UA80116C2 - Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein - Google Patents

Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein Download PDF

Info

Publication number
UA80116C2
UA80116C2 UA20040907854A UA20040907854A UA80116C2 UA 80116 C2 UA80116 C2 UA 80116C2 UA 20040907854 A UA20040907854 A UA 20040907854A UA 20040907854 A UA20040907854 A UA 20040907854A UA 80116 C2 UA80116 C2 UA 80116C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
acid
amino
disorders
aminomethyl
alkyl
Prior art date
Application number
UA20040907854A
Other languages
English (en)
Inventor
Nancy Sue Barta
Jacob Bradley Schwarz
Andrew John Thorpe
David Juergen Wustrow
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28675482&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA80116(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of UA80116C2 publication Critical patent/UA80116C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується певних р-амінокислот, що зв'язуються з альфа-2-дельта ( о25) субодиницею 9 кальцієвого каналу. Ці сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі використовуються при лікуванні широкого переліку психіатричних, больових та інших розладів.
Даний винахід стосується сполук формули т І. вн т-о р
ВІ ву Дь ї- ЗІ - 3 ве У Я Що й Я й | гати 1 дих тій: я я и ел тай. Шо. жк. а: х ри ї, ча й
КА Д. й-й в якій ЕК. є воднем або (С.4-Св)алкілом необов'язково заміщеним від одного до п'яти атомами фтору;
Е» є воднем або (С.4-Св)алкілом необов'язково заміщеним від одного до п'яти атомами фтору; або
Кі і Ко, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють від трьох до шести членне циклоалкільне кільце;
Ез є (С.4-Св)алкілом, (С3-Св)циклоалкілом, (Сз-Св)циклоалкіл(С.4-Сз)алкілом, фенілом, феніл(С.4-Сз)алкілом, піридилом, піридил(С.--Сз)апкілом, феніл-М(Н)- або піридил-М(Н)-, в яких кожний з вищезгаданих алкільних сч залишків може бути необов'язково заміщений від одного до п'яти атомами фтору, переважно від нуля до трьох атомами фтору і, в яких згаданий феніл і згадані піридил і феніл і піридил залишки згаданого о) феніл(С.і-Сз)алкілу і згаданого піридил(С--Сз)алкілу, відповідно, можуть бути необов'язково заміщені від одного до трьох замісниками, переважно від нуля до двох замісниками, незалежно вибраними з хлору, фтору, аміно, нітро, ціано, (С--Сз)алкіламіно, (С--Сз)алкілу необов'язково заміщеного від одного до трьох атомами «о зо фтору і (С4-Сз)алкокси необов'язково заміщеного від одного до трьох атомами фтору;
ЕК. є воднем або (С.-Св)алкілом необов'язково заміщеним від одного до п'яти атомами фтору; --
К5 є воднем або (С.-Св)алкілом необов'язково заміщеним від одного до п'яти атомами фтору; і «--
Ке є воднем або (С.-Св)алкілом; і фармацевтично прийнятних солей таких сполук. о
Специфічні втілення даного винаходу включають наступні сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні с солі: 3-Аміно-5,8-диметилнонанову кислоту;
З-Аміно-5,5,7-триметилоктанову кислоту;
З-Аміно-5,5,8-триметилнонанову кислоту; « 20 З-Аміно-5,5,6-триметилгептанову кислоту; - с (35,55)-3-Аміно-5,8-диметилнонанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-5,8-диметилнонанову кислоту; :з» (35)-3-Аміно-5,5,6-триметилгептанову кислоту; (35)-3-Аміно-5, 5,7-триметилоктанову кислоту; (35)-3-Аміно-5,5,8-триметилнонанову кислоту; і со (35)-3-Аміно-5,5,9-триметилдеканову кислоту.
Іншими прикладами специфічних втілень даного винаходу є наступні сполуки формули І і їх фбармацевтично о прийнятні солі: - 3-Аміно-6-циклобутил-5-метилгексанова кислота; 20 З3-Аміно-7-циклопропіл-5--метилгептанова кислота; - 3-Аміно-7-циклобутил-5-метилгептанова кислота;
Ф 3-Аміно-7-циклопентил-5-метилгептанова кислота; 3-Аміно-7-циклогексил-5-метилгептанова кислота; 3-Аміно-8-циклопропіл-5--метилоктанова кислота; 3-Аміно-8-циклобутил-5-метилоктанова кислота; 3-Аміно-8-цдциклопентил-5-метилоктанова кислота; (Ф; 3-Аміно-8-циклогексил-5-метилоктанова кислота; ко З3-Аміно-6-циклопропіл-5,5-диметилгексанова кислота; 3-Аміно-6-циклобутил-5,5-диметилгексанова кислота; во 3-Аміно-6-дциклопентил-5,5-диметилгексанова кислота; 3-Аміно-6-циклогексил-5,5-диметилгексанова кислота;
З-Аміно-7-циклопропіл-5,5-диметилгептанова кислота; 3-Аміно-7-циклобутил-5,5-диметилгептанова кислота; 3-Аміно-7-циклопентил-5,5-диметилгептанова кислота; в5 З-Аміно-7-циклогексил-5,5-диметилгептанова кислота; (35,5К)-3-Аміно-6-циклобутил-5-метилгексанова кислота;
(35,5К)-3-Аміно-7-циклопропіл-5-метилгептанова кислота; (35,5К)-3-Аміно-7-циклобутил-5-метилгептанова кислота; (35,5К)-3-Аміно-7-циклопентил-5-метилгептанова кислота; (35,5К)-3-Аміно-7-циклогексил-5-метилгептанова кислота; (35,5К)-3-Аміно-8-циклопропіл-5--метилоктанова кислота; (35,5К)-3-Аміно-8-циклобутил-5-метилоктанова кислота; (35,5К)-3-Аміно-8-цдциклопентил-5-метилоктанова кислота; (35,5К)-3-Аміно-8-циклогексил-5-метилоктанова кислота; 70 (35,55)-3-Аміно-6-циклобутил-5-метилгексанова кислота; (35,55)-3-Аміно-7-циклопропіл-5--метилгептанова кислота; (35,55)-3-Аміно-7-циклобутил-5-метилгептанова кислота; (35,55)-3-Аміно-7-циклопентил-5-метилгептанова кислота; (35,55)-3-Аміно-7-циклогексил-5-метилгептанова кислота; (35,55)-3-Аміно-8-циклопропіл-5-метилоктанова кислота; (35,55)-3-Аміно-8-циклобутил-5-метилоктанова кислота; (35,55)-3-Аміно-8-цдциклопентил-5-метилоктанова кислота; (35,55)-3-Аміно-8-циклогексил-5-метилоктанова кислота; (35)-3-Аміно-6-циклопропіл-5,5-диметилгексанова кислота; (35)-3-Аміно-6-циклобутил-5,5-диметилгексанова кислота; (35)-3-Аміно-6-циклопентил-5,5-диметилгексанова кислота; (35)-3-Аміно-6-циклогексил-5,5-диметилгексанова кислота; (35)-3-Аміно-7-циклопропіл-5,5-диметилгептанова кислота; (35)-3-Аміно-7-циклобутил-5,5-диметилгептанова кислота; сч (35)-3-Аміно-7-циклопентил-5,5-диметилгептанова кислота; і (35)-3-Аміно-7-циклогексил-5,5-диметилгептанова кислота; (8)
Інші специфічні втілення даного винаходу включають наступні сполуки формули | і їх фармацевтично прийнятні солі: 3-Аміно-5-метилгептанову кислоту; Ге зо 3-Аміно-5--метилоктанову кислоту; 3З-Аміно-5-метилнонанову кислоту; -- 3-Аміно-5,5-диметилнонанову кислоту; «- 3-Аміно-5,5-диметилдеканову кислоту; (35)-3-Аміно-5,5-диметилнонанову кислоту; і о (35)-3-Аміно-5,5-диметилдеканову кислоту. со
Даний винахід також стосується сполук формули ІА: дк ІА
Ноти р: « п
ЗА
(ее) о в якій ЕК. є воднем або (С.-Сз)алкілом необов'язково заміщеним від одного до п'яти атомами фтору;
Е» є воднем або (С.4-Сз)алкілом необов'язково заміщеним від одного до п'яти атомами фтору; або - Кі і Ко разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють від трьох до шести членне -ькл 20 циклоалкільне кільце;
Ез є (С.4-Св)алкілом, (С3-Св)циклоалкілом, (Сз-Св)циклоалкіл(С.4-Сз)апкілом, фенілом, феніл(С.4-Сз)алкілом, м. піридилом, піридил(С.--Сз)алкілом, феніл-М(Н)- або тридил-М(Н)-, в яких кожний з вищезгаданих алкільних залишків може бути необов'язково заміщений від одного до п'яти атомами фтору, переважно від нуля до трьох атомами фтору і, в яких згаданий феніл і згадані піридил і феніл і піридил залишки згаданого феніл(С--Сз)алкілу і згаданого піридил(С.--Сз)алкілу, відповідно, можуть бути необов'язково заміщені від
Ф! одного до трьох замісниками, переважно від нуля до двох замісниками, незалежно вибраними з хлору, фтору, юю аміно, нітро, ціано, (С--Сз)алкіламіно, (С--Сз)алкілу необов'язково заміщеного від одного до трьох атомами фтору і (С4-Сз)алкокси необов'язково заміщеного від одного до трьох атомами фтору; при умові, що, коли К/ є воднем, К» є не воднем; і фармацевтично прийнятних солей таких сполук. 6о Даний винахід також стосується сполук формули ІА-1 б5 ня ІД-1
А- в якій Кз має значення наведені вище в формулі І, і фармацевтично прийнятних солей таких сполук.
Інші специфічні втілення даного винаходу включають наступні сполуки формули ІА і їх фармацевтично прийнятні солі: 3-Аміно-5-метил-8-феніламінооктанову кислоту;
З-Аміно-5-метил-7-феніламіногептанову кислоту;
З-Аміно-5-метил-б6-феніламіногексанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-5-метил-8-феніламінооктанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-5-метил-7-феніламіногептанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-5-метил-б6-феніламіногексанову кислоту; (35,55)-3-Аміно-5-метил-8-феніламінооктанову кислоту; (35,55)-3-Аміно-5-метил-7-феніламіногептанову кислоту; (35,55)-3-Аміно-5--метил-6-феніламіногексанову кислоту;
З3-Аміно-5-метил-8-фенілоктанову кислоту;
З3-Аміно-8-(2-фторфеніл)-5-метилоктанову кислоту; с
З3-Аміно-8-(3З3-фторфеніл)-5-метилоктанову кислоту; о
З3-Аміно-8-(4-фторфеніл)-5-метилоктанову кислоту;
З3-Аміно-8-(2-трифторфеніл)-5-метилоктанову кислоту;
З3-Аміно-8-(З-трифторфеніл)-5-метилоктанову кислоту;
З-Аміно-8-(4--рифторфеніл)-5-метилоктанову кислоту; |се)
З3-Аміно-5-метил-8-о-толілоктанову кислоту; «-
З-Аміно-5-метил-8-м-толілоктанову кислоту;
З3-Аміно-5-метил-8-п-толілоктанову кислоту; «--
З3-Аміно-5-метил-8-п-толілоктанову кислоту; о
З3-Аміно-8-(2,3-дифторфеніл)-5--метилоктанову кислоту;
З3-Аміно-8-(2,4-дифторфеніл)-5--метилоктанову кислоту; (ее)
З3-Аміно-8-(2,5-дифторфеніл)-5--метилоктанову кислоту;
З3-Аміно-8-(2,6-дифторфеніл)-5--метилоктанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-5-метил-8-фенілоктанову кислоту; « (35,55)-3-Аміно-5-метил-8-фенілоктанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-8-(2-фторфеніл)-5-метилоктанову кислоту; т с (35,55)-3-Аміно-8-(2-фторфеніл)-5--метилоктанову кислоту; ч (35,5К)-3-Аміно-8-(З-фторфеніл)-5-метилоктанову кислоту; » (35,55)-3-Аміно-8-(3-фторфеніл)-5--метилоктанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-8-(4-фторфеніл)-5-метилоктанову кислоту; (35,55)-3-Аміно-8-(4-фторфеніл)-5--метилоктанову кислоту; (ее) (35,5К)-3-Аміно-8-(2-трифторфеніл)-5-метилоктанову кислоту; о (35,55)-3-Аміно-8-(2-трифторфеніл)-5-метилоктанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-8-(З-трифторфеніл)-5-метилоктанову кислоту; - (35,55)-3-Аміно-8-(З-трифторфеніл)-5-метилоктанову кислоту; -оУу 70 (35,5К)-3-Аміно-8-(4--рифторфеніл)-5-метилоктанову кислоту; (35,55)-3-Аміно-8-(4-трифторфеніл)-5-метилоктанову кислоту;
І) (35,5К)-3-Аміно-5-метил-8-о-толілоктанову кислоту; (35,55)-3-Аміно-5-метил-8-о-толілоктанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-5-метил-8-м-толілоктанову кислоту; 22 (35,55)-3-Аміно-5-метил-8-м-толілоктанову кислоту;
Ге! (35,5К)-3-Аміно-5-метил-8-п-толілоктанову кислоту; (35,55)-3-Аміно-5-метил-8-п-толілоктанову кислоту; де (35,5К)-3-Аміно-8-(2,3-дифторфеніл)-5-метилоктанову кислоту; (35,55)-3-Аміно-8-(2,3-дифторфеніл)-5--метилоктанову кислоту; 60 (35,5К)-3-Аміно-8-(2,4-дифторфеніл)-5-метилоктанову кислоту; (35,55)-3-Аміно-8-(2,4-дифторфеніл)-5--метилоктанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-8-(2,5-дифторфеніл)-5-метилоктанову кислоту; (35,55)-3-Аміно-8-(2,5-дифторфеніл)-5--метилоктанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-8-(2,6-дифторфеніл)-5-метилоктанову кислоту; і 65 (35,55)-3-Аміно-8-(2,6-дифторфеніл)-5--метилоктанову кислоту.
Переважними сполуками даного винаходу є ті, що включені в формулу ІА-2,
й ІА-2 ' -Ж т. чи т тя р вв . й й вв ра. с січ , кн ЕВ Би Я-
З ще Шк - нн их шко паста ай . : Не ежни рН 70 інн з
Іде: в якій К., Р» і Кз мають значення як у наведеній вище формулі І.
Прикладами більш переважних сполук даного винаходу є сполуки формули ІА-2, в якій Кі є воднем, Ко є метилом і Кз має значення як у наведеній вище формулі І.
Прикладами специфічних втілень даного винаходу є наступні сполуки формули ІА-2 і їх фармацевтично прийнятні солі: (35,5К)-3-Аміно-5-метилгептанова кислота; (35,5К)-3-Аміно-5-метилоктанова кислота; і (35,5К)-3-Аміно-5--метилнонанова кислота.
Даний винахід також стосується сполук формули ІВ с 2 ІВ о ня -Кі Не с
Бек ай В
Я З к-нйй ер М ч: «- і їх фармацевтично прийнятних солей, в якій К з має значення як наведено вище і, в якій згадані сполуки вибрані з наступних сполук і їх фармацевтично прийнятних солей: о 3-Аміно-4,5-диметилгексанової кислоти; со 3-Аміно-4,6-диметилгептанової кислоти; 3-Аміно-4,7-диметилоктанової кислоти; 3-Аміно-4,8-диметилнонанової кислоти; 3-Аміно-4,9-диметилдеканової кислоти; «
З-Аміно-4-циклопропілпентанової кислоти; з с 3-Аміно-4-циклобутилпентанової кислоти; 3-Аміно-4-цдциклопентилпентанової кислоти; ів . - и?» 3-Аміно-4-циклогексилпентанової кислоти; 3-Аміно-5-циклопропіл-4-метилпентанової кислоти; 3-Аміно-5-циклобутил-4-метилпентанової кислоти;
Го! 3-Аміно-5--циклопентил-4-метилпентанової кислоти; 3-Аміно-5-циклогексил-4-метилпентанової кислоти; о З3-Аміно-6-циклопропіл-4-метилгексанової кислоти; - 3-Аміно-6-циклобутил-4-метилгексанової кислоти; 3-Аміно-б-циклопентил-4-метилгексанової кислоти; - 3-Аміно-б-циклогексил-4-метилгексанової кислоти;
Ф З3-Аміно-7-циклопропіл-4-метилгептанової кислоти; 3-Аміно-7-циклобутил-4-метилгептанової кислоти; 3-Аміно-7-циклопентил-4-метилгептанової кислоти; 3-Аміно-7-циклогексил-4-метилгептанової кислоти; 3-Аміно-8-циклопропіл-4-метилоктанової кислоти;
Ф) 3-Аміно-8-циклобутил-4-метилоктанової кислоти; ка З-Аміно-8-диклопентил-4-метилоктанової кислоти; 3-Аміно-8-циклогексил-4-метилоктанової кислоти; во 3-Аміно-9-циклопропіл-4-метилнонанової кислоти; 3-Аміно-9-циклобутил-4-метилнонанової кислоти; 3-Аміно-9-циклопентил-4-метилнонанової кислоти; 3-Аміно-9-циклогексил-4-метилнонанової кислоти; 3-Аміно-4-метилоктанової кислоти; 3-Аміно-4-метилнонанової кислоти; б5 3-Аміно-4-метилдеканової кислоти;
(ЗК,4К)-3-Аміно-4,5-диметилгексанової кислоти; (ЗК,4К)-3-Аміно-4,6-диметилгептанової кислоти; (ЗК,4К)-3-Аміно-4,7-диметилоктанової кислоти; (З3К,4К)-3-Аміно-4,08-ДИМЄТИЛНО нанової кислоти; (ЗК,4К)-3-Аміно-4,9-диметилдеканової кислоти; (ЗК,4К)-3-Аміно-4-циклопропілпентанової кислоти; (ЗК,4К)-3-Аміно-4-циклобутилпентанової кислоти; (ЗК,4К)-3-Аійіно-4-циклопентилпентанової кислоти; 70 (ЗК,4К)-3-Аміно-4-циклогексилпентанової кислоти; (ЗК,4К)-3-Аміно-5-циклопропіл-4-метилпентанової кислоти; (З3К,4К)-3-АМІії но-5-циклобутил-4-метил пентанової кислоти; (З3К,4К)-3-Аміно-5-циклопентил-4-метилпентанової кислоти; (ЗК,4К)-3-Аміно-5-циклогексил-4-метилпентанової кислоти; (З3К,4К)-3-Аміно-6-циклопропіл-4-метилгексанової кислоти; (ЗК,4К)-3-Аміно-6-циклобутил-4-метилгексанової кислоти; (ЗК,4К)-3-Аміно-6-циклопентил-4-метилгексанової кислоти; (З3К,4К)-3-Аміно-6-циклогексил-4-метилгексанової кислоти; (ЗК,4К)-3-Аміно-7-циклопропіл-4-метилгептанової кислоти; (ЗК,4К)-3-Аміно-7-циклобутил-4-метилгептанової кислоти; (ЗК,4К)-3-Аміно-7-циії«лопентил-4-метилгептанової кислоти; (ЗК,4К)-3-Аміно-7-циклогексил-4-метилгептанової кислоти; (ЗК,4К)-3-Аміно-8-циклопропіл-4-метилоктанової кислоти; (ЗК,4К)-3-Аміно-8-циклобутил-4-метилоктанової кислоти; сч (З3К,4К)-3-Аміно-8-диютопентил-4-метилоктанової кислоти; (ЗК,4К)-3-Аміно-8-циклогексил-4-метилоктанової кислоти; і) (ЗК,4К)-3-Аміно-9-циклопропіл-4-метилнонанової кислоти; (ЗК,4К)-3-Аміно-9-циклобутил-4-метилнонанової кислоти; (З3К,4К)-3-Аміно-9-циклопентил-4-метилнонанової кислоти; Ге зо (ЗК,4К)-3-Аміно-9-циклогексил-4-метилнонанової кислоти; (З3К,4К)-3-Аміно-4-метилоктанової кислоти; - (ЗК,4К)-3-Аміно-4-метилнонанової кислоти; «- (ЗК,4К)-3-Аміно-4-метилдеканової кислоти; (3К,45)-3-Аміно-4,5-диметилгексанової кислоти; о (З3К,45)-3-Аміно-4,6-диметилгептанової кислоти; со (З3К,45)-3-Аміно-4,7-диметилоктанової кислоти; (З3К,45)-3-Аміно-4,8-диметилнонанової кислоти; (З3К,45)-3-Аміно-4,р9-диметилдеканової кислоти; (З3К,45)-3-Аміно-4-циклопропілпентанової кислоти; « (З3К,45)-3-Аміно-4-дциклобутилпентанової кислоти; з с (3К,45)-3-Аміно-4-диклопентилпентанової кислоти; . (З3К,45)-3-Аміно-4-циклогексилпентанової кислоти; и?» (З3К,45)-3-Аміно-5-циклопропіл-4-метилпентанової кислоти; (З3К,45)-3-Аміно-5-циклобутил-4-метилпентанової кислоти; (З3К,45)-3-Аміно-5-циклопентил-4-метилпентанової кислоти;
Го! (З3К,45)-3-Аміно-5-циклогексил-4-метилпентанової кислоти; (3К,45)-3-Аміно-6-циклопропіл-4-метилгексанової кислоти; о (З3К,45)-3-Аміно-6-циклобутил-4-метилгексанової кислоти; - (З3К,45)-3-Аміно-6-диклопентил-4-метилгексанової кислоти; (3К,45)-3-Аміно-6-циклогексил-4-метилгексанової кислоти; - (З3К,45)-3-Аміно-7-циклопропіл-4-метилгептанової кислоти;
Ф (З3К,45)-3-Аміно-7-циклобутил-4-метилгептанової кислоти; (З3К,45)-3-Аміно-7-циклопентил-4-метилгептанової кислоти; (З3К,45)-3-Аміно-7-циклогексил-4-метилгептанової кислоти; (З3К,45)-3-Аміно-8-циклопропіл-4-метилоктанової кислоти; (З3К,45)-3-Аміно-8-циклобутил-4-метилоктанової кислоти;
Ф) (З3К,45)-3-Аміно-8-циклопентил-4-метилоктанової кислоти; ка (З3К,45)-3-Аміно-8-циклогексил-4-метилоктанової кислоти; (З3К,45)-3-Аміно-9-циклопропіл-4-метилнонанової кислоти; во (З3К,45)-3-Аміно-9-циклобутил-4-метилнонанової кислоти; (3К,45)-3-Аміно-9-циклопентил-4-метилнонанової кислоти; (З3К,45)-3-Аміно-9-циклогексил-4-метилнонанової кислоти; (З3К,45)-3-Аміно-4-метилоктанової кислоти; (З3К,45)-3-Аміно-4-метилнонанової кислоти; і 65 (ЗК,45)-3-Аміно-4-метилдеканової кислоти.
Даний винахід також стосується сполук формули ІС
ІС т с: шк. а. ке ий 4 злия
Нд ій і і їх фармацевтично прийнятних солей, в якій К з має значення наведені вище і в якій згадані сполуки вибрані з наступних сполук і їх фармацевтично прийнятних солей: 3-Аміно-б6-метилдеканової кислоти;
З3-Аміно-6-циклопропілгептанової кислоти; 3-Аміно-6-циклобутилгептанової кислоти; 3-Аміно-6-дциклопентилгептанової кислоти;
З3-Аміно-6-циклогексилгептанової кислоти;
З3-Аміно-7-циклопропіл-б-метилгептанової кислоти; 3-Аміно-7-циклобутил-б-метилгептанової кислоти; 3-Аміно-7-циклопентил-б-метилгептанової кислоти;
З3-Аміно-7-циклогексил-б-метилгептанової кислоти; 3-Аміно-8-циклопропіл-б-метилоктанової кислоти; 3-Аміно-8-циклобутил-б-метилоктанової кислоти; 3-Аміно-8-цдциклопентил-б-метилоктанової кислоти; 3-Аміно-8-циклогексил-б-метилокганової кислоти; с 3-Аміно-9-циклопропіл-бЄ-метилнонанової кислоти; г) 3-Аміно-9-циклобутил-б6-метилнонанової кислоти; 3-Аміно-9-циклопентил-б-метилнонанової кислоти; 3-Аміно-9-циклогексил-б-метилнонанової кислоти; 3-Аміно-10-циклопропіл-б-метилдеканової кислоти; со 3-Аміно-10-циклобутил-б-метилдеканової кислоти; «- 3-Аміно-10-циклопентил-б-метилдеканової кислоти; 3-Аміно-10-циклогексил-б-метилдеканової кислоти; --
З-Аміно-6-ізопропілгептанової кислоти; о 3-Аміно-6,8-диметилнонанової кислоти;
Зо 3-Аміно-6,р9-диметилдеканової кислоти; со (35,6К)-3-Аміно-6-метилдеканової кислоти; (35,6К)-3-Аміно-6-циклопропілгептанової кислоти; (35,6К)-3-Аміно-6-циклобутилгептанової кислоти; « (35,6К)-3-Аміно-6-цдциклопентилгептанової кислоти; (35,6К)-3-Аміно-6-циклогексилгептанової кислоти; З с (3556К)-3-Аміно-7-циклопропіл-б-метилгептанової кислоти; "» (35,6К)-3-Аміно-7-циклобутил-б-метилгептанової кислоти; " (35,6К)-3-Аміно-7-циклопентил-б-метилгептанової кислоти; (35,6К)-3-Аміно-7-циклогексил-б-метилгептанової кислоти; (35,6К)-3-Аміно-8-циклопропіл-б-метилоктанової кислоти; со (35,6К)-3-Аміно-8-циклобутил-б-метилоктанової кислоти; о (35,6К)-3-Аміно-8-циклопентил-б-метилоктанової кислоти; (35,6К)-3-Аміно-8-циклогексил-б-метилоктанової кислоти; - (35,6К)-3-Аміно-9-циклопропіл-б-метилнонанової кислоти; -о 70 (35,6К)-3-Аміно-9-циклобутил-б6-метилнонанової кислоти; (35,6К)-3-Аміно-9-циклопентил-б-метилнонанової кислоти; м. (35,6К)-3-Аміно-9-циклогексил-б-метилнонанової кислоти; (35,6К)-3-Аміно-10-циклопропіл-б-метилдеканової кислоти; (35,6К)-3-Аміно-10-циклобутил-б-метилдеканової кислоти; 99 (35,6К)-3-Аміно-10-циклопентил-б-метилдеканової кислоти;
ГФ) (35,6К)-3-Аміно-10-циклогексил-б6-метилдеканової кислоти; (35,6К)-3-Аміно-6-ізопропілгептанової кислоти; о (35,6К)-3-Аміно-6,8-диметилнонанової кислоти; (35,6К)-3-Аміно-6,9-диметилдеканової кислоти; 60 (35,65)-3-Аміно-б6-метилоктанової кислоти; (35,65)-3-Аміно-6-метилнонанової кислоти; (35,65)-3-Аміно-6-метилдеканової кислоти; (35,65)-3-Аміно-6-циклопропілгептанової кислоти; (35,65)-3-Аміно-6-циклобутилгептанової кислоти; бо (35,65)-3-Аміно-6-диклопентилгептанової кислоти;
(35,65)-3-Аміно-6-циклогексилгептанової кислоти; (35,65)-3-Аміно-7-циклопропіл-б-метилгептанової кислоти; (35,65)-3-Аміно-7-циклобутил-б-метилгептанової кислоти; (35,65)-3-Аміно-7-циклопентил-б-метилгептанової кислоти; (35,65)-3-Аміно-7-циклогексил-б-метилгептанової кислоти; (35,65)-3-Аміно-8-циклопропіл-б-метилоктанової кислоти; (35,65)-3-Аміно-8-циклобутил-б-метилоктанової кислоти; (35,65)-3-Аміно-8-циклопентил-б-метилоктанової кислоти; 70 (35,65)-3-Аміно-8-циклогексил-б-метилоктанової кислоти; (35,65)-3-Аміно-9-циклопропіл-б-метилнонанової кислоти; (35,65)-3-Аміно-9-циклобутил-б-метилнонанової кислоти; (35,65)-3-Аміно-9-циклопентил-б-метилнонанової кислоти; (35,65)-3-Аміно-9-циклогексил-б-метилнонанової кислоти; (35,65)-3-Аміно-10-циклопропіл-бЄ-метилдеканової кислоти; (35,65)-3-Аміно-10-циклобутил-б6-метилдеканової кислоти; (35,65)-3-Аміно-10-циклопентил-б-метилдеканової кислоти; (35,65)-3-Аміно-10-циклогексил-б-метилдеканової кислоти; (35,65)-3-Аміно-6-ізопропілгептанової кислоти; (35,65)-3-Аміно-6,8-диметилнонанової кислоти; і (35,65)-3-Аміно-6,9-диметилдеканової кислоти.
Даний винахід також стосується сполук формули І: шосішео т ЇЇ ' чи Дій що ід. се
Тне х --: МВ. (5) нак не
НЬМ і (Се) її - й - в якій К., Р» і Кз мають значення наведені вище в формулі І і фармацевтично прийнятних солей таких сполук. (ав)
Прикладами специфічних втілень даного винаходу є наступні сполуки формули ІМ і їх фармацевтично со прийнятні солі: 2-амінометил-4-пропілгептанова кислота.
Даний винахід також стосується сполук формули ПА най МА « ни че но й Нн ЧИН тв НО ліній :з» дя й со 45 нд о в якій Кз має значення наведені вище в формулі І і фармацевтично прийнятних солей таких сполук. - Інші специфічні втілення даного винаходу включають наступні сполуки формули НА і їх фармацевтично прийнятні солі: - 2-Амінометил-4-метил-7-фенілгептанову кислоту;
Ф 2-Амінометил-4-метил-б-фенілгексанову кислоту; 2-Амінометил-7-(4-фторфеніл)-4-метилгептанову кислоту; 2-Амінометил-7-(З-фторфеніл)-4-метилгептанову кислоту; 2-Амінометил-7-(2-фторфеніл)-4-метилгептанову кислоту; 2-Амінометил-7-(2,4-дифторфеніл)-4-метилгептанову кислоту;
Ф) 2-Амінометил-7-(3,4-дифторфеніл)-4-метилгептанову кислоту; ка 2-Амінометил-4-метил-7-(2--рифторметилфеніл)гептанову кислоту; 2-Амінометил-4-метил-7-(З-трифторметилфеніл)гептанову кислоту; во 2-Амінометил-4-метил-7-(4--рифторметилфеніл)гептанову кислоту; 2-Амінометил-4-метил-б6-феніламіногексанову кислоту; 2-Амінометил-4-метил-7-феніламіногептанову кислоту; 2-Амінометил-4-метил-8-феніламінооктанову кислоту; (2кК4Кк)-2-Амінометил-4-метил-7-фенілгептанову кислоту; 65 (2кК4Кк)-2-Амінометил-4-метил-б-фенілгексанову кислоту; (2кК4Кк)-2-Амінометил-7-(4-фторфеніл)-4-метилгептанову кислоту;
(2кК4Кк)-2-Амінометил-7-(3-фторфеніл)-4-метилгептанову кислоту; (2кК4Кк)-2-Амінометил-7-(2-фторфеніл)-4-метилгептанову кислоту; (2кК4Кк)-2-Амінометил-7-(2,4-дифторфеніл)-4-метилгептанову кислоту; (2кК4Кк)-2-Амінометил-7-(3,4-дифторфеніл)-4-метилгептанову кислоту; (2кК4Кк)-2-Амінометил-4-метил-7-(2-трифторметилфеніл)гептанову кислоту; (2кК4Кк)-2-Амінометил-4-метил-7-(З-трифторметилфеніл)гептанову кислоту; (2кК4Кк)-2-Амінометил-4-метил-7-(4-трифторметилфеніл)гептанову кислоту; (2кК4Кк)-2-Амінометил-4-метил-б6-феніламіногексанову кислоту; 70 (2кК4Кк)-2-Амінометил-4-метил-7-феніламіногептанову кислоту; (2кК4Кк)-2-Амінометил-4-метил-8-феніламінооктанову кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-4-метил-7-фенілгептанову кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-4-метил-б-фенілгексанову кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-7-(4-фторфеніл)-4-метилгептанову кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-7-(3-фторфеніл)-4-метилгептанову кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-7-(2-фторфеніл)-4-метилгептанову кислоту; (2кК,45)-2-Амінометил-7-(2,4-дифторфеніл)-4-метилгептанову кислоту; (2кК,45)-2-Амінометил-7-(3,4-дифторфеніл)-4-метилгептанову кислоту; (2кК,45)-2-Амінометил-4-метил-7-(2-трифторметилфеніл)гептанову кислоту; (2кК,45)-2-Амінометил-4-метил-7-(З-трифторметилфеніл)гептанову кислоту; (2кК,45)-2-Амінометил-4-метил-7-(4--рифторметилфеніл)гептанову кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-4-метил-б-феніламіногексанову кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-4-метил-7-феніламіногептанову кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-4-метил-8-феніламінооктанову кислоту; сч (2кК,45)-2-Амінометил-б-циклогексил-4-етилгексанову кислоту; 2-Амінометил-3-(1-метилциклопропіл)пропіонову кислоту; і) 2-Амінометил-3-(1-етилциклопропіл)пропіонову кислоту; 2-Амінометил-3-(1-пропілциклопропіл)пропіонову кислоту; 2-Амінометил-3-(1-ізопропілциклопропіл)пропіонову кислоту; Ге зо 2-Амінометил-3-(1-бутил циклопропіл)пропіонову кислоту; 2-Амінометил-3-(1-ізобутилциклопропіл)пропіонову кислоту; -- 2-Амінометил-3-(1--4-метилпентил)циклопропіл|пропіонову кислоту; «- 2-Амінометил-3-(1-метилциклобутил)пропіонову кислоту; 2-Амінометил-3-(1-етилциклобутил)пропіонову кислоту; о 2-Амінометил-3-(1-пропілциклобутил)пропіонову кислоту; со 2-Амінометил-3-(1-метилциклопентил)пропіонову кислоту; 2-Амінометил-3-(1-етилциклопентил)пропіонову кислоту; 2-Амінометил-3-(1-пропілциклопентил)пропіонову кислоту; 2-Амінометил-3-(1-метилциклогексил)пропіонову кислоту; « 2-Амінометил-3-(1-етилциклогексил)пропіонову кислоту; з с 2-Амінометил-3-(1-пропілциклогексил)пропіонову кислоту; . 2-Амінометил-4-етилгексанову кислоту; и?» 2-Амінометил-4-етил-5-метилгексанову кислоту; 2-Амінометил-4-етилгептанову кислоту; 2-Амінометил-4-етил-б6-метилгептанову кислоту;
Го! 2-Амінометил-4-етилоктанову кислоту; 2-Амінометил-4-етил-7-метилоктанову кислоту; о 2-Амінометил-4-етилнонанову кислоту; - 2-Амінометил-4-етил-8-метилнонанову кислоту; 2-Амінометил-4,4-диметилгептанову кислоту; - 2-Амінометил-4,4,8-триметилнонанову кислоту;
Ф 2-Амінометил-5-етилгептанову кислоту; 2-Амінометил-5-етил-б6-метилгептанову кислоту; 2-Амінометил-7-циклопропіл-5-етилгептанову кислоту; 2-Амінометил-7-циклобутил-5-етилгептанову кислоту; 2-Амінометил-7-циклопентил-5-етилгептанову кислоту;
Ф) 2-Амінометил-7-циклогексил-5-етилгептанову кислоту; ка 2-Амінометил-5-етилоктанову кислоту; 2-Амінометил-5-етил-7-метилоктанову кислоту; во 2-Амінометил-5-етилнонанову кислоту; 2-Амінометил-5-етил-8-метилнонанову кислоту; 2-Амінометил-4-циклопропілмасляну кислоту; 2-Амінометил-4-(1-метилциклопропіл)масляну кислоту; 2-Амінометил-4-(1-етилциклопропіл)масляну кислоту; 65 2-Амінометил-4-циклобутилмасляну кислоту; 2-Амінометил-4-(1-метилциклобутил)масляну кислоту;
2-Амінометил-4-(1-етилциклобутил)масляну кислоту; 2-Амінометил-4-циклопентилмасляну кислоту; 2-Амінометил-4-(1-метилциклопентил)масляну кислоту; 2-Амінометил-4-(1-етилциклопентил)масляну кислоту; 2-Амінометил-4-циклогексилмасляну кислоту; 2-Амінометил-4-(1-метилциклогексил)масляну кислоту; 2-Амінометил-4-(1-етилциклогексил)масляну кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-б6-циклопентил-4-етилгексанову кислоту; 70 (2к,45)-2-Амінометил-6-циклобутил-4-етилгексанову кислоту; і (2кК,45)-2-Амінометил-б6-циклопропіл-4-етилгексанову кислоту.
Інші специфічні втілення даного винаходу включають наступні сполуки формули НА і їх фармацевтично прийнятні солі: 2-Амінометил-4-метилгексанову кислоту; 2-Амінометил-4-метилгептанову кислоту; 2-Амінометил-4-метилоктанову кислоту; 2-Амінометил-4-метилнонанову кислоту; 2-Амінометил-4-метилдеканову кислоту; (2кК4К)-2-Амінометил-4-метилгексанову кислоту; (2кК4Кк)-2-Амінометил-4-метилгептанову кислоту; (2кК4Кк)-2-Амінометил-4-метилоктанову кислоту; (2кК4кК)-2-Амінометил-4-метилнонанову кислоту; (2кК4К)-2-Амінометил-4-метилдеканову кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-4-метилгексанову кислоту; сч (2К,45)-2-Амінометил-4-метилгептанову кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-4-метилоктанову кислоту; і) (2К,45)-2-Амінометил-4-метилнонанову кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-4-метилдеканову кислоту; 2-Амінометил-5-циклопропіл-4-метилпентанову кислоту; Ге зо 2-Амінометил-5-циклобутил-4-метилпентанову кислоту; 2-Амінометил-5-циклопентил-4-метилпентанову кислоту; -- 2-Амінометил-5-циклогексил-4-метилпентанову кислоту; «- 2-Амінометил-б6-циклопропіл-4-метилгексанову кислоту; 2-Амінометил-б6-циклобутил-4-метилгексанову кислоту; о 2-Амінометил-б6-цдциклопентил-4-метилгексанову кислоту; со 2-Амінометил-б-циклогексил-4-метилгексанову кислоту; 2-Амінометил-7-циклопропіл-4-метилгептанову кислоту; 2-Амінометил-7-циклобутил-4-метилгептанову кислоту; 2-Амінометил-7-циклопентил-4-метилгептанову кислоту; « 2-Амінометил-7-циклогексил-4-метилгептанову кислоту; з с 2-Амінометил-8-циклопропіл-4-метилоктанову кислоту; 2-Амінометил-8-циклобутил-4-метилоктанову кислоту; ;» 2-Амінометил-8-циклопентил-4-метилоктанову кислоту; 2-Амінометил-8-циклогексил-4-метилоктанову кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-5-циклопропіл-4-метилпентанову кислоту;
Го! (2к,45)-2-Амінометил-5-циклобутил-4-метилпентанову кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-5-циклопентил-4-метилпентанову кислоту; о (2К,45)-2-Амінометил-5-циклогексил-4-метилпентанову кислоту; - (2К,45)-2-Амінометил-б6-циклопропіл-4-метилгексанову кислоту; (2к,45)-2-Амінометил-6-циклобутил-4-метилгексанову кислоту; - (2К,45)-2-Амінометил-б6-циклопентил-4-метилгексанову кислоту;
Ф (2К,45)-2-Амінометил-б-циклогексил-4-метилгексанову кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-7-циклопропіл-4-метилгептанову кислоту; (2к,45)-2-Амінометил-7-циклобутил-4-метилгептанову кислоту; (2к,45)-2-Амінометил-7-циклопентил-4-метилгептанову кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-7-циклогексил-4-метилгептанову кислоту;
Ф) (2кК,45)-2-Амінометил-8-циклопропіл-4-метилоктанову кислоту; ка (2к,45)-2-Амінометил-8-циклобутил-4-метилоктанову кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-8-циклопентил-4-метилоктанову кислоту; во (2кК,45)-2-Амінометил-8-циклогексил-4-метилоктанову кислоту; (2кК4Кк)-2-Амінометил-5-циклопропіл-4-метилпентанову кислоту; (2к,4кК)-2-Амінометил-5-циклобутил-4-метилпентанову кислоту; (2кК4Кк)-2-Амінометил-5-циклопентил-4-метилпентанову кислоту; (2кК4кК)-2-Амінометил-5-циішогексил-4-метилпентанову кислоту; 65 (2кК4Кк)-2-Амінометил-б-циклопропіл-4-метилгексанову кислоту; (2к,4кК)-2-Амінометил-б6-циклобутил-4-метилгексанову кислоту;
(2кК4Кк)-2-Амінометил-б6-циклопентил-4-метилгексанову кислоту; (2кК4Кк)-2-Амінометил-б-циклогексил-4-метилгексанову кислоту; (2кК4К)-2-Амінометил-7-циклопропіл-4-метилгептанову кислоту; (2к,4кК)-2-Амінометил-7-циклобутил-4-метилгептанову кислоту; (2кК4Кк)-2-Амінометил-7-циїшопентил-4-метилгептанову кислоту; (2кК4кК)-2-Амінометил-7-циклогексил-4-метилгептанову кислоту; (2кК4кК)-2-Амінометил-8-циклопропіл-4-метилоктанову кислоту; (2к,4К)-2-Амінометил-8-циклобутил-4-метилоктанову кислоту; 70 (2кК4Кк)-2-Амінометил-8-циклопентил-4-метилоктанову кислоту; і (2кК4Кк)-2-Амінометил-8-циклогексил-4-метилоктанову кислоту.
Даний винахід також стосується сполук формули ЇЇ
І ПІ й т ч Ен ш -- " ож а й с " У. сте й: Й і їх фармацевтично прийнятних солей, в якій К з має значення наведені вище в формулі І. Даний винахід також стосується сполук формули ЇМ вк; чт ІМ с ні м, о п «- і їх фармацевтично прийнятних солей, в якій К. і Кз мають значення як наведені вище для сполук формули І. «-
Інші специфічні втілення даного винаходу включають наступні сполуки формули ІМ і їх фармацевтично прийнятні солі: о 2-Амінометил-б6-циклопропіл-5--метилгексанову кислоту; со 2-Амінометил-б6-циклобутил-5-метилгексанову кислоту; 2-Амінометил-б6-дциклопентил-5-метилгексанову кислоту; 2-Амінометил-б-циклогексил-5-метилгексанову кислоту; 2-Амінометил-7-циклопропіл-5-метилгептанову кислоту; « 2-Амінометил-7-циклобутил-5-метилгептанову кислоту; з с 2-Амінометил-7-циклопентил-5-метилгептанову кислоту; 2-Амінометил-7-циклогексил-5-метилгептанову кислоту; ;» 2-Амінометил-8-циклопропіл-5-метилоктанову кислоту; 2-Амінометил-8-циклобутил-5-метилоктанову кислоту; 2-Амінометил-8-циклопентил-5-метилоктанову кислоту;
Го! 2-Амінометил-8-циклогексил-5-метилоктанову кислоту; 2-Амінометил-5-метилгептанову кислоту; о 2-Амінометил-5-метилоктанову кислоту; - 2-Амінометил-5-метилгептанову кислоту; 2-Амінометил-5-метилнонанову кислоту; - (2к,65)-2-Амінометил-б6-циклопропіл-5о--метилгексанову кислоту;
Ф (2к,65)-2-Амінометил-6-циклобутил-5-метилгексанову кислоту; (2к,65)-2-Амінометил-б6-циклопентил-5-метилгексанову кислоту; (2к,65)-2-Амінометил-б-циклогексил-5-метилгексанову кислоту; (2к,65)-2-Амінометил-7-циклопропіл-5о--метилгептанову кислоту; (2к,65)-2-Амінометил-7-циклобутил-5-метилгептанову кислоту;
Ф) (2к,65)-2-Амінометил-7-циклопентил-5-метилгептанову кислоту; ка (2к,65)-2-Амінометил-7-циклогексил-5-метилгептанову кислоту; (2к,65)-2-Амінометил-8-циклопропіл-5о--метилоктанову кислоту; во (2к,65)-2-Амінометил-8-циклобутил-5-метилоктанову кислоту; (2к,65)-2-Амінометил-8-циклопентил-5-метилоктанову кислоту; (2к,65)-2-Амінометил-8-циклогексил-5-метилоктанову кислоту; (2к,65)-2-Амінометил-5-метилгептанову кислоту; (2кК,65)-2-Амінометил-5-метилоктанову кислоту; 65 (2к,65)-2-Амінометил-5-метилгептанову кислоту; (2к,65)-2-Амінометил-5-метилнонанову кислоту;
(2к,6К)-2-Амінометил-б-циклопропіл-5-метилгексанову кислоту; (2к,6кК)-2-Амінометил-б6-циклобутил-5-метилгексанову кислоту; (2к,6К)-2-Амінометил-б6-циклопентил-5-метилгексанову кислоту; (2к,6К)-2-Амінометил-б-циклогексил-5-метилгексанову кислоту; (2к,6К)-2-Амінометил-7-циклопропіл-5-метилгептанову кислоту; (2к,6кК)-2-Амінометил-7-циклобутил-5-метилгептанову кислоту; (2к,6К)-2-Амінометил-7-циклопентил-5-метилгептанову кислоту; (2к,6К)-2-Амінометил-7-циклогексил-5-метилгептанову кислоту; 70 (2к,6К)-2-Амінометил-8-циклопропіл-5-метилоктанову кислоту; (2к,6К)-2-Амінометил-8-циклобутил-5-метилоктанову кислоту; (2к,6Кк)-2-Амінометил-8-циклопентил-5-метилоктанову кислоту; (2к,6К)-2-Амінометил-8-циклогексил-5-метилоктанову кислоту; (2к,6К)-2-Амінометил-5-метилгептанову кислоту; (2к,6К)-2-Амінометил-5-метилоктанову кислоту; (2к,6К)-2-Амінометил-5-метилгептанову кислоту; і (2к,6К)-2-Амінометил-5-метилнонанову кислоту.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І, ІА, ІА-1, ІА-2, ІВ, ІС, ПП, ПА, ІШ або ІМ, або її фармацевтично прийнятних солей і фармацевтично прийнятного носія.
Даний винахід також стосується способу лікування розладу або стану, вибраних з епілепсії, нападів непритомності, фіброміалгії, гіпокінезії, черепно-мозкових розладів, відчуттів жару в клімактеричний період, есенціального тремору, хімічних залежностей і схильностей, (наприклад, залежностей від або схильностей до алкоголю, амфетамінів (або амфетамін-подібним речовинам) кофеїну, гашишу, кокаїну, героїну, речовин, які сч ов Викликають галюцінації, тютюну, інгаляційних препаратів і аерозолів, нікотину, опіоїдів, похідних фенілгліциду, седативних засобів, снодійних засобів, бензодіазепінів і інших транквілізаторів) і симптомів (8) відміни, пов'язаних з такими залежностями або схильностями, поводженням, що захоплює, такого як азартна гра; мігрені, еластичності, артриту, синдрому подразненого кишечнику (СПК), хронічного болю, гострого болю, невропатичного болю, болю, викликаному спазмом судин головного мозку, запальних розладів (наприклад, («о зо ревматоїдного артриту, остеоартриту, псоріазу) діурезу, предменструального синдрому, предменструального дисфоричного розладу, дзвеніння у вухах і шлункового розладу у ссавця, включаючи людину, що містить - призначення ссавцеві, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, ІА, «-
ІА-1, ІА-2, ІВ, 1С, ПІ, ПА, ЇЇ або ІМ, або її фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід також охоплює лікування нейродегенеративних розладів, які називають гострим о з5 пошкодженням мозку. Такі пошкодження включають, але не обмежуються ними: інсульт, травму голови та со асфіксію.
Інсульт стосується церебрального судинного захворювання і може також згадуватися як церебральна судинна травма (СМА) і включає гострий тромбоемболічний інсульт. Інсульт включає як фокальну, так і глобальну ішемію. Також, включені транзиторні мозкові ішемічні напади й інші церебрально-васкулярні « проблеми, пов'язані з ішемією. Такі васкулярні розлади можуть зустрічатися у пацієнтів, що піддавались з с каротидній ендартеректомії або іншим цереброваскулярним або васкулярним хірургічним процедурам або . діагностичним васкулярним процедурам, включаючи церебральну ангіографію і т.п. и? Сполуки формул І, ІА, ІА-1, ІА-2, ІВ, ІС, І, ПА, Ш ої ІМ, є також корисними в лікуванні травми голови, травми спинного мозку або пошкодженні від загальної аноксії, гіпоксії, гіпоглікемії, гіпотонії, а також подібних ушкоджень, що спостерігаються в процесі емболії, гіперфузії і гіпоксії. Вони також використовуються о при попередженні неврональних розладів, які виникають в процесі кардіального шунтування, у випадках внутрішньочерепного крововиливу, при перинатальній асфіксії, при зупинці серця і епілептичному стані. о Даний винахід також стосується способу лікування розладу або стану, вибраних із групи, що включає - делірій, деменцію і амнестичні і інші когнітивні або нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Паркінсона 5о (ПХ), хвороба Хантінгтона (НО), хвороба Альцгеймера, стареча деменція, деменція Альцгеймерового типу, - розлади пам'яті, васкулярна деменція і інші деменції, наприклад, обумовлені ВІЛ захворюванням, травмою
Ф голови, хворобою Паркінсона, хворобою Хантінггона, хворобою Піка, хворобою Крейтцфельда-Якоба або внаслідок різної етіології; розлади руху, такі як акінез, дискінезію, включаючи спадкові пароксизмальні дискінезії судоми, синдром Тоуретта, синдром Скотта, синдром прогресуючого супрануклеарного паралічу в (РАІ ЗУБ) і акінетико-рігідний синдром; екстрапірамідні розлади руху, такі як розлади руху викликані медикаментами, наприклад, Паркінсонізм викликаний нейролептиками, нейролептичний злоякісний синдром, (Ф, гостра дистонія, викликана нейролептиками, гостра акатізія, викликана нейролептиками, тардивна дискенезія, ка викликана нейролептиками і постуральний тремор, викликаний медикаментами; синдром Дауна; деміелінізуючі захворювання, такі як розсіяний склероз (РОС) і амілолатеральний склероз (АЛС), периферійна невропатія, бо наприклад, діабетична і невропатія індукована хіміотерапією і постгерпетична невралгія, тройнична невралгія, сегментальна або міжреберна невралгія й інші невралгії; і мозкові судинні розлади, обумовлені гострим або хронічним цереброваскулярним пошкодженням, таким як церебральний інфаркт, субарахноїдальний крововилив або набряк мозку у ссавця, включаючи людину, що містить призначення згаданому ссавцеві кількості сполуки формул І, ІА, ІА-1, ІА-2, ІВ, ІС, ІП, МПА, Ш або ІМ, або її фармацевтичної прийнятної солі, що ефективним 65 при лікуванні таких розладу або стану.
Біль стосується як гострого так і хронічного болю. Гострий біль є зазвичай недовготривалим і пов'язаним з гіперфункцією симпатичної нервової системи. Прикладами є післяопераційний біль і алоденія. Хронічний біль звичайно визначається як біль, що продовжується від З до 6 місяців і включає соматогенний і психогенний біль.
Інший біль є ноцицептивний.
Приклади типів болю, які можуть лікуватися сполуками формул І, ІА, ІА-1, ІА-2, ІВ, ІС, Ії, МПА, Ш ї ІМ представленого винаходу і їх фармацевтично прийнятними солями, включають біль, спричинений пошкодженням м'якої тканини і периферійним пошкодженням, таким як гостра травма, біль обумовлений остеоартритом і ревматоїдним артритом, м'язово-скелетарний біль, такий як біль відчутий після травми; біль у спині, зубний біль, міофасціальний больовий синдром, біль внаслідок епізіотомії і біль внаслідок опіків; 7/0 глибинний і вісцеральний біль, такий як серцевий біль, біль м'язів, очний біль, орофасціальний біль, наприклад, одонталгія, біль у животі, гінекологічний біль, наприклад, дисменорея, біль при пологах і біль, пов'язаний з ендометріозом; біль, пов'язаний з ушкодженням нервів і їх кореней, такий як біль, пов'язаний з розладами періферійної нервової системи, наприклад, защемлення нерва і розрив плечового сплетення, ампутація, периферійні невропатії, с доціоцгеих, нетиповий лицевий біль, пошкодження кореней нерва, /5 тригемінальна невралгія, невропатичний біль у попереку, невропатичний біль, обумовлений ВІЛ, невропатичний біль, пов'язаний з раком, невропатичний біль, обумовлений діабетом і арахноїдит; невропатичний і не-невропатичний біль, викликаний карциномою, що часто згадується як біль викликаний раком; біль збуджений центральною нервовою системою, такий як біль викликаний пошкодженим спинним мозком або стовбуру мозку; біль у нижній частині спини; ішіалгія; фантомний біль кінцівки, головний біль, включаючи мігрень і інші го васкулярні головні болі, гострий або хронічний головний біль напруги, гістаміновий головний біль, скронево-нижньощелепний біль і верхньощелепний синусний біль; біль, обумовлений анкілозивним сподилітом і подагрою; біль, викликаний підвищеними скороченнями сечового міхура; післяопераційний біль; рубцевий біль; і хронічний не-нервнопатичний біль, такий як біль, пов'язаний з фіброміалгією, ВІЛ, ревматоїдним і остеоартритом, антралгією і міалгією, розтяганням зв'язок, навантажуванням і травмою, такою як руйнування с ов Кісток, Ї біль після хірургічного втручання.
Крім того, інший біль, викликаний пошкодженням або інфекцією периферичних сенсорних нервів. Він і) включає, але не обмежується болем від травми периферичного нерва, герпетичної інфекції, цукрового діабету, каузалгії, розриву сплетення, невроми, ампутації кінцівок і васкуліту. Нейропатичний біль також викликається пошкодженням нерва внаслідок хронічного алкоголізму, вірусної інфекції імунодефіциту людини, Ге зо Піпотиреоіїдизму, уремії або гіповітамінозу. Нейропатичний біль включає, але не обмежується болем, викликаним пошкодженням нерва, наприклад, біль спричинений діабетом. -
Психогенним болем є біль спричинений не органічним походженням, такий як, біль у попереку, атипічний «- лицевий біль і хронічний головний біль.
Іншими типами болю є: запальний біль, біль при остеоартриті, тригемінальна невралгія, раковий біль, о діабетична нейропатія, синдром невгамовних ніг, гостра герпетична і післягерпетична невралгія, каузалгія, со розрив плечового сплетення, потилична невралгія, подагра, фантомний біль кінцівки, опіковий біль і інші форми невраліїї, нейропатичного і ідіопатичного больового синдрому.
Композиції винаходу використовуються також при лікуванні депресії. Депресія може бути результатом органічного захворювання, вторинного, обумовленою стресом втратою особистості або ідіопатичного « походження. Існує стійка тенденція для сімейних проявів деяких форм депресій, що вказує на механістичну з с причину, принаймні деяких форм депресій. Діагностика депресії базується насамперед на кількісній зміні настрою пацієнтів. Ці оцінки настрою взагалі здійснюються лікарем або нейрофізіологом з використанням ;» затвердженої шкали оцінок, такої як, шкала Гамільтона оцінки депресії, або короткої психіатричної шкали оцінок. Численні інші шкали були розроблені для того, щоб визначати кількість і вимірювати ступінь змін
Настрою у пацієнтів з депресією, такою як інсомнія, дефіцит концентрації уваги, гіпоенергія, почуття
Го! нікчемності і провини. Стандарти для діагнозу депресій, також як усіх психіатричних діагнозів, зібрані в діагностичному і статистичному |довіднику психічних розладів (Четверте Видання), згаданому як ЮО5М-ІМ-К о довідник, виданий Американською Асоціацією Психіатрів, 1994). - Даний винахід також стосується способу лікування розладу або стану, вибраних із групи, що включає розлади 5р настрою, такі як депресія або більш особливо, депресивні розлади, наприклад, окремі епізодичні або рекурентні - головні депресивні розлади, дистимічні розлади, депресивний невроз і невропатичну депресію, меланхолічну
Ф депресію, включаючи анорексію, втрату ваги, безсоння, раннє пробудження вранці і психомоторну затримку, нетипову депресію (або реактивну депресію), включаючи збільшений апетит, гіперсомнію, психомоторне збудження або дратівливість, сезонні емоційні розлади і педіатричну депресію; або біполярні розлади або маніакальна депресія, наприклад, біполярний розлад І, біполярний розлад І! і циклотимічні розлади; поведінкові розлади і деструктивний поведінковий розлад; тривожні розлади, такі як розлади панічного типу з
Ф) або без агорафобії, агорафобія при відсутності розладів панічного типу в анамнезі, специфічних фобій, ка наприклад, фобії специфічних тварин, соціального страху, соціальної фобії, обсесивно - компульсивного розладу, стресових розладів, включаючи післятравматичний стресовий розлад і гострий стресовий розлад і бо узагальнені тривожні розлади; розлад погранічного стану особистості; шизофренію й інші психотичні розлади, наприклад, шизофреноподібні розлади, шизоафективні розлади, маревні розлади, короткочасні психотичні розлади, змішані психотичні розлади, психотичні розлади з мареннями або галюцинаціями, епізодична психотична тривога, тривога, пов'язана з психозом, психотичні розлади настрою, такі як серйозна глибока депресія; розлади настрою, пов'язані з психотичними розладами, такими як гостра манія й депресія, пов'язані з 65 біполярним розладом, розлади настрою, обумовлені шизофренією; поведінкові розлади, обумовлені затримкою психічного розвитку, аутистичні розлади і поведінковий розлад у ссавця, включаючи людину, що містить призначення згаданому ссавцеві кількості сполуки формули І, ІА, ІА-1, ІА-2, ІВ, ІС, ІІ, ПА, ІП або ІМ, або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною при лікуванні такого розладу або стану.
Сполуки винаходу також використовують при лікуванні розладів сну. Розлади сну є порушеннями, які стосуються здатності засипати і/або залишатися в сні, що включають занадто тривалий сон або наслідком яких є ненормальна поведінка пов'язана зі сном. Розлади включають, наприклад, інсомнію, безсоння, що обумовлене ліками, гіперсомнію, нарколепсію, синдроми асфіксії під час сну і парасомнію.
Даний винахід також стосується способу лікування розладу або стану, вибраних з групи, що включає розлади сну (наприклад, інсомнію, безсоння, що обумовлене ліками, розлади швидкого сну, гіперсомнію, нарколепсію, /о розлади циклу пробудження, синдроми асфіксії під час сну, парасомнію і розлади сну, пов'язані зі змінною роботою і ненормованим робочим днем) ссавця, включаючи людину, що містить призначення згаданому ссавцеві кількості сполуки формул І!, ІА, ІА-1, ІА-2, ІВ, ІС, І, ПА, Ш або ІМ, або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною при лікуванні такого розладу або стану.
Сполуки формул І, ІА, ІА-1, ІА-2, ІВ, ІС, ІІ, ПА, НІ ї ІМ містять, принаймні, один хіральний центр і 7/5 тому можуть існувати в різних енантіомерних і діастереомерних формах. Даний винахід стосується всіх оптичних ізомерів і всіх стереоізомерів сполук формул і!, ІА, ІА-1, ІА-2, ІВ, ІС, ПП. ПА, Ш ї ІМ, також як рацемічних сумішей і як індивідуальних енантіомерів і діастереоіїзомерів таких сполук і їх сумішей і всіх фармацевтичних композицій і способів лікування, зазначених вище, які їх містять або використовують, відповідно. Окремі ізомери можуть бути одержані відомими способами, такими як оптичне розділення, 2о оптичноселективна реакція або хроматографічне розділення при одержанні кінцевого продукту або його проміжної сполуки. Окремі енантіомери сполук даного винаходу можуть мати переваги, в порівнянні з рацемічними сумішами цих сполук, при лікуванні різноманітних розладів або станів.
Представлений винахід також включає мічені ізотопами сполуки, які є ідентичними викладеним у формулах І,
ІА, ІА-1, ІА-2, ІВ, ІС, ПП, ПА, Ш ї ІМ, але враховуючи той факт, що один або більше атомів замінені сч ов атомом, що має атомну масу або масове число, відмінне від природних атомної маси або атомного числа.
Приклади ізотопів, що можуть бути включені в сполуки даного винаходу включають відповідно ізотопи водню, (8) вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору і хлору, такі як 2Н, ЗН, 7ЗС, с, с, 15, 180170, 31р, 32р, 358, 18Е і 362), Сполуки представленого винаходу, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук, що містять вищезгадані ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів знаходяться у межах даного винаходу. Певні ізотопні (се) 30 різновиди сполук представленого винаходу, наприклад, ті в які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН або "С «- є корисними в ліках і/або в дослідженнях по розподіленню субстрату у тканинах. Особлива перевага надається триатидам, тобто, ЗН, та вуглецю-14, тобто, 14с, завдяки легкості їх одержання та здатності для виявлення. --
Крім того, заміщення важкими ізотопами, такими як, дейтерій, тобто, Н, може мати певні терапевтичні переваги ав внаслідок їх більшої метаболічної стабільності, наприклад, підвищеного часу напівжиття іп мімо або зменшених 35 вимог до дозування і, отже, може бути бажаною в деяких обставинах. Ізотопні різновиди сполук винаходу та їх со фармацевтично прийнятних солей даного винаходу в основному можуть бути одержані за допомогою процесів, що розкриті нижче в Схемах і/або Прикладах і Препаративних прикладах, заміщенням легко доступного міченого ізотопом реагента на не мічений ізотопом реагент. «
Термін "алкіл", як тут використовується, якщо інакше не позначено, включає насичені одновалентні - 70 вуглеводневі радикали, що мають прямі, розгалужені або циклічні залишки або їх комбінації. Приклади "алкіл" с груп включають, але не обмежуються, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізо- втор- і трет-бутил, пентил,
Із» гексил, гептил, З-етилбутил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборніл і т.п.
Термін "алкокси", як тут використовується, якщо інакше не позначено, означає "алкіл-О-", де "алкіл" є як визначено вище. Приклади "алкокси" груп включають, але не обмежуються, метокси, етокси, пропокси, бутокси і 45 пдентокси. со Термін "лікування", як тут використовується, стосується обернення, полегшення, інгібування розвитку або ав) попередження розладу або стану, до якого такий термін застосовується або попередження одного або більшої кількості симптомів такого стану або розладу. Термін "терапія", як тут використовується, стосується акту - лікування, де "лікування" є визначеним тут вище. -к 70 Оскільки амінокислоти є амфотерними, фармакологічно сумісні солі можуть бути солями відповідних неорганічних або органічних кислот, наприклад, хлорводневої, сірчаної, фосфорної, оцтової, щавлевої, молочної, що лимонної, яблучної, саліцилової, малонової, малеїнової, бурштинової і аскорбінової. Виходячи з відповідних гідроксидів або карбонатів, одержують солі лужних або лужноземельних металів, наприклад, натрію, калію, магнію або кальцію. Також можуть бути одержані солі з іонами четвертинного амонію, наприклад, іоном тетраметиламонію.
ГФ) Ефективність лікарського засобу, що вводиться оральним шляхом, залежить від ефективності проходження ліків Через слизовий епітелій та від його стабільності при проходженні шлунково-кишкового тракту. Лікарські по засоби, що є ефективними після парентерального уведення, але є менш ефективними при оральному введенні, або напівжиття плазми яких вважається надто коротким, можуть бути модифіковані хімічним шляхом в 60 пролікарську форму.
Проліки це ліки, які можуть бути хімічно модифіковані і які можуть бути біологічно неактивними в місці їх дії, але які можуть розкладатися або модифікуватися під дією одного або декількох ферментів або інших процесів іп мімо з утворенням вихідної бідсактивної форми.
Такі хімічно модифіковані ліки або проліки, повинні мати різні фармакокінетичні параметри у порівнянні з бо вихідною речовиною, можливість полегшеної абсорбції через слизовий епітелій, краще солеутворення і/або розчинність, покращену системну стабільність (наприклад, для підвищення напівжиття у плазмі). Такими хімічними модифікаціями можуть бути (1) Естерні або амідні похідні, які можуть бути розщеплені, наприклад, естеразами або ліпазами. Для естерних похідних естер одержують із фрагменту карбонової кислотимолекули лікарської речовини відомими способами. Для амідних похідних амід може бути одержаний із фрагменту карбонової кислоти або амінного фрагментумолекули лікарської речовини відомими способами. (2) Пептиди, які можуть бути розпізнані специфічними або неспецифічними протеїназами. Пептид може бути сполучений змолекулою лікарської речовини шляхом утворення амідного зв'язку із фрагментом аміну або 70 карбонової кислотимолекули лікарської речовини відомими способами. (3) Похідні, які акумулюються у місці їх дії завдяки процесові мембранної селективності пролікарської форми або модифікованої пролікарської форми. (4) Будь-яка комбінація з 1 по 3.
Дослідження показали, що оральна абсорбція певних проліків може бути підвищена шляхом одержання /5 "М'якої" четвертинної солі. Четвертинна сіль зветься "м'якою" четвертинною сіллю тому, що на відміну від звичайних четвертинних солей, наприклад, К-М'"(СНаз)з, вона може вивільняти активну лікарську речовину при гідролізі. "М'які" четвертинні солі мають корисні фізичні властивості у порівнянні з основними лікарськими речовинами або їх солями. У порівнянні з іншими солями, такими як гідрохлоридні, розчинність у воді може бути підвищена, але більш важливим є те, що може бути підвищена абсорбція лікарської речовини із кишечника.
Абсорбція підвищується ймовірно завдяки тому факту, що "м'яка" четвертинна сіль має властивості поверхнево-активної речовини і здатна утворювати міцели та неіонізовані іонні пари з жовчними кислотами і т.п., які здатні проникати в епітелій кишечника більш ефективно. Проліки після абсорбції швидко гідролізують з вивільненням активної лікарської речовини. Га
Проліки сполук формул І, ІА, ІА-1, ІА-2, ІВ, ІС, І, ПА, Ш ї ІМ включені в межі даного винаходу.
Проліки і м'які ліки відомі в даній галузі (|Раїютіпо Е., ЮОгидз ої (Ше Ешішге (Ліки майбутнього), 1990; 15 і9) (4): 361-368). Дві останні праці включені сюди посиланням.
Певні сполуки представленого винаходу можуть існувати в несольватованих формах також як у сольватованих формах, включаючи гідратні форми. Взагалі, сольватовані форми, включаючи гідратні форми є «о еквівалентні несольватованим формам і входять в об'єм представленого винаходу.
Сполуки даного винаходу можуть бути одержані як описано нижче. У схемах реакції й наступному -- обговоренні, структурні формули І, ІА, ІА-1, ІА-2, ІВ, ІС, І, ПА, ПІ ї М ї радикали К., Ко, Кз, Ку, Кв і Кв, якщо інакше «-- не позначено, визначені вище.
Існують інші способи одержання хіральних і рацемічних р-амінокислот. Такі способи можуть бути знайдені в о | ЕпапіозеІесіїме Зупіпевіз Д-Атіпо Асіав", .чагівії, Еизебіо; Едіюг. США, 1997, УМІеу-МСН, Нью-Йорк, Н. Й. Ге
Описані нижче способи ілюструють способи, що можуть використовуватися для одержання таких сполук, але не обмежують рамок винаходу.
Методика А « це й с п свв сонну шину стен СНІ 0 на Ан хз» З ід
Відповідно до методики (І б26г, і інш., Зупій. Соттип, 1998, 28 (2), 219-224), сполуки формули ІА можуть бути одержані нагріванням до кипіння сполуки формули 1 в спиртовому розчиннику, такому як етанол, у (ее) присутності малонової кислоти й ацетату амонію. Альдегіди формули 1 можуть бути одержані із наявних у о продажі матеріалів, використовуючи методики добре відомі фахівцям цієї галузі.
Сполуки, що можуть бути утворені вищезгаданою методикою, включають, але не обмежуються, наступні: - 3-Аміно-6-циклопропіл-5--метилгексанову кислоту; -л 20 3-Аміно-6-циклобутил-5-метилгексанову кислоту; 3-Аміно-6-диклопентил-5-метилгексанову кислоту; 4) 3-Аміно-6-циклогексил-5-метилгексанову кислоту;
З3-Аміно-7-циклопропіл-5-метилгептанову кислоту; 3-Аміно-7-циклобутил-5-метилгептанову кислоту;
З-Аміно-7-циклопентил-5-метилгептанову кислоту; о 3-Аміно-7-циклогексил-5-метилгептанову кислоту;
З3-Аміно-8-циклопропіл-5-метилоктанову кислоту іме) 3-Аміно-8-циклобутил-5-метилоктанову кислоту; 3-Аміно-8-цдциклопентил-5-метилоктанову кислоту; 60 З-Аміно-8-циклогексил-5-метилоктанову кислоту;
З3-Аміно-6-циклопропіл-5,5-диметилгексанову кислоту; 3-Аміно-6-циклобутил-5,5-диметилгексанову кислоту; 3-Аміно-6-дциклопентил-5,5-диметилгексанову кислоту;
З3-Аміно-6-циклогексил-5,5-диметилгексанову кислоту; бБ З3-Аміно-7-циклопропіл-5,5-диметилгептанову кислоту; 3-Аміно-7-циклобутил-5,5-диметилгептанову кислоту;
3-Аміно-7-циклопентил-5,5-диметилгептанову кислоту; і 3-Аміно-7-циклогексил-5,5-диметилгептанову кислоту.
Методика В пе. ІА 70 їх й. 5 з Не ; Підроглногіх сн го і й т ове
Т Нх к іч тв , с нове с і о "ха, Бій ійгвннй цен: їх (ге) «-
Використання добавок хірального аміну до о,р-ненасичених систем як синтетичного підходу до одержання р-амінокислот, як проілюстровано вище в Методиці В, було описано попередньо |див., наприклад, 5. - б. Раміев і інші, У. Спет. бос. Спет. Соттип, 1153,1993; 5. с. ЮОамієез, Зупіей, 1994,117; Івпікажма і інші, о зЗупіейї, 1998,1291; Намукіпв, 9. Огд. Спет., 1985, 51, 2820). Посилаючись на наведену вище Методику В, сполуки формули ІА можуть бути одержані від відповідних сполук формули 7, в якій РО представляє прийнятну естерну со захисну групу, що може бути вилучена гідролізом або гідрогенолізом, використовуючи умови, добре відомі фахівцям цієї галузі. |Див. Т. МУ. Сгеепе і Р. б. М МУцшів., "Захисні групи в органічному синтезі", УМіеу, 1991 для детального опису для утворення і видалення прийнятних захисних груп). Наприклад, ця реакція може « проводитися при гідролітичних умовах обробкою відповідною кислотою, такою як хлорводнева кислота або - т0 сірчана кислота при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно температури кипіння с реакційної суміші, переважно при температурі кипіння або обробкою відповідною неорганічною основою, такою "з як гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид літію, переважно, гідроксидом натрію, при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно при приблизно кімнатній температурі. Цю реакцію переважно проводять з використанням хлорводневої кислоти при температурі кипіння.
Однак, коли РО є т-бутилом, реакцію переважним чином проводять в трифтороцтовій кислоті (ТФК). Коли РО є со основною групою, гідроліз може бути проведений при використанні основ, використовуючи методики добре ав) відомі фахівцям цієї галузі, наприклад, використовуючи гідроксид натрію або калію. -3з Сполуки формули 7 можуть бути одержані від відповідних сполук формули 6, використовуючи умови гідрогенолізу, що добре відомі фахівцям цієї галузі. Наприклад, ця реакція може бути проведена обробкою - 70 сполук формули б каталізатором металевого паладію, такого як наприклад, гідроксид паладію на вугіллі або паладій на вугіллі або нікель Ренея в розчиннику, такому як наприклад, метанол, етанол або тетрагідрофуран в с атмосфері водню (при тиску між приблизно 1 і 5 атмосферами), одержуючи бажану сполуку формули 7.
Переважно, реакцію проводять використовуючи паладій на вугіллі в етанолі під воднем тиском приблизно 1 атмосферою. 25 Сполуки формули б можуть бути одержані обробкою відповідних сполук формули 4 відповідним аміном,
ГФ) таким як (К)-()-М-бензил- у-метилбензиламін, (5)-(-)-М-бензил-у-метилбензиламін після обробки відповідною 7 основою, такою як діїзопропіламід літію, н-бутил літію або літієм або біс(триметилсіліл)уамідом калію у розчиннику, такому як етиловий етер або, переважно, тетрагідрофуран (ТГФ), при температурі від приблизно -802С до приблизно 252 і потім додаванням відповідної сполуки формули 4. Стереохімічна конфігурація навколо бо атому азоту аміну буде визначати стереохімічну конфігурацію навколо атому азоту кінцевого продукту.
Переважно, цю реакцію проводять з використанням або (К)-(-)-М-бензил- о-метилбензиламіну або (5)-(-)-М-бензил-у-метилбензиламіну, після депротонування з н-бутил-літієм у тетрагідрофуран і при температурі приблизно -782С, відповідно до методики, описаної |ВиїЇ, Зіемеп О.; Юаміез, Зіерпеп 0. і Зтійй, 65 Апагему, У. Спет. Зос., Регкіп Тгапв. 1, 2001, 22, 2931-2938). Переважно, цю реакцію проводять з використанням або (К)-(4)-М-бензил-у-метилбензиламіну або (5)-(-)-М-бензил-о-метилбензиламіну, після депротонування н-бутил-літієм у тетрагідрофурані при температурі приблизно -782С, відповідно до методики, описаної |Виї,
Зіемеп О0.; ЮОаміев, ерпеп 0.; і Зтй, Апагему, 9). Спет. 5ос., Регкіп Тгапв. 1, 2001,22,2931-29381І.
Сполуки формули 4 можуть бути одержані із відповідних сполук формули З, обробкою їх відповідним фосфонатним естером в присутності прийнятної основи, такої як гідрид натрію, діїзопропіламід літію або триетиламін і або хлорид літію або бромід літію в розчиннику, такому як етер або ТГФ. Переважним чином, сполука формули З взаємодіє з фосфонатним естером (АПК - метил, етил, ізопропіл, бензил або подібні) у присутності броміду літію і триетиламіну у тетрагідрофурані при приблизно кімнатній температурі. Сполуки формули З можуть бути одержані від наявних у продажі матеріалів, використовуючи методики добре відомі 7/0 фахівцям цієї галузі. Буде зрозумілим, що сполуки формули З можуть володіти одним або більшою кількістю стереогенних центрів. При використанні вищезгаданої описаної методики можуть бути одержані сполуки з специфічними стереохімічними конфігураціями.
Сполуки, що можуть бути одержані цією методикою, включають, але не обмежуються, наступні: (35,5К)-3-Аміно-6-циклопропіл-5-метилгексанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-6-циклобутил-5-метилгексанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-6-диклопентил-5-метилгексанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-6-циклогексил-5-метилгексанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-8-циклопропіл-5-метилоктанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-8-циклобутил-5-метилоктанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-8-циклопентил-5-метилоктанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-8-циклогексил-5-метилоктанову кислоту; (35,55)-3-Аміно-6-дциклопропіл-5--метилгексанову кислоту; (35,55)-3-Аміно-6-циклобутил-5-метилгексанову кислоту; (35,55)-3-Аміно-6-диклопентил-5-метилгексанову кислоту; с (35,55)-3-Аміно-6-циклогексил-5-метилгексанову кислоту; (35,55)-3-Аміно-8-циклопропіл-5-метилоктанову кислоту; о (35,55)-3-Аміно-8-циклобутил-5-метилоктанову кислоту; (35,55)-3-Аміно-8-циклопентил-5-метилоктанову кислоту; (35,55)-3-Аміно-8-циклогексил-5-метилоктанову кислоту; Ге) (35)-3-Аміно-6-циклопропіл-5,5-диметилгексанову кислоту; (35)-3-Аміно-6-циклобутил-5,5-диметилгексанову кислоту; - (35)-3-Аміно-6-циклопентил-5,5-диметилгексанову кислоту; «-- (35)-3-Аміно-6-циклогексил-5,5-диметилгексанову кислоту; (35)-3-Аміно-7-циклопропіл-5,5-диметилгептанову кислоту; - (35)-3-Аміно-7-циклобутил-5,5-диметилгептанову кислоту; Ге) (35)-3-Аміно-7-циклопентил-5,5-диметилгептанову кислоту; і (35)-3-Аміно-7-циклогексил-5,5-диметилгептанову кислоту.
Методика С « ші с з (ее) («в) - - 50 42)
Ф) іме) 60 б5
Аз ут тон чопво нео . й 7 РН
В т гак Аа о о бах Д Основа, РІООХЖСНЬЇ б А,
М теє 7 16 Р гео ви 11
Підроліз
Аа Р «и МНСОоВ ОСРРА, спирт сенн вив - -2- 2 т ВИТ сч ре 43 бОРО 12 Іва о
Гідроліз (Се) «-
Ра ха т пн « 2 ХІральний центр що
ІА СОвн с
Діастереоалкілування імідів, таких як в формулі 10 з одержанням аналогів хіральних сукцинатів, таких як в формулі 11 було попередньо описано як підхід при одержанні р-амінокислот |див., наприклад, Емапз і інші, 5).
Огд. Спет., 1999, 64, 6411; 5ірі і Оезпрапде, У. Спет. ос. РегКкіп Тгапв. 1., 2000,1461; Агуапійіз і інші, .. « 20 Спет. 5ос. Регкіп Тгапв. 1., 1998, 5211. -в
Сполуки структури 11 можуть бути одержані із сполук структури 10 в присутності відповідного похідного с естеру (РО як визначено вище, /03-ВК або | або СІ), такого як, наприклад, т-бутилбромоацетат, :з» бензилбромоацетат з металорганічною основою, такою як, наприклад, діїзопропіламід літію або біс(триметилсіліл)амід літію, або біс(триметилсіліл)яамід натрію і т.п. у розчиннику, такому як, наприклад, 15 тетрагідрофуран, етер і т.п.. Реакція може бути проведена, використовуючи біс(триметилсіліл)амід натрію у со тетрагідрофурані при -782С і обробці одержаного проміжного аніону т-бутилбромоацетатом при температурі від -189С до -3096. о Сполуки формули 12 можуть бути одержані, шляхом гідролізу відповідних сполук формули 11 у присутності - гідроксиду літію і пероксиду водню в розчиннику, такому як вода або ТГФ, при температурі від приблизно 02С до 5р приблизно кімнатної температури. Переважно, цю реакцію проводять з використанням пероксиду водню і - гідроксиду літію у водному тетрагідрофурані при приблизно 02 відповідно до методики, описаній в літературі
ФО Див. Меп Р-МУ., Капіег 0. О., Тауюг С. Р. і Мапйапіап М О., Віоогдапіс апа Меадісіпаї Спет. Гей, 1994; 4 (6): 823-826).
Обробка сполуки формули 12 дифенілфосфорилазидом у присутності прийнятного спирту, такого як т-бутанол, бензиловий спирт або п-метоксибензиловий спирт у прийнятному розчиннику, такому як толуол, бензол або ТГФ, при температурі від приблизно 502 до приблизно температури кипіння реакційної суміші дає
ІФ) відповідну сполуку формули 13, в якій К5 є метилом, етилом, т-бутилом, бензилом або п-метоксибензилом. К5 іме) залежить від вибору спирту, що використовується. Переважно, цю реакцію проводять з використанням як розчинника толуолу в присутності п-метоксибензилового спирту при кип'ятінні. 60 Сполуки формули 13 можуть бути перетворені в бажані сполуки формули ІА гідролізом або гідрогенолізом при використанні умов, добре відомих фахівцям цієї галузі. |Див. Т. МУ. Сгеепе і Р. б. М. МУців., Захисні групи в органічному синтез ", ММІеу, 1991 для детального опису утворення і видалення прийнятних захисних групі.
Наприклад, ця реакція може проводитися при гідролітичних умовах обробкою відповідною кислотою, такою як хлорводнева кислота або сірчана кислота, при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно 65 температури кипіння реакційної суміші, переважно при температурі кипіння або обробкою відповідною неорганічною основою, такою як гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид літію, переважно гідроксидом натрію, при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно при приблизно кімнатній температурі. Цю реакцію переважно проводять з використанням хлорводневої кислоти при температурі кипіння. Однак, коли РО є т-бутилом, реакцію переважно проводять в трифтороцтовій кислоті (ТФК).
Коли РО є основною групою, гідроліз може бути проведений при використанні основи, використовуючи методики добре відомі фахівцям цієї галузі, наприклад, використовуючи гідроксид натрію або калію.
Сполуки формули 10 можуть бути одержані обробкою відповідних сполук формули 8 основним аміном, таким як триетиламін у присутності триметилацетилхлориду, в етерному розчиннику, такому як ТГФ і, потім обробкою проміжних сполук, утворених цією реакцією (іп зйц| з хіральним оксазолідиноном формули 9. Прикладами інших /о оксазолідинонів, які можуть використовуватися в цій методиці є: (45)-(-)-4-ізопропіл-2-оксазолідинон; (5)-(-)-4-бензил-2-оксазолідинон; (45, 5К)-(-)-4- метил-5-феніл-2-оксазолідинон; (К)-()-4-бензил-2-оксазолідинон, (5)-()-4-феніл-2-оксазолідинон; (К)-(-)-4-феніл-2-оксазолідинон; (К)-4-ізопропіл-2-оксазолідинон; і (4К, 55)-(-)-4-метил-5-феніл-2-оксазолідинон)) і хлорид літію. Переважно, ця реакція здійснюється обробкою кислоти формули 8 триметилацетилхлоридом і триетиламіном у 7/5 тетрагідрофурані при приблизно -202С, після чого обробкою проміжної сполуки, утвореної в такій реакції оксазолідиноном формули 9 і хлоридом літію при приблизно кімнатній температурі згідно з літературними методиками |Див. Но 0.-.). і Маййге 0. У., У. Отд. Спет., 1995; 60: 2271-2273).
Альтернативно, сполуки формули 10 можуть бути одержані обробкою відповідних сполук формули 9 хлоридом кислоти, що одержують обробкою відповідної сполуки формули 8 оксалілхлоридом у розчиннику, 2о такому як дихлорметан, у присутності диметилформаміду (ДМФ). Кислоти формули 8 можуть бути одержані від наявних у продажі матеріалів, використовуючи методики добре відомі фахівцям цієї галузі. Ці кислоти можуть володіти одним або більш хіральними центрами. Використання цитронелілбороміду і цитронелолу в синтезі таких кислот описано в Прикладах 1, 2 і З даної заявки.
Сполуки, що можуть бути одержані вищезгаданою Методикою С, включають, але не обмежуються наступні: с (35,5К)-3-Аміно-5-метилгептанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-5-метилоктанову кислоту; о (35,5К)-3-Аміно-5-метилнонанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-5--метилдеканову кислоту; (35,55)-3-Аміно-5--метилгептанову кислоту; Ге) (35,55)-3-Аміно-5-метилоктанову кислоту; (35,55)-3-Аміно-5-метилнонанову кислоту; - (35,55)-3-Аміно-5-метилдеканову кислоту; «-- (35)-3-Аміно-5,5-диметилгептанову кислоту; (35)-3-Аміно-5,5-диметилоктанову кислоту; - (35)-3-Аміно-5,5-диметилнонанову кислоту; Ге) (35)-3-Аміно-5,5-диметилдеканову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-7-циклопропіл-5-метилгептанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-7-циклобутил-5-метилгептанову кислоту; (35,5К)-3-Аміно-7-циклопентил-5-метилгептанову кислоту; « (35,5К)-3-Аміно-7-циклогексил-5-метилгептанову кислоту; шщ с (35,55)-3-Аміно-7-циклопропіл-5-метилгептанову кислоту; й (35,55)-3-Аміно-7-циклобутил-5-метилгептанову кислоту; «» (35,55)-3-Аміно-7-циклопентил-5-метилгептанову кислоту; і (353,55)-3-Аміно-7-циклогексил-5-метилгептанову кислоту.
Альтернативно, посилаючись на схему реакції (Методика О) наведеної нижче, сполуки формули 11 можуть о бути оброблені відповідною кислотою (наприклад, трифтороцтовою кислотою (ТФК), коли використовується т-бутиловий естер) для одержання відповідних сполук формули 14, що можуть потім бути піддані о перегрупуванню Курцууса (де К5 має значення наведені вище) для одержання відповідних сполук формули 15 - Див. Агуапіїйіз і інші, У. Спет. Зос. Регкіп Тгапз 1., 1998, 521 для опису цього підходу)|. Подальший гідроліз імідної групи (для одержання відповідної сполуки формули 16) і карбаматної групи дає бажані р-амінокислоти - формули ІІ. 4) Сполука 16 може бути отримана з сполуки 15, як описано вище для перетворення сполук формули 11 у сполуки формули 12. Сполуки формули 17 можуть бути одержані з відповідних сполук формули 16 шляхом обробки сильною кислотою, такою як хлорводнева кислота або подібна або сильною основою, такою як гідроксид натрію або калію або, якщо К 5 є бензилом або п-метоксибензилом, за умов гідрогенолізу, використовуючи паладій на вугіллі в етанолі або ТГФ під атмосферою водню. Цей підхід, що зберігає о стереохімічну конфігурацію навколо хірального центра в сполуках формули 11, що є також присутня у продукті ко формули ІІ, описаного в Прикладі 4 даної заявки.
Методика Р 60 б5 ва во Аа о А ре Пдроліз 4 м м о дитя, 07 в--Ш2Ш2---22З38Н2323 В, й 2 1 У- на рив
Р Р зо Р
ЩО 14
ПРРА, НН
На во т, . А ред Ж-- - -ля 'Я-5 3 65 5 Дюжя с ни в в у «О»сНМ РА
МНСОзва 15 16
Гідроліз с о
Ва а ш- хіральний центр зало
Мне її -
Сполуки, що можуть бути одержані цією методикою, включають, але не обмежуються, наступні: «- (2кК4К)-2-Амінометил-4-метилгексанову кислоту; о (2кК4Кк)-2-Амінометил-4-метилгептанову кислоту; (2кК4Кк)-2-Амінометил-4-метилоктанову кислоту; (ее) (2кК4кК)-2-Амінометил-4-метилнонанову кислоту; (2кК4К)-2-Амінометил-4-метилдеканову кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-4-метилгексанову кислоту; « (2К,45)-2-Амінометил-4-метилгептанову кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-4-метилоктанову кислоту; - с (2К,45)-2-Амінометил-4-метилнонанову кислоту; а (2К,45)-2-Амінометил-4-метилдеканову кислоту; "» (2К,45)-2-Амінометил-б6-циклопропіл-4-метилгексанову кислоту; (2к,45)-2-Амінометил-6-циклобутил-4-метилгексанову кислоту; (2К,45)-2-Амінометил-б6-циклопентил-4-метилгексанову кислоту; і (ее) (2кК,45)-2-Амінометил-6б-циклогексил-4-метилгексанову кислоту; о Інші альтернтивні підходи до синтезування о-заміщених р-амінокислот, що можуть використовуватися для одержання сполук даного винаходу, включають описаний |пцагівії і інші Теїсгапедгоп Азутт., 7, (8), 1996, 2233 - і Зеерасп і інші, Еиг. У. Огд. Спет., 1999, 335 або Агуапійвз і інші, У. Спет. бос. Регкіп Тгапз 1., 1998, -л 20 521), як показано в Методиці Е нижче:
Методика Е 42)
Ф) іме) 60 б5 еАЖА стане ОА, м пн нин у я М н
ВС НН ва . " ад М. з « - г соки сота е НК ! (
Ре БОМ Ре то І-ї тон то грна РОС в і в не ' чн. к
Методика РЕ, наведена нижче, ілюструє альтернативну методику одержання сполук формули І.
Методика ГЕ
ЕЮ.аС. ОМ в гів я Во СМ
Ге! 2 Н 2 пак па сов піперидинідеОнН 1 0 2 с 1) На, Най і) г) маснлмесн мн шо пу М сон -
Ії («в)
Зо Згідно з методикою, описаною Хоффманн-Ла Рош (ЕК 1377736 19641106), сполуки формули З можуть бути со одержані від ненасичених ціаноестерів формули 2 шляхом відновлення і гідролізу. В свою чергу, ціаноестери 2 можуть бути одержані за допомогою конденсації Кновенагеля альдегідів 1 з ціанооцтовими естерами Інаприклад,
Раїпе, 9. В.; МУоодмжага, К. В.; ОоіІрпіп, О., У. Огда. Спет. 1976, 41, 2826). Альдегіди формули 1 можуть бути « одержані від наявних у продажі матеріалів методиками, відомими фахівцям цієї галузі.
Сполуки формул ІІ і ІМ можуть бути одержані, використовуючи методики, аналогічні при одержанні сполук за З с Методикою Е, що буде очевидно для фахівців цієї галузі. При синтезуванні сполуки формули ШІ, вихідний "» матеріал повинен бути сполукою подібною до сполуки формули 1, що одержують за Методикою ЕК, але в якій " водень, що приєднаний до карбонільної групи в формулі 1 заміщений метиловою групою.
Використання хіральних амінів для одержання р-амінокислот, як проілюстровано нижче в Методиці С, було описано попередньо |див., наприклад, Тапо, Т. Р.; ЕЄПтап, .). А. 9). Огу. Спет. 1999, 64, 12-13). со Методика О о ? - іднМО5 - вв ОЙ ж реч мам нят Ва в В, І шу 20 нин нн й Ж пня повмо ді ї спон я б
Ф . іч ТНЕ в . не
Міднеша о ви нн іме) бо Заключною стадією у вищенаведеній схемі є гідроліз як сульфонамідних груп так і естерних груп. Цю реакцію в основному проводять з використанням сильної кислоти, такої як хлорводнева кислота, бромводнева кислота або сірчана кислота у розчиннику, такому як вода або діоксан, або суміші води і діоксану при температурі від приблизно 202С до приблизно 502С, переважно при приблизно кімнатній температурі. 65 Одержання сполук даного винаходу, яке точно не описано в попередньому експериментальному розділі, може бути здійснено, використовуючи комбінації реакцій, описаних вище, що буде очевидним для фахівців цієї галузі.
У будь-якій з реакцій, обговорених або проіїлюстрованих вище, тиск не є критичним, якщо інакше не позначено. Прийнятним в основному є тиск від приблизно 0,5 атмосфер до приблизно 5 атмосфер і, переважним 55 атмосферний тиск, тобто, приблизно 1 атмосфера.
Сполуки формули 1 і сполуки Групи А, і проміжні сполуки, показані у вищенаведених схемах реакцій можуть бути ізольовані й очищені стандартними процедурами, такими як рекристалізація або хроматографічне розділення.
Здатність сполук представленого винаходу до зв'язування з у25-субодиницею кальцієвого каналу може бути 7/0 виміряна, використовуючи наступні дослідження зв'язування.
При дослідженні радіолігандного зв'язування використовуються | ЗНІ|-габапентин і 525-субодиниця, виділені з мозкової тканини свині |див. Сее Місоіав 5. / інші "Те поме! апііїсопуцізапі агид, дарарепіїп (Меигопііп),
Біпаз о (Ше 9525 зиИирипії ої а саїісішт спаппе!" У. Віої. Спет. (1996), 271 (10), 5768-76). Сполуки винаходу зв'язуються з 025 білком з афінністю від о наномолярної до мікромолярної. Наприклад,
В-З-аміно-5,р9-диметилдеканова кислота зв'язується Кк! «25 білком Кк! 527нМ афінністю, (35,55)-3-аміно-5--метилоктанова кислота зв'язується з їмкМ афінністю, (2К,4К)-2-Амінометил-4-метилгептанова кислота зв'язується з 29НМ афінністю, 2-Амінометил-4,4-етангептанова кислота зв'язується з 8ЗНМ афінністю.
Активність сполук іп мімо даного винаходу може бути визначена на тваринних моделях гіпералгезії Див.
Зіка, К. , і інші 2001, "Опіафекга| Іпігативсціаг Іпіесйопе ОЇ Асідіс БЗаЇйпе Ргодисе А Віїавегаї, |опо-Іазііпд Нурегаїдезіаї Мизсіе Мегме 24: 37-46; Оіхоп, МУ., 1980, "ЕПісієпі апаїузіз ої ехрегітепіа орзегуайопе" Апп о Кем РПаптасо! ТохісоЇї 20: 441-462; Капаай! ГГ. ОО. апа ЗеїййНо 3). 9. "А МеїШфой Рог
Меазигетепі ОЇ АпаЇдевіс Асіїміу Оп Іпйатей Тівзце, "Агсп. Іпї. Рпаптасодуп, 1957; 4: 409-419; Нагогеамез
К., ЮОирпег К., Вгом/уп Р., Ріогезв С і догів У. "А Мем Апа Зепзййме Меїйод Рог Меазигіпд Тпегта! Мосісеріїоп Іп
Сшапеоиз Нурегаїдевіа". Раїп. 32: 77-88, 1988), тривога Моде! УК, Веег В і Сіоду ОЕ, "А Зітріє Апа Кеїйаріє СМ Соппйсі Ргоседиге Єог Тевіїпуд Апіі-Апхівїу Адепів", Рвуспорпагтасоїодіа 21:1-7, 19711. г)
Сполуки представленого винаходу і їх фармацевтично прийнятні солі, можуть призначатися ссавцям оральним, перентеральним (таким як підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, інтрастернальний і методами вливання), ректальним, букальним або інтраназальним шляхами.
Нові сполуки представленого винаходу можуть призначатися окремо або в комбінації з фармацевтично ісе) прийнятними носіями або розчинниками будь-якими з попередньо зазначених шляхів і таке призначення може «- бути здійснено в одиничних або багаторазових дозах. Більш особливо, нові терапевтичні агенти даного винаходу можуть призначатися в широкому переліку різноманітних дозованих форм, тобто, вони можуть бути скомбіновані (7 з різноманітними фармацевтично прийнятними інертними носіями у формі таблеток, капсул, лозенгів, пастилок, о твердих льодяників, супозиторіїв, желе, гелів, паст, мазей, водних суспензій, розчинів, що здатні до
Зо впорскування, еліксирів, сиропів і т.п. Такі носії включають тверді розчинники або наповнювачі, стерильне со водне середовище і різноманітні нетоксичні органічні розчинники і т.д. Крім того, оральні фармацевтичні композиції можуть бути відповідно підсолоджені і/або ароматизовані. Взагалі, вагове співвідношення нових сполук даного винаходу до фармацевтично прийнятного носія буде знаходитися в діапазоні від приблизно 1:6 до « приблизно 2:1 і переважно від приблизно 1:4 до приблизно 1:1.
Для орального призначення, таблетки, можуть містити екціпієнти, такі як, мікрокристалічна целюлоза, З с лимоннокислий натрій, карбонат кальцію, двоосновний фосфорнокислий кальцій, гліцин можуть "» використовуватися з різноманітними дезінтегрантами, такими як крохмаль (переважно, кукурудзяний, " картопляний або тапіоїковий), альгінова кислота і певні комплекси силікатів разом з зв'язувальними гранулятами, такими як полівінілпіролідон, сахароза, желатин, акація. Крім того, змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, натрій лаурил сульфат і тальк дуже часто використовуються для виготовлення таблеток. Тверді со композиції подібного типу можуть також використовуватися як наповнювачі в желатинових капсулах; переважні о матеріали в цьому відношенні також включають лактозу абомолочний цукор також, як високомолекулярні поліетиленгліколі. Коли водні суспензії і/або еліксири бажані для орального призначення, активний інгредієнт - може бути об'єднаний з різними підсолодувачами або ароматизаторами, фарбувальними речовинами або -ьк 20 барвниками і, якщо настільки бажано, емульгаторами і/або суспенгаторами також, разом з такими розчинниками як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин і різними подібними їм комбінаціями. щи Для парентерального введення можуть використовуватися розчини сполуки представленого винаходу або в кунжутному або арахісовому маслі, або у водному пропіленгліколі. Водні розчини повинні бути відповідно буферовані (переважно до рН більше ніж 8) в разі потреби і рідкий розчинник спочатку роблять ізотонічним. Ці 29 водні розчини є прийнятні для внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини є прийнятні для внутрішньосуглобних,
ГФ) внутрішньом'язових і підшкірних ін'єкцій. Приготування всіх цих розчинів при стерильних умовах легко здійснити стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими фахівцям цієї галузі. о Для інтраназального введення або введення інгаляцією, нові сполуки винаходу зручно доставляються у формі розчину або суспензії з контейнеру з насосом, що видавлюється або відкачується пацієнтом або 60 аерозольним спреєм представленим герметичним контейнером або небулайзером, використовуючи придатний пропелант, наприклад, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, діоксид вуглецю або інший придатний газ. У випадку стиснутого аерозолю, одиничну дозу можна визначити шляхом забезпечення вивільнюючим клапаном, щоб доставити виміряну кількість. Контейнер під тиском або небулайзер можуть містити розчин або суспензію активної сполуки. Капсули і картриджі (виготовлені, наприклад, з желатину) для бо використання в інгаляторі або інсуфляторі можуть бути утворені з вмістом порошкової суміші сполуки винаходу і придатної основи порошку, такої як лактоза або крохмаль. Рецептури активних сполук даного винаходу для лікування згаданих вище станів у середньої дорослої людини, переважно, вимірюються так, що кожна вимірюєма доза або "пшик" аерозолю містить від 20мкг до 100О0мкг сполуки винаходу. Загальна добова доза аерозолю буде в межах від 100мкг до 1Омг. Призначення може здійснюватись декілька разів на день, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, даючи, наприклад, 1, 2 або З дози за кожен раз.
Сполуки представленого винаходу можуть бути виготовлятися і призначатися в широкому переліку оральних і парентеральних дозованих форм. Таким чином, сполуки представленого винаходу можуть призначатися ін'єкційно, тобто внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньошкірно, підшкірно, інтрадуоденально або 7/0 інтраперитонеально. Також, сполуки представленого винаходу можуть призначатися інгаляцією, наприклад, інтраназально. Додатково, сполуки представленого винаходу можуть призначатися трансдермально. Для фахівців цієї галузі є очевидним, що наступні дозовані форми можуть містити як активну сполуку або сполуку формули І, ІА, ІА-1, ІА-2, ІВ, ІС, ІЇ, ПА, ПІ або ІМ або відповідної фармацевтичної прийнятної солі такої сполуки.
Для одержання фармацевтичних композицій з сполук представленого винаходу, фармацевтичні прийнятні /5 Носії можуть бути або твердими або рідкими. Тверді форми рецептур включають порошки, таблетки, пігулки, капсули, облатки, супозиторії і гранули, що диспергуються. Твердим носієм може бути одна або більша кількість речовин, які можуть також діяти як розчинники, ароматизуючі агенти, зв'язувальні речовини, консерванти, таблетовані дезінтегатори або інкапсулюючий матеріал. В порошках, носієм є тонко розмелена тверда речовина, що знаходиться в суміші з тонко розмеленою активною сполукою. В таблетках активна сполука змішується з 2о носієм, що має необхідні зв'язувальні властивості в прийнятних пропорціях і сформована у форму бажаного вигляду і розміру.
Порошки і таблетки переважно містять від п'яти або десяти до приблизно сімдесятьох відсотків активної сполуки. Прийнятними носіями є карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий віск, масло какао с ов 1 т.п. Термін "рецептура" призначений для включення композиції активної сполуки з інкапсулюючим матеріалом, як носієм, що забезпечує капсулу в який активний компонент з або без інших носіїв, оточується носієм, який є і) таким чином в зв'язку з ним. Подібним чином включають облатки і лозенги. Таблетки, порошки, капсули, пігулки, облатки і лозенги можуть використовуватися у вигляді твердих дозованих форм придатних для орального призначення. «о зо Для одержання супозиторіїв, низькоплавкий віск, такий як суміш гліцеридів жирних кислот або масло какао, спочатку розтоплюють і гомогенно диспергують у ньому активний компонент при перемішуванні. Розплавлену її" гомогенну суміш потім виливають у формочки придатного розміру, залишають охолоджуватись і таким чином -/- де твердіти.
Рідкі форми рецептур включають розчини, суспензії і емульсії наприклад, вода або розчини о вода/пропіленгліколь. Для парентерального ін'єктування, рідкі рецептури можна сформувати у розчин у водному со розчині поліетиленгліколю. Водні розчини придатні для орального застосування можна одержати шляхом розчинення активного компоненту у воді і додавання, при бажанні, придатних барвників, ароматизаторів, стабілізаторів і загусників. Водні суспензії придатні для орального застосування можна одержати шляхом диспергування тонко розмеленого активного компоненту у воді і змішуванні з в'язким матеріалом, таким як « природні і синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза або інші добре відомі пт») с суспендувальні агенти.
Також включені тверді форми рецептур, що призначені для безпосереднього відновлення перед ;» використанням у рідкі форми рецептур для орального призначення. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії і емульсії. Ці рецептури можуть містити, крім активного компоненту, барвники, ароматизатори, стабілізатори, буфери, штучні і природні підсолоджувачи, диспергатори, загусники, солюбілізатори і т.п..
Го! Фармацевтичний препарат переважно знаходиться в одиничній дозованій формі. В такій формі препарат розподілений на одиничні дози, які містять придатну кількість активного компоненту. Одинична дозована форма о може бути упакована, упаковка містить дискретні кількості препарату, такі як, упаковані таблетки, капсули та - порошки в пляшечках або ампулах. Також одиничною дозованою формою можуть бути капсули, таблетка, облатка або лозенг, або вона може бути в прийнятній кількості будь-яких з цих запакованих форм. - Кількість активної складової в одиничній дозованій формі може змінюватись або регулюватись від 0, О1мг до
Ф 1г відповідно до конкретного застосування та ефективності активної складової. У медичному використанні лікарський засіб може призначатися тричі на добу, як, наприклад, капсули по 100 або ЗООмг. Якщо бажано, композиція може також містити інші терапевтично прийнятні агенти.
При терапевтичному використанні, композиції, застосовувані у фармацевтичному способі даного винаходу призначаються в початковій дозі від приблизно 0,1мг до приблизно 1г на добу. Дозування, однак, може
Ф) змінюватись в залежності від потреб пацієнта, тяжкості стану, який необхідно лікувати та використовуваної ка сполуки. Визначення належного дозування для конкретного випадку лежить в межах компетенції фахівця. В основному, лікування починають з невеликих дозувань, що є меншими, ніж оптимальна доза сполуки. Після бо цього дозування збільшують невеликими кількостями, поки не буде досягнутий оптимальний ефект для даних випадків. Для зручності, загальне добове дозування може бути розділене і при бажанні може прийматися порціями протягом дня.
Наступні Приклади ілюструють одержання сполук представленого винаходу. Це не означає, що вони обмежують об'єм винаходу. Температури плавлення не корегувалися. Дані ЯМР наведені в мільйонних частках 65 по відношенню до сигналу дейтерію зразка розчинника.
Приклади
Приклад 1. Гідрохлорид (35,5К)-3-Аміно-5-метилоктанової кислоти (Кк)-2,6-Диметил-нон-2-ен. До (5)-цитронелілброміду (50г, 0,228мол) у ТГФ (800мл) при 02С додавали / СІ (4,3г) після цього додавали Сисі о (6,8г). Через ЗО хвилин додавали метилмагнійхлорид (152мл ЗМ розчину у
ТГФ, Аїагісі) і розчин, що нагрівали до кімнатної температури. Через 10 годин розчин охолоджували до 02С і обережно додавали насичений водний розчин хлориду амонію. Одержані два шари виділяли і водну фазу екстрагували етером. Об'єднані органічні фази сушили (Мо5О);) і концентрували одержуючи (К)-2,6-диметил-нон-2-ен. 32,6бг; 9395. Використовували без подальшого очищення. "ІН ЯМР (400МГЦц; СОСІв) 5 5,1 (м, 1Н), 1,95 (м, 2Н), 1,62 (с, ЗН), 1,6 (с, ЗН), 1,3 (м, 4Н), 1,2 (м, 2Н), 0,8 (с, 70. 6Н); 13С ЯМР (100МГЦ; СОСІ»5) 5 131,13, 125,28, 39,50, 37,35, 32,35, 25,92, 25,77, 20,31, 19,74, 17,81, 14,60. (К)-4-Метилгептанова кислота. До (К)-2,6-диметил-нон-2-ену (20г, О0,1Змол) в ацетоні (433мл) додавали розчин СтО» (39г, 0,39мол) у НьЗО, (ЗЗмл)/Н2О (14бмл) більш ніж 50 хвилин. Через 6 годин додавали подальшу кількість СтО»з (26г, О,2бмол) у НьЗО, (22мл)/Н2О (100мл). Через 12 годин розчин розсолом і розчин екстрагували етером. Об'єднані органічні фази сушили (Мо5О),) і концентрували. За допомогою флеш хроматографії (градієнт 12 відб до 211 гексан/Е(ОАс) одержували (К)-4-метилгептанову кислоту у вигляді масла. 12,1г; 6595. МС, т/2 (відносна інтенсивність): 143 ІМ-Н, 100965); "Н яЯМР (400МГуц; СОСІв) 65 2,35 (м, 2Н), 1,6 (м, 1Н), 1,4 (м, 1Н), 1,3 (м, 4Н), 1,1 (м, 1Н), 0,85 (с, 6Н). (4К,55)-4-Метил-3-(К)-4-метилгептаноїл)-5-фенілоксазолідин-2-он. До (К)-4-метилгептанової кислоти (19Гг, 20 0О,132мМол) і триетиламіну (49,9г, 0,494мол) у ТГФ (500мл) при 09С додавали триметилацетилхлорид (20Гг, 0О,17мол). Через 1 годину додавали СІ (71, О,17мол), після цього додавали (4К,55)-()-4-метил-5-феніл-2-оксазолідинон) З (ЗОг, О0,17мол). Суміш нагрівали до кімнатної температури і через 16 годин фільтрат вилучали фільтруванням і розчин концентрували при пониженому тиску. За допомогою флеш хроматографії (7:11 гексан/!/КІО Ас) одержували сч 25 (4К,55)-4-метил-3-(К)-4-метилгептаноїл)-5-фенілоксазолідин-2-ону у вигляді масла. З31,5г; 79905. | «1р-95,5 (с1 у
СНОСЇз). МС, т/ (відносна інтенсивність): 304 МАН, 100961; ІН яЯМР (400МГц; СОС) 5 7,4-7,2 (м, 5Н), 5,6 (д, о
У-7,32ГЦ, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,43 (м, 1Н), 1,25 (м, 4Н), 1,12 (м, 1Н), 0,85 (м, 9Н); С ЯМР (100МГц; СОСІ) 5 173,70, 153,23, 133,81, 133,59, 128,92, 128,88, 128,92, 128,88, 125,83, 79,12, 54,93, 39,24, 33,66, 32,32, 31,47, 27,18, 26,52, 20,25, 19,57, 14,75, 14,52. (Се) 30 трет-бутиловий естер (35,5К)-5-Метил-3-(4К,55)-4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-3-карбоніл)октанової «- кислоти. До (4К,55)-4-метил-3-(К)-4-метилгептаноїл)-5-фенілоксазолідин-2-ону (12,1г, О,04мол) у ТГФ (200мл) при -509С додавали натрій біс(триметилсіліл)амід (44мл 1М розчину у ТГФ). Через 30 хвилин додавали (15,бг, к- 0,Овмол) т-бутилбромацетату. Розчин перемішували протягом 4 годин при -502С і потім нагрівали до кімнатної о температури. Через 16 годин додавали насичений водний розчин хлориду амонію і два шари виділяли. Водну 32 фазу екстрагували етером і об'єднані органічні фази сушили (Мо95О,) і концентрували. За допомогою флеш со хроматографії (9:1 гексан/!/КІО Ас) одержували трет-бутиловий естер (35,5К)-5-метил-3-(4К,55)-4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-3З-карбоніл)октанової кислоти у вигляді твердої білої речовини 12г; 7296. (о 0--30,2 (с1 у СНСІз). ЗС ЯМР (100МГЦц; СОСІв) 5 176,47, 171,24, 152,72, 133,3, «Х 128,87, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 38,77, 38,15, 37,58, 30,60, 28,23, 20,38, 20,13, 14,50, 14,28. З7З 70 4-трет-бутиловий естер (5)-2-(К)-2-Метилпентил)сукцинової кислоти. До трет-бутилового естеру с (35,5К)-5-метил-3-(4К,55)-4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-3-карбоніл)октанової кислоти (10,8г, 0,025мол) у з НО (7Змл) і ТГФ (244мл) при 02С додавали попередньо перемішаний розчин ГІОН (51,2мл 0,8М розчин) і Н2О» (14,бмл 30905 розчину). Через 4 години додавали 12,8мл ГІОН (0,8М розчин) і З,65мл НьО» (3095 розчин). Через
ЗО хвилин додавали бісульфіт натрію (7г), сульфіт натрію (13г) і воду (бОмл), після чого додавали гексан со (100мл) і етер (100мл). Виділяли два шари і водний шар екстрагували етером. Об'єднані органічні фази концентрували до масла, яке розчиняли в гептані (ЗООмл). Одержану тверду речовину фільтрували і фільтрат (ав) сушили (Ма95О)) і концентрували, одержуючи 4-трет-бутиловий естер (5)-2-(К)-2-метилпентил)сукцинової - кислоти (бг, 9390), який негайно використовували без подальшого очищення. МС, пі/2 (відносна інтенсивність): 257 МАН, 100961. - трет-бутиловий естер (35,5К)-3-Бензиоксикарбоніламіно-5-метилоктанової кислоти. Розчин
Ф 4-трет-бутилового естеру (5)-2-(К)-2-метилпентил)сукцинової кислоти (6б,0г, 23,22ммоль) і триетиламіну (3,64мл, 26,19ммоль) в толуолі (200мл) обробляли дифенілфосфорилазидом (5,0мл, 23,22мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 годин. Після цього реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом З годин і швидко охолоджували, додавали (7,2мл, 69,7ммолів) бензилового спирту і одержаний розчин нагрівали 59 ще З години. Після цього реакційну суміш залишали охолоджуватися, розводили етиловим етером (20Омл) і
ГФ) об'єднані органічні шари промивали послідовно насиченим МанНсСоО»з і розсолом і сушили (Ма»зо)).
ГФ Сконцентрований органічний компонент очищали за допомогою рідинної хроматографії середнього тиску (РХСТ), елююючи 81 гексанами:етилацетатом, одержуючи трет-бутиловий естер во (35,5К)-3-бензиоксикарбоніламіно-5-метилоктанової кислоти (6,4г, 75,895). МС: Ма1: 364,2, 308,2, ТН яЯМР (400МГуц, СОСІ5) 5 0,83 (т, ЗН, 9У-6,59Гщ), 0,87 (д, ЗН, 9У-6,59ГЦц), 1,08-1,34 (м, 6Н), 1,39 (с, 9Н), 1,41-1,52 (м, 2Н), 2,39 (м, 2Н), 4,02 (м, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 5,09 (м, 1Н) і 7,24-7,32 (м, 5Н) м.ч. трет-бутиловий естер (35,5К)-3-Аміно-5-метилоктанової кислоти. Розчин трет-бутилового естеру (35,5К)-3-бензиоксикарбоніламіно-5-метилоктанової кислоти (2,14г, 5,8в8ммоль) в ТГФ (50Омл) обробляли Ра/с 65 (0,2г) і Но при 5Опсі протягом 2 годин. Реакційну суміш потім фільтрували і концентрували до одержання масла у вакуумі, одержуючи трет-бутиловий естер (35,5К)-3-аміно-5--метилоктанової кислоти в кількісному виході. МС:
Ма: 230,2, 174,1. "Н ЯМР(дООМГЦц, СОСІ) 5 0,85-0,86 (перекривання т і д, 6Н), 1,13-1,40 (м, 6Н), 1,44 (с, 9Н), 1,60 (м, 1Н), 2,31 (дд, 1Н, 97,81 і 15,86Гцу), 2,38 (дд, 1Н, 9У-5,13 і 15,86Гц), 3,91 (м, 1Н), і 3,45 (ш с, 2Н) м.ч.
Гідрохлорид (35,5К)-3-Аміно-5-метилоктанової кислоти. Суспензію трет-бутилового естеру (35,5К)-аміно-5--метилоктанової кислоти (2,59г, 11,3ммоль) у ЄМ НСЇІ (100Омл) нагрівали при кип'ятінні 18 годин, охолоджували і фільтрували крізь Целіт. Фільтрат концентрували в вакуумі до 25мл і одержані кристали збирали і сушили, одержуючи гідрохлорид (35,5К)-3-аміно-5--метилоктанової кислоти, т.п. 142,5-142,720 (1,2г, 50,56905).
Другу порцію (0,91г) одержували з фільтрату. Елементний аналіз роззрахований для СеоНіоМОо-НСЇІ: С: 51,55,
Н: 9,61, М: 6,68, СІ: 16,91. Знайдено: С: 51,69, Н: 9,72, М: 6,56, СІ: 16,63. МС: Мн: 174,1."Н ЯМР(СОЗОО) 5 0,89 70 (т, зн, ю-7,32Гц), 0,92 (д, ЗН, 9-6,35ГцЦ), 1,12-1,18 (м, 1Н), 1,25-1,35 (м,2Н), 1,35-1,42 (м, 2Н), 1,54-1,64 (м, 2Н), 2,50 (дд, 1Н, У-7,8(91мл, 0,657 молів) 1 і 17,33Гц), 2,65 (дд, 1Н, 9У-4,64 і 17,32ГЦ) і 3,52 (м, 1Н) мч.
Приклад 2. (35,5К)-Аміно-5-метилгептанова кислота (5)-3,7-Диметил-окт-б-еніловий естер метансульфонової кислоти. До 5-(-)-цитронелолу (42,8г, 0,274мол) і триетиламіну (42,8г, 0,274мол) в (8ВбОмл) СНЬСІ» при 090 додавали метансульфонілхлорид (2бмл, 0,329мол) у 19 (200мл) СНЬСІіІо. Через 2 години при 02С розчин промивали 1 М НОЇ, потім розсолом. Органічну фазу сушили (Мао50,) і концентрували, одержуючи вказану сполуку у вигляді масла (60,5г, 94905), яке використовували без подальшого очищення. МС, т/: (відносна інтенсивність): 139 (100951, 143 (100965). "Н ЯМР (400МГц; СОСІ»5) 5 5,05 (1ІН, м), 4,2 (2Н, м), 2,95 (ЗН, с), 1,98 (2Н, м), 1,75 (1 Н, м), 1,6 (ЗН, с), 1,5 (4Н, м), 1,35 (2Н, м), 1,2 (1 Н, м), 0,91 (ЗН, д, У-6,5Гц). (к)-2,6-Диметил-окт-2-ен. До (5)-3,7-диметил-окт-б-енілового естеру метансульфонової кислоти (бог,
О,256бмолів) у ТГФ (1л) при 0С додавали алюмогідрид літію (3,8г, О0,128мол). Через 7 годин, знову додавали
З,8г алюмогідриду літію і розчин нагрівали до кімнатної температури. Через 18 годин, знову додавали З,8г алюмогідриду літію. Через наступних 21 годин, реакцію обережно гасили 1М лимонної кислоти і після того розчин с г Возводили розсолом. Одержані дві фази виділяли й органічну фазу сушили (Мо95О /) і концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла, яке використовувалося без подальшого очищення. МС, і) т/: (відносна інтенсивність): 139 |МАН, 1009051. (К)-4-Метилгексанова кислота. Використовувалася методика аналогічна синтезу (К)-4-метилгептанової кислоти з одержанням кислоти в вигляді масла (9,3г, 56905). ІК (плівка) 2963, 2931, 2877, 2675, 1107, 1461, Ге 1414 ст"; МС, т/2 (відносна інтенсивність): 129 |М-Н, 100961; ІН ЯМР (400МГуц; СОСІ») 5 2,35 (м, 2Н), 1,66 (м, 1Н), 1,37 (м, 4Н), 1,29 (м, 1Н), 0,86 (м, 6Н); С ЯМР (100МГц; СОСІв) 5 181,02, 34,09, 32,12, 31,39, 29,29, - 18,94, 11,44. -- (4К,55)-4-Метил-3-(К)-4-метилгексаноїл)-5-фенілоксазолідин-2-он. Використовувалася методика аналогічна о синтезу (4К,55)-4-метил-3-(К)-4-метилгептаноїл)-5-фенілоксазолідин-2-ону з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла (35,7г, 9595). МС, т/»2 (відносна інтенсивність): 290 МАН, 100965); "Н ЯМР (400МГЦц; со
СОСІ.) 68 7,4-7,25 (м, 5Н), 5,6 (д, 9У-7,32Гц, 1 Н), 4,75 (м, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,43 (м, 2Н), 1,12 (м, 2Н), 0,87 (м, 9Н); ЗС ЯМР (100МГЦц; СОСІї) 5 173,71, 153,24, 133,56, 128,94, 128,90, 125,83, 79,14, 54,95, 34,22, 33,72, 31,07, 29,45, 27,20, 26,52, 19,19, 19,15, 14,77, 14,53, 11,54. « 20 трет-бутиловий естер з (35,5К)-5-Метил-3-(1-(4К,55)-4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-3-іл)уметаноїл|гептанової кислоти. Методика с аналогічна до одержання трет-бутилового естеру ; з (35,5К)-5-метил-3-(4К,55)-4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-З-карбоніл)уоктанової кислоти з наступним одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла (7,48г; 31905). ІК (плівка) 2967, 2934, 1770, 1716, 1696, 1344, 1148, 1121, 1068, 1037, 947 ст"; МС, т/: (відносна інтенсивність): 178 (100905), 169 |1009б5);
Го! Ір 21,6 (с 1 у СНСЇз). 4-трет-бутиловий естер (5)-2-((К)-2-метилбутил)сукцинової кислоти. До трет-бутилового о естеру(35,5К)-5-метил-3-11-(4К,55)-4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-3-іл)метаноїлігептанової кислоти - (7,26г, О0,018мол) у НгО (5Змл) і ТГФ (17бмл) при 02С додавали попередньо перемішаний розчин ІОН (37мл 0,8М ши 20 розчину) і Н2О» (10,57мл 3095 розчину) і розчин нагрівали до кімнатної температури. Через 2 години додавали бісульфіт натрію (7г), сульфіт натрію (13г) і воду (бОмл) і виділяли два шари і водний шар екстрагували 4) етером. Об'єднані органічні фази концентрували до масла, яке розчиняли в гептані (200мл). Одержану тверду речовину відфільтровували і фільтрат сушили (МозО,) і концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла (4,4г), яке використовували без подальшого очищення. МС, т/: (відносна інтенсивність): 243 10095); "Н ЯМР (400МГЦц; СОСІз) 5 2,88 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 1,20 о (м, 4Н), 0,84 (м, 6Н). трет-бутиловий естер (35,5К)-3-Бензиоксикарбоніламіно-5--метилгептанової кислоти. Ця сполука була о одержана як наведено вище, виходячи з 4-трет-бутилового естеру (5)-2-(К)-2-метилбутил)сукцинової кислоти, одержуючи трет-бутиловий естер (35,5К)-3-бензиоксикарбоніламіно-5-метилгептанової кислоти у вигляді масла 60 (вихід 73,39). "Н ЯМР (400МГц; СОСІз) 85 0,84 (т, ЗН, уУ-7,33Гц), 0,89 (д, ЗН, уУ-6,60Гц), 1,12-1,38 (м, 4Н), 1,41 (с, 9Н), 1,43-1,59 (м, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 5,07 (т, 2Н 9-12,95Гц) і 7,28-7,34 (м, 5Н). трет-бутиловий естер (35,5К)-Аміно-5--метилгептанової кислоти. Ця сполука була одержана як наведено вище, виходячи з трет-бутилового естеру (35,5К)-3-бензиоксикарбоніламіно-5--метилгептанової кислоти замість трет-бутилового естеру (35,5К)-3-бензиоксикарбоніламіно-5--метилоктанової кислоти, одержуючи вказану в бо заголовку сполуку."Н ЯМР (400МГц; СОСІз) 5 0,84 (перекривання т і д, 6Н), 1,08-1,16 (м, 2Н), 1,27-1,30 (м,
2Н), 1,42 (с,9Н), 1,62(шс, 2Н), 2,15 (дд, 1Н, 9У-8,54ї 15,62Гц), 2,29 (дд, 1Н, 9У-4,15 і 15,37ГЦ) і 3,20 (ш с, 2Н).
Гідрохлорид (35,5К)-аміно-5-метилгептанової кислоти. Суспензію трет-бутилового естеру (35,5К)-аміно-5-метилгептанової кислоти (1,44г, б,б9ммоль) у ЗМ НСЇ нагрівали при кип'ятінні протягом З годин, гарячим фільтрували крізь Целіт і концентрували до суха. Розтиранням одержаної твердої речовини в етиловому етері, одержували гідрохлорид (35,5К)-3-аміно-5--метилгептанової кислоти, (0,95г, 8590) т.пл. 126,3-128,32с. "Н ЯМР (400МГц; СО300) 5 0,92 (т, ЗН, 9-7,32Гц), 0,92 (д, ЗН, У-6,35Гц), 1,15-1,24 (м, 1Н), 1,33-1,43 (м, 2Н), 1,44-1,52 (м, 1Н), 1,60-1,67 (м, 1Н), 2,57 (ддд, 1 Н, 9-7,32 17,67 і 512Гцщ), 2,69 (ддд, 1Н, 92-0,97, 4,88 і 17,32Гцу) і 3,28 (м, 1Н). Елементний аналіз розраховано для С 8Н.МО».-НСІ.0,1нНьЬО: С: 48,65, 70. Н:9,29, М: 7,09, СІ: 17,95. Знайдено: С: 48,61, Н: 9,10, М: 7,27, СІ: 17,87 МС: Мат: 160,2.
Приклад 3. (35,5К)-3-Аміно-5-метилнонанова кислота (К)-4-Метилоктанова кислота. Хлорид літію (0,39г, 9,12ммоль) і мідь (І) хлорид (0,61г, 4,5бммоль) об'єднували у 45мл ТГФ при кімнатній температурі і перемішували 15 хвилин, потім охолоджували до 09С, в той же час додавали етилмагнійбромід (1М розчин у ТГФ, 45мл, 45ммоль). До одержаного розчину додавали 75 краплями (5)-цитронелілбромід (5,0г, 22,8 ммоль) і розчин залишали повільно нагріватися до кімнатної температури при перемішуванні протягом ночі. Реакцію зупиняли обережним додаванням насиченим водним
МНАСІ ї перемішували з ЕСО і насиченим водним МНАСІ протягом ЗО хвилин. Фази виділяли і органічну фазу сушили (Моа5О),) і концентрували. Неочищений (К)-2,6-диметил-дец-2-ен використовувався без очищення. До розчину (К)-2,6-диметил-дец-2-ену (3,8г, 22,8ммоль) в 5Омл ацетону при 0еС додавали реагент Джонса (2,7М у водному розчині НьЗО,, 40мл, 10вммоль) і розчин залишали повільно нагріватися до кімнатної температури при перемішуванні протягом ночі. Суміш розділяли між Еб2О і НьО, фази виділяли і органічну фазу промивали розсолом, сушили (МазО),) і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії (8:1 гексани :
ЕЮОАс), одержуючи 2,14г (5995) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла: НРМС: т/2 156,9 (МУ; Но ЯМР (400МГЦц; СОСІв): 82,33 (м, 2Н), 1,66 (м,1Н), 1,43 (м, 2), 1,23 (м, 5Н), 1,10 (м, їн), 0,86 с (м, 6Н). Реагент Джонса одержували у вигляді 2,7М розчину, шляхом об'єднання 26,7г СгО з, 23мл НоБО, і ге) розведенням НоО до 100мл. (4К,55)-4-Метил-3-(К)-4-метилоктаноїл)-5-фенілоксазолідин-2-он. До (К)-4-метилоктанової кислоти (2,14"г, 13,5 ммоль) у 25мл СНоСіІ» при 02 додавали З краплі ОМЕ, з подальшим додаванням оксалілхориду (1,42мл, 16,2 ммоль), що приводило до інтенсивного виділення газу. Розчин відразу нагрівали до кімнатної температури, і-й перемішували 30 хвилин і концентрували. Тим часом, до розчину оксазолідинону (2,64г, 14, 9ммоль) у 40мл ТГФ де при -78еС додавали краплями н-бутиллітій (1,6М розчин у гексані, 9У,Змол, 14,б0ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин, в той же час додавали краплями хлорид кислоти у 1їОмл ТГФ. Реакційну - суміш перемішували ЗО хвилин при -782С, потім відразу нагрівали до кімнатної температури ігасили насиченим «3
МНАСІ. Суміш розділяли між ЕСО і насиченим водним МНАСІ, фази виділяли і органічну фазу сушили (Ма5О)) і концентрували для одержання 3,2г вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. НРМС: т/2 318,2 со (МУ; "Н ЯМР (400МГЦц; СОСІв): 5 7,34 (м, 5Н), 5,64 (д, 9У-7,3ГЦ, 1 Н), 4,73 (квінтет, У-6,8Гц, 1Н). 2,96 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 1,66 (м, 1Н), 1,47 (м, 2Н), 1,26 (м, 5Н), 1,13 (м, 1Н), 0,88 (м, 9Н). Неочищений продукт використовувався без очищення. « трет-бутиловий естер (35,5К)-5-метил-3-(4,55)-4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-З-карбоніл)нонанової пт») с кислоти. До розчину діїзопропіламіну (1,8мл, 12,бммоль) в ЗОмл ТГФ при -782С додавали н-бутиллітій (1,6М й розчин у гексані, 7,бмл, 12,1ммоль) і суміш перемішували 10 хвилин, в той же час додавали краплями «» (4К,55)-4-Метил-3-(К)-4-метилоктаноїл)-5-фенілоксазолідин-2-он (3,2г, 10,ммоль) у ЛОмл ТГФ. Розчин перемішували протягом 30 хвилин, т-бутилбромоацетат (1,вмл, 12,1 ммоль) швидко додавали краплями при -50900 і суміш залишали повільно нагріватися до 109 більш ніж на З години. Суміш розділяли між ЕїТ2О і (ее) насиченим водним МНАСІ, фази виділяли і органічну фазу сушили (Ма5О)) і концентрували. Залишок очищали о за допомогою флеш хроматографії (від 16:11 до 8:1 гексани: Ас), одержуючи 2,65г (61905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної кристалічної твердої речовини, т.пл. - 84-862С. (о1523-17,1 (с-1,00, СНСІв); "Н ЯМР -й (400МГц; СОС): 5 7,34 (м, 5Н), 5,62 (д, 9У-7,3ГЦ, 1 Н), 4,73 (квінтет, У-6,8ГЦ, 1Н), 4,29 (м, 1Н), 2,67 -о 20 (дд, 959,8, 16,4ГЦ, 1Н), 2,40 (дд, 9У-5,1, 16,4ГЦ, 1 Н), 1,69 (м, 7Н), 1,38 (с, 9Н), 128 (м, 7Н), 1,08 (м, 1Н), 0,88 (м, 9); ЗС ЯМР (400МГЦц; СОСІя) 5 176,45, 171,22, 152,71, 133,64, 128,86, 125,86, 80,83, 78,87, с 55,33, 40,02, 38,21, 37,59, 36,31, 30,86, 29,29, 28,22, 23,14, 20,41, 14,36, 14,26. Елементний аналіз розраховано для СоБНазМОрв: С, 69,58; Н, 8,64; М, 3,25. Знайдено: С, 69,37; Н, 8,68; М, 3,05. 4-трет-бутиловий естер (5)-2-((К)-2-метилгексил)сукцинової кислоти. До розчину трет-бутилового естеру 29 (35,5К)-5-Метил-3-(4К,55)-4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-3-карбоніл)нонанової кислоти (2,65г, 6,14 ммоль)
ГФ) у 20мл ТГФ при 02С додавали попередньо охолоджений (022) розчин моногідрату ГІОН (1,0г, 23,8 ммоль) і з пероксиду водню (ЗОваг.9о водний розчин, 5,О0мл) в їОмл НО. Суміш інтенсивно перемішували протягом 90 хвилин, потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували 90 хвилин. Реакцію зупиняли при 02 додаванням 1ООмл 1095 водного Манзо»з, потім екстрагували ЕБО. Фази виділяли і органічну фазу промивали 60 розсолом, сушили (МаоЗО),) і концентрували. Вказана в заголовку сполука використовувалася без очищення. трет-бутиловий естер (35,5К)-3-бензиоксикарбоніламіно-5--метилнонанової кислоти. Цю сполуку одержували як описано вище, виходячи з 4-трет-бутилового естеру (5)-2-(К)-2-метилгексил)сукцинової кислоти, замість 4-трет-бутилового естеру (5)-2-((К)-2-метилпентил)сукцинової кислоти, одержуючи вказану в заголовку сполуку У 65 вигляді масла (вихід 71,69). "Н ЯМР(4ООМГЦц; СОСІз) 5 0,81 (Т, ЗН, у-4.40Гц), 0,85 (д, ЗН, 9У-6,55Гц), 1,06-1,20 (м, 7Н), 1,36 (с, 9Н), 1,38-1,50 (м, 2Н), 2,36 (м, 2Н), 3,99 (м, 1Н), 5,02 (м.кс, ЗН) і 7,28-7,28 (м, 5Н).
трет-бутиловий естер (35,5К)-3-Аміно-5-метилнонанової кислоти. Цю сполуку одержували як описано вище, виходячи з трет-бутилового естеру (35,5К)-бензиоксикарбоніламіно-5--метилнонанової кислоти, замість трет-бутилового естеру (35,5К)-3-бензиоксикарбоніламіно-5-метилоктанової кислоти. Вихід - 2 97965Н
ЯМР(4ООМГц; СОСІЗ) 5 0,82 (перекривання д і т, 6Н), 1,02-1,08 (м, 1Н), 1,09-1,36 (м, 6Н), 1,39 (с, 9Н), 1,47 (ш с, 1Н), 1,80 (с, 2Н), 2,13 (дд, 1Н, 9У-8,54 і 15,61Гц) і 2,27 (дд, 1Н, 9-4,15 і 15,38ГЦ).
Гідрохлорид (35,5К)-3-Аміно-5-метилнонанової кислоти. Суміш трет-бутилового естеру (35,5К)-3-аміно-5-метилнонанової кислоти, (1,50г, 6,16 ммоль) в ЗМ НСІЇ (10Омл) нагрівали при кип'ятінні протягом З годин, гарячою фільтрували крізь Целіт і концентрували до ЗОмл у вакуумі. Одержані кристали 70 збирали, промивали додатковою кількістю ЗМ НСІ і сушили, одержуючи вказану в заголовку сполуку, т.пл. 142,5-143,32С. Додаткові порції одержували з фільтрату, одержуючи 71,03Зг (70,4965). "Н ЯМР (400МГЦ;
С03О0) 5-0,91 (т, ЗН, 9У-6,84Гц), 0,92 (д, ЗН, 9У-6,35Гц), 1,16-1,26 (м, 1Н), 1,27-1,35 (м, 4Н), 1,38-1,45 (м, 18), 1,61 (ш с, 1 Н), 1,63-1,68 (м, 1Н), 2,58 (дд, 1Н, 9У-7,32 і 17,34Гц), 2,69 (дд, 1Н, 9-5,13 ії 17,59Гц) і 3,59 (м, 1Н). Елементний аналіз розраховано для С 40Н24МО».НСІ: С: 53,68, Н: 9,91, М: 6,26, СІ: 15,85. 75 Знайдено: С: 53,89, Н: 10,11, М: 6,13. МС:Ма1: 18811.
Приклад 4. (2кК4Кк)-2-Амінометил-4-метилгептанова кислота 5К-Метил-3кК-(48-метил-2-оксо-5К-фенілоксазолідин-3-карбоніл)октанова кислота.
Розчин трет-бутилового естеру (зЗК,5К)-5-МеТпп-3-(45,5К)-4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-3-карбоніл)октанової кислоти (3,9г, 9,34 ммоль) у дихлорметані (150мл) обробляли трифтороцтовою кислотою (7,21мл, 93,4мл) і перемішували 18 годин при кімнатній температурі. Після того, як розчинники і реагент видаляли у вакуумі, одержаний залишок розтирали у 100мл гексану, одержуючи 3,38г вказаної в заголовку сполуки (10096) т.пл. 142-1432С. МС М1-362,1.1Н. ЯМР (400МГц; СОСІз) 5 0,85 (2 т, бН, 9-7,1Гщ), 0,93 (д, ЗН, 9У-6,1ГЦ), 1,14 (м,1Н), 1,2-1,49 (м,6Н), 2,56 (дд, 1Н, 9-4,15 і 17,57ГЩ), 2,81 (дд, 1 Н, 9У-17,33 і 10,74ГЦ), 4,28 (м, 1Н), 4,74 (квінтет, 1Н, У-6,84ГцЦ), 5,64 см (д, 1Н, 9-7,32Гц), 7,29-7,43 (м, 5Н). о
Бензиловий естер (К-Метил-2кК-(45-метил-2-оксо-5К-фенілоксазолідин-3-карбоніл)гептилІ|карбамінової кислоти. Розчин 5К-метил-З3К-(45-метил-2-оксо-5К-фенілоксазолідин-3-карбоніл)октанової кислоти (1,98г, 5,48 ммоль) і триетиламіну (0,92мл, 6,57 ммоль) обробляли дифенілфосфорилазидом (1,2мл, 5,48 ммоль), с перемішували ЗО хвилин при кімнатній температурі і потім нагрівали при кип'ятінні протягом З годин. Після швидкого охолодження, реакційну суміш обробляли бензиловим спиртом (2,8мл, 27,4 ммоль) і нагрівали при - кип'ятінні додаткових З години. Реакційну суміш охолоджували, розводили етиловим етером (150мл), промивали - послідовно насиченим МанНсСоОз і розсолом, сушили (Мо9504) і концентрували у вакуумі до масла.
Хроматографією (РХСТ, елююванням 4:1 гексанихсетилацетат) одержували вказану в заголовку сполуку (2,0г, (ав) 78,395) у вигляді масла. МС Ма1-467,1. ЯН ЯМР (400МГЦ; СОСІз) 5 0,86 (2 т, 6Н, 9У-7,1Гц), 0,93 (д, ЗН, со
У-5,9ГЦ), 1,14 (м, 71Н), 1,09-1,36 (м, 6Н), 1,50 (д, 71Н, 9-5,2ГцЦ), 3,49 (т, 1Н, 9У-6,1ГцЦ), 4,10 (м, 1Н), 4,71 (квінтет, 1Н, У-6,61ГЦ), 5,06 (д, 2Н, 9У-3,42ГцЦ), 5,20 (т, 1Н, 9-5,61Гц), 5,64 (д, 1Н, У-7,08Гц), 7,29-7,43 (м, 1 ОН). 2кК-(Бензилоксикарбоніламінометил)-4К-метилгептанова кислота. Розчин бензилового естеру 4к-метил-2К-(45-метил-2-оксо-5К-фенілоксазолідин-3-карбоніл)гептилІкарбамінової кислоти (4,12г, 8,83 ммоль) « 40. У 371 ТГФ: вода (100мл) охолоджували до 02С і обробляли сумішшю 0,8 М ПОН (17,5мл, 14 ммоль) і 3095 НьО» шщ с (4,94мл, 44 ммоль). Після З годин перемішування реакційної суміші на холоді, її гасили суспензією Манзо з й (2,37) і Ма»зО»з (4,53г) у воді (ЗОмл) і перемішували 1 годину. Реакційну суміш розводили етиловим етером «» (200мл), розділяли і органічний шар промивали розсолом і сушили (Мо950 /). Сконцентрований органічний екстракт хроматогрували (РХСТ) елююючи етилацетатом, одержуючи 1,25г 2Р-(бензилоксикарбоніламінометил)-4АК-метилгептанової кислоти (4695). МС Ма1-308,1.Н ЯМР (400МГЦц; (ее) СОСІ.) 5 0,83 (т, ЗН, У-6,84Гц), 0,87 (т, ЗН, 9У-6,35Гц), 1,14 (м, 1Н), 1,06-1,54 (м, 7Н), 2,7 (ш с, 1Н), о 3,30 (м, 2Н), 5,05 (к, 2Н, 9У-12,2Гц), 5,14 (т, 1Н, 9У-5,61ГцЦ), 7,30 (ш с, 5Н).
Гідрохлорид (2К,4Кк)-2-Аміно-4-метилгептанової кислоти. Суміш -й 2К-(бензилоксикарбоніламінометил)-4К-метилгептанової кислоти (1,25г, 4,07 ммоль) і Ра/С (2095, 0,11г) у шу 90 метанолі (50мл) гідрували при 5Опсі протягом 18 годин. Після того, як каталізатор видаляли фільтруванням, розчинник видаляли в вакуумі і одержану тверду речовину розтирали в етері, одержуючи гідрохлорид с» (25,4К)-2-аміно-4-метилгептанової кислоти (0,28г, 40905) т.пл. 226,3-228,060. МО М-1-174,0. "ІН яЯМР (400МГЦц;
СО3О0) 5 0,89 (тд, 6Н, 9У-6,35ГЦЩ), 1,11 (м, 71Н), 1,25-1,40 (м, 4Н), 1,47-1,62 (м, 2Н), 248 (ш с, 1 Н), 2,93 (м, 2Н). Елементний аналіз розраховано для С 9НіоМО».0,1 Но С: 61,75 Н: 11,06 М: 8,00. Знайдено С: 22 61,85 Н: 10,83 М: 8,01.
ГФ) Приклад 5. Гідрохлорид 2-амінометил-4,4-диметилгептанової кислоти.
Етиловий естер 2-ціано-4,4-диметилгепта-2,6-дієнової кислоти. о Розчин 2,2-диметилпент-4-еналю (5,0г, 44ммоль), етилового естеру ціанооцтової кислоти (5,12мл, 48 ммоль), піперидину (1,3мл, 14 ммоль) і оцтової кислоти (4,52мл, ЗВОммоль) в 17О0мл толуолу нагрівали при кип'ятінні 60 протягом 18 годин в колбі, спорядженій Юеап-5іагк сепаратором. Декількамл води збиралось в уловлювачі.
Реакційну суміш охолоджували і послідовно промивали 1М НСІ, Мансо» і розсолом. Органічні шари сушили над
Ма»зО) і концентрували до масла. Це масло хроматографували елююючи 2095 Е(ОАс у гексані, одержуючи комбінацію двох порцій загальною кількостю 8,3Зг (9195). "Н ЯМР (400МГц; СОСІв) 1,28 (с, 6Н), 1,32 (т, ЗН,
У-7Гуц), 2,26 (д, 2Н, 9-7,6Гу), 4,27 (к, 2Н, 9-7,2Гц), 5,08 (д, 1Н, 9У-12Гц), 5,10 (д, 1Н, У-4Гц), 5,72 (м, 1Н). бо Гідрохлорид 2-амінометил-4,4-диметилгептанової Кислоти. Етиловий естер
2-ціано-4,4-диметилгепта-2,6-дієнової кислоти (5,88г, 28 ммоль) розчиняли в суміші 9УІмл етанолу і бмл НОСІ і обробляли 0,4г РІО». Реакцію проводили під тиском водню 10Опсі при кімнатній температурі протягом 15 годин.
Каталізатор фільтрували і фільтрат концентрували, одержуючи 3,8г бажаного продукту етилового естеру 2-амінометил-4,4-диметилгептанової кислоти у вигляді масла. МС (ХІАТ): 216,2 (М--1)7. Це масло кип'ятили у 75мл 6М НСЇ протягом 18 годин. У той час як реакційна суміш охолоджувалась, утворювався осад. Тверду речовину фільтрували, промивали додатковим розчином НСЇ і розтирали з етером, одержуючи чисту сполуку вказану в заголовку. МС (ХІАТ): 188,1 (Ма-1)7. 186,1 (М-1)7. "Н ЯМР (400МГЦц; СО300): 0,91 (9Н, м), 1,30 (5Н,
М), 1,81 (дд, 1Н, У-7,2Гц, 14,4ГЦ), 2,72 (1Н, м), 3,04 (2Н, м); Елементний аналіз розраховано для С.0Н»2МО».НСЇ: 70. С: 53,68, Н: 9,91, М: 6,26, СІ: 15,85; Знайдено: С: 53,83, Н: 10,15, М: 6,22, СІ: 15,40. Т.п.: 229,5-231,096.
Приклад 6. (5)-3-Аміно-5,5-диметилоктанова кислота. 3-(4,4-Диметилгептаноїл)-(К)-4-метил-(5)-5-фенілоксазолідин-2-он. Розчин 4,4-диметилгептанової кислоти (1,58г, 10 ммоль) і триетиламіну (4бмл) в БбБОмл ТГФ оохолоджували до 09Сб і обробляли 2,2-диметилпропіонілхлоридом (1,3бмл). Через одну годину додавали 4К-метил-55-фенілоксазолідин-2-он 75. (1,95г, 11ммоль) і хлорид літію (0,47г, 11ммоль) і суміш перемішували протягом 18 годин. Осад фільтрували і ретельно промивали додатковою кількістю ТГФ. Фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи маслянисту тверду речовину. Цю тверду речовину розчиняли в 200мл ЕГ2О, промивали послідовно насиченим Мансо», 0,5М НОЇ ї насиченим Масі, сушили (Мо5О),) і концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла (3,0г, 9595). "Н ЯМР (400МГц; СОСІв): 0,73-0,84 (м, 12Н), 1,10-1,22 (м, 4Н), 1,46-1,54 (м, 2н), 2,75-2,87 (м, 2Н), 4,70 (м, 1Н, 9-7ГЦ), 5,59 (д, 1Н, У-7Гц), 7,22-7,37 (м, БН). трет-бутиловий естер 5,5-диметил-3-4-метил-2-оксо-(5)-5-фенілоксазолідин-3-карбоніл)уоктанової кислоти:
Аналогічно прикладу 1, 5,07г (16 ммоль) 3-(4,4-диметилгептаноїл)-4-метил-5-фенілоксазолідин-2-ону, 18мл (1М, 18 ммоль) розчину Манмо5 і 4,72мл (32 ммоль) трет-бутилового естеру бромоцтової кислоти дають 3,40г (49,395) вказаної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц; СОС»): с 29 0,85-0,89 (м, 12Н), 1,18-1,32 (м, 6Н), 1,41 (с, 9Н), 1,88 (дд, 1Н, 9У-6Гц, 8,4Гц), 2,41 (дц, ІН, У-6Гц, 16Гц), 0 2,62 (дд, 1Н, 9У-8,4Гцу, 16Гцу), 4,30-4,40 (м, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 5,62 (д, 1Н, 9-7Гцу), 7,30-7,40 (м, 5Н). Т п.: 83-8590. 4-трет-бутиловий естер (5)-2-(2,2-диметил-пентил)сукцинової кислоти: Аналогічно прикладу 1, З4г (7,9ммоль) трет-бутилового естеру 5,5-диметил-3-(4-метил-2-оксо-5-фенілоксазолідин-3-карбоніл)октанової с 20 кислоти, 1бмл (12,8 ммоль) 0,8М ГІОН і 4,5мл 30965 НО» дають 2,42г (210095) вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла. "Н ЯМР (400МГц; СОСІв): 0,77-0,82 (м, 9Н), 1,14-1,29 (м, 5Н), 1,42 (с, 9Н), 1,77 (дд, 1Н, її
УВГц, 16Гц), 2,36 (дд, 1Н, У-6Гц, 16Гц), 2,59 (дд, 1Н, У-а8Гц, 16Гц), 2,75-2,85 (м, 1Н). «- трет-бутиловий естер (5)-3-бензилоксикарбоніламіно-5,5-диметилоктанової кислоти. Аналогічно прикладу 1, 2,14г (7,9ммоль) 4-трет-бутилового естеру 2-(2,2-диметил-пентил)сукцинової кислоти, 1,7мл ОРРА, 1,1мл ЕБМ і о 2,44мл ВпОнН, забезпечивали 1,63Зг (54,895 в дві стадії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла. тн Ге)
ЯМР(4ООМГц; СОСІ»): 0,78-0,89 (м, 9Н), 1,10-1,30 (м, 5Н), 1,36 (с, 9Н), 2,39 (т, 2Н, 9У-5Гц), 4,95-4,05 (м, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 5,09 (д, 1Н, 9У-9,6Гц), 7,22-7,30 (м, 5Н). трет-бутиловий естер (5)-3-аміно-5,5-диметилоктанової кислоти: Аналогічно прикладу 1, 1,63г трет-бутилового естеру З-бензилоксикарбоніламіно-5,5-диметилоктанової кислоти і 0,2г 2095 Ра/сС давали « вказану в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400МГц; СОСІв): 0,84-0,89 (м, 9Н), 1,13-1,39 (м, 6Н), 1,43 (с, 9Н), ЩО с 2,25 (дд, 1Н, У-8,4ГЦц, 15,6Гц), 2,35 (дд, 1Н, 9У-4,4Гуц, 15,6Гц), 2,79 (с, ш, 2Н), 3,25-3,35 (м, 1Н). МС, т/г, а 244,2 (МА1)7. є» Гідрохлорид (5)-3-аміно-5,5-диметилоктанової кислоти: Аналогічно прикладу 1, трет-бутиловий естер
З-аміно-5,5-диметилоктанової кислоти обробляли ЗМ НС, одержуючи 28бмг вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. тн ЯМР(ООМГц; СО0300): 0,87-0,93 (м, 9Н), 1,18-1,31 (м, 4Н), 1,51 (дд, 1Н, 9У-4Гу, бо 14,4Гц), 1,62 (дд, 1Н, 9У-6,8Гц, 14,4Гц), 2,60 (дд, 1Н, У-8Гц, 17,6Гц), 2,73 (дд, 1Н, 9У-4Гц, 7,6Гц), 3,55-3,60 о (м, 1Н). МС (ХІАТ), т/2: 188,1 (Ма-1)7. 186,1 (М-1)7. Елементний аналіз розраховано для С40Н241МО».НСІ.0,12Н50: з С: 53,17, Н: 9,92, М: 6,20, СІ: 15,69; Знайдено: С: 53,19, Н: 10,00, М: 6,08, СІ: 15,25. 5-20 (МеоН). Т.п.: 194,2-195,226. - Приклад 7. 2-Амінометил-3-(1-метилциклопропіл)пропіонова кислота.
Ф Етиловий естер 2-ціано-3-(1-метилциклопропіл)акрилової кислоти. До 1-метилциклопропанметанолу (Аїагіси, 1,1З3мл, 11,бммоль) в Хомл СНьЬСіІ» додавали нейтральний окис алюмінію (2,5г) і потім РОСС (2,5г, 11,бммоль) і суміш перемішували З години при кімнатній температурі. Суміш фільтрували через їсм шар силікагелю під вакуумом і промивали ЕСО. Фільтрат концентрували до приблизно 5мл загального об'єму. До залишку додавали й й й о,
ТГФ (10мл), етилціаноацетат (1,2мл, 11,3ммоль), піперидин (5 крапель) і наприкінці оцтову кислоту (5
ГФ) крапель). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розділяли між ЕТ2О і насиченим
ГФ водним МанНсСоОз. Фази виділяли й органічну фазу промивали розсолом, сушили (М950 4) і концентрували. За допомогою флеш хроматографії залишку (10-1595 ЕЮАс/гексани) одержували О0,53г (2595) естеру у вигляді во безбарвного масла, що кристалізували протягом стояння, т.пл. 35-37 "СН ЯМР (СОСІв) 5 6,99 (с, 1Н), 4,27 (к, 9-7,3НА, 2Н), 1,55 (с, ЗН), 1,32 (т, 9У-7,3Гц, ЗН), 1,14 (с, 2Н), 1,07 (с, 2Н). ЗС ЯМР 5 170,44, 162,90, 115,17, 103,69, 62,52, 21,24, 21,07 (22), 20,71, 14,35. Елементний аналіз розраховано для С 0Н43МО»: С, 67,02; Н, 7,31; М, 7,82. Знайдено: С, 66,86; Н, 7,47; М, 7,70.
Етиловий естер 2-Амінометил-3--1ї-метил циклопропіл)упропіонової кислоти. До етилового естеру 65 2-ціано-3--1-метилциклопропіл)акрилової кислоти (0,45г, 2,51 ммоль) у 1бмл ЕЮН:ТГФ (1:11) додавали КаМі (0,4г) і суміш гідрували у шейкері Парра при 48псі протягом 15,5 годин. Потім додавали каталізатор Реагітап
(0,5г) і гідрування продовжували протягом додаткових 15 годин. Суміш фільтрували і концентрували. За допомогою флеш хроматографії залишку 2-53 54 55-56. 5896 Меон/СнНьсі» одержували 0,25г (5490) аміноестеру у вигляді безбарвного масла. "Н яЯМР (СОСІ) 5 3,97 (м, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 2,46 (м, 1), 1,28 (д, 9У-7,3Гц, 2Н), 1,19 (шс, 2Н), 1,09 (т, У-7,3Гц, ЗН), 0,85 (с, ЗН), 0,04 (м, 4Н). НРМС: т/: 186,1 (М'-1). 2-Амінометил-3-(1-метилциклопропіл)пропіонова кислота. До розчину етилового естеру 2-амінометил-3-(1-метилциклопропіл)пропіонової кислоти (0,25г, 1,35 ммоль) у 1О0мл метанолу при 09 додавали 10965 водний Маон (10мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім концентрували, щоб видалити метанол. Залишок охолоджували до 02С і підкислювали до рН 2 концентрованою НОСІ. Після того 70 залишали нагріватися до кімнатної температури і потім суміш завантажували у ООУУЕХ-5ОМУХ8-100 іонообмінну смолу і елюювали НО до нейтрального показника лакмусу. Промивання продовжували 595 водним МН ХОН (100мл) і лужні фракції концентрували, одержуючи 0,15г (7.190) амінокислоти у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІї) 5 2,72 (м, 2Н), 2,42 (М, 1Н), 1,34 (дд, 9-85, 13,9ГЦ, 1Н), 1,19 (дд, 9-61, 13,9ГЦ, 1Н), 0,82 (с, ЗН), 0,05 (м, 4Н). НРМС: т/2 158,0 (М'1). 19 Приклад 8. (35,5К)-3-Аміно-5-метилоктанова кислота. трет-бутиловий естер (55)-5-метилокта-2,6-дієнової кислоти. До розчину етилового естеру"(5)-3-метилгекс-4-анової кислоти (1,0г, 6,4 ммоль) у ЗОмл толуолу при -78еС додавали краплями СІВАН (1,0М у ТГФ, б.4мл) протягом 5хв. Суміш перемішували при -782С 45 хвилин, у той же час додавали 5 крапель метанолу, приводячи до енергійного виділення Н 5. Метанол додавали, поки газовиділення не припинилося) (приблизно бмл). У цей час холодну баню вилучали і додавали приблизно 5мл насиченого водного тартрату
Ма"Кк". Коли температура суміші досягіла кімнатної температури, додавали додаткову кількість насиченого водного тартрату Ма"К' і ЕБО і перемішування продовжували, поки фази не стали в основному чистими (приблизно 1 годину). Фази виділяли і органічну фазу промивали розсолом, сушили (М950О),) і концентрували до с об приблизноюмл загального об'єму через летючість складових. Неочищену суміш об'єднували з додатковою порцією альдегіду, одержаного з 10 ммолей естеру за допомогою методики описаної вище і одержану суміш і) використовували без очищення. До суспензії гідриду натрію (6095 дисперсія в мінеральному маслі) у 25мл ТГФ додавали краплями т-бутил-Р,Р-диметилфосфоноацетат (3,Омл, 15 ммоль) більше 1 години таким чином, щоб виділення Но знаходилося під контролем. Після того, як додавання було завершено, швидко додавали краплями Ге зо Неочищений альдегід у толуолі (приблизно 20мл загального об'єму) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розділяли між ЕС2О і насиченим водним МНАСІ, фази виділяли, органічну фазу 787 промивали розсолом, сушили (МазО)) і концентрували. За допомогою флеш хроматографії залишку (0-53-3590 /( ще
ЕЮдАс/гексани) одержували 1,0г (2996, дві стадії) ненасиченого естеру у вигляді блідо-жовтого масла: "Н ЯМР (СОСІз) 6 6,75 (м, 71Н), 5,66 (м, 1Н), 5,30 (м, 2Н), 2,03-2,29 (м, ЗН), 1,58 (д, 9-6, 1Гц, ЗН), 1,41 (с, 9Н), о 0,91 (д, У-6,6Гц, ЗН). с "Етиловий естер (5)-3-метил-гекс-4-анової кислоти одержували з (5)-транс-3-Пентен-2-олу (Шіапа, »9.;
Ноага, О. МУ.; Мап Кнац, М.; Мапіпеїйй, М 9. Мопег, Е. О.; Мооге, К. Е.; Тіз, М. А. 7У. Огд. Спет., 1999, 64, 1459)| за допомогою перегрупування Джонсона-Клайзена з триетилортоацетатом згідно з літературною « методикою |НІЇ, К. К.; Зотап, К.; замада, 5., У. Огда. Спет., 1972, 37, 3737). трет-бутиловий естер (З3К,55)-3-ІБензил-(1-фенілетил)аміно|-5-метил-окт-б-анової кислоти. До розчину - с (5)-(-)-М-бензил-у-метилбензиламіну (0,бОмл, 2,85 ммоль) у У Омл ТГФ при -7892С додавали швидко краплями ч» н-бутиллітій (1,6М у гексанах, 1,б6мл), одержуючи розчин глибокого рожевого кольору. Суміш перемішували при " -782Сб протягом 30 хвилин, у той же час повільно краплями додавали трет-бутиловий естер (55)-5-Метил-окта-2,6-дієнової кислоти (0,5г, 2,38 ммоль) у 1,0мл ТГФ, одержуючи блідо-коричневий колір, що темнішав більш ніж З години. Суміш перемішували З години при -782С, потім гасили насиченим водним МНАСІ. со Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі, потім розділяли між ЕЮАс о і насиченим водним МНАСІ. Фази концентрували і органічну фазу сушили (Ма5О)) і концентрували. За допомогою флеш хроматографії залишку (35590 Е(ЮдАс/гексани) одержували 0,52г (52965) амінового естеру у - вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (СОС) 6 7,34 (м, 2Н), 7,20 (м, 8Н), 5,27 (м, 2Н), 3,74 (м, 1), 3,72 (д, - 7 9У15,9ГЦ, 1), 3,41 (д, 9У-14,9ГЦ, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 2,38 (м, 1), 1,98 (дд, 9У-3,7, 14,2Гц, 1 Н), 1,81 (дд,
Ф 49,3, 14,4ГЦ, 1 Н), 1,54 (д, У-4,9Гц, ЗН), 1,32 (с, 9Н), 1,24 (д, 9У-7,1Гц, ЗН), 0,99 (м, 2Н), 0,74 (д, У-6,6Гц, ЗН). (35,5К)-3-Аміно-5-метилоктанова кислота. До розчину трет-бутилового естеру (3К,55)-3-ІБензил(1-фенілетил)аміно|-5-метил-окт-6б-анової кислоти (0,92г, 2,18 ммоль) у ЗХОмл Меон додавали 5 20956 Ра/С (0,20г) і суміш гідрували у шейкері Парра при 48 псі протягом 23 годин. Суміш фільтрували і концентрували. До неочищеного аміноестеру в ї0мл СНоСі» додавали 1,0мл трифтороцтової кислоти і розчин
ГФ) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували і залишок розчиняли у мінімальній з кількості НьО і завантажували до ДБОМУЕХ-Б5ОМУХ8-100 іонообмінної смоли. Колонку елюювали НоО до нейтрального показника лакмусу, потім продовжували елюювати 595 водним МНАОН (10Омл). Лужні фракції бор Концентрували, одержуючи О,25г (6695, дві стадії) амінокислоти у вигляді жовтуватої твердої речовини. "Н ЯМР (С0О500) 5 3,41 (м, 71Н), 2,36 (дд, 9У-5,1, 16,6ГЦ, 1), 2,25 (дд, 9У-8,1,16,6ГЦ, 71Н), 1,42 (м, 2Н), 1,24 (м, 1Н)У, 1,12 (м, 2Н), 1,00 (м, 1Н), 0,73 (д, У-6,4Гц, ЗН), 0,68 (т, У-6,8Гц, ЗН). НРМС: т/2 172,1 (М-1).
Приклад 9. 2-Амінометил-8-метилнонанова кислота.
Використовуючи методику аналогічну при одержанні 2-Амінометил-4,4,8-триметилнонанової кислоти, 65 одержували 2-Амінометил-8-метилнонанову кислоту з б-метил-1-гептанолу т/2 202,1 (Ме). 2-Амінометил-4,8-диметилнонанова кислота
(Кк)-2,6-диметилгептан-1-ол: Ошурки магнію (2,04г, 84 ммоль) і кристал йоду суспендовали в 5мл ТГФ перед додаванням 1-бромо-3З-метилбутану (0,З3мл, чистий). Суміш нагрівали до утворення реагента Грігнарда. Залишок 1-бромо-3-метилбутану (8,6З3мл, 72 ммоль) розводили в ТГФ (бОмл) і додавали краплями. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і охолоджували до -592С. До суміші додавали краплями розчин хлориду міді (1,21г, Уммоль) і ГІСІ (0,76г, 1ІЗммоль) у ТГФ (5Омл) підтримуючи температуру нижче 020. Одержану суміш перемішували протягом 20 хвилин і додавали краплями (К)-3-бромо-2-метилпропанол у ТГФ (20мл) при підтримуванні температури нижче 02С. Суміш залишали для повільного нагрівання до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш гасили гідроксидом амонію і водою. Суміш розводили Е(Ас і екстрагували 70 Зх2омл ЕЮАс. Органічні шари промивали розсолом, сушили (Ма5О)), фільтрували і концентрували. Залишкове масло очищали за допомогою силікагелевої хроматографії (9010 Гексан/Е(ОАс) одержуючи 2,67г (К)-2,6-диметилгептан-1-олу. (К)-1-йодо-2,6-диметилгептан: До суміші трифенілфосфіну на носії (6,55г, 19,67 ммоль) у СНоСіІ» при 02С додавали йод (4,99г, 19,67 ммоль) і імідазол (1,33г, 19,67 ммоль). Перед додаванням краплями 15. (К)-2,6-диметилгептан-1-олу в СНоСі» (мл) суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 1 години і охолоджували до 02С. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години, у той же час її фільтрували через шар целіту і тверді речовини промивали СНоСі». Фільтрат концентрували і неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, одержуючи (К)-1-йодо-2,6-диметилгептан (2,44Гг). трет-бутиловий естер (4К)-4,8-диметилнонанової кислоти: До діїзопропілового аміну (0,827мл, 5,9ммоль) у
ТГФ (Вмл) при -782С. додавали нВиг і (2,65мл 2,6М розчин у пентані). Розчин перемішували протягом 30 хвилин при -782С, після чого додавали трет-бутилацетат (0,вмл, 5,9 ммоль). Суміш перемішували при -782С протягом 2 годин і потім додавали (К)-1-йодо-2,6-диметилгептан (0,3г, 1,18 ммоль) і НМРА (1,5мл) у ТГФ (мл). Реакційну суміш перемішували при -782С і залишали повільно нагріватися до кімнатної температури протягом ночі, потім с 29 нагрівали до 3593, для доведення реакції до завершення. Реакцію зупиняли додаванням хлориду амонію Ге) (насиченого водного розчину) і суміш екстрагували Е(Ас (2х1Омл). Органічні шари об'єднували, промивали водою, сушили (Ма50О)), фільтрували і концентрували. Хроматографією на силікагелі (98/2 гексан/ЕЮюЮдАс) одержували 0,25г трет-бутилового естеру (4К)-4,8-диметилнонанової кислоти. (4К)-4,8-диметилнонанова кислота: трет-бутиловий естер (4К)-4,8-диметилнонанової кислоти в 25мл СНоСі» ї-оі при 02 обробляли ТЕА (бмл). Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і збовтували протягом «- ночі. Розчинник вилучали у ротарному випаровувачі і суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі - (95/5 гексан/ЕІАс), одержуючи 0,962г (4К)-4,8-диметилнонанової кислоти, т/2 185 (М-). 3-(4К,8-Диметилнонаноїл)-4(5)-метил-5(К)-фенілоксазолідин-2-он. Використовуючи методику аналогічну при «3 одержанні (4К,55)-4-Метил-3-(К)-4-метилгептаноїл)-5-оксазолідин-2-ону одержували 3-(4К,8-Диметилнонаноїл)-4(5)-метил-5(К)-фенілоксазолідин-2-он (1,35г) т/2 346,5 (Мет). со
Бензиловий естер (|4К,8-диметил-2К-(4К-метил-2-оксо-5К-фенілоксазолідин-3-карбоніл)ноніл|карбамінової кислоти: До розчину 3-(4(К),8-Диметилнонаноїл)-4(5)-метил-б(К)-фенілоксазолідин-2-ону (1,05г, 3,04 ммоль) у
СНьоСІЬ (12мл) і ТіСІ) (З,04мл 1 М розчин у СНоСіо) додавали діїзопропілетиламін (0,55мл, 3,19 ммоль) при -2026. « 20 Перед додаванням розчину М-метоксиметилбензилкарбамату (0,652г, 3,34 ммоль) у СН Сі» (З,Бмл) і ТісСіІ/ -в с (3,34мл), одержаний розчин темно-червоного кольору перемішували при -209С протягом ЗО хвилин. Суміш перемішували при 02С протягом 4 годин. Реакцію зупиняли додаванням насиченого водного розчину хлориду :з» амонію. Суміш екстрагували СНоСІ» (3хХ15мл). Органічні шари об'єднували і промивали 1 М НСЇ і нейтралізували
Маон, після чого промивали розсолом. Органічні шари сушили (Мо5О),), фільтрували, концентрували й очищали
За допомогою хроматографії на силікагелі (95/5 гексан/гЕ(ОАс), одержуючи 0,555г бензилового естеру о І4К,8-Диметил-2К-(4К-метил-2-оксо-5К-фенілоксазолідин-3-карбоніл)ноніл|карбамінової кислоти. 2(К)-(Бензилоксикарбоніламінометил)-4(К),8-диметилнонанова кислота: Використовуючи методику о аналогічну при одержанні трет-бутилового естеру (5)-2-((К)-2-Метил-пентил)сукцинової кислоти одержували - 0,198г 2(К)-(Бензилоксикарбоніламінометил)--(К),8-диметилнонанової кислоти. 2-амінометил-«(К),8-диметилнонанова кислота: - 2(К)-(Бензилоксикарбоніламіно-метил)-4(К),8-диметилнонанову кислоту (0,148г, 0,56бммоль) обробляли воднем
Ф у присутності 2095 ра/С, одержуючи 0,082г 2-амінометил-4(К),8-диметилнонанової кислоти після фільтрування й очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (85/15 СНоСІ»/Меон). т/: 216,3 (Мет).
Приклад 10. 2-Амінометил-4,4,8-триметилнонанова кислота. 5Б Метиловий естер 2,2,6-триметилгептанової кислоти: До діїзопропіламіну (1,54мл, 11,03 ммоль) у ТГФ (22мл) при -782С додавали нВигг і (6б,89мл 1,6 М розчин у гексані). Розчин перемішували протягом ЗО хвилин при -782С,
Ф) після чого додавали метилізобутират (0,97мл, 8,48ммоль). Суміш перемішували при -782С протягом 2 годин і ко потім додавали 1-йодо-4-метилпентан (1,8г, 8,48 ммоль) і ОМРИ (0,55мл, 4,24 ммоль) у ТГФ (бмл). Реакційну суміш перемішували при -782С і залишали повільно нагріватися до кімнатної температури більш ніж 16 годин. 60 Реакцію зупиняли додаванням хлориду амонію (насиченого водного розчину) і суміш екстрагували ЕЮАс (2х10мл). Органічні шари об'єднували, промивали водою, сушили (М9504), фільтрували і концентрували.
Хроматографією на силікагелі /(99/1 гексан/!/КІО Ас) одержували 1,57г метилового естеру 2,2,6-триметилгептанової кислоти. 2,2,6-триметилгептан-1і-ол: метиловий естер 2,2,6-триметилгептанової кислоти (1,97г, 10,6 ммоль) 65 переносили у толуол (ббмл) і охолоджували до -782С. Додавали краплями БівВАГН (12,/7мл 1М розчину у толуолі). Через 45 хвилин додавали 1,5мл БіВАГН. Через 2 години реакцію зупиняли додаванням ї5мл Меон при -782С. Перед додаванням ТОмл 1 М НОСІЇ суміш нагрівали до кімнатної температури і потім охолоджували знову до -782С. Суміш екстрагували Е(Ас (З3х15мл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили (М95О,), фільтрували і концентрували. Залишкове масло очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (95/5 Гексан/ЕЖЕІЮАс), одержуючи 2,2,6-триметилгептан-1-ол (0,88г). т/2 159 (Мет). 2,2,6-Триметилгептанал: Хлорохромат піридинію (РСС, 4,17г, 19,4 ммоль) об'єднували з нейтральним оксидом алюмінію (14,6г) у СНЬСІ» і перемішували при кімнатній температурі протягом 15хв. Спирт розводили у
СНоСІ» і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчин фільтрували через шар силікогелю і тверді речовини промивали СНоСі». Фільтрат випаровували до одержання 1,05г т/72 157 (Метю). 70 2,2,6-Триметилгептаналу, використовували без подальшого очищення.
Бензиловий естер 2-Ціано-4,4,8-триметил-нон-2-анової кислоти: До суміші 2,2,6-триметилгептаналу (1,0О5г, 6,73 ммоль), піперидину (0,19мл, 2,01 ммоль) і бензилціаноацетату (1,29г, 7,4 ммоль) у толуолі (5Омл) додавали льодяну оцтову кислоту (0,72г, 12,1ммоль). Колбу споряджали ЮОеап-Зіагк уловлювачем і суміш нагрівали при кип'ятінні протягом 18. Суміш охолоджували, обробляли розведеною НСІ і шари виділяли. 75 Органічні шари промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, після цього розсолом і сушили (Мазо у), фільтрували і концентрували. Одержане масло очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (98/2 гексан/Е(ОАс), одержуючи 1,3г бензилового естеру 2-ціано-4,4,8-триметил-нон-2-епоіс кислоти т/2 314 (Ме). 2-амінометил-4,4,8-триметилнонанова кислота: Бензиловий естер 2-Ціано-4,4,8-триметилнон-2-анової кислоти (1,3г, 4,14 ммоль) у ТГФ (50Омл) обробляли воднем у присутності 2095 Ра/С, одержуючи суміш ціанату кислоти і метилового естеру ціанату. Суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, одержуючи 27вмг 80105х41-1-2. Потім кислоту обробляли воднем у присутності Мі Ренея у МеОН/МН ОН, одержуючи 0,16г 2-амінометил-4,4,8-триметилнонанової кислоти, т/2 230,3 (Ме).
Приклад 11. 2-Амінометил-4-етилоктанова кислота.
Використовуючи методику аналогічну при одержанні 2-Амінометил-4,4,8-триметилнонанової кислоти, су одержували 2-Амінометил-4-етилоктанову кислоту з 2-етилгексаналу. т/2 202,1 (Ме).
Приклад 12. 2-Амінометил-4-етил-8-метилнонанова кислота. о
Використовуючи методику аналогічну при одержанні 2-Амінометил-4,4,8-триметилнонанової кислоти, одержували 2-Амінометил-8-метилнонанову кислоту з 2,6-ди-т-бутил-4-метилфенілциклопропілкарбоксилату. т/2 230. 2 (Мет). Ге)
Приклад 13. 3-Аміно-2-(1-(4-метилпентил)циклопропілметил|пропіонова кислота.
Використовуючи методику аналогічну при одержанні 2-Амінометил-4,4,8-триметилнонанової кислот, -- одержували 2-Амінометил-8-метилнонанову кислоту з 2,6-ди-т-бутил-4-метилфенілциклопропілкарбоксилату. "че т/2 228,2 (Ме).
Приклад 14. 2-Амінометил-4-етилгексанова кислота. о
Використовуючи методику аналогічну при одержанні 2-амінометил-4, 8-диметилнонанової кислоти, 00 одержували 2-амінометил-4-етилгексанову кислоту з 4-етилгексанової кислоти, п/2 174,1.
Приклад 15. 3(5)-Аміно-3,5-диметилгептанова кислота. (1,3-диметил-пентиліден)амід 2-Метилпропан-2(5)-сульфінової кислоти: Розчин « (5)-(-)-2-метил-2-пропансульфонаміду (50Омг, 4,ммоль), 4-метил-2-гексанону (47Омг, 4,1ммоль) і етоксиду титану (ІМ) (1,7мл, 8,3 ммоль) нагрівали при кип'ятинні протягом 18 годин. Реакційну суміш виливали в 20мл - с розсолу при швидкому перемішуванні. Одержаний розчин, фільтрували крізь целіт і органічний шар виділяли. ц Водний шар екстрагували етилацетатом (2х20мл). Об'єднані органічні шари сушили (Ма»5О,), фільтрували і "» концентрували. Одержане масло очищали за доломогою хроматографії на силікагелі (25956 ЕОАс у гексані), одержуючи 575мг (1,3-диметил-пентиліден)аміду 2-Метилпропан-2(5)-сульфінової кислоти у вигляді жовтого масла. (оо) Метиловий естер 3,5-Диметил-3-(2-метилпропан-2(5)-сульфініламіно)гептанової кислоти: До розчину біс(триметилсіліл)аміду літію при температурі -782С (5,1мл 1М розчину у ТГФ) у ТГФ (бмл) додавали краплями о метилацетат (04мл, 5,1 ммоль). Після перемішування протягом 20 хвилин, додавали краплями розчин - триїзопропоксиду хлориду титану (2,5мл, 10 ммоль) у ТГФ (Змл). Через 1 годину додавали краплями при -789С -л 20 (1,3-диметилпентиліден)амід 2-Метилпропан-2(5)-сульфінової кислоти (56бОмг, 2,б6ммоль) у ТГФ (Змл). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 5 годин і потім гасили додаванням 1Омл розчину хлориду амонію і
І) нагрівали до кімнатної температури. Суміш розводили їОмл води і фільтрували. Водний шар екстрагували етилацетатом (2х20мл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили (Ма»зО,)), фільтрували і концентрували. Одержане масло очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (30956 ЕЮАс у гексані), 22 одержуючи Збомг метилового естеру 3,5-Диметил-3-(2-метилпропан-2(5)-сульфініламіно)гептанової кислоти.
Ге! З(5)-Аміно-3,5-диметилгептанова кислота: Метиловий естер
З,5-Диметил-3-(2-метилпропан-2(5)-сульфініламіно)гептанової кислоти (ЗбОмг, 1,2ммоль) розчиняли у 6 М НОСІ де (2мл) і діоксані (2мл) і нагрівали при 1002 протягом б годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили водою і екстрагували ЕТОАс (15мл). Органічні шари очищали за допомогою іонообмінної 60 хроматографії, одержуючи 3(5)-Аміно-3,5-диметилгептанової кислоти (27О0мг) і потім повторно очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (70:25:5 оСНосСіг/меон/Ммн,он), одержуючи 20Змг 3(5)-Аміно-3,5-диметилгептанової кислоти у вигляді твердої білої речовини, п/з 174 (СоНлоМО» ян).
Приклад 16. 3(5)-Аміно-3,5-диметилнонанова кислота.
Використовуючи методику аналогічну при одержанні 3(5)-Аміно-3,5-диметилгептанової кислоти, одержували бо З(5)-Аміно-3,5-диметилнонанову кислоту, т/2 202,1 (С4144Н23МО»Н).
Приклад 17. 3(5)-Аміно-3,5-диметилоктанова кислота.
Використовуючи методику аналогічну при одержанні 3(5)-Аміно-3,5-диметилгептанової кислоти, одержували
З(5)-Аміно-3,5-диметилнонанову кислоту, т/2 188,1 (С40Но«МО» МН).

Claims (13)

Формула винаходу
1. Сполука формули "НМ Тв І з НО 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій ЕК. є воднем або (С.-Сз)алкілом, необов'язково заміщеним від одного до п'яти разів атомами фтору; Е» є воднем або (С.4-Сз)алкілом, необов'язково заміщеним від одного до п'яти разів атомами фтору; і Ез є (С4-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, (С3-Св)циклоалкіл(С.-Сз)алкілом, фенілом, феніл(С.--Сз)алкілом або феніл-М(Н)-, де кожен алкіл є необов'язково заміщеним від одного до п'яти разів атомами фтору, і де кожен феніл є необов'язково заміщеним від одного до трьох замісників, що незалежно вибирають з хлору, фтору, аміно, нітро, ціано, (С.і-Сз)алкіламіно, (С--Сз)алкілу, необов'язково заміщеного від одного до трьох разів атомами фтору, і (С4-Сз)алкокси, необов'язково заміщеного від одного до трьох разів атомами фтору; с 29 за умови, що, коли Ку є воднем, Ко» є не воднем. г)
2. Сполука за п. 1, що має формулу ІА-1 Н М ,1А-1 2 КЗ те) «- нос ій 2 о або її фармацевтично прийнятна сіль, ее в якій К з є (Сі-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, (Сз-Св)циклоалкіл(С.-Сз)алкілом, фенілом, феніл(С.--Сз)алкілом або феніл-М(Н)-, де кожен алкіл є необов'язково заміщеним від одного до п'яти разів атомами фтору, і де кожен феніл є необов'язково заміщеним від одного до трьох замісників, що незалежно « вибирають з хлору, фтору, аміно, нітро, ціано, (С.4-Сз)алкіламіно, (С4-Сз)алкілу, необов'язково заміщеного від одного до трьох разів атомами фтору, і (С4і-Сз)алкокси, необов'язково заміщеного від одного до трьох разів - с атомами фтору.
ц З. Сполука за п. 1, що має формулу ІА-2, тону) пд 7 е к З со Що («в) 1 нос ш- - ; - або її фармацевтично прийнятна сіль, Ф в якій ЕК. є воднем або (С.-Сз)алкілом, необов'язково заміщеним від одного до п'яти разів атомами фтору; Е» є воднем або (С.-Сз)алкілом, необов'язково заміщеним від одного до п'яти разів атомами фтору; і Ез є (С4-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, (С3-Св)циклоалкіл(С.-Сз)алкілом, фенілом, феніл(С.--Сз)алкілом або феніл-М(Н)-, де кожен алкіл є необов'язково заміщеним від одного до п'яти разів атомами фтору, і де кожен феніл є необов'язково заміщеним від одного до трьох замісників, що незалежно вибирають з хлору, фтору, ГФ) аміно, нітро, ціано, (С.і-Сз)алкіламіно, (С--Сз)алкілу, необов'язково заміщеного від одного до трьох разів ГФ атомами фтору, і (С4-Сз)алкокси, необов'язково заміщеного від одного до трьох разів атомами фтору; за умови, що, коли Ку є воднем, Ко» є не воднем. во
4. Сполука, що вибирають з наступних сполук і їх фармацевтично прийнятних солей: З-аміно-5-метилгептанової кислоти; З-аміно-5-метилоктанової кислоти; З-аміно-5-метилнонанової кислоти; (35,5К)-3-аміно-5--метилгептанової кислоти; в (35,5К)-3-аміно-5--метилоктанової кислоти; (35,5К)-3-аміно-5о--метилнонанової кислоти;
З-аміно-7-дциклопентил-5-метилгептанової кислоти; З-аміно-7-циклогексил-5-метилгептанової кислоти; (35,5К)-3-аміно-7-циклопентил-5-метилгептанової кислоти; (35,5К)-3-аміно-7-циклогексил-5-метилгептанової кислоти; З-аміно-5-метил-7-фенілгептанової кислоти; З-аміно-5-метил-7-(2,4-дифторфеніл)гептанової кислоти; З-аміно-8-(2,3-дифторфеніл)-5-метилоктанової кислоти; З-аміно-8-(2,4-дифторфеніл)-5-метилоктанової кислоти. 70
5. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до будь-якого з пп. 1, 2, З і 4 або її фбармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій.
6. Сполука, яку вибирають з 3З-аміно-5-метилоктанової кислоти і її фармацевтично прийнятних солей.
7. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до п. 6 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій.
8. Сполука, яку вибирають з (35,5К)-3-аміно-5-метилоктанової кислоти і її фармацевтично прийнятних солей.
9. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до п. 8 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій.
10. Спосіб лікування розладу або стану, вибраних з епілепсії, нападів непритомності, фіброміалгії, гіпокінезії, черепно-мозкових розладів, відчуття жару в клімактеричний період, есенціального тремору, хімічних залежностей і схильностей (наприклад, залежностей від або схильностей до алкоголю, амфетамінів або амфетаміноподібних речовин, кофеїну, гашишу, кокаїну, героїну, речовин, які викликають галюцінації, тютюну, інгаляційних препаратів і аерозолів, нікотину, опіоїдів, похідних фенілгліциду, седативних засобів, снодійних засобів, бензодіазепінів і інших транквілізаторів), їі симптомів відміни, пов'язаних з такими залежностями або схильностями, поводженням, що захоплює, таким як азартна гра; мігрені, спастичності, артриту, синдрому с г подразненого кишечнику (СПК), хронічного болю, гострого болю, невропатичного болю, болю, викликаного о спазмом судин головного мозку, запальних розладів, включаючи ревматоїдний артрит, остеоартрит, псоріаз, діурезу, предменструального синдрому, предменструального дисфоричного розладу, дзвеніння у вухах і шлункового розладу, що включає введення ссавцеві що потребує такого лікування, сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно з будь-яким з пунктів 1 - 4 в кількості, що є ефективною при лікуванні Ге зо розпаду або стану.
11. Спосіб лікування розладу або стану, вибраних із групи, що включає делірій, деменцію і амнестичні і -- інші когнітивні або нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Паркінсона (ХП), хвороба Хантінгтона (ХХ), «- хвороба Альцгеймера, стареча деменція, деменція Альцгеймерового типу, розлади пам'яті, васкулярна деменція і інші деменції, включаючи обумовлені ВІЛ-захворюванням, травмою голови, хворобою Паркінсона, хворобою о Хантінгтона, хворобою Піка, хворобою Крейтцфельда-Якоба або внаслідок різної етіології; розлади руху, такі як со акінез, дискінезію, включаючи спадкові пароксизмальні дискінезії, судоми, синдром Тоуретта, синдром Скотта, синдром прогресуючого супрануклеарного паралічу (РА! 5У5) і акінетико-ригідний синдром; екстрапірамідні розлади руху, такі як розлади руху, викликані медикаментами, наприклад, Паркінсонізм, викликаний нейролептиками, нейролептичний злоякісний синдром, гостра дистонія, викликана нейролептиками, гостра « 70 акатизія, викликана нейролептиками, тардивна дискінезія, викликана нейролептиками, і постуральний тремор, в с викликаний медикаментами; синдром Дауна; демієлінізуючі захворювання, такі як розсіяний склероз (РОС) і . амілолатеральний склероз (АЛС), периферійна невропатія, наприклад діабетична, і невропатія, індукована и?» хіміотерапією, і постгерпетична невралгія, тройнична невралгія, сегментальна або міжреберна невралгія й інші невралгії; і мозкові судинні розлади, обумовлені гострим або хронічним цереброваскулярним пошкодженням, таким як церебральний інфаркт, субарахноїдальний крововилив або набряк мозку, що включає введення Го! ссавцеві, що потребує такого лікування, сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно з будь-яким з пунктів 1 - 4 в кількості, що є ефективною при лікуванні розладу або стану. о
12. Спосіб лікування розладу або стану, вибраних із групи, що включає розлади сну, включаючи інсомнію, - безсоння, що обумовлене ліками, розлади швидкого сну, гіперсомнію, нарколепсію, розлади циклу пробудження, 5р биндроми асфіксії під час сну, парасомнію і розлади сну, пов'язані зі змінною роботою і ненормованим робочим - днем, що включає введення ссавцеві, що потребує такого лікування, сполуки або її фармацевтично прийнятної Ф солі згідно з будь-яким з пунктів 1 - 4 в кількості, що є ефективною при лікуванні розладу або стану.
13. Спосіб лікування розладу або стану, вибраних із групи, що включає розлади настрою, такі як депресія або, особливо, депресивні розлади, наприклад, окремі епізодичні або рекурентні головні депресивні розлади, ов ДдИистимічні розлади, депресивний невроз і невропатичну депресію, меланхолічну депресію, включаючи анорексію, втрату ваги, безсоння, раннє пробудження вранці і психомоторну затримку, нетипову депресію або (Ф, реактивну депресію, включаючи збільшений апетит, гіперсомнію, психомоторне збудження або дратівливість, ка сезонні емоційні розлади і педіатричну депресію; або біполярні розлади або маніакальну депресію, наприклад, біполярний розлад І, біполярний розлад ІІ і циклотимічні розлади; поведінкові розлади і деструктивний во поведінковий розлад; тривожні розлади, такі як розлади панічного типу з або без агорафобії, агорафобія при відсутності розладів панічного типу в анамнезі, специфічних фобій, наприклад, фобії специфічних тварин, соціального страху, соціальної фобії, обсесивно-компульсивного розладу, стресових розладів, включаючи післятравматичний стресовий розлад і гострий стресовий розлад і узагальнені тривожні розлади; розлад пограничного стану особистості; шизофренію й інші психотичні розлади, наприклад, шизофреноподібні розлади, 65 шизоафективні розлади, маревні розлади, короткочасні психотичні розлади, змішані психотичні розлади, психотичні розлади з мареннями або галюцинаціями, епізодична психотична тривога, тривога, пов'язана з психозом, психотичні розлади настрою, такі як серйозна глибока депресія; розлади настрою, пов'язані з психотичними розладами, такими як гостра манія й депресія, пов'язані з біполярним розладом, розлади настрою, обумовлені шизофренією; поведінкові розлади, обумовлені затримкою психічного розвитку, аутистичні розлади і поведінковий розлад, що включає введення ссавцеві, що потребує такого лікування, сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно з будь-яким з пунктів 1 - 4 в кількості, що є ефективною при лікуванні розладу або стану. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/0 Мікросхем", 2007, М 13, 27.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (Се) «- «- «в) г)
- . и? (ее) («в) - - 70 4) іме) 60 б5
UA20040907854A 2002-03-28 2003-03-17 Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein UA80116C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36841302P 2002-03-28 2002-03-28
PCT/IB2003/000976 WO2003082807A2 (en) 2002-03-28 2003-03-17 Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80116C2 true UA80116C2 (en) 2007-08-27

Family

ID=28675482

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040907854A UA80116C2 (en) 2002-03-28 2003-03-17 Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein
UAA200507455A UA80018C2 (en) 2002-03-28 2003-03-17 Alpha-2-delta-proteins related aminoacids

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200507455A UA80018C2 (en) 2002-03-28 2003-03-17 Alpha-2-delta-proteins related aminoacids

Country Status (43)

Country Link
US (3) US7064147B2 (uk)
EP (2) EP1492761B1 (uk)
JP (2) JP3831379B2 (uk)
KR (2) KR100694719B1 (uk)
CN (2) CN100462351C (uk)
AP (1) AP1791A (uk)
AR (2) AR039154A1 (uk)
AU (1) AU2003208538B2 (uk)
BR (1) BR0308814A (uk)
CA (1) CA2480872C (uk)
CR (1) CR7501A (uk)
CU (1) CU23331B7 (uk)
CY (1) CY1109304T1 (uk)
DE (1) DE60328469D1 (uk)
DK (1) DK1492761T3 (uk)
EA (2) EA008709B1 (uk)
EC (1) ECSP045319A (uk)
ES (1) ES2327910T3 (uk)
GE (2) GEP20084298B (uk)
GT (2) GT200300072A (uk)
HK (1) HK1076627A1 (uk)
HR (2) HRP20040891A2 (uk)
IL (2) IL164110A0 (uk)
IS (2) IS7451A (uk)
MA (1) MA27188A1 (uk)
MX (1) MXPA04009373A (uk)
MY (1) MY131424A (uk)
NI (1) NI200300043A (uk)
NO (2) NO20044614L (uk)
NZ (2) NZ535364A (uk)
OA (1) OA12795A (uk)
PA (1) PA8570001A1 (uk)
PE (1) PE20040349A1 (uk)
PL (1) PL209750B1 (uk)
PT (1) PT1492761E (uk)
RS (2) RS20050667A (uk)
SI (1) SI1492761T1 (uk)
TN (1) TNSN04186A1 (uk)
TW (1) TWI225864B (uk)
UA (2) UA80116C2 (uk)
UY (1) UY27738A1 (uk)
WO (1) WO2003082807A2 (uk)
ZA (1) ZA200407536B (uk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10129693A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Jan Loock Verfahren zur extrakorporalen qualitativen und/oder quantitativen Erfassung neurotoxischer Substanzen im Blutplasma eines Individuums
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
CA2572324A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
CA2540208A1 (en) 2003-09-25 2005-04-07 Warner-Lambert Company Llc Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
RU2344121C2 (ru) * 2003-09-25 2009-01-20 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си Способы лечения заболеваний у млекопитающих
KR100847922B1 (ko) * 2004-03-12 2008-07-22 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 Ｃ1-대칭 비스포스핀 리간드 및 프레가발린의 비대칭합성에서의 이들의 용도
WO2006008612A2 (en) * 2004-07-09 2006-01-26 Warner-Lambert Company Llc Preparation of beta-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
KR20070107147A (ko) * 2005-03-24 2007-11-06 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 알파-2-델타 단백질에 친화성을 갖는 광학적으로 순수한베타-아미노산의 제조
WO2007052134A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Pfizer Limited (2s)-2-aminomethyl-5-ethyl heptanoic acid its pharmaceutical use
US20090286875A1 (en) * 2005-11-17 2009-11-19 Pfizer, Inc. Isocystene derivatives for the treatment of pain
KR20080100284A (ko) * 2006-03-06 2008-11-14 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 비-회복성 수면을 위한 알파-2-델타 리간드
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
US20110124705A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Xenoport, Inc. Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
MX347040B (es) 2011-05-17 2017-04-10 Principia Biopharma Inc Inhibidores de tirosina-cinasas.
WO2012158795A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2012158843A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 The Regents Of The University Of California Kinase inhibitors
CN103164756A (zh) * 2011-12-12 2013-06-19 苏州艾隆科技有限公司 贵重药品的管理方法及其系统
US9266895B2 (en) 2012-09-10 2016-02-23 Principia Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
SG11201606858RA (en) 2014-02-21 2016-09-29 Principia Biopharma Inc Salts and solid form of a btk inhibitor
EA036269B1 (ru) 2014-12-18 2020-10-21 Принсипиа Биофарма Инк. Лечение пузырчатки
TW201718572A (zh) 2015-06-24 2017-06-01 普林斯匹亞生物製藥公司 酪胺酸激酶抑制劑
MX2018016056A (es) 2016-06-29 2019-07-04 Principia Biopharma Inc Formulaciones de liberacion modificada de 2-[3-[4-amino-3-(2-fluor o-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbo nil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enenitrilo.

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1377736A (fr) * 1962-12-21 1964-11-06 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation d'acides amino-carboxyliques
FR1377366A (fr) 1963-08-19 1964-11-06 Dispositif de protection de sécurité pour appareils électriques
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
US5407960A (en) 1989-12-22 1995-04-18 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5614498A (en) 1990-06-07 1997-03-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic substance
US5011066A (en) * 1990-07-27 1991-04-30 Motorola, Inc. Enhanced collapse solder interconnection
US5239113A (en) 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
ES2049710T1 (es) 1992-03-18 1994-05-01 Monsanto Co Procedimiento de preparacion de homo-beta-aminoacidos opticamente activos.
US5578606A (en) * 1992-10-30 1996-11-26 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
JPH09505601A (ja) 1993-11-24 1997-06-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド インドリル基含有化合物類および成長ホルモン放出を促進するためのそれらの使用
WO1995015684A1 (en) 1993-12-12 1995-06-15 Agrogene, Ltd. A novel method to protect plants from fungal infection
US5472830A (en) 1994-04-18 1995-12-05 Ocg Microelectronic Materials, Inc. Non-corrosion photoresist stripping composition
US5840961A (en) 1996-07-12 1998-11-24 G. D. Searle & Co. Asymmetric synthesis of chiral beta-amiNo acids
US6153650A (en) * 1996-10-23 2000-11-28 Warner-Lambert Company Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
US6306909B1 (en) * 1997-03-12 2001-10-23 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
GB2323594A (en) 1997-03-25 1998-09-30 Victor Martin 2-amino-alkanoic acid derivatives, 2-amino alcohols and diamines
US6201023B1 (en) 1997-06-10 2001-03-13 Agrogene Ltd. Methods and compositions to protect crops against plant parasitic nematodes
US6011066A (en) 1998-02-02 2000-01-04 Veterans General Hospital-Taipei Method for treating septic shock
AU755273B2 (en) 1998-03-16 2002-12-05 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
EP1013769A1 (en) 1998-12-22 2000-06-28 Dsm N.V. Process for the enzymatic preparation of amino acid derivatives with enhanced optical purity
FR2791982B1 (fr) 1999-04-06 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Inhibiteurs de lta4 hydrolase et leurs applications therapeutiques.
CN1310872C (zh) * 1999-06-10 2007-04-18 沃尼尔·朗伯公司 单和双取代的3－丙基－γ－氨基丁酸
CA2408246A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-22 Warner-Lambert Company Cell line for the expression of an .alpha.2.delta.2 calcium channel subunit
JP2004512261A (ja) 2000-05-17 2004-04-22 メディヴァー　ユーケイ　リミテッド 分枝鎖アミノ酸
PL361424A1 (en) 2000-09-14 2004-10-04 Grünenthal GmbH ß-THIO-AMINO ACIDS
DE10048715A1 (de) 2000-09-30 2004-05-19 Grünenthal GmbH Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz
WO2002073208A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
GB0219024D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
CN1228312C (zh) * 2002-12-27 2005-11-23 中国科学院化学研究所 以酮为原料合成β—氨基酸的方法

Also Published As

Publication number Publication date
AP1791A (en) 2007-10-15
US20030195251A1 (en) 2003-10-16
NO20044614L (no) 2004-12-01
CN100462351C (zh) 2009-02-18
EP1492761A2 (en) 2005-01-05
CN1653036A (zh) 2005-08-10
EA008709B1 (ru) 2007-06-29
NI200300043A (es) 2003-11-05
PA8570001A1 (es) 2003-12-10
CA2480872A1 (en) 2003-10-09
HRP20040891A2 (en) 2004-12-31
AR039154A1 (es) 2005-02-09
MXPA04009373A (es) 2005-01-25
JP2006028189A (ja) 2006-02-02
JP3857714B2 (ja) 2006-12-13
IL169820A0 (en) 2007-07-04
ES2327910T3 (es) 2009-11-05
AP2004003144A0 (en) 2004-09-30
CU23331B7 (es) 2008-12-24
KR100694719B1 (ko) 2007-03-16
ECSP045319A (es) 2004-11-26
IS7451A (is) 2004-09-16
DK1492761T3 (da) 2009-09-28
EA200401127A1 (ru) 2005-06-30
OA12795A (en) 2006-07-18
HK1076627A1 (en) 2006-01-20
TWI225864B (en) 2005-01-01
CA2480872C (en) 2011-02-15
IL164110A0 (en) 2005-12-18
GT200300072A (es) 2004-01-21
DE60328469D1 (de) 2009-09-03
AU2003208538B2 (en) 2009-07-16
ZA200407536B (en) 2006-01-25
GEP20084298B (en) 2008-01-25
MY131424A (en) 2007-08-30
PL373363A1 (en) 2005-08-22
KR100630981B1 (ko) 2006-10-04
PL209750B1 (pl) 2011-10-31
NZ535364A (en) 2007-05-31
EP1614675A2 (en) 2006-01-11
GT200300072AA (es) 2006-08-23
JP2005521723A (ja) 2005-07-21
GEP20074123B (en) 2007-06-11
US7064147B2 (en) 2006-06-20
CN1817854A (zh) 2006-08-16
NO20053918L (no) 2004-12-01
AU2003208538A1 (en) 2003-10-13
SI1492761T1 (sl) 2009-12-31
US20050272783A1 (en) 2005-12-08
TW200305576A (en) 2003-11-01
AR050261A2 (es) 2006-10-11
WO2003082807A3 (en) 2003-12-24
UA80018C2 (en) 2007-08-10
NZ541320A (en) 2007-01-26
CY1109304T1 (el) 2014-07-02
TNSN04186A1 (fr) 2007-03-12
MA27188A1 (fr) 2005-01-03
KR20060007446A (ko) 2006-01-24
PE20040349A1 (es) 2004-06-19
EP1614675A3 (en) 2006-03-29
EP1492761B1 (en) 2009-07-22
WO2003082807A2 (en) 2003-10-09
EA200501497A1 (ru) 2006-06-30
US20060154972A1 (en) 2006-07-13
IS7951A (is) 2005-07-21
US7517909B2 (en) 2009-04-14
HRP20050764A2 (en) 2006-02-28
KR20040094882A (ko) 2004-11-10
CR7501A (es) 2005-01-24
BR0308814A (pt) 2005-01-04
RS20050667A (en) 2007-02-05
RS83604A (en) 2007-02-05
UY27738A1 (es) 2003-10-31
JP3831379B2 (ja) 2006-10-11
PT1492761E (pt) 2009-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80116C2 (en) Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein
JP4555263B2 (ja) カルシウムチャンネルα２δサブユニットに親和性を有するプロリン誘導体
TW201038555A (en) Hepatitis C virus inhibitors
CZ293759B6 (cs) Substituovaná cyklická aminokyselina, její použití a farmaceutický prostředek na její bázi
JP2019518726A (ja) アルギナーゼ阻害剤およびそれらの治療適用
US20060247282A1 (en) Methods for using amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
IL282484A (en) History of aminophosphinics as aminopeptidase inhibitors
CN115768747A (zh) (2s,5r)-5-(2-氯苯基)-1-(2′-甲氧基-[1,1′-联苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸的合成
KR100743800B1 (ko) 사이클로프로필 베타-아미노산 유도체
AU2005203759B2 (en) Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein