KR100743800B1 - 사이클로프로필 베타-아미노산 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 사이클로프로필 β-아미노산 유도체 및 이들을 함유하는 약학 조성물 및 다양한 중추 신경계 및 기타 질병의 치료용으로서의 이들의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005039494615-pct00007
상기 식에서,
R1 내지 R4는 명세서에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 사이클로프로필 β-아미노산 유도체는 알파2델타 리간드(α2δ 리간드)로서 활성을 나타낸다. 이러한 화합물은 칼슘 채널의 α2δ 서브유닛에 대해서 친화도를 갖는다.

Description

사이클로프로필 베타-아미노산 유도체{CYCLOPROPYL BETA-AMINO ACID DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 사이클로프로필 β-아미노산 유도체, 이를 함유하는 약학 조성물 및 다양한 중추 신경계 및 기타 장애를 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 사이클로프로필 β-아미노산 유도체는 알파2델타 리간드(α2δ 리간드)로서 활성을 나타낸다. 이러한 화합물은 칼슘 채널의 α2δ 서브유닛에 대한 친화도를 갖는다. 또한, 이러한 화합물은 감마-아미노뷰티르산(GABA) 유사체로서 문헌에 언급되어 있다.
몇가지 알파2델타 리간드가 공지되어 있다. 가바펜틴은 환식 알파2델타 리간드로서 현재 상업적으로 시판되고(뉴론틴(Neurontin), 등록상표, 워너-램버트 캄파니(Warner-Lambert Company)) 간질 및 신경병성 통증의 치료용으로 임상적으로 널리 사용되고 있다. 이러한 환식 알파2델타 리간드는 1977년 5월 17일에 허여된 미국 특허 제 4,024,175 호 및 1978년 5월 2일에 허여된 미국 특허 제 4,087,544 호에 기술되어 있다. 알파2델타 리간드의 기타 종류는 1996년 10월 8일에 허여된 미국 특허 제 5,563,175 호, 2001년 11월 13일에 허여된 미국 특허 제 6,316,638 호, 2002년 1월 31일에 출원된 미국 특허 가출원 제 60/353,632 호, 2001년 7월 4일에 공개된 유럽 특허 출원 제 EP 1112253 호, 1999년 2월 25일에 공개된 PCT 특허 출원 제 WO 99/08671 호 및 1999년 12월 2일에 공개된 PCT 특허 출원 제 WO 99/61424 호에서 기술되어 있다. 이들 특허 및 출원은 본원에 전체적으로 참조로 혼입되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 사이클로프로필-β-아미노산 유도체 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112005039494615-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, (C1-C10)직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C1-C10)직쇄 또는 분지쇄 알콕시알킬, 페닐-(C1-C3)직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 페닐-(C1-C3)직쇄 또는 분 지쇄 알콕시알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 페닐 잔기는 할로 및 (C1-C3)알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합한 탄소원자와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리를 형성하고, 이들 고리는 상기 R1 및 R2의 정의에서 명명된 치환체의 군에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태는 하기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
1-아미노메틸-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산;
1-아미노메틸-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산;
1-아미노메틸-스피로[2.6]노난-1-카복실산;
1-아미노메틸-5-메틸-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산;
1-아미노메틸-2-메틸-스피로[2.6]노난-1-카복실산;
1-아미노메틸-2,2-다이메틸-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2,2-다이-n-프로필-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-사이클로프로필-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(1-에틸-프로필)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-사이클로헥실-사이클로프로판카복실산; 및
1-아미노메틸-2-(2-펜에틸)-사이클로프로판카복실산.
본 발명의 구체적인 양태의 예는 하기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
1-아미노메틸-스피로[2.3]헥산-1-카복실산;
1-아미노메틸-스피로[2.7]데칸-1-카복실산;
1-아미노메틸-5,6-다이메틸-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산;
1-아미노메틸-5-메틸-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산;
1-아미노메틸-5,7-다이메틸-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산;
1-아미노메틸-2,2-다이메틸-스피로[2.6]노난-1-카복실산;
1-아미노메틸-2,2-다이에틸-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2,2-다이-n-뷰틸-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2,2-다이아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-n-프로필-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2-메틸-뷰틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2,2-다이메틸-뷰틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2-메틸-펜틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2,2-다이메틸-펜틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(3-에틸-펜틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(4-에틸-헥실)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(1-메틸-사이클로프로필메틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(1-에틸-사이클로프로필메틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(1-프로필-사이클로프로필메틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2-메틸-헥실)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2,2-다이메틸-헥실)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2,6-다이메틸-헵틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(3, 7-다이메틸-옥틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-n-뷰틸-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-사이클로뷰틸-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-사이클로펜틸-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-사이클로헵틸-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-사이클로프로필메틸-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-사이클로헥실메틸-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2-사이클로헥실-에틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-페닐-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-벤질-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2-플루오로-페닐)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(3-플루오로-페닐)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2,3-다이플루오로-페닐)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2,4-다이플루오로-페닐)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2,6-다이플루오로-페닐)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2-플루오로-벤질)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(3-플루오로-벤질)-사이클로프로판카복실산
1-아미노메틸-2-(4-플루오로-벤질)-사이클로프로판카복실산
1-아미노메틸-2-(2,3-다이플루오로-벤질)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2,4-다이플루오로-벤질)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2,5-다이플루오로-벤질)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2,6-다이플루오로-벤질)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(3,5-다이플루오로-벤질)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-[2-(2,3-다이플루오로-페닐)-에틸)-사이클로프로판카복실;
1-아미노메틸-2-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-에틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-[2-(2,6-다이플루오로-페닐)-에틸)-사이클로프로판카복실;
1-아미노메틸-2-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-메톡시메틸-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-펜옥시메틸-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-벤질옥시메틸-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2-메톡시-에틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2-펜옥시-에틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(2-벤질옥시-에틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(3-메톡시-프로필)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(3-펜옥시-프로필)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2-(3-벤질옥시-프로필)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2,2-비스-메톡시메틸-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2,2-비스-펜옥시메틸-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2,2-비스-벤질옥시메틸-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2,2-비스-(2-메톡시-에틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2,2-비스-(2-펜옥시-에틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2,2-비스-(2-벤질옥시-에틸)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2,2-비스-(3-메톡시-프로필)-사이클로프로판카복실산;
1-아미노메틸-2,2-비스-(3-펜옥시-프로필)-사이클로프로판카복실산; 및
1-아미노메틸-2,2-비스-(3-벤질옥시-프로필)-사이클로프로판카복실산.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "저급 알킬"은 달리 언급되지 않는다면, 탄소원자수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기 또는 라디칼을 의미하고, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는다면, 직쇄, 분지쇄 또는 환식 잔기 또는 그의 조합을 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. "알킬" 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소- s- 및 t-뷰틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 3-에틸뷰틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노르보르닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 달리 언급되지 않는다면, 포화 1가 탄소환식 기를 의미하고 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥실로 구성된 군에서 선택된다.
용어 "알콕시"는 달리 언급되지 않는다면, "알킬-O-"를 의미하고, 이때 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다. "알콕시" 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시 및 펜톡시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "하나 이상의 치환체"는 다수의 이용가능한 결합 부위를 기준으로 가능한 최대 수의 치환체중 하나와 동일한 다수의 치환체를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "할로" 및 "할로겐"은 달리 언급되지 않는 다면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있으므로 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 개개 이성질체는 최종 생성물 또는 그 중간체 제조시 광학 분해, 광학적 선택 반응 또는 크로마토그래피 분리와 같은 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다. 본 발명은 화학식 I 화합물의 라세미 혼합물로서 및 개개의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 상기 화합물의 모든 광학 이성질체 및 모든 입체이성질체, 및 그 혼합물에 관한 것이며, 각각 이들을 함유하거나 이용하는 모든 약학 조성물 및 상기 정의한 치료 방법에 관한 것이다. 화학식 I 화합물의 개개의 부분입체이성질체가 다양한 장애 또는 증상의 치료에서 상기 화합물의 라세미 혼합물에 비해 이점을 가질 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 염기성 화합물인 한에서는, 이들은 다양한 무기 및 유기 산과의 매우 다양한 상이한 염들을 형성할 수 있다. 상기 염은 동물에 투여하도록 약학적으로 허용되어야 하지만, 사실상 반응 혼합물로부터 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 염기 화합물을 초기에 단리한 다음 알칼리 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물을 간단히 전환한 후 유리 염기를 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 화합물의 유리 염기 형태는 상기와 같이 형성된 산 부가염을 염기와 접촉시키고 통상적인 방식으로 화합물의 유리 염기 형태를 단리함으로써 재생할 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 I 화합물의 유리 염기 형태는 용해도, 결정 구조, 흡습성 등과 같은 특정한 물리적 성질에 있어 그 각각의 산 부가염 형태와 다소 상이하지만, 다른 점에서는 상기 화 합물의 유리 염기 형태 및 그 각각의 산 부가염 형태는 본 발명의 목적에 있어 동등하다.
본 발명의 방법에 유용한 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염으로는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 무독성 염, 및 지방족 모노- 및 다이카복7실산, 페닐-치환된 알카노산, 하이드록시 알카노산, 알케인다이오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 무독성 염이 포함된다. 따라서, 상기 염으로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 아이소뷰티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 슈베레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메테인설포네이트 등이 포함된다. 아르기네이트 등 및 글루코테이트, 갈락튜로네이트와 같은 아미노산의 염도 또한 포함된다(예를 들면, 문헌 [Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sci., 1977, 66:1]을 참조하시오).
본 발명의 화학식 I의 화합물이 산성 화합물인 한에서는, 이들은 다양한 무기 및 유기 염기와 매우 다양한 상이한 염들을 형성할 수 있다. 상기 본 발명의 방법에 유용한 산성 화합물의 약학적으로 허용되는 염기 부가염은 유리산 형태의 상기 화합물을 알칼리 또는 알칼리토 금속 양이온과 같은 무독성 금속 양이온, 또는 아민, 특히 유기 아민과 접촉시켜 제조할 수 있다. 적당한 금속 양이온의 예로는 나트륨 양이온(Na＋), 칼륨 양이온(K＋), 마그네슘 양이온(Mg＋), 칼슘 양이온(Ca＋) 등이 포함된다. 적당한 아민의 예는 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로케인, 콜린, 다이에탄올아민, 다이사이클로헥실아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민 및 프로케인이다(예를 들면, 버지(Berge) 등의 상기 문헌(1977)을 참조하시오). 본 발명의 방법에 유용한 산성 화합물의 염기 부가염은 화합물의 유리산 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조할 수 있다. 화합물의 유리산 형태는 상기와 같이 형성된 염기 부가염 형태를 산과 접촉시키고 통상적인 방법으로 화합물의 유리산을 단리함으로써 재생할 수 있다. 상기 본 발명의 방법에 유용한 화합물의 유리산 형태는 용해도, 결정 구조, 흡습성 등과 같은 특정 물리적 성질에 있어 그 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 다른 점에서는 그 각각의 유리산과 본 발명의 목적에 있어 동등하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 점을 제외하고, 화학식 I로 나타낸 것과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 사용하는 상기 본 발명의 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이 포함된다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자들의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉, 2H와 같은 보다 무거운 동위원소로 치환하여 보다 우수한 대사 안정성으로부터 비롯되는 특정 치료 이점, 예를 들면, 생체내 반감기 증가 또는 투여 필요조건의 감소를 얻을 수 있으므로, 특정 상황에서 바람직할 수 있다.
본 발명의 방법에서 유용한 특정한 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태중에 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고 본 발명의 범위내에 포함하고자한다.
경구 투여된 약물의 효과는 점막 상피를 가로지른 약물의 효율적인 수송 및 장-간장 순환시 그의 안정성에 의존한다. 비경구 투여후 효과적이지만 경구 투여보다는 덜 효과적이거나, 또는 혈장 반감기가 너무 짧은 것으로 간주되는 약물은 전구약물 형태로 화학적으로 변형될 수 있다.
전구약물은, 화학적으로 변형되고 그 작용 부위에서 생물학적으로 불활성일 수 있지만, 하나 이상의 효소 또는 다른 생체내 과정에 의해 생물활성인 모화합물 형태로 분해 또는 변형될 수 있는 약물이다.
이 화학적으로 변형된 약물, 또는 전구약물은 모 약물과 상이한 약물동력학적 프로필을 가져 점막 상피를 가로질러 보다 용이한 흡수, 보다 우수한 염 제조 및/또는 용해도, 개선된 전신 안정성(예를 들면, 혈장 반감기 증가의 경우)을 가능하게 할 수 있어야 한다. 이러한 화학적 변형은, 예를 들면, 다음과 같을 수 있다:
(1) 예를 들면, 에스터라제 또는 리파제에 의해 분리될 수 있는 에스터 또는 아마이드 유도체. 에스터 유도체의 경우, 에스터는 공지된 수단에 의해 약물 분자의 카복실산 잔기로부터 유도된다. 아마이드 유도체의 경우, 아마이드는 공지된 수단에 의해 약물 분자의 카복실산 잔기 또는 아민 잔기로부터 유도될 수 있다;
(2) 특이적 또는 비특이적 프로테이나제에 의해 인지될 수 있는 펩타이드(펩타이드는 공지된 수단에 의해 약물 분자의 아민 또는 카복실산 잔기와의 아마이드 결합 형성에 의해 약물 분자에 커플링될 수 있다);
(3) 전구약물 형태 또는 변형된 전구약물 형태의 막 선택을 통해 작용 부위에 축적되는 유도체; 또는
(4) 상기 (1) 내지 (3)의 임의의 조합.
현행 동물 실험 연구는 특정 약물의 경구 흡수가 "연질" 4급 염의 제조에 의 해 증가될 수 있음을 보여주었다. 4급 염은 정상적인 4급 염, 예를 들면, R-N＋(CH3)3와 달리, 가수분해시 활성 약물을 방출할 수 있기 때문에 "연질" 4급 염으로 지칭된다.
"연질" 4급 염은 염기성 약물 또는 그의 염에 비해 유용한 물리적 성질을 갖는다. 수용해도가 하이드로클로라이드와 같은 다른 염에 비해 증가될 수 있으나, 더 중요한 것은 장으로부터 약물의 흡수 증가일 수 있다. 흡수 증가는 아마도 "연질" 4급 염이 계면활성제 성질을 가지며 담즙산 등과 미셀 및 비이온화된 이온쌍을 형성할 수 있어 장 상피를 보다 효과적으로 침투할 수 있다는 사실에 기인하는 듯하다. 전구약물은 흡수후에 활성 모 약물의 방출에 의해 신속히 가수분해된다.
화학식 I 화합물의 전구약물을 사용하는 상기 본 발명의 방법은 본 발명의 범위에 포함된다. 전구약물 및 연질 약물은 당해 분야에 공지되어 있다[Palomino E., Drugs of the Future, 1990, 15(4):361-368]. 마지막 두 인용문은 본원에 참고로 인용한다.
본 발명의 방법에서 특정한 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태중에 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고 본 발명의 범위내에 포함하고자한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이 다.
또한, 본 발명은 실신 발작증, 간질, 질식, 일반적인 산소결핍증, 저산소증, 척수 외상, 외상성 뇌 손상, 두부 외상, 대뇌 허혈, 뇌졸중(혈전색전성 뇌졸중, 병소 허혈, 전(全)허혈, 일과성 대뇌 허혈 뇌졸중 및, 예컨대 경동맥 내막절제술 또는 일반적인 기타 혈관 수술법 또는 혈관조영법 등의 혈관 외과 진단법을 받은 환자의 대뇌 허혈을 동반하는 기타 대뇌 혈관 문제를 포함함), 싸이오세미카바자이드에 의해서 야기되는 경련, 카디아졸 경련, 및 급성 또는 만성 뇌혈관 손상에 기인하는 대뇌 혈관성 장애, 예컨대 대뇌 경색, 거미막하 출혈 또는 대뇌 부종으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 심장신경증 장애, 예컨대 심장신경성 기절, 신경성 기절, 과민성 목동맥팽대, 신경혈관성 증후군, 및 위장관 교란에 2차적인 부정맥을 포함하는 부정맥으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 급성 통증, 만성 통증, 급성 외상 등의 연 조직 및 주변 손상에 기인하는 통증; 대상포진후 신경통, 후두부 신경통, 3차 신경통, 환절 또는 늑간 신경통 및 기타 신경통; 골관절염 및 류마티스 관절염과 관련된 통증; 근육-골격 통증, 예컨대 긴장, 염좌 및 골절 등의 외상에 수반된 통증; 척추 통증, 중추 신경계 통증, 예컨대 척수 또는 뇌간 손상에 기인하는 통증; 하부 등 통증, 좌골신경통, 치과성 통증, 근육근막 통증 증후군, 외음절개술 통증, 통풍 통증 및 화상에서 유래하는 통증; 심부 내장 통증, 예컨대 심장통; 근육통, 눈 통증, 염증성 통증, 구강안면 통증, 예를 들어, 치통; 복부 통증 및 부인과 통증, 예를 들어, 월경곤란증, 분만 통증 및 자궁내막증에 수반된 통증; 체인성 통증; 신경 및 뿌리 손상에 수반된 통증, 예컨대 신경 죄임 및 팔 신경총 찢김 등의 말초 신경 장애에 수반된 통증; 사지 절단, 동통성 티크, 신경종 또는 혈관염에 수반된 통증; 당뇨병성 신경병증, 화학요법 유도성 신경병증, 급성 헤르페스성 및 대상포진후 신경통; 비정형 안면 통증, 신경장애성 하부 등 통증, 및 거미막염, 3차 신경통, 후두부 신경통, 환절 또는 늑간 신경통, HIV 관련 신경통 및 AIDS 관련 신경통 및 기타 신경통; 무해자극통증, 통각과민, 화상 통증, 돌발성 통증, 화학요법에 의해 야기되는 통증; 후두부 신경통, 심인성 통증, 팔 신경총 찢김, 하지 불안 증후군에 수반된 통증; 담석에 수반된 통증; 만성 알콜중독 또는 갑상선부전증 또는 요독증 또는 비타민 결핍에 의해 야기되는 통증; 종종 종양 통증으로 지칭되는, 암에 수반된 신경장애성 및 비-신경장애성 통증, 환상 사지 통증, 기능성 복부 통증, 전조를 갖는 편두통, 전조가 없는 편두통을 포함하는 두통 및 기타 혈관성 두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 동성(sinus) 두통 및 클러스터 두통; 측두하악골 통증 및 상악동 통증; 경직성 척추염에 기인하는 통증; 증가된 방광 수축에 의해 야기되는 통증; 수술 후 통증, 흉터 통증, 및 HIV와 관련된 통증, 관절통, 혈관염 및 근섬유통 등의 만성 비-신경장애성 통증으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 기분 장애, 예컨대 우울증, 또는 보다 구체적으로, 주요 우울 장애, 중증 비극성 순환 주요 우울 에피소드, 기분저하 장애, 우울증성 노이로제 및 신경증성 우울증, 또는 식욕감퇴, 체중 감소, 불면증, 새벽 각성 또는 정신운동 지체를 포함하는 멜랑콜리성 우울증, 또는 식욕증대, 과다수면, 정신운동 동요 또는 흥분성을 포함하는 부정형 우울증(또는 반응성 우울증) 등의 우울 장애; 치료 저항성 우울증; 계절성 정서 장애 및 소아 우울증; 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 안면 홍조, 양극성 장애 또는 조병 우울증, 예를 들어, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성기분 장애; 계절성 정서 장애, 행동 장애 및 파탄 행동 장애; 스트레스 관련 신체 장애 및 아동 불안 장애 등의 불안 장애, 광장공포증을 갖거나 갖지 않는 공황 장애, 공황 장애 병력이 없는 광장공포증, 특정한 공포증(예를 들어, 특정 동물 공포증), 사회적인 불안 장애, 사회적인 공포증, 강박 장애, 외상-후 스트레스성 장애 및 급성 스트레스성 장애를 포함하는 스트레스성 장애 및 범불안 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 경계성 인격 장애; 정신분열증 및 기타 정신병 장애, 예를 들어, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병 장애, 공유 정신병 장애, 일반적인 의학 증상에 따른 정신병 장애, 망상 또는 환각을 갖는 정신병 장애, 물질 유도성 정신병 장애, 불안의 정신병 에피소드, 정신이상에 수반된 불안, 중증 주요 우울 장애 등의 정신병 기분 장애; 정신병 장애에 수반된 기분장애, 예컨대 급성 조병, 및 양극성 장애에 수반된 우울증, 정신분열증에 수반된 기분 장애; 및 정신 지체에 수반된 행동 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 수면 장애, 예컨대 불면증(예를 들어, 정신생리학적 및 특발성 불면증을 포함하는 1차적 불면증, 하지 불안 증후군, 파킨슨 질병 또는 또다른 만성 장애 및 일과성 불면증에 2차적인 불면증을 포함하는 2차적 불면증), 몽유병, 수면 박탈, REM 수면 장애, 수면 무호흡, 과다수면, 사건수면, 수면-각성 순환 장애, 비행 시차, 기면발작, 이동 근무 또는 불규칙적인 작업 계획과 관련된 수면 장애, 약물 또는 기타 원인에 의해 야기되는 서파 수면 감소에 따른 불충분한 수면 질 및 기타 수면 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 서파 수면 및 성장 호르몬 분비에서 치료를 필요로 하는 인간 대상에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 인간 대상에서 서파 수면 및 성장 호르몬 분비를 증가시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 호흡기계 질병, 특히 과도한 점액 분비와 관련된 것, 예컨대 만성 폐쇄 기도 질병, 기관지폐렴, 만성 기관지염, 낭성 섬유증, 성인 호흡기 고통 증후군 및 기관지경련; 기침, 백일해, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 유도성 기침, 폐결핵, 알러지, 예컨대 습진 및 비염; 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기 및 기타 습진유사 피부염; 소양증, 혈액투석 관련 소양증; 염증성 질병, 예컨대 염증성 대장 질병, 건선, 골관절염, 연골 손상(예를 들어, 물리적인 활동 및 골관절염에서 유래하는 연골 손상), 류마티스 관절염, 건선 관절염, 천식, 소양증 및 일광화상; 및 과민성 장애, 예컨대 옻으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 신경퇴행성 장애, 예컨대 파킨슨 질병(PD), 헌팅톤 질병(HD) 및 알츠하이머 질병(AD); 섬망증, 치매(예를 들어, 알츠하이머 유형의 노인성 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, HIV-1 관련 치매, AIDS 치매 콤플렉스(ADC), 및 두부 외상, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병, 피크 질병, 크라이펠츠-야콥 질병, 또는 여 러 병인에 기인하는 치매), 건망증 장애, 기타 인지 또는 기억 장애, 및 치매의 행동 증후군으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다운 증후군; 스조그렌 증후군, 고혈압, 조혈, 수술후 신경종, 양성 전립선 비대, 치주 질병, 치질 및 항문 열창, 불임, 반사성 교감신경 영양장애, 간염, 고지혈증에 수반하는 건통, 맥관확장, 섬유형성 및 교원질 질병, 예컨대 경피증 및 호산구성 간질증; 및 혈관경축 질병, 예컨대 후두염, 편두통 및 레나우드(Reynaud) 질병으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 안과 질병, 예컨대 건조 안구 증후군, 결막염, 봄철 결막염 등; 세포 증식과 관련된 안과 질병, 예컨대 증식성 유리체망막병증으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 자폐증, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 혈관형성(즉, 혈관형성의 저해를 위한 용도), 레이터(Reiter) 증후군, 안트로파티 (anthropathies)로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 알콜, 암페타민(또는 암페타민-유사 물질), 카페인, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제 및 연무질 분사제, 니코틴, 아편유사제, 페닐글리시딘 유도체, 진정제, 최면제 및 항불안제(물질-관련 장애가 의존성 및 남용, 중독, 금단, 중독 섬망증 및 금단 섬망증을 포함함)의 사용에서 초래되는 물질-관련 질병; 및 행동에 대한 중독을 비롯한 중독 장애(예를 들어, 도박에 중독 및 기타 중독성 행동)로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다운 증후군; 탈수초성 질병, 예컨대 다발 경화증(MS) 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 전반적인 발달 장애, 근섬유통, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염; HIV 뇌질환; 분열성 장애, 예컨대 신체 이형 장애; 섭식 장애, 예컨대 식욕감퇴 및 이상식욕항진; 궤양성 대장염; 크론 질병; 과민성 대장 증후군; 만성 피로 증후군; 유아 돌연사 증후군(SIDS); 과활동성 방광; 과활동성 방광의 하부 요로 증후군; 만성 방광염; 화학요법 유도성 방광염; 기침, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 유도성 기침, 소양증, 딸꾹질, 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 무월경성 장애, 예컨대 월경통; 반사성 교감신경 영양장애, 예컨대 어깨/손 증후군; 사이토카인 화학요법에서 초래되는 혈장 혈관외유출; 방광 기능의 장애, 예컨대 만성 방광염, 방광 배뇨근 과-반사, 비뇨기성 절박 요실금, 과활동성 방광, 스트레스성 요실금 및 혼합 요실금을 포함하는 비뇨관 및 비뇨기성 요실금의 염증; 섬유형성 및 교원질 질병, 예컨대 경피증 및 호산구성 간질증; 맥관확장 및 혈관경축 질병, 예컨대 후두염 및 레나우드 질병에 의해 야기되는 혈류 장애; 조루 및 남성 발기 기능장애를 포함하는 성 기능장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 운동 장애, 예컨대 1차적 운동 장애, 무운동, 운동이상증(예를 들어, 가족성 발작 운동이상증, 지발성 운동이상증, 떨림, 무도병, 간대성근경련증, 안면경련 및 기타 운동이상증) 경직, 토레트 증후군, 스코트 증후군, 마비(예를 들어, 벨 마비, 대뇌 마비, 신생 마비, 팔 마비, 소모성 마비, 허혈성 마비, 진행성 구근 마비 및 기타 마비), 무운동성-강직 증후군; 추체외 운동 장애, 예컨대 약물-유도성 운동 장애, 예를 들어, 신경이완-유도성 파킨슨병, 신경이완 악성 증후군, 신경이완-유도성 급성 근육긴장이상, 신경이완-유도성 급성 정좌불능증, 신경이완-유도성 지발성 운동이상증 및 약물-유도성 체위 떨림; 파킨슨 질병 또는 헌팅톤 질병과 관련된 하지 불안 증후군 및 운동 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유방통증 증후군, 멀미, 전신성 홍반성 루푸스 및 면역 기능장애(예를 들어, 스트레스 유도성 면역 기능장애, 예컨대 특발성 면역 기능장애, 감염 후 면역 기능장애, 유방종양절제술 후 면역 기능장애, 돼지 스트레스성 증후군, 소 이동 열, 말 발작 섬유성연축, 닭에서 구속 기능장애, 양에서 스트레스성 쉐어링(sheering) 및 개에서 인간-동물 상호작용 스트레스)로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 위장관(GI) 장애, 예를 들어 염증성 위장관 장애, 예컨대 염증성 대장 질병, 헬리코박터 파일로리(Helicobactor pylori)에 의해 야기되는 장애 및 GI 관의 질병, 예컨대 위염, 직장염, 위샘창자 궤양, 펩신성 궤양, 소화불량, 내장의 신경 조절과 관련된 장애, 궤양성 대장염, 만성 췌장염, 크론 질병, 과민성 대장 증후군, 및 구토, 예를 들어 수술 후 오심 및 수술 후 구토 및 급성, 지연성 또는 선행성 구토(구토는 화학요법, 방사선, 독소, 바이러스성 또는 세균성 감염, 임신, 전정성 장애, 예를 들어, 멀미, 어지러움, 현기증 및 메니에르 (Meniere) 질병, 수술, 편두통, 두개내압에서 변화, 위식도 역류 병, 산성 소화불량, 음식 또는 음료에서 탐닉, 위산, 속쓰림 또는 역류, 흉골하작열감, 예를 들어, 일시적, 야간성 또는 식사-유도성 흉골하작열감 및 소화불량에 의해 유도되는 구토를 포함함)로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 신생물종양, 예컨대 유방 종양, 위 암종, 위 림프종, 신경절모세포종 및 작은 세포 암종, 예컨대 작은 세포 폐 암으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 상기 방법은 본원에서 집합적으로 "본 발명의 방법"으로서 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "치료하는"이란 용어는 상기 용어가 적용되는 장애 또는 증상의 진행을 역전시키거나 완화시키거나 억제하거나 또는 그 장애 또는 증상을 예방하거나, 또는 상기 증상 또는 장애의 하나 이상의 증상을 예방하는 것을 말한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "치료"란 용어는 "치료하는"이 바로 위에서 정의된 바와 같이 그 치료하는 행위를 말한다.
본 발명의 화합물은 다음 반응식 및 논의에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 다음 반응식 및 토의에서, 달리 언급되지 않는다면 R1 내지 R4는 상기와 같이 정의된다.
Figure 112005039494615-pct00002
반응식 1로 돌아가서, 화학식 1의 화합물을 화학식 R4R3N02의 화합물과 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-온(DBU)의 존재하에 아세토나이트릴 용매에서 또는 탄산 칼륨의 존재하에 에탄올 용매에서 반응시켜 화학식 2에 상응하는 화합물을 수득하였다. 바람직하게 DBU 1당량을 R4R3N02 5당량 당 사용하였다. 일반적으로, 이 반응을 약 60℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 60℃에서 수행하였다. 화학식 2의 생성된 화합물을 에탄올 용매중 트라이에틸아민과 약 1 대기압 내지 약 5 대기압, 바람직하게는 약 1 대기압의 수소 기체 압력에서 레이니 니켈의 존재하에, 약 20℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 실온에서 반응시켜 화학식 3에 상응하 는 화합물을 수득하였다.
화학식 3의 화합물을 염산(HCl), 바람직하게는 3N HCl과 반응 혼합물의 약 80℃ 내지 약 환류 온도에서, 바람직하게는 약 환류 온도에서 반응시켜 화학식 I의 목적 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 2는 화학식 I의 화합물을 합성하는 바람직한 방법을 예시하고 있고, 이때 R1 및 R2는 이들이 결합한 탄소와 함께, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리를 형성한다.
Figure 112005039494615-pct00003
반응식 2로 돌아가서, 화학식 2, 3, 4 및 5의 화합물에서, n은 1, 2 또는 3이고 (CH2)를 함유하는 고리는 상기 R1 및 R2의 정의에서 설명된 치환체으로 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 화학식 2의 화합물을 화학식 1의 화합물(반응식 1)로부터 화학식 2의 화합물(반응식 1)을 형성하기 위한 상기에서 기술된 방법 및 반응식 1에서 서술된 과정을 사용하여 화학식 3에 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 3에 화합물을 에탄올중 염화 코발트 6수화물 및 붕소화수소 나트륨 또는 저급 알콜 및 물의 혼합물과 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 반응시켜 화학식 4에 상응하는 화합물을 수득하였다. 바람직하게, 염화 코발트 6수화물 2당량 및 붕소화수소 나트륨 10당량을 사용하여 약 실온에서 메탄올중에서 반응을 수행하였다.
이어서, 화학식 4에 상응하는 화합물을 메탄올중 수산화 리튬 또는 또다른 저급 알콜, 예컨대 에탄올 또는 n-뷰탄올과 약 50℃ 내지 약 70℃, 바람직하게는 환류 온도에서 반응시켜 상응하는 리튬 카복실레이트를 형성한 후, 생성된 카복실에이트를 광물성 산과 반응시켜, 화학식 IA의 목적 화합물을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각하는 단계 및 충분한 염산을 첨가하여 혼합물의 pH를 약 5.5로 만드는 단계에 의해 그 자리에서 카복실레이트를 상응하는 산으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112005039494615-pct00004
반응식 3으로 돌아가서, 화학식 1의 알데하이드를 벤젠중 화학식 NCCH2CO2CH3의 화합물, 암모늄 아세테이트 및 빙 아세트산과 약 40℃ 내지 약 환류 온도, 바람직하게는 약 환류 온도에서 반응시켜 화학식 2의 에스터로 전환시켰다. 화학식 2의 화합물을 에세토나이트릴 용매중에서 화학식 R3R4NO2의 화합물과 불화 칼륨 또는 알루미나 촉매의 존재하에, 약 40℃ 내지 약 환류 온도, 바람직하게는 약 환류 온도에서 반응시켜 화학식 3에 상응하는 화합물을 수득하였다.
이어서, 화학식 3의 에스터를 다음 3 단계 과정에 의해 화학식 4에 상응하는 아미노 보호된 에스터로 전환시킬 수 있다. 먼저, 화학식 3의 화합물을 염화 코발트 6수화물 및 에탄올중 붕소화수소 암모늄 또는 저급 알콜 및 물의 혼합물과 약 0 ℃ 내지 약 40℃의 온도에서 반응시켜 시아노 기를 메틸아미노 기로 전환시켰다. 바람직하게, 염화 코발트 6수화물 2당량 및 붕소화수소 나트륨 10당량을 사용하고 메탄올중에서 약 실온에서 반응을 수행하였다. 이어서, 생성된 화합물의 아미노 기는 이러한 화합물을 다이클로로메탄중 다이-t-뷰틸다이카보네이트와 반응시켜 보호할 수 있다. 또한, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서, 바람직하게는 약 실온에서 후자의 반응을 수행하였다.
이어서, 화학식 I의 목적 화합물을 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 화학식 5에 상응하는 화합물로부터 형성할 수 있다. 예를 들어 화학식 5의 화합물을 적당한 산, 예컨대 다이옥산, 에틸 에터 또는 저급 알콜 용매중 염산 또는 트라이플루오로아세트산과 반응시켜 화학식 I에 상응하는 산 부가 염을 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 상기 본 발명의 요약에서 기술된 바와 같이 이들의 산 부가 염으로부터 제조할 수 있다.
Figure 112005039494615-pct00005
반응식 4로 돌아가서, 화학식 1에 상응하는 케톤으로부터 케톤을 화학식 CNCH3CO2Bn의 화합물(이때, Bn은 아세트산 용매중 벤질, (벤질사이아노아세테이트)이다)과 피페리딘, 피롤리딘 또는 암모늄 아세테이트, 바람직하게는 피페리딘의 존재하에, 약 0℃ 내지 약 실온, 바람직하게는 약 실온의 온도에서 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 2의 화합물을 화학식 R3R4N02의 화합물과 아세토나이트릴 용매중 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-온(DBU)의 존재하에 또는 에탄올 용매중 탄산 칼륨의 존재하에 반응시켜 화학식 3에 상응하는 화합물을 수득하였다. 바람직하게는 DBU 1당량을 R4R3N02 5당량당 사용하였다. 이 반응은 일반적으로 약 60℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 60℃의 온도에서 수행하였다.
화학식 I의 목적 산을 화학식 4의 상응하는 벤질 에스터로부터 당업자에게 널리 공지된 표준 방법을 사용하여 형성할 수 있다. 예를 들어, 수소화에 의해, 화학식 4의 화합물을 수소 기체와 1 내지 5 대기압, 바람직하게는 약 1 대기압의 수소 기체 압력을 사용하고 탄소 촉매 상 팔라듐 또는 기타 적당한 수소화 촉매, 메탄올중 또는 에탄올 용매중에, 약 0℃ 내지 약 실온, 바람직하게는 약 실온의 온도에서 반응시킴으로써 형성할 수 있다.
본 발명의 방법을 실시하기 위해 필요한 모든 것은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 상기에 언급한 하나 이상의 장애 또는 질병을 치료하는데 치료 효과적인 양으로 투여하는 것이다. 상기 치료 효과량은 일반적으로 치료되는 환자의 체중 ㎏ 당 약 1 내지 약 300 ㎎일 것이다. 전형적인 용량은 정상 체중의 성인 환자의 경우 약 10 내지 약 5000 ㎎/일일 것이다. 임상 환경에서, 예를 들면, 미국의 식품의약품국(Food and Drug Administration, "FDA")과 같은 관리 기관은 특정한 치료 효과량을 필요로 할 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 상기 언급된 하나 이상의 장애 또는 질병을 치료하기 위해 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 효과량 또는 치료 효과량을 구성하는 것을 결정함에 있어, 포유동물의 연령, 성별, 체중 및 일반 상태, 및 치료되는 장애 또는 증상의 유형 및 정도, 및 경우에 따라 치료를 수용하는 포유동물에 의한 다른 약물의 사용의 견지에서 의료 개업의 또는 수의사에 의해 여러 요인들이 일반적으로 고려될 것이다. 따라서, 투여 용량은 상기 언급한 범위 또는 농도 이내에 속하거나, 또는 그 이외, 즉 그 미만 또는 그 이상으로 변할 수 있는데, 상기 범위는 개별적 대상자의 필요, 치료되는 질병의 중증도 및 사용되는 특정 치료 제형에 따라 달라진다. 특정 상황에 적절한 용량의 결정은 의학 또는 수의학 분야의 기술에 속한다. 일반적으로, 치료는 특정 대상에게 최적 미만의 활성 화합물 또는 화합물들의 보다 작은 투여량을 사용하여 개시될 수 있다. 그런 후에, 그 상황하에서 최적 효과에 이를 때까지 적은 증가량으로 증가시켜 투여량을 증가시킬 수 있다. 편의상, 경우에 따라, 총 일일 투여량을 분할하여 하루동안 조금씩 투여할 수도 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물은 단위 투여형의 활성 화합물을 약학 담체와 배합하여 제조한다. 단위 투여형 의 몇몇 예는 하나 또는 몇몇 보다 많은 수의 투여 단위를 함유하며 개별적 용량으로 세분될 수 있는 용기에 포장된 정제, 캡슐, 환제, 분말, 교갑, 수성 및 비수성 경구용 용액 및 현탁액, 및 비경구용 용액이다.
약학적 희석제를 포함하여 적당한 약학 담체의 몇몇 예는 젤라틴 캡슐; 당, 예를 들면, 락토스 및 슈크로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 유도체, 예컨대, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 젤라틴; 활석; 스테아르산; 마그네슘 스테아레이트; 식물성유, 예컨대, 낙화생유, 면실유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유; 프로필렌 글라이콜, 글리세린; 솔비톨; 폴리에틸렌 글라이콜; 물; 아가; 알긴산; 등장성 식염수 및 포스페이트 완충액; 및 약학 제형에 통상적으로 사용되는 기타 상용성 물질이다.
본 발명의 방법에 사용될 조성물은 또한 착색제, 향미제 및/또는 방부제와 같은 다른 성분들을 함유할 수 있다. 이들 물질은 존재하는 경우 통상적으로 비교적 소량으로 사용된다. 조성물은, 경우에 따라, 치료되는 장애 또는 질병을 치료하기 위해 통상적으로 사용되는 다른 치료제를 또한 함유할 수 있다.
상기 조성물중 활성 성분의 비율은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있지만, 실용상 고체 조성물 중 10% 이상 및 1차 액체 조성물 중 2% 이상의 농도로 존재하는 것이 바람직하다. 가장 만족스러운 조성물은 훨씬 더 높은 비율의 활성 성분이, 예를 들면, 약 95%까지 존재하는 조성물이다.
정제에서, 활성 성분은 필요한 결합성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되 어 목적하는 형태 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 바람직하게는 5 내지 10개의 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적당한 담체는 탄산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. "제제"란 용어는 담체로서, 다른 담체를 갖거나 갖지 않고 활성 성분이 담체로 둘러싸이므로 담체와 결합되는 캡슐을 제공하는 캡슐화 물질과 함께 활성 화합물의 제형을 포함하는 것이다. 유사하게, 교갑 및 로젠지를 경우 투여용으로 적당한 고체 투여 형태로서 사용할 수 있다.
좌약을 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예컨대, 지방산 글리세라이드 혼합물 또는 코코아 버터를 먼저 용융시키고 활성 성분을 교반에 의해서와 같이 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융시킨 균질한 혼합물을 편리한 크기의 몰드에 붓고, 냉각시켜 고형화시킨다.
액체형 제제로는 용액, 현탁액 및 유화액, 예를 들어, 물 또는 프로필렌 글라이콜 수용액이 포함된다. 비경구 주사액의 경우, 액체 제제는 폴리에틸렌 글라이콜 수용액 중의 용액으로 제형화될 수 있다.
경구 용도에 적당한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들면, 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 기타 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
사용 직전에 경구 투여용 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제도 또한 포함된다. 이러한 액체형으로는 용액, 현탁액 및 유화액이 포함된다. 이들 제제는 활성 성분 이외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
바람직하게, 약학 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태중 제제는 활성 성분의 적당한 양을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있고, 포장 은 제제의 개별적 용량을 함유하고, 예컨대 포장된 정제, 캡슐 및 바이엘 또는 앰플내에 분말이다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 그자체이거나 포장된 형태중 이들의 적당한 수일 수 있다.
α2δ 서브유닛에 대한 결합 정도는 문헌 [N. S. Gee et al., J. Biol. Chem., 1996, 271: 5879-5776]에 기술된 바와 같이, [3H]가바펜틴 및 돼지의 뇌 조직에서 얻은 α2δ 서브유닛을 사용하여 방사성리간드 결합 분석을 이용하여 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 α2δ 서브유닛에 양호한 결합 친화도를 나타낸다. 가바펜틴(뉴론틴, 등록상표)는 본 분석에서 약 0.10 내지 0.12 μM이다. 또한, 본 발명의 화합물이 서브유닛에 결합할 때, 이들은 가바펜틴에 필적할만한 약학 특성(예를 들어 경련, 불안 및 통증에 대한 제제로서)을 나타낼 것으로 기대된다.
[3H]가바펜틴 및 돼지의 뇌 조직에서 얻은 α2δ 서브유닛을 사용하여 방사성리간드 결합 분석은 α2δ-서브유닛에 대한 본 발명의 화합물의 결합 친화도를 결정하는데 사용할 수 있다(문헌[Gee, Nicolas S. et al., "The novel anticonvulsant drug, gabapentin (Neurontin), binds to the α2δ subunit of a calcium channel". J. Biol. Chem. (1996), 271(10), 5768-76] 참조하시오). 상기 분석에서, 실시예 1의 표제 화합물은 0.037μM의 IC50을 나타내고 실시예 3의 표제 화합물은 0.34μM의 IC50을 나타내고, 실시예 6의 표제 화합물은 0.89μM의 IC50을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 생체내에서 활성은 통각과민(문헌[Sluka, K., et al. 2001, "Unilateral Intramuscular Injections Of Acidic Saline Produce A Bilateral, Long-Lasting Hyperalgesia", Muscle Nerve 24: 37-46; Dixon, W., 1980, "Efficient analysis of experimental observations". Ann Rev Pharmacol Toxicol 20: 441-462; Randall L. O. and Selitto J. J., "A Method For Measurement Of Analgesic Activity On Inflamed Tissue," Arch. Int. Pharmacodyn., 1957; 4: 409-419; Hargreaves K., Dubner R., Brown F., Flores C. and Joris J. "A New and Sensitive Method For Measuring Thermal Nociception In Cutaneous Hyperalgesia". Pain. 32: 77-88, 1988.]), 불안(문헌[Vogel JR, Beer B and Clody DE,"A Simple and Reliable Conflict Procedure For Testing Anti-Anxiety Agents", Psychopharmacologia 21: 1-7, 1971])의 동물 모델에서 결정할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시하고 있다. 융점은 보정되지 않은 것이다. NMR 데이터는 ppm 단위로 보고되고 시료 용매로부터 중수소 맞물린 신호를 참조한다.
실시예 1
1-아미노메틸-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 하이드로클로라이드
A. 1-시아노-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 에틸 에스터
아세토나이트릴 30 mL중 시아노-사이클로헥실리덴-아세트산 에틸 에스터(1.37g, 7.09mmol)의 용액에 나이트로메탄(1.92mL, 35.5mmol)을 첨가한 다음, 오렌지색의 용액중에 생성되는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)(1.06mL, 7.09mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2.5시간동안 교반한 후 에틸 에터(Et20)와 1N 염산(HCl)(수성) 사이에서 분배하였다. 상을 분리하고 유기 상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘(MgSO4) 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여(5% 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산) 1-시아노-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 에틸 에스터 1.g(75%)을 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 4.22(m, 2H), 1.77(d, J = 5.1Hz, 1 H), 1.42 내지 1.72(m, 10H), 1.40(d, J = 5.1Hz, 1H), 1.30(t, J = 7.1Hz, 3H). 13C NMR δ 166.40, 118.60, 62.72, 40.20, 34.67, 29.01, 28.75, 25.69, 25.54, 25.28, 24.66, 14.38. LRMS: m/z 208.0(M+1). IR: 2239, 1732 cm-1. C12H17NO2에 대한 분석 계산치: C, 69.54; H, 8.27; N, 6.76. 실측치: C, 69.41; H, 8.33; N, 6.75.
B. 1-아미노메틸-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 에틸 에스터
에탄올(EtOH) 95 mL중 1-시아노-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 에틸 에스터(7.1g, 34.2mmol)의 용액에 트라이에틸아민(5.0mL) 및 레이니 니켈(4.0g)을 첨가하였다. 혼합물을 파르 진탕기에서 48psi에서 70시간동안 수소화하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여(5→10→15% MeOH/염화 메틸렌(CH2Cl2)) 1-아미노메틸-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 에틸 에스터 5.0g(69%)을 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR δ 4.15(q, J = 7.1Hz, 2H), 3.23(d, J = 13.9Hz, 1 H), 2.65(d, J = 13.9Hz, 1 H), 1.41-1.57(m, 1 OH), 1.24(m, 4H), 0.53(d, J = 4.9Hz, 1H).
C. 1-아미노메틸-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 하이드로클로라이드
1-아미노메틸-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 에틸 에스터(5.0g, 23.7mmol)에 3N HCl(수성) 50 mL을 첨가하고 혼합물을 72시간동안 환류하였다. 조질의 1H NMR은 가수분해가 50% 완료를 진행하는 것을 나타냈다. 용액을 농축하고, 잔류물을 Et20로 철저하게 세척하여 미세한 백색의 고체를 수득할 때까지, 출발 물질을 제거하였다. 합한 고체를 다시 Et20(3 X 15mL)로 세척하여 백악질의 고체를 수득하였다. 1회분의 작은 부분을 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여 1-아미노메틸-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 0.17g(3.3%)을 무색의 고체로서 공급하였다: 융점 250℃ 초과(분해); 1H NMR (D20) δ 3.37(d, J= 13.4Hz, 1H), 2.83(d, J= 13.4Hz, 1H), 1.21-1.33(m, 10H), 0.99(d, J = 5.1Hz, 1 H), 0.47(d, J = 5.1Hz, 1 H). C10H17NO2·HCl에 대한 분석 계산치: C, 54.67; H, 8.26; N, 6.37. 실측치: C, 54.77; H, 8.41; N, 6.31. 또한, 두 번째 수확물을 수득하였다(0.34g, 6.6%). C10H17NO2·HCl에 대한 분석 계산치: C, 54.67; H, 8.26; N, 6.37. 실측치: C, 54.71; H, 8.42; N, 6.22. Et2O 세척물을 농축하여 1-아미노메틸-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드를 무색의 고체로서 수득하였다: 융점 118 내지 120℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.39(br s, 3H), 4.23(m, 2H), 3.66(m, 1 H), 3.31(m, 1 H), 1.85(m, 1 H), 1.65(m, 1 H), 1.42-1.54(m, 9H), 1.28(t, J = 7.1Hz, 3H), 1.03(d, J = 5.4Hz, 1H). C12H21NO2·HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.17; H, 8.95; N, 5.65. 실측치: C, 58.31; H, 8.87; N, 5.51.
다음 화합물을 실시예 1에 기술된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 2
1-아미노메틸-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산 하이드로클로라이드
1H NMR (D2O) δ 3.31(d, J= 13.7Hz, 1H), 2.87(d, J= 13.9Hz, 1H), 1.65(m, 1H), 1.49(m, 5H), 1.37(d, J = 4.6Hz, 1 H), 1.31(m, 1H), 1.03(m, 1 H), 0.92(d, J = 4.6Hz, 1H). LRMS: m/z 167.9(M-1).
실시예 3
1-아미노메틸-스피로[2.6]노난-1-카복실산 하이드로클로라이드
융점 195℃ 초과(분해). 1H NMR (D2O) δ 3.60(d, J = 13.4Hz, 1 H), 2.83(d, J = 13.7Hz, 1 H), 1.34-1.64(m, 12H), 1.27(d, J = 4.9Hz, 1 H), 0.76(d, J = 5.1Hz, 1 H).
실시예 4
1-아미노메틸-2-메틸-스피로[2.6]노난-1-카복실산
(나이트로에탄과 사이클로프로판화에 의해 제조됨): 1H NMR (D2O) δ 3.27(d, J = 13.7Hz, 1H), 2.87(d, J= 13.7Hz, 1H), 1.27-1.46(m, 12H), 0.90(d, J= 6.6Hz, 3H), 0.66(m, 1H). LRMS: m/z 210.1(M-1). C12H21N02에 대한 분석 계산치: C, 68.21; H, 10.02; N, 6.63. 실측치: C, 67.65; H, 10.31; N, 6.57.
실시예 5
1-아미노메틸-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산
A. 시아노-사이클로펜틸리덴-아세트산 메틸 에스터
무수 벤젠(100mL)중 사이클로펜탄온(84.1g, 1mol)의 용액에 메틸 시아노아세테이트(99.1g, 1mol), 암모늄 아세테이트(10g) 및 빙 아세트산(20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스탈크 장치를 사용하여 12시간동안 환류 가열하고 실온으로 냉각하였다. 초과량의 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOAc(400mL)중에 용해시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 증발시켜 생성물을 엷은 황색의 오일로서 수득하였다. 추가로 엷은 황색의 오일을 증발(10 mm Hg, 140 내지 145℃)에 의해 정제시켜 시아노-사이클로펜틸리덴-아세트산 메틸 에스터(130g, 79%)를 무색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.80(m, 4H), 2.80(t, 2H), 3.0(t, 2H), 3.80(s, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 25.4, 26.9, 35.8, 38.1, 52.5, 100.7, 115.8, 162.6, 188.3.
B. 1-시아노-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산 메틸 에스터
아세토나이트릴(500mL)중 시아노-사이클로펜틸리덴-아세트산 메틸 에스터(20.8g, 126mmol)의 용액에 나이트로메탄(34mL, 630mmol, 5eq)을 첨가한 다음 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)(18.8mL, 126mmol)를 적가하였다. 반응물 용액이 DBU의 첨가시 오렌지색으로 변하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. DBU(1mL)의 추가의 부분을 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에터(1L)와 1N HCl(400mL)사이에서 분배하고 층을 분리하였다. 유기 층을 1 N HCl(2 x 300mL), 염수(2 x 200mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 4 내지 6% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 습성-팩킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜 1-시아노-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산 메틸 에스터 14.0g(62%)을 투명한 오일로서 공급하였다: 1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.64(d, J = 5.0Hz, 1 H), 1.70-1.88(m, 7H), 2.14(d, J = 5.0Hz, 1H), 2.1-2.19(m, 1H), 3.82(s, 3H); MS (APCI) m/z 180 [M+H]+.
C. 1-아미노메틸-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산 메틸 에스터
메탄올(240mL)중 1-시아노-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산 메틸 에스터(3.45g, 19.3mmol)의 용액에 염화 코발트 6수화물(CoCl2-6H20)(9.16g, 38.5mmol)을 첨가하고 진한 자색화된 용액을 수득하였다. 붕소화수소 나트륨(7.30g, 193mmol)을 소량씩 10분동안 조심스럽게 첨가하고 수소의 방출 및 뒤이어 흑색의 용액을 수득하게되는 발열 반응을 조절하였다. 첨가를 완료한 후 반응 혼합물을 질소 하에서 30분동안 교반하였다. 반응물을 0.5N HCl(1.3L)의 조심스럽게 첨가하여 반응을 중단하였다. 용액을 진한 수산화 암모늄을 첨가하여 용액을 알칼리(pH 약 9)로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 400mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 1-아미노메틸-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산 메틸 에스터 3.07g(87%)을 황색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.74(br d, 1H), 1.4-1.7(m, 1 OH), 1.9(m, 1H), 2.58(d, J = 13.8Hz, 1H), 3.16(d, J = 13.8Hz, 1 H), 3.48(s, 3H); MS (APCl) m/z 184 [M+H]+.
D. 1-아미노메틸-스피로[2 4l헵탄-1-카복실산
1-아미노메틸-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산 메틸 에스터(3.40g, 18.6mmol)의 용액에 메탄올(75mL) 및 수산화 리튬-물(LiOH-H2O)(1.55g, 37.1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 48시간동안 환류 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 물(50mL)중에 용해시켰다. 빙욕 냉각중에, 진한 HCl(약 2.5mL)을 첨가하여 pH를 6으로 조정하였다. 백색의 침전물을 여과에 의해 단리하고 진공에서 건조하여 1-아미노메틸-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산 1.22g(39%)을 회-백색의 고체로서 수득하였다: 융점 231 내지 235℃(분해); 1H NMR (300MHz, D20) δ 0.78(d, J = 4.7Hz, 1 H), 1.32(d, J = 4.7Hz, 1 H), 1.40(m, 1H), 1.54-1.77(m, 7 H), 2.86(d, J= 13.2Hz, 1H), 3.43(d, J= 13.2Hz, 1H); MS (APCI) m/z 170 [M+H]+. C9H15NO2-1.1H2O에 대한 분석 계산치: C, 57.18; H, 9.17; N, 7.41. 실측치: C, 57.38; H, 8.82; N, 7.09.
실시예 6
1-아미노메틸-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산 하이드로클로라이드
A. 1-시아노-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
아세토나이트릴 16 mL중 2-시아노-5-메틸-헥스-2-엔산 에틸 에스터(0.74g, 4.08mmol)의 용액에 나이트로메탄(1.11mL, 20.4mmol)을 첨가한 다음, DBU(0.61mL, 4.08mmol)를 첨가하고 오렌지색의 용액을 생성하였다. 반응물을 60℃로 16시간동안 가열한 후 냉각하고 Et2O와 1 N HCl(수성) 사이에서 분배하였다. 상을 분리하고 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(MgS04), 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여(5→10% EtOAc/헥산) 1-시아노-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실 산 에틸 에스터 0.56g(70%)을 엷은 황색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 4.22(m, 2H), 1.75-1.90(m, 3H), 1.63(m, 1 H), 1.36(m, 2H), 1.30(t, J = 7.3Hz, 3H), 0.95(m, 6H). 13NMR δ 168.25, 117.72, 62.94, 39.12, 30.25, 28.12, 25.66, 22.63, 22.40, 19.56, 14.30. LRMS: m/z 196.0(M+1). C11H17NO2에 대한 분석 계산치: C, 67.66; H, 8.78; N, 7.17. 실측치: C, 67.32; H , 8.74; N, 7.32.
B. 1-아미노메틸-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
EtOH 45 mL중 1-시아노-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.41g, 2.10mmol)의 용액에 트라이에틸아민(5.0mL) 및 레이니 니켈(1.0g)을 첨가하였다. 혼합물을 파르 진탕기에서 48psi에서 18시간동안 수소화하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여(5→10% MeOH/CH2Cl2) 1-아미노메틸-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터 0.11g(26%)을 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR δ 4.10(q, J = 7.1Hz, 2H), 2.90(d, J= 14.2Hz, 1H), 2.76(d, J= 14.2Hz, 1H), 1.63(m, 1H), 1.52(m, 2H), 1.34(m, 1H), 1.22(t, J= 7.1Hz, 3H), 1.04(m, 1H), 0.90(m, 6H), 0.49(m, 1H). 13C NMR δ 175.51, 60.75, 42.42, 37.92, 30.61, 29.04, 26.46, 22.91, 22.63, 21.31, 14.49.
C. 1-아미노메틸-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산 하이드로클로라이드
1-아미노메틸-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(0.1g, 0.50mmol)에 3N HCl(수성) 10 mL을 첨가하고 혼합물을 60시간동안 환류하였다. 조질의 1H NMR은 가수분해가 100% 완료 진행하였음을 나타냈다. 용액을 유리 울 플러그를 통해 고온 여과하고 농축하였다. 고체 잔류물을 Et2O(2 X 3mL)로 세척하여 1-아미노메틸-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산 하이드로클로라이드 86mg(100%)을 무색의 고체로서 수득하였다: 융점 220 ℃ 초과(분해); 1H NMR (D2O) δ 3.34(d, J= 13.7Hz, 1H), 2.83(d, J= 13.9Hz, 1H), 1.57(m, 1H), 1.47(m, 1H), 1.37(m, 1H), 1.30(m, 1H), 1.00(m, 1H), 0.72(m, 7H). LRMS: m/z 169.9(M-1). C9H17NO2·HCl에 대한 분석 계산치: C, 52.05; H, 8.74; N, 6.74. 실측치: C, 50.32; H, 8.15; N, 6.53.
실시예 7
1-아미노메틸-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산 하이드로클로라이드
A. 2-시아노-4-메틸-펜트-2-엔산 메틸 에스터
무수 벤젠(20mL)중 아이소뷰티르알데하이드 1(18.2mL, 200mmol)의 용액에 메틸 시아노아세테이트(18mL, 200mmol), 암모늄 아세테이트(2g) 및 빙 아세트산(4mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 초과량의 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOAc(200mL)중에 용해시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 2-시아노-4-메틸-펜트-2-엔산 메틸 에스터를 엷은 황색의 오일로서 수득하였다. 엷은 황색의 오일을 증 발(7mmHg)에 의해 추가로 정제하여 생성물 2(27.4g, 56%)를 무색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.16(d, J= 6.6Hz, 6H), 2.96-3.04(m, 1H), 3.87(s, 3H), 7.47(d, J = 10.5Hz, 1H).
B. 1-시아노-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터
무수 아세토나이트릴(60mL)중 2-시아노-4-메틸-펜트-2-엔산 메틸 에스터(10.5g, 68.3mmol)의 용액에 나이트로메탄(5.5mL, 103mmol)을 첨가하고 알루미나-지지된 불화 칼륨(40중량%, 22g)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류 하에서 교반하고 실온으로 냉각하였다. 고체를 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하여 제거하고 아세토나이트릴로 세척하였다. 초과량의 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에터중에 재-용해시켰다. 에터 층을 물, 염수로 세척하고, 황산 나트륨(Na2SO4) 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 헥산/EtOAc(8:2) 용리액으로서 사용하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-시아노-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(7.7g, 68%)를 무색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.13(t, J= 7.2Hz, 6H), 1.39-1.45(m, 2H), 1.65-1.74(m, 1H), 1.81(dd, J = 4.4, 8.9Hz, 1H), 3.81(s, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 19.6, 21.8, 21.9, 25.3, 31.2, 39.3, 53.7, 117.6, 168.7.
C. 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터
MeOH(560mL)중 1-시아노-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(7.7g, 46.1mmol) 및 염화 코발트 6수화물(21.9g, 92.2mmol)의 용액에 붕소화수소 나트륨(NaBH4) (17.4g, 461mmol)을 나누어 첨가하였다. 형성된 흑색의 침전물을 1시간동안 실온에서 교반하고 0.5N HCl(200mL)로 반응을 중단하였다. 흑색의 침전물을 용해시킨 후, 초과량의 용매를 제거하고 수성 층을 2N 수산화 나트륨(NaOH)을 첨가하여 알칼리로 만들었다. 알칼리 용액을 천천히 다이클로로메탄(400mL)중 다이-t-뷰틸다이카보네이트(20.1g, 92.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 유기 층을 분리하고 염수로 세척하고 건조하였다(Na2SO4). 초과량의 용매를 증발시킨 후를 사용하여 헥산/EtOAc(9:1) 용리액으로 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(10.9g, 88%)를 무색의 오일로서 공급하였다: 1H NMR (300MHz, CD30D) δ 0.76(m, 1H), 0.97(d, J= 6.3Hz, 3H), 1.05(d, J= 6.3Hz, 3H), 1.26-1.31(m, 3H), 1.43(s, 9H), 3.23(d, J= 14.3Hz, 1H), 3.57(d, J = 14.3Hz, 1H), 3.69(s, 3H); 13C NMR (75MHz, CD30D) 0 20.5, 23.4, 23.6, 29.2, 38.1, 41.1, 53.0, 80.5, 158.5, 177.1; MS (APCI) m/z 172 [M+H-100(Boc)]+.
D. 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산
MeOH(320mL)중 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(10.9g, 40.2mmol)의 용액에 물(98mL)중에 수산화 리튬(LiOH)(4.2g, 100mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류 가열하고 실온으로 냉각하였다. 초과량의 용매를 제거하고 잔류물을 물(100mL)중에 용해시켰다. 수용액을 에터로 세척하고, 2N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하고 EtOAc(2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 용매를 증발시켜 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산(9.0g, 87%)을 무색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300MHz, CD30D) δ 0.72(m, 1 H), 0.99(d, J = 6.2Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.2Hz, 3H), 1.28-1.36(m, 3H), 1.42(s, 9H), 3.23(d, J= 14.3Hz, 1H), 3.54(d, J = 14.3Hz, 1H); 13C NMR (75MHz, CD30D) δ 20.0, 23.0, 23.3, 28.8, 30.2, 37.6, 40.8, 80.2, 158.1, 178.5; MS (APCI) m/z 258 [M+H]+.
E. 1-아미노메틸-2-아이소prowl-사이클로프로판카복실산 하이드로클로라이드
무수 1,4-다이옥산(40mL)중 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산(2.05g, 8.0mmol)의 용액에 4N HCl(40mL, 1,4-다이옥산중)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 에터를 첨가하였다(100mL). 백색의 고체를 수집하고 건조하여 1-아미노메틸-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산 하이드로클로라이드(1.35g, 88%)를 수득하였다: 융점: 245 내지 246℃; 1H NMR (300MHz, D20) δ 0.94(d, J = 6.5Hz, 3H), 0.96(m, 1 H), 1.05(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.23-1.31(m, 1H), 1.49-1.59(m, 2H), 2.85(d, J= 13.7Hz, 1H), 3.83(d, J= 13.7Hz, 1H); 13C NMR (75MHz, D20) δ 22.3, 23.9, 27.8, 30.8, 39.6, 41.7, 179.6; MS (APCI) m/z 158 [M+H]+. C8H15NO2-HCl에 대한 분석 계산치: C, 49.61; H, 8.33; N, 7.23; Cl, 18.31. 실측치: C, 49.76; H, 8.44; N, 7.11; Cl, 18.48.
실시예 8
1-아미노메틸-2,2-다이프로필-사이클로프로판카복실산
A. 2-시아노-3-프로필-헥스-2-엔산 벤질 에스터
4-헵탄온(2.0mL, 14.3mmol) 및 벤질 시아노아세테이트(2.51g, 14. 3mmol)의 혼합물에 0℃에서 아세트산(0.08mL, 1.43mmol)을 첨가한 후, 피페리딘(0.14mL, 1.43mmol)을 적가하였다. 빙욕을 제거하고 10분동안 교반하였다. 추가의 아세트산(0.08mL) 및 피페리딘(0.14mL)을 첨가한 후 교반을 방해하지 않는 이러한 오븐-건조된 4A 분자체를 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반한 후, EtOAc과 포화 중탄산 나트륨(NaHCO3)(수성) 사이에서 분배하였다. 상을 분리하고 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(MgS04), 농축하여 2-시아노-3-프로필-헥스-2-엔산 벤질 에스터 1.03g(27%)을 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.35(m, 5H), 5.24(s, 2H), 2.71(m, 2H), 2.52(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.49(m, 2H), 1.00(t, J = 7.3Hz, 3H), 0.95(t, J = 7.3Hz, 3H). 13C NMR δ 182.46, 161.72, 135.37, 128.83, 128.58, 128.21, 115.87, 104.77, 67.26, 40.77, 35.80, 22.36, 21.86, 14.54, 14.32. LRMS: m/z 272.1(M+1). IR (순) 2223, 1729 cm-1. C17H21NO2에 대한 분석 계산치: C, 75.25; H, 7.80; N, 5.16. 실측치: C, 75.44; H, 7.80; N, 5.22.
B. 1-시아노-2,2-다이프로필-사이클로프로판카복실산 벤질 에스터
아세토나이트릴 50 mL중 2-시아노-3-프로필-헥스-2-엔산 벤질 에스터(0.91g, 3.35mmol)의 용액에 나이트로메탄(0.91mL, 16.77mmol) 다음에, DBU(0.50mL, 3.35mmol)를 첨가하여 오렌지색의 용액을 생성하였다. 반응물을 실온에서 16시간동안 교반한 후, Et20와 1 N HCl(수성) 사이에서 분배하였다. 상을 분리하고 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(MgS04), 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여(5→10% EtOAc/헥산) 1-시아노-2,2-다이프로필-사이클로프로판카복실산 벤질 에스터 0.71g(81%)을 엷은 황색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.35(m, 5H), 5.21(dd, J= 18.3, 12.4Hz, 2H), 1.79(d, J = 5.1Hz, 1 H), 1.74(m, 1 H), 1.52(m, 3H), 1.43(d, J = 5.1Hz, 1H), 1.36(m, 3H), 1.04(m, 1H), 0.95(t, J= 7.1Hz, 3H), 0.73(t, J= 7.1Hz, 3H). 13C NMR δ 166.40, 135.22, 128.81, 128.69, 128.48, 118.60, 68.23, 41.26, 36.45, 30.27, 29.76, 24.91, 19.74, 19.65, 14.22, 14.10. IR(순) 2240, 1734 cm-1. C18H23NO2에 대한 분석 계산치: C, 75.76; H, 8.12; N, 4.91. 실측치: C, 75.38; H, 8.02; N, 4.97.
C. 1-아미노메틸-2,2-다이프로필-사이클로프로판카복실산
MeOH-HCl 16 mL중 1-시아노-2,2-다이프로필-사이클로프로판카복실산 벤질 에스터(0.35g, 1.79mmol)의 용액에 플래티늄 다이옥사이드(PtO2)(0.035g)를 첨가하였다. 혼합물을 파르 진탕기에서 48psi에서 21시간동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서(0.25:1.25:3.5 진한 수산화 암모늄(NH40H)(수성):MeOH:CH2Cl2) 플래쉬 크로마토그래피한 다음, DOWEX-50WX8-100 수지 상에서 이온-교환 크로마토그래피하여 1-아미노메틸-2,2-다이프로필-사이클로프로판카복실산 0.09g(18%)을 무색의 고체로서 수득하였다, 융점 255 내지 257℃: 1H NMR (CD30D) δ 3.26(d, J = 12.9Hz, 1H), 3.03(d, J = 12.9Hz, 1 H), 1.69(m, 1 H), 1.56(m, 2H), 1.28-1.50(m, 4H), 1.26(d, J = 4. 4Hz, 1H), 1.17(m, 1H), 0.93(t, J= 7.3Hz, 3H), 0.85(t, J= 7.3Hz, 3H), 0.54(d, J = 4.6Hz, 1H). LRMS: m/z 198.1(M-1). C11H21NO2에 대한 분석 계산치: C, 66.29; H, 10.62; N, 7.03. 실측치: C, 66.39; H, 10.79; N, 7.05.
다음 화합물을 상기 실시예 8에서 기술된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 9
1-아미노메틸-5-메틸-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산(부분입체이성질체 혼합물)
융점 249℃(분해). LRMS: m/z 182.1(M-1).
실시예 10
1-아미노메틸-2,2-다이메틸-사이클로프로판카복실산
융점 254 내지 256℃. 1H NMR (CD30D) δ 3.12(s, 2H), 1.26(d, J= 4.6Hz, 1H), 1.22(s, 3H), 1.21(s, 3H), 0.53(d, J= 4.6Hz, 1H). LRMS: m/z 141.9(M-1).
실시예 11
1-아미노메틸-2-(1-에틸-프로필)-사이클로프로판카복실산
A. 2-시아노-4-에틸-헥스-2-엔산 벤질 에스터
0℃에서 2-에틸뷰티르알데하이드(2.0mL, 16.2mmol) 및 벤질 시아노아세테이트(2.85g, 16.2mmol)의 혼합물에 아세트산(0.1mL, 1.62mmol)을 첨가한 후, 피페리딘(0.16mL, 1.62mmol)을 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 10분동안 교반을 지속하였다. 추가의 아세트산(0.1mL) 및 피페리딘(0.16mL)을 첨가한 다음 교반을 방해하지 않는 이러한 오븐-건조된 4A 분자체를 추가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 교반한 후, EtOAc와 포화 NaHC03(수성) 사이에서 분배하였다. 상을 분리하고 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 농축하여 2-시아노-4-에틸-헥스-2-엔산 벤질 에스터 3.96g(95%)을 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.39(m, 6H), 5.28(s, 2H), 2.60(m, 1 H), 1.62(m, 2H), 1.40(m, 2H), 0.88(t, J = 7.6Hz, 6H). 13C NMR δ 168.69, 161.40, 135.01, 128.90, 128.82, 128.50, 114.11, 109.94, 68.07, 46.35, 27.30, 11.95. IR (순) 2233, 1729 cm-1. LRMS: m/z 256.1(M-1). C16H19NO2에 대한 분석 계산치: C, 74. 68; H, 7.44; N, 5.44. 실측치: C, 74.75; H, 7.52; N, 5.50.
B. 1-시아노-2-1-에틸-프로필)-사이클로프로판카복실산 벤질 에스터
아세토나이트릴 80 mL중 2-시아노-4-에틸-헥스-2-엔산 벤질 에스터(3.76g, 14.6mmol)의 용액에 나이트로메탄(3.95mL, 73mmol)을 첨가한 후, 오렌지색의 용액을 초래하는 DBU(2.18mL, 14.6mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16시간동안 가열한 후, 냉각하고 Et2O와 1 N HCl(수성) 사이에서 분배하였다. 상을 분리하고 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(MgS04), 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여(5→10% EtOAc/헥산) 1-시아노-2-(l-에틸-프로필)-사이클로프로판카복실산 벤질 에스터 2.63g(66%)을 엷은 황색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.35(m, 5H), 5.22(m, 2H), 1.86(dd, J = 9.0, 4.6Hz, 1 H), 1.72(m, 1 H), 1.45-1.57(m, 4H), 1.42(dd, J = 8.3, 4.6Hz, 1H), 1.14(m, 1H), 0.93(m, 6H). 13C NMR δ 168.21, 135.12, 128.88, 128.73, 128.16, 117.77, 68.25, 42.41, 36.72, 26.18, 25.97, 25.20, 19.33, 11.19, 10.84. LRMS: m/z 272.1(M+1). IR ( 순) 2245, 1734 cm-1. C17H21NO2에 대한 분석 계산치: C, 75.25; H, 7.80; N, 5.16. 실측치: C, 75.44; H, 7.83; N, 5.22.
C. 1-아미노메틸-2-(1-에틸-프로필)-사이클로프로판카복실산
THF 25 mL중 1-시아노-2-(1-에틸-프로필)-사이클로프로판카복실산 벤질 에스터(1.76g, 6.5mmol)의 용액에 20% Pd/C(0.2g)를 첨가하였다. 혼합물을 파르 진탕기내에 48psi에서 수소화하였다. 1H NMR 분석은 벤질 에스터가 완전하게 제거되었음을 나타냈다. 혼합물을 여과하고 진한 염산(2g)에 이어서 PtO2(0.42g)를 첨가하고 나이트릴이 환원될 때까지 혼합물을 추가의 16시간동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서(0.25:1.25:3.5 진한 NH40H(수성):MeOH:CH2Cl2) 플래쉬 크로마토그래피한 다음, DOWEX-50WX8-100 수지상에서 이온-교환 크로마토그래피하여 1-아미노메틸-2-(1-에틸-프로필)-사이클로프로판카복실산 0.13g(11%)을 무색의 고체로서 수득하였다, 융점 255 내지 257℃: 1H NMR (D2O) δ 3.53(d, J = 13.2Hz, 1 H), 2.50(d, J = 13.2Hz, 1 H), 1.30(m, 3H), 1.08-1.23(m, 4H), 0.74(t, J = 7.6Hz, 3H), 0.65(t, J= 7.6Hz, 3H), 0.54(m, 1H). LRMS: m/z 184.1(M-1). C10H19N02에 대한 분석 계산치: C, 64.83; H, 10.34; N, 7.56. 실측치: C, 64.84; H, 10.69; N, 7.44.
실시예 12 및 13의 표제 화합물을 상기 실시예 11에서 기술된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 12
1-아미노메틸-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산
1H NMR (D2O) δ 3.64(d, J = 13.7Hz, 1H), 2.66(d, J = 13.7Hz, 1H), 1.36(m, 2H), 1.08(m, 1 H), 0.86(d, J = 6.3Hz, 3H), 0.76(m, 1 H), 0.75(d, J = 6.6Hz, 3H).
실시예 13
1-아미노메틸-2-사이클로헥실-사이클로프로판카복실산
융점 270℃. 1H NMR (CD30D) δ 3.56(d, J = 12.7Hz, 1H), 2.55(d, J= 12.7Hz, 1H), 1.59-1.81(m, 6H), 1.38(m, 1H), 1.10-1.25(m, 6H), 0.49(m, 1H). LRMS: m/z 198.1(M+1).
실시예 14
1-아미노메틸-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 하이드로클로라이드
A. 시아노-사이클로펜틸리덴-아세트산 메틸 에스터
무수 벤젠(100mL)중 사이클로펜탄온(84.1g, 1mol)의 용액에 메틸 시아노아세테이트(99.1g, 1mol), 암모늄 아세테이트(10g) 및 빙 아세트산(20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스탈크 장치를 사용하여 12시간동안 환류 가열하고 실온으로 냉각하였다. 초과량의 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOAc(400mL)중에 용해시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 증발시켜 생성물 엷은 황색의 오일로서 수득하였다. 엷은 황색의 오일을 증발(10 mm Hg, 140 내지 145℃)에 의해 추가로 정제하여 시아노-사이클로펜틸리덴-아세트산 메틸 에스터(130g, 79%)를 무색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.80(m, 4H), 2.80(t, 2H), 3.0(t, 2H), 3.80(s, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 25.4, 26.9, 35.8, 38.1, 52.5, 100.7, 115.8, 162.6, 188.3.
B. 1-시아노-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산 메틸 에스터
아세토나이트릴(500mL)중 시아노-사이클로펜틸리덴-아세트산 메틸 에스터(20.8g, 126mmol)의 용액에 나이트로메탄(34mL, 630 mmol, 5eq)을 첨가한 다음 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)(18.8mL, 126mmol)을 적가하였다. 반응물 용액이 DBU를 첨가시 오렌지색으로 변하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. DBU(1mL)의 또다른 부분을 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에터(1L)와 1N HCl(400mL) 사이에서 분배하고 층을 분리하였다. 유기 층을 1 N HCl(2 x 300mL), 염수(2 x 200mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 4 내지 6% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 습성-팩킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜 1-시아노-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산 메틸 에스터 14.0g(62%)을 투명한 오일로서 공급하였다: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.64(d, J = 5.0Hz, 1 H), 1.70-1.88(m, 7H), 2.14(d, J = 5.0Hz, 1H), 2.1-2.19(m, 1H), 3.82(s, 3H); MS (APCI) m/z180 [M+H]+.
C. 1-아미노메틸-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산 메틸 에스터
메탄올(240mL)중 1-시아노-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산 메틸 에스터(3.45g, 19.3mmol)의 용액에 CoCl2-6H20(9.16g, 38.5mmol)을 첨가하고 진한 자색화된 용액을 수득하였다. 붕소화수소 나트륨(7.30g, 193mmol) 을 조금씩 10분동안 조심스럽게 첨가하고 수소 다음에 흑색의 용액을 제공하는 발열 반응을 조절하였다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 30분동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 0.5N HCl(1.3L)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 중단하였다. 용액을 진한 수산화 암모늄을 첨가하여 알칼리(pH 약 9)로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 400mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 1-아미노메틸-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산 메틸 에스터 3.07g(87%)을 황색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.74(br d, 1H), 1.4-1.7(m, 10H), 1.9(m, 1H), 2.58(d, J = 13.8Hz, 1H), 3.16(d, J = 13.8Hz, 1H), 3.48(s, 3H); MS (APCI) m/z 184 [M+H]+.
D. 1-아미노메틸-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산
1-아미노메틸-스피로[2.4]헵탄-l-카복실산 메틸 에스터(3.40.6mmol)의 용액에 메탄올(75mL) 및 LiOH-H2O(1.55g, 37.1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 48시간동안 환류 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 물(50mL)중에 용해시켰다. 빙욕 냉각중에, 진한 HCl(-2.5mL)을 pH가 6으로 조정될 때까지 첨가하였다. 백색의 침전물을 여과하여 단리하고 진공에서 건조하여 1-아미노메틸-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산 1.22g(39%)을 회-백색의 고체로서 수득하였다: 융점 231 내지 235℃(분해); 1H NMR (300MHz, D20) δ 0.78(d, J = 4.7Hz, 1 H), 1.32(d, J = 4.7Hz, 1 H), 1.40(m, 1 H), 1.54-1.77(m, 7 H), 2.86(d, J = 13.2Hz, 1H), 3.43(d, J = 13.2Hz, 1H); MS (APCI) m/z 170 [M+H]+. C9H15NO2-1.1H2O에 대한 분석 계산치: C, 57.18; H, 9.17; N, 7.41. 실측치: C, 57.38; H, 8.82; N, 7.09.
E. 시아노-사이클로헥실리덴-아세트산 메틸 에스터
무수 벤젠(100mL)중 사이클로헥산온(84.1g, 1mol)의 용액에 메틸 시아노아세테이트(99.1g, 1mol), 암모늄 아세테이트(10g) 및 빙 아세트산(20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스탈크 장치를 사용하여 12시간동안 환류 가열하고 실온으로 냉각하였다. 초과량의 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOAc(400mL)중에 용해시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 시아노-사이클로헥실리덴-아세트산 메틸 에스터를 엷은 황색의 오일로서 수득하였다. 엷은 황색의 오일을 증발(10 mm Hg, 150 내지 155℃)에 의해 추가로 정제하여 생성된 표제 화합물(110g, 61%)을 무색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300MHz, CDCl3) 61.70-1.85(m, 6H), 2.70(t, 2H), 3.00(t, 2H), 3.80(s, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 25.9, 28.6, 28.9, 31.9, 37.2, 52.8, 101.9, 115.8, 162.7, 180.8.
F. 1-시아노-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 메틸 에스터
아세토나이트릴(400mL)중 시아노-사이클로헥실리덴-아세트산 메틸 에스터(20.0g, 112mmol)의 용액에 나이트로메탄(30mL, 558mmol)을 첨가한 후 DBU (16.9mL, 113mmol)을 5분동안 적가하였다. 용액은 투명에서 오렌지색이 되고 이를 실온에서 5.5시간동안 교반하였다. 용액을 에터(1L)로 희석하고, 1 N HCl(2 x 250mL)로 세척한 후 염수(2 x 250mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 95:5 헥산/에틸 아세테이트로 용리하면서 습성-팩킹된 실리카 겔 칼럼(6.5 x 40 cm) 상에서 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜 1-시아노-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 메틸 에스터 18.6g(86%)을 투명한 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.35(m, 1H), 1.49(d, J = 5.0Hz, 1 H), 1.5-1.75(m, 9H), 1.82(d, J = 5.0Hz, 1 H), 3.83(s, 3H).
G. 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 메틸 에스터
메탄올(480mL)중 1-시아노-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 메틸 에스터(18.6g, 96.2mmol)의 용액에 CoCl2-H20(22.8g, 96.2mmol)를 첨가하여 진한 자색을 수득하였다. 붕소화수소 나트륨(14.5g, 385mmol)을 10분동안 빙욕 냉각중에서 조금씩 첨가하여 흑색으로 착색된 용액을 수득하였다. 40분 후, 2N HCl를 조심스럽게 첨가하여 반응을 중단하였다. 2N NaOH로 pH를 9로 조정하고 용액을 CH2Cl2(4회)로 추출하였다. 합한 유기 층에 포화 탄산 칼륨 용액 및 다이-t-뷰틸다이카보네이트(26.2g, 120mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 층을 분리하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 메틸 에스터 35.7g(100% 초과)을 회-백색의 고체로서 수득하였다. 물질을 다음 단계에서 추가의 단계 없이 사용하였다.
H. 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산
조질의 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 메틸 에스터(35.0g, 약 96.2mmol)의 용액에 LiOH-H2O(12.3g, 294mmol)을 첨가한 다음 물(75mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하였다. 48시간 후, LiOH-H2O(6.15g, 146mmol)의 추가의 부분을 첨가하고 추가 24시간동안 환류하였다. 용매를 감소된-진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물과 에터 사이에서 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2이 존재하는 층으로 빙욕 냉각중에 수성 HCl로 pH 2 내지 3로 산성화하였다. 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2(3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-스피로[2.5] 옥탄-1-카복실산 17.0g(63%, 2 단계)을 회-백색의 고체로서 수득하였다.
I. 1-아미노메틸-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(3mL)중 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산(200 mg, 0.706mmol)의 용액에 1,4-다이옥산중(3mL)중 4N HCl을 첨가하였다. 반응물을 18시간동안 실온에서 교반하였다. 에터(20mL)를 첨가하고 침전물을 진공 여과하여 단리하였다. 고체를 진공 오븐에 48℃에서 건조하여 1-아미노메틸-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 하이드로클로라이드 133 mg(86%)을 백색의 고체로서 수득하였다: 융점 240 내지 242℃; 1H NMR (300MHz, D20) δ 0.92(d, J = 5.2Hz, 1H), 1.40(d, J = 5.2Hz, 1H), 1.4-1.6(m, 10H), 3.12(d, J = 14.0Hz, 1H), 3.61(d, J = 14.0Hz, 1H); MS (APCI) m/z 184 [M+H]+. C10H17NO2-HCl에 대한 분석 계산치: C, 54.67; H, 8.26; N, 6.38; Cl, 16.14. 실측치: C, 54.91; H, 8.36; N, 6.25; Cl, 15.99.
실시예 15
1-아미노메틸-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산 하이드로클로라이드
A. 2-시아노-4-메틸-펜트-2-엔산 메틸 에스터
무수 벤젠(20mL)중 아이소뷰티르알데하이드(18.2mL, 200mmol)의 용액에 메틸 시아노아세테이트(18mL, 200mmol), 암모늄 아세테이트(2g) 및 빙 아세트산(4mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 초과량의 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOAc(200mL)중에 용해시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 2-시아노-4-메틸-펜트-2-엔산 메틸 에스터를 엷은 황색의 오일로서 수득하였다. 엷은 황색의 오일을 증발(7mmHg)에 의해 추가로 정제하여 생성물 2(27.4g, 56%)를 무색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.16(d, J= 6.6Hz, 6H), 2.96-3.04(m, 1H), 3.87(s, 3H), 7.47(d, J= 10.5Hz, 1H).
B. 1-시아노-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터
무수 아세토나이트릴(60mL)중 2-시아노-4-메틸-펜트-2-엔산 메틸 에스터(10.5g, 68.3mmol)의 용액에 나이트로메탄(5.5mL, 103mmol)을 첨가하고 알루미나-지지된 불화 칼륨(40중량%, 22g)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류 하에서 교반하고 실온으로 냉각하였다. 고체를 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하여 제거하고 아세토나이트릴로 세척하였다. 초과량의 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에터중에 재-용해시켰다. 에터 층을 물, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 헥산/EtOAc(8:2) 용리액으로서 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-시아노-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(7.7g, 68%)를 무색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.13(t, J= 7.2Hz, 6H), 1.39-1.45(m, 2H), 1.65-1.74(m, 1H), 1.81(dd, J = 4. 4, 8.9Hz, 1 H), 3.81(s, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 19.6, 21.8, 21.9, 25.3, 31.2, 39.3, 53.7, 117.6, 168.7.
C. 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터
MeOH(560mL)중 1-시아노-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(7.7g, 46.1mmol) 및 염화 코발트 6수화물(21.9g, 92.2mmol)의 용액에 NaBH4(17.4g, 461mmol)을 나누어 첨가하였다. 형성된 흑색의 침전물을 1시간동안 실온에서 교반하고 0.5N HCl(200mL)로 반응을 중단하였다. 흑색의 침전물을 용해시킨 후, 초과량의 용매를 제거하고 수성 층을 2N NaOH을 첨가하여 알칼리로 만들었다. 알칼리 용액을 다이클로로메탄(400mL)중 다이-t-뷰틸다이카보네이트(20.1g, 92.2mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 유기 층을 분리하고 염수로 세척하고 건조하였다(Na2SO4). 초과량의 용매를 증발시킨 후, 용리액으로서 헥산/EtOAc(9:1)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(10.9g, 88%)를 무색의 오일로서 공급하였다: 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 0.76(m, 1H), 0.97(d, J = 6.3Hz, 3H), 1.05(d, J = 6.3Hz, 3H), 1.26-1.31(m, 3H), 1.43(s, 9H), 3.23(d, J= 14.3Hz, 1H), 3.57(d, J = 14. 3Hz, 1 H), 3.69(s, 3H); 13C NMR (75MHz, CD3OD) δ 20.5, 23.4, 23.6, 29.2, 38.1, 41.1, 53.0, 80.5, 158.5, 177.1; ViS (APCI) m/z 172 [M+H-100(Boc)]+.
D. 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산
MeOH(320mL)중 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(10.9g, 40.2mmol)의 용액에 물(98mL)중에 LiOH(4.2g, 100mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류 가열하고 실온으로 냉각하였다. 초과량의 용매를 제거하고 잔류물을 물(100mL)중에 용해시켰다. 수용액을 에터로 세척하고, 2N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하고 EtOAc(2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 용매를 증발시켜 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산(9.0g, 87%)을 무색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 0.72(m, 1H), 0.99(d, J = 6.2Hz, 3H), 1.06(d, J = 6.2Hz, 3H), 1.28-1.36(m, 3H), 1.42(s, 9H), 3.23(d, J = 14.3Hz, 1H), 3.54(d, J= 14.3Hz, 1H); 13C NMR (75MHz, CD3OD) δ 20.0, 23.0, 23.3, 28.8, 30.2, 37.6, 40.8, 80.2, 158.1, 178.5; MS (APCI) m/z 258 [M+H]+.
E. 1-아미노메틸-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산 하이드로클로라이드
무수 1,4-다이옥산(40mL)중 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-2-아이소프로필- 사이클로프로판카복실산(2.05g, 8.0mmol)의 용액에 4N HCl(40mL, 1,4-다이옥산중)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 에터를 첨가하였다(100mL). 백색의 고체를 수집하고 건조하여 1-아미노메틸-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산 하이드로클로라이드(1.35g, 88%)를 수득하였다: 융점: 245 내지 246℃; 1H NMR (300MHz, D2O) δ 0.94(d, J = 6.5Hz, 3H), 0.96(m, 1 H), 1.05(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.23-1.31(m, 1H), 1.49-1.59(m, 2H), 2.85(d, J= 13.7Hz, 1H), 3.83(d, J = 13.7Hz, 1H); 13C NMR (75MHz, D2O) δ 22.3, 23.9, 27.8, 30.8, 39.6, 41.7, 179.6; MS (APCI) m/z 158 [M+H]+. C8H15NO2-HCl에 대한 분석 계산치: C, 49.61; H, 8.33; N, 7.23; Cl, 18.31. 실측치: C, 49.76; H, 8.44; N, 7.11; Cl, 18.48.
F. 2-시아노-5 메틸-헥스-2-엔산 메틸 에스터
무수 벤젠(100mL)중 아이소발레르알데하이드(86.1g, 1mol)의 용액에 메틸 시아노아세테이트 2(99.1g, 1mol), 암모늄 아세테이트(10g) 및 빙 아세트산(20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 초과량의 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOAc(400mL)중에 용해시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 생성물을 엷은 황색의 오일로서 수득하였다. 엷은 황색의 오일을 증발(10mmHg)에 의해 추가로 정제하여 2-시아노-5 메틸-헥스-2-엔산 메틸 에스터 100g(60%)을 무색의 오일로서 수득하였 다: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.00(d, J = 6.7Hz, 6H), 1.91(m, 1 H), 2.47(dd, J = 7.9, 6.8Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 7.69(t, J = 8.0Hz, 1 H).
G. 1-시아노-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터
무수 아세토나이트릴(110mL)중 2-시아노-5 메틸-헥스-2-엔산 메틸 에스터(20.2g, 121mmol)의 용액에 나이트로메탄(9.8mL, 181mmol)을 첨가하고 알루미나-지지된 염화 칼륨(40중량%, 39.3g)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류 하에서 교반하고 실온으로 냉각하였다. 고체를 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하여 제거하고 아세토나이트릴로 세척하였다. 초과량의 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에터중에 재-용해시켰다. 에터 층을 물, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 헥산/EtOAc(8:2)를 용리액으로서 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-시아노-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터 15g(69%)을 무색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.98(d, J= 2.9Hz, 3H), 1.00(d, J= 3.0Hz, 3H), 1.35-1.42(m, 2H), 1.65(m, 1H), 1.79-1.94(m, 3H), 3.81(s, 3H); 13C NMR (75MHz, DCl3) δ 19.3, 22.3, 22.4, 25.5, 27.9, 30.1, 39.0, 53.4, 117.3, 168.5.
H. 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터
MeOH(800mL)중 1-시아노-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(13.0g, 71.8mmol) 및 염화 코발트 6수화물(34.2g, 144mmol)의 용액에 NaBH4(27.2g, 718mmol)를 나누어 첨가하였다. 형성된 흑색의 침전물을 1시간동안 실온에서 교반하고 0.5N HCl(400mL)로 반응을 중단하였다. 흑색의 침전물을 용해시킨 후, 초과량의 용매를 제거하고 수성 층을 2N NaOH를 첨가하여 알칼리로 만들었다. 알칼리 용액을 다이클로로메탄(600mL)중 다이-t-뷰틸다이카보네이트(31.4g, 144mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 유기 층을 분리하고 염수로 세척하고 건조하였다(Na2SO4). 초과량의 용매를 증발시킨 후 용리액으로서 헥산/EtOAc(9:1)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터 16g(78%)을 무색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.75(m, 1H), 0.93(t, J = 6.5Hz, 6H), 1.20-1.28(m, 1 H), 1.37(dd, J = 3.8, 8.5Hz, 1 H), 1.44(s, 9H), 1.51-1.58(m, 2H), 1.64-1.70(m, 1 H), 3.33-3.46(m, 2H), 3.67(s, 3H), 5.27(m, 1H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 21.1, 22.4, 22.9, 26.7, 28.6, 28.7, 28.9, 37.8, 40.2, 52.1, 79.1, 156.1, 175.8; MS (APCI) m/z 186 [M+H-100(Boc)]+.
I. 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산
MeOH(260mL)중 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(9.1g, 31.9mmol)의 용액에 물(80mL)중에 LiOH(3.34g, 79.7mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류 가열하고 실온으로 냉각하였다. 초과량의 용매를 제거하고 잔류물을 물(100mL)중에 용해시켰다. 수용액을 에터로 세척하고, 2N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하고 EtOAc(2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 용매를 증발시켜 1-뷰톡시카보닐아미노-메틸)-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산 8.4g(97%)을 무색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 0.71(dd, J = 4.0, 6.4Hz, 1 H), 0.95(t, J = 6.4Hz, 6H), 1.35(m, 1 H), 1.43(s, 1H), 1.49-1.55(m, 1H), 1.64-1.69(m, 2H), 3.23(d, J= 14.2Hz, 1H), 3.40(d, J = 14. 2Hz, 1H).
J. 1-아미노메틸-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산 하이드로클로라이드
무수 1,4-다이옥산(60mL)중 1-(t-뷰톡시카보닐아미노-메틸-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산(2.8g, 10.3mmol)의 용액에 4N HCl(40mL, 1,4-다이옥산중)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 에터를 첨가하였다(100mL). 백색의 고체를 수집하고 건조하여 1-아미노메틸-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산 하이드로클로라이드 1.6g(76%)을 수득하였다: 융점: 254 내지 255℃; 1H NMR (300MHz, D20) δ 0.95(t, J= 6.2Hz, 6H), 0.96(m, 1H), 1.21-1.28(m, 1H), 1.51-1.80(m, 4H), 3.06(d, J= 13.8Hz, 1H), 3.58(d, J= 13.8Hz, 1H); 13C NMR (75MHz, D20) δ 21.7, 21.9, 22.2, 25.3, 28.1, 28.6, 37.1, 40.2, 178.1; MS (APCI) m/z 172 [M+H]+. C9H17NO2-HCl에 대한 분석 계산치: C, 52.05; H, 8.74; N, 6.74. 실측치: C, 52.10; H, 8.73; N, 6.67.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112007017245684-pct00008
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, (C1-C10)직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C1-C10)직쇄 또는 분지쇄 알콕시알킬, 페닐-(C1-C3)직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 페닐-(C1-C3)직쇄 또는 분지쇄 알콕시알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 페닐 잔기는 할로 및 (C1-C3)알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합한 탄소원자와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리를 형성하고, 이들 고리는 상기 R1 및 R2의 정의에서 명명된 치환체의 군에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택되나,
    단, R1, R2, R3 및 R4가 모두 수소인 경우는 제외한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택된 화합물 또는 염:
    l-아미노메틸-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산;
    1-아미노메틸-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산;
    1-아미노메틸-스피로[2.6]노난-1-카복실산;
    1-아미노메틸-5-메틸-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산;
    1-아미노메틸-2-메틸-스피로[2.6]노난-1-카복실산;
    1-아미노메틸-2,2-다이메틸-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2,2-다이-n-프로필-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-아이소프로필-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-사이클로프로필-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-(1-에틸-프로필)-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-사이클로헥실-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-(2-펜에틸)-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-스피로[2.3]헥산-1-카복실산;
    1-아미노메틸-스피로[2.7]데칸-1-카복실산;
    1-아미노메틸-5,6-다이메틸-스피로[2.4]헵탄-1-카복실산;
    1-아미노메틸-5-메틸-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산;
    1-아미노메틸-5,7-다이메틸-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산;
    1-아미노메틸-2,2-다이메틸-스피로[2.6]노난-1-카복실산;
    1-아미노메틸-2,2-다이에틸-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2,2-다이-n-뷰틸-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2,2-다이아이소뷰틸-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-n-프로필-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-(2-메틸-뷰틸)-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-(2,2-다이메틸-뷰틸)-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-(2-메틸-펜틸)-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-(2,2-다이메틸-펜틸)-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-(3-에틸-펜틸)-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-(4-에틸-헥실)-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-(1-메틸-사이클로프로필메틸)-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-(1-에틸-사이클로프로필메틸)-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-(1-프로필-사이클로프로필메틸)-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-(2-메틸-헥실)-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-(2,2-다이메틸-헥실)-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-(2,6-다이메틸-헵틸)-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-(3,7-다이메틸-옥틸)-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-n-뷰틸-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-사이클로뷰틸-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-사이클로펜틸-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-사이클로헵틸-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-사이클로프로필메틸-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-사이클로헥실메틸-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-(2-사이클로헥실-에틸)-사이클로프로판카복실산;
    1-아미노메틸-2-페닐-사이클로프로판카복실산; 및
    1-아미노메틸-2-벤질-사이클로프로판카복실산.
  3. 삭제
  4. 포유동물에서, 실신 발작증, 간질, 질식, 일반적인 산소결핍증, 저산소증, 척수 외상, 외상성 뇌 손상, 두부 외상, 대뇌 허혈, 뇌졸중(혈전색전성 뇌졸중, 병소 허혈, 전(全)허혈, 일과성 대뇌 허혈 뇌졸중 및, 예컨대 경동맥 내막절제술 또는 일반적인 기타 혈관 수술법 또는 혈관조영법 등의 혈관 외과 진단법을 받은 환자의 대뇌 허혈을 동반하는 기타 대뇌 혈관 문제를 포함함), 싸이오세미카바자이드에 의해서 야기되는 경련, 카디아졸 경련, 및 급성 또는 만성 뇌혈관 손상에 기인하는 대뇌 혈관성 장애, 예컨대 대뇌 경색, 거미막하 출혈 또는 대뇌 부종으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112007017245684-pct00009
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, (C1-C10)직쇄 또는 분지쇄 알킬, 및 (C1-C10)직쇄 또는 분지쇄 알콕시알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합한 탄소원자와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리를 형성하고, 이들 고리는 할로 및 (C1-C3)알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택되나,
    단, R1, R2, R3 및 R4가 모두 수소인 경우는 제외한다.
  5. 삭제
  6. 포유동물에서, 급성 통증, 만성 통증, 급성 외상 등의 연 조직 및 주변 손상에 기인하는 통증; 대상포진후 신경통, 후두부 신경통, 3차 신경통, 환절 또는 늑간 신경통 및 기타 신경통; 골관절염 및 류마티스 관절염과 관련된 통증; 근육-골격 통증, 예컨대 긴장, 염좌 및 골절 등의 외상에 수반된 통증; 척추 통증, 중추 신경계 통증, 예컨대 척수 또는 뇌간 손상에 기인하는 통증; 하부 등 통증, 좌골신경통, 치과성 통증, 근육근막 통증 증후군, 외음절개술 통증, 통풍 통증 및 화상에서 유래하는 통증; 심부 내장 통증, 예컨대 심장통; 근육통, 눈 통증, 염증성 통증, 구강안면 통증, 예를 들어, 치통; 복부 통증 및 부인과 통증, 예를 들어, 월경곤란증, 분만 통증 및 자궁내막증에 수반된 통증; 체인성 통증; 신경 및 뿌리 손상에 수반된 통증, 예컨대 신경 죄임 및 팔 신경총 찢김 등의 말초 신경 장애에 수반된 통증; 사지 절단, 동통성 티크, 신경종 또는 혈관염에 수반된 통증; 당뇨병성 신경병증, 화학요법 유도성 신경병증, 급성 헤르페스성 및 대상포진후 신경통; 비정형 안면 통증, 신경장애성 하부 등 통증, 및 거미막염, 3차 신경통, 후두부 신경통, 환절 또는 늑간 신경통, HIV 관련 신경통 및 AIDS 관련 신경통 및 기타 신경통; 무해자극통증, 통각과민, 화상 통증, 돌발성 통증, 화학요법에 의해 야기되는 통증; 후두부 신경통, 심인성 통증, 팔 신경총 찢김, 하지 불안 증후군에 수반된 통증; 담석에 수반된 통증; 만성 알콜중독 또는 갑상선부전증 또는 요독증 또는 비타민 결핍에 의해 야기되는 통증; 종종 종양 통증으로 지칭되는, 암에 수반된 신경장애성 및 비-신경장애성 통증, 환상 사지 통증, 기능성 복부 통증, 전조를 갖는 편두통, 전조가 없는 편두통을 포함하는 두통 및 기타 혈관성 두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 동성(sinus) 두통 및 클러스터 두통; 측두하악골 통증 및 상악동 통증; 경직성 척추염에 기인하는 통증; 증가된 방광 수축에 의해 야기되는 통증; 수술 후 통증, 흉터 통증, 및 HIV와 관련된 통증, 관절통, 혈관염 및 근섬유통 등의 만성 비-신경장애성 통증으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112007017245684-pct00010
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, (C1-C10)직쇄 또는 분지쇄 알킬, 및 (C1-C10)직쇄 또는 분지쇄 알콕시알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합한 탄소원자와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리를 형성하고, 이들 고리는 할로 및 (C1-C3)알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택되나,
    단, R1, R2, R3 및 R4가 모두 수소인 경우는 제외한다.
  7. 포유동물에서, 기분 장애, 예컨대 우울증, 또는 보다 구체적으로, 주요 우울 장애, 중증 비극성 순환 주요 우울 에피소드, 기분저하 장애, 우울증성 노이로제 및 신경증성 우울증, 또는 식욕감퇴, 체중 감소, 불면증, 새벽 각성 또는 정신운동 지체를 포함하는 멜랑콜리성 우울증, 또는 식욕증대, 과다수면, 정신운동 동요 또는 흥분성을 포함하는 부정형 우울증(또는 반응성 우울증) 등의 우울 장애; 치료 저항성 우울증; 계절성 정서 장애 및 소아 우울증; 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 안면 홍조, 양극성 장애 또는 조병 우울증, 예를 들어, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성기분 장애; 계절성 정서 장애, 행동 장애 및 파탄 행동 장애; 스트레스 관련 신체 장애 및 아동 불안 장애 등의 불안 장애, 광장공포증을 갖거나 갖지 않는 공황 장애, 공황 장애 병력이 없는 광장공포증, 특정한 공포증(예를 들어, 특정 동물 공포증), 사회적인 불안 장애, 사회적인 공포증, 강박 장애, 외상-후 스트레스성 장애 및 급성 스트레스성 장애를 포함하는 스트레스성 장애 및 범불안 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112007017245684-pct00011
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, (C1-C10)직쇄 또는 분지쇄 알킬, 및 (C1-C10)직쇄 또는 분지쇄 알콕시알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합한 탄소원자와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리를 형성하고, 이들 고리는 할로 및 (C1-C3)알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택되나,
    단, R1, R2, R3 및 R4가 모두 수소인 경우는 제외한다.
  8. 포유동물에서, 경계성 인격 장애; 정신분열증 및 기타 정신병 장애, 예를 들어, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병 장애, 공유 정신병 장애, 일반적인 의학 증상에 따른 정신병 장애, 망상 또는 환각을 갖는 정신병 장애, 물질 유도성 정신병 장애, 불안의 정신병 에피소드, 정신이상에 수반된 불안, 중증 주요 우울 장애 등의 정신병 기분 장애; 정신병 장애에 수반된 기분장애, 예컨대 급성 조병, 및 양극성 장애에 수반된 우울증, 정신분열증에 수반된 기분 장애; 및 정신 지체에 수반된 행동 장애로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112007017245684-pct00012
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, (C1-C10)직쇄 또는 분지쇄 알킬, 및 (C1-C10)직쇄 또는 분지쇄 알콕시알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합한 탄소원자와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리를 형성하고, 이들 고리는 할로 및 (C1-C3)알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택되나,
    단, R1, R2, R3 및 R4가 모두 수소인 경우는 제외한다.
  9. 삭제
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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RU2468000C2 (ru) * 2011-03-03 2012-11-27 Запольский Максим Эдуардович Спироциклические циклопропановые аминокислоты - аналоги гамма-аминомасляной кислоты, с ограниченной конформационной подвижностью и фармацевтические композиции на их основе
US20140045936A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Wake Forest University Health Sciences Cyclopropyl derivatives and methods of use
US10287239B1 (en) * 2018-05-16 2019-05-14 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods and compositions for terpenoid tricycloalkane synthesis

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020128185A1 (en) * 1998-02-25 2002-09-12 Chuan Shih Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPH1059801A (ja) * 1996-06-05 1998-03-03 Otsuka Chem Co Ltd シクロアルカン誘導体、カルボン酸誘導体及び該誘導体を用いた切り花用鮮度保持剤
AU4330097A (en) * 1996-08-30 1998-03-19 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020128185A1 (en) * 1998-02-25 2002-09-12 Chuan Shih Pharmaceutical compounds

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