CN101389616A

CN101389616A - 具有α-2-δ蛋白亲和性的光学纯β-氨基酸的制备

Info

Publication number: CN101389616A
Application number: CNA2006800094498A
Authority: CN
Inventors: T·S·弗朗科奇克二世; P·M·赫林顿; W·R·佩洛特
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date: 2005-03-24
Filing date: 2006-03-13
Publication date: 2009-03-18
Also published as: MX2007011778A; BRPI0609435A2; JP2006265251A; WO2006100568A1; US20080194841A1; AR056952A1; AU2006226046A1; EP1863780A1; ZA200707238B; TW200700400A; KR20070107147A; IL185332A0; CA2602418A1

Abstract

公开了用于制备光学活性β－氨基酸的材料和方法，它们与钙通道的α－2－δ亚单位结合，可用于治疗疼痛、纤维肌痛和多种精神与睡眠疾患。该方法包括使手性烯丙基胺与2－炔酸酯在路易斯酸和碱的存在下反应，得到手性叔烯胺，在与氨反应后氢化，得到光学活性β－氨基酸。

Description

具有α-2-δ蛋白亲和性的光学纯β-氨基酸的制备

相关申请的交叉参考

[0001]本申请要求2005年3月24日提交的美国临时专利申请No.60/665,502的利益。

发明背景

发明领域

[0002]本发明涉及制备与钙通道的α-2-δ亚单位结合的光学-活性β-氨基酸的材料和方法。β-氨基酸可用于治疗疼痛、纤维肌痛和多种精神与睡眠疾患。

讨论

[0003]Barta等的已公布的美国专利申请No.2003/0195251 A1(’251申请)和Deur等的已公布的美国专利申请No.2005/0124668(’668申请)描述了与钙通道的α-2δ亚单位结合的β-氨基酸。这些化合物、包括它们药学上可接受的配合物、盐、溶剂化物和水合物，可以用于治疗一些疾患、病症和疾病，包括睡眠疾患，例如失眠；纤维肌痛；癫痫；神经病性疼痛，包括急性与慢性疼痛；偏头痛；热潮红；与肠易激综合征有关的疼痛；多动腿综合征；食欲缺乏；恐慌症；抑郁；季节性情感障碍；和焦虑，包括泛化性焦虑症、强迫观念与行为和注意涣散多动症，等等。

[0004]在’251和’668申请中描述的很多β-氨基酸是光学活性的。一些化合物、象由下式1所代表的那些，具备两个或多个立体(手性)中心，这使它们的制备成为一项挑战。尽管’251和’668申请描述了可用于在实验室规模上制备光学-活性β-氨基酸的方法，不过很多方法就中试-或全面-规模的生产而言是成问题的。因而，需要改进制备光学-活性β-氨基酸前体的方法。

发明概述

[0005]本发明提供用于制备式1化合物

其立体异构体或者式1化合物或它们立体异构体的药学上可接受的配合物、盐、溶剂化物或水合物的比较有效和成本-效益比较高的方法。在式1中，取代基R¹、R²和R³各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、芳基、芳基-C_1-3烷基和芳基氨基，其中每个烷基部分可选地被一至五个氟原子取代，每个芳基部分可选地被一至三个独立选自如下的取代基取代：氯、氟、氨基、硝基、氰基、C_1-3烷基氨基、可选被一至三个氟原子取代的C_1-3烷基和可选被一至三个氟原子取代的C_1-3烃氧基，其条件是R¹和R²不都是氢原子。该方法包含：

(a)使式6化合物

或式8化合物

式6或式8化合物的立体异构体或者式6、式8或它们立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物，在催化剂的存在下与H₂反应，得到式9化合物，

其立体异构体或者式9化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物，其中

式6、式8和式9中的R¹、R²和R³是如式1所定义的；

式6、式8和式9中的R⁶是氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、卤代-C_1-7烷基、卤代-C_2-7烯基、卤代-C_2-7炔基、芳基-C_1-6烷基、芳基-C_2-6烯基或芳基-C_2-6炔基；

式8中的R⁷和式9中的R⁸各自独立地选自氢原子、羧基、C_1-7烷酰基、C_2-7烯酰基、C_2-7炔酰基、C_3-7环烷酰基、C_3-7环烯酰基、卤代-C_1-7烷酰基、卤代-C_2-7烯酰基、卤代-C_2-7炔酰基、C_1-6烃氧基羰基、卤代-C_1-6氧基羰基、C_3-7环烃氧基羰基、芳基-C_1-7烷酰基、芳基-C_2-7烯酰基、芳基-C_2-7炔酰基、芳氧基羰基和芳基-C_1-6烃氧基羰基，其条件是R⁷不是氢原子；

(b)可选地转化式9化合物、其立体异构体或者式9化合物或立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物为式1化合物、其立体异构体或者式1化合物或其立体异构体的药学上可接受的配合物、盐、溶剂化物或水合物。

[0006]本发明的另一方面提供制备式5化合物

其立体异构体或者式5化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物的方法。该方法包含使式2化合物

其立体异构体或者式2化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物，与式3化合物

或者其配合物、盐、溶剂化物或水合物，在路易斯酸和碱的存在下反应，其中式2、3和5中的R¹、R²和R³是如上式1所定义的，R⁶是如上式6所定义的，R⁴和R⁵各自独立地选自C_1-6烷基或者与R⁴和R⁵所连接的氮原子一起构成5-或6-元杂环，它可以进一步被零个、一个或两个选自C_1-6烷基的取代基取代。

[0007]特别有用的方法包括如下那些，其中R³不是H，式2化合物具有(R，Z)-立体化学构型；其中R³不是H，R¹是H，式2化合物具有(E，S)-立体化学构型；和其中R³是H，式2化合物具有(Z)-立体化学构型，R⁴和R⁵一起是(S)-2-甲基吡咯烷基。

[0008]本发明的另一方面提供式10化合物

其立体异构体或者式10化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物10，其中

R¹、R²和R³是如上式1所定义的；

R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基、羧基、C_1-7烷酰基、C_2-7烯酰基、C_2-7炔酰基、C_3-7环烷酰基、C_3-7环烯酰基、卤代-C_1-7烷酰基、卤代-C_2-7烯酰基、卤代-C_2-7炔酰基、C_1-6烃氧基羰基、卤代-C_1-6烃氧基羰基、C_3-7环烃氧基羰基、芳基-C_1-7烷酰基、芳基-C_2-7烯酰基、芳基-C_2-7炔酰基、芳氧基羰基和芳基-C_1-6烃氧基羰基，或者与R¹⁰和R¹¹所连接的氮原子一起构成5-或6-元杂环，它可以进一步被零个、一个或两个选自C_1-6烷基的取代基取代；

R⁶是如上式6所定义的。

[0009]式10化合物包括由上式5、式6和式8所给出的那些，以及由下列化合物和它们的配合物、盐、溶剂化物、水合物和C_1-6烷基酯(例如Me、Et、i-Pr、n-Pr、n-Bu、i-Bu、s-Bu和t-Bu)所给出的那些：

(2S，5S)-5-甲基-3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-庚-2，6-二烯酸；

(S)-5-甲基-3-吡咯烷-1-基-辛-2，6-二烯酸；

(S)-5-甲基-3-吡咯烷-1-基-壬-2，6-二烯酸；

(S)-3-氨基-5-甲基-庚-2，6-二烯酸；

(S)-3-氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸；

(S)-3-氨基-5-甲基-壬-2，6-二烯酸；

(S)-3-乙酰氨基-5-甲基-庚-2，6-二烯酸；

(S)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸；

(S)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬-2，6-二烯酸；

(2S，4R，5R)-4，5-二甲基-3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-庚-2，6-二烯酸；

(R，R)-4，5-二甲基-3-吡咯烷-1-基-辛-2，6-二烯酸；

(R，R)-4，5-二甲基-3-吡咯烷-1-基-壬-2，6-二烯酸；

(R，R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚-2，6-二烯酸；

(R，R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛-2，6-二烯酸；

(R，R)-3-氨基-4，5-二甲基-壬-2，6-二烯酸；

(R，R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-庚-2，6-二烯酸；

(R，R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-辛-2，6-二烯酸；

(R，R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-壬-2，6-二烯酸；

上述化合物的相对的对映体和非对映体。

[0010]某些化合物可以含有烯基或环状基团，因此顺式/反式(或Z/E)立体异构体是可能的，或者可以含有酮基或肟基，因此互变异构现象可以存在。在这类情况下，本发明一般包括全部Z/E异构体和互变形式，无论它们是纯的、基本上纯的或者混合物。本发明包括全部配合物、盐、溶剂化物和水合物，无论是否药学上可接受的，和所公开和所述的化合物和它们的立体异构体(包括相对的对映体、非对映体和几何异构体)的全部多形(结晶性和无定形)形式。措辞“其配合物、盐、溶剂化物和水合物”表示所述的化合物和它们的立体异构体。

详细说明

定义和缩写

[0011]除非另有指示，本文使用如下所提供的定义。一些定义和结构可以包括短线(“-”)，表示原子之间的价键或者与所命名或未命名原子或原子组连接的点。其他定义和结构可以包括等号(“＝”)或恒等号(“≡”)，分别表示双键或叁键。某些结构式也可以包括一个或多个星号(“*”)，表示立体(不对称或手性)中心，不过星号的不存在不表示该化合物没有立体中心。这类结构式可以表示外消旋物或个别对映体或个别非对映体，它们可以是或可以不是纯的或基本上纯的。其他结构式可以包括一个或多个波浪键(“

”)。当与立体中心连接时，波浪键表示两种立体异构体，单独或者作为混合物。同样，当与双键连接时，波浪键表示Z-异构体、E-异构体或者Z与E异构体的混合物。

[0012]“取代的”基团是其中一个或多个氢原子已被一个或多个非氢原子或基团代替的那些，其条件是满足化合价需要，并且取代导致化学上稳定的化合物。

[0013]“约”或“大约”当与可测量的数字变量结合使用时，表示该变量的所示数值和该变量在所示数值的实验误差内(例如在平均值的95％置信区间内)或者在所示数值的±10％内的全部数值，无论哪个更大。

[0014]“烷基”表示直链和分支的饱和烃基团，一般具有指定数量的碳原子(也就是说，C_1-6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、s-丁基、i-丁基、t-丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2，2，2-三甲基乙-1-基、n-己基等。

[0015]“烯基”表示直链和分支的烃基团，具有一个或多个不饱和的碳-碳键，一般具有指定数量的碳原子。烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1，3-丁二烯-1-基、1，3-丁二烯-2-基等。

[0016]“炔基”表示直链或分支的烃基团，具有一个或多个三重碳-碳键，一般具有指定数量的碳原子。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基等。

[0017]“烷酰基”表示烷基-C(O)-，其中烷基是如上所定义的，一般包括指定数量的碳原子，包括羰基碳。烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。

[0018]“烯酰基”和“炔酰基”分别表示烯基-C(O)-和炔基-C(O)-，其中烯基和炔基是如上所定义的。对于烯酰基和炔酰基而言一般包括指定数量的碳原子，排除羰基碳。烯酰基的实例包括丙烯酰基、2-甲基丙烯酰基、2-丁烯酰基、3-丁烯酰基、2-甲基-2-丁烯酰基、2-甲基-3-丁烯酰基、3-甲基-3-丁烯酰基、2-戊烯酰基、3-戊烯酰基、4-戊烯酰基等。炔酰基的实例包括丙炔酰基、2-丁炔酰基、3-丁炔酰基、2-戊炔酰基、3-戊炔酰基、4-戊炔酰基等。

[0019]“烃氧基”和“烃氧基羰基”分别表示烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-和烷基-O-C(O)-、烯基-O-C(O)-、炔基-O-C(O)-，其中烷基、烯基和炔基是如上所定义的。烃氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、n-戊氧基、s-戊氧基等。烃氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、i-丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、s-丁氧基羰基、t-丁氧基羰基、n-戊氧基羰基、s-戊氧基羰基等。

[0020]“卤代”、“卤素”和“卤代基”可以互换使用，表示氟、氯、溴和碘。

[0021]“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”、“卤代烷酰基”、“卤代烯酰基”、“卤代炔酰基”、“卤代烃氧基”和“卤代烃氧基羰基”分别表示被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基、炔基、烷酰基、烯酰基、炔酰基、烃氧基和烃氧基羰基，其中烷基、烯基、炔基、烷酰基、烯酰基、炔酰基、烃氧基和烃氧基羰基是如上所定义的。卤代烷基的实例包括三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基等。

[0022]“环烷基”表示饱和的单环和二环烃环，一般具有指定数量的构成该环的碳原子(也就是说，C_3-7环烷基表示具有3、4、5、6或7个碳原子作为环成员的环烷基)。环烷基可以连接于母体基团或底物在任意环原子上，除非这类连接将违反化合价需要。同样，任意环成员可以包括一个或多个非氢取代基，除非这类取代将违反化合价要求。有用的取代基包括如上所定义的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烃氧基、烃氧基羰基、烷酰基和卤代基，和羟基、巯基、硝基和氨基。

[0023]单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。二环环烷基的实例包括二环[1.1.0]丁基、二环[1.1.1]戊基、二环[2.1.0]戊基、二环[2.1.1]己基、二环[3.1.0]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.0]庚基、二环[3.1.1]庚基、二环[4.1.0]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[4.1.1]辛基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.2.0]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基、二环[4.3.0]壬基、二环[3.3.2]癸基、二环[4.2.2]癸基、二环[4.3.1]癸基、二环[4.4.0]癸基、二环[3.3.3]十一基、二环[4.3.2]十一基、二环[4.3.3]十二基等。

[0024]“环烯基”表示单环和二环烃环，具有一个或多个不饱和的碳-碳键，一般具有指定数量的构成该环的碳原子(也就是说。C_3-7环烯基表示具有3、4、5、6或7个碳原子作为环成员的环烯基)。环烯基可以连接于母体基团或底物在任意环原子上，除非这类连接将违反化合价要求。同样，任意环成员可以包括一个或多个非氢取代基，除非这类取代将违反化合价需要。有用的取代基包括如上所定义的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烃氧基、烃氧基羰基、烷酰基和卤代基，和羟基、巯基、硝基和氨基。

[0025]“环烷酰基”和“环烯酰基”分别表示环烷基-C(O)-和环烯基-C(O)-，其中环烷基和环烯基是如上所定义的。对于环烷酰基和环烯酰基而言一般包括指定数量的碳原子，排除羰基碳。环烷酰基的实例包括环丙酰基、环丁酰基、环戊酰基、环己酰基、环庚酰基、1-环丁烯酰基、2-环丁烯酰基、1-环戊烯酰基、2-环戊烯酰基、3-环戊烯酰基、1-环己烯酰基、2-环己烯酰基、3-环己烯酰基等。

[0026]“环烃氧基”和“环烃氧基羰基”分别表示环烷基-O-、环烯基-O-和环烷基-O-C(O)-、环烯基-O-C(O)-，其中环烷基和环烯基是如上所定义的。对于环烃氧基和环烃氧基羰基而言一般包括指定数量的碳原子，排除羰基碳。环烃氧基的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、1-环丁烯氧基、2-环丁烯氧基、1-环戊烯氧基、2-环戊烯氧基、3-环戊烯氧基、1-环己烯氧基、2-环己烯氧基、3-环己烯氧基等。环烃氧基羰基的实例包括环丙氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基、1-环丁烯氧基羰基、2-环丁烯氧基羰基、1-环戊烯氧基羰基、2-环戊烯氧基羰基、3-环戊烯氧基羰基、1-环己烯氧基羰基、2-环己烯氧基羰基、3-环己烯氧基羰基等。

[0027]“芳基”和“亚芳基”分别表示一价和二价芳族基团，包括5-和6-元单环芳族基团，含有0至4个独立选自氮、氧和硫的杂原子。单环芳基的实例包括苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基等。芳基和亚芳基也包括二环基团、三环基团等，包括稠合的上述5-和6-元环。多环芳基的实例包括萘基、联苯，蒽基、芘基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基等。芳基和亚芳基可以连接于母体基团或底物在任意环原子上，除非这类连接将违反化合价要求。同样，任意环成员可以包括一个或多个非氢取代基，除非这类取代将违反化合价需要。有用的取代基包括如上所定义的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、烃氧基、环烃氧基、烷酰基、环烷酰基、环烯酰基、烃氧基羰基、环烃氧基羰基和卤代基，和羟基、巯基、硝基、氨基和烷基氨基。

[0028]“杂环”和“杂环基”表示饱和、部分不饱和或不饱和的单环或二环的环，分别具有5至7个或7至11个环成员。这些基团具有由碳原子和1至4个独立选自氮、氧或硫的杂原子所组成的环成员，并且可以包括二环基团，其中任意如上所定义的单环杂环稠合于苯环。氮和硫杂原子可以可选地被氧化。杂环的环可以连接于母体基团或底物在任意环原子上，除非这类连接将违反化合价要求。同样，任意环成员可以包括一个或多个非氢取代基，除非这类取代将违反化合价要求。有用的取代基包括如上所定义的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、烃氧基、环烃氧基、烷酰基、环烷酰基、环烯酰基、烃氧基羰基、环烃氧基羰基和卤代基，和羟基、巯基、硝基、氨基和烷基氨基。

[0029]杂环的实例包括吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4a H-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃，呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、二氢异吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基(phenoxathiiny1)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和占吨基。

[0030]“杂芳基”和“亚杂芳基”分别表示如上所定义的一价和二价杂环或杂环基团，它们是芳族的。杂芳基和亚杂芳基分别代表芳基和和亚芳基的子集。

[0031]“芳基烷基”和“杂芳基烷基”分别表示芳基-烷基和杂芳基-烷基，其中芳基、杂芳基和烷基是如上所定义的。实例包括苄基、芴基甲基、咪唑-2-基-甲基等。

[0032]“芳基烷酰基”、“杂芳基烷酰基”、“芳基烯酰基”、“杂芳基烯酰基”、“芳基炔酰基”和“杂芳基炔酰基”分别表示芳基-烷酰基、杂芳基-烷酰基、芳基-烯酰基、杂芳基-烯酰基、芳基-炔酰基和杂芳基-炔酰基，其中芳基、杂芳基、烷酰基、烯酰基和炔酰基是如上所定义的。实例包括苯甲酰基、苄基羰基、芴酰基、芴基甲基羰基、咪唑-2-酰基、咪唑-2-基-甲基羰基、苯基乙烯羰基、1-苯基乙烯羰基、1-苯基-丙烯羰基、2-苯基-丙烯羰基、3-苯基-丙烯羰基、咪唑-2-基-乙烯羰基、1-(咪唑-2-基)-乙烯羰基、1-(咪唑-2-基)-丙烯羰基、2-(咪唑-2-基)-丙烯羰基、3-(咪唑-2-基)-丙烯羰基、苯基乙炔羰基、苯基丙炔羰基、(咪唑-2-基)-乙炔羰基、(咪唑-2-基)-丙炔羰基等。

[0033]“芳基烃氧基”和“杂芳基烃氧基”分别表示芳基-烃氧基和杂芳基-烃氧基，其中芳基、杂芳基和烃氧基是如上所定义的。实例包括苄氧基、芴基甲氧基、咪唑-2-基-甲氧基等。

[0034]“芳氧基”和“杂芳氧基”分别表示芳基-O-和杂芳基-O-，其中芳基和杂芳基是如上所定义的。实例包括苯氧基、咪唑-2-基氧基等。

[0035]“芳氧基羰基”、“杂芳氧基羰基”、“芳基烃氧基羰基”和“杂芳基烃氧基羰基”分别表示芳氧基-C(O)-、杂芳氧基-C(O)-、芳基烃氧基-C(O)-和杂芳基烃氧基-C(O)-，其中芳氧基、杂芳氧基、芳基烃氧基和杂芳基烃氧基是如上所定义的。实例包括苯氧基羰基、咪唑-2-基氧基羰基、苄氧基羰基、芴基甲氧基羰基、咪唑-2-基-甲氧基羰基等。

[0036]“离去基团”表示任何在片段化过程期间离去分子的基团，包括取代反应、消去反应和加成-消去反应。离去基团可以是离核的，其中该基团在离去时带走一对以前充当离去基团与分子之间价键的电子，或者可以是离电的，其中该基团在离去时没有该对电子。离核离去基团离去的能力依赖于它的碱强度，最强的碱是最差的离去基团。常见的离核离去基团包括氮(例如来自重氮鎓盐)；磺酸盐，包括烷基磺酸盐(例如甲磺酸盐)、氟代烷基磺酸盐(例如三氟甲磺酸盐、己磺酸盐、壬磺酸盐和tresylate)和芳基磺酸盐(例如甲苯磺酸盐、溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐和硝苯磺酸盐)。其他包括碳酸盐、卤化物离子、羧酸盐阴离子、酚盐离子和醇化物。一些更强的碱、例如NH₂ ^-和OH^-，用酸处理后可以成为更好的离去基团。常见的离电离去基团包括质子、CO₂和金属。

[0037]“对映体过量”或“ee”是手性化合物的一种对映体相对于外消旋样品过量的量度，就给定的样品而言，以百分比表示。对映体过量被定义为100 x (er-1)/(er+1)，其中“er”是较多丰度对映体与较少丰度对映体之比。

[0038]“非对映体过量”或“de”是一种非对映体相对于具有等量非对映体的样品过量的量度，就给定的样品而言，以百分比表示。非对映体过量被定义为100 x (dr-1)/(dr+1)，其中“dr”是较多丰度非对映体与较少丰度非对映体之比。

[0039]“立体选择性”、“对映体选择性”、“非对映体选择性”和其变体表示一种给定的过程(例如氢化)，它分别产生一种比另一种更多的立体异构体、对映体或非对映体。

[0040]“高水平的立体选择性”、“高水平的对映体选择性”、“高水平的非对映体选择性”和其变体表示一种给定的过程，它产生具有过量的一种立体异构体、对映体或非对映体的产物，构成产物的至少约90％。就一对对映体或非对映体而言，高水平的对映体选择性或非对映体选择性将相当于至少约80％的ee或de。

[0041]“立体异构体富集”、“对映体富集”、“非对映体富集”和其变体分别表示具有一种比另一种更多的立体异构体、对映体或非对映体的化合物样品。富集的程度可以用总产物的％测量，或者就一对对映体或非对映体而言，用ee或de测量。

[0042]“基本上纯的立体异构体”、“基本上纯的对映体”、“基本上纯的非对映体”和其变体分别表示含有立体异构体、对映体或非对映体的样品，它构成样品的至少约95％。就一对对映体和非对映体而言，基本上纯的对映体或非对映体将相当于ee或de约90％或更大的样品。

[0043]“纯的立体异构体”、“纯的对映体”、“纯的非对映体”和其变体分别表示含有立体异构体、对映体或非对映体的样品，它构成样品的至少约99.5％。就一对对映体和非对映体而言，纯的对映体或纯的非对映体将相当于ee或de约99％或更大的样品。

[0044]“相对的对映体”表示这样一种分子，它是参照分子的不可叠加的镜像，可以通过反转参照分子的全部立体中心而得到。例如，如果参照分子具有S绝对立体化学构型，那么相对的对映体具有R绝对立体化学构型。同样，如果参照分子具有S，S绝对立体化学构型，那么相对的对映体具有R，R立体化学构型，等等。

[0045]指定化合物的“立体异构体”表示该化合物的相对的对映体和任意非对映体，包括该化合物的几何异构体(Z/E)。例如，如果指定化合物具有S，R，Z立体化学构型，它的立体异构体将包括其具有R，S，Z构型的相对的对映体，和其具有S，S，Z构型、R，R，Z构型、以及S，R，E构型、R，S，E构型、S，S，E构型和R，R，E构型的非对映体。

[0046]“溶剂化物”表示一种分子配合物，包含所公开或要求保护的化合物和化学计量或非化学计量量的一种或多种溶剂分子(例如EtOH)。

[0047]“水合物”表示一种溶剂化物，包含所公开或要求保护的化合物和化学计量或非化学计量量的水。

[0048]“药学上可接受的配合物、盐、溶剂化物或水合物”表示所要求保护和公开的化合物的配合物、酸或碱加成盐、溶剂化物或水合物，它们在合理的医药判断范围内，适合用于与患者的组织接触，没有不应有的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称，并且就它们的预期用途而言是有效的。

[0049]“前催化剂”或“催化剂前体”表示在使用前转化为催化剂的化合物或化合物组。

[0050]“治疗”表示逆转、减轻、抑制该术语适用的疾患或病症的进程或者预防该疾患或病症，或者预防这类疾患或病症的一种或多种症状。

[0051]名词“治疗”表示如上刚刚定义的动词“治疗”的动作。

[0052]表1列举遍及说明书使用的缩写。

表1.缩写的列表

[0053]下面有些流程和实施例可以省略常见反应(包括氧化、还原等)、分离技术和分析过程的细节，它们是有机化学领域普通技术人员已知的。这类反应和技术的细节可以在一些专著中找到，包括Richard Larock，Comprehensive Organic Transformations (1999)和由Michael B.Smith and others编辑的多卷系列Compendium ofOrganic Synthetic Methods (1974-2005)。在很多情况下，原料和试剂可以从供应商获得或者可以利用文献方法制备。有些反应流程可以省略来自化学转化的次要产物(例如来自酯水解的醇、来自二元酸脱羧基化的CO₂等)。另外，在有些情形中，反应中间体可以无需分离或纯化即可用在随后的步骤中(即就地)。

[0054]在下面有些反应流程和实施例中，某些化合物可以使用保护基团制备，它们防止在其他反应性部位发生不需要的化学反应。保护基团也可以用于提高溶解性或者以其他方式改变化合物的物理性质。关于保护基团策略的讨论，安装和除去保护基团的材料和方法的说明，和可用于常见官能团的保护基团的汇编等，参见T.W.Greene and P.G.Wuts，Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)和P.Kocienski，Protective Groups (2000)，它们完整引用在此作为参考。

[0055]一般而言，遍及说明书所述的化学转化可以使用基本上为化学计量量的反应试剂进行，不过某些反应可以受益于使用过量的一种或多种反应试剂。另外，很多遍及说明书所公开的反应可以在约RT和环境温度下进行，但是依赖于反应动力学、收率等，有些反应可以在高压下或者采用更高(例如回流条件)或更低(例如-70℃至0℃)的温度进行。很多化学转化也可以采用一种或多种相容性溶剂，它们可以影响反应速率和收率。依赖于反应试剂的属性，一种或多种溶剂可以是极性质子溶剂(包括水)、极性质子惰性溶剂、非极性溶剂或者一些组合。本文中任何对于化学计量范围、温度范围、pH范围等的公开描述无论是否明确使用术语“范围”，也都包括所示端点。

[0056]除非另有规定，当特定的取代基标识符(R¹、R²、R³等)关于结构式被第一次定义时，同一取代基标识符在用于随后的结构式中时将具有与在先结构式中相同的定义。因而例如，如果第一结构式中的R²⁰是氢原子、卤代基或C_1-6烷基，那么除非说明书上下文有不同的规定或者显而易见，第二结构式中的R²⁰也是氢、卤代基或C_1-6烷基。

[0057]本文涉及制备由上式1代表的光学活性β-氨基酸的材料和方法，包括其相对的对映体和其非对映体，和其药学上可接受的配合物、盐、溶剂化物和水合物。所要求保护和公开的方法提供立体异构体富集的式1化合物，在很多情况下是纯的或基本上纯的立体异构体。

[0058]式1化合物具有至少两个立体中心，由楔形键所示，包括取代基R¹、R²和R³，它们是如上所定义的。式1化合物包括如下这些，其中R¹和R²各自独立地选自氢原子和C_1-6烷基，R³选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、苯基、苯基-C_1-3烷基、吡啶基和吡啶基-C_1-3烷基，其中每个烷基或环烷基部分可选地被一至五个氟原子取代，每个苯基和吡啶基部分可选地被一至三个独立选自如下的取代基取代：氯、氟、氨基、硝基、氰基、C_1-3烷基氨基、可选被一至三个氟原子取代的C_1-3烷基和可选被一至三个氟原子取代的C_1-3烃氧基。

[0059]此外，式1化合物包括如下这些，其中R¹是氢原子，R²是C_1-6烷基，包括甲基，R³是氢原子或者C_1-6烷基，包括甲基或乙基。式1化合物也包括如下这些，其中R¹和R²都是C_1-6烷基，包括甲基，R³是氢原子或者C_1-6烷基，包括甲基或乙基。代表性式1化合物因而包括(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(R，R，R)-3-氨基-4，5-二甲基-己酸、(R，R，R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸、(R，R，R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸、(R，R，R)-3-氨基-4，5-二甲基-壬酸、它们的相对的对映体和它们的非对映体。

[0060]流程I显示制备式1的光学活性β-氨基酸的方法。该方法包括使手性烯丙基胺(式2)与2-炔酸酯(式3)在路易斯酸和碱的存在下反应，得到手性叔烯胺(式5)。叔烯胺(式5)随后与氨在质子溶剂的存在下反应，得到手性伯烯胺(式6)，它经历不对称氢化，得到式9化合物。作为替代选择，伯烯胺(式6)可以被酰化，得到手性烯酰胺(式8)，它随后经历不对称氢化。在两种情况下，氢化产物(式9)可选地转化为β-氨基酸(式1)或者其药学上可接受的配合物、盐、溶剂化物或水合物。

[0061]如上所述，流程I所示方法包括使手性烯丙基胺(式2)与2-炔酸酯(式3)反应，得到手性叔烯胺(式5)。手性烯丙基胺可以利用实施例所述方法制备，包括不对称的α-碳，相对于氮原子而言，它与双键的几何构型一起生成所需立体化学构型的烯胺(式5)。采用具有相对的构型的立体中心的反式手性烯丙基胺，也可以得到具有相同绝对立体化学构型的烯胺(式5)。尽管流程I显示了与R³连接的立体性碳，不过立体中心可以位于取代基R⁴或R⁵的α-碳上。

流程I

[0062]代表性手性烯丙基胺(式2)、炔酸酯(式3)和手性叔烯胺(式5)包括如下这些，其中R¹是氢原子，R²是C_1-6烷基(例如甲基)，R³是氢原子或者C_1-6烷基(例如甲基或乙基)，或者其中R¹和R²都是C_1-6烷基(例如甲基)，R³是氢原子或者C_1-6烷基(例如甲基或乙基)的那些。另外或者作为替代选择，代表性手性烯丙基胺、炔酸酯和手性叔烯胺包括如下这些，其中R⁴和R⁵各自独立地是甲基、乙基、丙基或异丙基，或者其中R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起构成吡咯烷、哌啶或吗啉环，包括(S)-或(R)-2-甲基-吡咯烷，以及其中R⁶是C_1-6烷基。代表性手性烯丙基胺因而包括(S)-1-(丁-2-烯基)-2-甲基-吡咯烷、(R)-1-(1-甲基-丁-2-烯基)-吡咯烷、(R)-1-(1-乙基-丁-2-烯基)-吡咯烷和它们的相对的对映体的E-和Z-异构体。代表性炔酸酯包括丁-2-炔酸和戊-2-炔酸的C_1-6烷基酯，例如丁-2-炔酸乙基酯和戊-2-炔酸乙基酯。代表性手性叔烯胺包括(2S，5S)-5-甲基-3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-庚-2，6-二烯酸、(2S，4R，5R)-4，5-二甲基-3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-庚-2，6-二烯酸、(S)-5-甲基-3-吡咯烷-1-基-辛-2，6-二烯酸、(R，R)-4，5-二甲基-3-吡咯烷-1-基-辛-2，6-二烯酸、(S)-5-甲基-3-吡咯烷-1-基-壬-2，6-二烯酸、(R，R)-4，5-二甲基-3-吡咯烷-1-基-壬-2，6-二烯酸、它们的相对的对映体和它们的非对映体的E-和Z-异构体的C_1-6烷基(例如Me、Et、i-Pr或n-Pr)酯。

[0063]在本文的反应条件下，2-炔酸酯(式3)与相应的3-炔酸酯和少量(约1％至2％)2，3-二烯酸烷基酯(式4，其中R¹和R⁶分别是如上式1和式5所定义的)处在动态平衡中。尽管不受任何特定理论所限，不过似乎随着2，3-二烯酸酯的生成，它受到亲核的手性烯丙基胺(式2)的进攻。最近有文章报道，丙二烯可以非对映选择性地与烯丙基胺反应。参见T.H.Lambert & D.W.C.MacMillan，J.Am.Chem.Soc.124：13646-47(2002)。不过，Lambert等所报道的烯丙基胺没有一个是手性的，并且它们不表现α-碳取代(也就是式2中的非氢R³)。此外，Lambert等所报道的丙二烯酯不是商业上可获得的，不能贮存在RT下而不降解，在商业规模过程中使用是成问题的，因为它们在适当温度下有放热分解的潜力(DSC起点为40℃至60℃)。相反，流程I所示2-炔酸酯(式3)在很多情况下是比较便宜的和商业上可获得的，尽管具备与丙二烯酯相似的热能量，不过具有相对高的放热起点(也就是大于300℃)。

[0064]如上所示，手性烯丙基胺(式2)反应是在路易斯酸和碱的存在下进行的。代表性碱包括非亲核的(位阻的)碱，例如Et₃N(例如其共轭酸的pKa在约9至11范围内的碱)。代表性路易斯酸包括从适当的盐得到的1族或2族阳离子，例如LiBr、MgBr₂、MgCl₂等，也可以包括式MX_n化合物，其中M是Al、As、B、Fe、Ga、Mg、Nb、Sb、Sn、Ti和Zn，X是卤素，n是整数2至5，含端值，这取决于M的化合价状态。式MX_n化合物的实例包括AlCl₃、AlI₃、AlF₃、AlBr₃、AsCl₃、AsI₃、AsF₃、AsBr₃、BCl₃、BBr₃、BI₃、BF₃、FeCl₃、FeBr₃、FeI₃、FeF₃、FeCl₂、FeBr₂、FeI₂、FeF₂、GaCl₃、GaI₃、GaF₃、GaBr₃、MgCl₂、MgI₂、MgF₂、MgBr₂、NbCl₅、SbCl₃、SbI₃、SbF₃、SbBr₃、SbCl₅、SbI₅、SbF₅、SbBr₅、SnCl₂、SnI₂、SnF₂、SnBr₂、SnCl₄、SnI₄、SnF₄、SnBr₄、TiBr₄、TiCl₂、TiCl₃、TiCl₄、TiF₃、TiF₄、TiI₄、ZnCl₂、ZnI₂、ZnF₂和ZnBr₂。

[0065]其他路易斯酸包括Al₂O₃、BF₃BCl₃·SMe₂、BI₃·SMe₂、BF₃·SMe₂、BBr₃·SMe₂、BF₃·OEt₂、Et₂AlCl、EtAlCl₂、MgCl₂·OEt₂、MgI₂·OEt₂、MgF₂·OEt₂、MgBr₂·OEt₂、Et₂AlCl、EtAlCl₂、LiClO₄、Ti(O-i-Pr)₄和Zn(OAc)₂。其他路易斯酸包括钴(II)、铜(II)和镍(II)的盐，例如(CH₃CO₂)₂Co、CoBr₂、CoCl₂、CoF₂、CoI₂、Co(NO₃)₂、三氟甲磺酸钴(II)、甲苯磺酸钴(II)、(CH₃CO₂)₂Cu、CuBr₂、CuCl₂、CuF₂、CuI₂、Cu(NO₃)₂、三氟甲磺酸铜(II)、甲苯磺酸铜(II)、(CH₃CO₂)₂Ni、NiBr₂、NiCl₂、NiF₂、NiI₂、Ni(NO₃)₂、三氟甲磺酸镍(II)和甲苯磺酸镍(II)。可以采用单烷基硼卤化物、二烷基硼卤化物、单芳基硼卤化物和二芳基硼卤化物作为路易斯酸。另外，在溶液中可以使用稀土金属的三氟甲磺酸盐，例如Eu(OTf)₃，Dy(OTf)₃，Ho(OTf)₃，Er(OTf)₃，Lu(OTf)₃，Yb(OTf)₃，Nd(OTf)₃，Gd(OTf)₃，Lu(OTf)₃，La(OTf)₃，Pr(OTf)₃，Tm(OTf)₃，Sc(OTf)₃，Sm(OTf)₃，AgOTf，Y(OTf)₃和其聚合物树脂(例如三氟甲磺酸钪聚苯乙烯树脂PS-Sc(OTf)₂)，例如一份水和四至九份THF。其他路易斯酸可以包括硅胶，例如用于柱色谱的硅胶(CAS 112926-00-8)(80-500目粒径)。

[0066]反应通常采用化学计量量的手性烯丙基胺(式2)和2-炔酸酯(式3)，不过反应可以受益于过量的2-炔酸酯和碱(例如约1.1eq至约1.5eq)。路易斯酸可以使用催化量(例如约5mol％至约10mol％)，但是也可以使用更高的量(例如约1eq至约1.5eq)。同样，碱可以采用化学计量量或者轻微过量(例如约1.1eq至约1.5eq)，相对于限制性反应剂而言。反应可以在相容性溶剂中进行，温度为约RT至约90℃，或者更典型地，温度为约40℃至约90℃。典型的溶剂包括极性质子惰性溶剂，例如ACN、DMF、DMSO、MeCl₂等。

[0067]如流程I所示，手性叔烯胺(式5)经由与氨在质子溶剂存在下的反应转化为手性伯烯胺(式6)。代表性溶剂包括烷醇，例如MeOH、EtOH、n-Pr、i-Pr等，以及水与极性质子惰性溶剂的混合物，例如ACN、DMF、DMSO等。氨交换反应的温度可以从约RT至回流，普遍从约40℃至约60℃。反应一般采用大为过量的氨(例如10eq或更多)，其中NH₃在溶剂中的浓度为约1.5M至约3.0M。

[0068]如流程I所示，该方法也提供经由与酰化剂(式7)接触，可选地转化手性伯烯胺(式6)为烯酰胺(式8)。代表性光学活性伯烯胺(式6)包括(S)-3-氨基-5-甲基-庚-2，6-二烯酸、(S)-3-氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸、(S)-3-氨基-5-甲基-壬-2，6-二烯酸、(R，R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚-2，6-二烯酸、(R，R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛-2，6-二烯酸、(R，R)-3-氨基-4，5-二甲基-壬-2，6-二烯酸、它们的相对的对映体和它们的非对映体的E-和Z-异构体的C₁-6烷基(例如Me、Et、i-Pr或n-Pr)酯。有用的酰化剂包括羧酸，它们已经在接触烯胺(式6)之前或者就地(也就是在烯胺的存在下使用适当的偶联剂)被活化。代表性活化的羧酸(式7)包括酰卤、酸酐、混合碳酸酯等，其中X¹是离去基团，例如卤代基、芳氧基(例如苯氧基、3，5-二甲氧基苯氧基等)和杂芳氧基(例如咪唑氧基)或者-OC(O)R⁹，其中R⁹是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_2-6烯基、卤代-C_2-6炔基、芳基、芳基-C_1-6烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基-C_1-6烷基。

[0069]其他适合的酰化剂可以包括羧酸，它们用偶联剂就地活化。通常，反应是在质子惰性溶剂中进行的，例如ACN、DMF、DMSO、甲苯、MeCl₂、NMP、THF等，也可以采用催化剂。偶联剂包括DCC、DMT-MM、FDPP、TATU、BOP、PyBOP、EDCI、二异丙基碳二亚胺、氯甲酸异丙烯基酯、氯甲酸异丁基酯、N，N-双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯、二苯基磷酰叠氮化物、二苯基次膦酰氯和二苯基磷酰氰化物。偶联反应的催化剂可以包括DMAP、HODhbt、HOBt和HOAt。

[0070]光学活性伯烯胺(式6)或烯酰胺(式8)在催化剂的存在下经历不对称的氢化，得到式9化合物。正如流程I所描绘的，代表性烯酰胺氢化底物(式8)包括单个的Z-或E-异构体或者Z-和E-异构体的混合物，包括(S)-3-乙酰氨基-5-甲基-庚-2，6-二烯酸、(S)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸、(S)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬-2，6-二烯酸、(R，R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-庚-2，6-二烯酸、(R，R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-辛-2，6-二烯酸、(R，R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-壬-2，6-二烯酸、它们的相对的对映体和它们的非对映体的Z-和E-异构体的C_1-6烷基(例如Me、Et、i-Pr或n-Pr)酯。

[0071]当式6或式8中的取代基R⁶是氢原子时，该方法可以可选地包括在不对称氢化之前通过与适合的碱接触，例如一元胺(例如t-BuNH₂)、二元胺(DIPEA)等，转化羧酸为1族、2族或铵盐。在有些情形中，烯胺(式6)或烯酰胺(式8)的盐的使用可以增加转化率，提高立体选择性，或者提供其他优点。可选地，该方法可以采用通过与适合的碱接触而得到的羧酸的无机盐，碱例如NaOH、Na₂CO₂、LiOH、Ca(OH)₂等。

[0072]依赖于使用手性催化剂的何种对映体或非对映体，不对称氢化生成过量(de)的式9非对映体。尽管所生成的所需非对映体的量将尤其依赖于手性催化剂的选择，不过所需非对映体约50％或更大的de是可取的；约70％或更大的de是更可取的；约85％的de是进而更可取的。特别有用的不对称氢化是其中所需非对映体的de为约90％或更大的那些。出于本文的目的，如果具有约90％或更大的de或ee，所需的非对映体或对映体被视为基本上纯的。

[0073]一般而言，烯胺(式6)或烯酰胺(式8)的不对称氢化采用具有必需立体化学的手性催化剂。有用的手性催化剂包括环状或无环的手性膦配体(例如单膦、双膦、双磷杂环戊烷等)，或者与过渡金属键合的次膦酸(phosphinite)配体，例如钌、铑、铱或钯。Ru-、Rh-、Ir-或Pd-膦、次膦酸(phosphinite)或膦基噁唑啉配合物是光学活性的，因为它们具备手性磷原子或者与磷原子连接的手性基团，或者因为在BINAP和相似阻转异构体配体的情况下，它们具备轴向手性。有用的手性配体包括BisP*；(R)-BINAPINE；(S)-Me-二茂铁-Ketalphos，(R，R)-DIOP；(R，R)-DIPAMP；(R)-(S)-BPPFA；(S，S)-BPPM；(+)-CAMP；(S，S)-CHIRAPHOS；(R)-PROPHOS；(R，R)-NORPHOS；(R)-BINAP；(R)-CYCPHOS；(R，R)-BDPP；(R，R)-DEGUPHOS；(R，R)-Me-DUPHOS；(R，R)-Et-DUPHOS；(R，R)-i-Pr-DUPHOS；(R，R)-Me-BPE；(R，R)-Et-BPE(R)-PNNP；(R)-BICHEP；(R，S，R，S)-Me-PENNPHOS；(S，S)-BICP；(R，R)-Et-FerroTANE；(R，R)-t-丁基-miniPHOS；(R)-To1-BINAP；(R)-MOP；(R)-QUINAP；CARBOPHOS；(R)-(S)-JOSIPHOS；(R)-PHANEPHOS；BIPHEP；(R)-Cl-MeO-BIPHEP；(R)-MeO-BIPHEP；(R)-MonoPhos；BIFUP；(R)-SpirOP；(+)-TMBTP；(+)-tetraMeBITIANP；(R，R，S，S)TANGPhos；(R)-PPh₂-PhOx-Ph；(S，S)MandyPhos；(R)-eTCFP；(R)-mTCFP；和(R)-CnTunaPHOS，其中n是整数1至6。

[0074]其他有用的手性配体包括(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3，5-双三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基-膦；(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦；(R)-(-)-1-[(S)-2-(二-t-丁基膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦；(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-t-丁基膦；(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦；(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己膦基)二茂铁基]乙基二苯膦；(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦；(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-t-丁基膦；(R)-N-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-N-甲基-1-[(S)-1’，2-双(二苯膦基)二茂铁基]乙基胺；(R)-(+)-2-[2-(二苯膦基)苯基]-4-(1-甲基乙基)-4，5-二氢噁唑；{1-[((R，R)-2-苄基-磷杂环戊烷基)-苯-2-基]-(R*，R*)-磷杂环戊烷-2-基}-苯基-甲烷；和{1-[((R，R)-2-苄基-磷杂环戊烷基)-乙基]-(R*，R*)-磷杂环戊烷-2-基}-苯基-甲烷。

[0075]有用的配体也可以包括前段所述手性配体的立体异构体(对映体和非对映体)，它们可以通过反转给定配体的全部或有些立体中心或者通过反转阻转异构体配体的立体轴而得到。因而例如，有用的手性配体也可以包括(S)-Cl-MeO-BIPHEP；(S)-PHANEPHOS；(S，S)-Me-DUPHOS；(S，S)-Et-DUPHOS；(S)-BINAP；(S)-Tol-BINAP；(R)-(R)-JOSIPHOS；(S)-(S)-JOSIPHOS；(S)-eTCFP；(S)-mTCFP等等。

[0076]很多手性催化剂、催化剂前体或手性配体可以从供应商获得或者可以利用已知方法制备。催化剂前体或前催化剂是在使用之前转化为手性催化剂的化合物或化合物组。催化剂前体通常包含与膦配体和二烯(例如NBD、COD、(2-甲基烯丙基)₂等)或卤化物(C1或Br)或者二烯与卤化物配位化合的Ru、Rh、Ir或Pd，并且在抗衡离子X^-的存在下，例如OTf^-、PF₆ ^-、BF₄ ^-、SbF₆ ^-、ClO₄ ^-等。因而例如，由配合物[(双膦配体)Rh(COD)]⁺X^-组成的催化剂前体可以通过在MeOH中氢化二烯(COD)转化为手性催化剂，得到[(双膦配体)Rh(MeOH)₂]⁺X^-。MeOH随后被烯胺(式6)或烯酰胺(式8)置换，它经历对映体选择性氢化，得到所需的手性化合物(式9)。手性催化剂或催化剂前体的实例包括(+)-TMBTP-钌(II)氯化物丙酮配合物；(S)-C1-MeO-BIPHEP-钌(II)氯化物Et₃N配合物；(S)-BINAP-钌(II)Br₂配合物；(S)-tol-BINAP-钌(II)Br₂配合物；[((3R，4R)-3，4-双(二苯膦基)-1-甲基吡咯烷)-铑-COD]-四氟硼酸盐配合物；[((R，R，S，S)-TANGPhos)-铑(I)-双(COD)]-三氟甲磺酸盐配合物；[(R)-BINAPINE-铑-COD]-四氟硼酸盐配合物；[(S)-eTCFP-COD-铑(I)]-四氟硼酸盐配合物；和[(S)-mTCFP-COD-铑(I)]-四氟硼酸盐配合物。

[0077]就给定的手性催化剂和氢化底物(式6或8)而言，底物与催化剂的摩尔比(s/c)可以尤其依赖于H₂压力、反应温度和溶剂(如果有的话)。通常，底物-催化剂比超过约100：1或200：1，约1000：1或2000：1的底物-催化剂比是常见的。尽管手性催化剂可以再循环，不过更高的底物-催化剂比是更有用的。例如，约1000：1、10,000：1和20,000：1或更大的底物-催化剂比将是有用的。不对称氢化通常是在RT或以上、在约10kPa(0.1atm)或更高的H₂下进行的。反应混合物的温度可以从约20℃至约80℃，H₂压力可以从约10kPa至约5000kPa或更高，但是更通常从约10kPa至约100kPa。一般选择温度、H₂压力和底物-催化剂比的组合，以提供在约24h内底物(式6或8)基本上完全转化(也就是约95wt％)。很多手性催化剂都是降低H₂压力会增加对映体选择性。

[0078]在不对称氢化中可以使用多种有机溶剂，包括质子溶剂，例如MeOH、EtOH和i-PrOH。其他溶剂可以包括质子惰性极性溶剂，例如THF、乙酸乙酯和丙酮。立体选择性氢化可以采用单一的溶剂，或者可以采用溶剂的混合物，例如MeOH与THF。

[0079]在有些情况下，采用一种以上手性催化剂进行底物(式6或8)的不对称氢化可能是有利的。例如，该方法可以提供使烯酰胺依次与第一和第二手性催化剂反应，以开发比较大的立体选择性，但是第一(或第二)手性催化剂的反应速率较低。因而例如，该方法提供使烯酰胺与氢在由(R)-BINAPINE或其相对的对映体组成的手性催化剂的存在下反应，继之以在由(R)-mTCFP或其相对的对映体组成的手性催化剂的存在下反应。

[0080]当取代基R¹和R²都是非氢基团时，烯酰胺(式8)可以用非手性催化剂进行不对称氢化。有用的催化剂包括多相催化剂，含有约0.1至约20重量％、更通常约1至约5重量％的过渡金属，例如Ni、Pd、Pt、Rh、Re、Ru和Ir，包括其氧化物和组合，它们通常被承载在各种材料上，包括Al₂O₃、C、CaCO₃、SrCO₃、BaSO₄、MgO、SiO₂、TiO₂、ZrO₂等。很多这些金属、包括Pd，可以掺杂胺、硫化物或者第二金属，例如Pb、Cu或Zn。有用的催化剂因而包括钯催化剂，例如Pd/C、Pd/SrCO₃、Pd/Al₂O₃、Pd/MgO、Pd/CaCO₃、Pd/BaSO₄、PdO、Pd黑、PdCl₂等，含有约1％至约5％的Pd，基于重量计。其他有用的催化剂包括阮内镍、Rh/C、Ru/C、Re/C、PtO₂、Rh/C、RuO₂等。关于其他有用的多相催化剂的讨论，参见Hasegawa等的美国专利No.6,624，112，其引用在此作为参考。

[0081]如流程I所示，该方法可选地提供氢化产物(式9)向光学活性β-氨基酸(式1)的转化。例如，当R³是C_1-6烷基，R⁸是非氢基团时，酯和酰胺部分可以用酸或碱处理或者用碱(或酸)继之以酸(或碱)处理加以水解。例如，用HCl、H₂SO₄等和过量H₂O处理式9化合物，生成β-氨基酸(式1)或酸加成盐。在可选的极性溶剂中(例如THF、MeOH、EtOH、丙酮、ACN等)，用含水无机碱、例如LiOH、KOH、NaOH、CsOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃等处理式9化合物，得到β-氨基酸的碱加成盐，它可以用酸处理生成β-氨基酸(式1)或酸加成盐。同样，当式9中的R⁸是氢原子时，酯部分可以用酸或碱处理，水解得到β-氨基酸(式1)或者酸或碱加成盐。酯和酰胺水解可以在RT或高达回流温度下进行，如果需要的话，用适合的碱(例如NaOH)或酸(例如HCl)处理酸或碱加成盐，得到游离氨基酸(两性离子)。

[0082]由式9代表的化合物包括β-氨基和β-酰氨基C_1-6烷基酯，其中R¹是氢原子，R²是C_1-6烷基(例如甲基)，R³是氢原子或者C_1-6烷基(例如甲基或乙基)，或者其中R¹和R²都是C_1-6烷基(例如甲基)，R³是氢原子或者C_1-6烷基(例如甲基或乙基)。式9化合物包括(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬酸、它们的相对的对映体和它们的非对映体的C_1-6烷基(例如Me、Et、i-Pr或n-Pr)酯。其他式9化合物包括(R，R，R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸、(R，R，R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸、(R，R，R)-3-氨基-4，5-二甲基-壬酸、(R，R，R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-庚酸、(R，R，R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-辛酸、(R，R，R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-壬酸、它们的相对的对映体和它们的非对映体的C_1-6烷基(例如Me、Et、i-Pr或n-Pr)酯。

[0083]式9化合物也包括β-酰氨基酸，其中R¹是氢原子，R²是C_1-6烷基(例如甲基)，R³是氢原子或者C_1-6烷基(例如甲基或乙基)，或者其中R¹和R²都是C_1-6烷基(例如甲基)，R³是氢原子或者C_1-6烷基(例如甲基或乙基)。式9化合物因而包括(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬酸、(R，R，R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-庚酸、(R，R，R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-辛酸、(R，R，R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-壬酸、它们的相对的对映体和它们的非对映体。

[0084]式1化合物、它们的相对的对映体或它们的非对映体可以进一步通过例如分步重结晶或色谱或者在适合溶剂中的重结晶加以富集。另外，式1或式9化合物可以用酶处理加以富集，例如脂酶或酰胺酶。

[0085]本文公开的任意化合物的所需对映体可以通过经典的拆分、手性色谱或重结晶加以富集。例如，对映体的外消旋混合物可以与对映体纯的化合物(例如酸或碱)反应，得到一对非对映体，各自由单一的对映体组成，再经由诸如分步重结晶或色谱分离。所需的对映体随后从适当的非对映体再生。另外，当可足量获得时(例如通常不少于约85％ee，在有些情况下不少于约90％ee)，所需的对映体经常可以进一步通过在适合溶剂中的重结晶加以富集。

[0086]很多本文所述化合物能够生成药学上可接受的盐。这些盐包括酸加成盐(包括二元酸)和碱盐。药学上可接受的酸加成盐包括从无机酸衍生的无毒性盐，酸例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等，以及从有机酸衍生的无毒性盐，酸例如脂族一元和二元羧酸、苯基-取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。这类盐因而包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。

[0087]药学上可接受的碱盐包括从碱衍生的无毒性盐，包括金属阳离子，例如碱金属或碱土金属阳离子，以及胺。适合的金属阳离子的实例包括钠阳离子(Na⁺)、钾阳离子(K⁺)、镁阳离子(Mg²⁺)、钙阳离子(Ca²⁺)等。适合的胺的实例包括N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。关于有用的酸加成和碱盐的讨论，参见S.M.Berge等，“PharmaceuticalSa1ts，”66 J.of Pharm.Sci.，1-19(1977)；另见Stahl and Wermuth，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，andUse (2002)。

[0088]可以通过使化合物的游离碱(或游离酸)与足量所需的酸(或碱)接触，制备酸加成盐(或碱盐)，得到无毒性盐。然后通过过滤可以分离盐，如果它从溶液中沉淀出来的话，或者蒸发回收盐。也可以通过使酸加成盐与碱(或者碱盐与酸)接触，再生游离碱(或游离酸)。化合物游离碱、游离酸或两性离子的某些物理性质(例如溶解度、晶体结构、吸湿性等)可以不同于它的酸或碱加成盐。不过一般而言，对于化合物的游离酸、游离碱或两性离子的指代将包括它的酸和碱加成盐。

[0089]所公开和要求保护的化合物可以存在未溶剂化和溶剂化形式以及其他除盐以外的配合物类型。有用的配合物包括包合物或化合物-宿主包含配合物，其中化合物和宿主是以化学计量或非化学计量量存在的。有用的配合物也可以含有两种或多种化学计量或非化学计量量的有机、无机或有机与无机组分。所得配合物可以是离子化、部分离子化或非离子化的。关于这类配合物的评述，参见J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.64(8)：1269-88(1975)。药学上可接受的溶剂化物也包括水合物和溶剂化物，其中结晶溶剂可以是同位素取代的，例如D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO等。一般而言，出于本文公开的目的，对于化合物的未溶剂化形式的指代也包括该化合物的相应的溶剂化或水合形式。

[0090]所公开的化合物也包括全部药学上可接受的同位素变化，其中至少一个原子被具有相同原子数、但是原子质量不同于自然界常见原子质量的原子所代替。适合于包含在所公开的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如²H和³H；碳的同位素，例如¹³C和¹⁴C；氮的同位素，例如¹⁵N；氧的同位素，例如¹⁷O和¹⁸O；磷的同位素，例如³¹P和³²P；硫的同位素，例如³⁵S；氟的同位素，例如¹⁸F；和氯的同位素，例如³⁶Cl。同位素变化(例如氘²H)的使用可以由于更大的代谢稳定性而提供某些治疗上的优点，例如体内半衰期增加或者剂量需求减少。另外，所公开的化合物的某些同位素变化可以结合有放射性同位素(例如氚³H或¹⁴C)，这可以用于药物和/或底物组织分布研究。

实施例

[0091]下列实施例是说明性的和非限制性的，代表本发明的具体实施方式。

实施例1.(+/-)-2-吡咯烷-1-基-丙腈的制备

[0092]将HCl水溶液(37wt％，84.4g，851mmol，1.02eq)加入到初始温度17℃的吡咯烷(59.9g，843mmol)的水(400mL)溶液中。在酸的加入期间，维持混合物的温度低于23℃。随后将混合物冷却至-2℃，加入KCN(56.3g，865mmol，1.03eq)。使混合物升温至4℃，将所得溶液加入到乙醛(37.5g，852mmol，1.01eq)与MTBE(263g)的混合物中，同时维持混合物的温度低于16℃。向混合物加入水(37g)，在RT下搅拌16h，分离所得有机相和水相。将有机级分用饱和aq NaCl(50mL)洗涤，水性级分用MTBE(100mL)萃取。合并有机级分，经MgSO₄干燥，浓缩，得到(+/-)-2-吡咯烷-1-基-丙腈，为油状物(96.6g，92％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.49(d，J＝7Hz，3H)，1.85(m，4H)，2.64(m，2H)，3.89(q，J＝7Hz，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 18.70，23.37，49.75，49.86，118.00；MS(ESI+)C₇H₁₂N₂ m/z 125(M+H，100)；GC t_R＝2.94min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm ID x0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL的MeOH溶液。

实施例2.(Z)-(丙烯基镁)溴化物的制备

[0093]将(Z)-溴化(丙烯基镁)的THF溶液(0.53M，14.7mL，7.79mmol，0.011eq)加入到镁(17.63g，725mmol，1.17eq)在THF(350mL)与1，10-菲咯啉一水合物(0.106g，0.53mmol，0.00086eq)中的悬液中至持续紫色终点。在加入期间，维持混合物的温度为20-25℃(注：关于初始制备，可以取代商品甲基溴化镁的THF溶液)。历经2h阶段，经由注射泵向混合物加入(Z)-1-溴-丙烯(74.8g，618.3mmol)，并且用THF冲洗(567mL)，同时维持混合物的温度为20-25℃。将混合物在RT下搅拌16h。将所得紫色溶液的样品用仲丁醇的二甲苯溶液滴定至粉红色终点，这表明溶液含有(Z)-溴化(丙烯基镁)，浓度为0.545M。上清液的总体积为870mL(474mmol，76.7％)。

实施例3.(+/-)-(Z)-1-(1-甲基-丁-2-烯基)-吡咯烷的制备

[0094]将(Z)-溴化(丙烯基镁)的THF溶液(0.545M，740mL，403mmol，1.11eq)加入到-10℃的(+/-)-2-吡咯烷-1-基-丙腈(45.0g，362.6mmol)的THF(100mL)溶液中，同时维持混合物的温度低于14℃。将混合物在22-23℃下搅拌1h。随后加入水(250mL)，继之以MTBE(250mL)和乙酸(35.95g，599mmol，1.65eq)，同时维持混合物的温度低于26℃。分离所得水相和有机相。将有机级分用碳酸氢钠(25.95g)的水(251g)溶液洗涤，水性级分用MTBE(250mL)萃取。合并有机级分，用饱和aq NaCl(50mL)和盐水洗涤，用MTBE(100mL)反萃取。合并有机萃取液，经MgSO₄干燥，浓缩，得到粗品油状物。用41.4g(+/-)-2-吡咯烷-1-基-丙腈重复该顺序。合并粗品油状物，经过真空蒸馏纯化(bp 52-64℃，7Torr)，得到(+/-)-(Z)-1-(1-甲基-丁-2-烯基)-吡咯烷，为无色的油状物(47.29g，44％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.16(d，J＝8Hz，3H)，1.64(d，J＝6Hz，3H)，1.78(m，4H)，2.51(m，4H)，3.10(m，1H)，5.44(m，2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 13.18，20.64，23.32，52.01，56.33，123.53，134.33；MS(ESI+)C₉H₁₇Nm/z140(M+H，100)；GC t_R＝2.78min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm IDx 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL的MeOH溶液。

实施例4.1-[(1R，2Z)-1-甲基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷，二-p-甲苯甲酰-L-酒石酸盐(1：1)的制备

[0095]将(+/-)-(Z)-1-(1-甲基-丁-2-烯基)-吡咯烷(33.58g，241mmol)加入到二-p-甲苯甲酰-L-酒石酸(90.18g，233mmol，0.968eq)的MeOH(449g)溶液中，得到白色浆液。加入甲苯(508g)，将混合物在24℃下搅拌20min。真空过滤收集产物，用甲苯洗涤，在氮气流中干燥，得到粗的盐(36.96g，80％ee，根据手性GC)。重复该过程，得到另外的粗盐。向粗盐(44.06g)加入MeOH(1kg)，使所得浆液升温至62℃，得到溶液。将溶液冷却至34℃，生成浆液，在真空中浓缩(637g)。加入甲苯(635g)，真空过滤收集所得沉淀，用甲苯洗涤，在氮气流中干燥，得到1-[(1R，2Z)-1-甲基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷，二-p-甲苯甲酰-L-酒石酸盐(24.45g，56％回收率，98.0％ee，根据GC)；GC t_R＝19.65min，柱子：Beta CD 120，30m x 0.25mmID x 0.25μm薄膜厚度，Supelco，炉温：70℃ 15min，上升至220℃，速度20℃/min，保持5min/220℃，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mLin MTBE(0.5mL)和1M NaOH(0.5mL)，进样上部相；¹H NMR(400MHz，1:1 DMSO-d₆:MeOH-d₄)δ 2.01(d，J＝7Hz，3H)，2.40(dd，J＝2，7Hz，3H)，2.63(m，4H)，3.12(s，6H)，4.85(p，J＝7Hz，1H)，5.15(s，6H)，6.14(t，J＝10Hz，1H)，6.47(m，3H)，8.05(d，J＝8Hz，4H)，8.70(d，J＝8Hz，4H)；¹³C NMR(DMSO-d₆:MeOH-d₄)δ 15.08，19.99，23.31，25.40，53.58，59.49，76.09，128.28，129.80，131.70，132.33，133.49，146.72，168.20，172.06；MS(ESI+)C₉H₁₇Nm/z 140(M+H，100)；MS(ESI-)C₂₀H₁₈O₈m/z385(M-H，6)，135(48)，113(100)；[α]²² _D(-93.99，C＝1.0，1:1DMSO:MeOH)；分析计算值C₉H₁₇N·C₂₀H₁₈O₈:C66.27；H 6.71；N 2.66.实验值：C 66.27；H 6.69；N 2.64。

实施例5.1-[(1R，2Z)-1-甲基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷的制备

[0096]将水(161g)和MeCl₂(95.6g)加入到1-[(1R，2Z)-1-甲基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷，二-p-甲苯甲酰-L-酒石酸盐(1:1)(25.55g，48.6mmol)中。用NaOH aq(50％，9.14g，114mmol，2.35eq)调节pH至12.6，分离所得水相和有机相。水性部分用MeCl₂(70g)洗涤。合并有机萃取液，经MgSO₄干燥，浓缩成无色的油。加入戊烷，浓缩溶液，得到1-[(1R，2Z)-1-甲基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷，为无色的油状物(6.94g，102％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.16(d，J＝8Hz，3H)，1.64(d，J＝6Hz，3H)，1.78(m，4H)，2.51(m，4H)，3.10(m，1H)，5.44(m，2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 13.18，20.64，23.32，52.01，56.33，123.53，134.33；MS(ESI+)C₉H₁₇Nm/z 140(M+H，100)；[α]²² _D(20.51，C＝1.0，CH₂Cl₂)；分析计算值C₉H₁₇N:C77.63；H 12.31；N 10.06.实验值：C 77.48；H 12.48；N 9.93。

实施例6.(S)-甲烷磺酸1-甲基-丁-2-炔基酯的制备

[0097]将甲磺酰氯(3.28mL，42.4mmol，1.18eq)加入到初始温度4℃的(S)-3-戊炔-2-醇(3.03g，36.0mmol)在MeCl₂与Et₃N中的溶液(8.70mL，62.4mmol，1.73eq)中。在MsCl的加入期间，维持溶液的温度低于11℃。将所得浆液在8℃下搅拌1h。向反应混合物试样加入HCl水溶液；分离所得各相，有机级分经MgSO₄干燥，在真空中浓缩，得到(S)-甲磺酸1-甲基-丁-2-炔基酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.61(d，J＝7Hz，3H)，1.89(d，J＝2Hz，3H)，3.11(s，3H)，5.27(m，1H)；¹³C NMR(CDC1₃)δ 3.54，22.87，39.04，68.90，75.96，84.89；GC t_R＝4.65min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL in MeCl₂。

实施例7.(R)-1-(1-甲基-丁-2-炔基)-吡咯烷的制备

[0098]将吡咯烷(8.00mL，96.1mmol，2.67eq)加入到前步浆液中，将混合物在RT下搅拌18h。加入水(34g)和aq NaOH(50wt％，11.2g，141mmol，3.92eq)，继之以MeCl₂(10mL)。分离所得各相，水性级分用MeCl₂(20mL)洗涤。合并有机级分，经MgSO₄干燥，浓缩成油。加入戊烷(23g)，使所得浆液澄清。浓缩滤液，得到(R)-1-(1-甲基-丁-2-炔基)-吡咯烷，为油状物(4.075g，82.5wt％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.31(d，J＝7Hz，3H)，1.81(m，4H)，2.56(m，2H)，2.64(m，2H)，3.47(q，J＝7Hz，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 3.33，21.40，23.31，49.30，49.74，78.53，79.35；GC t_R＝2.94min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mLin MeCl₂；MS(ESI+)C₉H₁₅Nm/z 138(M+H，100).

实施例8.(R)-1-(1-甲基-丁-2-炔基)-吡咯烷，二-p-甲苯甲酰-L-酒石酸盐(1:1)的制备

[0099]将二-p-甲苯甲酰-L-酒石酸(3.53g，9.13mmol，1.00eq)加入到(R)-1-(1-甲基-丁-2-炔基)-吡咯烷(1.253g，9.13mmol)的MeCl₂(20mL)溶液中。在真空中浓缩所得溶液，得到浆液(18.8g)。加入甲苯(20g)，继之以ISOPAR C(10g)。真空过滤收集沉淀，用甲苯(10mL)与ISOPAR C(10mL)的混合物洗涤，在氮气流中干燥，得到(R)-1-(1-甲基-丁-2-炔基)-吡咯烷，二-p-甲苯甲酰-L-酒石酸盐(1:1，4.655g，97.4％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.29(d，J＝7Hz，3H)，1.72(bs，4H)，1.81(s，3H)，2.36(s，6H)，3.03(bs，4H)，4.12(q，J＝7Hz，1H)，5.65(s，2H)，7.34(d，J＝8Hz，4H)，7.84(d，J＝8Hz，4H)；¹³C NMR(DMSO-d6)δ 3.06，18.84，21.22，23.01，49.64，50.05，72.30，74.1，83.97，126.71，129.33，129.37，143.96，164.91，168.26；MS(ESI+)C₉H₁₅Nm/z 138(M+H，100)；[α]²² _D(-94.7，C＝0.57，MeOH)。

实施例9.(R)-1-(1-甲基-丁-2-炔基)-吡咯烷(纯化)的制备

[0100]将含水NaOH(50％，2.07g，25.9mmol，3.41eq)加入到(R)-1-(1-甲基-丁-2-炔基)-吡咯烷，二-p-甲苯甲酰-L-酒石酸盐(1：1，3.97g，7.58mmol)在水(25g)与MeCl₂(42g)中的浆液中。使混合物升温至39℃，分离各相。将有机级分用水(20mL)洗涤，水性级分用MeCl₂(20mL)连续反萃取。合并有机级分，经MgSO₄干燥，浓缩，得到(R)-1-(1-甲基-丁-2-炔基)-吡咯烷，为油状物(0.9085g，87.4％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.23(d，J＝7Hz，3H)，1.69(m，4H)，1.72(d，J＝2Hz，3H)，2.47(m，2H)，2.55(m，2H)，3.38(m，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 3.20，21.30，23.32，49.21，49.63，78.41，79.21；GC t_R＝5.76min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，烘箱：T_ini＝40℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL in MeCl₂；MS(ESI+)C₉H₁₅Nm/z 138(M+H，100)；[α]²² _436nm(+5.01，C＝2.07，EtOAc)。

实施例10.1-[(1R，2Z)-1-甲基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷的制备

[0101]使(R)-1-(1-甲基-丁-2-炔基)-吡咯烷(0.150g，1.093mmol)、披钯碳酸钙(5wt％，7.5mg)与THF(4.5mL)的混合物在30℃和5psig下氢化40min，得到1-[(1R，2Z)-1-甲基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷(60面积％，根据GC，t_R＝19.57min)以及原料(R)-1-(1-甲基-丁-2-炔基)-吡咯烷(38面积％，根据GC，t_R＝20.68min)。GC条件：Beta CD120柱(Supelco)，30m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，炉温：70℃for 15min，上升至220℃，流速20℃/min，保持5min/220℃，T_inj＝230℃，T_det＝250℃。

实施例11.(2E，5S，6E)-5-甲基-3-吡咯烷-1-基-辛-2，6-二烯酸乙基酯的制备

[0102]将1-[(1R，2Z)-1-甲基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷(2.254g，16.19mmol)、乙腈(7.64g)、溴化锂(1.72g，19.78mmol，1.22eq)、2-丁炔酸乙酯(2.349g，20.97mmol，1.30eq)与Et₃N(2.468g，24.39mmol，1.51eq)的混合物在42℃下搅拌43h。加入甲苯(33.47g)，浓缩浆液(19.90g)。加入无水硅胶(2.48g)，通过MgSO₄真空过滤除去固体。固体用EtOAc的ISOPAR C溶液(15％，60mL)洗涤。浓缩滤液(7g)，加入ISOPAR C(30g)。通过MgSO₄真空过滤除去沉淀，用ISOPAR C和甲苯(10mL)洗涤。浓缩滤液(4.86g)，加入ISOPAR C(35g)，通过MgSO₄使溶液澄清，用ISOPAR C冲洗。浓缩滤液，得到(2E，5S，6E)-5-甲基-3-吡咯烷-1-基-辛-2，6-二烯酸乙基酯，为黄色的油状物(3.762g，92％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.06(d，J＝7Hz，3H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)，1.62(d，J＝4Hz，3H)，1.99(bs，4H)，2.49(p，J＝6Hz，1H)，2.62(bs，1H)，3.26(m，4H)，4.08(m，2H)，4.46(s，1H)，5.40(m，2H)(4.46和3.26ppm讯号间强烈NOE)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 14.73，17.85，19.93，25.19，36.72，36.79，48.13，58.01，83.64，123.10，136.21，162.38，168.49；MS(ESI+)m/zC₁₅H₂₅NO₂252 (M+H，100)；GC t_R＝16.48min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，烘箱：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL的MeOH溶液。

实施例12.(2Z，5S，6E)-3-氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯的制备

[0103]将无水氨的EtOH溶液(2.41M，75mL，181mmol，13.0eq)加入到(2E，5S，6E)-5-甲基-3-吡咯烷-1-基-辛-2，6-二烯酸乙基酯(3.50g，13.87mmol)中。将所得溶液在50℃下搅拌24h，随后浓缩，得到(2Z，5S，6E)-3-氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯，为黄色的油状物(2.95g，108％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃) δ 1.10(d，J＝7Hz，3H)，1.26(t，J＝7Hz，3H)，1.65(d，J＝6Hz，3H)，1.99(dd，J＝7，14Hz，1H)，2.14(dd，J＝7，14Hz，1H)，2.38(p，J＝7Hz，1H)，4.11(q，J＝7Hz，2H)，4.50(s，1H)，5.35(dd，J＝7，16Hz，1H)，5.46(dq，J＝6，15Hz，1H)，7.90(bs，2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 14.58，17.93，20.18，35.64，44.01，58.53，84.38，124.29，135.59，162.42，170.39；MS(ESI+)m/z C₁₁H₁₉NO₂198(M+H，42)，152(100)，124(100)；GC t_R＝9.92min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，烘箱：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL的MeOH溶液。

实施例13.(2Z，5S，6E)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯的制备

[0104]将ISOPAR C(5.63g)、乙酸酐(1.87g)和吡啶(2.04g)加入到(2Z，5S，6E)-3-氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯(2.00g，10.14mmol)中。将混合物密封在卷曲小瓶中，在110℃浴中搅拌17.5h。将混合物冷却至RT，加入水(2.0mL)。分离各相，有机级分用水(2.5mL)、硫酸(95wt％，0.618g)的水(2.1mL)溶液和水(2 x 2.0mL)洗涤。水层用ISOPAR C(2.0mL)连续反萃取。有机级分经MgSO₄干燥，在真空中浓缩成油。经过柱色谱处理，用乙酸乙酯(0至32％)的己烷溶液洗脱，得到(2Z，5S，6E)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯，为无色的油状物(1.82g，74.9％)。硅胶TLC R_f＝0.49(15％ EtOAc/ISOPAR C，UV)；¹H NMR(400MHz，CDC l₃)δ 1.00(d，J＝7Hz，3H)，1.29(t，J＝7Hz，3H)，1.63(d，J＝6Hz，3H)，2.14(s，3H)，2.45(p，J＝7Hz，1H)，2.63(dd，J＝7，13Hz，1H)，2.71(dd，J＝7，13Hz，1H)，4.16(q，J＝7Hz，2H)，4.87(s，1H)，5.32(dd，J＝7，16Hz，1H)，5.42(qd，1H，J＝6，15Hz)，11.06(s，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 14.22，17.86，20.02，25.38，35.13，41.56，59.86，97.43，123.79，135.62，157.09，168.46，169.18；MS(ESI-)m/zC₁₃H₂₁NO₃238(M-H，79)，192(32)，113(100)；GC t_R＝11.73min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL的MeOH溶液。

实施例14.(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸乙基酯的制备

[0105]使(2Z，5S，6E)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯(1.00g，4.179mmol)与[(R)-BINAPINE-Rh-NBD]⁺BF₄ ^-(44mg，0.042mmol，0.01eq)的MeOH(15mL)溶液在30psig氢和30℃下氢化26h。浓缩所得溶液至干。加入MeOH(5mL)和Pd/C(5％，50％水分，0.5g)，使混合物在30psig氢和30℃下氢化18h。真空过滤除去催化剂，用MeOH洗涤，浓缩滤液至干，得到(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸乙基酯，为黄色的油状物(0.576g，56.6％)。GC t_R＝12.15min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL的MeOH溶液；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 0.87(d，J＝7Hz，3H)，0.90(t，J＝6Hz，3H)，1.14(m，1H)，1.27(t，J＝7Hz，3H)，1.98(s，3H)，2.48(dd，J＝2，16Hz，1H)，2.55(dd，J＝2，16Hz，1H)，4.15(d，J＝5Hz，2H)，4.35(m，1H)，6.09(m，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 14.15，14.27，19.28，19.93，23.41，29.42，39.21，39.49，41.45，43.90，60.51，169.54，171.98；MS(ESI+)C₁₃H₂₅NO₃m/z 266(M+Na⁺，15)，244(M+H⁺，36)，198(M-CH₃CH₂O⁺，100)；[α]²² _D(-30.6，C＝0.874，乙酸乙酯)。

实施例15.(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸盐酸盐的制备

[0106]在密封的小瓶中，将(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸乙基酯(0.3791g，1.558mmol)、HCl(12M，10mL，120mmol，77eq)与水(10mL)的混合物在110℃下搅拌42h。将所得溶液浓缩至干，分散在乙腈(10g)中，再次浓缩至干。加入乙腈(8.78g)，生成沉淀，真空过滤收集之，用乙腈洗涤，在氮气流中干燥，得到米色固体(0.2784g，92％)。Marfey测定：96.3％(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸盐酸盐，3.36％(3S，5S)非对映体，0.14％(3R，5R)非对映体(Marfey测定过程：将20mg标题化合物溶于10mL水。取样250μL，加入250μL Marfey试剂(4mg/mL丙酮溶液)和50μL NaHCO₃(1M)。加热混合物至40℃达1h。取样250μL混合物，加入30μL HCl(1M)。用移动相稀释至500μL供进样；移动相＝620mL 50mM三乙胺水溶液，用磷酸调节至pH3.0，和380mL乙腈；柱子4.6 x 100mm BDS Hypersil-keystone C18，30℃，检测340nm，流速2mL/min；t_R(标题化合物)＝6.64min；t_R((3S，5S)非对映体)＝5.92min；t_R((3R，5R)非对映体)＝9.49min)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 0.83(d，J＝6Hz，3H)，0.84(t，J＝8Hz，3H)，1.06(m，1H)，1.26(m，4H)，1.60(m，2H)，2.53(dd，J＝7，17Hz，1H)，2.66(dd，J＝6，17Hz，1H)，8.10(s，3H)；¹，C NMR(DMSO-d₆)δ 14.18，19.12，19.22，27.69，37.48，38.78，39.78，45.60，171.63；MS(ESI+)C₉H₁₉NO₂m/z174(M+H⁺，100)；[α]²² _D(-6.31，C＝3.30，DMSO)。

实施例16.(S)-甲磺酸1-乙基-丁-2-炔基酯的制备

[0107]在-16℃下，将甲磺酰氯(1.5mL，19.38mmol，1.27eq)加入到(S)-己-4-炔-3-醇(1.4933g，15.21mmol，来自BASF)在MeCl₂与Et₃N中的溶液(3.0mL，21.52mmol，1.42eq)中。在MsCl的加入期间，维持混合物的温度低于12℃。将所得浆料在0℃下搅拌1h，加入HCl(1M，5g)与水(6g)的混合物。分离所得各相，水性级分用MeCl₂(10mL)洗涤。合并有机级分，经MgSO₄干燥，澄清，固体用MeCl₂(10mL)洗涤。滤液含有(S)-甲磺酸1-乙基-丁-2-炔基酯，无需纯化即可用于下一步，但是可以在真空中浓缩，得到净的定量收率的甲磺酸酯，为油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.05(t，J＝7Hz，3H)，1.89(m，5H)，3.11(s，3H)，5.10(m，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 3.61，9.22，29.42，39.09，73.82，74.91，85.53。

实施例17.(R)-1-(1-乙基-丁-2-炔基)-吡咯烷的制备

[0108]将吡咯烷(3.80mL，45.52mmol，2.99eq)加入到步骤A的滤液中，将混合物在RT下搅拌6天。加入水(20mL)和IS0PARC(20mL)，用盐酸调节混合物的pH至7.5。分离各相，有机级分用水(15mL)洗涤。将水层用MTBE(15mL)连续反萃取，合并有机级分，在真空中浓缩至干。加入氢氧化钠水溶液(1M，10mL)和MTBE(10mL)，分离各相。将有机级分用水(10mL)洗涤，水性级分用MTBE(10mL)连续反萃取。合并有机级分，经MgSO₄干燥，浓缩至干，得到(R)-1-(1-乙基-丁-2-炔基)-吡咯烷。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.01(t，J＝8Hz，3H)，1.64(m，2H)，1.77(bs，4H)，1.84(d，J＝2Hz，3H)，2.57(m，2H)，2.67(m，2H)，3.27(m，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 3.33，11.12，23.29，28.26，49.74，52.70，56.45，73.67，80.15；GC t_R＝4.16min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL的MeOH溶液。

实施例18.1-[(1R，2Z)-1-乙基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷的制备

[0109]使(R)-1-(1-乙基-丁-2-炔基)-吡咯烷(1.53g，10.12mmol)、EtOH(46mL)与披钯碳酸钙(5％ Pd，0.077g，0.036mmol，0.00358eq)的混合物在35psig和30℃下氢化4h。真空过滤除去催化剂，用MeOH洗涤。浓缩滤液至干，得到1-[(1R，2Z)-1-乙基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷，为油状物。

实施例19.(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸的制备

[0110]以与如上转化1-[(1R，2Z)-1-甲基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷为(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸所述相似的方式，转化1-[(1R，2Z)-1-乙基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷为(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸。

实施例20.(2E，4R，5R，6E)-4，5-二甲基-3-吡咯烷-1-基-辛-2，6-二烯酸乙基酯的制备

[0111]将1-[(1R，2Z)-1-甲基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷(2.254g，16.19mmol)、乙腈(7.65g)、溴化锂(1.71g，19.64mmol，1.21eq)、2-戊炔酸乙酯(2.688g，21.31mmol，1.32eq)与Et₃N(2.448g，24.20mmol，1.49eq)的混合物在65℃下搅拌20h，然后在70℃下搅拌23h。加入甲苯(32.5g)，在真空中浓缩混合物(22.3g)。加入无水硅胶(2.6g)。将所得混合物用MgSO₄澄清，用EtOAc的ISOPAR C溶液(15％，60mL)冲洗。浓缩滤液至干(7.0g)，加入ISOPAR C(35.1g)。将所得混合物用MgSO₄澄清，用ISOPAR C冲洗。在真空中浓缩滤液(5.54g)。加入ISOPAR C(38g)、MTBE(42g)和戊烷(34.5g)，在每次加入后浓缩混合物成油，得到(2E，4R，5R，6E)-4，5-二甲基-3-吡咯烷-1-基-辛-2，6-二烯酸乙基酯，为黄色的油状物(4.35g，101％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 0.90(d，J＝7Hz，3H)，1.12(d，J＝7Hz，3H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)，1.66(d，J＝6Hz，3H)，1.88(bs，4H)，2.27(m，2H)，2.36(m，1H)，3.32(m，2H)，3.37(m，2H)，4.07(m，2H)，4.45(s，1H)，4.61(m，1H)，5.35(m，1H)，5，42(m，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 14.71，16.47，17.84，19.30，25.14，36.55，40.60，49.29，58.15，85.54，124.50，136.79，165.85，169.02；MS(ESI+)m/z C₁₆H₂₇NO₂266(M+H，100)；GC t_R＝17.07min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL的MeOH溶液。

实施例21.(2Z，4R，5R，6E)-3-氨基-4，5-二甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯的制备

[0112]将无水NH₃的MeOH溶液(2.0M，120mL，240mmol，15.9eq)加入到(2E，4R，5R，6E)-4，5-二甲基-3-吡咯烷-1-基-辛-2，6-二烯酸乙基酯(4.00g，15.07mmol)中。将所得溶液在40℃下搅拌24h。浓缩溶液成油，加入ISOPAR C。将溶液用MgSO₄澄清，用ISOPAR C冲洗。浓缩滤液，得到(2Z，4R，5R，6E)-3-氨基-4，5-二甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯，为黄色的油状物(3.27g，103％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 0.97(d，J＝7Hz，3H)，1.08(d，J＝7Hz，1H)，1.27(t，J＝7Hz，3H)，1.67(d，J＝7Hz，3H)，1.85(p，J＝9Hz，1H)，2.09(q，J＝7Hz，1H)，4.11(q，J＝7Hz，2H)，4.53(s，1H)，5.23(dd，J＝9，15Hz，1H)，5.45(dq，J＝6，15Hz，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 14.54，17.57，17.90，19.31，41.71，46.68，58.50，82.77，125.56，134.50，167.66，170.57；MS(ESI+)m/z C₁₂H₂₁NO₂212 (M+H，24)，166(100)；GC t_R＝10.89min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm IDx 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL的MeOH溶液。

实施例22.(2Z，4R，5R，6E)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯的制备

[0113]在-60℃下，将乙酰氯(1.35mL，18.99mmol，1.34eq)加入到(2Z，4R，5R，6E)-3-氨基-4，5-二甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯(3.00g，14.20mmol)在MeCl₂(22mL)与吡啶(1.60mL，19.78mmol，1.39eq)中的溶液中。将所得浆液在0℃下搅拌1.5h，加入HCl(1M，7.0mL，7mmol，0.49eq)。分离各相，水性级分用MeCl₂(5mL)洗涤。合并有机级分，用饱和aq碳酸氢钠(7mL)洗涤，用MeCl₂(5mL)反萃取。合并有机级分，经MgSO₄干燥，浓缩成油。经过柱色谱处理，用EtOAc(0至64％)的己烷溶液洗脱，得到(2Z，4R，5R，6E)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯，为无色的油状物(2.38g，66.2％)。硅胶TLC R_f＝0.58(17％ EtOAc/ISOPAR C，UV)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.00(d，J＝7Hz，3H)，1.04(d，J＝7Hz，3H)，1.30(t，J＝7Hz，3H)，1.65(d，J＝6Hz，3H)，2.15(s，3H)，2.31(六重峰，J＝7Hz，1H)，3.80(p，J＝7Hz，1H)，4.17(m，2H)，4.99(s，1H)，5.25(dd，J＝8，15Hz，1H)，5.39(dq，J＝6，15Hz，1H)，11.20(s，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 14.21，15.27，17.92，19.05，25.72，38.93，40.89，59.88，94.44，125.37，132.91，163.91，168.71，169.92；MS(ESI+)m/z C₁₄H₂₃NO₃208(M-EtO，86)，166(100)；GC t_R＝12.87min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL的MeOH溶液；[α]²² _D(16.08，C＝1.0，EtOAc)；分析计算值：C₁₄H₂₃NO₃：C 66.37；H 9.15；N 5.53.实验值：C 66.39；H 9.14；N 5.36。

实施例23.(3R，4R，5R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-辛酸乙基酯的制备

[0114]使(2Z，4R，5R，6E)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯(1.53g，6.04mmol)、MeOH(12mL)与披钯碳酸锶(5％ Pd，0.614g，0.288mmo1，0.048eq)的混合物在50psig下氢化93h。真空过滤除去催化剂，用MeOH洗涤。浓缩滤液至干，得到(3R，4R，5R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-辛酸乙基酯，为油状物(1.431g，92％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 0.84(d，J＝7Hz，3H)，0.90(d，J＝7Hz，3H)，0.91(d，J＝6Hz，3H)，1.06(m，4H)，1.27(t，J＝7Hz，3H)，1.53(m，2H)，1.98(s，3H)，2.51(dd，J＝5，16Hz，1H)，2.57(dd，J＝5，16Hz，1H)，4.16(m，2H)，4.29(m，1H)，5.95(d，J＝8Hz，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 10.97，14.16，14.35，18.11，20.59，23.51，33.07，33.88，37.32，41.26，48.23，60.54，169.31，172.07；MS(ESI+)m/z C₁₄H₂₇NO₃258 (M+H，41)，212 (89)，170 (100)；GC t_R＝14.06min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，烘箱：T_ini＝90℃，上升至310℃，流速7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL的MeOH溶液。

实施例24.(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸盐酸盐的制备

[0115]将盐酸(37％，12g，120mmol，32eq)和水(10mL)加入到(3R，4R，5R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-辛酸乙基酯(0.9808g，3.81mmol)中。将混合物在110℃下搅拌50h，在真空中浓缩所得混合物成固体。将固体在乙腈(14mL)中研制，真空过滤收集沉淀，用乙腈洗涤，在氮气流中干燥，得到(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸盐酸盐，为固体(0.697g，82％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 0.92(t，J＝8Hz，3H)，0.96(d，J＝8Hz，3H)，0.98(d，J＝8Hz，3H)，1.09(m，1H)，1.24(m，1H)，1.33(m，1H)，1.44(m，1H)，1.58(m，1H)，1.64(七重峰，J＝7Hz，1H)，2.66(dd，J＝8，20Hz，1H)，2.77(dd，J＝4，16Hz，1H)，3.59(dd，J＝8，12Hz，1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 11.33，15.05，18.62，21.65，34.93，35.22，36.74，42.17，52.53；MS(ESI+)m/z C₁₀H₂₁NO₂188(M+H，83)，155(83)，128(100)；[α]²² _D(30.73，C＝1.0，MeOH)；分析计算值：C₁₀H₂₁NO₂·HC1：C 53.68；H 9.91；N 6.26.实验值：C 53.30；H 9.69；N6.23。

实施例25.(Z)-1-氯-丁-2-烯的制备

[0116]在林德乐催化剂(1.25g，5wt％)的存在下，使丁-2-炔-1-醇(25.0g，356.7mmol)与乙二胺(2.15g，35.7mmol，0.10eq)的DMF(63mL)溶液在5psig H₂和30℃下氢化2h。真空过滤除去催化剂，用DMF(25mL)洗涤。NMR表明完全转化为(Z)-丁-2-烯-1-醇(¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.41(d，J＝6Hz，3H)，3.94(d，J＝6Hz，2H)，5.33(m，2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 12.67，57.39，125.35，130.01)。历经6min加入甲磺酰氯(53.1g，463mmol，1.30eq)。在MsCl加入期间，使反应混合物的温度增加至70℃，维持之。施加真空至67mmHg，用干冰捕集器收集蒸馏液(蒸汽温度28℃至62℃，蒸馏残余物温度45℃至90℃)，得到黄色的油状物，含有(Z)-1-氯-丁-2-烯(33.33g，82％，84％收率)和DMF(18％)；GC t_R((Z)-1-氯-丁-2-烯)＝1.37min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝40℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL的MeCl₂溶液；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.69(d，J＝6Hz，3H)，4.08(d，J＝7Hz，2H)，5.66(m，2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ12.56，39.09，125.96，129.59。

实施例26.(S)-1-[(Z)-丁-2-烯基]-2-甲基-吡咯烷的制备

[0117]将(Z)-1-氯-丁-2-烯(77wt％DMF溶液，0.814g，6.92mmol，1.28eq)和MeCl₂(5.9g)先后加入到(S)-2-甲基-吡咯烷(0.4615g，5.42mmol)、MeCl₂(10mL)、水(5mL)与aq NaOH(50wt％，0.878g，11.0mmol，2.02eq)的混合物中。将混合物在23℃下搅拌20h。分离各相，水性级分用MeCl₂(10mL)洗涤。合并有机级分，经MgSO₄干燥，浓缩成稀薄的浆液。滗析上清液，用戊烷洗涤结晶。浓缩上清液和洗液，得到(S)-1-[(Z)-丁-2-烯基]-2-甲基-吡咯烷，为油(0.6523g，86.4％)。GC t_R＝6.66min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝40℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL MeCl₂溶液；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.12(d，J＝6Hz，3H)，1.48(m，1H)，1.66(d，J＝5Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.75(m，1H)，1.9(m，1H)，2.08(d，J＝9Hz，1H)，2.13(d，J＝9Hz，1H)，2.29(m，1H)，2.80(dd，J＝6，13Hz，1H)，3.12(td，J＝2，10Hz，1H)，3.41(dd，J＝4，13Hz，1H)，5.58(m，2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 13.01，18.97，21.43，32.70，49.78，54.02，59.61，125.86，127.78；MS(ESI+)C₉H₁₇N m/z 140(M+H)⁺；[α]²² _D(+12.5，C＝2.82，MeOH)。

实施例27.(2E，4R，5R)-4，5-二甲基-3-[(2S)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-庚-2，6-二烯酸乙基酯的制备

[0118]将(S)-1-[(Z)-丁-2-烯基]-2-甲基-吡咯烷(0.554g，3.975mmol)、乙腈(1.94g)、溴化锂(0.4467g，5.14mmol，1.29eq)、Et₃N(0.636g，6.29mmol，1.58eq)与戊-2-炔酸乙酯(1.028g，8.15mmol，2.05eq)的混合物在70℃下搅拌22h。加入甲苯(13.6g)，浓缩混合物(14.5g)。向所得浆液加入无水硅胶(0.92g)，将混合物用MgSO₄(3g)澄清，用ISOPAR C(20mL)冲洗，继之以15％ EtOAc的ISOPARC溶液(15mL)冲洗。浓缩混合物(2.5g)，加入ISOPAR C(25mL)。将浆液用MgSO₄(3g)澄清，用ISOPAR C(25mL)冲洗，浓缩成油(1.462g)。加入戊烷(41.6g)，浓缩溶液，得到(2E，4R，5R)-4，5-二甲基-3-[(2S)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-庚-2，6-二烯酸乙基酯，为油状物(1.20g，114％)。GC t_R＝15.0min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm IDx 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL MeCl₂溶液；MS(ESI+)C₁₆H₂₇NO₂m/z266(M+H)⁺。

实施例28.(2Z，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚-2，6-二烯酸乙基酯的制备

[0119]在密封的容器中，将(2E，4R，5R)-4，5-二甲基-3-[(2S)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-庚-2，6-二烯酸乙基酯(41.15g，4.335mmol)与NH₃的MeOH溶液(2.0M，34mL，68mmol，15.7eq)的混合物在40℃下搅拌19.5h，在45℃下搅拌22.5h。将混合物冷却至23℃，加入甲苯(25g)。浓缩混合物(2g)，加入ISOPAR C(50g)。再次浓缩混合物(1.4g)，加入ISOPAR C(20g)，使混合物澄清，以除去不溶物，浓缩溶液(1.5g)。加入戊烷(20g)，浓缩溶液，得到(2Z，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚-2，6-二烯酸乙基酯，为油状物(1.01g，118％)％)。GC t_R＝8.52min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm id x 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL MeCl₂溶液；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 0.95(d，J＝6Hz，3H)，1.04(d，J＝8Hz，3H)，1.20(t，J＝8Hz，3H)，1.84(五重峰，J＝8Hz，1H)，2.11(五重峰，J＝8Hz，1H)，4.04(q，J＝8Hz，2H)，4.47(s，1H)，4.95(d，J＝8Hz，1H)，4.98(d，J＝12Hz，1H)，5.57(ddd，J＝4，8，12Hz，1H)；¹³C NMR(CDC1₃)δ 14.45，17.41，18.70，42.72，46.16，58.36，82.50，114.85，141.76，167.33，170.46；MS(ESI+)C₁₁H₁₉NO₂m/z 198(M+H)⁺.)；[α]²² _D(-1.5，C＝1.55，乙酸乙酯)。

实施例29.(2Z，4R，5R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-庚-2，6-二烯酸乙基酯的制备

[0120]向(2Z，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚-2，6-二烯酸乙基酯(0.9027g，4.576mmol)、MeCl₂(19g)与吡啶(0.600mL，7.42mmol，1.62eq)的混合物加入乙酰氯(0.45mL，6.34mmol，1.38eq)，同时维持混合物的温度低于-9℃。将混合物在0℃下搅拌一小时，加入HCl(1.0M，3mL，3mmol，0.66eq)。分离各相，有机级分用饱和aq碳酸氢钠(10mL)洗涤。水性级分用MeCl₂(10mL)连续反萃取，合并有机级分，经MgSO₄干燥，浓缩成油。经过柱色谱处理，用EtOAc的己烷溶液(0至64％)洗脱，合并和浓缩适当的级分后，得到(2Z，4R，5R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-庚-2，6-二烯酸乙基酯，为无色的油状物(0.488g，44.5％，59.5％从烯丙胺计)。GC t_R＝10.76min，柱子：DB-1，15mx0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL MeCl₂溶液；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 0.96(d，J＝7Hz，3H)，1.04(d，J＝7Hz，3H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)，2.11(s，3H)，2.35(q，J＝7Hz，1H)，3.81(五重峰，J＝7Hz，1H)，4.12(m，2H)，4.90(s，1H)，4.95(m，2H)，5.60(ddd，1H)，11.2(s，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 14.13，14.72，18.29，25.61，38.65，41.59，59.85，94.51，114.87，140.05，163.29，169.47；MS(ESI+)C₁₃H₂₁NO₃m/z 198((M+H-CH3CO)⁺，44)，194((M+H-EtOH)⁺，91)，152(100)；MS(ESI-)C₁₃H₂₁NO₃m/z 238((M-H)^-，100)。

实施例30.(3R，4R，5R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-庚酸乙基酯的制备

[0121]使(2Z，4R，5R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-庚-2，6-二烯酸乙基酯(0.325g，1.357mmol)、披钯氧化铝(5wt％ Pd，0.105g)与MeOH(7.5mL)的混合物在50psig H₂和23℃下氢化65h。压力过滤除去催化剂，用MeOH洗涤(2 x 3mL)，浓缩滤液至干，得到(3R，4R，5R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-庚酸乙基酯，为无色的油状物(0.298g，90.2％)。GCt_R＝12.14min；柱子：DB-1，15m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL MeCl₂溶液；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 0.81(d，J＝9Hz，3H)，0.88(t，J＝7Hz，3H)，0.92(d，J＝7Hz，3H)，1.26(t，J＝7Hz，3H)，1.38(m，1H)，1.56(m，1H)，1.98(s，3H)，2.50(dd，J＝5，16Hz，1H)，2.55(dd，J＝5，16Hz，1H)，4.14(m，2H)，5.31(s，3H)，5.91(d，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 10.99，11.87，14.14，17.50，23.47，23.68，36.05，37.56，41.12，48.13，60.53，169.31，171.98；MS(ESI+)C₁₃H₂₅NO₃m/z 244((M+H)⁺，64)，198((M+H-EtOH)⁺，96)；[α]²² _D(-6.06，C＝0.53，EtOAc)。

实施例31.(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸；盐酸盐的制备

[0122]将水(10mL)和HCl(37wt％，10mL，121mmol，109eq)加入到(3R，4R，5R)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-庚酸乙基酯(0.2469g，1.105mmol)中。在密封的小瓶中将混合物在108℃下搅拌20h。浓缩所得溶液至干，包含(Marfey测定)0.41％(3R，4S，5S)非对映体，tR＝5.40min；<0.1％(3R，4S，5R)非对映体，t_R＝5.86min；5.26％(3R，4R，5S)非对映体，t_R＝6.27min；78.47％(3R，4R，5R)，t_R＝7.06min；11.68％(3S，4R，5R)非对映体，t_R＝9.59min；0.78％(3S，4R，5S)非对映体，t_R＝10.36min；0.31％(3S，4S，5R)非对映体，t_R＝10.80min；3.09％(3S，4S，5S)非对映体，t_R＝11.77min。加入乙腈(10mL)，真空过滤收集沉淀，用乙腈洗涤，在氮气流中干燥，得到固体(115.6mg，54％)。Marfey测定显示<0.01％(3R，4S，5S)非对映体；<0.1％(3R，4S，5R)非对映体；3.90％(3R，4R，5S)非对映体；76.56％(3R，4R，5R)非对映体；13.96％(3S，4R，5R)非对映体；0.97％(3S，4R，5S)非对映体；0.40％(3S，4S，5R)非对映体；4.21％(3S，4S，5S)非对映体(Marfey测定过程：在1英钱反应小瓶中用1-氟-2，4-二硝基苯基-5-L-丙氨酰胺(Marfey试剂)进行衍生化。在1英钱小瓶中混合100μL Marfey试剂(10mg/mL CH₃CN溶液)、250μL供试样品(2mg/mL1:1CH₃CN:H₂O溶液)和50μL 1M碳酸氢钠的溶液。将经过混合的溶液在40℃下温育90min，冷却至RT后，加入50μL 1M HCl。将200μL等分试样加入到800μL 1:1 CH₃CN:H₂O进样溶液(10μL)中：水相(A)：吸移2mL HClO₄至950mL水和50mL CH₃CN中；有机相(B)：MeOH；移动相：预混合725mL MeOH和275mL水相；柱YMC Pack Pro C18，150mmx 4.6mm，3μm；30℃柱温；流速1.0mL/min；UV检测238nm)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 0.77(t，J＝4Hz，3H)，0.83(d，J＝8Hz，3H)，0.85(d，J＝8Hz，3H)，0.98(m，1H)，1.35(m，2H)，1.51(m，1H)，2.53(dd，J＝8，16Hz，1H)，2.63(dd，J＝8，20Hz，1H)，3.48(q，J＝4Hz，1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 10.91，11.69，17.65，25.22，36.41，41.54，52.10，173.67；[α]²² _D(14.35，C＝0.64，MeOH)；MS(ESI+)C₉H₁₉NO₂ m/z 174(M+H)⁺。

实施例32.1-[(1R，2E)-1-甲基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷，二-p-甲苯甲酰-L-酒石酸盐的制备

[0123]向二甘醇二甲醚(11.8g)与LAH(2.4M THF溶液，9.20mL，3.0eq，22.1mmol)的混合物加入(R)-1-(1-甲基-丁-2-炔基)-吡咯烷(1.01g，7.36mmol)，继之以二甘醇二甲醚(2.15mL)。使混合物升温至117℃，弃去所得蒸馏液，将混合物在117℃下搅拌18h。将混合物冷却至RT，加入冰(15g)，同时维持混合物的温度低于26℃。加入THF(20mL)，真空过滤所得浆液。将滤饼用THF(20g)洗涤，用HCl(37％，1.20g)调节滤液的pH从10.27至1.3。向滤液加入甲苯(20mL)，分离所得各相，水性级分用己烷(10mL)洗涤。将有机级分用水(7mL)连续反萃取，合并水性级分，用aq NaOH(50％，2.2g)调节pH从1.5至10.8。将混合物用MeCl₂萃取(2 x 15mL)，经MgSO₄干燥。加入二-p-甲苯甲酰-L-酒石酸(2.48g，6.41mmol，0.87eq)，在真空中浓缩所得溶液成浓稠的浆液(11.8g)。加入甲苯(20g)，真空过滤收集沉淀，用ISOPARC洗涤，在氮气流中干燥，得到1-[(1R，2E)-1-甲基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷，二-p-甲苯甲酰-L-酒石酸盐，为白色固体(1：1，2.96g，76.5％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.36(d，J＝7Hz，3H)，1.68(d，J＝6Hz，3H)，1.8237(m，2H)，1.99(m，2H)，2.36(s，6H)，2.73(m，2H)，3.61(m，3H)，5.44(dd，J＝9，15Hz，1H)，5.76d(dq，J＝7，15Hz，1H)，5.84(s，2H)，7.15(d，J＝8Hz，4H)，7.95(d，J＝8Hz，4H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 17.78，17.83，21.62，23.25，49.42，51.24，62.41，71.95，125.40，126.93，128.86，130.02，134.26，143.56，165.60，170.41；MS(ESI+)C₉H₁₇Nm/z 140(M+H，100)；[α]²² _D(-89.56，C＝0.46，MeOH)。

实施例33.1-[(1R，2E)-1-甲基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷的制备

[0124]向1-[(1R，2E)-1-甲基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷，二-p-甲苯甲酰-L-酒石酸盐(1:1，298mg，0.567mmol)中加入MeCl₂(1.64g)和水(2.16g)，继之以aq NaOH(50％，0.321g，4.01mmol，7.07eq)。使混合物升温至回流，分离各相。水性级分用MeCl₂(1.80g)洗涤，合并有机级分，经MgSO₄(150mg)干燥。将混合物用MeCl₂洗涤澄清，浓缩滤液成油(72.1mg，92.5％)。GC t_R(1-[(1R，2E)-1-甲基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷)＝18.87min，>98％；t_R(相对的对映体)＝18.96min，<1％；t_R((S，Z)非对映体)＝19.58min，0.41％，柱子：Beta CD 120(Supelco)，30m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，炉温：70℃保持15min，上升至220℃，速度20℃/min，保持5min/220℃，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL MTBE溶液；GC t_R＝2.09min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL的MeOH溶液；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.19(d，J＝6Hz，3H)，1.68(d，J＝6Hz，3H)，1.78(m，4H)，2.54(m，4H)，2.73(五重峰，J＝7Hz，1H)，5.48(dd，J＝8，21Hz，1H)，5.55(dq，J＝6，21Hz，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 17.63，20.81，23.30，51.91，62.67，125.44，134.71；MS(ESI+)C₉H₁₇Nm/z 140(M+H，100)。

实施例34.(2E，5R，6E)-5-甲基-3-吡咯烷-1-基-辛-2，6-二烯酸乙基酯的制备

[0125]将1-[(1R，2E)-1-甲基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷(游离碱，来自2.03g二-p-甲苯甲酰-L-酒石酸盐，3.86mmol)、溴化锂(0.428g，4.93mmol，1.28eq)、乙腈(1.84g)、Et₃N(0.633g，6.26mmol，1.62eq)与丁-2-炔酸乙酯(0.636g，5.68mmol，1.47eq)的混合物在40℃下搅拌24h。加入甲苯(12mL)，浓缩混合物(10g)。加入无水硅胶(0.53g)，使混合物澄清，用EtOAc(3.75mL)与己烷(21.3mL)的混合物冲洗。浓缩混合物(5mL)，加入ISOPAR C(25mL)。将混合物用MgSO₄澄清，用ISOPAR C冲洗，浓缩成油。加入MTBE(35g)和戊烷(32g)，在每次加入后浓缩溶液成油，得到油(0.8597g，88.6％)。GC t_R((2E，5S，6E)-5-甲基-3-吡咯烷-1-基-辛-2，6-二烯酸乙基酯)＝15.22min；t_R((2E，5R，6Z)非对映体)＝14.97min(5.8％)：柱子：DB-1，15m x0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL的MeOH溶液；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.04(d，J＝7Hz，3H)，1.23(t，J＝7Hz，3H)，1.60(d，J＝4Hz，3H)，1.97(bs，4H)，2.47(p，J＝6Hz，1H)，2.60(bs，1H)，3.24(m，4H)，4.06(m，2H)，4.44(s，1H)，5.39(m，2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 14.69，17.80，19.89，25.11，36.68，36.76，48.10，58.00，83.64，123.04，136.18，162.31，168.45；MS(ESI+)m/zC₁；H₂₅NO₂252(M+H，100)。

实施例35.(2Z，5R，6E)-3-氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯的制备

[0126]将无水NH₃的EtOH溶液(2.41M，16mL，38mmol，16eq)加入到(2E，5R，6E)-5-甲基-3-吡咯烷-1-基-辛-2，6-二烯酸乙基酯(0.603g，2.40mmol)中。将所得溶液在55℃下搅拌19h。浓缩溶液，得到(2Z，5R，6E)-3-氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯，为黄色的油状物(0.531g，112％)。GC t_R((2Z，5R，6E)-3-氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯)＝8.74min；t_R((2Z，5S，6Z)非对映体)＝8.46min(5.67％)：柱DB-1，15m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL的MeOH溶液。

实施例36.(2Z，5R，6E)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯的制备

[0127]将ISOPAR C(2.20g)、乙酸酐(0.41g，4.00mmol，1.96eq)和吡啶(0.429g，5.43mmol，2.65eq)加入到(2Z，5R，6E)-3-氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯(0.403g，2.04mmol)中。将混合物密封在卷曲的小瓶中，在103℃浴中搅拌19h。将混合物冷却至RT，加入甲苯(20mL)，浓缩溶液成油(0.95g)。经过柱色谱处理，用EtOAc(0至16％)的己烷溶液洗脱，得到(2Z，5R，6E)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯，为无色的油状物(0.27g，55.0％)。硅胶TLC、R_f＝0.58(15％EtOAc/ISOPARC，UV)；¹H NMR(400MHz，CDC1₃)δ 1.00(d，J＝7Hz，3H)，1.29(t，J＝7Hz，3H)，1.63(d，J＝6Hz，3H)，2.14(s，3H)，2.45(p，J＝7Hz，1H)，2.63(dd，J＝7，13Hz，1H)，2.71(dd，J＝7，13Hz，1H)，4.16(q，J＝7Hz，2H)，4.87(s，1H)，5.32(dd，J＝7，16Hz，1H)，5.42(qd，1H，J＝6，15Hz)，11.06(s，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 14.22，17.86，20.02，25.38，35.13，41.56，59.86，97.43，123.79，135.62，157.09，168.46，169.18(注：NMR与所需6E异构体和非所需6Z异构体的94.2:5.8混合物相一致。确切而言，碳谱中的小型共振20.78、30.15、41.42、123.59和135.05ppm与低含量6Z非对映体相一致)；GC t_R((2Z，5S，6E)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯)＝10.28min，t_R((2Z，5R，6Z)非对映体)＝10.04min(5.82％)：柱DB-1，15m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL的MeOH溶液.

实施例37.(3R，5S)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸乙基酯的制备

[0128]使(2Z，5R，6E)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯(0.154g，0.645mmol)与[(S)-mTCFP-Rh-(COD)]⁺BF₄ ^-(2mg，0.00357mmol，0.0055eq)的MeOH(5mL)溶液在30psig氢和30℃下氢化120h。浓缩所得溶液至干，得到黄色的油状物(0.114g，73.8％)。GC t_R((3R，5S)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸乙基酯)＝9.48min，柱子：DB-1，15m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝90℃，上升至310℃，速度7℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL的MeOH溶液；GC t_R((3R，5S)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸乙基酯)＝32.4min，GC t_R((3R，5R)和(3S，5S)非对映体)＝32.0min(总计＝8.86％)，柱子：Gamma Dex 225，30m x 0.25mm ID x 0.25μm薄膜厚度，炉温：T_ini＝150℃，保持25min，上升至210℃，速度5℃/min，T_inj＝230℃，T_det＝250℃，样品制备：10mg/mL的MeOH溶液；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 0.87(d，J＝7Hz，3H)，0.90(t，J＝6Hz，3H)，1.14(m，1H)，1.27(t，J＝7Hz，3H)，1.98(s，3H)，2.48(dd，J＝2，16Hz，1H)，2.55(dd，J＝2，16Hz，1H)，4.15(d，J＝5Hz，2H)，4.35(m，1H)，6.09(m，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 14.15，14.27，19.28，19.93，23.41，29.42，39.21，39.49，41.45，43.90，60.51，169.54，171.98；MS(ESI+)C₁₃H₂₅NO₃m/z 266(M+Na⁺，30)，244(M+H⁺，15)，198(M-CH₃CH₂O⁺，100)。

实施例38.(3R，5S)-3-氨基-5-甲基-辛酸盐酸盐的制备

[0129]在密封的小瓶中，将(3R，55)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸乙基酯(0.1061g，0.436mmol)、HCl(12M，6.5mL，78mmol，179eq)与水(5.9mL)的混合物在110℃下搅拌22h。浓缩所得溶液至干，加入乙腈(10g)。浓缩浆液至干，加入戊烷(10g)，浓缩浆液至干，得到米色固体(96.8mg，92.8％)。Marfey测定：0.60％(3S，5R)对映体；1.77％(3S，5S)非对映体；8.39％(3R，5R)非对映体；和89.2％(3R，5S)-3-氨基-5-甲基-辛酸盐酸盐(Marfey测定过程：将20mg(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸盐酸盐溶于10mL水。取样250μL，加入250μL Marfey试剂(4mg/mL丙酮溶液)和50μL NaHCO₃(1M)。加热混合物至40℃保护1h。取样250μL混合物，加入30μL HCl(1M)。用移动相稀释至500μL供进样；移动相＝620mL 50mM三乙胺水溶液，用磷酸调节至pH3.0，和380mL乙腈；柱4.6 x 100mm BDS Hypersil-keystoneC18/30℃，检测340nm，流速2mL/min；t_R((3S，5R)对映体)＝6.44min，t_R((5S，3S)非对映体)＝5.75min；t_R((5R，3R)非对映体)＝10.9min；t_R((3R，5S)-3-氨基-5-甲基-辛酸)＝12.13min)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 0.83(d，J＝6Hz，3H)，0.84(t，J＝8Hz，3H)，1.06(m，1H)，1.26(m，4H)，1.60(m，2H)，2.53(dd，J＝7，17Hz，1H)，2.66(dd，J＝6，17Hz，1H)，8.10(s，3H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ 14.18，19.12，19.22，27.69，37.48，38.78，39.78，45.60，171.63；MS(ESI+)C₉H₁₉NO₂m/z 174(M+H⁺，100)。

正如本说明书和权利要求书所使用的，单独冠词、例如“一种(a)”、“一种(an)”和“该”可以表示一个客体或大量客体，上下文另有明确指示除外。因而例如，对于含有“一种化合物”的组合物的指定可以包括单一的化合物或者两种或多种化合物。此外，上述说明是说明性的，不是限制性的。在阅读上述说明后，很多实施方式将为本领域技术人员所显而易见。因此，本发明的范围应当取决于权利要求书。全部文章和参考文献、包括专利申请、已授权专利和出版物的公开内容完整地和出于全部目的地引入在此作为参考。

Claims

1.制备式1化合物

其立体异构体或者式1化合物或其立体异构体的药学上可接受的配合物、盐、溶剂化物或水合物的方法，其中

R¹、R²和R³各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、芳基、芳基-C_1-3烷基和芳基氨基，其中每个烷基部分可选地被一至五个氟原子取代，每个芳基部分可选地被一至三个独立选自如下的取代基取代:氯、氟、氨基、硝基、氰基、C_1-3烷基氨基、可选被一至三个氟原子取代的C_1-3烷基和可选被一至三个氟原子取代的C_1-3烃氧基，其条件是R¹和R²不都是氢原子；

该方法包含:

使式6化合物

或式8化合物

式6、式8和式9中的R¹、R²和R³是如式1所定义的；

式6、式8和式9中的R⁶是氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、卤代-C_1-7烷基、卤代-C_2-7烯基、卤代-C_2-7炔基、芳基-C_1-6烷基、芳基-C_2-6烯基或芳基-C_2-6炔基；以及

式8中的R⁷和式9中的R⁸各自独立地选自氢原子、羧基、C_1-7烷酰基、C_2-7烯酰基、C_2-7炔酰基、C_3-7环烷酰基、C_3-7环烯酰基、卤代-C_1-7烷酰基、卤代-C_2-7烯酰基、卤代-C_2-7炔酰基、C_1-6烃氧基羰基、卤代-C_1-6烃氧基羰基、C_3-7环烃氧基羰基、芳基-C_1-7烷酰基、芳基-C_2-7烯酰基、芳基-C_2-7炔酰基、芳氧基羰基和芳基-C_1-6烃氧基羰基，其条件是R⁷不是氢原子；

可选地转化式9化合物、其立体异构体或者式9化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物为式1化合物、其立体异构体或者式1化合物或其立体异构体的药学上可接受的配合物、盐、溶剂化物或水合物。

2.权利要求1的方法，其中该催化剂包含通过一个或多个磷原子与过渡金属键合的手性膦配体。

3.权利要求1的方法，进一步包含使式6化合物、其立体异构体或者式6化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物与式7化合物反应，

R⁷—X¹

7，

得到式8化合物、其立体异构体或者式8化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物，其中式7中的R⁷是如式8所定义的，式7中的X¹是羟基或离去基团。

4.权利要求3的方法，其中X¹是卤代基、芳氧基、杂芳氧基或-OC(O)R⁹，其中R⁹是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_2-6烯基、卤代-C_2-6炔基、芳基、芳基-C_1-6烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基-C_1-6烷基。

5.权利要求3的方法，进一步包含使式5化合物

其立体异构体或者式5化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物与氨反应，得到式6化合物、其立体异构体或者式6化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物，其中式5中的R¹、R²和R³是如式1所定义的，R⁶是如式6所定义的，R⁴和R⁵各自独立地选自C_1-6烷基或者与它们所连接的氮原子一起构成5-或6-元杂环，它可以进一步被零个、一个或两个选自C_1-6烷基的取代基取代。

6.权利要求5的方法，进一步包含使式2化合物

其立体异构体或者式2化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物与式3化合物

或者其配合物、盐、溶剂化物或水合物在路易斯酸和碱的存在下反应，得到式5化合物、其立体异构体或者其配合物、盐、溶剂化物或水合物，其中式2和3中的R¹、R²和R³是如式1所定义的，R⁴和R⁵是如式5所定义的，R⁶是如式6所定义的。

7.制备式5化合物

其立体异构体或者式5化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物的方法，

R⁴和R⁵各自独立地选自C_1-6烷基或者与R⁴和R⁵所连接的氮原子一起构成5-或6-元杂环，它可以进一步被零个、一个或两个选自C_1-6烷基的取代基取代；以及

R⁶是氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、卤代-C_1-7烷基、卤代-C_2-7烯基、卤代-C_2-7炔基、芳基-C_1-6烷基、芳基-C_2-6烯基或芳基-C_2-6炔基；

该方法包含使式2化合物

或者其配合物、盐、溶剂化物或水合物在路易斯酸和碱的存在下反应，其中式2和3中的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶是如式5所定义的。

8.权利要求1至7任意一项的方法，其中R¹和R²各自独立地选自氢原子和C_1-6烷基，R³选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、苯基、苯基-C_1-3烷基、吡啶基和吡啶基-C_1-3烷基，其中每个烷基可选地被一至五个氟原子取代，每个苯基和吡啶基部分可选地被一至三个独立选自如下的取代基取代:氯、氟、氨基、硝基、氰基、C_1-3烷基氨基、可选被一至三个氟原子取代的C_1-3烷基和可选被一至三个氟原子取代的C_1-3烃氧基。

9.权利要求1至7任意一项的方法，其中R¹是氢原子或甲基，R²是甲基，R³是氢原子、甲基或乙基。

10.权利要求1至9任意一项的方法，其中R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-7烷酰基，或者与它们所连接的氮原子一起构成吡咯烷、哌啶或吗啉环，它们可选地被零个、一个或两个选自C_1-6烷基的取代基取代。

11.式10化合物

其立体异构体或者式10化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物，其中

R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基、羧基、C_1-7烷酰基、C_2-7烯酰基、C_2-7炔酰基、C_3-7环烷酰基、C_3-7环烯酰基、卤代-C_1-7烷酰基、卤代-C_2-7烯酰基、卤代-C_2-7炔酰基、C_1-6烃氧基羰基、卤代-C_1-6烃氧基羰基、C_3-7环烃氧基羰基、芳基-C_1-7烷酰基、芳基-C_2-7烯酰基、芳基-C_2-7炔酰基、芳氧基羰基和芳基-C_1-6烃氧基羰基，或者与R¹⁰和R¹¹所连接的氮原子一起构成5-或6-元杂环，它可以进一步被零个、一个或两个选自C_1-6烷基的取代基取代；以及

R⁶是氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、卤代-C_1-7烷基、卤代-C_2-7烯基、卤代-C_2-7炔基、芳基-C_1-6烷基、芳基-C_2-6烯基或芳基-C_2-6炔基。

12.权利要求11的化合物，其中R¹和R²各自独立地选自氢原子和C_1-6烷基，R³选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、苯基、苯基-C_1-3烷基、吡啶基和吡啶基-C_1-3烷基，其中每个烷基可选地被一至五个氟原子取代，每个苯基和吡啶基部分可选地被一至三个独立选自如下的取代基取代:氯、氟、氨基、硝基、氰基、C_1-3烷基氨基、可选被一至三个氟原子取代的C_1-3烷基和可选被一至三个氟原子取代的C_1-3烃氧基。

13.权利要求11的化合物，其中R¹是氢原子或甲基，R²是甲基，R³是氢原子、甲基或乙基。

14.权利要求11至13任意一项的化合物，其中R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-7烷酰基，或者与它们所连接的氮原子一起构成吡咯烷、哌啶或吗啉环，它们可选地被零个、一个或两个选自C_1-6烷基的取代基取代。

15.权利要求11的化合物，选自下列化合物和它们的配合物、盐、溶剂化物、水合物和C_1-6烷基酯: