TWI225864B - Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein - Google Patents

Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein Download PDF

Info

Publication number
TWI225864B
TWI225864B TW092106516A TW92106516A TWI225864B TW I225864 B TWI225864 B TW I225864B TW 092106516 A TW092106516 A TW 092106516A TW 92106516 A TW92106516 A TW 92106516A TW I225864 B TWI225864 B TW I225864B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
acid
amino
alkyl
aminomethyl
substituted
Prior art date
Application number
TW092106516A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200305576A (en
Inventor
Nancy Sue Barta
Jacob Bradley Schwarz
Andrew John Thorpe
David Juergen Wustrow
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28675482&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI225864(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of TW200305576A publication Critical patent/TW200305576A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI225864B publication Critical patent/TWI225864B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

1225864 ⑴ 玖、發明說明 [發明所屬之技術領域〕 本發明係關於與鈣通道之α 2 δ -次單元結合之特定的 /5 -胺基酸。這些化合物或彼在醫藥上可接受之鹽類有用 於治療各種精神病、疼痛及其它異常。 【發明內容】 本發明係關於式I化合物
其中L係氫或視需要以從1至5個氟原子取代之（C「C6) 烷基； R2係氫或視需要以從]至5個氟原子取代之（C^CJ 烷基；或 R;及R2和與彼附著之碳一起形成3至6員環烷基環 ? R3係（C^CJ烷基、（c3-c6)環烷基、（c3-c6)環烷基-(C^CO烷基、苯基、苯基-(C^Cs)烷基、吡啶基、吡啶基-(C^CO烷基、苯基-N(H)-或吡啶基-N(H)-，其中可將每一 個上述的烷基部份視需要以從1至5個氟原子取代，以從 〇至3個氟原子較佳，以及其中可將該苯基和該吡啶基及 -6- (2) 1225864 該苯基-(CkC3)院基和該吡啶基#〆3)院基的笨基和㈣ 基部份分別視需要以從]至3個獨立選自氯 • — 、m 基、肢 基、硝基、氰基、（Cl-C3)烷胺基、視需要以 ^ % ]至 3個 氮原子取代之（cvc3)烷基及視需要以從1 取代之（Ci-C：3)烷氧基之取代基取代，以從 基較佳； S 3個氟原子 〇窆2個取代 係氫或視需要以從]至5個氟原子取代之 烷基； R5係氫或視需要以從]至5個氟原子取代之（c ! _ C 6) 烷基； 係氫或（c】-c6)烷基； 及這:些化合物在醫藥上可接受之鹽類。 本發明特殊的具體實施例包括以下的式I化合物及彼 在醫藥上可接受之鹽類： 3 -胺基-5 , 8 -二甲基壬酸； 3 -胺基-5, 5, 7 -三甲基辛酸； 3 -胺基_5,5, 8-三甲基壬酸； 3 -胺基-5 3 5，6 -三甲基庚酸； (3 S 5 5 S ) - 3 -胺基-5，8 -二甲基壬酸； (3S，5R卜3-胺基-5,8-二甲基壬酸； (3S)-3-胺基-5,5,6-三甲基庚酸； (3 S ) - 3 -胺基-5，5，7 -三甲基辛酸； (3S)-3-胺基-5,5,8-三甲基壬酸；及 (3S)-3J安基-5,5,9·三甲基癸酸。 (3) (3)1225864 本發明特殊的具體實施例其它的實例係以下的式I化 合物及彼在醫藥上可接受之鹽類： 3 -胺基-6 -環丁基-5 -甲基己酸； 3-胺基-7-環丙基-5-甲基庚酸； 3 -胺基-7 -環丁基-5 -甲基庚酸； 3 -胺基-7 -環戊基-5 -甲基庚酸； 3 -胺基-7 -環己基-5 -甲基庚酸； 3-胺基-8-環丙基-5-甲基辛酸； 3 -胺基-S -環丁基-5 -甲基辛酸； 3 -胺基-8-環戊基-5-甲基辛酸； 3-胺基-8-環己基-5-甲基辛酸，· 3 ·胺基-6 -環丙基-5，5 -二甲基己酸； 3-胺基-6-環丁基-5, 5-二甲基己酸； 3 -胺基-6 -環戊基-5，5 -二甲基己酸； 3 -胺基-6 -環己基-5，5 -二甲基己酸； 3 -胺基-7 -環丙基-5，5 -二甲基庚酸； 3 -胺基-7 -環丁基-5，5 -二甲基庚酸； 3 -胺基-7 -環戊基-5，5 -二甲基庚酸； 3-胺基-7-環己基-5,5-二甲基庚酸； (3S，5R)-3-胺基-6·環丁基-5-甲基己酸； (3S，5R)-3-胺基-7-環丙基-5-甲基庚酸； (3S，5R)-3-胺基-7-環丁基-5-甲基庚酸； (3S，5R)-3-胺基-7-環戊基-5-甲基庚酸； (3S55R)-3-胺基-7-環己基-5-甲基庚酸； -8- (4) (4)1225864 (3S,5R)-3-胺基-[環丙基-5-甲基辛酸； (3S，5R)-3-胺基-8-環丁基-5-甲基辛酸； (3S，5R)-3-胺基-8-環戊基-5-甲基辛酸； (3S，5R)-3-胺基-8-環己基-5-甲基辛酸；. (3S，5S)-3-胺基-6-環丁基-5-甲基己酸； (3 S , 5 S ) - 3 -胺基-7 -環丙基-5 -甲基庚酸； (3S，5S)-3-胺基-7-環丙基-5-甲基庚酸； (3S，5S)-3-胺基-7-環戊基-5-甲基庚酸； (3S，5S)-3-胺基環己基-5-甲基庚酸； (3S，5S)-3-胺基環丙基-5-甲基辛酸； (3 S , 5 S ) - 3 -胺基-8 -環丁基-5 -甲基辛酸； (3S，5S)-3-胺基-8-環戊基-5-甲基辛酸； (3S，5S)-3-胺基-S-環己基-5-甲基辛酸； (3S)-3-胺基-6-環丙基-5,5-二甲基己酸； (3S)-3-胺基·6-環丁基-5,5-二甲基己酸； (3S)-3-胺基-6-環戊-5,5-二甲基己酸； (3S)-3-胺基-6-環己基-5,5-二甲基己酸； (3S)-3-胺基-7-環丙基-5,5-二甲基庚酸； (3S)-3-胺基-7-環丁基-5,5-二甲基庚酸； (3S)-3-胺基-7-環戊基-5,5-二甲基庚酸；及 (3S)-3-胺基-7-環己基-5,5-二甲基庚酸。 本發明其它特殊的具體實施例包括以下的式I化合物 及彼在醫藥上可接受之鹽類： 3 -胺基-5 -甲基庚酸； -9- (5) (5)1225864 3 -胺基-5 -甲基辛酸； 3 -胺基-5-甲基壬酸； 3-胺基-5,5-二甲基壬酸； 3 -胺基-5，5 -二甲基癸酸； (38)-3-胺基-5,5-二甲基壬酸；及 (3 S ) - 3 1安基-5，5 -二甲基癸酸。 本發明也關於式I A化合物
H〇2C〆 ΙΑ 其中R;係氫或視需要以從】至5個氟原子取代之（(^-C3) 烷基； R2係氫或視需要以從】至5個氟原子取代之（C^-CO 烷基；或 R !及R2和與彼附著之碳一起形成3至6員環烷基環 ? r3係（c】-c6)烷基、（c3-c6)環烷基、（c3-c6)環烷基-(CrCO烷基、苯基、苯基-(C^Cs)烷基、吡啶基、吡啶基-(C】-C3)烷基、苯基-N(H)-或毗啶基-N(H)-，其中可將每一 個上述的烷基部份視需要以從]至5個氟原子取代，以從 〇至3個氟原子較佳，以及其中可將該苯基和該吡啶基及 該苯基- ((：!-C3)烷基和該吡啶基- (C^Cs)烷基的苯基和吡啶 -10- (6) (6)1225864 基部份分別視需要以從]至3個獨立選自氯基、氟基、胺 基、硝基、氰基、（C^CJ烷胺基、視需要以從]至3個 氟原子取代之（C ;-C3)烷基及視需要以從]至3個氟原子 取代之（C^Cs)烷氧基之取代基取代，以從0至2個取代 基較佳； 其先決條件係在RI係氫時，則R2不係氫； 及這些化合物在醫藥上可接受之鹽類。 本發明也關於式IA-1化合物
iA-1 其中r3係如以上式I之定義，及這些化合物在醫藥上可 接受之鹽類。 本發明其它特殊的具體實施例包括以下的式IA化合 物及彼在醫藥上可接受之鹽類： 3 -胺基-5 -甲基-8 -苯基胺基辛酸； 3 -胺基-5 -甲基-7 -苯基胺基庚酸； 3-胺基-5-甲基-6-苯基胺基己酸； (3S，5R)-3-胺基-5-甲基-8-苯基胺基辛酸； (3S，5R)-3-胺基-5-甲基-7-苯基胺基庚酸； (3S，5R)-3-胺基-5-甲基-6-苯基胺基己酸； (3S，5S)-3-胺基-5-甲基-8-苯基胺基辛酸； -11 - (7) (7)1225864 (3 S , 5 S ) - 3 -胺基-5 -甲基-7 -苯基胺基庚酸； (3 S , 5 S ) - 3 -胺基-5 -甲基-6 -苯基胺基己酸； 3 -胺基-5 -甲基-8 -苯基辛酸； 3 -胺基-8 - ( 2 -氟苯基）-5 ·甲基辛酸； 3 -胺基- 8- (3 -氟苯基）-5 -甲基辛酸； 3 -胺基-8 - ( 4 -氟苯基）-5 -甲基辛酸； 3 -胺基-S - ( 2 ·三氟苯基）· 5 -甲基辛酸； 3 -胺基-8 - ( 3 -三氟苯基）-5 -甲基辛酸； 3 -胺基-8 - ( 4 -三氟苯基）-5 -甲基辛酸； 3 -胺基-5 ·甲基-8 -鄰-甲苯基辛酸； 3 -胺基-5 -甲基-8 -間-甲苯基辛酸； 3 -胺基-5 -甲基-8 -對-甲苯基辛酸； 3-胺基-8-(2,3-二氟苯基）-5-甲基辛酸； 3 -胺基-8 - ( 2，4 -二氟苯基）-5 -甲基辛酸； 3 -胺基-S - ( 2，5 -二氟苯基）-5 -甲基辛酸； 3 -胺基-8 - ( 2，6 -二氟苯基）-5 -甲基辛酸； (3 S 5 5 R ) - 3 -胺基-5 -甲基-8 -苯基辛酸； (3 S，5 S ) - 3 -胺基-5 -甲基-8 -苯基辛酸； (3S，5R)-3-胺基-8-(2-氟苯基）-5-甲基辛酸； (3S，5S)-3-胺基-8-(2-氟苯基）-5-甲基辛酸； (3 S，5R)-3-胺基-8-(3-氟苯基）-5-甲基辛酸； (3 S，5 S)-3-胺基- 8-(3-氟苯基）-5-甲基辛酸； (3 S，5R )-3-胺基-8-(4-氟苯基）-5-甲基辛酸； (3 S，5 S ) - 3 -胺基-8 - ( 4 -氟苯基）-5 -甲基辛酸； -12- (8) (8)1225864 (33,5]1)-3-胺基-8-(2-三氟苯基）-5-甲基辛酸； (3 S5 5 S )-3-胺基- 8-(2-三氟苯基）-5-甲基辛酸； (3 S，5R)-3-胺基- 8-(3-三氟苯基）-5-甲基辛酸； (3 S，5 S )-3-胺基-8-(3-三氟苯基）-5-甲基辛酸； (3S，5R)-3-胺基- 8-(4-三氟苯基）-5-甲基辛酸； (3 S，5 S)-3-胺基- 8-(4-三氟苯基）-5-甲基辛酸； (3S，5R)-3-胺基-5-甲基-8-鄰-甲苯基辛酸； (3S，5S)-3-胺基-5-甲基-8-鄰-甲苯基辛酸； (3S，5R)-3-胺基-5-甲基-8-間-甲苯基辛酸； (3 S，5 S ) - 3 -胺基-5 -甲基-S -間-甲苯基辛酸； (3 S , 5 R ) - 3 -胺基-5 -甲基-8 -對-甲苯基辛酸； (3 S 5 5 S ) - 3 -胺基-5 -甲基-8 -對-甲苯基辛酸； (3 S 5 5 R ) - 3 -胺基-8 · ( 2 5 3 -二氟苯基）-5 -甲基辛酸； (3S，5S)-3-胺基- 8-(2,3-二氟苯基）-5-甲基辛酸； (3S，5R)-3 -胺基- 8- (2,4 -二氟苯基）-5 -甲基辛酸； (3S,5S)-3-胺基- 8-(2,4-二氟苯基）-5-甲基辛酸； (3$，511)-3-胺基-8-(2,5-二氟苯基）-5-甲基辛酸； (3S，5S)-3-胺基- 8-(2,5-二氟苯基）-5-甲基辛酸； (3S，5R)-3-胺基-8-(2,6-二氟苯基）-5-甲基辛酸；及 (3 S，5 S)-3-胺基- 8-(2,6-二氟苯基）-5-甲基辛酸。 本發明較佳的化合物那些式IA - 2化合物 -13 - (9) 1225864
Ra IA-2 其中L、R2及R3係如以上式I之定義。 本發明更佳的化合物實例係其中R!係氫、R2係甲基 及R 3係如以上式I之定義的式IA - 2化合物。 本發明特殊的具體實施例係以下的式IA_2化合物及 彼在醫藥上可接受之鹽類： (3 S , 5 R ) - 3 -胺基-5 -甲基庚酸； (3 S 5 5 R ) - 3 -胺基-5 -甲基辛酸；及 (3 S，5 R ) - 3 -胺基-5 -甲基壬酸。 本發明也關於式1B化合物
及彼在醫藥上可接受之鹽類，其中R3係如以上式I之定 義，以及該化合物係選自以下的化合物及彼在醫藥上可接 受之鹽類： 3-胺基-4,5-二甲基己酸； 3 -胺基-4，6 -二甲基庚酸； 3 -胺基-4，7 -二甲基辛酸； -14 - (10) (10)1225864 3 1安基-4 3 8 -二甲基壬酸； 3-胺基-4,9-二甲基癸酸； 31安基-4-環丙基戊酸； 3-胺基-4-環丁基戊酸； 31安基-4-環戊基戊酸； 3-胺基-4-環己基戊酸； 3-胺基-5-環丙基-4-甲基戊酸； 3_胺基_5·環丁基-I甲基戊酸； 3-胺基-5-環戊基-4-甲基戊酸； 3-胺基-5-環己基-心甲基戊酸； 3-胺基-6-環丙基-4-甲基己酸； 3-胺基-6-環丁基-4-甲基己酸； 3-胺基-6-環戊基-4-甲基己酸； 3-胺基-6-環己基-4-甲基己酸； 3 -胺基-7 -環丙基-[甲基庚酸； 3 -胺基-7 -環丁基-4 -甲基庚酸； 3-胺基-7-環戊基-4-甲基庚酸； 3 -胺基-7 -環己基-4 -甲基庚酸； 3 1安基-8 -環丙基-4 -甲基辛酸； 3 -胺基-8 -環丁基-4 -甲基辛酸； 3 -胺基-8 -環戊基-4 -甲基辛酸； 3 -胺基-8 -環己基-4 -甲基辛酸； 3 -胺基-9 -環丙基-4 -甲基壬酸； 3-胺基-9-環丁基-4-甲基壬酸； -15- (11) (11)1225864 3-胺基-9-環戊基-4-甲基壬酸； 3-胺基-9-環己基-4-甲基壬酸； 3 -胺基-4 -甲基辛酸； 3-胺基-4-甲基壬酸； 3-胺基-4-甲基癸酸； (3R，4R)-3-胺基- 4 5 5 -二甲基己酸； (3R，4R)-3-胺基- 4 5 6 -二甲基庚酸； (3R,4R)-3-胺基-4,7-二甲基辛酸； (3R，4R)-3-胺基-4,8-二甲基壬酸； (3R，4R)-3-胺基-4,9-二甲基癸酸； (3R,4R)-3-胺基-4-環丙基戊酸； (3 R，4 R ) - 3 -胺基-4 -環丁基戊酸； (3R，4R)-3-胺基-4-環戊基戊酸； (3R，4R)-3-胺基-4-環己基戊酸； (3R，4R)-3-胺基-5-環丙基-4-甲基戊酸； (3R,4R)-3-胺基-5-環丁基-4-甲基戊酸； (3R，4R)-3-胺基-5-環戊基-4-甲基戊酸； (3R，4R)-3-胺基-5-環己基-4-甲基戊酸； (3R，4R)-3J安基-6-環丙基-4-甲基己酸； (3R，4R)-3-胺基-6-環丁基-4-甲基己酸； (3R，4R)-3-胺基-6-環戊基-4-甲基己酸； (3R，4R)-3-胺基-6-環己基-4-甲基己酸； (3R,4R)U安基-7-環丙基-4-甲基庚酸； (3R，4R)-3-胺基-7-環丁基-4-甲基庚酸； -16- (12) (12)1225864 (3R^R)-3-胺基-7-環戊基-4-甲基庚酸； (3R，4R)-3-胺基-7-環己基-4-甲基庚酸； (3R，4R)-3-胺基-8-環丙基-4-甲基辛酸； (3R，4R)-3-胺基-8·環丁基-4-甲基辛酸； (3R54R)-3-胺基-8-環戊基-4-甲基辛酸； (3R，4R)-3-胺基-S-環己基-4-甲基辛酸； (3R,4R)-3-胺基-9-環丙基-4-甲基壬酸； (3R,4R)-3-胺基-9-環丁基-4-甲基壬酸； (3R54R)-3-胺基-9-環戊基-4-甲基壬酸； (3R，4R)-3-胺基-9-環己基-4-甲基壬酸； (3 R，4 R ) - 3 -胺基-4 -甲基辛酸； (3R,4R)-3-胺基-4-甲基壬酸； (3R54R)-3-胺基-4-甲基癸酸； (3R，4S)-3-胺基-4,5-二甲基己酸； (3R，4S)-3-胺基-4,6-二甲基庚酸； (3R,4S)-3 -胺基- 4,7 -二甲基辛酸； (3R，4S)-3-胺基-4,8-二甲基壬酸； (3 R，4 S ) - 3 -胺基-4，9 -二甲基癸酸； (3R，4S)-3-胺基-4-環丙基戊酸； (3R，4S)-3-胺基-4-環丁基戊酸； (3R，4S)-3-胺基-4-環戊基戊酸； (3R，4S)-3-胺基-4-環己基戊酸； (3R，4S)-3-胺基-5-環丙基-4-甲基戊酸； (3R，4S)-3-胺基-5-環丁基-4-甲基戊酸； -17 - (13) (13)1225864 (3R,4S)-3-胺基-5-環戊基-4-甲基戊酸； (3R，4S)-3-胺基-5-環己基-4-甲基戊酸； (3R54S)-3-胺基-6-環丙基-4-甲基己酸； (3R，4S)-3-胺基-6-環丁基-4-甲基己酸； (3R，4S)-3-胺基-6-環戊基-4-甲基己酸； (3R，4S)-3-胺基-6-環己基-4-甲基己酸； (3R，4S)-3-胺基-7-環丙基-4-甲基庚酸； (3R54S)-3-胺基-7-環丁基-4-甲基庚酸； (3R54S)-3-胺基-7-環戊基-心甲基庚酸； (3R，4S)-3-胺基-7-環己基-4-甲基庚酸； (3R，4S)-3-胺基-8-環丙基-4-甲基辛酸； (3R，4S)-3-胺基-8-環丁基-4-甲基辛酸； (3R54S)-3-胺基-8-環戊基-4-甲基辛酸； (3R,4S)-3-胺基-8-環己基-4-甲基辛酸； (3R，4S)-3-胺基-9-環丙基-4-甲基壬酸； (3R,4S)-3-胺基-9-環丁基-4-甲基壬酸； (3R，4S)-3-胺基-9-環戊基-4-甲基壬酸； (3 R 3 4 S ) - 3 -胺基-9 -環己基-4 -甲基壬酸； (3R，4S)-3-胺基-4-甲基辛酸； (3R,4S)-3-胺基-4-甲基壬酸；及 (3R54S)-3-胺基-4-甲基癸酸。 本發明也關於式1C化合物 -18- (14) 1225864 ho2c
H〇N
Ra
IC 及彼在醫藥上可接受之鹽類，其中r3係如以上式I之定 義，以及該化合物係選自以下的化合物及彼在醫藥上可接 受之鹽類： 3 -胺基-6 -甲基癸酸； 3 -胺基-6 -環丙基庚酸； 3 -胺基-6 -環丁基庚酸； 3 -胺基-6 -環戊基庚酸； 3-胺基-6-環己基庚酸； 3-胺基-7-環丙基-6-甲基庚酸； 3 -胺基-7 -環丁基-6 -甲基庚酸； 3 -胺基-7 -環戊基-6 -甲基庚酸； 3-胺基-7-環己基-6-甲基庚酸； 3-胺基-8-環丙基-6-甲基辛酸； 3-胺基-8-環丁基-6-甲基辛酸； 3 -胺基-S -環戊基· 6 -甲基辛酸； 3 -胺基-8 -環己基-6 -甲基辛酸； 3 -胺基-9 -環丙基-6 -甲基壬酸； 3·胺基-9-環丁基-6-甲基壬酸； 3 -胺基-9 -環戊基-6 -甲基壬酸； 3 -胺基-9 -環己基-6 -甲基壬酸； -19- (15) (15)1225864 3-胺基-]〇-環丙基-6-甲基癸酸； 3 1安基-]環丁基-6 -甲基癸酸； 3-胺基-10-環戊基-6-甲基癸酸； 3-胺基-10-環己基-6-甲基癸酸； 3 -胺基-6 -異丙基庚酸； 3 -胺基-6 5 8 -二甲基壬酸； 3 -胺基-6,9 -二甲基癸酸； (3S，6R)-3-胺基-6-甲基癸酸； (3S,6R)-3-胺基-6-環丙基庚酸； (3S56R)-3-胺基-6-環丁基庚酸； (3S,6R)-3-胺基-6-環戊基庚酸； (3S，6R)-3-胺基-6-環己基庚酸； (3S，6R)-3-胺基-7-環丙基-6-甲基庚酸； (3S，6R)-3-胺基-7-環丁基-6-甲基庚酸； (3S，6R)-3-胺基-7-環戊基-6-甲基庚酸； (3S，6R)-3-胺基-7-環己基-6-甲基庚酸； (3S，6R)-3-胺基-8-環丙基-6-甲基辛酸； (3S，6R)-3-胺基-8-環丁基-6-甲基辛酸； (3S，6R)-3-胺基-8-環戊基-6-甲基辛酸； (3S，6R)-31安基-8-環己基-6-甲基辛酸； (3S，6R)-3-胺基-9-環丙基-6-甲基壬酸； (3S，6R)-3-胺基-9-環丁基-6-甲基壬酸； (3S,6R)-3-胺基-9-環戊基-6-甲基壬酸； (3S，6R)-3-胺基-9-環己基-6-甲基壬酸； -20- (16) (16)1225864 (3S，6R)-3-胺基-]0-環丙基-6-甲基癸酸； (3S56R)-3-胺基-]0-環丁基-6-甲基癸酸； (3S，6R)-3-胺基-]0-環戊基-6-甲基癸酸； (3S，6R)-3-胺基-10-環己基-6-甲基癸酸； (3 S,6R)-3-胺基-6-異丙基庚酸； (3S，6R)-3-胺基-6,8-二甲基壬酸； (3S，6R)-3-胺基-6,9·二甲基癸酸； (3S，6S)-3-胺基-6-甲基癸酸； (3 S，6 S ) - 3 -胺基-6 -環丙基庚酸； (3 S , 6 S ) - 3 -胺基-6 -環丁基庚酸； (3 S，6 S ) - 3 -胺基-6 -環戊基庚酸； (3 S , 6 S ) - 3 -胺基-6 -環己基庚酸； (3 S，6 S ) - 3 -胺基-7 -環丙基-6 -甲基庚酸； (3 S 5 6 S ) - 3 -胺基-7 -環丁基-6 -甲基庚酸； (3 S，6 S ) - 3 -胺基-7 -環戊基-6 -甲基庚酸； (3 S，6 S ) - 3 -胺基-7 -環己基-6 -甲基庚酸； (3 S，6 S ) - 3 -胺基-8 -環丙基-6 -甲基辛酸； (3S，6S)-3-胺基-8-環丁基-6-甲基辛酸； (3S，6S)-3-胺基-8-環戊基-6-甲基辛酸； (3S，6S)-3-胺基-8-環己基-6-甲基辛酸； (3S，6S)-3-胺基-9-環丙基-6-甲基壬酸； (3S，6S)U安基-9-環丁基-6-甲基壬酸； (3S，6S)-3-胺基-9-環戊基-6-甲基壬酸； (3S，6S)-3-胺基-9-環己基-6-甲基壬酸； -21 - (17)1225864 (3S，6S)-3-胺基-]0-環丙基-6-甲基癸酸； (3S，6S)-3-胺基-]0-環丁基-6-甲基癸酸； (3S，6S)-3-胺基-]0-環戊基-6-甲基癸酸； (3SJS)-3-胺基-]0-環己基-6-甲基癸酸； (3S，6S)-3-胺基-6-異丙基庚酸； (3 S , 6 S ) - 3 -胺基-6，8 -二甲基壬酸；及 (3S，6S)-3-胺基-6,9-二甲基癸酸。
本發明也關於式II化合物 ho2c h2n
II (其中Ri、R2及R3係如以上式I之定義）及這些化合物在 醫藥上可接受之鹽類。 本發明特殊的具體實施例係以下的式IV化合物及其 在醫藥上可接受之鹽類：2-胺基甲基-4-丙基庚酸。 本發明也關於式ΠΑ化合物 h2n
IIA (其中R3係如以上式1之定義）及這些化合物在醫藥上可接 -22- (18) (18)1225864 受之鹽類。 本發明其它特殊的具體實施例包括以下的式1IA化合 物及彼在醫藥上可接受之鹽類： 2 -胺基甲基-4 -甲基-7 -苯基庚酸； 2 -胺基甲基-4 -甲基-6 -苯基己酸； 2-胺基甲基-7-(4-氟苯基）-4-甲基庚酸； 2-胺基甲基-7-(3-氟苯基）-4·甲基庚酸； 2-胺基甲基-7-(2-氟苯基）-4-甲基庚酸； 2-胺基甲基-7-(2,4-二氟苯基）-4-甲基庚酸； 2-胺基甲基-7-(3,4-二氟苯基）-4-甲基庚酸； 2-胺基甲基-4」甲基-7-(2-三氟甲基苯基）-庚酸； 2-胺基甲基-4-甲基-7-(3-三氟甲基苯基）-庚酸； 2-胺基甲基-4-甲基-7-(4-三氟甲基苯基）-庚酸； 2 -胺基甲基-4 -甲基-6 -苯基胺基己酸； 2 -胺基甲基-4 -甲基-7 -苯基胺基庚酸； 2 -胺基甲基-4-甲基-8-苯基胺基辛酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-4-甲基-7-苯基庚酸； (2R，4R)-2-胺基甲基甲基-6-苯基己酸； (2115411)-2-胺基甲基-7-(4-氟苯基）-4-甲基庚酸； (2只，411)-2-胺基甲基-7-(3-氟苯基）-4-甲基庚酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-7-(2-氟苯基）-4-甲基庚酸； (2R，4R)-2-胺基甲基- 7-(2,4-二氟苯基）-4-甲基庚酸； (2R，4R)-2-胺基甲基- 7-(3,4-二氟苯基）-4-甲基庚酸； (2尺5411)-2-胺基甲基-4-甲基-7-(2-三氟甲基苯基）-庚 -23- (19) (19)1225864 酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-4-甲基- 7-(3-三氟甲基苯基）-庚 酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-4 -甲基-7-(4-三氟甲基苯基）-庚 酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-4-甲基-6-苯基胺基己酸； (2R，4H)-2-胺基甲基-4-甲基-7-苯基胺基庚酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-4-甲基-8-苯基胺基辛酸； (2R，4S)-2-胺基甲基-心甲基-7-苯基庚酸； (2R，4S)-2 -胺基甲基-4-甲基-6-苯基己酸； (2R;4S)-2-胺基甲基- 7-(4-氟苯基）-4-甲基庚酸； (2R，4S)-2-胺基甲基- 7-(3-氟苯基）-4-甲基庚酸； (2RJS)-2-胺基甲基-7-(2-氟苯基）-4-甲基庚酸； (2R，4S)-2-胺基甲基- 7-(2,4-二氟苯基）-4-甲基庚酸； (2R，4S)-2-胺基甲基- 7-(3,4-二氟苯基）-4-甲基庚酸； (2R，4S)-2-胺基甲基-4-甲基- 7-(2-三氟甲基苯基）-庚酸 (2R，4S)-2-胺基甲基甲基- 7-(3-三氟甲基苯基）-庚酸 j (2R，4S)-2-胺基甲基-4-甲基-7-(4-三氟甲基苯基）-庚酸 (2R，4S)-2-胺基甲基-4-甲基-6-苯基胺基己酸； (2R,4S)-2-胺基甲基-I甲基-7-苯基胺基庚酸； (2R，4S)-2-胺基甲基-4-甲基-8-苯基胺基辛酸； -24- (20) (20)1225864 (2R，4S)-2-胺基甲基-6-環己基-4-乙基己酸 21安基甲基-3-(]-甲基環丙基）-丙酸； 2-胺基甲基-3-(乙基環丙基）-丙酸； 胺基甲基-3-(1-丙基環丙基）-丙酸； 2-胺基甲基-3-(]-異丙基環丙基）-丙酸； 2-胺基甲基-3-(]-丁基環丙基）-丙酸； 2-胺基甲基-3-(卜異丁基環丙基）-丙酸； 2-胺基甲基-3-[1-(4-甲戊基）環丙基]-丙酸； 2-胺基甲基-3-(1-甲基環丁基）-丙酸； 2-胺基甲基-3-(卜乙基環丁基）-丙酸； 2 -胺基甲基-3 -(卜丙基環丁基）-丙酸； 2-胺基甲基-3-(卜甲基環戊基）-丙酸； 2-胺基甲基-3-(]-乙基環戊基）-丙酸； 2 -胺基甲基-3 -(卜丙基環戊基）-丙酸； 2-胺基甲基-3-(卜甲基環己基）-丙酸； 2-胺基甲基-3-(卜乙基環己基）-丙酸； 2-胺基甲基-3-(]-丙基環己基）-丙酸； 2-胺基甲基-4-乙基己酸； 2 -胺基甲基-4-乙基-5-甲基己酸； 2-胺基甲基-4-乙基庚酸； 2-胺基甲基-4-乙基-6-甲基庚酸； 2-胺基甲基-4-乙基辛酸； 2-胺基甲基-4-乙基-7-甲基辛酸； 2-胺基甲基-4-乙基壬酸； -25- (21) (21)1225864 2-胺基甲基-4-乙基-8-甲基壬酸； 2 -胺基甲基-4 3 4 ·二甲基庚酸； 2-胺基甲基-4,4,8-三甲基壬酸； 2-胺基甲基-5-乙基庚酸； 2 -胺基甲基-5 -乙基-6 -甲基庚酸； 2-胺基甲基-7-環丙基-5-乙基庚酸； 2 -胺基甲基-7 -環丁基-5 -乙基庚酸； 2-胺基甲基-7-環戊基-5-乙基庚酸； 2-胺基甲基-7-環己基-5-乙基庚酸； 2 -胺基甲基-5 -乙基辛酸； 2 -胺基甲基-5 -乙基-7 -甲基辛酸； 2 -胺基甲基-5 -乙基壬酸； 2 -胺基甲基-5 -乙基-8 -甲基壬酸； 2 -胺基甲基-4 -環丙基丁酸； 2-胺基甲基甲基環丙基）-丁酸； 2-胺基甲基-4-(卜乙基環丙基）-丁酸； 2-胺基甲基-4-環丁基丁酸； 2-胺基甲基-4-(卜甲基環丁基）-丁酸； 2-胺基甲基-4-(1-乙基環丁基）-丁酸； 2-胺基甲基-4-環戊基丁酸； 2-胺基甲基-4-(卜甲基環戊基）-丁酸； 2-胺基甲基-4-(卜乙基環戊基）-丁酸； 2-胺基甲基-4-環己基丁酸； 2-胺基甲基-4-(卜甲基環己基）-丁酸； -26- (22) (22)1225864 2-胺基甲基-4-(]-乙基環己基）-丁酸； (2R5 4 S)-2-胺基甲基-6-環戊基-4-乙基己酸； (2R，4S)-2-胺基甲基-6-環丁基-4-乙基己酸；及 (2R54S)-2-胺基甲基-6-環丙基-4-乙基己酸。 本發明其它特殊的具體實施例包括以下的式Π A化合 物及彼在醫藥上可接受之鹽類： 2-胺基甲基-4-甲基己酸； 2-胺基甲基-4-甲基庚酸； 2 ·胺基甲基-4 -甲基辛酸； 2-胺基甲基-4-甲基壬酸； 2 -胺基甲基-4 -甲基癸酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-4-甲基己酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-4-甲基庚酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-4-甲基辛酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-4-甲基壬酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-4-甲基癸酸； (2R,4S)-2-胺基甲基-4-甲基己酸； (2R，4S)-2-胺基甲基-4-甲基庚酸； (2R，4S)-2-胺基甲基-4-甲基辛酸； (2R，4S)-2-胺基甲基-4·甲基壬酸； (2R，4S)-2-胺基甲基-4-甲基癸酸； 2-胺基甲基-5-環丙基-4-甲基戊酸； 2-胺基甲基-5-環丁基-4-甲基戊酸； 2-胺基甲基-5-環戊基-4-甲基戊酸； >27 - (23) (23)1225864 2-胺基甲基—5-環己基-4-甲基戊酸； 2-胺基甲基-6-環丙基-4-甲基己酸； 2-胺基甲基-6-環丁基-4-甲基己酸； 2-胺基甲基-6-環戊基-4-甲基己酸； 2-胺基甲基-6-環己基-4-甲基己酸； 2-胺基甲基-7-環丙基-4-甲基庚酸； 2-胺基甲基-7-環丁基-4-甲基庚酸； 2-胺基甲基-7-環戊基-4-甲基庚酸； 2-胺基甲基-7-環己基-4-甲基庚酸； 2-胺基甲基環丙基-4-甲基辛酸； 2-胺基甲基-8-環丁基-4-甲基辛酸； 2-胺基甲基-8-環戊基-4-甲基辛酸； 2-胺基甲基環己基-4-甲基辛酸； (2R，4S)-2-胺基甲基-5-環丙基-4-甲基戊酸； (2R，4S)-21安基甲基-5-環丁基-4-甲基戊酸； (2R34S)-2-胺基甲基-5-環戊基-4-甲基戊酸； (2R54S)-2-胺基甲基-5-環己基-4-甲基戊酸； (2R，4S)-2-胺基甲基-6-環丙基-4-甲基己酸； (2R，4S)-2J安基甲基-6-環丁基-4-甲基己酸； (2R，4S)-2-胺基甲基-6-環戊基-4-甲基己酸； (2R,4S)-2-胺基甲基-6-環己基-4-甲基己酸； (2R，4S)-2-胺基甲基-7-環丙基-4-甲基庚酸； (2R54S)-2-胺基甲基-7-環丁基-4-甲基庚酸； (2R34S)-2-胺基甲基-7-環戊基-4-甲基庚酸； - 28- (24)1225864 (2RJS)-2-胺基甲基-7-環己基-4-甲基庚酸；
(2R，4 S)-2-胺基甲基-8-環丙基-4-甲基辛酸； (2R，4S)-2-胺基甲基-8-環丁基-4-甲基辛酸； (2R，4S)-2-胺基甲基-8-環戊基-4-甲基辛酸； (2R，4S)-2-胺基甲基-8-環己基-4-甲基辛酸； (2R54R)-2-胺基甲基-5-環丙基-4-甲基戊酸； (2R,4R)-2-胺基甲基-5-環丁基-4-甲基戊酸； (2R,4R)-2-胺基甲基-5-環戊基-4-甲基戊酸； (2R54R)-2-胺基甲基-5-環己基-4-甲基戊酸； (2R54R)-2-胺基甲基-6-環丙基-4-甲基己酸； (2R,4R)-2-胺基曱基-6-環丁基-4-甲基己酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-6-環戊基-4-甲基己酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-6-環己基-4-甲基己酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-7-環丙基-4-甲基庚酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-7-環丁基-4-甲基庚酸； (2R,4R)-2-胺基甲基-7-環戊基-4-甲基庚酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-7-環己基-4-甲基庚酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-8 -環丙基-4-甲基辛酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-8-環丁基-4-甲基辛酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-8-環戊基-4-甲基辛酸；及 (2R，4R)-2-胺基甲基-8-環己基-4-甲基辛酸。 本發明也關於式ΠΙ化合物 -29- 1225864
C〇2H III 及彼在醫藥上可接受之鹽類，其中R3係如以上式I之定 義。 本發明也關於式IV化合物
及彼在醫藥上可接受之鹽類，其中Ri及R3係如以上式1 化合物之定義。 本發明其它特殊的具體實施例包括以下的式IV化合 物及彼在醫藥上可接受之鹽類： 2-胺基甲基-6-環丙基-5-甲基己酸； 2-胺基甲基-6-環丁基-5-甲基己酸； 2-胺基甲基-6-環戊基-5-甲基己酸； 2-胺基甲基-6-環己基-5-甲基己酸； 2-胺基甲基-7-環丙基-5-甲基庚酸； 2 -胺基甲基-7 -環丁基-5 -甲基庚酸； 2 -胺基甲基-7 -環戊基-5 -甲基庚酸； 2 -胺基甲基-7 -環己基-5 -甲基庚酸； 2 -胺基甲基-8 -環丙基-5 -甲基辛酸； -30 - (26) (26)1225864 2 -胺基甲基-8 -環丁基-5 -甲基辛酸； 2-胺基甲基-8-環戊基-5-甲基辛酸； 2 -胺基甲基-8 -環己基-5 -甲基辛酸； 2 -胺基甲基-5 -甲基庚酸； 2 -胺基甲基-5 -甲基辛酸； 2 -胺基甲基-5 -甲基庚酸； 2 -胺基甲基-5 -甲基壬酸； (2R，6S)-2-胺基甲基-6-環丙基-5-甲基己酸； (2R，6S)-2-胺基甲基-6-環丁基-5-甲基己酸； (2R，6S)-2-胺基甲基-6-環戊基-5-甲基己酸； (2R，6S)-2-胺基甲基-6-環己基-5-甲基己酸； (2R，6S)-2-胺基甲基-7-環丙基-5-甲基庚酸； (2R，6S)-2-胺基甲基-7-環丁基-5-甲基庚酸； (2 R，6 S ) - 2 -胺基甲基-7 -環戊基-5 -甲基庚酸； (2R，6S)-2-胺基甲基-7-環己基-5-甲基庚酸； (2R，6S)-2-胺基甲基-8-環丙基-5-甲基辛酸； (2R，6S)-2-胺基甲基-8-環丁基-5-甲基辛酸； (2R，6S)-2-胺基甲基-8-環戊基-5-甲基辛酸； (2R，6S)-2-胺基甲基-8-環己基-5-甲基辛酸； (2R，6S)-2-胺基甲基-5-甲基庚酸； (2R，6S)-2-胺基甲基-5-甲基辛酸； (2R，6S)-2-胺基甲基-5-甲基庚酸； (2R，6S)-2-胺基甲基-5-甲基壬酸； (2R，6R)-2-胺基甲基-6-環丙基-5-甲基己酸； >31 - (27) (27)1225864 (2R，6R)-2-胺基甲基-6-環丁基-5-甲基己酸； (2R，6R)-2-胺基甲基-6-環戊基-5-甲基己酸； (2R56R)-2-胺基甲基-6-環己基-5-甲基己酸； (2R，6R)-2-胺基甲基-7-環丙基·5-甲基庚酸； (2R，6R)-2-胺基甲基-7-環丁基-5-甲基庚酸； (2R，6R)-2-胺基甲基-7-環戊基-5-甲基庚酸； (2R，6R)-2-胺基甲基-7-環己基-5-甲基庚酸； (2R，6R)-2-胺基甲基-8-環丙基-5-甲基辛酸； (2R，6R)-2-胺基甲基-8-環丁基-V甲基辛酸； (2R，6R)-2-胺基甲基-8-環戊基-5-甲基辛酸； (2R56R)-2-胺基甲基-8-環己基-5-甲基辛酸； (2R，6R)-2-胺基甲基-5-甲基庚酸； (2R，6R)-2 -胺基甲基-5-甲基辛酸； (2R，6R)-2-胺基甲基-5-甲基庚酸；及 (2R，6R)-2-胺基甲基-5-甲基壬酸。 本發明也關於包含有效治療劑量之式】、IA、IAq、 IA-2、IB、IC、II、ΠΑ、III或IV化合物或彼在醫藥上可 接受之鹽及在醫藥上可接受之載體的醫藥組成物。 本發明也關於治療在哺乳類中（包括人類）選自癲癇、 暈厥發作、纖維肌痛、運動減緩、顱異常、熱紅潮、原發 性顏抖症、藥物濫用和成癮（例如，酒精、安非它命（或似 安非它命物質）、咖啡因、大麻、古柯鹼、海洛英、迷幻 藥、煙草、吸入劑和氣霧推進劑、尼古丁、類鴉片、苯基 g 1 y c i d i n e衍生物、鎭靜劑、催眠藥、苯並二氮呼及其它 (28)1225864
有效治療劑量之式I、ΙΑ、ΙΑ 濫用或成癮有關連的戒斷 (5口賭博）、偏頭痛、痙攣、關節炎、腸 Μ、慢性疼痛、急性疼痛、神經病變性 痛、鷹管性頭痛、發炎性異常（例如，類 骨關節炎、牛皮癬）、利尿症、經前徵候 '耳鳴及胃受損之異常或病況，其包含以
II > IIA 、ΙΑ、ΙΑ-1、ΙΑ-2、IB、IC、 、III或IV化合物或彼在醫藥上可接受之鹽投予需要這種鲁 治療之哺乳類。 本發明也涵蓋治療稱爲急性腦部傷害之神經退化異常 。這些包括（但不限於此）：中風、頭部創傷及窒息。 將中風歸屬於腦血管疾病，並也可以稱爲心血管意外 事件（C V A)及包括急性血栓性栓塞中風。中風包括局部及 綜合性缺血兩種。也包括暫時性腦缺血發作及其它與腦缺 血伴隨的腦血管問題，如那些發生在進行頸動脈內膜切除 手術及其它心血管或血管手術過程或診斷血管過程（包括 · 及腦血管攝影類似程序）之病患中的問題。 式 I、1A、1 A-]、IA-2、IB、IC、II、IIA、III 或 IV 化合物也有用於治療頭部創傷、脊髓創傷或來自一般性缺 氧、缺氧、低血糖、低血壓與在血栓、高灌注及缺氧過程 期間發現的類似傷害。彼等也有用預防在血管繞道手術期 間、顱內出血意外事件、產期前後缺氧、心跳停止及癲癇 重積狀態時發生的神經元損傷。 本發明也關於治療在哺乳類中（包括人類）選自譫妄、 -33- (29) (29)1225864 癡呆和失憶症及其它認知或神經退化異常（如巴金生氏病 (PD)、亨丁頓氏病（HD)、阿茲海默氏病、老年性癡呆症、 阿茲海默氏型癡呆症、記憶異常、血管性癡呆症和其它例 如由於HI V疾病、頭部創傷、巴金生氏病、亨丁頓氏病 、畢克氏病（Pick’s disease)、古茲菲德-雅各氏病 (CreutzfeldtOakob disease)或由於多發性病原之癡呆症） 、移動異常（如動作機能喪失、異動症，包括家族陣發性 移動異常、痙攣、杜萊德氏（TouI*ette’s)症候群、史考脫 (Scott)徵候群、PALS YS和失動-僵硬症候群）、錐體外移 動異常（如以醫藥引起之移動異常，例如，抗精神藥物引 起之巴金生現象、抗精神藥物惡化徵候群、抗精神藥物引 起之急性肌緊張不足、抗精神藥物引起之靜坐不能、抗精 神藥物引起之持發性不自主運動障礙和以醫藥引起之姿勢 性顏抖）、道氏（D 〇 w η，s)徵候群、神經去髓鞘疾病（如多發 性硬化症（M S )和肌萎縮性脊髓側索硬化症（a L S )、末梢神 經病變（例如’糖尿病和化療法引起之神經病變及帶狀皰 疼後神經痛、三叉神經痛、體節性或肋間神經痛和其它神 經痛）及由於急性或慢性腦神經損傷之腦神經異常（如腦梗 塞 '腦周圍充血或腦水腫）之異常或病況，其包含以其有 效療這種異常或病況之劑量的式I、IA、I A - 1、I A - 2、 IB、W、II、IIA、ΙΠ或IV化合物或彼在醫藥上可接受 之鹽投予該哺乳類，。 ㈣·疼痛歸屬於急性與慢性疼痛。急性疼痛經常係短時 效及與父感神經系統的高活性有關連。實例係術後疼痛及 -34- (30) (30)1225864 觸摸痛。經常將慢性疼痛定義成持續從3至6週的疼痛， 並包括身源性疼痛及心因性疼痛。其它疼痛係感受性疼痛 〇 可以本發明的式 1、IA、IA_1、IAJ、IB ' Ie、π、 UA、ΠΙ和IV化合物及彼在醫藥上可接受之鹽類治療的 疼痛型式的實例包括自軟組織及末梢損傷引起的疼痛（如 急性創傷、與骨關節炎和類風濕性關節炎有關連之疼痛、 肌骨疼痛（如創傷後經歷之疼痛））、脊椎疼痛 '牙痛、肌 β 筋膜疼痛徵候群、會陰切開術疼痛、以燒傷引起之疼痛、 深部及內臟疼痛（如心臟疼痛、肌肉疼痛、眼睛疼痛、口 面部疼痛（例如，齒痛）、腹痛、婦科疼痛（例如，經痛、 產痛和與子宮內膜異位有關之疼痛）、與神經及根損傷有 關連之疼痛（如與末梢神經異常有關連的疼痛，例如，神 經嵌制和上臂神經叢撕裂傷、截肢、末梢神經病變、痛性 抽、非典型顏面痛、神經根損傷、三叉神經痛 '神經病 變性下背痛、與HIV有關之神經病變性疼痛、與癌有關鲁 之神經病變性疼痛、糖尿病神經病變性疼痛和脊神經蜘蛛 膜炎與肉瘤有關之神經病變性及非神經病變性疼痛（常 稱爲癌疼痛）、中樞神經系統疼痛（如由於脊髓或腦幹損傷 之疼痛）、下背痛、坐骨神經痛、想像肢疼痛、頭痛（包括 偏頭痛和其它血管性頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、叢集 性頭痛、顳下頜疼痛及上頜寶疼痛）、以強直性脊柱炎和 痛風引起之疼痛、以增加膀胱收所引起之疼痛（如手術後 疼痛）、瘢痕疼痛' 慢性非神經病變疼痛（如與纖維肌痛、 -35- (31) (31)1225864 Η I V、類風濕性關節炎和骨關節炎有關連之疼痛）、關節痛 和肌痛、扭傷、變形和創傷（如骨折）及手術後疼痛。 還有其它以末梢感官神經受傷或感染引起之疼痛。其 包括（但不限於此）來自末梢神經創傷、疱疹病毒感染、糖 尿病、纖維肌痛、灼熱痛、神經叢撕裂傷、神經肌瘤、下 肢截肢和血管炎之疼痛。也以來自慢性酒精成癮、人類免 疫性不全病毒感染、甲狀腺低能症、尿毒症或維它命不全 之神經損傷引起之神經病變性疼痛。神經病變性疼痛包括 (但不限於此）以神經受傷引起之疼痛，如例如遭受糖尿病 疼痛。 不是有機源發生的心因性疼痛，如下背痛、非典型顏 面痛及慢性疼痛。 其它的疼痛型式係：發炎性疼痛、骨關節炎疼痛、三 叉神經痛、癌疼痛、糖尿病神經病變、不自主的抽動徵候 群、急性疱疹和帶狀皰疹後神經痛、灼熱痛、上臂神經叢 撕裂傷、後頭部神經痛、痛風、幻肢痛、燒傷和其它神經 痛、神經病變性及自發性疼痛徵候群形式。 本發明的化合物也有用於治療憂鬱症。抑鬱症可以係 有機體疾病、與人格喪失有關連之次發性壓力或在神經原 中的自發性的結果。對一些憂鬱症形式有強烈的家族性發 作傾向’暗示至少有一些憂鬱症形式的機制原因。主要以 定量病患的情緖變化進行憂鬱症診斷。通常以醫師進行或 以神經心理學家使用確認的量度表（如漢密頓憂鬱量度表 (Hamiiton Depression Rating Scale))或（簡短精神症狀量度 -36- (32) (32)1225864 表（B r i e f P s y c h i a t r i c R a t i n g s c a Ί e ))定量這些情緒評估。 已竣展許多其它定量及測鼇具有憂鬱症病患的情緒變化程 度之量度表，如失眠、不易集中、缺乏動能、無價値感及 不正常行爲。在1994年以 American Psychiatric Association 發行的 Diagn〇stic and Staiistical Manual 〇f M e n t a ] D i s o r d e r s (第四版）（稱爲D s M · j v _ R手冊）中收集薆 鬱症診斷與所有的生理學診斷的標準。 本發明也關於治療在哺乳類中（包括人類）選自情緒異 · 常（如憂鬱症，或更特別係薆鬱異常（例如，單次發作或復 發性重鬱異常、低落性情感異常、憂鬱的神經症和精神官 能性憂鬱症）、病態憂鬱症（包括厭食症、體重減少、失眠 、早起異常和精神運動性遲滯）、非典型憂鬱症（或反應性 憂餘症）（包括食悠增加、嗜睡症、精神運動性激越或精神 運動感應性、季節性情緒異常和幼兒憂鬱症）、或雙極性 異常或躁狂憂鬱症（例如，雙極性〗異常、雙極性π異常 和循環性情感異常）、行爲異常及決裂性行爲異常、焦慮 · 症（如具有或不具有懼曠症之恐慌症、不具恐慌症病史之 懼曠症、特殊的恐懼症，例如，特殊的動物恐懼症、社交 焦慮症、社交恐懼症、強迫觀念及強迫行爲異常症、抗壓 異常（包括創傷後抗壓異常和急性抗壓異常）和類化焦慮症 )、.邊緣性人格異常、精神分裂症和其它精神病異常（例如 ，類精神分裂性異常、精神分裂情感異常、妄想症、短期 精神分裂異常、分配性精神分裂異常、具有妄想或幻覺之 斗神分裂異常、焦慮症的精神病發作、與精神病有關連之 -37 - 〈33) 〈33)1225864 焦慮症、精神情緒異常（如嚴重的重憂鬱症））、與精神異 常有關連之情緒異常（如與雙極異常有關連之急性躁狂和 憂鬱症、與精神分裂症有關連之情緒異常）、與弱智有關 連之行爲騷動、自閉症及行爲異常）之異常或病況，其包 含以有效治療這種異常或病況之劑量的式I、ΙΑ、IA-I、 IA-2、IB、1C、II ' IIA、III或IV化合物或彼在醫藥上可 接受之鹽投予該哺乳類。 本發明也有用於治療睡眠異常。睡眠異常係影響睡眠 及/或停留睡眠能力之困擾，即包含睡太多或引起與睡眠 有關連之不正常行爲。異常包括例如失眠、與藥物有關連 之不愛睡覺、嗜睡症、渴睡症、睡眠中窒息徵候群及類睡 症。
本發明也關於治療在哺乳類中（包括人類）選自睡眠異 常（例如，失眠、與藥物有關連之不愛睡覺、REM睡眠異 吊、嗜睡症、渴睡症、睡眠-淸醒週期異常、睡眠中窒息 徵候群、類睡症和與工作遷移及不規律的工作時間有關連 之睡眠異常）之異常或病況，其包含以有效治療這種異常 或病況之劑量的式 1、I A、I A - 1、I A - 2、IB、I C、11、11 A 、111或I λ/化合物或彼在醫藥上可接受之鹽劑量投予該哺 乳類。
式 I、】A、IA‘]、ia-2、IB、1C ' II、ΙΙΑ、III 和 IV 化合物包括至少一種對掌性中心及因此可以不同的對映異 構物及非對映異構物形式存在。本發明係關於式I、ΙΑ、 I 1、IAd、IB、ic、n、IU、m和IV化合物所有的旋 (34) (34)1225864 光異構物及所有的立體異構物，成爲這些化合物的外消旋 性混合物和各個對映異構物及非對映異構物與彼之混合物 ，並關於分別包括或使用這些化合物的所有醫藥組成物及 以上定義之治療法。可以已知的方法獲得各個異構物，如 在製備最終產物或其異構物時的旋光性拆解用、旋光性選 擇反應或色層分離法。本發明化合物的各個對映異構物可 以具有比這些化合物的外消旋性混合物更有利的各種異常 或病況之治療。 本發明也包括以同位素標記之化合物，其與以式I、 1 A、I A ~ 1、I A - 2、I B、I C、11、11 A、ΠI 和 I V 引用的那些 化合物相同，但事實上以具有原子量或質子量與經常發現 的自然原子量或質子量不同的原子置換一或多個原子。可 併入本發明化合物的同位素異實例包括氫、碳、氮、氧、 磷、硫、氟及氯之同位素，如分別係2H、3H、】3c、]4c、 】5N、]S〇、I7〇 ' 3]p、32p、35S、1S]F 及 36c】。包括上述同 位素及/或其它原子的其它同位素的本發明化合物、其前 體藥物和該化合物或該前體藥物在醫藥上可接受之鹽類係 在本發明的範圍內。本發明特定的同位素標記化合物（例 如，那些其中倂入放射活性同位素（如3H或]4C)之化合物 )有用於樂物及/或基質組織分布硏究。以氘化（及3 H)及 碳-]4(即14 C)同位素特別佳，因爲彼等容易的製備作用及 偵測能力。而且，以重同位素（如氚，即2H)的取代作用可 以提供以更高的代謝穩定性得到特定的治療利益，例如， 增加在活體內的半衰期或減少劑量需求，並因此在一些環 -39- (35) (35)1225864 境下可能較佳。通常可以進行在以下的流程及/或實例及 製備作用中所述之步騾，以輕易取得的以同位素標記之試 劑取代未以同位素標gB之§式劑可以製備本發明以同位素標 記之式（])化合物及其前體藥物。 如本文所使用之”烷基”術語包括（除非有其它另外的 指定）具有直鏈、支鏈或環系部份或彼之組合物的飽和單 價烴基。”烷基，，實例包括（但不限於此）甲基、乙基、丙基 、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基和特丁基、戊基、· 己基、庚基、3 -乙丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己 基' 環庚基、降冰片烷基及類似物。 如本文所使用之”烷氧基”術語代表（除非有其它另外 的指定）”烷基其中”烷基，，係如以上之定義。”烷氧基 ”實例包括（但不限於此）甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧 基及戊氧基。 如本文所使用之”治療（treating)，，術語係指逆轉、減輕 、抑制追種術語適用的異常或病況的進展、或預防該異常鲁 或病況或預防這些異常或病況的一或多種徵候群。如本文 所使用之”治療（treatment)，，術語係指以上剛定義之”治療 (t r e a t i n g ) ”的治療行爲。 因爲胺基酸係兩性胺基酸，故在藥理上可接受之鹽類 可以係適當的無機或有機酸之鹽類，例如，氫氯酸、硫酸 、憐酸、醋酸、草酸、乳酸、檸檬酸、蘋果酸、水楊酸、 丙二酸、馬來酸、琥珀酸及抗壞血酸。自對應之氫氧化物 或碳酸鹽開始形成具有鹼金屬或鹼土金屬之鹽類，例如， -40- (36) (36)1225864 鈉、鉀、鎂或鈣。也可以自例如四甲基銨鹽形成具有四級 銨離子之鹽類。 以口服投藥之藥物的有效性係憑藥物越過肌肉上皮之 有效輸送及其在腸肝循環的安定性而定。可將在非經腸投 藥之後有效的藥物（經口較無效及認爲其血漿半篩衰期太 短）以化學改良成前體藥物型式。 前體藥物係已經化學改良及在其作用位置可以不具生 物活性之藥物，但是可以一或多種在活體內酵素或其它作 · 用降解或改良成母體生物活性型式。 該化學改良型藥物或前體藥物應該與母體藥物具有不 同的藥物動力分布，能夠更容易越過肌肉上皮吸收、更好 的鹽形成作用及/或溶解度、改進系統安定性（例如，增加 血漿半篩衰期）。這些化學改良物可以係： 1 ) 可以例如酯酶或脂肪酶裂解之酯或醯胺衍生物。 關於酯衍生物，可以已知的方式自藥物分子之羧酸部份衍 生出酯。關於醯胺衍生物，可以已知的方式自藥物分子之 · _酸部份或胺部份衍生出醯胺。 2) 可以特異性或非特異性蛋白酶確認之肽。可將月太 經由已知的方式以藥物分子之羧酸部份的醯胺鍵形成作用 與樂物分子偶合。 3 ) 在經由前體藥物型式或改良型前體藥物型式$ _ 膜選擇作用累積在作用位置上的衍生物。 4)]至3的任何組合物。 目前在動物實驗中的硏究已證明以”軟性”四級鹽製劑 -41 - (37) (37)1225864 可 tin . 、Ή 付疋藥物的經口吸收。將四級鹽稱爲與正常的四 級鹽（例如，·ρ ^ + R C Η3)3)不相同的”軟性”四級鹽，因爲其 可以在水解時釋放活性藥物。 車入I、生四級鹽具有比基本藥物或其鹽類有用的物性。 乂其它的鹽類比較（如鹽酸鹽），可以增加溶解度，但是更 重要的是其可以增加腸的藥物吸收。吸收性的增加可能由 於事實上’’軟性，，四級鹽具有界面活性劑的特性及能夠與膽 汁酸等非離子化離子對的能力，使其能夠更有效穿透腸上· 皮。在吸收之後的前體藥物會快速水解，釋放活性母體藥 物。
式 1、IA、I A_ 1、IA-2、IB、1C、II、IIA、III 和 IV 化合物之前體藥物包括在本發明的範圍內。本技藝已知前 f 豆樂物和軟性藥物（p a 1 〇 m 丨 n 〇 E，D r u g s 〇 f t h e F u t u I* e 〗9 9 0; 15(4):36] · 3 6 8 )。將最後兩個引用文倂入本文以供參 考。 本發明特定的化合物可以未媒合型式與媒合型式存在 · ，包括水解型式。通常媒合型式（包括水解型式）相當於未 媒合型式，並希望將彼涵蓋在本發明的範圍內。 【實施方式】 可如以下所述製備本發明的化合物。在以下的反應程 及討論中，可將結構式I、ΙΑ、IA-1、IA-2、IB、1C、π 、IIA、III 和 IV 及基 R]、R2、r3、r4、r5 和 R6 定義如 上0 -42- (38) 1225864 有多種製備對掌性及外消旋性/9 -胺基酸的方法。可 在” Enanti〇seiective Synthesis of β > A m i η ο Acids，， 、η
Juansti, Eusebio; Editor. USA, 1 9 9 7, Wiley-VCH, New Y〇Tk5 N γ中發現這些方法。 以下所述之方法係例證可用於製備這些化合物的方法 但不裹限制其範圍。
方法A
丙二酸 酸銨 R3R〇x3k：co2H ΙΑ 224 根 L a z; a】·等 人 之 Synth. C 〇 m m υ η 5 1 9 9 8 5 2 8 ( 2 ) 2 1 9 - Z 驟 將在 醇 糸 溶劑 中 (如乙醇）的式 ]化合物在丙 二酸 及 醏 酸 銨 的存 在 下 加熱 至 回流，可以製 備式1 Α化合 物。 使 用 那 些 熟悉 本 技 藝的 人 熟知的方法， 可自市售物質 製備 式 1 醛 0 可 由 以 上 的方 法 製 得的 化 合物包括如Τ ^ (但不限於此） 胺6 -環丙基-5 _甲基己酸； 胺S _6 -環丁基·、甲基己酸； 胺基-6 -環戊基-5 _甲基己酸； 胺_ ‘6 -環己基·5 ·甲基己酸； 把基-7 -環丙基-5 _甲基庚酸； -43- 1225864 (3S) 3-胺基-7-環 3-胺基-7-環 3-胺基-7-環 3-胺基-8-環 3-胺基-8-環 3-胺基-8-環 3_胺基-8-環 3 -胺基-6 -環 3 -胺基-6 -環 3 -胺基-6 -環 3 -胺基-6 -環 3 -胺基-7 -環 3 -胺基-7 -環 3-胺基-7-環 3 -胺基-7 -環 丁 基_ 5 -甲 基 戊 基· 5 -甲 基 己 基- 5-甲 基 丙 基- 5-甲 基 丁 基- 5 -甲 基 戊 基- 5-甲 基 己 基- 5-甲 基 丙 基- 5,5- 二 丁 基_ 5,5- 一 戊 基- 5,5- 二 己 基_ 5,5- 二 丙 基_ 5,5' 二 丁 基_ 5,5' 二 戊 基- 5,5' 二 己 基- 5,5' 二 甲基庚酸；及 甲基庚酸。 庚酸； 庚酸； 庚酸； 辛酸； 辛酸； 辛酸； 辛酸；
-44 - . (40)1225864
方法B
(ALKO)2"
ο P\^C〇2PG
R
co2pg R3
Rpx5^C〇2PG R3 ,
Hydrolysis
==對掌性中心 如以上例證之方法B，已在先前說明以用於a 5石-不 飽和系統之對掌性胺加成作用作爲Θ -胺基酸之合成途徑（ 參考例如 S. G Davies 等人之 J . C h e m . S 0 c . C h e m . C 〇 m m υ η , 115 3, 1993; S. G . D a v i e s ? S y n 1 e tt， 1994， 117; 1 s 1ί i k a w a 等人之 S y n ] e 11, 1 9 9 8, 1291; Ha wki n s， J . 0 r g .
Chem.，] 9 8 5，5]，2 8 2 0)。參閱以上的方法B，可自對應之 式7化合物製備式IA化合物，其中PG代表適合的酯保 護基，使用那些熟悉本技藝的人熟知的條件，可將其以水 解或氫解作用除去（關於適合的保護基形成作用及除去作 -45 - (41) (41)1225864 用的詳細說明，參考 T . W . G r e e n e及 P . G . Μ . W u t s .; P 】o t e c 1; j v e G r 〇 u p s i n 0 r g a 】]i c S y n t h e s i s ”，W i ] e y，] 9 9 ])。 例如’該反應可在水解條件下及在從約室溫下至約反應混 合物回流溫度之溫度下（以在回流溫度下較佳）以適當的酸 (如氫氯酸或硫酸）處理方式進行，或在從約室溫下至約回 流溫度之溫度下（以在約室溫下較佳）以適當的無機鹼（如 氫氧化鈉' 氫氧化鉀或氫氧化鋰，以氫氧化鈉較佳）處理 方式進行。以在回流溫度下使用氫氯酸進行該反應較佳。© 但是’當PG係特丁基時，則反應在三氟醋酸（Tfa)中進 行較佳0當PG係鹼性基時，則可以使用那些熟悉本技藝 的人熟知的方法（例如，使用氫氧化鈉或鉀）在鹼性條件下 進行水解作用。 ί吏用那些熟悉本技藝的人熟知的氫解條件，可自對應 之式ό化合物製備式7化合物。例如，可在氫氣下（介於 約]至5大氣壓之間）以在溶劑中的鈀金屬觸媒（如例如在 碳上的氫氧化鈀或在碳上的鈀）或雷氏（Raney)鎳處理方式 · 進fT 反應’以得到預期的式7化合物。以在約1大氣壓 的氫氣下使用在乙醇中在碳上的鈀進行反應較佳。 在溶劑中（如乙醚，或以四氫呋喃（THF)較佳）及在從 約-8 0 °C至約2 5 °C之溫度下以適當的鹼（二異丙基醯胺鋰、 正丁基鋰或雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰或鉀）處理及接著 加入適當的式4化合物之後，以適當的胺（如（及）_( + )-1苯 甲基-α -甲基苯甲胺、（sn -苯甲基-α -甲基苯甲胺） 處理對應之式4化合物，可以製備式6化合物。將以胺之 -46 - (42) (42)1225864 氮的化學計童決疋Μ終産物之氮的化學計羹。根據B u ] I，
Steven D.; Davies，Stephen G.及 Smith，And re'v D，J. Chem. Soc.，Perkin Trans. ]，200 ]，22，2 9 3 1- 2 9 3 8 所述之 方法，在約-7 8 C之溫度下以在四氫咲喃中的正丁基纟里的 去質卞化之後’使用（R)-( + )- N-苯甲基甲基苯甲胺及 (S ) - (-) - N -本甲基-α -甲基苯甲胺的任何~個進行該反應較 佳。根據 Steven D.; Davies，Stephen G.及 Smith，
Andre'v D, J. C hem. Soc.，Perkin Trans. 1 200 1 22, 2 93 1-2 93 S所述之方法，在約- 78°C之溫度下以在四氫味喃 中的正丁基鋰的去質子化之後，使用（反卜卜）-…苯甲基-a -甲基苯甲胺及（S ) - (-) - N -苯甲基-α -甲基苯甲胺的任何 一個進行該反應較佳。 在溶劑中（如醚或THF)及在適合的鹼（如氫化鈉、二 異丙基醯胺鋰或三乙胺及氯化鋰或溴化鋰的其中之一）存 在下以適當的磷酸酯處理，可自對應之式3化合物製備式 4化合物。將式3化合物與磷酸酯（ALK=甲基、乙基、異 丙基、苯甲基或類似物）在約室溫下及在四氫呋喃中的溴 化鋰和三乙肢的存在下反應較佳。使用那些熟悉本技藝的 人熟知的方法，可自市售物質製備式3化合物。應認知的 是式3化合物可以具有一或多個立體生成中心。使用以上 所述之方法，可以製備具有特殊的立體化學組態之化合物 〇 可以該方法製得的化合物包括如下（但不限於此）： (3S，5R)_3J安基-6-環丙基-5-甲基己酸； -47 - (43) (43)1225864 (3S，5R)-3-胺基-6-環丁基-5-甲基己酸； (3S，5R)-3-胺基-6-環戊基-5-甲基己酸； (3S,5R)-3-胺基-6-環己基-5-甲基己酸； (3S，5R)-3-胺基-8-環丙基-5-甲基辛酸； (3S，5R)-3-胺基-8-環丁基-5-甲基辛酸； (3S35R)-3-胺基-8-環戊基-5-甲基辛酸； (3S，5R)-3-胺基-8-環己基-5-甲基辛酸； (35.55) -3-胺基-6-環丙基-5-甲基己酸； (3S55S)-3-胺基-6-環丁基-5-甲基己酸； (35.55) -3-胺基-6-環戊基-5-甲基己酸； (3S.，5S)-3-胺基-6-環己基-5-甲基己酸； (3 S，5 S ) - 3 -胺基-8 -環丙基-5 -甲基辛酸； (3 S，5 S ) - 3 -胺基-8 -環丁基-5 -甲基辛酸； (3 S，5 S ) - 3 -胺基-8 -環戊基-5 -甲基辛酸； (3 S，5 S ) - 3 -胺基-8 -環己基-5 -甲基辛酸； (3S)-3-胺基-6-環丙基-5,5-二甲基己酸； (3S)-3-胺基-6-環丁基-5,5-二甲基己酸； (3S)-3-胺基-6-環戊基-5,5-二甲基己酸； (3S)-3-胺基-6-環己基-5,5-二甲基己酸； (3S)-3-胺基-7-環丙基-5,5-二甲基庚酸； (3 S ) - 3 -胺基-7 -環丁基-5，5 -二甲基庚酸； (3S)-3 -胺基-7-環戊基-5, 5 -二甲基庚酸；及 (3 S ) - 3 -胺基-7 -環己基-5，5 -二甲基庚酸。 - 48- (44) 1225864
方法C
對掌性中心
已在先前說明以醯亞胺（如那些式1 〇)供應對掌性丁二 酸酯類似物（如那些式]])的二立體烷基化作用作爲製備 /3-胺基酸之途徑（參考例如Evans等人之J. Org. Chem.， ]999，64，6 4 11; Sibi 及 Deshpande, J. Che m. Soc. Perkin Trans 1 .， 2 0 0 0, 1 4 1 6; A r v a n i ΐ i s 等人之 J . Che m . Soc. Perkin Trans 1 . , 1 9 9 8, 521)。 -49 - (45) (45)1225864 在溶劑中（如例如四氫呋喃、醚及類似物）及以有機金 屬驗（如例如二異丙基醯胺鋰或雙（三甲基甲矽烷基）醯胺 鋰或雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉及類似物）經適當衍生之 (PG係如以上之定義，LG = Br或I或cl)(如例如溴基醋 酸特丁酯、溴基醋酸苯甲酯）的存在下，可自結構]〇之化 合物製備結構1 1之化合物。可在_7 8 t下使用在四氫呋喃 中的雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉及在_ 7 s它至_ 3 0 〇c下以溴 基醋酸特丁酯處理所得陰離子中間物的方式進行反應。 春 在從約〇 °C至約室溫之溫度下及在溶劑中（如水或 T H F )的氫氧化鋰和過氧化氫的存在下水解對應之式η化 合物’可以製備式]2化合物。根據文獻所述之方法（參考 Yuen P-W.，Kanter G. D.，Taylor C. Ρ.及 Vartanian M. G. Bioorgan ic and Medicinal Chem. Lett., 1994; 4(6):823- 8 2 6 ) ’以在0°C下及使用在水性四氫呋喃中的過氧化氫和 里1氧化鍵進行該反應較佳。 在從約5 (TC至約反應混合物回流溫度之溫度下及在 ® 適合S勺溶劑中（如甲苯、苯或THF)中的適合的醇（如特丁 醇、苯甲醇或對-甲氧基苯甲醇）存在下處理式1 2化合物 ’以產生對應之式]3化合物，其中R5係甲基、乙基、特 T S '苯甲基或對-甲氧基苯甲基。R5係憑所選用之醇而 $ ° Μ在回流條件下在對-甲氧基苯甲醇的存在下使用甲 苯溶劑進行該反應較佳。 使用那些熟悉本技藝的人熟知的條件，可將式1 3化 合物以水解或氫解作用轉化成預期的式】Α化合物（關於適 -50- (46) (46)1225864 合的保護基形成作用及除去作用的詳細說明，參考T. W . G r e e n e 及 P . G . Μ . W u t s. 5 “ P r o t e c t i v e g r o u p s i η 〇 r g a n i c s y n t h e s i s ”，W i 1 e y，] 9 9 ])。例如，該反應可在水解條件下 及在從約室溫下至約反應混合物回流溫度之溫度下（以在 回流溫度下較佳）以適當的酸（如氫氯酸或硫酸）處理方式 進行，或在從約室溫下至約回流溫度之溫度下（以在約室 溫下較佳）以適當的無機鹼（如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧 化鋰，以氫氧化鈉較佳）處理方式進行。以在回流溫度下 使用氫氯酸進行該反應較佳。但是，當P G係特丁基時， 則反應在三氟醋酸（TFA)中進行較佳。當pG係鹼性基時 ，則可以使用那些熟悉本技藝的人熟知的方法（例如，使 用氫氧化鈉或鉀）在鹼性條件下進行水解作用。 在醚溶劑中（如T H F)及在三甲基乙醯氯的存在下以胺 鹼（如三乙胺）處理對應之式8化合物，並接著當場以式9 之對掌性噁唑啉酮處理以該反應形成的中間物，可以製備 式]〇化合物。可在該方法中使用的其它噁唑啉酮實例係 ··( 4 S ) - (- ) - 4 -異丙基-2 -噁唑啉酮、（S )·(-)- 4 -苯甲基-2 -噁 口坐啉酮、（4 S，5 R) - (- ) - 4 -甲基-5 -苯基-2 - Π惡D坐啉酮、（R ) - ( + ) 一 心苯甲基噁唑啉酮、（S)-( + )-4-苯甲基-2-噁唑啉酮、 (R)-(-)-4-苯基-2-噁唑啉酮、（R)-4-異丙基-2-噁唑啉酮和 (4R，5S)-( + )-4-甲基-5-苯基-2-噁唑啉酮及氯化鋰。根據文 獻步驟（參考 Ho G-J·及 Mathre D. J.，J. 〇rg. Chem.，1 99 5; 6 0 : 2 2 7卜2 2 7 3 )，在約-2 0 °C下以在四氫呋喃的三甲基乙醯 氯和三乙胺處理式8之酸，接著在約室溫下以式9之噁唑 -51 - (47) 1225864 啉酮和氯化鋰處理以該反應形成的中間物的方式進行該反 應較佳。 另一選擇係在溶劑中（如二氯甲烷）及在二甲基甲醯胺 (DMF)的存在下以草醯氯處理對應之式8化合物衍生之醯 基氯處理對應之式9化合物，可以製備式1 〇化合物。使 用那些熟悉本技藝的人熟知的方法，可自市售物質製備式 8之酸。這些酸可以具有一或多個對掌性中心。以本申請 案的實例1、2及3說明香茅溴和香茅醇在這些酸的合成 作用中的應用。 W 1¾ U 的方法C製得的化合物包括如下（但不限於 此）： 〇S，5R)-3 -胺基—甲基庚酸； (J S，5 R) - 3 -胺基-甲基辛酸； O S，5 R) - 3 -胺基_ 5 -甲基壬酸； 〇S，5R)-3 -胺基-甲基癸酸； (」S，5 S ) - 3 -胺基-5 _甲基庚酸； (^S，5S)-3·胺基甲基辛酸； 〇S，5S)-3 -胺基-5—甲基壬酸； 〇S，5S)-3 -胺基甲基癸酸； 基庚酸； (3 S ) - 3 -胺基_ 5，5 _二甲基庚酸； (3 S ) - 3 -胺基_ 5，5 ·二甲基辛酸； (3S)-3-胺基_5,5_二甲基壬酸； (3S)-3-胺基-5,5_二甲基癸酸； (3 S，5 R ) - 3 -胺基_ 7 ·環丙基_ 5 _甲 -52- (48) (48)1225864 (3S，5R)-3 -胺某 -r* 楚 & 丁基-5 -甲基庚酸； (3 S，5 R ) - 3 -胺某 _ 7 _ _ Η、η , 生 七戊基-5 -甲基庚酸； (3 S，5 R ) - 3 -胺基 _ 7 - 3¾ 1 η 驻 &己基-5 -甲基癸酸； 〇s，5s)-p胺基壌芮基_5_甲基庚酸； 〇s，5s)->胺基_7_壌丁基_5_甲基庚酸； (3S，5S)-3-胺基-7-環戊基_5·甲基庚酸；及 (j S，5 S ) - j - fe基_ 7 -環己基· 5 _甲基癸酸。 另一選擇係參閱以下的反應流程（方法D)，可以適當 的酸（例如，呈使用特丁基酯時，則以三氟醋酸（TFa))處 理式Π化合物，以產生對應之式]4化合物，接著可將其 加以柯提斯（Cm.tIUS)重組作用（其中R5係如以上之定義）， 以產生對應之式 I 5化合物（關於該途徑的說明，參考
Arvan]t]s 等人之].C hem· Soc. Perkin Trans ].3 ]998 5 2 ])。以醯h£ )¾•基（產生對應之式1 6化合物）及胺基曱酸 酯基進一步的水解作用得到預期的式Π之万—胺基酸。 如以上所述之式1 1化合物成爲式1 2化合物之轉化作 用’可自化合物]5衍生化合物]6。經由以強酸（如氫氯 酸或類似物）或強驗（如氫氧化鈉或鉀）的處理，或如果R 5 係苯甲基或對-甲氧基苯甲基時，則經由在氫氣下使用在 乙醇或T H F中在碳上的鈀之h y g r 〇 g e η ο 1 y t i c條件的處理， 可自對應之式1 6化合物製備式1 7化合物。在本申請案的 實例4說明保存在式1 1化合物中關於對掌性中心的化學 計量（其也出現在式11產物中）之該途徑。 -53- (49) 1225864
方法D
DPPA, R5〇H
可由該方法製得的化合物包括如下（但不限於此）： (2R，4R)-2-胺基甲基-4-甲基己酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-4-甲基庚酸； (2R，4R)-2_胺基甲基-4-甲基辛酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-4-甲基壬酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-4-甲基癸酸； (2R，4S)-2-胺基甲基-4-甲基己酸，· -54- (50) (50)1225864 (2R，4S)-2-胺基甲基-4-甲基庚酸； (2R，4S)-2-胺基甲基-4-甲基辛酸； (2R，4S)-2-胺基甲基-4-甲基壬酸； (2R,4S)-2-胺基甲基-4-甲基癸酸； (2R，4S)-2-胺基甲基-6-環丙基-4-甲基己酸； (2R,4S)-2-胺基甲基-6-環丁基-4-甲基己酸； (2R54S)-2-胺基甲基-6-環戊基-4-甲基己酸；及 (2R,4S)-2-胺基甲基-6-環己基-4-甲基己酸； 其它合成可用於製備本發明化合物的以α -取代之冷-胺基酸的另一選擇途徑包括那些以 JuaHsti等人之 Tetrahedron A s y m m . , 7，( 8 ), 1 9 9 6, 2233 及 Seebach 等人 之 Eur. J.〇rg. Chem.，1 999，3 3 5 或以 Arvanitis 等人之 J. Chem. Soc. Perkin Trans 1.，1998，521 所述之途徑，如以 下的方法E所示：
1) LiOOH
2) H2, Pd/C (51)1225864 以下的方法F例證製備式II化合物之另一選擇方法 R3
1 〇
Et〇2C、/XN
2
六氫吡啶/Ac〇H CO〇Et
1) H2, RaNi
2) NaOH/MeOH
NH2 co2h 根據 Hoffmann-La Roche (FR1377736 19641106)所揭 示之步驟，可自式2之不飽和氰基酯以還原作用及水解作 用製備式3化合物。經由醛1與氰基醋酸酯之諾維納吉爾 鲁 (Knoevenagel)濃縮作用依次可以製備氰基酯2(例如， p^ne5 J. B.； Woodward, R. B; Dolphin, D.5 J. Org. Chem ] 9 7 6，4 ]，2 8 2 6)。以那些熟悉本技藝的人已知的方法，可 自市售物質製備式〗之醛。 使用類似於那些熟悉本技藝的人明白的那些方 步驟可以制 的 ，〜、软備式ΠΙ及iv化合物。在合成式ΠΙ化合物時 於=料應該係類似於方法F中的式1化合物，但是將附著 1之羰基上的氫以甲基置換。 -56 - (52) 1225864 已在先前說明以對掌性亞胺供應-胺基酸之應用（參 考例如丁 a n g , T . P . E11 ]n a η，J . A . J . 0 r g · C h e m . ] 9 9 9, 6 4， ]2- ]3)。
方法G
在以上流程中的最後步驟係磺醯胺及酯基兩者之水解 作用。通常使用在溶劑中（如水或二噁烷或水與二噁烷之 混合物）的強酸（如氫氯酸、氫溴酸或硫酸）在從約 20t至 約5 (TC之溫度下（以在約室溫下較佳）進行該反應。 可以使用那些熟悉本技藝的人明白的以上所述之反應 的組合完成未在以上的實驗段落中特別說明的本發明化合 物的製備作用。 在每一個以上所討論或例證之反應中，壓力不重要， 除非有其它另外的指定。通常可以接受從約〇 . 5至約5大 氣壓之壓力，並認爲室壓（即約1大氣壓）係方便的要素。 可將在以上的反應流程所示之式I化合物和A組化合 -57- (54) (54)1225864
Sensitive Method For Measuring Thermal Nociception In Cutaneous Hyperalgesia”，Pain. 32:77-88，]988)及憂慮症 (Vogel JR, Beer B 及 Clod y DE, “A Simple And Reliable Conflict Procedure For Testing Anti-Anxiety Agents”， P s y c h o p h a r m a c o 1 o g i a 2 ] : 1 - 7，] 9 7 1)之動物模式中測定本 發明化合物的活體內活性。 可將本發明的化合物及彼在醫藥上可接受之鹽類經由 或口服、非經腸（如皮下、靜脈內、肌肉內、胸骨內及灌 入技術）、經直腸、頰內或鼻內路徑投藥。 可將本發明的新穎化合物以任何以上指定的路徑單獨 或與在醫藥上可接受之載體或稀釋劑組合投藥，並可以單 次或多次服用量進行這種投藥。更特別的是可將本發明的 新穎治療劑以各種廣泛不同的劑型投藥，即可將彼與各種 在醫藥上可接受之惰性載體組合成藥片、膠囊、錠劑、片 劑、硬糖錠、栓劑、果凍、凝膠、糊膏、軟膏、水性懸浮 液、注射溶液、酏劑、糖漿及類似劑型。這些載體包括固 體稀釋劑或塡充劑、無菌水性介質及各種無毒性有機溶劑 。而且’可將口服醫藥組成物加入適合的甜味及/或香味 。通常本發明的新穎化合物對在醫藥上可接受之載體之重 量比係在從約]:6至約2 :】之範圍內，並以從約]:4至約 ]:1較佳。 關於□服投藥’可以一起使用包括各種賦形劑（如微 結晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣及甘胺酸）與 各種崩散劑（如澱粉，並以玉米、馬鈴薯或樹薯澱粉較佳） (55) (55)1225864 、藻酸和特定的複合矽酸鹽、粒化結合劑（如聚乙烯環毗 啶酮、藤糖、白明膠及阿拉伯膠）。此外，潤滑劑（如硬脂 酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉）對製錠目的而言常常非常 有用。可將類似型式之固體組成物作爲膠囊中的塡充劑使 用，就此而論，較佳的物質也包括乳糖或牛奶糖與高分子 量聚乙二醇。在希望將水性懸浮液及/或酏劑以口服投藥 時，則可將活性成份與各種甜味劑或調味劑、著色劑或染 料，以及若必要時也與乳化劑及/或懸浮劑和稀釋劑（如水 、乙醇、丙二醇、甘油及各種彼之組合物）一起組合。 關於非經腸投藥，可以使用在或芝麻油或花生油中， 或在水性丙二醇中的本發明化合物的水溶液。若必要時， 應將水溶劑經適合的方式緩衝（以大於8之p Η較佳），並 將液體稀釋劑成爲等滲液。這些水溶液適合於經靜脈注射 的目的。油性水溶液適合於關節內、肌肉內及皮下注射的 目的。以那些熟悉本技藝的人熟知的標準醫藥技術可輕易 在無菌條件下完成所有這些溶液的製備作用。 關於鼻內投藥或吸入投藥，方便將本發明的新穎化合 物以來自由病患推進或泵抽之泵噴霧容器之溶液或懸浮液 形式輸送，或以來自使用適合的推進劑（例如，二氯二氟 甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適合 的氣體）之加壓容器或霧化器之氣霧形式輸送。在加壓之 氣膠案例中，以提供輸送以儀表計量的量之閥可以測定劑 量單位。加壓容器或霧化器可以包括活性化合物之溶液或 懸浮液。，例如，使用乙醇與推進劑之混合物作爲溶劑， -60- (56) (56)1225864 其可以另外包括潤滑劑（例如，花椒聚糖三油酸酯）。可以 調配在吸入器或吹入器中使用包括本發明的化合物與適合 的粉劑驗（如乳糖或澱粉）之散劑混合物的膠囊或匣（以例 如白明膠製得的）。用於治療在平均的成人中以上所提及 之病況的本發明活性化合物之調配物的分配以使得每一次 以儀表計量的氣霧服用量或”吹噗量”包括從2 0微克至 I 〇 〇 〇微克之活性化合物較佳。全天的氣霧服用量係在從 1 〇 〇微克至1 0毫克之範圍內。可以每天投藥數次，例如 鲁 ，2、3、4或8次，每次提供例如]、2或3次服用量。 可將本發明的化合物製備成各種廣泛的口服及非經腸 劑型及以該劑型投藥。因此，可將本發明的化合物以注射 投藥，即以經靜脈內、肌肉內、內皮、皮下 '十二指腸內 或腹膜內。也可將本發明的化合物以吸入投藥，例如，以 經鼻內。此外，也可將本發明的化合物經皮膚投藥。那些 熟悉本技藝的人明白以下的劑型可以包含或以式1、IA、 IA - ]、IA-2、IB、1C、II、ΠΑ、III 或 IV 化合物或這些化 _ 合物對應之醫藥上可接受之鹽類作爲活性組份。 爲了以本發明的化合物製備醫藥組成物，故在醫藥上 可接受之載體可以或係固體或液體。固體劑型製劑包括粉 劑、藥片、藥九、膠囊、酏劑、栓劑及分散顆粒。固體載 體可以係一或多種也當作稀釋劑、調味劑、結合劑、保存 劑、藥片、崩散劑或包膠物質之物質。在粉劑中，載體係 在與細碎的活性組份之混合物中的細碎固體。在藥片中， 將活性組份與具有必要的結合特性之載體以適合的比例混 -61 - (57) 1225864 合及壓進成預期的形狀和尺寸。 粉劑及藥片以包括從5或]〇至約7 0重量％之活性化 合物。適合的載體係碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳 糖、果膠、糊精、澱粉、白明交、黃耆膠、甲基纖維素、 羧甲基纖維素鈉、低熔融蠟 '椰子油及類似物。希望以” 製劑”術語包括活性化合物與作爲載體之包膠物質之調配 物，以提供以載體圍繞其中具有或不具有其它載體之活性 組份的膠囊，因此使載體與活性組份締結。同樣包括酏劑 · 及錠劑。可以使用藥片、粉劑、膠囊、藥九、酏劑及錠劑 作爲適合於口服投藥之固體劑型。 爲了製備栓劑，先將低溶融蠟（如脂肪酸甘油酯或椰 子油之混合物）熔融及將活性組份以攪拌均勻分散在其中 。接著將熔融之均勻混合物倒入尺寸合宜的模型中，允許 冷卻及因此固化。 液體劑型製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如，水或 水丙二醇溶液。可以調配在溶液中及在水性丙二醇溶液中 · 的非經腸注射液體製劑。將活性組份溶解在水中及加入若 需要適合的著色劑、香料、安定劑及增稠劑，可以製備適 用於口服之水溶液。以黏性物質（如天然或合成膠、樹脂 、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其它熟知的懸浮劑）分 散在水中的細碎的活性組份，可以製得適用於口服之水性 懸浮液。 也包括希望在使用之前立即轉化成用於口服投藥之液 體劑型製劑之固體劑型製劑。這些液體劑型包括溶液、懸 -62- (58) (58)1225864 浮液及乳液。這些製劑可以包括除了活性組份之外的著色 劑、香料、安定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑 '增稠劑、溶解劑及類似物。 L邊樂製劑係以單位劑型較佳。在這些劑型中，可將製 劑再分成包括適當的活性組份量之單位劑型。單位劑型可 以係經包裝之製劑，包裝包括分開的製劑量，如在小瓶或 女瓶中的小包藥片、膠囊及粉劑。單位劑型也可以係膠囊 '藥片 '酏劑或錠劑本身或其可以係適當數量的任何這些 包裝劑型 在單位劑量製劑中的活性組份量係根據特殊的應用及 活性組份效力可從〇 _ 〇】毫克改變或調整至1公克。在醫 學應用中’可將藥物每天投藥3次，例如，]00至3 〇〇毫 克之膠爨。若需要時，組成物也可以包括其它可相容之治 療劑。在治療應用中，將在本發明的醫藥法中使用的化合 物以每天約0.〗毫克至約1公克之初劑量投藥。但是，劑 ®可憑病患的需要、欲治療之病況嚴重性及使用的化合物 而改變。適合於特殊情況的劑量測定係在本技藝的技術範 ®內。通常以較小的劑量（小於適宜的化合物劑量）開始治 療。然後以較小的增量增加劑量，直到在該環境下達成適 宜的效果爲止。爲了方便起見，若需要時，可將總日劑量 在~天之內分成數份及投藥。 以下的實例係例證本發明化合物的製備作用。不是意 味以彼限制本發明的範圍。熔點未經校正。以每百萬計之 ®報告N M R數據，並以樣品溶劑之氘鎖閉信號做參考 -63 - (59) (59)1225864 實例 賃例]· ( 3 S，5 R ) - 3 - fe：基-5 -甲基辛酸鹽酸 (R) - 2，6 -二甲基壬-2 -烯。將l i C 1 ( 4.3公克）加入在0 t： 下在THF(800毫升）中的（S)-香茅溴（5〇公克，0.228莫耳） 中，接著加入CuC】2(6.8公克）。在3〇分鐘之後，加入甲 基氯化鎂（1 52毫升，在T H F中的3克分子量溶液， A ] d r i c h )，並將溶液溫熱至室溫。在1 〇小時之後，將溶液 冷卻至〇 °C，並小心加入氯化銨飽和水溶液。將所得兩層 分開及將水相以醚萃取。將合倂的有機相乾燥g S 〇4)及 濃縮，以得到（R)-2,6-二甲基壬-2-烯。32.6公克；93%。 使用未進一步純化之該產物。11^]^]\411(400]\4}'12，€〇(：13): 5 5.】（m， 1H)5 1.95(m， 2H)5 ].62(s， 3H)， 1.6(s， 3H)， 1.3(m，4H)5 1.2(m，2H)，0.8(s，6H); 13C NMR(]00Hz; CD Cl 3) o 1 3 1.1 3, 1 2 5.2 8，3 9.5 0，3 7.3 5; 3 2.3 5，2 5.92, 25.77， 20.3]， 19.74, ]7.8]， ]4.60〇 (R)-4-甲基庚酸。將在H2S04(33毫升）/H20(M6毫升） 中的Cr03 (3 9公克，0.39莫耳）經50分鐘加入在丙酮（4 33 毫升）中的（R)-2,6-二甲基壬-2-烯（20公克，0.13莫耳）中 。在6小時之後，加入更多在1^504(22毫升）/：«2〇(]〇〇毫 升）中的Cr03量（26公克，0_26旲耳）。在]2小時之後， 將溶液以食鹽水稀釋及將溶液以醚萃取。將合倂的有機相 乾燥（MgS04)及濃縮。以閃蒸色層分離法（6M至2:1之己 -64- (60) 1225864 烷/EtO Ac梯度）得到成爲油之（R)-4-甲基庚酸。]2】公克 ;65%。MS5 m/z (相對強度）：143[M乂 H，]0〇%]; ]H NMR (4 00MHz，CDC13):5 2.35(m，2H)，1.6(m，]H)，] 4(m，1H)， 1 . 3 〇，4 H )，1 · 1 ( m，1 H )，0.8 5 ( s，6 H 卜 (4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基庚醯基苯基噁唑啉- 2 - S同。M二甲基乙釀氣（2 0公克’ 0 . ] 7莫耳）加入在q。〇下 在THF( 5 00毫升）中的（R)-4-甲基庚酸（19公克，〇.]32莫 耳）及三乙胺（49.9公克，0.4 94莫耳）中。在；1小時之後， 加入LiCl(7. 1公克，0.] 7莫耳）及接著加入（4R55S)-( + )-4-甲基-5-苯基-2-噁唑啉-2-酮（3)(30公克，0.17莫耳）。將 混合物溫熱至室溫，並在1 6小時之後，以過濾除去過濾 物及將溶液在減壓下濃縮。以閃蒸色層分離法（7 : 1之己烷 /EtOAc.)得到成爲油之（4R，5S)-4 -甲基- 3-((R)-4 -甲基庚醯 基）-5-苯基噁唑啉-2-酮。3 ] .5公克；79%。[ a ]d =+ 5.5(在
CHC13 中的 c ] )。MS，m/z (相對強度）：3 04 [M + H，] 00°/。]; NMR (4 0 0MHz， C D C 13) 5 7.4 - 7.2 ( m， 5H), 5.6(d， J = 7.32Hz，1H)3 4.75(m，1H)5 2.96(m，IH)5 2.S6(m，]H)， ].6 2 (m, ]H)， 1.43(m， ]H)5 ].25(m，4H)，].12(m，IH)， 0.85(s, 9H); 13C NMR (100MHz, CDCl3)〇 1 7 3.7 0, 1 5 3.2 3, 133.81， 133.59， 128.92， 128.88， 128.92， 128.88， ]25.83, 79.12，54.93，39.24，33.66，32.32，31.47，27.18，26.52, 20.25, 19.57， 14.75. ]4.52。 (3S，5R)-5 -甲基- 3-((4R，5S)-4 -甲基- 2-_ 基-5-苯基噁 唑啉-3 -羰基）辛酸特丁酯。將雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉 -65- (61) (61)1225864 (48毫升，在THF中的]克分子量溶液）加入在- 50°C下在 丁 I-]F(2 0 0毫升）中的（4R，5S)-4-甲基- 3-((R：M-甲基庚醯基）-5 -苯基噁唑啉-2 -酬（1 2 .]公克，0.0 4莫耳）中。在.3 0分鐘 之後，加入溴基醋酸特丁酯（1 5.6公克，0 . 〇 S莫耳）。將溶 液在-5 0 °C下攪拌4小時及接著溫熱至室溫。在1 6小時之 後，加入氯化銨飽和水溶液，並將兩層分開。將水相以醚 萃取，並將合倂的有機相乾燥（Mg SO 4)及濃縮。以閃蒸色 層分離法（9:1之己烷/EtOAc)得到成爲白色固體之（3S，5R)-5 -甲基- 3-((4R,5S)-4 -甲基-2-酮基-5-苯基噁唑啉-3·羰基） 辛酸特丁酯。]2公克；72%。[ a ]D = + 30.2(在CHC13中的 c])。13C NMR (100 M Hz; C D C 13) 5 1 76.47，1 7 1.24, 1 5 2.7 2, 1 3 3.63，1 2 8.8 7, 1 2 5.8 6, 8 0,8 5，7 8.8 8，5 5.3 4, 3 9.9 8，3 8.7 7, 3 8.1 5, 37.58，30.60，28.23，20.38，20」3，14.50，14.28° (S)-2-((R)-2-甲戊基）丁二酸 4-特丁酯。將 LiOH(5].2 毫升，0.8克分子量溶液）與H202 (] 4.6毫升，30%溶液）之 預混合溶液加入在〇°C下在H20(73毫升）及THF(244毫升 )中的（3S，5R)-5-甲基- 3-((4R，5S)-4·甲基-2-酮基-5-苯基噁 唑啉-3 -羰基）辛酸特丁酯（]0.8公克，0.0 2 5莫耳）中。在4 小時之後，加入更多]2.8毫升LiOH(0.8克分子量溶液） 及3.65毫升H2 02 ( 3 0%溶液）。在30分鐘之後，加入亞硫 酸氫鈉（7公克）、亞硫酸鈉（13公克）及水（60毫升），接著· 加入己烷（]00毫升）及醚（100毫升）。將兩層分開及將水層 以醚萃取。將合倂的有機相濃縮成油，將其溶解在庚烷 ( 3 00毫升）中。將所得固體過濾，並將過濾物乾燥 (62) 1225864 (MgS〇4)及濃縮，以供應（S)-2-((R)-2 -甲戊基）丁二酸4-特 丁醋（6公克，9 3 % )，立即使用未進一步純化之該產物。 M s，m / z (相對強度）：2 5 7 [ M + Η , ] 0 0 % ]。 (3 S 5 5 R ) - 3 -苯甲氧基羰基胺基-5 -甲基辛酸特丁酯。將 在甲苯（2〇0毫升）中的（S)-2-((R)-2-甲戊基）丁二酸特丁 酯（6.〇公克，23.22毫莫耳）及三乙胺（3·64毫升，36.I9毫 莫耳）之溶液以二苯基磷酸疊氮化物（5.0毫升，2 3.2 2毫莫 耳）處理及在室溫下攪拌0.5小時。在接著將反應混合物 · 在回流下加熱3小時及短暫冷卻之後，加入苯甲醇（7.2毫 69.7毫莫耳）及將溶液再加熱3小時。在允許反應混 合物冷卻之後，將其以乙醚（2 00毫升）稀釋，並將合倂的 有機層以飽和NaHC03及食鹽水連續淸洗，並乾燥 (Ma2S〇〇。將濃縮的有機組份以8:〗之己烷：醋酸乙酯溶 離之色層分離法（MPLC)純化，以提供（3S，5R)-3-苯甲氧基 鑛基胺基-5 -甲基辛酸特丁酯（6 4公克，7 5 . S % )。μ S : Μ+ 1 : 3 64.2，3 0 8.2。NMR (4 0 0MHz，CDC13) (5 0.83(t， · 〇H，J = 6.59Hz)，〇.87(d5 3H5 J = 6.59Hz)，].08-].34(m，6H)5 ].39(s，9H)，1.41-1.52(m，2H)，2.39(m，2H)，4.02(m，1H)3 5.05(s，2H)，5.09(m，1H)及 7.24 - 7.3 2 (m3 5H)ppm。 (3S，5R卜3-胺基-5-甲基辛酸特丁酯。將在THF(50毫 升）中的（3S，5R)-3-苯甲氧基羰基胺基·5_甲基辛酸特丁酯 (2_14公克，5.88晕莫耳）之溶液以1>(1/(：;(〇2公克）及}^在 5 〇磅/平方英吋下處理2小時。接著將反應混合物過濾及 在真空中縮成油’以得到定量產量之（3 s，5 R ) _ 3 _胺基-$ · -67 ‘ (63) 1225864
甲基半酸特 丁酯。M S : Μ + 1 : 2 3 Ο . 2 , ] 7 4 .]。】Η N M R (400MHz， CDC13)5 0.85-0.86(重疊 t 及 d5 6Η)， ].13- ].40(m，6H)? 1.44(s5 9H)5 ].60(m5 1H), 2.3](dd, 1H5 ：1 = 7.8]及]5.861^)，2.38((](1，]^1，】=5,13及15.861]2)， ]H)及 j.45(br s，2H)ppm。 (3 S，5R)-3 -胺基-5 -甲基辛酸鹽酸。將在6當量
HC1(] 〇〇毫升）中的（35,5Ιι)-3ι安基甲基辛酸特丁酯 (2.5 9公克’ 1 1 . 3毫莫耳）之漿液在回流下加熱1 8小時， 冷卻及經C鹽過濾。將過濾物在真空中濃縮成2 5毫升， 並收集及乾燥所得晶體，以提供（3 S，5 R) _ 3 _胺基-5 _甲基辛 酸鹽酸，熔點]4 2.5 - 1 4 2.7 °C ( I _ 2公克，5 0.5 6 °/〇)。自過濾 物獲得第二次收成物（0.9 ]公克）。以分析計算出 C 9 η 1 9 N 0 2. H C 1 : C : 5 1 . 5 5，Η : 9.6 ]，N · 6 · 6 8 5 C 1 : 1 6.9 1。實 驗値：C: 51.69，Η: 9.72，Ν: 6.56，C1: 16.63。MS: Μ+]: 】7 4.1。】H NMR (CD3OD)5 〇.89(t3 3H，J = 7.32Hz)，0.92(d， 3H? J = 6.35H2), 1.12-l.]8(m? 1H)? 1.2 5 - 1.3 5 (m, 2H)5 1.35-].4 2(m，2H)，].5 4- 1.64(m，2H)，2.50(dd，1H，J = 7.8]及 17.33Hz)，2.65(dd，1H，J = 64 及 17.32Hz)及 3 . 5 2 (m， 1 Η)p p m。 實例2 . ( 3 S，5 R )-胺基-5 -甲基庚酸 甲烷磺酸（S)-3,7-二甲基辛烯酯。將在CH2CM200 毫升）中的甲烷磺醯氯（26毫升，〇.329莫耳）加入在〇°C下 在CH2C]2(800毫升）中的（S)-(-)_香茅醇（42.8公克，0.274 -68 - (64) (64)1225864 莫耳）及三乙胺（9 ]毫升，0 · 6 5 7莫耳）中。在〇 °C下2小時 之後，將溶液以]當量H C1及接著以食鹽水淸洗。將有機 相乾燥（MgS〇4)及濃縮’以供應成爲油之標題化合物（60.5 公克；94。/。）’使用未進一步純化之該產物。MS: m/z (相 對強度]39[100%]5 ]43[]00%]。NMR(4 0 0MIiz， CDC13):5 5.05(1H，ni)，4.2(2H，m)，2.95(3H3 s), ].98(2H， m)，1.75(lH, m)，1.6(3H，s)5 1.5(4H，m)，1.35(2H，m)， ].2(]H, 0.91(3H5 d5 J = 6.5Hz)。 籲 (R)_2,6-二甲基辛-2-烯。將氫化鋰鋁（3.8公克，0.1 28 莫耳）加入在〇°C下在THF(1公升）中的甲烷磺酸（S)-3,7-二 甲基辛-6-燦酯（6〇公克，0·256莫耳）中。在7小時之後， 加入更多3 . 8公克氫化鋰鋁及將溶液溫熱至室溫。在18 小時之後，加入更多3 .8公克氫化鋰鋁。在再2 1小時之 後，將反應以1當量檸檬酸小心中止，並將溶液再以食鹽 水稀釋。將所得兩相分開，並將有機相乾燥（Mg S04)及濃 縮，以供應成爲油之標題化合物，使用未進一步純化之該 · 產物。MS : m/z (相對強度）：]39[M + H，1 00%]。 (R)-心甲基己酸。利用類似於合成（R)-4 -甲基庚酸之 步驟得到成爲油之酸（9 · 3公克，5 6 % )。IR (膜）2 9 6 3， 293], 287 7，26 7 5, ]]07，]461，]4]4 公分-1; MS，m/z (相 對強度）：]29[M-H，100%]; ]H NMR (400MHz，CDC13):(5 2 . 3 5 ( m 5 2 H) ? ].66(m，] H)5 ].37(m，4H)， 1.29(m，1H)5 0.86(m，6H);】3C NMR (100MHz，CDC13)(5 181.02，3 4.0 9， 3 2.12, 3].39，29.29，18.94，11.44° - 69 - (65) 1225864 (4]^5 5)-4-甲基-3-((只）-4-甲基己醯基）-5-苯基噁唑啉-2-酮。利用類似於合成（4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基庚醯 基）-5 -苯基噁唑啉-2 -酮之步驟得到成爲油之標題化合物 (35.7 公克，95%)。M:S3 m/2 (相對強度）·· 290[M + H， 100%]; NMR (4 00MHz， CDC13): δ 7.4-7.25(m, 5H)，
5.6(d，J = 7.32Hz，1H)，4.75(m，1H)，2.97(m，1H), 2.S5(m， ].H)，1.68(m，1H)，1.43(m，2H)，1.12(ni，2H)3 0.87(m，9H); 13C NMR (100MHz， CDC13) o 173.7 1， 1 5 3.24, 1 3 3.5 6, 1 2 8.94, 1 2 8.90, 1 2 5.8 3， 7 9.14， 54.9 5， 3 4.22， 3 3.7 2， 31.0 7, 2 9.4 5，2 7.20，2 6.5 2，19.19, 19.15，1 4.7 7, 1 4.5 3, 1 1.5 4 ° (38,5义）-5-甲基-3-[]-((411，55)-[甲基-2-酮基-5-苯基 噁唑啉-3 -基）甲醯基]庚酸特丁酯。依照類似於製備 (35,5尺）-5-甲基-3-((4只，58)-4-甲基-2-酮基-5-苯基噁唑啉-3-羰基）辛酸特丁酯之步驟得到成爲油之標題化合物（7.48 公克，3]%)° IR(膜）2 96 7，2 9 3 4，1 77 0, 1 7 1 6，1 696，1 3 4 4, ]1 4 85 1 1 2 ]，] 06 8，] 03 7，947 公分·]; MS，m/z (相對強度）·· 178[10〇%]，】69[100%]; [a]D = + 21.6(在 CHCh 中的 cl)。 (S)-2-((R)-2-甲丁基）丁二酸 4-特丁酯。將 LiOH(37 毫升，〇·8克分子量溶液）與Η2Ο2(〗0.57毫升’ 30%溶液） 之預混合溶液加入在0°C下在Η20(5 3毫升）及THF(176毫 升）中的（3S，5R)-5-甲基- 3-[l-((4R，5S)-4-甲基 基-5·苯 基噁唑啉-3-基）甲醯基]庚酸特丁酯（7.26公克’ 0·0]8莫耳 )中，並將溶液溫熱至室溫。在2小時之後，加入亞硫酸 氣鈉（7公克）、亞硫酸鈉（I 3公克）及水（60毫升）’並將兩 -70- (66) 1225864 層分開及將水層以醚萃取。將合倂的有機相濃縮成油’將 其溶解在庚烷（2 〇 〇毫升）中。將所得固體過濾，並將過濾 物乾燥（M g S 〇 4)及濃縮，以供應成爲油之標題化合物（4.4 公克），使用未進一步純化之該產物，MS, m/z (相對強度 )：24 3 [!00〇/〇]； nmr (4〇〇mH2? C D C 13) 5 2 . 8 8 ( m 3 1H), 2.59(m3 ih), 2.36(m，]H)，1H)，1.41(s，9H)， ].2 0 ( m，4 H )，〇 . § 4 ( m，6 h )。 (3 S 5 5 R) - 3 -苯甲氧基羰基胺基· 5 _甲基庚酸特丁酯·如 鲁 以上所述’以（S)-2-((R)-2-甲丁基）丁二酸心特丁酯開始 製備該化合物，以得到成爲油之（3 S5 5 R)-3-苯甲氧基羰基 胺基-5-甲基庚酸特丁酯（73 3%產量）。NMR (4 00MHz, CDC]3) ο 0. 84(t5 3Η5 J = 7.33Hz)5 0.89(d, 3H5 J = 6.60Hz)5 】.】2-1.38(m，4H): l.41(s，9H)，].43-].59( m，2H)，2.42(】”， 2H)5 4.0 5 (m，5 〇7(t，2H，J=12.95Hz)及 7.2 8 - 7.3 4 (m， 5H) 〇 (3S，5R)-3·胺基-5-甲基庚酸特丁酯。如以上所述，以 擊 Θ § (3S，5R)-3-苯甲氧基羰基胺基-5-甲基辛酸特丁酯之 (3S，5R)-3-苯甲氧基羰基胺基-5_甲基庚酸特丁酯開始製備 ^化合物’以得到標題化合物。NMR (4 00MHz, CDC13)5 0.84(重疊1及（]，611)3].08-；1.]6(111，21^)，1.2 7- l-30(m5 2H)3 ].42(s5 9H)3 ].62(br s, 2H)? 2.15(dd, 1H5 J = 8.54 及 15·62η2)，2 2 9 (dd，]H，j = 4.15 及 15.37Hz)及 3.20(br s，2H)。 〇S，5R)-3-胺基-5-甲基庚酸鹽酸。將在3當量HC1中 -71 - (67) 1225864 的OS，5R)-3-胺基-5_甲基庚酸特丁酯（].44公克，6.69毫 莫耳）之漿液在回流下加熱3小時，經C鹽熱過濾及濃縮 至乾燥。在乙醚中濕磨所得固體，以提供（3 S，5R)-3-胺基-5 甲基庚酸鹽酸（0.9 5公克，8 5 % )，熔點1 2 6.3 - 1 2 8 · 3 t。 NMR (4 00MHz， CD3〇D) 5 0. 92(t? 3H， J = 7.32Hz)， 0-92(d，3H，J = 6.35Hz)， ].15-].24(m， ]H)， 1.3 3 - 1.4 3 (m， 2H)， 1.44- 1.5 2 (m， 1H)， 1.60-].67(m， 1H)， 2.5 7(ddd， IH， J = :7.32,] 7.6 7 及5 . 1 2Hz), 2.69(ddd， 1Η，J = 0. 97, 4.8 8 及 ]' 7·32Ηζ) 及 3 . 2 8 ( m， ]H) 。 以 分析 計 算出 C5 sH! 7Ν02 .HC1. 0. 1 Η 2〇： C : 48 •65， Η: 9.29，N :7 • 09，C1: ]。 7 · 95。實 驗値 ：C: 48.6]5 Η : 9.10, Ν 丨：7.2 7, C1 : ]7.87 ° Μ S : Μ + ]: 160. 2 〇
實例3. (3S,5R)-胺基-5-甲基壬酸 , (R)-4-甲基辛酸。將氯化鋰（0.39公克，9. ] 2毫莫耳） 及氯化亞銅（1)(0.61公克，4.56毫莫耳）在室溫下在45毫 升THF中組合及攪拌]5分鐘，接著冷卻至0°C，在此時 加入乙基溴化鎂（在THF中的1克分子量溶液，45毫升， 45毫莫耳）。逐滴加入（S) -香茅溴（5.0公克，22.8毫莫耳） ，並允許溶液以攪拌隔夜的方式緩慢溫熱至室溫。以小心 加入的飽和 NH4C1(水性）中止反應，並與 Et20及飽和 NH4CI(水性）攪拌30分鐘。將相分開，並將有機相乾燥 (M_gS04)及濃縮。使用未純化之粗（R)-2,6-二甲基癸-2-烯 。將瓊斯氏（J ο n e s ’）試劑（在H 2 S 0 4 (水性）中的 2.7克分子 - 72- (68) (68)1225864 量溶液，40毫升，]os毫莫耳）加入在〇°C下在50毫升丙 酉同中的（R卜2 5 6 -二甲基癸—2 —條（3 . 8公克，2 2 . 8毫莫耳）之 溶液中，並允許溶液以攪拌隔夜的方式緩慢溫熱至室溫。 將混合物分溶在E t2 〇與Η 2 0之間，將相分開，並將有機 相以食鹽水淸洗，乾燥（Mg SO d及濃縮。將殘餘物以閃蒸 色層分離法（8: 1之己烷：Et0 Ac)純化，以供應成爲無色油 之 2·]4 公克（59。/。）標題化合物：LRMS: m/z ]56.9(M + ); NMR(400MHz, CDC13): δ 2.33(m， 2H)， 1 . 6 6 ( m ? 1H)， ].4 3 ( m，2 H )，] · 2 3 ( m，5 H )，1 · 1 0 ( m，1 H )，〇 . 8 6 ( m，6 H)。以 26.7公克Cr〇3與23毫升H2S04組合及以H2〇稀釋成]〇〇 毫升的方式製備成爲2 . 7克分子量之瓊斯氏試劑。 (4R，5S)-4-甲基- 3-((R)-4-甲基辛醯基）-5-苯基噁唑啉-2-酮。將3滴DMF加入在〇t下在25毫升CH2CI2中的 (R)-4-甲基辛酸（2.Μ公克，]3·5毫莫耳）中，接著加入草 醯氯（I.42毫升，16.2毫莫耳），造成劇烈的氣體放出。將 溶液直接溫熱至室溫，攪拌3 0分鐘及濃縮。同時將正丁 基鋰（在己烷中的].6克分子量溶液，9.3毫升，I 4.9毫莫 耳）逐滴加入在-7 8 °C下在4 0毫升T H F中的β惡Π坐啉酮（2.6 4 公克’】4.9毫莫耳）之溶液中。將混合物攪拌]〇分鐘，在 此時逐滴加入在1 〇毫升THF中的醯基氯。將反應在_ 7 8 °C下攪拌3 〇分鐘，接著直接溫熱至室溫及以飽和NH4Ci 中止。將混合物分溶在Et2〇與飽和NH4C1(水性）之間， 將相分開’並將有機相乾燥（MgS〇4)及濃縮，以供給成爲 無色油之3.2公克標題化合物。LRMS: m/z 3] 8.2(M + ); (69) 1225864 N M R ( 4 Ο 〇 Μ Η z , CDCI3) ο 7·34(γπ, 5 Η ) 5 5 6 4 ( d j = 7 3 Η ζ, ]Η)，4.73(quint，卜 6.8Ηζ5 ]Η)5 2.96(m，π), 2·86(η]，]Η), ]·66(α 1Η)5 1.47(m，2Η)，1.26(】' 5Η)，L13(m，1Η)， 〇 . 8 8 ( m，9 Η)。使用未純化之粗產物。 (3 S，5 R ) - 5 -甲基-3 - ((4 R，5 S ) - 4 -甲基—2 •酮基-5 _ 苯基噁 唑啉羰基）壬酸特丁酯。將正丁基鋰（在己院中的]6克 分子量溶液，7.6毫升，].2 .]毫莫耳）加入在_ 7 8艽下在3 〇 毫升THF中的二異丙胺（1·8毫升，is j毫莫耳）之溶液中 ’並將混合物攪拌】〇分鐘，在此時逐滴加入在1 〇毫升 THF中的（4R，5S)-4 -甲基- 3-((R)-4 -甲基辛醯基）_5_苯基噁 唑啉-2 -酮（3 . 2公克，1 〇 .〗毫莫耳）。將溶液攪拌3 〇分鐘 ，在-5 0 °C下快速加入溴基醋酸特丁酯（1 . 8毫升，I 2 . 1毫 莫耳），並允許混合物經3小時緩慢溫熱至1 0 °C。將混合 物分溶在Et20與飽和NH4C1 (水性）之間，將相分開，並 將有機相乾燥（MgS04)及濃縮。將殘餘物以閃蒸色層分離 法（16:1至8:1之己烷：Et0 Ac)純化，以提供成爲無色結 晶狀固體之2.65公克（6】％)標題化合物，熔點H86°C。 [a ]】)23 +17.](c=].〇〇，CHC13)。】H NMR (400MHz， CDCl3)：5 7.34(m5 5H), 5.62(d, J = 7.3Hz5 1H)5 4.73(quint5 J = 6.8Hz, 1H)? 4.29(m? 1H)? 2.67(dd? J = 9.8, 16.4Hz? 1H)? 2.40(dd? J = 5.1, 16.4Hz5 1H)? 1.69(m, 1H)5 1.38(s? 9H),
]· 2 8 ( m， 7 H )， ] . 〇 8 ( m， ]H)， 0.88( m， 9H); 13 C NMR (1 00MHz; CDCh) 5 1 7 6.4 5， ]7].22， 152.71， 1 3 3.6 4, ] 2 8.8 6，1 2 5.8 6，8 0.8 3，7 8.8 7，5 5.3 3，4 0.02, 3 8.2 1，3 7.5 9, (70) (70)1225864 j6」]，30.86，29.29，28.22，23.14，20.4]，]4.36，14 26。 以分析計算出 C2iH37N〇5: c: 69.5 8，Η: 8.64·，N: 3 75。實 驗値·· C: 6 9.3 7·, Η: 8.68, N: 3.05。 (S)-2-((R)-2-甲己基）丁二酸zu特丁酯。將在i〇毫升 中的Li OH單水合物（10公克，2；3 8毫莫耳）及過氧化 氣（3 0%溶液’ 5 〇毫升）之預冷卻（〇t：)溶液加入在〇七下在 20笔升THF中的（3S55R)_5_甲基〇_((4R35S)·心甲基·2•銅 基-5-苯基噁唑啉1 _羰基）壬酸特丁酯（2 公克，6 I#毫 吴耳）之溶液中。將混合物劇烈攪拌90分鐘，接著溫熱至 至溫及攪拌90分鐘。在〇 c下以加入]〇〇毫升之 ]〇%lMaHS〇3(水性）中止反應，接著以ego萃取。將相分 開並將有彳士相以食鹽水淸洗，乾燥（M g S 0 4)及濃縮，使 用未純化之標題化合物。 (3S，5R)-3-苯甲氧基羰基胺基-5_甲基壬酸特丁 _。如 以上所述之類似方式，以代替（S ) _ 2 (_ 2 _甲戊基）丁二酸 4-特丁酯之0)-2-((11)-2-甲己基）丁二酸4_特丁酯開始製備 該化合物’以提供成爲油之標題化合物（7 ]. 6 %產量）。1 H 題R (4 00MHz，CDCl3)00.81(t，3H，J = 44〇Hz)，〇S5(^ 3H, J=6.55Hz), 1 · 〇 6 - 1 . 2 〇 ( m ? 7H)， ].36(s， 9H)， ].3訌 ].5〇(m，2H)，2.36(m，2H)，3.99(m，π)，5.02(m + s，3H)及 7.28-7.28(m，5H)0 (3S，5R)-3-胺基-5-甲基壬酸特丁酯。如以上所述，以 代替（3S，5R)-3-苯甲氧基羰基胺基_5_甲基辛酸特丁酯之 (3S,5R)-3-苯甲氧基鑛基胺基甲基壬酸特丁酯開始製備 -75- (71) 1225864 該化合物。產量=9 7 %。1 Η N M R ( 4 Ο Ο Μ Η z，C D C 13 ) δ Ο . 8 2 ( 重疊 d 及 t5 6H)，1.02-].08(m, ]H)，].0 9 - 1.3 6 (m，6H)， 1.39(s5 9H)， ].47(b]· s， 1H)， ].80(s，2H)，2.13(dd， ]H， J = 8.54 及 15.61Hz)及 2.27(dd, 1H，J=4.I5 及]5.38Hz)。
(3S，5R)-3 -胺基-5 -甲基壬酸鹽酸。將在 3當量 HC](] 00毫升）中的（3S，5R)-3 -胺基·5 -甲基壬酸特丁酯 (].5 0公克，6 . I 6毫莫耳）之混合物在回流下加熱3小時， 經C鹽熱過濾及在真空中濃縮成3 0毫升。收集所得晶體 ，以另外的3當量HC1淸洗及乾燥，以提供標題化合物， 熔點]4 2 · 5 - 1 4 3 . 3 °C。自過濾物獲得另外的收成物，以提 供],〇3 公克（70.4%)。NMR (4 00MHz, CD3OD) 5 =Ο . 9 1 (t; 3H, J = 6.84Hz), 0.92 (d , 3 H， J = 6 · 3 5 Hz) 5 1.16- 1.26(m，1H): 1.2 7-].35(m，4H)，1.38-1.45(m，1H), ].6](br s， 1H), 1 . 6 3 - ] . 6 8 ( m , 1H)， 2.58(dd? 1H， J = 7.32 及 ]7.34Hz)，2.69(dd，1H，J = 5.]3 及 17.59Hz)及 3.59(m，]H)
。以分析計算出 C〗qH2]N02.HC1·· C: 53.68，H: 9.91，N: 6 · 2 6，C h ] 5 · 8 5。實驗値·· C : 5 3 · S 9，H : 1 0 . 1 1，N : 6 . ] 3。 MS: M+l: 188.1。 實例4. (2R，4R)-2·胺基甲基甲基庚酸 5R -甲基- 3R-(4S -甲基-2-酬基- 5R -苯基卩惡卩坐琳其） 辛酸。將在二氯甲烷（】50毫升）中的（3R，5R)-5 -甲基-3_ ((4S，5R)_4-甲基-厂_基苯基噁唑啉羰基）辛酸特丁醋 (3.9公克，9.34毫莫耳）之溶液以三氟醋酸（7.2]毫升， -76- (72) (72)1225864 9 3 . 4毫莫耳）處理及在室溫下攪拌]8小時。在真空中除去 溶劑及試劑之後，將所得殘餘物在]0 0毫升己烷中濕jg， 以提供3·38公克標題化合物（]〇〇%)熔點]42-]43°C。MS Μ+ 1 = 3 6 2·]。】H NMR (4 0 0MHz, CDC13) 5 0.85(2t， 6H， J = 7.]Hz)，0.93(d5 3H，J = 6.1Hz)，l.]4(in，]H)3 1.2-1.49(ni， 6H)， 2.56(dd， ]H， J = 4.]5 及 1 7 . 5 7 H 2)， 2 . 8 1 ( d d， ] H， J=17.33 及]0.74Hz)， 4.28(m, 1 H), 4.74(quint, ]H， J = 6_84Hz)，5.64(d3 ]H3 J = 7.32Hz)，7.29-7.43( in，5H)。 _ [4R -甲基- 2R-(4S -甲基-2-酮基- 5R -苯基卩惡|]坐u林- 基 )庚基]胺基甲酸苯甲酯。將5R-甲基-3R-(4S_甲基-21同基_ 5R-苯基噁唑啉-3-羰基）辛酸（ΐ·98公克，5M8毫莫耳）及三 乙胺（〇 . 9 2毫升，6 · 5 7毫莫耳）之溶液以二苯基磷酸疊氮化 物（].2毫升，5.4 8毫莫耳）處理，在室溫下攪拌3 〇分鐘及 接著在回流下加熱3小時。在短暫冷卻之後，將反應混合 物以苯甲醇（2.8毫升，27Μ毫莫耳）處理及在回流下再加 熱3小時。將反應混合物冷卻，以乙醚（]5 〇毫升）稀釋， 鲁 以飽和NaHCCh及食鹽水連續清洗，乾燥（MgS〇4)及在真 空中濃縮成油。以色層分離法（Μ P L C，以4 : 1之己院：醋 酸乙醋彳谷離）提供成爲油之標題化合物（2 . 〇公克，7 8 3 %) 。MS: M+l=4 67.1。】H NMR (400MHz， CDCI3)(5 〇.86(2t, 6H„ J = 7.1Hz) 5 0.9 3 (d? 3H5 J = 5.9Hz)? 1.14(m5 1H)? 1.09- ].36(m，6H)，].50(d，]H，J=5.2Hz)，3.49(t，1H，J = 6.]Hz)， 4.]0(m，]H)，4.7](c]uint，]H，J = 6.6]Hz), 5.06(d5 2H5 J=3.42Hz)，5.20(t, ]H，J=5.6lHz), 5.64(d，1H，J = 7.08Hz)5 -77- (73) (73)1225864 7.29-7.43( m 5 ]〇H)。 2R-(苯甲氧基羰基胺基甲基）-4R_甲基庚酸。將在3:] 之THF:水（100毫升）中的[4R -甲基- 2R-(4S -甲基-2-酮基一 5 R-苯基噁唑啉-3-羰基）庚基]胺基甲酸苯甲酯（4.12公克， 8.83毫莫耳）之溶液冷卻至〇°C，並以0.8當量Li OH(] 7.5 毫升，]4毫莫耳）與3 0 % Η 2 Ο 2 ( 4.9 4毫升，4 4毫莫耳）之混 合物處理。在將反應混合物在冷卻時攪拌3小時之後，以 在水（30毫升）中的NaHS 03 (2.3 7公克）與Na2S 03 (4.5 3公 克）之漿液中止及攪拌I小時。將反應混合物以乙醚（200 毫升）稀釋，分溶，並將有機層以食鹽水淸洗及乾燥 (Mg S 0 4)。將濃縮的有機萃取液以醋酸乙酯溶離色層分離 (MPLC)，以得到1 .25公克2R-(苯甲氧基羰基胺基甲基）-4 R -甲基庚酸（4 6。/。）。MS M+] = 3 0 8.]。】H NMR (4 00MHz, CDC13) (5 O.S3(t, 3H， J = 6.84Hz)， O.S7(t， 3H， J = 6.35Hz)， ].14(m， 1H)， 1.0 6 - 1.5 4 (m，7H)，2.7(br s，]H)，3.30(m， 2H)， 5.05(q? 2H， J=12.2Hz)5 5. 1 4(t, ]H， J = 5.61Hz)5 7.3 0(br s，5H)0 (2R,4R)-2-胺基甲基庚酸鹽酸。將在甲醇（50毫升） 中的2R-(苯甲氧基羰基胺基甲基甲基庚酸 （1.25公 克，4.07毫莫耳）與Pd/C(20%，0.11公克）之混合物在50 磅/平方英吋下氫化1 8小時。在以過濾除去觸媒之後，在 真空中除去溶劑及將所得固體在醚中濕磨’以提供 (2R，4R)-2-胺基-4-甲基庚酸鹽酸（0.28公克，40%)熔點 226.3-228.0 〇C 。MS M+] = 174.0 〇 NMR (4 0 0MHz, -78- (74) (74)1225864 CD3〇D) 〇 0· 89(t + d， 6H， J=6.35Hz)， ] . ] ] ( m 5 1H)， 1.25* 1.40(m, 4H)? ].47-].62(m5 2H); 2.48(br s5 1H), 2.9 3 (m ? 2H)。以分析計算出 C9H】9N〇2.〇. ]H20: C : 6 ] . 7 5 ? H : Π.06，N: 8.00。實驗値：C: 61.85，H: 10.83，N: 8.01。 實例5 . 2 -胺基甲基-4，4 -二甲基庚酸鹽酸 2 -氰基-4 5 4 -二甲基庚-2，6 ·二烯酸乙酯。將在]7 0毫升 甲苯中的2,2-二甲基戊-4-烯醛（5.0公克，44毫莫耳）、氰 基醋酸乙酯（5 · ] 2毫升，4 S毫莫耳）、六氫吡啶（].3毫升， ]4毫莫耳）及醋酸（4.52毫升，80毫莫耳）之溶液在配備丁-史塔克（D e a η - S t a r k)分離器之燒瓶中在回流下加熱I 8小時 。將數毫升水收集在阱中。將反應冷卻，並以]當量H C ] 、NaHC03及食鹽水連續淸洗。將有機層經Na2S04乾燥 及濃縮成油。將該油以在己烷中的20% EtO Ac溶離色層分 離，以得到兩批總計 8.3公克（9 1 % )組合物。]η N MR ( 4 00MHz， CDC13) δ 1.28(s? 6Η)? 1.32(t? 3Η5 J = 7Hz)5 2.26(d, 2Η? J = 7.6Hz)5 4.2 7 (q3 2H? J = 7.2Hz)3 5.〇8(d, 1H, J=]2Hz)，5.]0(d，1H，J = 4Hz)，5.72(m，1H)。 2 ·胺基甲基-4，4 -二甲基庚酸鹽酸。將2 -氰基_ 4，4 _二 甲基庚_2,6-二烯酸乙酯（5.88公克，28毫莫耳）溶解在91 毫升乙醇與6毫升HC1之混合物中及以〇.4公克Pt〇2處 理◊將反應在1 〇〇磅/平方英吋之氫壓力下及室溫下進行 ]5小時。將觸媒過濾及將過濾物濃縮，以得到成爲油之 3..8公克預期產物2-胺基甲基_4,4_二甲基庚酸乙_。 -79- (75) (75)1225864 MS(APCl): 2 16.2(Μ+]Γ。將該油在75毫升之6當量HC1 中回流]8小時。在使反應冷卻的同時’形成沉源物。將 固體過濾，以另外的H C1溶液淸洗及以麟濕磨，以得到澄 淸的標題化合物。M S (A P C I): 1 8 8 · 1 (Μ + 1 ) +。1 8 6 . 1 (Μ -1) + 。NMR (400MHz，CD3OD)o 〇·9](9Η，m)，1.30(5H5 m)， 1.81(dd, 1H, J = 7.2Hz, 14.4Hz), 2.72(1H5 m)5 3.0 4 ( 2 H, m) ;以分析計算出 C]gH2iN02.HC1: c·· 5 3.6 8，H: 9.91，N·· 6.26, Cl: ]5.85。實驗値·· C: 53.83，H: ]〇.15，N: 6.22， φ C h 1 5.4 0。熔點：2 2 9.5 · 2 3 1 . 0 °C ° 實例6. (S)-3-胺基-5,5-二甲基辛酸 3-(4,4-二甲基庚醯基）-(R)-4-甲基- (S)-5-苯基噁唑啉-2-酮：將在50毫升THF中的4,4-二甲基庚酸（1 .58公克， ]〇毫莫耳）及三乙胺（4.6毫升）之溶液冷卻至〇°C，並以 2,2 -二甲基丙醯氯（1 . 3 6毫升）處理。在]小時之後，加入 4R-甲基-5S-苯基噁唑啉-2-酮（].95公克，1]毫莫耳）及氯 鲁 化鋰（0.4 7公克，1 1毫莫耳），並將混合物攪拌；[8小時。 將沉澱物過濾及以另外的THF徹底淸洗。將過濾物在真 空中濃縮，以得到油狀固體。將該固體溶解在200毫升 Et20中，以飽和NaHC03、0.5當量HC1及飽和NaCl連 續淸洗’乾燥（Mg S04)及在真空中濃縮，以得到成爲油之 標題化合物（3.0 公克；95。/。）。h NMR(4 00MHz，CDC13): 5 〇.73-〇.84(m3 12H), 1 . 1 0 - 1 . 2 2 (ηι 5 4H), 1 . 4 6 - 1 . 5 4 (in , 2H), 2.7 5-2.S7(m， 2H)5 4.7 0 (m, 1H， J = 7Hz)， 5.59(d， ]H， -80- (76) (76)1225864 J = 7 Η z )，7.2 2 - 7 . 3 7 ( m , 5 Η )。 5,5-二甲基-(3)-3-((只）-4-甲基-2-酮基-(5)-5-苯基噁唑 啉羰基）辛酸特丁酯。根據賣例】，以5.07公克（]6毫 莫耳）3-(4,4 -二甲基庚醯基MR) — 4-甲基-(S )-5 -苯基噁唑 啉-2-酮、18毫升（1當量’ 18毫莫耳）NaHMDS溶液及 4 · 7 2毫升（3 2毫莫耳）溴基醋酸特丁酯得到成爲結晶狀固體 之 3.40公克（49.3%)標題化合物。】H NMR(400MHz? CDC13)： 5 0.85^0.89( m? ] 2 Η)，1 . 1 8 - 1 ‘ 3 2 ( η]，6 Η)，] . 4 1 ( s， 9Η), 1.88(dd? 1Η? J=6Hz, 8.4Hz), 2.41(dd5 1H, J = 6Hz5 ]6Hz)5 2.6 2 (dd，]H，J=8.4Hz，]6Hz), 4.3 0-4.4 0(m，IH)， 4.72(m， ]H), 5.62(d， 1H; J=7Hz)， 7.30-7.40(m， 5)。熔點 :8 3 - 8 5 〇C 0 (S )-2-(2,2-二甲戊基）丁二酸心特丁酯：根據實例i， 以3.4公克（7.9毫莫耳）5,5-二甲基-(3)-3-((11)-4-甲基-2-酮基)-5-苯基噁唑啉-3-羰基）辛酸特丁酯、16毫升（12.8 毫莫耳）之0.8當量Li OH及4.5毫升之30% H202得到成 爲油之 2.42公克（> 1 00%)標題化合物。】H NMR(400MHz， CDC13): 5 0.77-0.82( m5 9H)5 1 . 14-1 .29(m5 5H)3 1.42(s, 9H)，].7 7(dd3 IH，J = 8H2，16Hz)，2.36(dd，]H，J = 6Hz, ]6Hz)5 2.59(dd，]H5 J = 8Hz，]6Hz), 2.7 5 -2.8 5 (m，lH)〇 (S)-3-苯甲氧基羰基胺基-5, 5-二甲’基辛酸特丁酯：根 據實例]，以2. 1 4公克（S)-2-(2，2-二甲戊基）丁二酸4-特 丁酯 ' ].?毫升 DPPA、]·]毫升 Et3N 及 2.44 毫升 BnOH 提供成爲油之]· 6 3公克（以兩個步驟提供5 4 8 % )標題化合 -81 - (77) 1225864 物。1H NMR(4 00MHz， CDC]3): 0 0.7 8 - 0.8 9 (m， 9H), ]·10- ].3 0 (m, 5H)， 1.36(s， 9H)， 2.39(1, 2H， J = 5Hz)? 4.95- 4.05(m， ]H)，5.00(s，2H)，5.09(d，lH，J = 9.6Hz)，7.22- 7.30(m，5H)。
(S)-3-胺基-5, 5-二甲基辛酸特丁酯：根據實例]，以 ].63公克（S )-3-苯甲氧基羰基胺基-5, 5-二甲基辛酸特丁酯 及 0.20 公克之 20%Pd/C 供給標題化合物。1Η NMR(4 00MHz? CDC13)：5 0 . 8 4 -. 0 8 9 (m , 9H)， 1 . 1 3 - ] . 3 9 ( m 3 6H), 1 . 4 3 (s., 9H)，2.25(dd，1 H, J=8.4Hz，15.6Hz), 2.35(dd? 1 H? J = 4.4 H z 5 15.6Hz)，2.79(s，br，2H)，3.2 5 - 3.3 5 (m，IH) 0 MS，in / z , 244.2(M+])+o (S ) - 3 -胺基-5 5 5 -二甲基辛酸鹽酸：根據實例 1，將 〇3-胺基-5,5-二甲基辛酸特丁酯以3當量}1(：1處理，以 提供成爲固體之2 8 6毫克標題化合物。]H NMR(400MHz, CD3〇D): o 0.8 7-.0 9 3 (m， 9 Η)， 1 . ] 8 - 1 . 3 ] ( m， 4 Η)， I . 5 ] ( d d，
1 H? J = 4Hz， I4.4Hz)， 1 .62(dd, 1H， J = 6.8Hz， ]4.4Hz)， 2.6〇（dd，1 H? J=8Hz，] 7 · 6 H z)，2.7 3 ( d d，1 H，J = 4 H z，7 · 6 H z)， 3.5 5 - 3.6 0 (m， 1 H) 。 MS(APCI)， m/z， 188.1(M+])' 186.1(M-1)+。以分析計算出 Ci〇H21N02.HC1.0.]2H20: C: 53.]7，H: 9.92，N: 6.20，C]: 15.69;實驗値：C: 53.19，H: 10.00, N : 6.08，Cl: ] 5.25。a = + 20°(MeOH)。熔點： 194.2-195.2 〇C 0 實例7 . 2 -胺基甲基-3 -(]-甲基環丙基）丙酸 -82- (78) (78)1225864 2 -氰基-3 -(卜甲基環丙基）丙烯酸乙酯。將中性氧化鋁 (2.5公克）加入在50毫升CH2C12中的卜甲基環丙烷-甲醇 (Aldrich，] · ] 3毫升’ 1 1 .6毫莫耳）中，接著加入PCC(2.5 公克，1] · 6毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌3小時。 將混合物在真空下經由1公分矽膠塞過濾，並以Et2 0沖 洗。將過濾物濃縮成約5毫升總體積。將THF( 1 0毫升）、 第基醋酸乙酯（I.2毫升，1 ].3毫莫耳）、六氫吡啶（5滴）及 蘼後將醋酸（5滴）加入殘餘物中。將全部在室溫下攪拌隔 夜，接著分溶在EhO與飽和水性NaHC03之間。將相分 開，並將有機相以食鹽水淸洗，乾燥（Mg S〇4)及濃縮。以 殘餘物的閃蒸色層分離法（]〇— 1 5 %EtO Ac/己烷）提供成爲 P色油之0.53公克（2 5%)酯，其會在靜置時結晶，熔點 35-3 7〇C 。】H NMR(CDC]3)5 6.99(s5 IH)5 4.2 7 (q5 J = 7.3 Hz5 2H)， ].55(s，3H)， ].32(t，J = 7.3Hz，3H)5 1.14(s，2H)， j.OWs，2H)。]3N NMR5 170.44，] 62.90，115.17，1 03.69, 62.52，21.24，21.07(2C)，20.7 1，]4.35。以分析計算出 C]〇Hi3N02: C ·· 6 7.0 2 , H : 7.3 I ; N : 7 · 8 2。實驗値·· C : 66.86，H: 7.47，N: 7.70。 2-胺基甲基-3-(卜甲基環丙基）丙酸乙酯。將RaNi(0.4 公克）加入在16毫升EtOH:THF(l:l)中的2-氰基-3-(1-甲 基環丙基）丙烯酸乙酯（〇.45公克，2.51毫莫耳）中，並將 混合物在帕爾（Parr)搖動器中在4S磅/平方英吋下氫化 1 5 . 5小時。接著加入珍珠人氏（P e a rl m a η ’ s)觸媒（〇 , 5公克） ’並再繼續氫化]5小時。將混合物過濾及濃縮。以殘餘 -83- (79) 1225864 物的閃黑色層分離法（2 —> 3 —> 4 一> 5 —> 6 —> 8 % M e Ο Η / C H 2 C 12) 提供成爲無色油之〇.25公克（54%)胺基酯。1Η NMR(CDC13) (5 3.97(m, 2H)3 2.67(m, 2H)? 2.46(m5 1H), 1.28(d，J = 7.3Hz，2H)，].19(bs，2H)，1.09 (t，J = 7.3Hz， 3H)，0.85(s，3H)，0.04〇3 4H)。LRMS: m/z ]86.](M+])。 2 -胺基甲基-3 - ( ：i -甲基環两基）丙酸。將 ]〇 %水性 N a Ο Η (] 0毫升）加入在〇 °c下在]〇毫升甲醇中的2 _胺基甲 基- 3- (1-甲基環丙基）丙酸乙酯（〇25公克，135毫莫耳）之 修 溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜，接著濃縮，以除去 甲醇。將殘餘物冷卻至〇t及以濃縮HC1酸化成PH2。在 允許溫熱至室溫之後，將混合物裝在D Ο W E X - 5 0 W X 8 - ] 0 0 離子交換樹脂上及以H2 0溶離，直到至石蕊色之中性爲 止。繼續以5%水性NH4OH( ] 00毫升）溶離，並將鹼性溶 離份濃縮，以提供成爲無色固體之0.15公克（7]%)胺基酸 。】H NMR (CDC】3)5 2.7 2(m，2H)，2.42(n]，]H)5 ].34(dd， J = 8.53 13·9Ηζ，1H)，].19(dd，J=6.1，13.9Hz，1H)，〇.82(s， · 3H)5 0.05(m，4H)。LRMS: m/z 158.0( M+])。 實例8. (3S，5R)0-胺基-5-甲基辛酸 (5S)-5-甲基辛-2,6-二烯酸特丁酯。將DIBAH(在THF 中的1 .〇克分子量溶液，6.4毫升）經5分鐘逐滴加入在-7S°C下在30毫升甲苯中的（S)-3-甲基己烯酸乙酯*(].〇 公克，6.4毫莫耳）之溶液中。將混合物在-7 8 °C下攪拌4 5 分鐘，在此時加入5滴甲醇，造成劇烈的Η 2放氣。加入 -84- (80) (80)1225864 甲醇，直到未再發現有任何氣體放出爲止（約5毫升）。在 此時移開冷卻浴，並加入約5毫升飽和水性N a + K +酒石酸 鹽。當混合物達到室溫時，則加入另外的飽和水性Na + K + 酒石酸鹽及Et2 0，並繼續攪拌，直到相幾乎澄淸爲止（約 ]小時）。將相分開，並將有機相以食鹽水淸洗，乾燥 (Mg SCU)及濃縮成約]〇毫升總體積（由於揮發性）。將粗混 合物與另一批以上述方法自]〇毫莫耳酯製備的醛組合， 並使用全部未純化之該組合物。將P，P -二甲基膦酸醋酸特 丁酯（3.0毫升，1 5毫莫耳）經]小時逐滴加入在2 5毫升 T H F中的氫化鈉（在礦物油中的6 0 %分散液）之懸浮液中， 使得在控制下放出Η2。在加完之後，快速逐滴加入在甲 苯中的粗醛（約2 0毫升總體積），並將混合物在室溫下攪 泮隔夜。將混合物分溶在E 12 0與飽和水性N H 4 C ]之間， 將相分開，將有機相以食鹽水淸洗，乾燥（M g S Ο 4)及濃縮 。以殘餘物的閃蒸色層分離法（0—> 3— 5 %Et〇 Ac/己烷）供給 成爲丨乂 色油之】.0公克（29%’兩階段）不飽和醋：】j·] NMR(CDCl3)〇 6.75( m， 1H), 5.66( m， ]H)5 5.30( m， 2Η)， 2.0 3 -2.2 9(m5 3H)5 1.58(d, J = 6.1Hz, 3H)5 1.41(s, 9H), 0.9](d，J = 6.6 H z 5 3 H ) ° *自（S)-反式-3-戊-2-醇製備（S)-3-甲基己-4_烯酸乙酯 [Liang, J.; Hoard, D. W.; Van IChau, V.; Martinelli, M. J.;
Mohei·，E. D.; Moore，R. E.; Tius，M. A· J. 〇rg. Cheni·， ]999, 64，]4 5 9]，其係根據文獻樣本[ΗΠΙ，R. K.; Soman， R · ; S a w a ci a，S .，J . 〇 r g · C h e m . 5 ] 9 7 2，3 7，3 7 3 7 ]，經由與原 (81) 1225864 醋酸三乙酯之強森-克萊生（J 〇 h n s 〇 η - C I a i s e η )重組作用。 (3 R，5 S ) - 3 -[苯甲基-(]-苯基乙基）胺基；5 ·甲基辛-6 · _ 酸特丁酯。將正丁基鋰（在己烷中的].6克分子量溶液， I.6毫升）快速逐滴加入在-78°C下在 9.0毫升 THF中的 (S)-(-)-N-苯甲基-α -甲基苯甲胺（〇.60毫升，2.85毫莫耳） 之溶液中，生成深粉紅色。將混合物在-7 8 °C下攪拌3 0分 鐘，在此時緩慢逐滴加入在].0毫升T H F中的（5 S ) - 5 -甲 基辛-2 5 6 -二烯酸特丁酯（0.5公克，2.3 8毫莫耳），生成淡 黃褐色，其經 3小時會變深。將混合物在-7 8 °C下攪拌3 小時，接著以飽和水性NH4 CI中止。允許混合物溫熱至 室溫及攪拌隔夜，接著分溶在EtOAc與飽和水性NH4C1 之間。將相濃縮，並將有機相乾燥（M g S 0 4)及濃縮。以殘 餘物的閃蒸色層分離法（3 —> 5%EtOAc/己烷）提供成爲黃色 油之 0.52 公克（52%)胺基酯：]H NMR(CDC】3) δ 7.34(m， 2H), 7.20(m, 8H)? 5.27(m? 2H), 3.74(m, 1H), 3.72(d?
J=15.9Hz3 1H), 3.4](d? J=14.9Hz, ]H)3 3.27(m, 1H), 2.38(m，1H)，】.9S(dd3 J = 3.7，14.2Hz，]H)，1.8I(dd，J=9.3, 14.4Hz，]H)5 1.54(d，J = 4.9Hz，3H)，1.32(s，9H)，1.24(d， J = 7.1Hz，3H)，0·99(]η，2H)5 0.7 4 (d5 J = 6.6H 2 3 3 H)。 (3S，5R)-3-胺基-5-甲基辛酸。將 20%Pd/C(0.20公克） 加入在5〇毫升MeOH中的（3R，5S)-3-[苯甲基- (1-苯基乙基 )胺基]甲基辛-6-烯酸特丁酯（0.92公克，2.18毫莫耳） 之溶液中，並將混合物在帕爾搖動器中在48磅/平方英吋 下氫化2 3小時。將混合物過濾及濃縮。將].0毫升三氟 -86- (82) (82)1225864 醋酸加入在]0毫升C H 2 C 12中的粗胺基酯中，並將溶液在 室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮，並將殘餘物溶解在少量 Η 2 Ο中’並裝在D 0 W E X - 5 0 W X 8 - ] 0 0離子交換樹脂上。將 管柱以Η2 〇溶離，直到至石蕊色的中性爲止，接著繼續 以5%水性ΝΗ4ΟΗ(]00毫升）溶離。將鹼性溶離份濃縮， 以提供成爲灰白色固體之〇 · 2 5公克（6 6 %，兩階段）胺基酸 。]H NMR (CD3OD) ¢5 3.41(m， 1 Η)， 2.3 6 ( d d 3 J = 5 . 1， ]6.6Hz，]H)5 2.2 5 (dd，J = 8.1，]6.6Hz，1H)，L42(m，2H)， ]·24(ιό，1H)，].]2(m，2H)5 1.00(m，1H)，0.73(d5 J = 6.4Hz， 3H)，0.6S(t，J = 6.8Hz，3H 卜 L RM S : m/z I 7 2 · 1 (M - 1 卜 實例9 . 2 -胺基甲基-S -甲基壬酸 利用類似於2-胺基甲基·4,438-三甲基壬酸之步驟，自 6-甲基-I -庚醇製備 2 -胺基甲基-8-甲基壬酸。m/z 2 0 2 . ] (Μ + ) 〇 2-胺基甲基-4,8-二甲基壬酸 (R) - 2，6 -二甲基庚-卜醇。將錢粉（2 . 〇 4公克，8 4毫莫 耳）及碘晶體懸浮在5毫升T H F中，加入1 _溴基-3 -甲基丁 烷（〇 . 3毫升’純）。將混合物加熱’開始格利雅（G r丨g n a r d ) 形成作用。將剩餘的卜溴基-3 -甲基丁 j：完（§ 6 3毫升，7 2毫 莫耳）稀釋在T H F ( 6 0毫升）中，並逐滴加入。將混合物在 室溫下攪拌2小時及冷卻至-5 °C。以維持溫度低於的 方式逐滴加入在THF(5〇毫升）中的氯化銅（1 .21公克，9 毫莫耳）及Li Cl( 0.76公克，]8毫莫耳）之溶液中。將所得 (83) (83)1225864 混合物加熱2〇分鐘，並逐滴加入在THF(20毫升）中的 (R)-3-漠基甲基丙醇，同時維持溫度低於。允許混 合物經隔夜緩慢達到室溫。以氫氧化銨及水中止反應混合 物。將混合物以EtO Ac稀釋及以3x20毫升EtO Ac萃取。 將有機物以食鹽水淸洗，乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮。將 殘餘油經矽膠色層分離法（9〇/1〇之己烷/Ei〇Ac)純化，以 得到2,67公克（R)_236•二甲基庚-卜醇。 (R)·]·碘基-2,6-二甲基庚烷：將碘（4.99公克，]9.67 笔莫耳）及咪唑（1 · 3 3公克，]9 . 6 7毫莫耳）加入在〇它下支 擦在CH^C】2中的三苯膦（65^公克，19.07毫莫耳）之混合 物中。將混合物溫熱至室溫，攪拌]小時及冷卻至， 逐滴加入在C H 2 C 12中的（R) _ 2，6 -二甲基庚-1 -醇（5毫升）。 允許混合物達到室溫及攪拌]小時，在此時將其經過C鹽 墊過濾及將固體以CH2C12淸洗。將過濾物濃縮，並將粗 產物經由矽膠色層分離法純化，以得到（R) _碘基-2，6 _二 甲基庚烷（2.44公克）。 (4R)-4，S-二甲基壬酸特丁酯··將IlBuLi(2 56毫升， 在戊烷中的2.6克分子量溶液）加入在_78°C下在THF(8毫 升）中的二異丙胺（〇 · S 2 7毫升，5.9毫莫耳）中。將溶液在_ 7 8 °C下攪拌3 〇分鐘，接著加入醋酸特丁酯（〇 . 8毫升，5.9 毫莫耳）。將混合物在-78 °C下攪拌2小時，並接著加入在 THF(]毫升）中的（R)-l-碘基-2,6-二甲基庚烷（0.3公克， 1 · 1 8毫莫耳）及HMPA(1 · 5毫升）。將反應在_78。(：下攪拌及 允許經隔夜緩慢達到室溫，接著在3 5 °C下加熱，以驅使 -88- (84) (84)1225864 反應7C成。以加入氯化銨（飽和水溶液）中止反應，並將混 合物以EtO Ac(2x] 〇毫升）萃取。將有機物合倂，以水淸洗 ，乾:( M g S 0 4 )，過濾:及濃縮。以砂膠色層分離法（9 8 / 2之 己院/ EtOAc)提供0.25公克（4R)-4,8 -二甲基壬酸特丁酯。 (4R)-4,8-二甲基壬酸··將在25毫升CH2C12中的 (4R)-4,8-二甲基壬酸特丁酯在〇°c下以TFA(6毫升）處理 。九□午混□初运到主溫及携件隔攸。以旋轉蒸發作用除去 溶劑’並將混合物以矽膠色層分離法（95/5之己烷/Et〇Ac) φ 純化’以得到 0.9 6 2公克（4 R) - 4 .· 8 -二甲基壬酸。m / z ]85(M_) ° 3 - ( 4 R，8 -二甲基壬醯基）-4 ( S )-甲基-5 (R )-苯基噁唑啉-2-酮：利用類似於（4R，5S)-4-甲基-3-(R)-4-甲基庚醯基）-5-噁唑啉_2_酮之步驟得到3-(4R，S-二甲基壬醯基）_4(S) -甲 基-5 ( R )-本基卩惡卩坐啉-2 -酮（1 . 3 5公克）。rn / z 3 4 6 . 5 ( Μ + )。 [4R，S-二甲基- 2R-(4R-甲基-2-酮基- 5R-苯基噁唑啉- 3· 羰基）壬基]胺基甲酸苯甲酯。將二異丙基乙胺（0.55毫升 鲁 ，3·]9毫莫耳）在-20°C下加入在 CH2C12(12毫升）及 TiCM3.〇4毫升，在CH2C12中的1克分子量溶液）中的3-(4 R，S -二甲基壬醯基）-4 ( S )-甲基-5 ( R )-苯基噁唑啉-2 ·酮 (1.05公克，3.04毫莫耳）之溶液中。在加入在CH2C12(3.5 毫升）及TiCI4(3.34毫升）中的N-甲氧基甲基苯甲基胺基甲 酸酯（0.6 5 2公克，3 . 3 4毫莫耳）之溶液之前，先將所得深 紅色溶液在-2 0 °C下攪拌3 〇分鐘。將混合物在〇 °C下攪拌 4小時。以加入氯化銨飽和水溶液中止反應。將混合物以 -89- (85) (85)1225864 CH2C12(3xI 5毫升）萃取。將有機物合倂，並以1當量HC1 淸洗及以N a OH中和，接著以食鹽水淸洗。將有機物乾燥 (M . g S CM，過濾，濃縮及以矽膠色層分離法（9 5 / 5之己烷 /EtOAc)純化，以得到0.5 5 5公克[4R，8-二甲基·2Ε^(4ΙΙ-甲 基-2-酮基- 5R-苯基噁唑啉-3-羰基）壬基]胺基甲酸苯甲酯 〇 2(R)-(苯甲氧基羰基胺基甲基）-4(R)，8-二甲基壬酸： 利用類似於（S )-2-((R)-2-甲戊基）丁二酸特丁酯之步驟提供 0.198公克2(R)-(苯甲氧基羰基胺基甲基）-4(R)，S-二甲基 壬酸。 2-胺基-4,8-二甲基壬酸。將2(R)-(苯甲氧基羰基胺基 甲基）-4(R)，8 -二甲基壬酸（0.148公克，0.566毫莫耳）在 2 〇%Pd/C的存在下以氫處理，在過濾及經矽膠色層分離法 (85/15之CH2C]2/MeOH)純化之後，得到0.082公克2-胺 基-4,8-二甲基壬酸。]11/2 2]6.3(^4 + )〇 實例]0 . 2 -胺基甲基-4，4，8 ·三甲基壬酸
2,2,6-三甲基庚酸甲酯··將nBuLi(6.S9毫升，在己j：完 中的].6克分子量溶液）加入在- 78°C下在THF(22毫升）中 的二異丙胺（1.54毫升，11.03毫莫耳）中。將溶液在-78 °C 下攬拌3〇分鐘，接著加入異丁酸甲酯（0.97毫升，8.48毫 六耳）。將混合物在·7 8 °C下攪拌2小時，並接著加入在 丁HF(6毫升）中的卜碘基-4-甲基戊烷（1.8公克，8.48毫莫 耳）及DMPU(0.55毫升，4.24毫莫耳）。將反應在-78tT (86) (86)1225864 攪拌及允許經1 6小時緩慢達到室溫。以加入氯化銨（飽和 水溶液）中止反應，並將混合物以Et0 Ac (2χΐ〇毫升）萃取 。將有機物合倂，以水淸洗，乾燥（MgSCu)，過濾及濃縮 。以矽膠色層分離法（99/1之己烷/EtOAc)提供I.57公克 2，2，6 -三甲基庚酸甲酯。 2.2.6- 三甲基庚-卜醇：將2,2,6_三甲基庚酸甲酯（】97 公克，]0.6毫莫耳）溶解在甲苯（65毫升）中及冷卻至_7^c 。逐滴加入DiBAHL(I；2.7毫升，在甲苯中的】當量溶液）鲁 。在45分鐘之後，加入I 5毫升DiBAHL。在2小時之後 ，在-78 °C下以加入]5毫升MeOH中止反應。將混合物溫 熱至室溫及接著再冷卻至-7 8 °C，加入1 0毫升之]當量 HC1。將混合物以EtOAc(3x] 5毫升）萃取。將合倂的有機 物以食鹽水淸洗，乾燥（Mg S0 4)，過濾及濃縮。將殘餘油 經矽膠色層分離法（95/5之己烷/Et0Ac；)純化，以得到 2.2.6- 三甲基庚-卜醇（〇.88公克）。111/2]59(^1 + )。 2.2.6- 三甲基庚醛：將氯基甲酸吡錠（pec，4. 1 7公克 鲁 ’】9.4毫莫耳）與中性氧化鋁（M . 6公克）在c H2 C 12中組合 及在室溫下攪拌]5分鐘。將醇在CH2C12中稀釋，並將混 合物在室溫下攪拌2小時。將溶液經由C鹽墊過濾，並將 固體以CH^Ch淸洗。將過濾物蒸發，以得到1.05公克 2.2.6- 三甲基庚醛（m/z 1 5 7 (M + ))，使用未進一步純化之該 產物。 2 ·氰基-4，4 5 8 -三甲基壬—2 -烯酸苯甲酯：將冰醋酸 (0.72公克，12·]毫莫耳）加入在甲苯（50毫升）中的2,2,6- -91 - (87) 1225864 三甲基庚酸（1.05公克，6.73毫莫耳）、六氫吡啶（〇 ]9毫 升’ 2.0]毫莫耳）與氰基醋酸苯甲酯（]μ公克，K毫莫 耳）之混合物中。將燒瓶配備丁-史塔克阱，並將混合物在 回流下加熱1 8小時。將混合物冷卻，以稀釋的η C1處理 ’並將層分開。將有機物以碳酸氫鈉飽和溶液及接著以食 鹽水淸洗’並乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮。將殘餘油以矽 月#色層分離法（9 8/2之己焼/EtO Ac)純化，以得到〗.3公克 2 -氰基**4,4,8-二甲基壬-2-燒酸苯甲醋m/z314(M + )。 鲁 2_胺基甲基-4,4,8 -三甲基壬酸。將在thf(5〇毫升）中 的氛基·4,4,8-三甲基壬-2-烯酸苯甲酯π 3公克，4 M 笔吴耳）在2 0 % P d / C的存在下以氫處理，以得到氰基酸與 氯基甲_之混合物。將混合物以矽膠色層分離法純化，以 得到2 7 8毫克80〗05χ4]-卜2。接著將酸在MeOH/NH4〇H 中的雷氏Ni的存在下以氫處理，以得到〇 ] 6公克2_胺基 甲基- 4,4,8-三甲基壬酸。m/z 23〇 3(M + )。 實例1 1 . 2、胺基甲基-4 -乙基辛酸 利用類似於2 -胺基甲基-4，4，8 -三甲基壬酸之步驟，自 2_乙基己醛製備2_胺基甲基_4·乙基辛酸。m/z 202.1 (M + ) 實例】2· 胺基甲基-4·乙基·8_甲基壬酸 利用類似於2 ·胺基甲基-4，4，8 -三甲基壬酸之步驟，自 2，6 -二特丁基-4 -甲基苯基環丙基羧酸酯製備2 _胺基甲基- -92- (88) 1225864 8 -甲基壬酸。IT1 / z 2 3 Ο . 2 (Μ +)。 賨例]3 -胺基_2-[]-(4_甲戊基）環丙基甲基卜丙酸 利用類似於2 -胺基甲基-4，4，8 -三甲基壬酸之步驟，自 2,6-二特丁基-[甲基苯基環丙基羧酸酯製備厂胺基甲基 8 -甲基壬酸。m/z 228.2(M + )。 實例]4. 2-胺基甲基乙基己酸 利用類似於2-胺基甲基4,8-三甲基壬酸之步驟，自 4-乙基己酸製備2-胺基甲基-I乙基己酸m/z 174 ]。 實例]5 . 3 ( S )-胺基-3，5 ·二甲基庚酸 2-甲基丙烷-2(S)-亞磺酸（1，3-二甲基戊叉）_醯胺：將 (SM-)·2-甲基-2-丙烷磺醯胺（5 00毫克，4.1毫莫耳）、4 甲基-2-己酮（4 7 0毫克，4·!毫莫耳）及乙醇鈦（IV)〇.7毫 升’ 8.3毫莫耳）之溶液在回流下加熱]s小時。將反應混 合物倒入以怏速攪拌的20毫升食鹽水中。將所得溶液經 C鹽過濾及將有機層分開。將水層以醋酸乙酯（2 x2〇毫升） 萃取。將合倂的有機物乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮。將所 得油以矽膠色層分離法（2 5%在己烷中的EtO Ac)純化，以 得到成爲黃色油之5 7 5毫克2 -甲基丙烷-2 ( S )-亞磺酸（]，3 -二甲基戊叉醯胺。 3, 5-二甲基- 3-(2-甲基丙烷- 2(S)-亞硫醯基胺基）庚酸 甲酯：將醋酸甲酯（0.4]毫升，5.1毫莫耳）逐滴加入在 -93- (89) 1225864 丁HF(6毫升）中的雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰（5.]毫升，在 THF中的1克分子量溶液）之- 7S°C溶液中。在攪拌2〇分 鐘之後，逐滴加入在THF(3毫升）中的三異丙醇氯基鈦 (2.5毫升，1 〇毫莫耳）之溶液。在〗小時之後，在-7 8 °C下 逐滴加入在 THF(3毫升）中的2 -甲基丙烷-2( S)-亞磺酸 〇,3-二甲基戊叉）-醯胺（5 6 0毫克，2.6毫莫耳）。將反應 在-7 8 °C下攪拌5小時，接著以加入10毫升氯化銨溶液中 止及溫熱至室溫。將混合物以〗〇毫升水稀釋及過濾。將 β 水層以醋酸乙酯（2x20毫升）萃取。將合倂的有機物以食鹽 水淸洗，乾燥（Na2 SO 4)，過濾及濃縮。將所得油以矽膠色 層分離法（30%在己烷中的EtOAc)純化，以得到3 60毫克 3,5-二甲基-甲基丙烷- 2(S)-亞硫醯基胺基）庚酸甲酯 〇 3(S)-胺基-3,5-二甲基庚酸：將3,5-二甲基-3·(2-甲基 丙烷-2 ( S )-亞硫醯基胺基）庚酸甲酯（3 6 0毫克，1 . 2毫莫耳） 溶解在6當量HC1(2毫升）及二噁烷（2毫升）中，並在]〇〇 · °C下加熱6小時。將混合物冷卻至室溫，以水稀釋及以 EtOAc(15毫升）萃取。將有機物以離子交換色層分離法純 化，以得到3(S) -胺基-3, 5 -二甲基庚酸（270毫克），並接著 以矽膠色層分離法（ 7 0:2 5:5之CH2Cl2/MeOH/NH4OH)純化 ，以得到成爲白色固體之203毫克3(S)-胺基·3,5-二甲基 庚酸。m/z 174 (C9H]9N02 + H)。 實例】6 . 3 ( S ) ·胺基-3 3 5 -二甲基壬酸 -94- (90) (90)1225864 利用類似於3(S)-胺基-3,5-二甲基庚酸之步驟製備 3(3)-胺基-3,5-二甲基壬酸。爪/2 2 0 2.1 ((：】]：«23>4〇2 + }1)。 實例1 7 . 3 ( S )-胺基-3 5 5 -二甲基辛酸 利用類似於3(S)-胺基-3,5·二甲基庚酸之步驟製備 3(S)-胺基-3,5-二甲基辛酸。m/z 188.1 (C]0H2】NO2 + H)。
-95-

Claims (1)

1225864 (1) 修正 補死就9. 拾、申請專利範圍 附件2A: 第92 1 065 1 6號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國93年9月14日修正 1 · 一種式I化合物
其中R】係氫或視需要以！至5個氟原子取代之（c ] _ c 6)烷 基·， R2係氫或視需要以1至5個氟原子取代之（c^c6)烷 基；或 R 1及R2和與彼相接之碳一起形成3至6員環烷基環 R3係（C^Ce)烷基、（c3-c6)環烷基、（C3-C6)環烷基-(C】-C3)烷基、苯基、或苯基- 烷基，其中每一個上 述的烷基部份可視需要以1至5個氟原子取代，且其中該 苯基部份可視需要以1至3個獨立選自氯基、氟基、胺基 、硝基、氰基、（G-C3)烷胺基、視需要以1至3個氟原 子取代之（C]-C3)烷基及視需要以1至3個氟原子取代之 (e〃c3)烷氧基之取代基取代； 反4係氫或視需要以1至5個氟原子取代之（(：1-(：6)烷 (2) 1225864
R5係氫或視需要以1至5個氟原子取代之（C^-Cd烷 基； R6係氫或（CrCJ烷基； 或該化合物在醫藥上可接受之鹽。 2· —種式IA化合物 h2n ho2c〆
ΙΑ
其中R!係氫或視需要以1至5個氟原子取代之（Cr C 3 ) j：完基； R2係氫或視需要以1至5個氟原子取代之（C^-CO烷 基；且 R3係（c]-c6)烷基、（c3-c6)環烷基、（c3-c6)環烷基-(c^co烷基、苯基、或苯基-(Ci-C3)烷基，其中每一個上 述的烷基部份可視需要以1至5個氟原子取代，且其中該 苯基部份可視需要以1至3個獨立選自氯基、氟基、胺基 、硝基、氰基、（G-C3)烷胺基、視需要以1至3個氟原 子取代之（C^CO烷基及視需要以1至3個氟原子取代之 (C ] - C 3 )院氧基之取代基取代； 但當R!爲氫時，R2不爲氫； 或該化合物在醫藥上可接受之鹽。 3 . —種式11化合物： -2- (3) (3) 1225864 h〇2C^x；R3 H2N II 其中Ri係氫或視需要以1至5個氟原子取代之（Cr C 3 )烷基； R2係氫或視需要以1至5個氟原子取代之（C】_C3)烷 基； R3係（Ci-C6)烷基、（C3-C6)環烷基、（c3-c6)環烷基-(Ci-C3)烷基、苯基、或苯基_(Cl_C3)烷基，其中每一個上 述的烷基部份可視需要以1至5個氟原子取代，且其中該 苯基部份可視需要以1至3個獨立選自氯基、氟基、胺基 、硝基、氰基、（C^C3)烷胺基、視需要以：！至3個氯原 子取代之（CpCO烷基及視需要以1至3個氟原子取代之 (C^C3)烷氧基之取代基取代； 但當Ri爲氫時，R2不爲氫； 或該化合物在醫藥上可接受之鹽。 4. 一種式IA-1化合物 H2N^y^R3 ho2c^ IA-1 其中r3係（C】-C6)烷基、（C3-C6)環烷基MCVC6)環院 基- (C1-C3)院基、苯基、或苯基~(C!-C3)院基，其中每一個 上述的烷基部份可視需要以〗至5個氟原子取代，且其中 (4) I225864 該苯基部份可視需要以1至3個選自氯基、氟基、胺基、 硝基、氰基、（C^CO烷胺基、視需要以1至3個氟原子 取代之（C^-CO烷基及視需要以1至3個氟原子取代之（C】-^3)烷氧基之取代基取代； 或該化合物在醫藥上可接受之鹽。 5 . —種式IIA化合物 H2N、 ho2c
其中R3係（Ci-C6)烷基、（C3-C6)環烷基、（c3-C6)環烷 _-(C】-C3)烷基、苯基、或苯基-(Cl-C3)烷基，其中每一個 上述的院基部份可視需要以1至5個氟原子取代，且其中 該苯基部份可視需要以1至3個選自氯基、氟基、胺基、 硝基、氰基、（G-C3)烷胺基、視需要以！至3個氣原子 取代之（CrCO烷基及視需要以1至3個氟原子取代之（Ci-C〇烷氧基之取代基取代； 或該化合物在醫藥上可接受之鹽。 6. —種式IA-2化合物 IA-2
H02u (5) 1225864 C3)烷基； R2係氫或視需要以1至5個氟原子取代之（c】-C 3)烷 基；及 R3係（CrC6)烷基、（c3-c6)環烷基、（c3-c6)環烷基-(C1-C3)烷基、苯基、或苯基-(Ci-C3)烷基，其中每一個上 述的烷基部份可視需要以1至5個氟原子取代，且其中該 苯基部份可視需要以1至3個獨立選自氯基、氟基、胺基 、硝基、氰基、（C ! - C 3)院胺基、視需要以1至3個氟原 子取代之（C ^ C3)烷基及視需要以1至3個氟原子取代之 ^•C3)烷氧基之取代基取代； 但當Rl爲氫時，r2不爲氫； 或該化合物在醫藥上可接受之鹽。 7. —種式III化合物： h2n"^y^r3 C〇2H 1)1 其中 R3 係（C]-C6)ibl：基、（¢3^6)¾ 院基、（C3-C6)環院 -(CpC3)烷基、苯基、或苯基- (Ci-C3)烷基，其中每—個 上述的烷基部份可視需要以1至5個氟原子取代，且其中 s亥苯基部份可視需要以1至3個選自氯基、氟基、胺基、 硝基、氰基、（Cl_C3)烷胺基、視需要以1至3個氟原子 取代之（C^C3)烷基及視需要以1至3個氟原子取代之（c】-C3)烷氧基之取代基取代； 或該化合物在醫藥上可接受之鹽。 -5- IV 1225864
8. 一種式IV化合物
R3 R1 h2n h〇2c 其中R】係氫或視需要以1至5個氟原子取代之（C 1 -C 6 )院基，及 r3係（C^cj烷基' (c3-c6)環烷基、（c3-c6)環院基-(C1-C3)丨兀基、本基、或本基-(C1-C3)院基’其中每—個上 述的烷基部份可視需要以1至5個氟原子取代，且其中該 苯基部份可視需要以1至3個選自氯基、氟基、胺基、硝 基、氰基、（C】-C3)烷胺基、視需要以！至3個氟原子取 代之（C】-C3)烷基及視需要以1至3個氟原子取代之（C】-C3)烷氧基之取代基取代； 或該化合物在醫藥上可接受之鹽。 9 · 一種用於結合鈣通道α 2 (5次單元之醫藥組成物， 其包含有效治療量之如申請專利範圍第1至8項中任一項 之化合物或其在醫藥上可接受之鹽及在醫藥上可接受之載 體。 10·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，係用於治 療哺乳類中（包括人類）選自癲癇、暈厥發作、纖維肌痛、 運動減緩、顱異常、熱紅潮、原發性顫抖症、藥物依賴和 成癮（例如，對於酒精、安非它命（或似安非它命物質）、 咖啡因、大麻、古柯鹼、海袼英、迷幻藥、煙草、吸入劑 和氣霧推進劑、尼古丁、類鴉片、苯基g】ycidine衍生物 -6- (7) 1225864 、鎭靜劑、催眠藥、苯並二氮呼及其它抗焦慮劑的依賴或 成癒）及與這些依賴或成癮有關連的戒斷徵候群、成癮行 爲（如賭博）、偏頭痛、痙攣、關節炎、腸道過敏徵候群 (IB S)、慢性疼痛、急性疼痛、神經病變性疼痛、血管性 J痛、鏖管性頭痛、發炎性異常（例如，類風濕性關節炎 、骨關節炎、牛皮癬）、利尿症、經前徵候群、經前焦躁 症、耳鳴及胃受損之異常或病況。 1 1 ·如申s靑專利範圍第9項之醫藥組成物，係用於治 療哺乳類中（包括人類）選自譫妄、癡呆和失憶症及其它認 知或神經退化異常（如巴金生氏病（PD)、亨丁頓氏病（hd) 、阿级海默氏病' 老年性癡呆症、阿兹海默氏型癡呆症、 I己憶異常、血管性癡呆症和其它例如由於hiv疾病、頭 部創傷、巴金生氏病、亨丁頓氏病、畢克氏病、古兹菲 德-雅各氏病或由於多發性病原之癡呆症；移動異常，如 動作機能喪失、異動症，包括家族陣發性移動異常、痙攣 、杜萊德氏症候群、史考脫徵候群、PAL SYS和失動-僵 硬症候群；錐體外移動異常，如以醫藥引起之移動異常， 例如，抗精神藥物引起之巴金生現象、抗精神藥物惡化徵 候群、抗精神藥物引起之急性肌緊張不足、抗精神藥物引 起之急性靜坐不能、抗精神藥物引起之持發性不自主運動 障礙和以醫藥引起之姿勢性顫抖；道氏徵候群；神經去髓 鞘疾病（如多發性硬化症（MS)和肌萎縮性脊髓側索硬化症 (ALS)、末梢神經病變，例如，糖尿病和化療法引起之神 經病變及帶狀皰瘆後神經痛、三叉神經痛、體節性或肋間 (8) (8)1225864 神經痛和其它神經痛；及由於急性或慢性腦血管損傷之大 腦血管異常（如腦梗塞、腦周圍充血或腦水腫）之異常或病 況。 12.如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，係用於治 療哺乳類中（包括人類）選自睡眠異常（例如，失眠症（ insomnia)、與藥物有關連之失眠（sleep lessness)、 REM睡眠異常、嗜睡症、渴睡症、睡眠-淸醒週期異常、 睡眠中窒息徵候群、類睡症和與輪値工作及不規律工作時 間有關連之睡眠異常）之異常或病況。 13·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，係用於治 療哺乳類中（包括人類）選自情緒異常（如憂鬱症，或更特 別係憂鬱異常（例如，單次發作或復發性重鬱異常、低落 性情感異常、憂鬱的神經症和精神官能性憂鬱症）、病態 憂鬱症（包括厭食症、體重減輕、失眠症、早起異常和精 神運動性遲滯）、非典型憂鬱症（或反應性憂鬱症）（包括食 慾增加、嗜睡症、精神運動性激越或精神運動感應性、季 節性情緒異常和幼兒憂鬱症）；或雙極性異常或躁狂憂鬱 症（例如，雙極性I異常、雙極性II異常和循環性情感異 常）；行爲異常及決裂性行爲異常；焦慮症，如具有或不 具有懼曠症之恐慌症、不具恐慌症病史之懼曠症、特殊的 恐懼症，例如，特殊的動物恐懼症、社交焦慮症、社交恐 懼症、強迫觀念及強迫行爲異常症、抗壓異常（包括創傷 後抗壓異常和急性抗壓異常）和類化焦慮症；邊緣性人格 異常、精神分裂症和其它精神病異常，例如，類精神分裂 -8- (9) (9)1225864 性異常、精神分裂情感異常、妄想症、短期精神分裂異常 、分配性精神分裂異常、具有妄想或幻覺之精神分裂異常 、焦慮症的精神病發作、與精神病有關連之焦慮症、精神 情緒異常（如嚴重的重憂鬱症；與精神異常有關連之情緖 異常（如與雙極異常有關連之急性躁狂和憂鬱症）、與精神 分裂症有關連之情緒異常；與弱智有關連之行爲騷動、自 閉症及行爲異常之異常或病況。 1 4. 一種選自以下化合物及其醫藥上可接受鹽類的化 合物或鹽： 3-胺基-5-甲基辛酸； 3-胺基-5-甲基壬酸； (3S，5R>3-胺基-5-甲基庚酸； (3S，5R)-3-胺基-5-甲基辛酸； (3S，5R)-3-胺基-5-甲基壬酸； 3-胺基-7-環戊基-5-甲基庚酸·， 3-胺基-7-環己基-5-甲基庚酸； (3S，5R)-3-胺基-7-環戊基-5-甲基庚酸； (3S，5R)-3-胺基-7-環己基-5-甲基庚酸； 3 -胺基-5-甲基-7-苯基庚酸； 3-胺基-5·甲基-7-(2,4-二氟苯基）庚酸； 3-胺基-8-(2,3-二氟苯基）-5-甲基辛酸； 3-胺基-8-(2,4-二氟苯基）-5-甲基辛酸； 2-胺基甲基-4-甲基庚酸； (2R，4R)-2-胺基甲基-4-甲基庚酸； (10) (10)1225864 (2R，4S)-2-胺基甲基-4-甲基庚酸； 2-胺基甲基-3-[l-(4-甲基戊基）環丙基]丙酸； 2-胺基甲基-4-乙基-8-甲基壬酸； 2-胺基甲基-3-(1-甲基環丙基）丙酸； 2-胺基甲基- 454 -二甲基-8-甲基壬酸； 2-胺基甲基-4-環己基-3-甲基丁酸；及 2-胺基甲基-4,6-二甲基庚酸。
-10 -
TW092106516A 2002-03-28 2003-03-24 Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein TWI225864B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36841302P 2002-03-28 2002-03-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200305576A TW200305576A (en) 2003-11-01
TWI225864B true TWI225864B (en) 2005-01-01

Family

ID=28675482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092106516A TWI225864B (en) 2002-03-28 2003-03-24 Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein

Country Status (43)

Country Link
US (3) US7064147B2 (zh)
EP (2) EP1492761B1 (zh)
JP (2) JP3831379B2 (zh)
KR (2) KR100694719B1 (zh)
CN (2) CN100462351C (zh)
AP (1) AP1791A (zh)
AR (2) AR039154A1 (zh)
AU (1) AU2003208538B2 (zh)
BR (1) BR0308814A (zh)
CA (1) CA2480872C (zh)
CR (1) CR7501A (zh)
CU (1) CU23331B7 (zh)
CY (1) CY1109304T1 (zh)
DE (1) DE60328469D1 (zh)
DK (1) DK1492761T3 (zh)
EA (2) EA008709B1 (zh)
EC (1) ECSP045319A (zh)
ES (1) ES2327910T3 (zh)
GE (2) GEP20084298B (zh)
GT (2) GT200300072A (zh)
HK (1) HK1076627A1 (zh)
HR (2) HRP20040891A2 (zh)
IL (2) IL164110A0 (zh)
IS (2) IS7451A (zh)
MA (1) MA27188A1 (zh)
MX (1) MXPA04009373A (zh)
MY (1) MY131424A (zh)
NI (1) NI200300043A (zh)
NO (2) NO20044614L (zh)
NZ (2) NZ535364A (zh)
OA (1) OA12795A (zh)
PA (1) PA8570001A1 (zh)
PE (1) PE20040349A1 (zh)
PL (1) PL209750B1 (zh)
PT (1) PT1492761E (zh)
RS (2) RS20050667A (zh)
SI (1) SI1492761T1 (zh)
TN (1) TNSN04186A1 (zh)
TW (1) TWI225864B (zh)
UA (2) UA80116C2 (zh)
UY (1) UY27738A1 (zh)
WO (1) WO2003082807A2 (zh)
ZA (1) ZA200407536B (zh)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10129693A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Jan Loock Verfahren zur extrakorporalen qualitativen und/oder quantitativen Erfassung neurotoxischer Substanzen im Blutplasma eines Individuums
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
CA2572324A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
CA2540208A1 (en) 2003-09-25 2005-04-07 Warner-Lambert Company Llc Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
RU2344121C2 (ru) * 2003-09-25 2009-01-20 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си Способы лечения заболеваний у млекопитающих
KR100847922B1 (ko) * 2004-03-12 2008-07-22 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 Ｃ1-대칭 비스포스핀 리간드 및 프레가발린의 비대칭합성에서의 이들의 용도
WO2006008612A2 (en) * 2004-07-09 2006-01-26 Warner-Lambert Company Llc Preparation of beta-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
KR20070107147A (ko) * 2005-03-24 2007-11-06 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 알파-2-델타 단백질에 친화성을 갖는 광학적으로 순수한베타-아미노산의 제조
WO2007052134A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Pfizer Limited (2s)-2-aminomethyl-5-ethyl heptanoic acid its pharmaceutical use
US20090286875A1 (en) * 2005-11-17 2009-11-19 Pfizer, Inc. Isocystene derivatives for the treatment of pain
KR20080100284A (ko) * 2006-03-06 2008-11-14 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 비-회복성 수면을 위한 알파-2-델타 리간드
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
US20110124705A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Xenoport, Inc. Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
MX347040B (es) 2011-05-17 2017-04-10 Principia Biopharma Inc Inhibidores de tirosina-cinasas.
WO2012158795A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2012158843A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 The Regents Of The University Of California Kinase inhibitors
CN103164756A (zh) * 2011-12-12 2013-06-19 苏州艾隆科技有限公司 贵重药品的管理方法及其系统
US9266895B2 (en) 2012-09-10 2016-02-23 Principia Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
SG11201606858RA (en) 2014-02-21 2016-09-29 Principia Biopharma Inc Salts and solid form of a btk inhibitor
EA036269B1 (ru) 2014-12-18 2020-10-21 Принсипиа Биофарма Инк. Лечение пузырчатки
TW201718572A (zh) 2015-06-24 2017-06-01 普林斯匹亞生物製藥公司 酪胺酸激酶抑制劑
MX2018016056A (es) 2016-06-29 2019-07-04 Principia Biopharma Inc Formulaciones de liberacion modificada de 2-[3-[4-amino-3-(2-fluor o-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbo nil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enenitrilo.

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1377736A (fr) * 1962-12-21 1964-11-06 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation d'acides amino-carboxyliques
FR1377366A (fr) 1963-08-19 1964-11-06 Dispositif de protection de sécurité pour appareils électriques
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
US5407960A (en) 1989-12-22 1995-04-18 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5614498A (en) 1990-06-07 1997-03-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic substance
US5011066A (en) * 1990-07-27 1991-04-30 Motorola, Inc. Enhanced collapse solder interconnection
US5239113A (en) 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
ES2049710T1 (es) 1992-03-18 1994-05-01 Monsanto Co Procedimiento de preparacion de homo-beta-aminoacidos opticamente activos.
US5578606A (en) * 1992-10-30 1996-11-26 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
JPH09505601A (ja) 1993-11-24 1997-06-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド インドリル基含有化合物類および成長ホルモン放出を促進するためのそれらの使用
WO1995015684A1 (en) 1993-12-12 1995-06-15 Agrogene, Ltd. A novel method to protect plants from fungal infection
US5472830A (en) 1994-04-18 1995-12-05 Ocg Microelectronic Materials, Inc. Non-corrosion photoresist stripping composition
US5840961A (en) 1996-07-12 1998-11-24 G. D. Searle & Co. Asymmetric synthesis of chiral beta-amiNo acids
US6153650A (en) * 1996-10-23 2000-11-28 Warner-Lambert Company Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
US6306909B1 (en) * 1997-03-12 2001-10-23 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
GB2323594A (en) 1997-03-25 1998-09-30 Victor Martin 2-amino-alkanoic acid derivatives, 2-amino alcohols and diamines
US6201023B1 (en) 1997-06-10 2001-03-13 Agrogene Ltd. Methods and compositions to protect crops against plant parasitic nematodes
US6011066A (en) 1998-02-02 2000-01-04 Veterans General Hospital-Taipei Method for treating septic shock
AU755273B2 (en) 1998-03-16 2002-12-05 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
EP1013769A1 (en) 1998-12-22 2000-06-28 Dsm N.V. Process for the enzymatic preparation of amino acid derivatives with enhanced optical purity
FR2791982B1 (fr) 1999-04-06 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Inhibiteurs de lta4 hydrolase et leurs applications therapeutiques.
CN1310872C (zh) * 1999-06-10 2007-04-18 沃尼尔·朗伯公司 单和双取代的3－丙基－γ－氨基丁酸
CA2408246A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-22 Warner-Lambert Company Cell line for the expression of an .alpha.2.delta.2 calcium channel subunit
JP2004512261A (ja) 2000-05-17 2004-04-22 メディヴァー　ユーケイ　リミテッド 分枝鎖アミノ酸
PL361424A1 (en) 2000-09-14 2004-10-04 Grünenthal GmbH ß-THIO-AMINO ACIDS
DE10048715A1 (de) 2000-09-30 2004-05-19 Grünenthal GmbH Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz
WO2002073208A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
GB0219024D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
CN1228312C (zh) * 2002-12-27 2005-11-23 中国科学院化学研究所 以酮为原料合成β—氨基酸的方法

Also Published As

Publication number Publication date
AP1791A (en) 2007-10-15
US20030195251A1 (en) 2003-10-16
NO20044614L (no) 2004-12-01
CN100462351C (zh) 2009-02-18
EP1492761A2 (en) 2005-01-05
CN1653036A (zh) 2005-08-10
EA008709B1 (ru) 2007-06-29
NI200300043A (es) 2003-11-05
PA8570001A1 (es) 2003-12-10
CA2480872A1 (en) 2003-10-09
HRP20040891A2 (en) 2004-12-31
AR039154A1 (es) 2005-02-09
MXPA04009373A (es) 2005-01-25
JP2006028189A (ja) 2006-02-02
JP3857714B2 (ja) 2006-12-13
IL169820A0 (en) 2007-07-04
ES2327910T3 (es) 2009-11-05
AP2004003144A0 (en) 2004-09-30
CU23331B7 (es) 2008-12-24
KR100694719B1 (ko) 2007-03-16
ECSP045319A (es) 2004-11-26
IS7451A (is) 2004-09-16
DK1492761T3 (da) 2009-09-28
EA200401127A1 (ru) 2005-06-30
OA12795A (en) 2006-07-18
UA80116C2 (en) 2007-08-27
HK1076627A1 (en) 2006-01-20
CA2480872C (en) 2011-02-15
IL164110A0 (en) 2005-12-18
GT200300072A (es) 2004-01-21
DE60328469D1 (de) 2009-09-03
AU2003208538B2 (en) 2009-07-16
ZA200407536B (en) 2006-01-25
GEP20084298B (en) 2008-01-25
MY131424A (en) 2007-08-30
PL373363A1 (en) 2005-08-22
KR100630981B1 (ko) 2006-10-04
PL209750B1 (pl) 2011-10-31
NZ535364A (en) 2007-05-31
EP1614675A2 (en) 2006-01-11
GT200300072AA (es) 2006-08-23
JP2005521723A (ja) 2005-07-21
GEP20074123B (en) 2007-06-11
US7064147B2 (en) 2006-06-20
CN1817854A (zh) 2006-08-16
NO20053918L (no) 2004-12-01
AU2003208538A1 (en) 2003-10-13
SI1492761T1 (sl) 2009-12-31
US20050272783A1 (en) 2005-12-08
TW200305576A (en) 2003-11-01
AR050261A2 (es) 2006-10-11
WO2003082807A3 (en) 2003-12-24
UA80018C2 (en) 2007-08-10
NZ541320A (en) 2007-01-26
CY1109304T1 (el) 2014-07-02
TNSN04186A1 (fr) 2007-03-12
MA27188A1 (fr) 2005-01-03
KR20060007446A (ko) 2006-01-24
PE20040349A1 (es) 2004-06-19
EP1614675A3 (en) 2006-03-29
EP1492761B1 (en) 2009-07-22
WO2003082807A2 (en) 2003-10-09
EA200501497A1 (ru) 2006-06-30
US20060154972A1 (en) 2006-07-13
IS7951A (is) 2005-07-21
US7517909B2 (en) 2009-04-14
HRP20050764A2 (en) 2006-02-28
KR20040094882A (ko) 2004-11-10
CR7501A (es) 2005-01-24
BR0308814A (pt) 2005-01-04
RS20050667A (en) 2007-02-05
RS83604A (en) 2007-02-05
UY27738A1 (es) 2003-10-31
JP3831379B2 (ja) 2006-10-11
PT1492761E (pt) 2009-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI225864B (en) Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
JP7036792B2 (ja) スピロ－ラクタムｎｍｄａ受容体修飾因子およびその使用
JP4555263B2 (ja) カルシウムチャンネルα２δサブユニットに親和性を有するプロリン誘導体
US20060247282A1 (en) Methods for using amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
TW200528420A (en) Amino acids with affinity for the α-2-δ-subunit of calcium channel
AU2005203759B2 (en) Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees