 (m, 4 H), 2.51 (m, 4 H), 3.10 (m, 1 H), 5.44 (m, 2 H); RMN-13C (CDCI3) d 13.18, 20.64, 23.32, 52.01 , 56.33, 123.53, 134.33; EM (ESI+) para C9H17N: m/z 140 (M+H, 100); [a]22D (20.51 , C = 1.0, CH2CI2); anal. cale, para C9H17N: C 77.63; H 12.31 ; N 10.06. Hallado: C 77.48; H 12.48; N 9.93.
EJEMPLO 6 Preparación de éster 1-metil-but-2-inílico de ácido (S)-metanosulfónóco Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3.28 ml, 42.4 mmoles, 1.18 eq.) a una solución de (S)-3-pentin-2-ol (3.03 g, 36.0 mmoles) en MeCI2 y Et3N (8.70 ml, 62.4 mmoles, 1.73 eq.), la cual estaba inícialmente a temperatura de 4°C. Durante la adición de MsCI, la temperatura de la solución se mantuvo a una temperatura menor de 11°C. La suspensión resultante se agitó a 8°C durante 1 hora. Se añadió HCl acuoso a una alícuota de la mezcla de reacción; las fases resultantes se separaron y la fracción orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío proporcionando éster 1-metil-but-2-inílico del ácido (S)-metanosulfónico. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 1.61 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.89 (d, J = 2 Hz, 3 H), 3.11 (s, 3H), 5.27 (m, 1 H); RMN-13C (CDCI3) d 3.54, 22.87, 39.04, 68.90, 75.96, 84.89; GC fR = 4.65 min., columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: Tin¡ = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., Tinj = 230°C, Tde. = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeCI2.
EJEMPLO 7 Preparación de (R)-1-(1-metil-but-2-inil)-pirrolidina Se añadió pirrolidina (8.00 ml, 96.1 mmoles, 2.67 eq.) a la suspensión de la etapa previa y la mezcla se agitó a RT durante 18 horas. Se añadieron agua (34 g) y NaOH acuoso (50% en peso, 11.2 g, 141 mmoles, 3.92 eq.) seguidos por MeCI2 (10 ml). Las fases resultantes se separaron y la fracción acuosa se lavó con MeCI2 (20 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron y secaron sobre MgSO4 y se concentraron hasta un aceite. Se añadió pentano (23 g) y se aclaró la suspensión resultante. El filtrado se concentró dando (R)-1-(1-metil-but-2-inil)-pirrolidina como un aceite (4.075 g, 82,5% en peso). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 1.31 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.81 (m, 4H), 2.56 (m, 2 H), 2.64 (m, 2 H), 3.47 (c, J = 7 Hz, 1 H); RMN-13C (CDCI3) d 3.33, 21.40, 23.31 , 49.30, 49.74, 78.53, 79.35; GC tR = 2.94 min., columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: Tin¡ = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., T,nj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeCI2; EM (ESI+) para C9H15N m/z 138 (M+H, 100).
EJEMPLO 8 Preparación de (R.-1-(1-metil-but-2-inil.-pirrolidina, sal de ácido di-p- toluoil-L-tartárico Se añadió ácido di-p-toluoil-L-tartárico (3.53 g, 9.13 mmoles, 1.00 eq.) a (R)-1-(1-metil-but-2-inil)-pirrolidina (1.253 g, 9.13 mmoles) en MeCI2 (20 ml). La solución resultante se concentró a vacío dando una suspensión (18.8 g). Se añadió tolueno (20 g) seguido por ISOPAR C (10 g). El precipitado se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con una mezcla de tolueno (10 ml) e ISOPAR C (10 ml) y se secó en una corriente de nitrógeno dando (R)-1-(1-metil-but-2-inil)-pirrolidina, sal del ácido di-p-toluoil-L-tartárico (1 :1 , 4.655 g, 97.4%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.72 (sa, 4 H), 1.81 (s, 3 H), 2.36 (s, 6 H), 3.03 (sa, 4 H), 4.12 (c, J = 7 Hz, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 4 H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 4 H); RMN-13C (DMSO-d6) d 3.06, 18.84, 21.22, 23.01 , 49.64, 50.05, 72.30, 74.1 , 83.97, 126.71 , 129.33, 129.37, 143.96, 164.91 , 168.26; EM (ESI+) para C9H15N m/z 138 (M+H, 100); [a]2 D (-94.7, C = 0.57, MeOH).
EJEMPLO 9 Preparación de (R)-1-(1-metil-but-2-inil)-pirrolidina (purificada.
Se añadió NaOH acuoso (50%, 2.07 g, 25.9 mmoles, 3.41 eq.) a una suspensión de (R)-1-(1-metil-but-2-inil)-pirrolidina, sal del ácido di-p-toluoil-L-tartárico (1 :1 , 3.97 g, 7.58 mmoles) en agua (25 g) y MeCI2 (42 g). La mezcla se calentó a 39°C y las fases se separaron. La fracción orgánica se lavó con agua (20 ml) y la fracción acuosa se volvió a extraer de forma seriada con MeCI2 (20 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron dando (R)-1-(1-metil-but-2-inil)-pirrolidina como un aceite (0.9085 g, 87.4%). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 1.23 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.69 (m, 4 H), 1.72 (d, J = 2 Hz, 3 H), 2.47 (m, 2 H), 2.55 (m, 2 H), 3.38 (m, 1 H); RMN-13C (CDCI3) d 3.20, 21.30, 23.32, 49.21 , 49.63, 78.41 , 79.21 ; GC íR = 5,76 min., columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: Tin¡ = 40°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/mín., T¡nj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeCI2; EM (ESI+) para C9H15N m/z 138 (M+H, 100); [a]22436 nm(+5.01 , C = 2.07, EtOAc).
EJEMPLO 10 Preparación de 1-[(1R,2Z)-1-metiB-but-2-en-1-ill-pirrolidina Una mezcla de (R)-1-(1-metil-but-2-inil)-pirrolidína (0.150 g, 1.093 mmoles), paladio sobre carbonato de calcio (5% en peso, 7.5 mg) y THF (4.5 ml) se hidrogenó a 30°C y 34473.8 pascales manométricos (5 psíg) durante 40 minutos proporcionando 1-[(1 R,2Z)-1-metil-but-2-en-1-il]-pirrolidina (área del 60% mediante GC, -R = 19.57 min.) junto con material de partida, (R)-1-(1-metil-but-2-inil)-pirrolidina (área del 38% mediante GC, tR = 20.68 min.). Condiciones de GC: columna Beta CD 120 (Supelco), 30 m x 0,25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: 70°C durante 15 minutos, desnivel hasta 220°C a 20°C/minuto, mantenido durante 5 minutos a 220°C, T¡?J = 230°C, Tde, = 250°C.
EJEMPL0 11 Preparación de éster etílico del ácido (2E,5S.6E)-5-metil-3-pirrolidin°1°il- octa-2.6-dienoico Se agitó una mezcla de 1-[(1 R,2Z)-1-metil-but-2-en-1-il]-pirrolidina (2.254 g, 16.19 mmoles), acetonitrilo (7.64 g), bromuro de litio (1.72 g, 19.78 mmoles, 1.22 eq.), 2-butinoato de etilo (2.349 g, 20.97 mmoles, 1.30 eq) y Et3N (2.468 g, 24.39 mmoles, 1.51 eq) a 42°C durante 43 horas. Se añadió tolueno (33.47 g) y se concentró la suspensión (19.90 g). Se añadió gel de sílice anhidro (2.48 g) y se retiraron los sólidos mediante filtración a vacío a través de MgSO . Los sólidos se lavaron con EtOAc en ISOPAR C (15%, 60 ml). El filtrado se concentró (7 g) y se añadió ISOPAR C (30 g). El precipitado se retiró mediante filtración a vacío a través de MgSO4 y se lavó con ISOPAR C y tolueno (10 ml). El filtrado se concentró (4.86 g), se añadió ISOPAR C (35 g), y la solución se aclaró a través de MgSO4 con un aclarado de ISOPAR C. El filtrado se concentró dando éster etílico del ácido (2£,5S,6£)-5-metil-3-pirrolidin-1-il-octa-2,6-dienoico como un aceite amarillo (3.762 g, 92%). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 1.06 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.62 (d, J = 4 Hz, 3 H), 1.99 (sa, 4 H), 2.49 (p, J = 6 Hz, 1 H), 2.62 (sa, 1 H), 3.26 (m, 4 H), 4.08 (m, 2 H), 4.46 (s, 1 H), 5.40 (m, 2 H) (NOE fuerte entre señales a 4.46 y 3.26 ppm); RMN-13C (CDCI3) d 14.73, 17.85, 19.93, 25.19, 36.72, 36.79, 48.13, 58.01 , 83.64, 123.10, 136.21 , 162.38, 168.49; EM (ESI+) para m/z C15H25NO2 252 (M+H, 100); GC tR = 16.48 min., columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: Tini = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., T¡nj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeOH.
EJEMPLO 12 Preparación de éster etílico del ácido (2Z,5S,6£)-3-amino-5-metil-octa° 2,6-dienoico Se añadió amoniaco anhidro en EtOH (2.41 M, 75 ml, 181 mmoles, 13.0 eq.) a éster etílico del ácido (2E,5S,6E)-5-metil-3-pirrolidin-1-il-octa-2,6-dienoico (3.50 g, 13.87 mmoles). La solución resultante se agitó a 50°C durante 24 horas y se concentró subsiguientemente dando éster etílico del ácido (2Z,5S,6E)-3-amino-5-metil-octa-2,6-dienoico como un aceite amarillo (2.95 g, 108%). RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d 1.10 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.65 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.99 (dd, J = 7, 14 Hz, 1 H), 2.14 (dd, J = 7, 14 Hz, 1 H), 2.38 (p, J = 7 Hz, 1 H), 4,11 (c, J = 7 Hz, 2 H), 4.50 (s, 1 H), 5.35 (dd, J = 7, 16 Hz, 1 H), 5.46 (de, J = 6, 15 Hz, 1 H), 7.90 (sa, 2 H); RMN-13C (CDCI3) d 14.58, 17.93, 20.18, 35.64, 44.01 , 58.53, 84.38, 124.29, 135.59, 162.42, 170.39; EM (ESI+) para m/z CnH19NO2 198 (M+H, 42), 152 (100), 124 (100); GC .R = 9.92 min., columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: T¡n¡ = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., T¡nj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeOH.
EJEMPLO 13 Preparación de éster etílico del ácido (2Z,5S,6E)-3-acetilamir.o-5-metn.° octa-2,6-dienoico Se añadieron ISOPAR C (5.63 g), anhídrido acético (1.87 g) y piridina (2.04 g) a éster etílico del ácido (2Z,5S,6E)-3-amino-5-metil-octa-2,6-dienoico (2.00 g, 10.14 mmoles). La mezcla se selló en un vial prensado con el plegamiento de la tapa donde va la válvula y se agitó en un baño a 110°C durante 17.5 horas. La mezcla se enfrió a RT y se añadió agua (2.0 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2.5 ml), ácido sulfúrico (95% en peso, 0.618 g), en agua (2.1 ml), y agua (2 x 2.0 ml). Las fases acuosas se volvieron a extraer en serie con ISOPAR C (2.0 ml). Las fracciones orgánicas se secaron sobre MgSO y se concentraron a vacío hasta un aceite. Cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo (0 a 32%) en hexanos, proporcionó éster etílico del ácido (2Z,5S,6£)-3-acetilamino-5-metil-octa-2,6-dienoico como un aceite incoloro (1.82 g, 74.9%). TLC en gel de sílice, Rf = 0.49 (EtOAc al 15%/ISOPAR C, UV); RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 1.00 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.29 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.63 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.14 (s, 3H), 2.45 (p, J = 7 Hz, 1 H), 2.63 (dd, J = 7, 13 Hz, 1 H), 2.71 (dd, J = 7, 13 Hz, 1 H), 4.16 (c, J = 7 Hz, 2H), 4.87 (s, 1 H), 5.32 (dd, J = 7, 16 Hz, 1 Hz), 5.42 (cd, 1 H, J = 6, 15 Hz), 11.06 (s, 1 H); RMN-13C (CDCI3) d 14.22, 17.86, 20.02, 25.38, 35.13, 41.56, 59.86, 97.43, 123.79, 135.62, 157.09, 168.46, 169.18; EM (ESI-) para m/z C13H2?NO3 238 (M-H, 79), 192 (32), 113 (100); GC .R = 11 ,73 min., columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: Tini = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., Tinj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeOH.
EJEMPLO 14 Preparación de éster etílico del ácido (3S.5R)-3-acetilamino-5-met?l- octanoico Se hidrogenó una solución de éster etílico del ácido (2Z,5S,6E)- 3-acetilamino-5-metil-octa-2,6-dienoico (1.00 g, 4.179 mmoles) y [(R)-BINAPINA-Rh-NBD]+BF4- (44 mg, 0.042 mmoles, 0.01 eq) en MeOH (15 ml) a 206842.8 pascales manométricos (30 psig) de hidrógeno y 30°C durante 26 horas. La solución resultante se concentró hasta sequedad. Se añadió MeOH (5 ml) y Pd/C (5%, humedad de agua al 50%, 0.5 g) y la mezcla se hidrogenó a 206842.8 pascales manométricos (30 psig) de hidrógeno y 30°C durante 18 horas. El catalizador se retiró mediante filtración a vacío, se lavó con MeOH, y el filtrado se concentró a sequedad proporcionando éster etílico del ácido (3S,5R)-3-acetilamino-5-metil-octanoico como un aceite amarillo (0.576 g, 56.6%) GC -R = 12,15 min., columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: T¡n¡ = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., T¡nj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeOH; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 0.87 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 6 Hz, 3 H), 1.14 (m, 1 H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 2.48 (dd, J = 2, 16 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 2, 16 Hz, 1 H), 4.15 (d, J = 5 Hz, 2 H), 4.35 (m, 1 H), 6.09 (m, 1 H); RMN-13C (CDCI3) d 14.15, 14.27, 19.28, 19.93, 23.41 , 29.42, 39.21 , 39.49, 41.45, 43.90, 60.51 , 169.54, 171.98; EM (ESI+) para C13H25N?3 m/z 266 (M+Na\ 15), 244 (M+H\ 36), 198 (M-CH3CH2O+, 100); [a]22D (-30.6, C = 0.874, acetato de etilo).
EJEMPLO 15 Preparación de clorhidrato de ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octano.co Se agitó una mezcla de éster etílico del ácido (3S,5R)-3-acetilamino-5-metil-octanoico (0.3791 g, 1.558 mmoles), HCl (12 M, 10 ml, 120 mmoles, 77 eq.) y agua (10 ml) en un vial sellado a 110°C durante 42 horas. La solución resultante se concentró a sequedad, se dispersó en acetonitrilo (10 g) y se concentró de nuevo a sequedad. Se añadió acetonitrilo (8.78 g) formando un precipitado, el cual se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con acetonitrilo, y se secó en una corriente de nitrógeno dando un sólido beige (0.2784 g, 92%). Ensayo de Marfey: 96.3% de clorhidrato de ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, diastereómero (3S.5S) al 3.36%, diastereómero (3R,5R) al 0.14%. (Procedimiento del ensayo de Marfey: disolver 20 mg del compuesto del título en 10 ml de agua. Tomar muestra de 250 µl y añadir en 250 µl de reactivo de Marfey (4 mg/ml en acetona) y 50 µl de NaHCO3 (1 M). Calentar la mezcla a 40°C durante 1 hora. Tomar muestra de 250 µl de la mezcla y añadir 30 µl de HCl (1 M). Diluir con fase móvil hasta 500 µl para inyección; fase móvil = 620 ml de trietilamina 50 mM en agua ajustada a pH 3.0 con ácido fosfórico y 380 ml de acetonitrilo; columna 4.6 x 100 mm de BDS Hypersil-keystone C18 a 30°C, detección a 340 nm, flujo de 2 ml/min.; tR (compuesto del título) = 6.64 min., tR (diastereómero (3S.5S) = 5,92 min.; tR (diastereómero (3R.5R) = 9,49 min.) RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 0.83 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.84 (t, J = 8 Hz, 3 H), 1.06 (m, 1 H), 1.26 (m, 4 H), 1.60 (m, 2 H), 2.53 (dd, J = 7, 17 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J = 6, 17 Hz, 1 H), 8.10 (s, 3 H); RMN-13C (DMSO-d6) d 14.18, 19.12, 19.22, 27.69, 37.48, 38.78, 39.78, 45.60, 171.63; EM (ESI+) para C9H19NO2 m/z 174 (M+H+, 100); [a]22D (-6.31 , C = 3.30, DMSO).
EJEMPLO 16 Preparación de éster 1-etil-but-2-inílico de ácido (S)-metanosulfómaco Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1.5 ml, 19.38 mmoles, 1.27 eq.) a una solución de (S)-hex-4-in-3-ol (1.4933 g, 15.21 mmoles, de BASF) en MeCI2 y Et3N (3.0 ml, 21.52 mmoles, 1.42 eq.) a -16°C. Durante la adición de MsCI la mezcla se mantuvo a una temperatura menor de 12°C. La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 1 hora y se añadió una mezcla de HCl (1 M, 5 g) y agua (6 g). Se separaron las fases resultantes y la fracción acuosa se lavó con MeCI2 (10 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO4, se aclararon, y los sólidos se lavaron con MeCI2 (10 ml). El filtrado, el cual contenía éster 1 -etil-but-2-inílico de ácido (S)-metanosulfónico, se usó en la siguiente etapa sin purificación, pero se puede concentrar a vacío proporcionando un rendimiento casi cuantitativo del éster metanosulfonato como un aceite. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 1.05 (t, J - 7 Hz, 3 H), 1.89 (m, 5 H), 3.11 (s, 3 H), 5.10 (m, 1 H); RMN- 3C (CDCI3) d 3.61 , 9.22, 29.42, 39.09, 73.82, 74.91 , 85.53.
EJEMPLO 17 Preparación de (R)-1-(1-etil-but-2-inil)-pirrolidina Se añadió pirrolidina (3.80 ml, 45.52 mmoles, 2.99 eq.) al filtrado de la etapa A y la mezcla se agitó a RT durante 6 días. Se añadieron agua (20 ml) e ISOPAR C (20 ml) y el pH de la mezcla se ajustó a 7.5 con ácido clorhídrico. Las fases se separaron y las fracciones orgánicas se lavaron con agua (15 ml). Las fases acuosas se volvieron a extraer de forma seriada con MTBE (15 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se concentraron a vacío a sequedad. Se añadieron solución de hidróxido de sodio acuosa (1 M, 10 ml) y MTBE (10 ml) y las fases se separaron. La fracción orgánica se lavó con agua (10 ml) y la fracción acuosa se volvió a extraer en serie con MTBE (10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron hasta sequedad dando (R)-1-(1-etil-but-2-inil)-pirrolidina. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 1.01 (t, J = 8 Hz, 3 H), 1.64 (m, 2 H), 1.77 (sa, 4 H), 1.84 (d, J = 2 Hz, 3 H), 2.57 (m, 2 H), 2.67 (m, 2 H), 3.27 (m, 1 H); RMN-13C (CDCI3) d 3.33, 11.12, 23.29, 28.26, 49.74, 52.70, 56.45, 73.67, 80.15; GC tR = 4,16 min., columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: Tin¡ = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., T¡rij = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeOH.
EJEMPLO 18 Preparación de 1-f(1 ,2Z)-1-etil-but-2-en-1-ill-pirrolidina Se hidrogenó una mezcla de (R)-1-(1-etil-but-2-inil)-pirrolidina (1.53 g, 10.12 mmoles), EtOH (46 ml) y paladio sobre carbonato de calcio (Pd al 5%, 0.077 g, 0.036 mmoles, 0.00358 eq.) a 241316.6 pascales manométricos (35 psig) durante 4 horas a 30°C. El catalizador se eliminó mediante filtración a vacío con un lavado de MeOH. El filtrado se concentró a sequedad proporcionando 1-[(1 ,2Z)-1-etil-but-2-en-1-il]-pirrolidina como un aceite.
EJEMPLO 19 Preparación de ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico 1-[(1 R,2Z)-1-etil-but-2-en-1-il]-pirrolídina se convirtió en ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico en una manera similar al procedimiento descrito anteriormente para convertir 1-[(1R,2Z)-1-metil-but-2-en-1-íl]-pirrolidina en ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico.
EJEMPLO 20 Preparación de éster etílico del ácido (2E,4R,5R,6Q-4,5-dimetiJ3- pirrolidin-1-il-octa-2.6-dienoico Una mezcla de 1-[(1 R,2Z)-1-metil-but-2-en-1-il]-pirrolidina (2.254 g, 16.19 mmoles), acetonitrilo (7.65 g), bromuro de litio (1.71 g, 19.64 mmoles, 1.21 eq.), 2-pentinoato de etilo (2.688 g, 21.31 mmoles, 1.32 eq.) y Et3N (2.448 g, 24.20 mmoles, 1.49 eq.) se agitó a 65°C durante 20 horas y después a 70°C durante 23 horas. Se añadió tolueno (32.5 g) y la mezcla se concentró a vacío (22.3 g). Se añadió gel de sílice anhidro (2.6 g). La mezcla resultante se aclaró a través de MgSO4 y se enjuagó con EtOAc en ISOPAR C (15%, 60 ml). El filtrado se concentró a vacío (7.0 g) y se añadió ISOPAR C (35.1 g). La mezcla se aclaró a través de MgSO y se enjuagó con ISOPAR C. El filtrado se concentró a vacío (5.54 g). Se añadieron ISOPAR C (38 g), MTBE (42 g) y pentano (34.5 g) y la mezcla se concentró hasta un aceite después de cada adición dando éster etílico del ácido (2E,4R,5R,6/?)-4,5-dimetil-3-pirrolidin-1-il-octa-2,6-dienoico como un aceite amarillo (4.35 g, 101 %). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 0.90 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.12 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.66 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.88 (sa, 4 H), 2.27 (m, 2 H), 2.36 (m, 1 H), 3.32 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 4.07 (m, 2 H), 4.45 (s, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 5.35 (m, 1 H), 5.42 (m, 1 H); RMN 13C (CDCI3) d 14.71 , 16.47, 17.84, 19.30, 25.14, 36.55, 40.60, 49.29, 58.15, 85.54, 124.50, 136.79, 165.85, 169.02; EM (ESI+) para m/z C16H27NO2 266 (M+H, 100); GC tR = 17.07 min., columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: T?n? = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., T?nj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeOH.
EJEMPLO 21 Preparación de éster etílico del ácido (2Z,4R,5R,6E)-3-amino-4,5-dipp?etil- octa-2,6-dienoico Se añadió NH3 anhidro en MeOH (2.0 M, 120 ml, 240 mmoles, 15.9 eq.) a éster etílico del ácido (2E,4R,5R,6E)-4,5-dimetil-3-pirrol¡din-1-il-octa-2,6-dienoico (4.00 g, 15.07 mmoles). La solución resultante se agitó a 40°C durante 24 horas. La solución se concentró hasta un aceite y se añadió ISOPAR C. La solución se aclaró a través de MgSO y se enjuagó con ISOPAR C. El filtrado se concentró dando éster etílico del ácido (2Z,4R,5R,6E)-3-amino-4,5-dimetil-octa-2,6-dienoico como un aceite amarillo (3.27 g, 103%). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 0.97 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 7 Hz, 1 H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.67 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.85 (p, J = 9 Hz, 1 H), 2.09 (c, J = 7 Hz, 1 H), 4.11 (c, J = 7 Hz, 2 H), 4.53 (s, 1 H), 5.23 (dd, J = 9, 15 Hz, 1 H), 5.45 (de, J = 6, 15 Hz, 1 H); RMN 13C (CDCI3) d 14.54, 17.57, 17.90, 19.31 , 41.71 , 46.68, 58.50, 82.77, 125.56, 134.50, 167.66, 170.57; EM (ESI+) para m/z C12H21NO2 212 (M+H, 24), 166 (100); GC t = 10.89 min., columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: Tm¡ = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., T¡nj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeOH.
EJEMPLO 22 Preparación de éster etílico del ácido (2Z,4ff,5/?,6E)-3-acetilamino-4,5- dimetil-octa-2,6-dienoico Se añadió cloruro de acetilo (1.35 ml, 18.99 mmoles, 1.34 eq.) a una solución de éster etílico del ácido (2Z,4R,5R,6E)-3-amino-4,5-dimetil-octa-2,6-dienoico (3.00 g, 14.20 mmoles) en MeCI2 (22 ml) y piridina (1.60 ml, 19.78 mmoles, 1.39 eq.) a -60°C. La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 1.5 horas y se añadió HCl (1 M, 7.0 ml, 7 mmoles, 0.49 eq.). Las fases se separaron y la fracción acuosa se lavó con MeCI2 (5 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron y lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (7 ml) el cual se volvió a extraer con MeCI2 (5 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron y secaron sobre MgSO y se concentraron hasta un aceite. La cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc (del 0 al 64%) en hexanos, proporcionó éster etílico del ácido (2Z,4R,5R,6E)-3-acetilamíno-4,5-dimetil-octa-2,6-dienoico como un aceite incoloro (2.38 g, 66.2%). TLC en gel de sílice Rf = 0,58 (EtOAc al 17%/ISOPAR C, UV); RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 1.00 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.30 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.65 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.31 (sexteto, J = 7 Hz, 1 H), 3.80 (p, J = 7 Hz, 1 H), 4.17 (m, 2 H), 4.99 (s, 1 H), 5.25 (dd, = 8, 15 Hz, 1 H), 5.39 (de, J = 6, 15 Hz, 1 H), 11.20 (s, 1 H); RMN 13C (CDCI3) d 14.21 , 15.27, 17.92, 19.05, 25.72, 38.93, 40.89, 59.88, 94.44, 125.37, 132.91 , 163.91 , 168.71 , 169.92; EM (ESI+) para m/z C14H23NO3 208 (M-EtO, 86), 166 (100); GC tR = 12.87 min., columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: Tin¡ = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., T¡nj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeOH; [a]22D (16.08, C = 1.0, EtOAc); anal. cale., para C14H23NO3: C 66.37; H, 9.15; N 5.53. Hallado: C 66.39; H 9.14; N, 5.36.
EJEMPLO 23 Preparación de éster etílico del ácido (3ff,4/?,5ff)-3-acetilamino-4,5- dimetil-octanoico Se hidrogenó una mezcla de éster etílico del ácido (2Z,4R,5R,6E)-3-acetilamino-4,5-dimetil-octa-2,6-dienoico (1.53 g, 6.04 mmoles), MeOH (12 ml) y paladio sobre carbonato de estroncio (Pd al 5%, 0.614 g, 0.288 mmoles, 0.048 eq.) a 344738 pascales manométricos (50 psig) durante 93 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración a vacío con un lavado de MeOH. El filtrado se concentró a sequedad proporcionando éster etílico del ácido (3R,4R,5R)-3-acetilamino-4,5-dimetil-octanoico como un aceite (1.431 g, 92%). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 0.84 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.91 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.06 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.53 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 2.51 (dd, J = 5, 16 Hz, 1 H), 2.57 (dd, J = 5, 16 Hz, 1 H), 4.16 (m, 2 H), 4.29 (m, 1 H), 5.95 (d, J = 8 Hz, 1 H); RMN 13C (CDCI3) d 10.97, 14.16, 14.35, 18.11 , 20.59, 23.51 , 33.07, 33.88, 37.32, 41.26, 48.23, 60.54, 169.31 , 172.07; EM (ESI+) para m/z C14H27NO3 258 (M+H, 41 ), 212 (89), 170 (100); GC tR = 14,06 min., columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: T¡n¡ = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., Tinj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeOH.
EJEMPLO 24 Preparación de sal clorhidrato del ácido (3R,4ff,5fl)-3-amino-4,5-dipp)eftil- octanoico Se añadieron ácido clorhídrico (37%, 12 g, 120 mmoles, 32 eq.) y agua (10 ml) a éster etílico del ácido (3R,4R,5R)-3-acetilamino-4,5-dimetil-octanoico (0.9808 g, 3.81 mmoles). La mezcla se agitó a 110°C durante 50 horas y la mezcla resultante se concentró a vacío hasta un sólido. Los sólidos se trituraron en acetonitrilo (14 ml) y el precipitado se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con acetonitrilo y se secó en una corriente de nitrógeno dando sal clorhidrato del ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-octanoico como un sólido (0.697 g, 82%). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 0.92 (t, J = 8 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 8 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 8 Hz, 3 H), 1.09 (m, 1 H), 1.24 (m, 1 H), 1.33 (m, 1 H), 1.44 (m, 1 H), 1.58 (m, 1 H), 1.64 (septeto, J = 7 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J = 8, 20 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J = 4, 16 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J = 8, 12 Hz, 1 H); RMN 13C (CD3OD) d 11.33, 15.05, 18.62, 21.65, 34.93, 35.22, 36.74, 42.17, 52.53; EM (ESI+) para m/z C10H21NO2 188 (M+H, 83), 155 (83), 128 (100); [a]22D (30.73, C = 1.0, MeOH); anal. cale, para C10H21NO2 • HCl: C, 53.68; H, 9.91 ; N, 6.26. Hallado: C 53.30; H 9.69; N 6.23.
EJEMPLO 25 Preparación de (Z)-1-cloro-but-2-eno Se hidrogenó una solución de but-2-in-1-ol (25.0 g, 356.7 mmoles) y etilenodiamina (2.15 g, 35.7 mmoles, 0.10 eq.) en DMF (63 ml) a 34473.8 pascales manométricos (5 psig) de H2 y 30°C en presencia de catalizador de Lindlar (1.5 g, 5% en peso) durante 2 horas. El catalizador se retiró mediante filtración a vacío y se lavó con DMF (25 ml). RMN indicó conversión completa a (Z)-but-2-en-1-ol (RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 1.41 (d, J = 6 Hz, 3 H), 3.94 (d, J = 6 Hz, 2 H), 5.33 (m, 2H); RMN 3C (CDCI3) d 12.67, 57.39, 125.35, 130.01). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (53.1 g, 463 mmoles, 1.30 eq.) durante un periodo de 6 minutos. Durante la adición de MsCI, la temperatura de la mezcla de reacción se dejó incrementar hasta 70°C donde se mantuvo. Se aplicó vacío a 8932.574 pascales (67 mm de Hg) y el destilado se recogió con una trampa de hielo seco (temperatura de vapor de 28°C a 62°C, temperatura del residuo de la destilación de 45°C a 90°C) proporcionando un aceite amarillo que contiene (Z)-1-cloro-but-2-eno (33.33 g, 82%, rendimiento del 84%) y DMF (18%); GC fR ((Z)-1-cloro-but-2-eno) = 1.37 min., columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: T¡n, = 40°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., T¡nj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeCI2; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 1.69 (d, J = 6 Hz, 3 H), 4.08 (d, J = 7 Hz, 2 H), 5.66 (m, 2H); RMN- 1I3JC (CDCI3) d 12.56, 39.09, 125.96, 129.59.
EJEMPLO 26 Preparación de (S)-1-[(Z)-but-2-enil1-2-metil-pirroiidina Se añadieron secuencialmente (Z)-1-cloro-but-2-eno (77% en peso en DMF, 0.814 g, 6.92 mmoles, 1.28 eq.) y MeCI2 (5.9 g) a una mezcla de (S)-2-metil-pirrolidina (0.4615 g, 5.42 mmoles), MeCI2 (10 ml), agua (5 ml) y NaOH acuoso (50% en peso, 0.878 g, 11.0 mmoles, 2.02 eq.). La mezcla se agitó a 23°C durante 20 horas. Las fases se separaron y la fracción acuosa se lavó con MeCI2 (10 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron y secaron sobre MgSO4 y se concentraron hasta una suspensión fina. El sobrenadante se decantó y los cristales se lavaron con pentano. El sobrenadante y el lavado se concentraron dando (S)-1-[(Z)-but-2-eníl]-2-metilpirrolidina como un aceite (0.6523 g, 86.4%). GC tR = 6.66 min., columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: Tin¡ = 40°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., T¡nj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeCI2; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 1.12 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.48 (m, 1 H), 1.66 (d, J = 5 Hz, 3 H), 1.66 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 2.08 (d, J = 9 Hz, 1 H), 2.13 (d, J = 9 Hz, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 2.80 (dd, J = 6, 13 Hz, 1 H), 3.12 (td, J = 2, 10 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 4, 13 Hz, 1 H), 5.58 (m, 2 H); RMN-13C (CDCI3) d 13.01 , 18.97, 21.43, 32.70, 49.78, 54.02, 59.61 , 125.86, 127.78; EM (ESI+) para C9H 7N m/z 140 (M+H)+; [a]22D (+12.5, C = 2.82, MeOH).
EJEMPLO 27 Preparación de éster etílico del ácido (2EAR,5R)-4,5-d\met\\-3-U2S}-2- metil-pirrolidin-1-ip-hepta-2,6-d¡enoico Se agitó una mezcla de (S)-1-[(Z)-but-2-enil]-2-metil-pirrolidina (0.554 g, 3.975 mmoles), acetonítrilo (1.94 g), bromuro de litio (0.4467 g, 5.14 mmoles, 1.29 eq.), Et3N (0.636 g, 6.29 mmoles, 1.58 eq.) y éster etílico del ácido pent-2-inoico (1.028 g, 8.15 mmoles, 2.05 eq.) a 70°C durante 22 horas.
Se añadió tolueno (13.6 g) y la mezcla se concentró (14.5 g). Se añadió gel de sílice anhidro (0.92 g) a la suspensión resultante y la mezcla se aclaró a través de MgSO (3 g) y se enjuagó con ISOPAR C (20 ml) seguido por EtOAc al 15% en ISOPAR C (15 ml). La mezcla se concentró (2.5 g) y se añadió ISOPAR C (25 ml). La suspensión se aclaró a través de MgSO4 (3 g), se enjuagó a través de ISOPAR C (25 ml) y se concentró hasta un aceite (1.462 g). Se añadió pentano (41.6 g) y la solución se concentró dando éster etílico del ácido (2E,4R,5R)-4,5-dimetil-3-[(2S)-2-metil-pirrolidín-1-il]-hepta-2,6-dienoico como un aceite (1.20 g, 114%). GC tR = 15,0 min., columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: T¡n¡ = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., Tinj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeCI2; EM (ESI+) para C16H27NO2 m/z 266 (M+H)J EJEMPLO 28 Preparación de éster etílico del ácido (2Z,4R,5R)-3-amino-4,5-dirnel..l- hepta-2.6-dienoico Se agitó una mezcla de éster etílico del ácido (2E,4R,5R)-4,5-dimetil-3-[(2S)-2-metil-pirrolidin-1-il]-hepta-2,6-dienoico (41.15 g, 4.335 mmoles) y NH3 en MeOH (2.0 M, 34 ml, 68 mmoles, 15.7 eq.) a 40°C durante 19.5 horas y a 45°C durante 22.5 horas en un recipiente cerrado herméticamente. La mezcla se enfrió hasta 23°C y se añadió tolueno (25 g). La mezcla se concentró (2 g) y se añadió ISOPAR C (50 g). La mezcla se concentró de nuevo (1.4 g), se añadió ISOPAR C (20 g), la mezcla se aclaró eliminando insolubles, y la solución se concentró (1.5 g). Se añadió pentano (20 g) y la solución se concentró dando éster etílico del ácido (2Z,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-hepta-2,6-dienoíco como un aceite (1 ,01 g, 118%). GC tR = 8,52 min., columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm id x 0.25 µm de grosor de película; horno: T,n, = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., T?nj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeCI2; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 0.95 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 8 Hz, 3 H), 1.20 (t, J = 8 Hz, 3 H), 1.84 (pentete, J = 8 Hz, 1 H), 2.11 (pentete, J = 8 Hz, 1 H), 4.04 (c, J = 8 Hz, 2 H), 4.47 (s, 1 H), 4.95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5.57 (ddd, J = 4, 8, 12 Hz, 1 H); RMN-13C (CDCI3) d 14.45, 17.41 , 18.70, 42.72, 46.16, 58.36, 82.50, 114.85, 141.76, 167.33, 170.46; EM (ESI+) para CnH19NO2 m/z 198 (M+H)+; [a]22D (-1.5, C = 1.55, acetato de etilo).
EJEMPLO 29 Preparación de éster etílico del ácido (2Z,4R,5R)-3-acetilamino-4,5° dimetil-hepta-2,6-dienoico Se añadió cloruro de acetilo (0.45 ml, 6.34 mmoles, 1.38 eq.) a una mezcla de éster etílico del ácido (2Z,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-hepta-2,6-dienoico (0.9027 g, 4.576 mmoles), MeCI2 (19 g) y piridina (0.600 ml, 7.42 mmoles, 1.62 eq.) manteniendo mientras la temperatura de la mezcla a menos de -9°C. La mezcla se agitó a 0°C durante una hora y se añadió HCl (1.0 M, 3 ml, 3 mmoles, 0.66 eq.). Se separaron las fases y se lavó la fracción orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml). Se volvió a extraer la fracción acuosa de forma seriada con MeCI2 (10 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron hasta un aceite. La cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc en hexanos (del 0 a 64%), dio, después de combinarse y concentrarse las fracciones apropiadas, éster etílico del ácido (2Z,4R,5R)-3-acetilamíno-4,5-dimet¡l-hepta-2,6-dienoico como un aceite incoloro (0.488 g, 44.5%, 59.5% a partir de amina alílica). GC tR = 10,76 min., columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; homo: Tin¡ = °C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., Tinj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeCI2; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 0.96 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 2.35 (c, J = 7 Hz, 1 H), 3.81 (pentete, J = 7 Hz, 1 H), 4.12 (m, 2 H), 4.90 (s, 1 H), 4.95 (m, 2H), 5.60 (ddd, 1 H), 11 ,2 (s, 1 H), RMN-13C (CDCI3) d 14.13, 14.72, 18.29, 25.61 , 38.65, 41.59, 59.85, 94.51 , 114.87, 140.05, 163.29, 169.47; EM (ESI+) para C13H21NO3 m/z 198 ((M+H-CH3CO)+, 44), 194 ((M+H-EtOH)+, 91 ), 152 (100); EM (ESI-) para C13H21NO3 m/z 238 ((M-H)", 100).
EJEMPLO 30 Preparación de éster etílico del ácido (3R,4R,5R)-3-acetilamino-4,5- dimetil-heptanoico Se hidrogenó una mezcla de éster etílico del ácido (2Z,4R,5R)-3-acetilamino-4,5-dimetil-hepta-2,6-dienoico (0.325 g, 1.357 mmoles), Pd sobre alúmina (Pd al 5% en peso, 0.105 g) y MeOH (7,5 ml) a 344738 pascales manométricos (50 psig) de H2 y 23°C durante 65 horas. El catalizador se retiró mediante filtración a presión, se lavó con MeOH (2 x 3 ml) y el filtrado se concentró hasta sequedad dando éster etílico del ácido (3R,4R,5R)-3- acetilamino-4,5-dimetil-heptanoico como un aceite incoloro (0.298 g, 90.2%). GC tR = 12,14 min.; columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm id x 0.25 µm de grosor de película; horno: T?n? = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., T?nj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeCI2; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 0.81 (d, J = 9 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.38 (m, 1 H), 1.56 (m, 1 H), 1.98 (s, 3 H), 2.50 (dd, J = 5, 16 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 5, 16 Hz, 1 H), 4.14 (m, 2H), 5.31 (s, 3 H), 5.91 (d, 1 H); RMN-13C (CDCI3) d 10.99, 11.87, 14.14, 17.50, 23.47, 23.68, 36.05, 37.56, 41.12, 48.13, 60.53, 169.31 , 171.98; EM (ESI+) para C13H25NO3 m/z 244 ((M+H)+, 64), 198 ((M+H-EtOH)+, 96), [a]22D (-6.06, C = 0.53, EtOAc).
EJEMPLO 31 Preparación de clorhidrato del ácido (3R,4R,5 ?)-3-amino-4,5-dir?p?et?l- heptanoico Se añadieron agua (10 ml) y HCl (37% en peso, 10 ml, 121 mmoles, 109 eq.) a éster etílico del ácido (3R,4R,5R)-3-acetilamino-4,5-dimetil-heptanoico (0.2469 g, 1.105 mmoles). La mezcla se agitó en un vial sellado a 108°C durante 20 horas. La solución resultante se concentró a sequedad y comprendía (ensayo de Marfey) diastereómero (3R,4S,5S) al 0.41 %, tR = 5.40 min.; diastereómero (3R,4S,5R) a < 0.1 %, tR = 5.86 min.; diastereómero (3R,4R,5S) al 5.26%, tR = 6.27 min.; (3R.4R.5R) al 78.47%, tR = 7.06 min.; diastereómero (3S,4R,5R) al 11.68%, tR = 9,59 min.; diastereómero (3S,4R,5S) al 0.78%, -R = 10.36 min.; diastereómero (3S,4S,5R) al 0.31 %, tR = 10,80 min; diastereómero (3S,4S,5S) al 3.09%, tR = 11.77 min. Se añadió acetonitrilo (10 ml) y el precipitado se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con acetonitrilo y se secó en una corriente de nitrógeno dando un sólido (115.6 mg, 54%). El ensayo de Marfey mostró diastereómero (3R,4S,5S) a < 0.01 %; diastereómero (3R,4S,5R) a < 0.1 %; diastereómero (3R,4R,5S) al 3.90%; diastereómero (3R,4R,5R) al 76.56%; diastereómero (3S,4R,5R) al 13.96%; diastereómero (3S,4R,5S) al 0.97%; diastereómero (3S,4S,5R) al 0.40%; diastereómero (3S,4S,5S) al 4.21%. (Procedimiento de ensayo de Marfey: la derivatización con amida de 1-fluoro-2,4-dinitrofeníl-5-L-alanina (reactivo de Marfey) se llevó a cabo en un vial de reacción de 3.7 ml (1 dracma). Soluciones de 100 µl reactivo de Marfey (10 mg/ml en CH3CN), 250 µl de muestra de prueba (2 mg/ml en CH3CN:H2O 1 :1) y 50 µl de bicarbonato de sodio 1 M se mezclaron en un vial de 3.7 ml (1 dracma). La solución mezclada se incubó a 40°C durante 90 minutos, y después de enfriar a RT, se añadieron 50 µl de HCl 1 M. Se añadió una alícuota de 200 µl en 800 µl de solución CH3CN:H2O 1 :1 para inyección (10 µl): fase acuosa (A): pipetear 2 ml de HCIO4 en 950 ml de agua y 50 ml de CH3CN; fase orgánica (B): MeOH; fase móvil: premezclar 725 ml de MeOH y 275 ml de fase acuosa: Columna YMC Pack Pro C18, 150 mm x 4.6 mm, 3 µm; temperatura de columna 30°C; velocidad de flujo 1.0 ml/mín.; detección UV a 238 nm).
RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 0.77 (t, J = 4 Hz, 3 H), 0.83 (d, J = 8 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 8 Hz, 3 H), 0.98 (m, 1 H), 1.35 (m, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 2.53 (dd, J = 8, 16 Hz, 1 H), 2.63 (dd, J = 8, 20 Hz, 1 H), 3.48 (c, J = 4 Hz, 1 H); RMN-13C (CD3OD) d 10.91 , 11.69, 17.65, 25.22, 36.41 , 41.54, 52.10, 173.67; [a)22D (14.35, C = 0.64, MeOH); EM (ESI+) para C9H19NO2 m/z 174 (M+H)+.
EJEMPLO 32 Preparación de 1-í(1R,2E)-1-metil-but-2-en-1-in-pirrolid¡na. sal de ácido di-jo-toluoil-L-tartárico Se añadió (R)-1-(1-metil-but-2-inil)-pirrolidina (1.01 g, 7.36 mmoles) seguida por diglime (2.15 ml) a una mezcla de diglime (11.8 g) y LAH (2.4 M en THF, 9.20 ml, 3.0 eq., 22.1 mmoles). La mezcla se calentó a 1 17°C, el destilado resultante se descartó, y la mezcla se agitó a 117°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a RT y se añadió hielo (15 g) manteniendo mientras la mezcla a una temperatura de menos de 26°C. Se añadió THF (20 ml), la suspensión resultante se filtró a vacío. La torta de filtro se lavó con THF (20 g) y el pH del filtrado se ajustó desde 10.27 a 1.3 con HCl (37%, 1.20 g). Se añadió tolueno (20 ml) al filtrado, las fases resultantes se separaron, y la fracción acuosa se lavó con hexanos (10 ml). La fracción orgánica se volvió a extraer de forma seriada con agua (7 ml) y el pH de las fracciones acuosas combinadas se ajustó de 1.5 a 10.8 con NaOH acuoso (50%, 2.2 g). La mezcla se extrajo con MeCI2 (2 x 15 ml) y se secó sobre MgSO4. Se añadió ácido di-p-toluoil-L-tartárico (2.48 g, 6.41 mmoles, 0.87 eq.) y la solución resultante se concentró a vacío hasta una suspensión espesa (11.8 g). Se añadió tolueno (20 g) y el precipitado se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con ISOPAR C, y se secó en una corriente de nitrógeno proporcionando 1-[(1 ,2E)-1-metil-but-2-en-1-il]-pirrolidina, sal de ácido di-p-toluoil-L-tartárico como un sólido blanco (1 :1 , 2.96 g, 76.5%). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 1.36 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.68 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.8237 (m, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 2.36 (s, 6 H), 2.73 (m, 2 H), 3.61 (m, 3 H), 5.44 (dd, J = 9, 15 Hz, 1 H), 5.76d (de, J = 7, 15 Hz, 1 H), 5.84 (s, 2 H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 4 H), 7.95 (d, J = 8 Hz, 4 H); RMN-13C (CDCI3) d 17.78, 17.83, 21.62, 23.25, 49.42, 51.24, 62.41 , 71 .95, 125.40, 126.93, 128.86, 130.02, 134.26, 143.56, 165.60, 170.41 ; EM (ESI+) para C9H17N m/z 140 (M+H, 100); [a]22D (-89.56, C = 0.46, MeOH).
EJEMPLO 33 Preparación de 1-[(1R,2E)-1-metil-but-2-en-1-ill-pirrolid»na Se añadieron MeCI2 (1.64 g) y agua (2.16 g) seguidos por NaOH acuoso (50%, 0.321 g, 4.01 mmoles, 7.07 eq.) a 1-[(1 ,2E)-1-metil-but-2-en-1-il]-pirrolidina, sal de ácido di-p-toluoil-L-tartárico (1 :1 , 298 mg, 0.567 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo y las fases se separaron. La fracción acuosa se lavó con MeCI2 (1.80 g) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 (150 mg). La mezcla se aclaró con un aclarado de MeCI2 y el filtrado se concentró hasta un aceite (72.1 mg, 92.5%) GC fR (1-[(1f?,2£ -1-metil-but-2-en-1-il]-pirrolidina) = 18.87 minutos, > 98%; tR (enantiómero opuesto) = 18.96 min., a < 1 %; tR ((S,Z)-diastereómero) = 19.58 min., al 0.41 %, columna: Beta CD 120 (Supelco), 30 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: 70°C durante 15 min., desnivel hasta 220°C a 20°C/min., mantenido durante 5 minutos a 220°C, T¡nj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MTBE; GC tR = 2.09 min., columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm id x 0.25 µm de grosor de película; horno: T¡n¡ = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., T?nj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeOH; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 1.19 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.68 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.78 (m, 4 H), 2.54 (m, 4 H), 2.73 (pentete, J = 7 Hz, 1 H), 5.48 (dd, J = 8, 21 Hz, 1 H), 5.55 (de, J = 6, 21 Hz, 1 H); RMN-13C (CDCI3) d 17.63, 20.81 , 23.30, 51.91 , 62.67, 125.44, 134.71 ; EM (ESI+) para C9H17N m/z 140 (M+H, 100).
EJEMPLO 34 Preparación de éster etílico del ácido (2£,5R,6E)-5-metil-3-pirrolidi?p)-1°ii- octa-2,6-dienoico Se agitó una mezcla de 1-[(1 ,2E)-1-metil-but-2-en-1-il]-pirrolidina (base libre, a partir de 2.03 g de sal di-p-toluoil-L-tartrato, 3.86 mmoles), bromuro de litio (0.428 g, 4.93 mmoles, 1.28 eq.), acetonítrilo (1.84 g), Et3N (0.633 g, 6.26 mmoles, 1.62 eq.) y éster etílico del ácido but-2-inoico (0.636 g, 5.68 mmoles, 1.47 eq.) a 40°C durante 24 horas. Se añadió tolueno (12 ml) y la mezcla se concentró (10 g). Se añadió gel de sílice seco (0.53 g) y la mezcla se aclaró y enjuagó con una mezcla de EtOAc (3.75 ml) y hexanos (21.3 ml). La mezcla se concentró (5 ml) y se añadió ISOPAR C (25 ml). Se aclaró la mezcla a través de MgSO4, se enjuagó con ISOPAR C, y se concentró hasta un aceite. Se añadieron MTBE (35 g) y pentano (32 g) y la solución se concentró hasta un aceite después de cada adición proporcionando un aceite (0.8597 g, 88.6%). GC tR (éster etílico del ácido (2E,5S,6E)-5-metíl-3-pirrolidin-1-il-octa-2,6-dienoico) = 15.22 min.; -R (diastereómero (2E,5R,6Z)) = 14.97 min (5,8%): columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: Tini = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., T¡nj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeOH; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 1.04 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.23 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.60 (d, J = 4 Hz, 3 H), 1.97 (sa, 4 H), 2.47 (p, J = 6 Hz, 1 H), 2.60 (sa, 1 H), 3.24 (m, 4 H), 4.06 (m, 2 H), 4.44 (s, 1 H), 5.39 (m, 2 H); RMN-13C (CDCI3) d 14.69, 17.80, 19.89, 25.11 , 36.68, 36.76, 48.10, 58.00, 83.64, 123.04, 136.18, 162.31 , 168.45; EM (ESI+) para m/z C15H25NO2 252 (M+H, 100).
EJEMPLO 35 Preparación de éster etílico del ácido (2Z.5R,6E)-3-amino-5-metil-octa- 2,6-dienoico Se añadió NH3 anhidro en EtOH (2.41 M, 16 ml, 38 mmoles, 16 eq.) a éster etílico del ácido (2E,5R,6E)-5-metil-3-pírrolidin-1-il-octa-2,6-dienoico (0.603 g, 2.40 mmoles). La solución resultante se agitó a 55°C durante 19 horas. La solución se concentró dando éster etílico del ácido (2Z,5R,6E)-3-amino-5-metil-octa-2,6-dienoico como un aceite amarillo (0.531 g, 112%). GC tR ((éster etílico del ácido (2Z,5R,6E)-3-amino-5-metil-octa-2,6-dienoíco) = 8.74 min.; tR (diastereómero (2Z.5S.6Z)) = 8.46 min. (5.67%): columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: T¡n¡ = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/mín., T¡nj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeOH.
EJEMPLO 36 Preparación de éster etílico del ácido (2Z,5 ?16E)-3'acetilamino-5- etil° octa-2,6-dienoico Se añadieron ISOPAR C (2.20 g), anhídrido acético (0.41 g, 4.00 mmoles, 1.96 eq.) y piridina (0.429 g, 5.43 mmoles, 2.65 eq) a éster etílico del ácido (2Z,5R,6E)-3-amino-5-metil-octa-2,6-dienoico (0.403 g, 2.04 mmoles). La mezcla se selló en un vial prensado con el plegamiento de la tapa donde va la válvula y se agitó en un baño a 103°C durante 19 horas. La mezcla se enfrió a RT, se añadió tolueno (20 ml), y se concentró la solución hasta un aceite (0.95 g). La cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc (del 0 al 16%) en hexanos, proporcionó éster etílico del ácido (2Z,5R,6E)-3-acetilamino-5-metil-octa-2,6-dienoico como un aceite incoloro (0.27 g, 55.0%). TLC en gel de sílice, Rf = 0.58 (EtOAc al 15%/ISOPAR C, UV); RMN- H (400 MHz, CDCI3) d 1.00 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.29 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.63 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 2.45 (p, J = 7 Hz, 1 H), 2.63 (dd, J = 7, 13 Hz, 1 H), 2.71 (dd, J = 7, 13 Hz, 1 H), 4.16 (c, J = 7 Hz, 2 H), 4.87 (s, 1 H), 5.32 (dd, J = 7, 16 Hz, 1 H), 5.42 (cd, 1 H, J = 6, 15 Hz), 11.06 (s, 1 H); RMN- 3C (CDCI3) d 14.22, 17.86, 20.02, 25.38, 35.13, 41.56, 59.86, 97.43, 123.79, 135.62, 157.09, 168.46, 169.18. (Nota: la RMN fue consistente con una mezcla 94.2:5.8 del isómero deseado 6E respecto al isómero indeseado 6Z. En particular, pequeñas resonancias en el espectro de carbono a 20.78, 30.15, 41.42, 123.59 y 135.05 ppm son consistentes con nivel bajo de diastereómero 6Z); GC tR (éster etílico del ácido (2Z,5S,6E)-3-acetilamino-5-metil-octa-2,6-dienoico) = 10.28 min., tR (diastereómero (2Z.5R.6Z)) = 10.04 min. (5,82%): columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: Tin¡ = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., Tinj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeOH.
EJEMPLO 37 Preparación de éster etílico del ácido (3R,5S)-3-acetilamino-5-metpi° octanoico Se hidrogenó una solución de éster etílico del ácido (2Z,5 ,6E)-3-acetilamino-5-metil-octa-2,6-dienoico (0.154 g, 0.645 mmoles) y [(S)-mTCFP-Rh-(COD)]+BF4" (2 mg, 0.00357 mmoles, 0.0055 eq.) en MeOH (5 ml) a 206842.8 pascales manométricos (30 psig) y 30°C durante 120 horas. La solución resultante se concentró hasta sequedad proporcionando un aceite amarillo (0.114 g, 73.8%). GC íR (éster etílico del ácido (3R,5S)-3-acetilamino-5-metil-octanoico) = 9.48 min., columna: DB-1 , 15 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: T,n¡ = 90°C, desnivel hasta 310°C a 7°C/min., Tinj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeOH; GC tR (éster etílico del ácido (3R,5S)-3-acetilamino-5-metil-octanoico) = 32.4 min., GC .R (diastereómeros (3R.5R) y (3S.5S)) = 32.0 min. (total = 8.86%), columna: Gamma Dex 225, 30 m x 0.25 mm ID x 0.25 µm de grosor de película; horno: T¡n¡ = 150°C, mantener 25 min., desnivel hasta 210°C a 5°C/min., T¡nj = 230°C, Tdet = 250°C, preparación de muestra: 10 mg/ml en MeOH; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 0.87 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 6 Hz, 3 H), 1.14 (m, 1 H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 2.48 (dd, J = 2, 16 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 2, 16 Hz, 1 H), 4.15 (d, J = 5 Hz, 2 H), 4.35 (m, 1 H), 6.09 (m, 1 H); RMN-13C (CDCI3) d 14.15, 14.27, 19.28, 19.93, 23.41 , 29.42, 39.21 , 39.49, 41.45, 43.90, 60.51 , 169.54, 171.98; EM (ESI+) para C13H25NO3 m/z 266 (M+Na\ 30), 244 (M+H+, 15), 198 (M-CH3CH2O+, 100).
EJEMPLO 38 Preparación de clorhidrato del ácido (3R,5S)-3-amino-5-metil-octano5co Se agitó una mezcla de éster etílico del ácido (3R,5S)-3-acetilamino-5-metil-octanoico (0.1061 g, 0.436 mmoles), HCl (12 M, 6.5 ml, 78 mmoles, 179 eq.) y agua (5.9 ml) en un vial sellado a 110°C durante 22 horas. La solución resultante se concentró hasta sequedad y se añadió acetonitrilo (10 g). La suspensión se concentró hasta sequedad y se añadió pentano (10 g) y la suspensión se concentró hasta sequedad dando un sólido beige (96.8 mg, 92.8%). Ensayo de Marfey: enantiómero (3S.5R) al 0.60%; diastereómero (3S.5S) al 1.77%; diastereómero (3R.5R) al 8.39%; y clorhidrato del ácido (3R,5S)-3-amino-5-metil-octanoico al 89.2%. (Procedimiento de ensayo de Marfey: disolver 20 mg de clorhidrato de ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico en 10 ml de agua. Tomar muestra de 250 µl y añadir en 250 µl de reactivo de Marfey (4 mg/ml en acetona) y 50 µl de NaHC?3 (1 M). Calentar la mezcla a 40°C durante 1 hora. Tomar muestra de 250 µl de la mezcla y añadir 30 µl de HCl (1 M). Diluir con fase móvil hasta 500 µl para inyección; fase móvil = 620 ml de Et3N 50 mM en agua ajustada a pH 3.0 con ácido fosfórico y 380 ml de acetonitrilo; columna 4.6 x 100 mm BSD Hypersil-keystone C18 a 30°C, detección a 340 nm, caudal de 2 ml/min.; tR (enantiómero (3S.5 )) = 6,44 min., tR (diastereómero (5S,3S) = 5.75 min.; tR (diastereómero (5R.3R) = 10.9 min.; tR ((3R,5S)-3-amino-5-metil-octanoico) = 12.13 min.). RMN-1H (400 MHz, DMSO- 6) d 0.83 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.84 (t, J = 8 Hz, 3 H), 1.06 (m, 1 H), 1.26 (m, 4 H), 1.60 (m, 2 H), 2.53 (dd, J = 7, 17 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J = 6, 17 Hz, 1 H), 8.10 (s, 3 H); RMN-13C (DMSO-d6) d 14.18, 19.12, 19.22, 27.69, 37.48, 38.78, 39.78, 45.60, 171.63; EM (ESI+) para C9H19NO2 m/z 174 (M+H+,100). Como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, los artículos en singular tales como "un", "una", y "el", pueden referirse a un objeto o a una pluralidad de objetos a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a una composición que contiene "un compuesto" puede incluir un compuesto individual o dos o más compuestos. Además, la descripción anterior se desea para ser ilustrativa y no restrictiva. Muchas realizaciones serán patentes para aquellos expertos en la técnica tras leer la descripción anterior. Por lo tanto, el alcance de la invención se debería determinar con referencia a las reivindicaciones adjuntas. Las descripciones de todos los artículos y referencias, incluyendo solicitudes de patente, patentes concedidas, y publicaciones, se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad y para todos los propósitos.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento de fabricar un compuesto de fórmula 1 , 1 un estereoisómero del mismo, o un complejo, sal, solvato, o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula 1 o el estereoisómero del mismo, en la que R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3.6, cicloalquil C3.6-alquilo C-?-6, arilo, aril-alquilo C1-3, y arilamino, en los que cada resto alquilo está opcíonalmente sustituido con de uno a cinco átomos de flúor, y cada resto arilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquilamino C1-3, alquilo C1.3 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, y alcoxi C-?_3 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, siempre que R1 y R2 no sean ambos átomos de hidrógeno; el procedimiento comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula 6, o un compuesto de fórmula 8, R R2 NH O R3 ^-^ ^X ^^ O & 8 un estereoisómero de los compuestos de fórmula 6 o fórmula 8, o un complejo, sal, solvato, o hidrato de los compuestos de fórmula 6, fórmula 8, o sus estereoisómeros, con H2 en presencia de un catalizador para dar un compuesto de fórmula 9, 9 un estereoisómero del mismo, o un complejo, sal, solvato, o hidrato del compuesto de fórmula 9 o el estereoisómero de los mismos, en la que R1, R2, y R3 en fórmula 6, fórmula 8, y fórmula 9 son como se definen para fórmula 1 ; R6 en fórmula 6, fórmula 8, y fórmula 9 es un átomo de hidrógeno, alquilo C?-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3. , halo-alquilo C?-7, halo-alquenilo C2.7, halo-alquinilo C2. , aril-alquilo C-i-ß, aril-alquenilo C2-6, o aril-alquinilo C2.6; y R7 en fórmula 8 y R8 en fórmula 9 se seleccionan cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, carboxi, alcanoílo d. , alquenoílo C2. , alquinoílo C2.7, cicloalcanoílo C3. , cicloalquenoílo C3. , halo-alcanoílo C?-7, halo-alquenoílo C2.7, halo-alquinoílo C2. , alcoxicarbonilo d-6, halo-alcoxicarbonilo C?-6, cicloalcoxicarbonilo C3.7, aril-alcanoílo C?.7, aril-alquenoílo C2.7, aril-alquinoílo C2.7, ariloxicarbonilo, y aril-alcoxicarbonilo C-?-6, siempre que R7 no sea un átomo de hidrógeno; convertir opcionalmente el compuesto de fórmula 9, el estereoisómero del mismo, o el complejo, sal, solvato o hidrato del compuesto de fórmula 9 o el estereoisómero del mismo, al compuesto de fórmula 1 , el estereoisómero del mismo, o el complejo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula 1 o el estereoisómero del mismo. 2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el catalizador comprende un ligando de fosfina quiral unido a un metal de transición a través de uno o más átomos de fósforo. 3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende adicionalmente hacer reaccionar el compuesto de fórmula 6, el estereoisómero del mismo, o el complejo, sal, solvato, o hidrato del compuesto de fórmula 6 o el estereoisómero del mismo, con un compuesto de fórmula 7, R7~X1 7 , para dar el compuesto de fórmula 8, el estereoisómero del mismo, o el complejo, sal, solvato, o hidrato del compuesto de fórmula 8 o el estereoisómero del mismo, en el que R7 en fórmula 7 es como se define para fórmula 8 y X1 en fórmula 7 es un grupo hidroxi o un grupo saliente. 4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X1 es halógeno, ariloxi, heteroariloxi, o -OC(0)R9, en el cual R9 es alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3-12, halo-alquilo C?_6, halo-alquenilo C2-6, halo-alquinilo C2-6, arilo, aril-alquilo C?_6, heterociclilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo C1-6. 5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5, un estereoisómero del mismo, o un complejo, sal, solvato, o hidrato del compuesto de fórmula 5 o el estereoisómero del mismo, con amoniaco para dar el compuesto de fórmula 6, el estereoisómero del mismo, o el complejo, sal, solvato, o hidrato del compuesto de fórmula 6 o el estereoisómero del mismo, en la que R1, R2, y R3 en fórmula 5 son como se definen para fórmula 1 , R6 es como se define para fórmula 6, y R4 y R5 están cada uno independientemente seleccionados de alquilo C-?-6, o forman, conjuntamente con un átomo de nitrógeno al cual están anclados, un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede estar adicionalmente sustituido con ninguno, uno, o dos sustituyentes seleccionados de alquilo d-6. 6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2, un estereoisómero del mismo, o un complejo, sal, solvato, o hidrato del compuesto de fórmula 2 o el estereoisómero del mismo, con un compuesto de fórmula 3, o un complejo, sal, solvato, o hidrato del mismo en presencia de un ácido de Lewis y una base, para dar el compuesto de fórmula 5, el estereoisómero del mismo, o un complejo, sal, solvato, o hidrato del mismo en la que R1, R2, y R3 en fórmula 2 y 3 son como se definen para fórmula 1 , R4 y R5 son como se definen para fórmula 5, y R6 es como se define para fórmula 6. 7.- Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula 5, un estereoisómero del mismo, o un complejo, sal, solvato, o hidrato del compuesto de fórmula 5 o el estereoisómero del mismo, en la que R1, R2, y R3 se seleccionan cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3.6, cicloalquil C3-6-alquilo d.6, arilo, aril-alquilo C1-3, y arilamino, en los que cada resto alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco átomos de flúor, y cada resto arilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquilamino C1-3, alquilo C1.3 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, y alcoxi C1.3 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, siempre que R1 y R2 no sean ambos átomos de hidrógeno; R4 y R5 están cada uno independientemente seleccionados de alquilo C?-6, o conjuntamente con un átomo de nitrógeno al cual R4 y R5 están anclados, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido adicionalmente con ninguno, uno, o dos sustituyentes seleccionados de alquilo d.6; y R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3. , cicloalquenilo C3. , halo-alquilo d. , halo-alquenilo C2.7, halo-alquinilo C2.7, aril-alquilo d-6, aril-alquenilo C2.6, o aril-alquinilo C2.6; el procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2, 2 un estereoisómero del mismo, o un complejo, sal, solvato, o hidrato del compuesto de fórmula 2 o del estereoisómero del mismo, con un compuesto de fórmula 3 o un complejo, sal, solvato, o hidrato del mismo en presencia de un ácido de Lewis y una base, en la que R1, R2, R3, R4, R5, y R6, en fórmula 2 y 3 son como se definen para fórmula 5. 8.- El procedimiento de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R1y R2 están cada uno independientemente seleccionados de un átomo de hidrógeno y alquilo C-?-6, y R3 está seleccionado de alquilo d-ß. cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3.6-alquilo C-?-3, fenilo, fenil-alquilo d.3, piridilo, y piridil-alquilo C1.3, en los que cada alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco átomos de flúor, y cada resto fenilo y piridilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquilamino C1-3, alquilo C1.3 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, y alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor. 9.- El procedimiento de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno o metilo, R2 es metilo, y R3 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo. 10.- El procedimiento de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo d.6, y alcanoílo C-?-7, o conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están anclados, forman anillos de pirrolidina, piperidina, o morfolina, los cuales están opcionalmente sustituidos con ninguno, uno, o dos sustituyentes seleccionados de alquilo d-6. 11.- Un compuesto de fórmula 10, 10 un estereoisómero del mismo, o un complejo, sal, solvato o hidrato del compuesto de fórmula 10 o el estereoisómero del mismo, en la que R1 y R2 están cada uno independientemente seleccionados de átomo de hidrógeno y alquilo d-6. R3 se selecciona de alquilo d-6 cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3.6-alquilo C1-6, fenillo C1-3, alquilo, piridilo y piridil-alquilo d-3, en donde cada alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco átomos de flúor, y cada resto fenilo y piridilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquilamino C1-3, alquilo C1.3 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, y alcoxi C1.3 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor; R10 y R11 están cada uno independientemente seleccionados de átomo de hidrógeno, alquilo C?-6, carboxi, alcanoílo C?. , alquenoílo C2-7, alquinoílo C2. , cicloalcanoílo C3-7, cicloalquenoílo C3-7, halo-alcanoílo d.7, halo-alquenoílo C2.7, halo-alquinoílo C2-7, alcoxicarbonilo C1.6, halo-alcoxicarbonilo C1-6, cicloalcoxicarbonilo C3.7, aril-alcanoílo C1.7, aril-alquenoílo C2.7, aril-alquinoílo C2.7, ariloxicarbonilo, y aril-alcoxicarbonilo C?_6, o conjuntamente con un átomo de nitrógeno al cual están anclados R10 y R11, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede estar adicionalmente sustituido con ninguno, uno, o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C?6; y R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3.7, halo-alquilo C?-7, halo-alquenilo C2.7, haloalquinilo C2.7, aril-alquilo C1.6, aril-alquenilo C2.6, o aril-alquinilo C2_6. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno y alquilo C?.6, y alcanoílo d-7, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman anillos de pirrolidina, piperidina o morfolina, que se sustituyen opcionalmente con ninguno, uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo d-6- 13.- Un compuesto de fórmula 6 o un compuesto de fórmula 8, 8 un estereoisómero de los compuestos de fórmula 6 o fórmula 8, o un complejo, sal, solvato, o hidrato de los compuestos de fórmula 6, fórmula 8, o sus estereoisómeros, en donde R1, R2, y R3 se seleccionan independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo C?_6, cicloalquilo C3.6, cicloalquilalquilo C-?-6, arilo, aril-alquilo C1-3 y arilamino, en donde cada resto alquilo se sustituye opcionalmente con de uno a cinco átomos de flúor, y cada resto arilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquilamino C1-3, alquilo C1.3 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, y alcoxi C1.3 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, siempre que R y R2 no sean ambos átomos de hidrógeno; R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C-|.6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, halo-alquilo C?-7, halo-alquenilo C2-7, haloalquinilo C2.7, aril-alquilo C?-6, aril-alquenilo C2.6, o aril-alquinilo C2.6; y R7 se selecciona de átomo de hidrógeno, carboxi, alcanoílo .7, alquenoílo C2-7, alquinoílo C2-7, cicloalcanoílo C3-7, cicloalquenoílo C3. , halo-alcanoílo C1.7, halo-alquenoílo C2.7, halo-alquinoílo C2-7, alcoxicarbonilo C?.6, halo-alcoxicarbonilo C1.6, cicloalcoxicarbonilo C3. , aril-alcanoílo C1.7, aril-alquenoílo C2.7, aril-alquinoílo C2.7, ariloxicarbonilo, y aril-alcoxicarbonilo C-?_6, siempre que R7 no sea un átomo de hidrógeno. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno o metilo, R2 es metilo, y R3 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 ó 13, caracterizado además porque se selecciona de los siguientes compuestos y sus complejos, sales, solvatos, hidratos, y esteres de alquilo C-\y. ácido (2S,5S)-5-metil-3-(2 — metil-pirrolidin-1 -il)-hepta-2,6-dienoico; ácido (S)-5-metil-3-pirrolidin-1 -il-octa-2,6-dienoico; ácido (S)-5-metil-3-pirrolidin-1 -il-nona-2,6-dienoico; ácido (S)-3-amino-5-metil-hepta-2,6-dienoico; ácido (S)-3-amino-5-metil-octa-2,6-dienoico; ácido (S)-3-amino-5-metil-nona-2,6-dienoico; ácido (S)-3-acetilamino-5-metil-hepta-2,6-dienoico; ácido (S)-3-acetilamino-5-metil-octa-2,6-dienoico; ácido (S)-3-acetilamino-5-metil-nona-2,6-dienoico; ácido (2S,4R,5R)-4,5-dimetil-3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-hepta-2,6-dienoico; ácido (R,R)-4,5-dimetil-3-pirrolidin-1-il-octa-2,6-dienoico; ácido (R,R)-4,5-dímetil-3-pirrolidin-1 -il-nona-2,6-dienoico; ácido (R,R)-3-amino-4,5-dimetil-hepta-2,6-dienoico; ácido (R,R)-3-amino-4,5-dimetil-octa-2,6-dienoico; ácido (R,R)-3-amino-4,5-dimetil-nona-2,6-dienoico; ácido (R,R)-3-acetilamíno-4,5-dimetil- hepta-2,6-dienoico; ácido (R,R)-3-acetílamino-4,5-dimetil-octa-2,6-dienoico; ácido (R,R)-3-acetilamino-4,5-dimetil-nona-2,6-dienoico; y enantiómeros y diastereómeros opuestos de los compuestos mencionados.
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