JP2018526372A - Rorガンマ調節剤としての新規の炭素環化合物 - Google Patents
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Abstract
本開示は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマt(RORγt)調節剤として活性がある新規の式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、n、m,及びpは、本明細書で定義するとおり)の炭素環化合物及びその製薬上許容される塩に関する。これらの化合物は、RORγtの作用を防止、阻害、または抑制するので、RORγtが媒介する、たとえば、痛み、炎症、COPD、喘息、関節リウマチ、大腸炎、多発性硬化症、乾癬、神経変性疾患、及び癌などの疾患、障害、症候群、または状態の治療に有用である。
Description
関連出願
本願は、2015年8月28日に出願されたインド特許仮出願第3299/MUM/2015号の利益を主張し、その全文を参照により本明細書に援用するものとする。
本願は、2015年8月28日に出願されたインド特許仮出願第3299/MUM/2015号の利益を主張し、その全文を参照により本明細書に援用するものとする。
本特許出願は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマt(RORγt)調節剤として有用であり得る新規の炭素環化合物に関する。
レチノイド関連オーファン受容体(ROR)は、ステロイドホルモン核内受容体スーパーファミリーに属する転写因子である。RORファミリーは、RORアルファ(RORα)、RORベータ(RORβ)、及びRORガンマ(RORγ)の3つのメンバーからなり、これらはそれぞれNR1F1、NR1F2、NR1F3としても知られている(これらはまた、異なる遺伝子RORA、RORB、RORCによりそれぞれコードされている)。RORは、大半の核内受容体と同様、N末端A/Bドメイン、DNA結合ドメイン、ヒンジドメイン、及びリガンド結合ドメインの主要な4ドメインを含む。各ROR遺伝子は、N末端A/Bドメインだけが異なる数種のアイソフォームを生じさせる。RORγの2種のアイソフォーム、RORγ1とRORγt(RORγ2としても知られている)が、同定されている。
RORγtは、RORγのN末端の最初の21アミノ酸が欠損している切断型であり、複数の組織(心臓、脳、腎臓、肺、肝臓、及び筋肉)で発現するRORγと違って、リンパ系及び胚リンパ組織誘導因子の細胞でのみ発現する(Sun et al., Science, 2000, 288, 2369−2372; Eberl et al., Nat Immunol., 2004, 5: 64−73)。
RORγtは、Thl7細胞分化の主要な制御因子として特定されている。Thl7細胞は、IL−17及び他の炎症性サイトカインを産生するTヘルパー細胞のサブセットであり、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)及びコラーゲン関節炎(CIA)を含むいくつかのマウス自己免疫疾患モデルで主要な機能をもつことが示されている。さらに、Thl7細胞は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、クローン病、及び喘息などの様々なヒト炎症性及び自己免疫障害の病理とも関連付けられている(Jetten et al., Nucl. Recept. Signal, 2009, 7:e003; Manel et al., Nat. Immunol., 2008, 9, 641−649)。多発性硬化症や関節リウマチといった慢性自己免疫疾患の発病は、自己抗原に対する耐性の破壊、及び標的組織を浸潤する自己攻撃的エフェクターT細胞の発生による。諸研究によると、Thl7細胞は、組織特異的自己免疫の炎症プロセスの重要なドライバーのひとつである(Steinman et al., J. Exp. Med., 2008, 205: 1517−1522; Leung et al., Cell. Mol. Immunol., 2010 7: 182−189)。Th17細胞は疾患プロセス中に活性化され、他の炎症細胞種、特に好中球を動員して、標的組織における病態を媒介する働きがあり(Korn et al., Annu. Rev. Immunol., 2009, 27:485−517)、Thl7細胞の病原性応答においてRORγtが重要な役割を果たすことがわかっている(Ivanov et al., Cell, 2006 126: 1121−1133)。RORγt欠損マウスではThl7細胞が見られないほか、EAEの寛解ももたらされている。マウス大腸炎モデルでも、RORγの遺伝子破損により大腸炎の発症が予防された(Buonocore et al., Nature, 2010, 464: 1371−1375)。自己免疫または炎症性疾患の発病におけるRORγtの役割は文献にも多く記述されている(Jetten et al., Adv. Dev. Biol., 2006, 16:313−355; Meier et al. Immunity, 2007, 26:643−654; Aloisi et al., Nat. Rev. Immunol., 2006, 6:205−217; Jager et al., J. Immunol., 2009, 183:7169−7177; Serafmi et al., Brain Pathol., 2004, 14: 164−174; Magliozzi et al., Brain, 2007, 130: 1089−1104; Barnes et al., Nat. Rev. Immunol., 2008, 8: 183−192)。
さらに、RORγtは、マスト細胞など他の非Thl7細胞でも重要な役割を果たすことがわかっている(Hueber et al., J Immunol., 2010, 184: 3336−3340)。RORγtの発現及びThl7タイプのサイトカインの分泌は、NK T細胞(Eberl et al., Nat. Immunol., 2004, 5: 64−73)や、ガンマ−デルタT細胞(Sutton et al, Nat. Immunol., 2009, 31: 331−341; Louten et al., J Allergy Clin. Immunol., 2009, 123: 1004−1011)でも報告されており、これらの細胞におけるRORγtの重要な機能が示唆されている。
PCT公開WO2012/139775、WO2012/027965、WO2012/028100、WO2012/100732、WO2012/100734、WO2012/064744、WO2013/171729、及びWO2015/008234は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ(RORγ)受容体活性の調節剤である複素環化合物を開示している。
Sun et al., Science, 2000, 288, 2369−2372
Eberl et al., Nat Immunol., 2004, 5: 64−73
Jetten et al., Nucl. Recept. Signal, 2009, 7:e003
Manel et al., Nat. Immunol., 2008, 9, 641−649
Steinman et al., J. Exp. Med., 2008, 205: 1517−1522
Leung et al., Cell. Mol. Immunol., 2010 7: 182−189
Korn et al., Annu. Rev. Immunol., 2009, 27:485−517
Ivanov et al., Cell, 2006 126: 1121−1133
Buonocore et al., Nature, 2010, 464: 1371−1375
Jetten et al., Adv. Dev. Biol., 2006, 16:313−355
Meier et al. Immunity, 2007, 26:643−654
Aloisi et al., Nat. Rev. Immunol., 2006, 6:205−217
Jager et al., J. Immunol., 2009, 183:7169−7177
Serafmi et al., Brain Pathol., 2004, 14: 164−174
Magliozzi et al., Brain, 2007, 130: 1089−1104
Barnes et al., Nat. Rev. Immunol., 2008, 8: 183−192
Hueber et al., J Immunol., 2010, 184: 3336−3340
Eberl et al., Nat. Immunol., 2004, 5: 64−73
Sutton et al, Nat. Immunol., 2009, 31: 331−341
Louten et al., J Allergy Clin. Immunol., 2009, 123: 1004−1011
上記に鑑み、RORγtの活性を調節し、したがってRORγtの調節に関連して疾患または状態を治療する新規の方法を提供する、新規の治療剤が必要とされている。
本出願は、RORγt受容体の調節剤である化合物に関する。
一態様では、本発明は、式(I)
(式中、
R1は、アミノ、ヒドロキシル、C1−8アルキル、及びC1−8アルコキシから選択され;
R2は、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキルC1−8アルキルから選択され;
R3は、水素、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、及びヒドロキシC1−8アルキルから選択され;
R4は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキルC1−8アルキルから選択され;
R5の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、ハロC1−8アルコキシ、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及び置換されていてもよいC6−14アリールから選択され、ここでC6−14アリールの置換はハロゲンであり;
R6の各出現は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−8アルキル、及びC3−6シクロアルキルから選択され;
RaとRbは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素及びC1−8アルキルから選択され;またはRaとRbは一緒にオキソ基を形成していてもよく;
「n」は1、2、3、または4であり;
「m」は0、1、または2であり;
「p」は0または1である)
の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、もしくはその製薬上許容される塩に関する。
R1は、アミノ、ヒドロキシル、C1−8アルキル、及びC1−8アルコキシから選択され;
R2は、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキルC1−8アルキルから選択され;
R3は、水素、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、及びヒドロキシC1−8アルキルから選択され;
R4は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキルC1−8アルキルから選択され;
R5の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、ハロC1−8アルコキシ、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及び置換されていてもよいC6−14アリールから選択され、ここでC6−14アリールの置換はハロゲンであり;
R6の各出現は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−8アルキル、及びC3−6シクロアルキルから選択され;
RaとRbは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素及びC1−8アルキルから選択され;またはRaとRbは一緒にオキソ基を形成していてもよく;
「n」は1、2、3、または4であり;
「m」は0、1、または2であり;
「p」は0または1である)
の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、もしくはその製薬上許容される塩に関する。
式(I)の化合物には、1つ以上の実施形態が関与する場合がある。式(I)の化合物の実施形態には、本明細書で後に説明する式(II)の化合物が含まれる。以下の実施形態は本発明の説明であって、特定の例示的実施形態に特許請求の範囲を限定する意図はないことを理解されたい。また、本明細書で定める実施形態は、独立して、または本明細書で定めるあらゆる定義及び他のあらゆる実施形態と一緒に用いることができることも理解されたい。したがって、本発明は、独立して説明される様々な実施形態のすべての可能な組合せ及び変形を意図している。たとえば、本発明は、上記に定義した式(I)の化合物であって、R2がメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり(以下で定義する一実施形態による);R3が水素であり(以下で定義する別の実施形態による);「m」が0である(以下で定義するさらに別の実施形態による)化合物を提供する。
一実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここでR1は、アミノ(−NH2)、ヒドロキシル(−OH)、C1−8アルキル(たとえばメチル)、またはC1−8アルコキシ(たとえばメトキシまたはエトキシ)である。
別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここでR1は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシである。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここでR2は、C1−8アルキル(たとえばメチル)またはハロC1−8アルキル(たとえば2,2,2−トリフルオロエチル)である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここでR2は、メチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルである。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここでR3は水素である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここでR4は、C1−8アルキル(たとえばメチル)またはC3−6シクロアルキル(たとえばシクロプロピル)である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここでR4は、メチルまたはシクロプロピルである。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここでR3は水素であり;R4はメチルまたはシクロプロピルであり、「p」は1である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここでR5の各出現は、ハロゲン(たとえばフルオロまたはクロロ)、C1−8アルキル(たとえばメチル)、C3−6シクロアルキル(たとえばシクロプロピル)、または置換されていてもよいC6−14アリール(たとえば2−フルオロフェニル)である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここでR5の各出現は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、または2−フルオロフェニルである。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここでRaとRbは水素である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここでRaとRbのうちの一方は水素であり、他方はC1−8アルキル(たとえばメチル)である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここでRaとRbのうちの一方は水素であり、他方はメチルである。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここでRaとRbは、C1−8アルキル(たとえばメチル)である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここでRaとRbは、メチルである。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここでRaとRbは、一緒にオキソ基を形成している。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここで「m」は、0である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここで「n」は、1、2、または3である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここで「p」は、0である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここで「p」は、1である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここで
は、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2’−フルオロ−5−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル、2−クロロ−4−シクロプロピルフェニル、2−クロロ−5−シクロプロピルフェニル、3−クロロ−2−フルオロフェニル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、2−クロロ−4−メチルフェニル、2−クロロ−5−メチルフェニル、2−クロロ−6−メチルフェニル、4−クロロ−2−メチルフェニル、2−シクロプロピル−4−メチルフェニル、5−シクロプロピル−2−メチルフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジメチルフェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル、4−クロロ−2−フルオロ−5−メチルフェニル、またはメシチルである。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここで
R1は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシであり;
R2は、メチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり;
R3は水素であり;R4はメチルまたはシクロプロピルであり;
R5は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、または2−フルオロフェニルであり;
Raは、水素またはメチルであり;
Rbは、水素またはメチルであり;またはRaとRbは、一緒にオキソ基を形成しており;
「m」は0であり;
「n」は1、2、または3であり;
「p」は0または1である。
R1は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシであり;
R2は、メチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり;
R3は水素であり;R4はメチルまたはシクロプロピルであり;
R5は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、または2−フルオロフェニルであり;
Raは、水素またはメチルであり;
Rbは、水素またはメチルであり;またはRaとRbは、一緒にオキソ基を形成しており;
「m」は0であり;
「n」は1、2、または3であり;
「p」は0または1である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(I)の化合物が提供され、ここで
R1は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシであり;
R2は、メチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり;
R3は水素であり;R4はメチルまたはシクロプロピルであり;
は、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2’−フルオロ−5−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル、2−クロロ−4−シクロプロピルフェニル、2−クロロ−5−シクロプロピルフェニル、3−クロロ−2−フルオロフェニル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、2−クロロ−4−メチルフェニル、2−クロロ−5−メチルフェニル、2−クロロ−6−メチルフェニル、4−クロロ−2−メチルフェニル、2−シクロプロピル−4−メチルフェニル、5−シクロプロピル−2−メチルフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジメチルフェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル、4−クロロ−2−フルオロ−5−メチルフェニル、またはメシチルであり;
「m」は0であり;
「n」は1、2、または3であり;
「p」は0または1である。
R1は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシであり;
R2は、メチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり;
R3は水素であり;R4はメチルまたはシクロプロピルであり;
「m」は0であり;
「n」は1、2、または3であり;
「p」は0または1である。
さらに別の実施形態では、「式(I)の化合物」という定義には、式(I)の化合物の、純粋な立体異性体としての、または2種以上のステレオマーの混合物としての、あらゆる立体異性体が含まれるものとする。立体異性体という言葉には、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、シスアイソマー、トランスアイソマー、及びそれらの混合物が含まれる。
さらに別の実施形態では、式(I)の化合物は、1種以上の立体異性体として存在することができる化合物であり、1種以上のそのような立体異性体(steroisomer)は、治療活性がある。
さらに別の実施形態では、式(I)の化合物は、実質的に他の立体異性体を含まない、治療活性のある立体異性体を含んでいる。
さらに別の実施形態では、式(I)の化合物は、他の立体異性体(steroisomer)を約50重量%未満、約40重量%未満、約30重量%未満、約20重量%未満、約10重量%未満、約5重量%未満、または約1重量%未満有する、治療活性のある立体異性体を含んでいる。
一実施形態では、具体的には、RORγt活性に関しIC50値が500nM未満、好ましくは100nM未満、より好ましくは50nM未満である式(I)の化合物が提供される。
基R1、R2、R4、R5、Ra、Rb、m、n、p(及びそのなかで定義される基)に関するさらなる実施形態を、式(II)及び式(III)の化合物に関して本明細書で以下に説明する。これらの実施形態は式(II)または式(III)に関する使用に限られず、式(I)の化合物にも独立して個別に用いられることを理解されたい。たとえば、以下で説明する一実施形態では、本発明は、R2がメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルである式(II)または式(III)の化合物を具体的に提供し、したがってR2がメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルである式(I)の化合物も提供される。
本発明は、式(I)の化合物の一実施形態である式(II)の化合物も提供する。
したがって、本発明は、式(II)
(式中、
R1は、アミノ、ヒドロキシル、C1−8アルキル、及びC1−8アルコキシから選択され;
R2は、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキルC1−8アルキルから選択され;
R5の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、ハロC1−8アルコキシ、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及び置換されていてもよいC6−14アリールから選択され、ここでC6−14アリールの置換はハロゲンであり;
RaとRbは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素及びC1−8アルキルから選択され;またはRaとRbは一緒にオキソ基を形成していてもよく;
「n」は1、2、3、または4である)の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、もしくはその製薬上許容される塩を提供する。
R1は、アミノ、ヒドロキシル、C1−8アルキル、及びC1−8アルコキシから選択され;
R2は、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキルC1−8アルキルから選択され;
R5の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、ハロC1−8アルコキシ、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及び置換されていてもよいC6−14アリールから選択され、ここでC6−14アリールの置換はハロゲンであり;
RaとRbは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素及びC1−8アルキルから選択され;またはRaとRbは一緒にオキソ基を形成していてもよく;
「n」は1、2、3、または4である)の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、もしくはその製薬上許容される塩を提供する。
式(II)の化合物には、1つ以上の実施形態が関与する場合がある。以下の実施形態は本発明の説明であって、特定の例示的実施形態に特許請求の範囲を限定する意図はないことを理解されたい。また、本明細書で定める実施形態は、独立して、または本明細書で定めるあらゆる定義及び他のあらゆる実施形態と一緒に用いることができることも理解されたい。したがって、本発明は、独立して説明される様々な実施形態のすべての可能な組合せ及び変形を意図している。たとえば、本発明は、上記に定義した式(II)の化合物であって、RaとRbが水素であり(以下で定義する一実施形態による)、R1がアミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシであり(以下で定義する別の実施形態による)、R2がメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルである(以下で定義するさらに別の実施形態による)化合物を提供する。
一実施形態では、具体的には式(II)の化合物が提供され、ここでR1は、アミノ(−NH2)、ヒドロキシル(−OH)、C1−8アルキル(たとえばメチル)、またはC1−8アルコキシ(たとえばメトキシまたはエトキシ)である。
別の実施形態では、具体的には式(II)の化合物が提供され、ここでR1は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシである。
さらに別の実施形態では、具体的には式(II)の化合物が提供され、ここでR2は、C1−8アルキル(たとえばメチル)またはハロC1−8アルキル(たとえば2,2,2−トリフルオロエチル)である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(II)の化合物が提供され、ここでR2は、メチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルである。
さらに別の実施形態では、具体的には式(II)の化合物が提供され、ここでR5の各出現は、ハロゲン(たとえばフルオロまたはクロロ)、C1−8アルキル(たとえばメチル)、C3−6シクロアルキル(たとえばシクロプロピル)、または置換されていてもよいC6−14アリール(たとえば2−フルオロフェニル)である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(II)の化合物が提供され、ここでR5の各出現は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、または2−フルオロフェニルである。
さらに別の実施形態では、具体的には式(II)の化合物が提供され、ここでRaとRbは水素である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(II)の化合物が提供され、ここでRaとRbのうちの一方は水素であり、他方はC1−8アルキル(たとえばメチル)である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(II)の化合物が提供され、ここでRaとRbのうちの一方は水素であり、他方はメチルである。
さらに別の実施形態では、具体的には式(II)の化合物が提供され、ここでRaとRbはC1−8アルキル(たとえばメチル)である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(II)の化合物が提供され、ここでRaとRbはメチルである。
さらに別の実施形態では、具体的には式(II)の化合物が提供され、ここでRaとRbは一緒にオキソ基を形成している。
さらに別の実施形態では、具体的には式(II)の化合物が提供され、ここで「n」は1、2、または3である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(II)の化合物が提供され、ここで
は、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2’−フルオロ−5−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル、2−クロロ−4−シクロプロピルフェニル、2−クロロ−5−シクロプロピルフェニル、3−クロロ−2−フルオロフェニル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、2−クロロ−4−メチルフェニル、2−クロロ−5−メチルフェニル、2−クロロ−6−メチルフェニル、4−クロロ−2−メチルフェニル、2−シクロプロピル−4−メチルフェニル、5−シクロプロピル−2−メチルフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジメチルフェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル、4−クロロ−2−フルオロ−5−メチルフェニル、またはメシチルである。
さらに別の実施形態では、具体的には式(II)の化合物が提供され、ここで
R1は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシであり;
R2は、メチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり;
R5は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、または2−フルオロフェニルであり;
Raは、水素またはメチルであり;
Rbは、水素またはメチルであり;あるいはRaとRbは一緒にオキソ基を形成しており;
「n」は1、2、または3である。
R1は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシであり;
R2は、メチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり;
R5は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、または2−フルオロフェニルであり;
Raは、水素またはメチルであり;
Rbは、水素またはメチルであり;あるいはRaとRbは一緒にオキソ基を形成しており;
「n」は1、2、または3である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(II)の化合物が提供され、ここで
R1は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシであり;
R2は、メチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり;
Raは、水素またはメチルであり;
Rbは、水素またはメチルであり;あるいはRaとRbは一緒にオキソ基を形成しており;
は、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2’−フルオロ−5−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル、2−クロロ−4−シクロプロピルフェニル、2−クロロ−5−シクロプロピルフェニル、3−クロロ−2−フルオロフェニル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、2−クロロ−4−メチルフェニル、2−クロロ−5−メチルフェニル、2−クロロ−6−メチルフェニル、4−クロロ−2−メチルフェニル、2−シクロプロピル−4−メチルフェニル、5−シクロプロピル−2−メチルフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジメチルフェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル、4−クロロ−2−フルオロ−5−メチルフェニル、またはメシチルである。
R1は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシであり;
R2は、メチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり;
Raは、水素またはメチルであり;
Rbは、水素またはメチルであり;あるいはRaとRbは一緒にオキソ基を形成しており;
一実施形態では、具体的には、RORγt活性に関しIC50値が500nM未満、好ましくは100nM未満、より好ましくは50nM未満である式(II)の化合物が提供される。
本発明は、式(I)の化合物の一実施形態である式(III)の化合物も提供する。
したがって、本発明は、式(III)
(式中、
R1は、アミノ、ヒドロキシル、C1−8アルキル、及びC1−8アルコキシから選択され;
R2は、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキルC1−8アルキルから選択され;
R4は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキルC1−8アルキルから選択され;
R5の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、ハロC1−8アルコキシ、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及び置換されていてもよいC6−14アリールから選択され、ここでC6−14アリールの置換はハロゲンであり;
RaとRbは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素及びC1−8アルキルから選択され;またはRaとRbは一緒にオキソ基を形成していてもよく;
「n」は1、2、3、または4である)の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、もしくはその製薬上許容される塩を提供する。
R1は、アミノ、ヒドロキシル、C1−8アルキル、及びC1−8アルコキシから選択され;
R2は、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキルC1−8アルキルから選択され;
R4は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキルC1−8アルキルから選択され;
R5の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、ハロC1−8アルコキシ、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及び置換されていてもよいC6−14アリールから選択され、ここでC6−14アリールの置換はハロゲンであり;
RaとRbは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素及びC1−8アルキルから選択され;またはRaとRbは一緒にオキソ基を形成していてもよく;
「n」は1、2、3、または4である)の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、もしくはその製薬上許容される塩を提供する。
式(III)の化合物には、1つ以上の実施形態が関与する場合がある。以下の実施形態は本発明の説明であって、特定の例示的実施形態に特許請求の範囲を限定する意図はないことを理解されたい。また、本明細書で定義する実施形態は、独立して、または本明細書で定義するあらゆる定義及び他のあらゆる実施形態と一緒に用いることができることも理解されたい。したがって、本発明は、独立して説明される様々な実施形態のすべての可能な組合せ及び変形を意図している。たとえば、本発明は、上記に定義した式(III)の化合物であって、R1がヒドロキシル、メチル、またはメトキシであり(以下で定義する一実施形態による)、R4がメチルまたはシクロプロピルであり(以下で定義する別の実施形態による)、「n」が1である(以下で定義するさらに別の実施形態による)化合物を提供する。
一実施形態では、具体的には式(III)の化合物が提供され、ここでR1は、ヒドロキシル(−OH)、C1−8アルキル(たとえばメチル)、またはC1−8アルコキシ(たとえばメトキシ)である。
別の実施形態では、具体的には式(III)の化合物が提供され、ここでR1は、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシである。
さらに別の実施形態では、具体的には式(III)の化合物が提供され、ここでR2はC1−8アルキル(たとえばメチル)である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(III)の化合物が提供され、ここでR2はメチルである。
さらに別の実施形態では、具体的には式(III)の化合物が提供され、ここでR4はC1−8アルキル(たとえばメチル)またはC3−6シクロアルキル(たとえばシクロプロピル)である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(III)の化合物が提供され、ここでR4は、メチルまたはシクロプロピルである。
さらに別の実施形態では、具体的には式(III)の化合物が提供され、ここでR5の各出現は、ハロゲン(たとえばクロロ)である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(III)の化合物が提供され、ここでR5の各出現は、クロロである。
さらに別の実施形態では、具体的には式(III)の化合物が提供され、ここでR5の各出現はクロロであり、「n」は1である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(III)の化合物が提供され、ここでRaとRbは水素である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(III)の化合物が提供され、ここでRaとRbのうちの一方は水素であり、他方はC1−8アルキル(たとえばメチル)である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(III)の化合物が提供され、ここでRaとRbのうちの一方は水素であり、他方はメチルである。
さらに別の実施形態では、具体的には式(III)の化合物が提供され、ここで「n」は1である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(III)の化合物が提供され、ここで
R1は、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシであり;
R2はメチルであり;
R4はメチルまたはシクロプロピルであり;
R5はクロロであり;
Raは水素であり;
Rbは水素またはメチルであり;
「n」は1である。
R1は、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシであり;
R2はメチルであり;
R4はメチルまたはシクロプロピルであり;
R5はクロロであり;
Raは水素であり;
Rbは水素またはメチルであり;
「n」は1である。
さらに別の実施形態では、具体的には式(III)の化合物が提供され、ここで
R1は、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシであり;
R2はメチルであり;
R4はメチルまたはシクロプロピルであり;
Raは水素であり;
Rbは水素またはメチルであり;
は、4−クロロフェニルである。
R1は、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシであり;
R2はメチルであり;
R4はメチルまたはシクロプロピルであり;
Raは水素であり;
Rbは水素またはメチルであり;
一実施形態では、具体的には、RORγt活性に関しIC50値が500nM未満、好ましくは100nM未満、より好ましくは50nM未満である式(III)の化合物が提供される。
本発明の化合物は、実施例1〜40の化合物を含む。式(I)、(II)、及び(III)は、構造的にすべての幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー及びジアステレオマー、N−オキシド、ならびに本明細書で説明する属の化学構造から想到可能な製薬上許容される塩を包含することを理解されたい。
本出願は、本明細書で説明する少なくとも1種の化合物、及び少なくとも1種の製薬上許容される賦形剤(製薬上許容される担体または希釈剤など)を含む医薬組成物も提供する。好ましくは、医薬組成物は、本明細書で説明する少なくとも1種の化合物の治療有効量を含んでいる。本明細書で説明する化合物は、製薬上許容される賦形剤(担体または希釈剤など)と結合させてもよいし、担体で希釈してもよいし、または錠剤、カプセル剤、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態である担体に封入してもよい。
本発明の化合物及び医薬組成物は、RORγtの活性を阻害するのに有用である。したがって、本発明はさらに、RORγt阻害を必要とする対象において、そのような受容体の阻害をもたらす効果のある量の本明細書で説明する1種以上の化合物を該対象に投与することによって、RORγtを阻害する方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、RORγtにより調節される、自己免疫疾患、炎症性疾患、呼吸障害、痛み、及び癌などの疾患、障害、または状態を治療する方法に関し、該方法は、治療を必要とする対象に、本明細書で説明する実施形態のいずれかによる化合物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、RORγtにより調節される、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、咳、痛み、炎症痛、慢性痛、急性痛、関節症、変形性関節症、多発性硬化症、関節リウマチ、大腸炎、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患などの疾患、障害、または状態を治療する方法に関し、該方法は、治療を必要とする対象に、本明細書で説明する実施形態のいずれかによる化合物を投与することを含む。
定義
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素(フルオロ)、塩素(クロロ)、臭素(ブロモ)、またはヨウ素(ヨード)を意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素(フルオロ)、塩素(クロロ)、臭素(ブロモ)、またはヨウ素(ヨード)を意味する。
「アルキル」という用語は、炭化水素鎖のラジカルであって、骨格に炭素原子と水素原子だけを含み、不飽和結合は含まず、1〜8炭素原子を有しており(すなわちC1−8アルキル)、その分子の残りの部分に単結合により結合している、限定ではないが、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、及び1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)などを指す。「C1−8アルキル」という用語は、1〜8炭素原子を有するアルキル鎖を指す。「C1−4アルキル」という用語は、1〜4炭素原子を有するアルキル鎖を指す。特に断らない限り、本明細書で説明するまたは特許請求の範囲に記載するアルキル基はすべて、直鎖でも分岐していてもよい。
「アルコキシ」という用語は、酸素と結合してその分子の残りの部分に結合しているアルキル基を指す(たとえばC1−8アルコキシ)。そのような基の代表例は、−OCH3及び−OC2H5である。特に断らない限り、本明細書で説明するまたは特許請求の範囲に記載するアルコキシ基はすべて、直鎖でも分岐していてもよい。
「ハロアルキル」という用語は、先に定義したアルキル基と結合している、(F、Cl、Br、及びIから選択される)少なくとも1つのハロ基を指す(すなわちハロC1−8アルキル)。そのようなハロアルキル基としては、限定ではないが、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、及びフルオロメチル基が挙げられる。「ハロC1−8アルキル」という用語は、1〜8炭素原子を有するアルキル鎖と結合した少なくとも1つのハロ基を指す。特に断らない限り、本明細書で説明するハロアルキル基はすべて、直鎖でも分岐していてもよい。
「ハロアルコキシ」という用語は、1つ以上のハロゲン原子で置換されているアルコキシ基(すなわちハロC1−8アルコキシ)を指す。「ハロアルコキシ」の例としては、限定ではないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、及び1−ブロモエトキシが挙げられる。特に断らない限り、本明細書で説明するハロアルコキシ基はすべて直鎖でも分岐していてもよい。
「ヒドロキシC1−8アルキル」という用語は、先に定義したC1−8アルキル基において異なる炭素原子上の1〜3水素原子がヒドロキシル基で置換されているもの(すなわちヒドロキシC1−4アルキル)を指す。ヒドロキシC1−8アルキル部分としては、限定ではないが、−CH2OH及び−C2H4OHが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、3〜約12炭素原子の非芳香族単環または多環系(すなわちC3−12シクロアルキル)を指す。単環シクロアルキルの例としては、限定ではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。多環シクロアルキル基の例としては、限定ではないが、ペルヒドロナプチル(perhydronapthyl)、アダマンチル、及びノルボルニル基、架橋環基またはスピロ二環基、たとえば、スピロ(4,4)ノン−2−イルが挙げられる。「C3−6シクロアルキル」という用語は、3〜6炭素原子を有する環(cyclic ring)を指す。「C3−6シクロアルキル」の例としては、限定ではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基と直接結合している3〜約6炭素原子を有するラジカル含有環(たとえばC3−6シクロアルキルC1−8アルキル)を指す。シクロアルキルアルキル基は、結果として安定構造が生じるようなアルキル基の炭素原子のどれでも主構造に結合できる。そのような基の非限定的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、及びシクロペンチルエチルが挙げられる。
「アリール」という用語は、6〜14炭素原子を有する芳香族ラジカル(すなわちC6−14アリール)を指し、単環、二環、及び三環芳香族系、たとえばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニルなどが挙げられる。
「製薬上許容される塩」という用語には、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含む製薬上許容される塩基または酸から調製された塩が含まれる。そのような塩の例としては、限定ではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート(hydroxynaphthoate)、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩(mucate)、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、次酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエスヨウ化物、及び吉草酸塩が挙げられる。無機塩基から誘導される塩の例としては、限定ではないが、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄(ferric)塩、第一鉄(ferrous)塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、mangamous塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩が挙げられる。
状態、障害、または病状を「治療すること」またはその「治療」という用語には、(a)ある状態、障害、または病状に罹患している可能性があるかまたは罹患しやすいが、その臨床的または潜在的症状をまだ経験していないかまたは呈していない対象において、発現しつつある該状態、障害、または病状の臨床的症状の出現を予防しまたは遅延させること、(b)該状態、障害、または病状を阻害すること、すなわち、疾患またはその少なくとも1つの臨床的または潜在的症状の発現を停止させまたは軽減すること、または(c)疾患を緩和すること、すなわち、該状態、障害、もしくは病状、またはその少なくとも1つの臨床的もしくは潜在的症状の退縮をもたらすこと、が含まれる。
「対象」という用語には、哺乳類(特にヒト)及び他の動物、たとえば飼育下の動物(たとえばネコやイヌといった家庭のペット)及び非飼育下の動物(野生動物など)が含まれる。
「治療有効量」とは、状態、障害、または病状を治療するため対象に投与されたときに、そのような治療をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに治療される対象の年齢、体重、健康状態、及び応答性により変わってくる。
式(I)、(II)、または(III)の化合物は、不斉またはキラル中心を含むことができるので、種々の立体異性体として存在することができる。式(I)、(II)、または(III)の化合物のすべての立体異性体ならびにそれらの混合物(ラセミ混合物も含む)も本発明の一部とする。さらに、本発明は、すべての幾何異性体及び構造(positional)異性体を包含する。ジアステレオマー混合物は、当業者には周知の方法、たとえばクロマトグラフィー及び/または分別再結晶法などによって、物理化学的相違に基づき個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物(たとえば、キラルアルコールまたはMosher酸塩化物などの不斉補助剤)と反応させてエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換(たとえば加水分解)することにより、分離することができる。エナンチオマーは、キラルHPLCカラムを用いて分離することもできる。本発明のキラル中心は、IUPAC1974の定義によるSまたはR立体配置をもつことができる。
医薬組成物
本発明の化合物は、一般には医薬組成物として投与される。本明細書で説明する医薬組成物には、本明細書で説明する1種以上の化合物、及び1種以上の製薬上許容される賦形剤が含まれる。通常、製薬上許容される賦形剤は、規制当局により承認されているか、またはヒトや動物に使用しても一般的に安全であるとされている。製薬上許容される賦形剤としては、限定ではないが、担体、希釈剤、滑剤及び潤滑剤、保存剤、緩衝剤、キレート化剤、ポリマー、ゲル化剤、増粘剤、溶媒等が挙げられる。
本発明の化合物は、一般には医薬組成物として投与される。本明細書で説明する医薬組成物には、本明細書で説明する1種以上の化合物、及び1種以上の製薬上許容される賦形剤が含まれる。通常、製薬上許容される賦形剤は、規制当局により承認されているか、またはヒトや動物に使用しても一般的に安全であるとされている。製薬上許容される賦形剤としては、限定ではないが、担体、希釈剤、滑剤及び潤滑剤、保存剤、緩衝剤、キレート化剤、ポリマー、ゲル化剤、増粘剤、溶媒等が挙げられる。
好適な担体の例としては、限定ではないが、水、塩類溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、脂肪酸エステル、ならびにポリオキシエチレンが挙げられる。
本明細書で説明する医薬組成物は、1種以上の製薬上許容される助剤、湿潤剤、懸濁剤、保存剤、バッファー、甘味料、香味料、冷却剤またはそれらの任意の組合せも含む場合がある。
本発明の化合物を純粋な形態でまたは適切な医薬組成物として投与することは、経口または非経口など、あらゆる投与経路により実施できる。投与経路は、本特許出願の活性化合物を適切なまたは所望の作用部位まで有効に輸送する任意の経路であってよい。
治療方法
本発明の化合物は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ、具体的にはレチノイド関連オーファン受容体ガンマt(RORγt)の活性を阻害する、すなわちRORγtの作用を防止、阻害、または抑制し、及び/またはRORγt調節効果を誘発できるので、特に有用である。したがって、本発明の化合物は、RORガンマ、特にRORγtの活性の阻害が有益となる状態の治療に有用である。
本発明の化合物は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ、具体的にはレチノイド関連オーファン受容体ガンマt(RORγt)の活性を阻害する、すなわちRORγtの作用を防止、阻害、または抑制し、及び/またはRORγt調節効果を誘発できるので、特に有用である。したがって、本発明の化合物は、RORガンマ、特にRORγtの活性の阻害が有益となる状態の治療に有用である。
本特許出願の化合物は、RORγtの調節剤であり、RORγtが媒介する疾患または障害の治療に有用であり得る。したがって、本発明の化合物及び医薬組成物は、RORγtが媒介する炎症性、代謝性、及び自己免疫疾患の治療に有用であり得る。
「自己免疫疾患」という用語は、当業者には、免疫系が健常な体組織を誤って攻撃し破壊するときに生じる状態を指す、と理解されよう。自己免疫障害の結果、1種以上の体組織の破壊、及び器官の異常成長や機能変化が生じる場合がある。自己免疫障害は、限定ではないが、血管、結合組織、胸腺や膵臓といった内分泌腺、関節、筋肉、赤血球、及び皮膚などの、1つ以上の器官または組織タイプに影響を及ぼす場合がある。自己免疫(または自己免疫関連)障害の例としては、多発性硬化症、関節症、関節リウマチ、乾癬、クローン病、胃腸障害、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、潰瘍性大腸炎、Sjorgen症候群、アトピー性皮膚炎、視神経炎、呼吸障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、I型糖尿病、視神経脊髄炎、Myasthenia Gavis、ぶどう膜炎、ギランバレー症候群、乾癬性関節症、Gaves病、アレルギー、変形性関節症、川崎病、粘膜リューシュマニア症、橋本病、悪性貧血、アジソン病、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、Sjogren症候群、エリテマトーデス、重症筋無力症、反応性関節症、セリアック病−スプルー(グルテン過敏性腸症)、グレーブス病、胸腺リンパ球形成、及びループスが挙げられる。
本特許出願の化合物は、炎症の治療にも有用であり得る。「炎症」という用語は、当業者には、物理的外傷、感染症、慢性疾患により誘発され得る、及び/または外的刺激に対する化学的及び/または生理的反応(たとえばアレルギー反応の一環)であり得る、局所的または全身的な防御反応により特徴付けられるあらゆる状態を含む、と理解されよう。傷害因子と被傷害組織の両方を破壊、希釈、または隔絶する働きをし得るそのような反応はすべて、たとえば熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び/または血流増加、発症部位の白血球による侵襲により顕現し得る。
「炎症」という用語には、炎症性疾患、障害、または状態そのもの、それに伴う炎症性要素をもつあらゆる状態、及び/または症状として炎症により特徴付けられるあらゆる状態、たとえば特に急性、慢性、潰瘍性、特異性、アレルギー性、病原体感染、過敏症、異物侵入、身体の怪我、及び壊死性炎症による免疫反応、ならびに当業者に知られている他の形態の炎症もすべて含まれる、と理解すべきである。したがってこの用語には、本特許出願の目的のため、炎症痛、痛み全般及び/または熱も含まれる。
本発明の化合物は、関節症、たとえば限定ではないが、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節症、化膿性関節症、脊髄関節症、痛風関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節症、変形性関節症、コラーゲン関節炎(CIA)、その他の関節炎の病状の治療に用いることができる。
本発明の化合物は、呼吸障害、たとえば限定ではないが、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支痙攣、及び咳の病状の治療に用いることができる。
他の呼吸障害としては、限定ではないが、気管支炎、細気管支炎、気管支拡張、急性上咽頭炎、急性及び慢性副鼻腔炎、上顎洞炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、気管炎、喉頭蓋炎、クループ、咽頭扁桃の慢性疾患、咽頭扁桃の肥大、扁桃周囲膿瘍、鼻炎、膿瘍もしくは潰瘍及び鼻、肺炎、ウイルス性及び細菌性肺炎、気管支肺炎、インフルエンザ、外因性アレルギー性肺胞炎、炭鉱夫塵肺、石綿肺症、じん肺症、肺障害、化学ヒュームや蒸気その他の外来因子による呼吸障害、肺気腫、胸膜炎、気胸、肺及び縦隔の膿瘍、肺うっ血及び血液沈滞、炎症後肺線維症、他の肺胞及びparietoalveolarの肺障害、突発性線維性肺胞炎、Hamman−Rich症候群、無気肺、ARDS、急性呼吸不全、及び縦隔炎が挙げられる。
本発明の化合物は、痛みがある状態の治療にも用いることができる。痛みは急性痛でも慢性痛でもよい。したがって、本発明の化合物は、たとえば炎症痛、関節炎による痛み、神経因性痛、術後痛、手術による痛み、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢痛、癌疼痛、火傷による痛み、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、ウイルス性、寄生虫性、もしくは細菌性感染、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に伴う痛みの治療に用いることができる。
本発明の化合物はさらに、限定ではないが、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、胆道疝痛、及び他の胆道障害、腎疝痛、下痢型IBS、ならびに胃腸膨満に伴う痛みなどの胃腸障害の治療に用いることができる。
さらに、本発明の化合物は、癌及び癌に伴う痛みの治療に有用であり得る。そのような癌としては、たとえば、多発性骨髄腫及び多発性骨髄腫に伴う骨疾患、黒色腫、髄芽腫、急性骨髄性白血病(AML)、頭頚部扁平上皮癌、肝細胞癌、胃癌、膀胱癌、及び結腸癌が挙げられる。
本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、咳、痛み、炎症痛、慢性痛、急性痛、関節症、変形性関節症、多発性硬化症、関節リウマチ、大腸炎、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患からなる群より選択される疾患、障害、症候群、または状態の治療に有用であり得る。
本明細書で説明する治療方法はすべて、式(I)、(II)、もしくは(III)の化合物、またはその製薬上許容される塩の有効量を、それを必要とする対象(特にヒト)に投与することを含む。
本発明はさらに、RORγtが媒介する疾患の治療薬の調製に本明細書で説明する化合物を用いることにも関する。
本発明の化合物は、上記の状態の治療及び/または予防的治療の両方に有効である。上記の治療用途では、投与される用量は、用いられる化合物、投与モード、所望の治療、及び障害によって異なり得る。
本発明の化合物の1日の投与量は、約0.05mg/kg〜約100mg/kgの範囲であってもよい。
一般的な調製方法
本明細書で説明する、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ib−i)、(IIa)の化合物を含めた化合物、様々な中間体、及び具体的な実施例を、スキーム1〜10に示す合成方法により調製した。さらに、以下の各スキームでは具体的な酸、塩基、試薬、カップリング試薬、溶媒などが記載されているが、他の好適な酸、塩基、試薬、カップリング試薬、溶媒なども使用することができ、それらも本発明の範囲内に含まれることが理解される。反応条件、たとえば温度、反応時間、またはそれらの組合せの変更は、本発明の一環とみなされる。一般的反応シーケンスで得られた化合物は、純度が不十分な場合もある。これらの化合物は、当業者には既知である有機化合物のあらゆる精製法、たとえば、種々の溶媒を好適な割合で用いての結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナを用いるカラム・クロマトグラフィーにより精製することができる。すべての可能な幾何異性体及び立体異性体が本発明の範囲内とみなされる。
本明細書で説明する、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ib−i)、(IIa)の化合物を含めた化合物、様々な中間体、及び具体的な実施例を、スキーム1〜10に示す合成方法により調製した。さらに、以下の各スキームでは具体的な酸、塩基、試薬、カップリング試薬、溶媒などが記載されているが、他の好適な酸、塩基、試薬、カップリング試薬、溶媒なども使用することができ、それらも本発明の範囲内に含まれることが理解される。反応条件、たとえば温度、反応時間、またはそれらの組合せの変更は、本発明の一環とみなされる。一般的反応シーケンスで得られた化合物は、純度が不十分な場合もある。これらの化合物は、当業者には既知である有機化合物のあらゆる精製法、たとえば、種々の溶媒を好適な割合で用いての結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナを用いるカラム・クロマトグラフィーにより精製することができる。すべての可能な幾何異性体及び立体異性体が本発明の範囲内とみなされる。
本明細書で使用した開始物質は、市販されているか、または当業界で当業者には知られている方法によって、もしくは本明細書で開示する方法によって調製した。一般に、本発明の中間体及び化合物は、以下の反応スキームにより調製することができる。場合によっては、最終生成物は、たとえば置換基を操作してさらに改変されることもある。このような操作には、限定ではないが、有機合成分野で知られている手順による還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、及び保護基の切断などが含まれ得る。
式(Ia)、(Ib)、及び(Ic)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、「n」、「m」、及び「p」は、式(I)の化合物に関して定義したとおりであり、RaとRbは式(Ib)及び(Ic)のC1−8アルキルである)の化合物を調製する一般的手法を合成スキーム1に示す。
合成スキーム1
好適なカップリング剤(複数可)及び好適な塩基の存在下での、式(1)の化合物と式(2)の化合物の酸−アミンカップリングにより、式(Ia)の化合物が得られる。好適なカップリング剤(複数可)は、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、プロピルホスホン酸無水物(T3P)、または(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート)(HATU)であってもよい。反応に用いる好適な塩基は、Et3N、DIPEA、ピリジン、またはDMAPであってもよい。酸とアミンのカップリング反応は、CH2Cl2、CHCl3、DMF、及びTHF、またはそれらの混合物などの好適な溶媒中で実施することができる。あるいは、好適なカップリング剤(複数可)及び好適な塩基の存在下での式(1)の化合物と式(3)の化合物のカップリングにより、式(4)のケト化合物が得られる。好適な溶媒中、好適な還元剤を用いての式(4)の化合物のケト基の還元により、対応する式(Ib)のラセミヒドロキシル化合物が得られる。好適な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムであってもよく、好適な溶媒はメタノールであってもよい。あるいは、THFなどの好適な溶媒中、式(4)の化合物を式(22)(式中、RaはC1−8アルキルであり、Xはハロゲンである)の好適なグリニャール試薬と反応させると、式(Ic)の化合物が得られる。
式(Ib)(式中、R2、R3、R4、R5、R6、「n」、「m」、及び「p」は、式(I)の化合物に関して定義したとおりであり、RbはC1−8アルキルである)の化合物を調製する代替の手法を合成スキーム2に示す。
合成スキーム2
好適なカップリング剤(複数可)及び好適な塩基の存在下での式(1)の化合物と式(5)の化合物の酸−アミンカップリングにより、式(6)のエステル化合物が得られる。好適なカップリング剤(複数可)は、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、プロピルホスホン酸無水物(T3P)、または(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート)(HATU)であってもよい。反応に用いる好適な塩基は、Et3N、DIPEA、ピリジン、またはDMAPであってもよい。酸とアミンのカップリング反応は、CH2Cl2、CHCl3、DMF、及びTHF、またはそれらの混合物などの好適な溶媒中で実施することができる。好適な溶媒の存在下での式Rb−Liのアルキルリチウム化合物と式(6)のエステル化合物の反応により、式(4)のケトン化合物が得られる。好適な溶媒中、好適な還元剤を用いての式(4)の化合物のケト基の還元により、対応する式(Ib)のラセミヒドロキシル化合物が得られる。好適な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムであってもよく、好適な溶媒はメタノールであってもよい。
式(Ib−i)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、「n」、「m」、及び「p」は、式(I)の化合物に関して定義したとおりであり、RbはC1−8アルキルである)の化合物を調製する一般的手法を合成スキーム3に示す。
合成スキーム3
好適な溶媒中、好適なキラル還元剤を用いての式(4)の化合物のケト基のキラル還元により、式(Ib−i)のヒドロキシル化合物の異性体のうちの1つが主生成物として得られる。キラル還元は、ボランジメチルスルフィドの存在下で(RまたはS)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジンを用いて、BINAP−Ru二ハロゲン化物、H2/ルテニウム(ジホスファン)2(ジアミン)2錯体などを用いて水素添加して、実施することができる。好適な溶媒はTHF、DCM、またはDMFであってもよい。得られた異性体を、当業界で知られている様々な精製法にしたがいさらに精製してもよい。
式(IIa)(式中、R2、R5、及び「n」は、式(I)の化合物に関して定義したとおりである)の化合物を調製する手法を合成スキーム4に示す。
合成スキーム4
好適なカップリング剤(複数可)及び好適な塩基の存在下での式(1a)のアミン化合物と式(5)のカルボン酸の酸−アミンのカップリングにより、式(6a)のエステル化合物が得られる。好適なカップリング剤(複数可)は、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、プロピルホスホン酸無水物(T3P)、または(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート)(HATU)であってもよい。反応に用いる好適な塩基は、Et3N、DIPEA、ピリジン、またはDMAPであってもよい。メタノールなどの好適な極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤を用いての式(6a)の化合物のエステル基の還元により、式(IIa)のヒドロキシル化合物が得られる。
式(2)(式中、R1は式(I)の化合物に関して定義したとおりである)の化合物を調製する一般的手法を合成スキーム5に示す。
合成スキーム5
好適な溶媒中、好適なルイス酸の存在下での式(7)(式中、Halはハロゲンである)のハロ置換フェニルケト化合物とエタン1,2−ジチオールの反応により、式(8)のチオアセタール化合物が得られる。好適なルイス酸は、三フッ化ジエチルエテル酸ホウ素であってもよく、好適な溶媒は、CH2Cl2、CHCl3、DMF及びTHFから選択してもよい。N−ヨードスクシンイミドの存在下での式(8)の化合物とHF−ピリジン錯体の反応により、式(9)のベンジルジフルオロ化合物が得られる。パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下での式(9)の化合物と酢酸tert−ブチルの置換反応により、式(10)の化合物が得られる。好適な塩基は、リチウムジシクロヘキシルアミンであってもよい。好適な溶媒中トリフルオロ酢酸を用いての式(10)の化合物のtert−ブチル基の脱保護により、式(2)のカルボン酸が得られる。好適な溶媒は、CH2Cl2、CHCl3、DMF、及びTHFから選択してもよい。
式(3)(式中、RbはC1−8アルキルである)の化合物を調製する一般的手法を合成スキーム6に示す。
合成スキーム6
式(11)(式中、Halはハロゲンである)の好適に置換されたハロフェニル酢酸化合物とエチルブロモ(ジフルオロ)アセタートの縮合により、式(12)のジフルオロエステル化合物が得られる。式(12)の化合物の酸基が臭化tert−ブチルで保護されて、式(13)の化合物が得られる。好適な溶媒中、水酸化リチウム一水和物を用いての式(13)の化合物のエチルエステルの選択的な加水分解により、式(14)の酸化合物が得られる。好適な溶媒は、THF、メタノール、水、またはそれらの混合物であってもよい。化合物(14)と塩化オキサリルの反応により、対応する酸塩化物が得られ、これとN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の塩基及び好適な溶媒の存在下での反応により、式(15)のWeinrebアミド化合物が得られる。用いられる好適な溶媒は、CH2Cl2またはTHFであってもよい。THFなどの好適な溶媒中、式(15)の化合物とアルキルリチウムまたは好適なグリニャール試薬の反応により、式(16)のケトン化合物が得られる。CH2Cl2などの好適な溶媒中、トリフルオロ酢酸などの好適な試薬を用いての式(16)の化合物のエステル加水分解により、式(3)のカルボン酸化合物が得られる。
式(23)(式中、R’はC1−8アルキルである)の化合物を調製する手法を合成スキーム7に示す。
合成スキーム7
銅粉及び好適な溶媒の存在下での式(17)(式中、Hal1とHal2はハロゲンである)のジハロ化合物とエチルブロモ(ジフルオロ)アセタートの反応により、式(18)のジフルオロエステル化合物が得られる。好適な条件下で好適な還元剤を用いての式(18)の化合物の還元により、式(19)のヒドロキシル化合物が得られる。好適な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムであってもよく、溶媒は、メタノール、IPA、またはエタノールから選択することができる。好適な溶媒中、好適な塩基を用いての式(19)の化合物と式(20)(式中、R’はC1−8アルキルであり、Xはハロゲンである)のアルキル化化合物の反応により、式(21)の化合物が得られる。好適な塩基は、水素化ナトリウムであってもよく、溶媒は、CH2Cl2、CHCl3、DMF、及びTHF、またはそれらの組合せから選択してもよい。パラジウム触媒の存在下での式(21)の化合物の酢酸tert−ブチルでのハロ置換により、式(22)の化合物が得られる。THFなどの好適な溶媒中、式(22)の化合物のトリフルオロ酢酸での処理により、式(23)のカルボン酸化合物が得られる。
式(1a)(式中、R2、R5、及び「n」は、式(I)の化合物に関して定義したとおりである)の化合物を調製する一般的手法を合成スキーム8に示す。
合成スキーム8
好適な反応条件下、好適な塩基の存在下での式(24)の好適に置換されたアミンと式(25)(式中、Xはハロゲンである)のハロゲン化アシル化合物の反応により、式(26)のアミド化合物が得られる。好適な塩基は、Et3N、DIPEA、ピリジン、またはDMAPであってもよい。反応は、CH2Cl2、CHCl3、DMF、及びTHF、またはそれらの組合せから選択される好適な溶媒中で実施することができる。水素化ナトリウムなどの好適な塩基を用いての式(26)の化合物と式(27)(式中、Xはハロゲンである)のアルキル化剤の反応により、式(28)の化合物が得られる。酢酸または塩化アンモニウム水溶液の存在下で鉄粉を用いての式(28)の化合物のニトロ基の還元により、対応する式(1a)のアミン化合物が得られる。
式(1b)(式中、R2、R4、R5、及び「n」は、式(I)の化合物に関して定義したとおりである)の化合物を合成する一般的手法を合成スキーム9に示す。
合成スキーム9
好適な脱水剤の存在下での、好適に置換された式(29)のアルキルアリールケトンと(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの反応により、式(30)のイミン化合物が得られる。好適な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムを用いての式(30)の化合物のイミノ基の還元により、優勢的に式(31)の(R),(R)ジアステレオマー化合物が得られる。好適な溶媒は、THFであってもよい。不斉補助剤を除去するための式(31)の化合物の酸触媒反応により、その酸付加塩として式(32)のアミン化合物が得られる。好適な塩基の存在下での式(32)のアミン化合物と式(25)の酸塩化物化合物のカップリングにより、式(33)のアミド化合物が得られる。水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下での、式(27)の好適なハロゲン化アルキルを用いての式(33)の化合物のアルキル化により、式(34)の化合物が得られる。酢酸または塩化アンモニウム水溶液の存在下で、鉄粉を用いての式(34)の化合物の還元により、式(1b)のアミン化合物が得られる。
式(1c)(式中、R5と「n」は、式(I)の化合物に関して定義したとおりである)の化合物を調製する一般的手法を合成スキーム10に示す。
合成スキーム10
好適な塩基の存在下での、好適に置換された式(24)のアミン化合物とトリフルオロ酢酸無水物の反応により、式(35)のアミド化合物が得られる。好適な塩基は、トリエチルアミンまたはN,N’−ジイソプロピルエチルアミンであってもよい。ボランジメチルスルフィドを用いての式(35)のアミド化合物の還元により、対応する式(36)のアミン化合物が得られ、式(25)(式中、Xはハロゲンである)のハロゲン化アシル化合物との好適な反応条件下の好適な塩基の存在下でのカップリングにより、式(37)のニトロ化合物が得られる。好適な塩基は、Et3N、DIPEA、ピリジン、またはDMAPであってもよい。反応は、好適な溶媒またはそれらの混合物中で実施することができる。好適な溶媒は、CH2Cl2、CHCl3、DMF、及びTHF、またはそれらの組合せから選択してもよい。酢酸または塩化アンモニウム水溶液の存在下で、鉄粉を用いての式(37)の化合物のニトロ基の還元により、対応する式(1c)のアミン化合物が得られる。
実験の部
特に断らない限り、ワークアップには、括弧内に示す有機相と水相間の反応混合物の分布、層の分離及び有機層の硫酸ナトリウムでの乾燥、溶媒の濾過及び蒸発が含まれる。特に断らない限り、精製には、好適な極性をもつ酢酸エチル/石油エーテル混合物を移動相として一般に用いるシリカゲル・クロマトグラフィー法による精製が含まれる。異なる溶出系の使用については括弧内に示す。
特に断らない限り、ワークアップには、括弧内に示す有機相と水相間の反応混合物の分布、層の分離及び有機層の硫酸ナトリウムでの乾燥、溶媒の濾過及び蒸発が含まれる。特に断らない限り、精製には、好適な極性をもつ酢酸エチル/石油エーテル混合物を移動相として一般に用いるシリカゲル・クロマトグラフィー法による精製が含まれる。異なる溶出系の使用については括弧内に示す。
実施例及びアッセイで用いられる略称、記号、及び用語は、全体をとおして、次の意味をもつ:DCM:ジクロロメタン;DMSO−d6:ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド(Hexadeuterodimethyl sulfoxide);DMSO ジメチルスルホキシド;1HNMR:プロトン核磁気共鳴;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;EDCI.HCl:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩;HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;NaOH:水酸化ナトリウム;KOH:水酸化カリウム;LiOH:水酸化リチウム;DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン;THF:テトラヒドロフラン;HCl:塩酸;Na2SO4:硫酸ナトリウム;J:カップリング定数(単位はHz);h:時間;室温またはrt:室温(22〜26℃);o:オルト;m:メタ;p:パラ;APCI−MS:大気圧化学イオン化質量分析;MHz:メガヘルツ。
中間体
中間体1
4−アミノ−N−(4−クロロフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−(4−クロロフェニル)−4−ニトロベンズアミド
0℃で、4−クロロアニリン(2.5g、19.59mmol)とトリエチルアミン(8.2mL、58.79mmol)のジクロロメタン(20mL)撹拌溶液に、4−ニトロベンゾイルクロリド(3.64g、19.59mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(150mLx3)により抽出した。合わせた有機層を塩水(200mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質をジエチルエーテル中で粉砕して、4.2gの標題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.68 (s, 1H).
中間体1
4−アミノ−N−(4−クロロフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(4−クロロフェニル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
0℃で、ステップ1の中間体(4.08g、14.74mmol)のDMF(20mL)撹拌溶液に水素化ナトリウム(60%w/w、766mg、19.16mmol)を加え、混合物を室温で10〜15分撹拌した。混合物にヨウ化メチル(1.1mL、17.69mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液(30mL)でクエンチし、水(40mL)に注ぎ入れた。混合物水溶液を酢酸エチル(150mLx2)により抽出した。合わせた有機層を塩水(200mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル中で粉砕して、4.1gの所望の化合物を得た。この中間体を特徴付けせずにそのまま次のステップに用いた。
ステップ3:4−アミノ−N−(4−クロロフェニル)−N−メチルベンズアミド
90℃で、ステップ2の中間体(4.2g、14.45mmol)と塩化アンモニウム(7.7g、145mmol)のエタノールと水混合物(5:1、120mL)懸濁液に、鉄粉(2.42g、43.35mmol)を加え、混合物を90℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下でエタノールを留去して、濃厚な残渣を得た。残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、及び塩水(100mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、3.2gの標題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.29 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H); ESI−MS (m/z) 261 (M+H)+.
90℃で、ステップ2の中間体(4.2g、14.45mmol)と塩化アンモニウム(7.7g、145mmol)のエタノールと水混合物(5:1、120mL)懸濁液に、鉄粉(2.42g、43.35mmol)を加え、混合物を90℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下でエタノールを留去して、濃厚な残渣を得た。残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、及び塩水(100mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、3.2gの標題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.29 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H); ESI−MS (m/z) 261 (M+H)+.
中間体2
2−(4−(2−エトキシ−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル)フェニル)酢酸
室温で、4−ヨードフェニル酢酸(203mg、0.76mmol)と銅粉(193mg、3.05mmol)のDMSO(8.0mL)撹拌懸濁液に、ブロモジフルオロ酢酸エチル(196mg、1.52mmol)を加えた。反応混合物を60℃で一晩、密封した試験管内で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウム水溶液(30mL)でクエンチした。混合物水溶液をさらに水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx2)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。こうして得た残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、171mgの標題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.67 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 12.44 (s, 1H).
2−(4−(2−エトキシ−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル)フェニル)酢酸
中間体3
2−(4−(1,1−ジフルオロプロピル)フェニル)酢酸
ステップ1:2−(4−ブロモフェニル)−2−エチル−1,3−ジチオラン
4−ブロモプロピオフェノン(2.01g、9.43mmol)の無水ジクロロメタン(20mL)撹拌溶液に、三フッ化ジエチルエテル酸ホウ素(0.49mL、4.71mmol)とエタン1,2−ジチオール(1.57mL、18.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、10%水酸化ナトリウム水溶液(10mL)、水(20mL)、次いで塩水(20mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、2.21gの標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.33 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18−3.30 (m, 2H), 3.33−3.41 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H); APCI−MS (m/z) 288 (M)+.
2−(4−(1,1−ジフルオロプロピル)フェニル)酢酸
ステップ2:1−ブロモ−4−(1,1−ジフルオロプロピル)ベンゼン
−20℃で、N−ヨードスクシンイミド(704mg、3.13mmol)のジクロロメタン(5.0mL)撹拌溶液に、ピリジン中フッ化水素(70%、0.52mL、20.88mmol)を加えた。2分撹拌した後、ステップ1の中間体(302mg、1.04mmol)のジクロロメタン(5.0mL)溶液を加え、得られた混合物を−20℃で30分撹拌した。反応混合物をn−ヘキサン(5.0mL)で希釈し、塩基性アルミナで濾過し、ベッドをn−ヘキサン(30mL)で洗った。合わせた濾液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈した。溶液を10%チオ硫酸ナトリウム(20mL)、2%過マンガン酸カリウム(20mL)、水(20mL)、及び塩水(20mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、203mgの標題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.02−2.21 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
ステップ3:tert−ブチル2−(4−(1,1−ジフルオロプロピル)フェニル)アセタート
0℃で、ジシクロヘキシルアミン(1.8g、10.25mmol)の無水トルエン(20mL)溶液に、n−ブチルリチウム(6.41mL、10.26mmol、ヘキサン中1.6M)を加えた。5分後、混合物に酢酸tert−ブチル(1.15mL、8.55mmol)を加え、0℃で15分撹拌した。別のフラスコで、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート(248mg、0.85mmol)とビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(245mg、0.42mmol)を合わせ、取り出し、窒素を3回補充した。固体混合物をトルエン(10mL)に懸濁し、これにステップ2の中間体(2.01g、8.55mmol)を加え、そして第1の反応混合物を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、セライトベッドで濾過し、ベッドをジエチルエーテル(30mL)で洗った。合わせた濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、1.43gの標題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.04−2.22 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
ステップ4:2−(4−(1,1−ジフルオロプロピル)フェニル)酢酸
0℃で、ステップ3の中間体(1.42g、5.25mmol)のジクロロメタン(20mL)撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、491mgの標題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.90 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.11−2.28 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.42 (br s, 1H); APCI−MS (m/z) 213 (M−H)−.
0℃で、ステップ3の中間体(1.42g、5.25mmol)のジクロロメタン(20mL)撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、491mgの標題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.90 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.11−2.28 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.42 (br s, 1H); APCI−MS (m/z) 213 (M−H)−.
中間体4
2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−オキソプロピル)フェニル)酢酸
ステップ1:エチル2−(4−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)フェニル)−2,2−ジフルオロアセタート
2−(4−(2−エトキシ−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル)フェニル)酢酸(中間体2)(3.3g、12.77mmol)のジクロロメタンとTHF混合物(2:1、90mL)撹拌溶液に、モレキュラーシーブ(3.3g、4Å)と炭酸銀(10.58g、38.33mmol)を加えた。反応混合物を撹拌し、0℃まで冷却し、臭化tert−ブチル(7.3mL、63.89mmol)を滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、ジクロロメタン(100mL)で洗った。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、1.82gの標題生成物を得た。生成物を特徴付けせず次のステップに用いた。
2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−オキソプロピル)フェニル)酢酸
ステップ2:2−(4−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸
0℃で、ステップ1の中間体(915mg、2.91mmol)のTHFとメタノールと水混合物(3:2:1、30mL)撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(366mg、8.73mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を1N HClでpH2〜3になるまで酸化し、酢酸エチル(50mLx2)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、839mgの標題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.40 (s, 9H), 3.64 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
ステップ3:tert−ブチル2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−(メトキシ(メチル)アミノ)−2−オキソエチル)フェニル)アセタート
0℃で、ステップ2の中間体(833mg、2.90mmol)のジクロロメタン(15mL)撹拌溶液に、塩化オキサリル(2.2mL、4.36mmol)と2滴のDMFを加えた。混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。混合物を不活性雰囲気下で濃縮して、油性残渣を得、これをジクロロメタン(15mL)で希釈した。溶液を0℃まで冷却し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(425mg、4.36mmol)を加え、次いでトリエチルアミン(1.6mL、11.63mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン(15mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(20mL)、及び塩水(20mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、581mgの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 3.21 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
ステップ4:tert−ブチル2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−オキソプロピル)フェニル)アセタート
0℃で、ステップ3の中間体(572mg、1.73mmol)のTHF(15mL)撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム(1.15mL、3.47mmol)を加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mLx2)により抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗い、濃縮し、得られた粗物質をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、369mgの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), APCI−MS (m/z) 286 (M+H)+.
ステップ5:2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−オキソプロピル)フェニル)酢酸
標題化合物を、中間体3のステップ4で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン(10mL)中、ステップ4の中間体(501mg、1.76mmol)のトリフルオロ酢酸(10mL)との反応により調製し、379mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.36 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.22 (br s, 1H).
標題化合物を、中間体3のステップ4で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン(10mL)中、ステップ4の中間体(501mg、1.76mmol)のトリフルオロ酢酸(10mL)との反応により調製し、379mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.36 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.22 (br s, 1H).
中間体5
4−アミノ−N−(2,5−ジクロロフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、還流温度で、ピリジン(5.0mL)中、2,5−ジクロロアニリン(223mg、1.37mmol)と4−ニトロベンゾイルクロリド(256mg、1.37mmol)の反応により調製し、314mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.55 (s, 1H).
4−アミノ−N−(2,5−ジクロロフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(2,5−ジクロロフェニル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(5.0mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、51.63mg、1.29mmol)を用いての、ステップ1の中間体(309mg、0.99mmol)のヨウ化メチル(93μL、1.48mmol)との反応により調製し、294mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.40 (s, 3H), 7.19 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.25−7.32 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
ステップ3:4−アミノ−N−(2,5−ジクロロフェニル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(3:1、16mL)中、鉄粉(245mg、4.39mmol)と塩化アンモニウム(470mg、8.79mmol)を用いての、ステップ2の中間体(286mg、0.87mmol)の還元により調製し、197mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.18 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 6.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H); APCI−MS (m/z) 295 (M+H)+.
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(3:1、16mL)中、鉄粉(245mg、4.39mmol)と塩化アンモニウム(470mg、8.79mmol)を用いての、ステップ2の中間体(286mg、0.87mmol)の還元により調製し、197mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.18 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 6.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H); APCI−MS (m/z) 295 (M+H)+.
中間体6
4−アミノ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−(2−クロロフェニル)−4−ニトロベンズアミド
2−クロロアニリン(3.0g、23.51mmol)のジクロロメタン(60mL)撹拌溶液に、トリエチルアミン(9.8mL、70.54mmol)を加え、0℃まで冷却した。4−ニトロベンゾイルクロリド(4.36g、23.51mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(50mL)、及び塩水(50mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油性残渣を得、これをジエチルエーテルで粉砕した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル(50mL)で洗って、3.8gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.31−7.43 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 10.45 (s, 1H).
4−アミノ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(20mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、352mg、8.80mmol)を用いての、ステップ1の中間体(2.0g、7.33mmol)のヨウ化メチル(596μL、9.53mmol)との反応により調製し、2.1gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.42 (s, 3H), 7.11−7.26 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
ステップ3:4−アミノ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(1:1、50mL)中、鉄粉(1.2g、21.15mmol)と塩化アンモニウム(3.76g、70.51mmol)を用いての、ステップ2の中間体(2.05g、7.05mmol)の還元により調製し、1.5gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.18 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28−7.33 (m, 3H), 7.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H).
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(1:1、50mL)中、鉄粉(1.2g、21.15mmol)と塩化アンモニウム(3.76g、70.51mmol)を用いての、ステップ2の中間体(2.05g、7.05mmol)の還元により調製し、1.5gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.18 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28−7.33 (m, 3H), 7.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H).
中間体7
2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−メトキシエチル)フェニル)酢酸
ステップ1:エチル(4−ブロモフェニル)(ジフルオロ)アセタート
標題化合物を、中間体2で説明した手順にしたがって、DMSO(10mL)中、銅粉(903mg、14.2mmol)を用いての、1−ブロモ−4−ヨードベンゼン(1.0g、3.55mmol)のエチルブロモジフルオロアセタート(1.43g、7.06mmol)との反応により調製し、623mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−メトキシエチル)フェニル)酢酸
ステップ2:2−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエタノール
−10℃で、ステップ1の中間体(206mg、0.73mmol)のエタノール(4.0mL)撹拌溶液に塩化カルシウム(25mg、0.22mmol)を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム(70mg、1.84mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(40mLx2)により抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、176mgの標題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.95 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
ステップ3:1−ブロモ−4−(1,1−ジフルオロ−2−メトキシエチル)ベンゼン
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(20mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、37mg、0.93mmol)を用いての、ステップ2の中間体(170mg、0.71mmol)のヨウ化メチル(68μL、1.07mmol)との反応により調製して、141mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.42 (s, 3H), 3.78 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
ステップ4:tert−ブチル2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−メトキシエチル)フェニル)アセタート
標題化合物を、中間体3のステップ3で説明した手順にしたがって、トルエン(10mL)中、ジシクロヘキシルアミン(782μL、2.41mmol)を用いての、n−ブチルリチウム(1.51mL、2.41mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート(58mg、0.20mmol)、及びビス(ジベンジリデン)アセトンパラジウム(0)(58mg、0.10mmol)の存在下での、ステップ3の中間体(506mg、2.01mmol)の酢酸tert−ブチル(272μL、2.01mmol)との反応により調製し、398mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 3.43 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.79 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
ステップ5:2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−メトキシエチル)フェニル)酢酸
標題化合物を、中間体3のステップ4で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン(6.0mL)中、ステップ4の中間体(386mg、1.38mmol)のトリフルオロ酢酸(3.0mL)との反応により調製し、161mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.31 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.86 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 12.41 (br s, 1H).
標題化合物を、中間体3のステップ4で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン(6.0mL)中、ステップ4の中間体(386mg、1.38mmol)のトリフルオロ酢酸(3.0mL)との反応により調製し、161mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.31 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.86 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 12.41 (br s, 1H).
中間体8
4−アミノ−N−(3,5−ジメチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン(40mL)中、N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(5.7mL、33.00mmol)を用いての、3,5−ジメチルアニリン(2.0g、16.50mmol)と4−ニトロベンゾイルクロリド(3.06mg、16.50mmol)の反応により調製して、3.4gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.27 (s, 6H), 6.78 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.41 (s, 1H).
4−アミノ−N−(3,5−ジメチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(3,5−ジメチルフェニル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(15mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、390mg、9.61mmol)を用いての、ステップ1の中間体(2.0g、7.39mmol)のヨウ化メチル(600μL、9.61mmol)との反応により調製して、1.9gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.19 (s, 6H), 3.47 (s, 3H), 6.63 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
ステップ3:4−アミノ−N−(3,5−ジメチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、40mL)中、鉄粉(1.2g、20.04mmol)と塩化アンモニウム(3.6g、66.82mmol)を用いての、ステップ2の中間体(1.9g、6.68mmol)の還元により調製して、1.6gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 6H), 3.42 (s, 3H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、40mL)中、鉄粉(1.2g、20.04mmol)と塩化アンモニウム(3.6g、66.82mmol)を用いての、ステップ2の中間体(1.9g、6.68mmol)の還元により調製して、1.6gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 6H), 3.42 (s, 3H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
中間体9
4−アミノ−N−(2’−フルオロ−5−メチルビフェニル−3−イル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:2’−フルオロ−5−メチルビフェニル−3−アミン
室温で、DMF(15mL)と水(5.0mL)の混合物中、3−ブロモ−5−メチルアニリン(504mg、2.68mmol)と2−フルオロフェニルボロン酸(413mg、2.95mmol)と炭酸カリウム(1.1g、8.04mmol)の撹拌溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(155mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物を取り出し、窒素でフラッシュし、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(30mL)、及び塩水(30mL)で洗った。有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、400mgの標題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.18 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.38−6.51 (m, 3H), 7.18−7.25 (m, 2H), 7.30−7.41 (m, 2H); APCI−MS (m/z) 202 (M+H)+.
4−アミノ−N−(2’−フルオロ−5−メチルビフェニル−3−イル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(2’−フルオロ−5−メチルビフェニル−3−イル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン(10mL)中、トリエチルアミン(510μL、3.72mmol)を用いての、ステップ1の中間体(375mg、1.86mmol)と4−ニトロベンゾイルクロリド(380mg、2.05mmol)の反応により調製して、500mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.36 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.26−7.33 (m, 2H), 7.40−7.52 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.58 (s, 1H).
ステップ3:N−(2’−フルオロ−5−メチルビフェニル−3−イル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(10mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、85mg、2.14mmol)を用いての、ステップ2の中間体(500mg、1.42mmol)のヨウ化メチル(133μL、2.14mmol)との反応により調製して、430mgの生成物を得た。得られた生成物を、そのまま特徴付けせず用いた。
ステップ4:4−アミノ−N−(2’−フルオロ−5−メチルビフェニル−3−イル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(2:1、15mL)中、鉄粉(310mg、5.55mmol)と塩化アンモニウム(588mg、11.00mmol)を用いての、ステップ3の中間体(405mg、1.11mmol)の還元により調製して、305mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.28 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.23−7.40 (m, 4H); ESI−MS (m/z) 337 (M+H)+.
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(2:1、15mL)中、鉄粉(310mg、5.55mmol)と塩化アンモニウム(588mg、11.00mmol)を用いての、ステップ3の中間体(405mg、1.11mmol)の還元により調製して、305mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.28 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.23−7.40 (m, 4H); ESI−MS (m/z) 337 (M+H)+.
中間体10
4−アミノ−N−(3−クロロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
ステップ1:N−(3−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
冷却(−78℃)した3−クロロアニリン(2.0g、15.68mmol)とトリエチルアミン(2.2mL、15.68mmol)のジクロロメタン(40mL)撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(2.2mL、15.68mmol)を加えた。混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、水(100mL)で洗い、次いで塩水(100mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、2.29gの標題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).
4−アミノ−N−(3−クロロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
ステップ2:3−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アニリン
0℃で、ステップ1の中間体(2.2g、9.84mmol)のTHF(75mL)撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(2.05mL、21.65mmol)を加えた。反応混合物を放置して室温にしてから、2時間加熱還流した。混合物を0℃まで冷却し、メタノール(5mL)でクエンチし、室温で30分撹拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(50mLx2)により抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗い、減圧下で濃縮して、1.7gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.91−4.03 (m, 2H), 6.49−6.53 (m, 1H), 6.61−6.69 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
ステップ3:N−(3−クロロフェニル)−4−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン(30mL)中、トリエチルアミン(3.6mL、25.76mmol)を用いての、ステップ2の中間体(1.8g、8.58mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(1.6g、8.58mmol)との反応により調製して、1.8gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 4.78 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 7.14−7.17 (m, 1H), 7.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
ステップ4:4−アミノ−N−(3−クロロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、60mL)中、鉄粉(880mg、15.74mmol)と塩化アンモニウム(2.8g、52.49mmol)を用いての、ステップ3の中間体(1.8g、5.24mmol)の還元により調製して、1.43gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 4.68 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.26−7.32 (m, 3H).
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、60mL)中、鉄粉(880mg、15.74mmol)と塩化アンモニウム(2.8g、52.49mmol)を用いての、ステップ3の中間体(1.8g、5.24mmol)の還元により調製して、1.43gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 4.68 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.26−7.32 (m, 3H).
中間体11
(R)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:(R)−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン(5.0mL)中、トリエチルアミン(988mg、9.77mmol)とDMAP(39mg、0.32mmol)を用いての、(R)−(+)−α−メチルベンジルアミン(507mg、3.25mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(725mg、3.90mmol)との反応により調製して、603mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 5.27 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.25−7.32 (m, 4H), 7.91 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H); ESI−MS (m/z) 290 (M+H)+.
(R)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:(R)−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(5.0mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、43mg、1.07mmol)を用いての、ステップ1の中間体(253mg、0.83mmol)のヨウ化メチル(176mg、1.24mmol)との反応により調製して、231mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.55 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 4.73, 5.87 (br s, 1H, 回転異性体), 7.29 (s, 1H), 7.43 (s, 3H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H); ESI−MS (m/z) 317 (M−H)+.
ステップ3:(R)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(3:1、10mL)中、鉄粉(106mg、1.90mmol)と塩化アンモニウム(339mg、6.33mmol)を用いての、ステップ2の中間体(201mg、0.63mmol)の還元により調製して、131mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.54 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 5.50 (s, 3H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H); ESI−MS (m/z) 289 (M+H)+.
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(3:1、10mL)中、鉄粉(106mg、1.90mmol)と塩化アンモニウム(339mg、6.33mmol)を用いての、ステップ2の中間体(201mg、0.63mmol)の還元により調製して、131mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.54 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 5.50 (s, 3H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H); ESI−MS (m/z) 289 (M+H)+.
中間体12
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:(S)−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン(10mL)中、トリエチルアミン(1.3mL、9.69mmol)とDMAP(39mg、0.32mmol)を用いての、(S)−4−クロロ−α−メチルベンジルアミン(503mg、3.23mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(599mg、3.23mmol)との反応により調製して、511mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 5.12−5.19 (m, 1H), 7.38−7.42 (m, 4H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H); APCI−MS (m/z) 305 (M+H)+.
(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:(S)−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(5.0mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、43mg、1.07mmol)を用いての、ステップ1の中間体(253mg、0.83mmol)のヨウ化メチル(176mg、1.24mmol)との反応により調製して、214mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 5.81−5.85 (m, 1H), 7.25−7.30 (m, 1H), 7.38−7.43 (m, 3H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H); APCI−MS (m/z) 319 (M+H)+.
ステップ3:(S)−4−アミノ−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(3:1、10mL)中、鉄粉(106mg、1.90mmol)と塩化アンモニウム(339mg、6.33mmol)を用いての、ステップ2の中間体(201mg、0.63mmol)の還元により調製して、131mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 5.44−5.48 (m, 3H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(3:1、10mL)中、鉄粉(106mg、1.90mmol)と塩化アンモニウム(339mg、6.33mmol)を用いての、ステップ2の中間体(201mg、0.63mmol)の還元により調製して、131mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 5.44−5.48 (m, 3H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
中間体13
(R)−4−アミノ−N−((4−クロロフェニル)(シクロプロピル)メチル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:(4−クロロフェニル)(シクロプロピル)メタノン
0℃で、シクロプロピルカルボニトリル(607mg、9.04mmol)の無水ジエチルエーテル(25mL)撹拌溶液に、臭化4−クロロフェニルマグネシウム(1M、11mL、11.76mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を2時間かけて徐々に室温まで温め、さらに室温で6時間撹拌し続けた。この混合物に、1N HCl(11mL)とTHF(11mL)を加え、室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物を0℃まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL)と酢酸エチル(50mL)でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル(50mLx2)により抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗い、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、705mgの標題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.03−1.09 (m, 2H), 1.22−1.28 (m, 2H), 2.57−2.67 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
(R)−4−アミノ−N−((4−クロロフェニル)(シクロプロピル)メチル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−((R)−(4−クロロフェニル)(シクロプロピル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
室温で不活性雰囲気下で、ステップ1の中間体(705mg、3.90mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、チタン(VI)イソプロポキシド(1.7mL、8.19mmol)と(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(520mg、4.29mmol)を加えた。反応混合物を70℃で18時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(474mg、12.4mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応物を0℃でメタノール(20mL)でクエンチした。沈殿固体を濾去し、酢酸エチル(50mLx2)で洗った。合わせた濾液を水(40mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、459mgの標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.16−0.24 (m, 1H), 0.33−0.39 (m, 1H), 0.43−0.53 (m, 1H), 0.55−0.67 (m, 1H), 0.68−0.77 (m, 1H), 3.55−5.28 (m, 1H, NH, 回転異性体), 7.27−7.31 (m, 4H)), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H); ESI−MS (m/z) 286 (M+H)+.
ステップ3:((R)−(4−クロロフェニル)(シクロプロピル)メタンアミン塩酸塩
ステップ2の中間体(454mg、1.58mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液(氷冷)に、室温で、1,4−ジオキサン(4.0mL、15.9mmol)中4M HClを加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を高真空下で乾燥し、340mgの標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.34−0.37 (m, 1H), 0.45−0.50 (m, 1H), 0.59−0.65 (m, 2H), 1.27−1.31 (m, 1H), 3.59 (br s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
ステップ4:(R)−N−((4−クロロフェニル)(シクロプロピル)メチル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン(10mL)中、トリエチルアミン(625μL、4.49mmol)の存在下での、ステップ3の中間体(327mg、1.49mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(305mg、1.64mmol)との反応により調製して、315mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.42−0.45 (m, 2H), 0.53−0.59 (m, 2H), 1.27−1.34 (m, 1H), 4.35 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H); ESI−MS (m/z) 331 (M+H)+.
ステップ5:(R)−N−((4−クロロフェニル)(シクロプロピル)メチル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(10mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、48mg、2.02mmol)を用いての、ステップ4の中間体(307mg、0.92mmol)のヨウ化メチル(87μL、1.37mmol)との反応により調製して、283mgの所望の生成物を得た。ESI−MS (m/z) 344 (M)+.
ステップ6:(R)−4−アミノ−N−((4−クロロフェニル)(シクロプロピル)メチル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(2:1、12mL)中、鉄粉(132mg、2.37mmol)と塩化アンモニウム(423mg、7.91mmol)を用いての、ステップ5の中間体(273mg、0.79mmol)の還元により調製して、174mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.39 (br s, 1H), 0.57 (br s, 2H), 0.79 (br s, 2H), 1.28−1.41 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (s, 4H); ESI−MS (m/z) 315 (M+H)+.
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(2:1、12mL)中、鉄粉(132mg、2.37mmol)と塩化アンモニウム(423mg、7.91mmol)を用いての、ステップ5の中間体(273mg、0.79mmol)の還元により調製して、174mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.39 (br s, 1H), 0.57 (br s, 2H), 0.79 (br s, 2H), 1.28−1.41 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (s, 4H); ESI−MS (m/z) 315 (M+H)+.
中間体14
4−アミノ−N−(3,5−ジクロロフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン(20mL)中、トリエチルアミン(5.2mL、37.26mmol)の存在下での、3,5−ジクロロアニリン(2.0g、12.42mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(2.42g、13.04mmol)との反応により調製して、2.59gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.37 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.82 (s, 1H).
4−アミノ−N−(3,5−ジクロロフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(3,5−ジクロロフェニル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(25mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、388mg、9.68mmol)を用いての、ステップ1の中間体(2.51g、8.06mmol)のヨウ化メチル(656μL、10.48mmol)との反応により調製して、2.38gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.34 (s, 3H), 7.45 (s, 3H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
ステップ3:4−アミノ−N−(3,5−ジクロロフェニル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、60mL)中、鉄粉(1.18g、21.21mmol)と塩化アンモニウム(3.77g、70.73mmol)を用いての、ステップ2の中間体(2.3g、7.07mmol)の還元により調製して、1.75gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.29 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.34 (s, 1H).
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、60mL)中、鉄粉(1.18g、21.21mmol)と塩化アンモニウム(3.77g、70.73mmol)を用いての、ステップ2の中間体(2.3g、7.07mmol)の還元により調製して、1.75gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.29 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.34 (s, 1H).
中間体15
4−アミノ−N−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン(20mL)中、トリエチルアミン(1.9mL、13.73mmol)の存在下での、3−クロロ−5−フルオロアニリン(1.0g、6.86mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(1.27g、6.86mmol)との反応により調製して、933mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65−7.76 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 10.86 (s, 1H).
4−アミノ−N−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(10mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、150mg、3.76mmol)を用いての、ステップ1の中間体(924mg、3.13mmol)のヨウ化メチル(238μL、3.76mmol)との反応により調製して、1.04gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.33 (s, 3H), 7.24−7.35 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
ステップ3:4−アミノ−N−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、30mL)中、鉄粉(559mg、10.00mmol)と塩化アンモニウム(1.78g、33.36mmol)を用いての、ステップ2の中間体(1.03g、3.33mmol)の還元により調製して、732mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.31 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98−7.10 (m, 4H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、30mL)中、鉄粉(559mg、10.00mmol)と塩化アンモニウム(1.78g、33.36mmol)を用いての、ステップ2の中間体(1.03g、3.33mmol)の還元により調製して、732mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.31 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98−7.10 (m, 4H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
中間体16
4−アミノ−N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン(20mL)中、トリエチルアミン(3.0mL、21.18mmol)の存在下での、2−クロロ−4−メチルアニリン(1.0g、7.06mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(1.3g、7.06mmol)との反応により調製して、2.03gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.33 (s, 3H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39−7.45 (m, 2H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 10.43 (s, 1H).
4−アミノ−N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(20mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、330mg、8.25mmol)を用いての、ステップ1の中間体(2.0g、6.87mmol)のヨウ化メチル(516μL、8.25mmol)との反応により調製して、2.04gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.21 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
ステップ3:4−アミノ−N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、30mL)中、鉄粉(1.1g、19.78mmol)と塩化アンモニウム(3.52g、65.96mmol)を用いての、ステップ2の中間体(2.01g、6.59mmol)の還元により調製して、1.63gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.23 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H).
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、30mL)中、鉄粉(1.1g、19.78mmol)と塩化アンモニウム(3.52g、65.96mmol)を用いての、ステップ2の中間体(2.01g、6.59mmol)の還元により調製して、1.63gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.23 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H).
中間体17
4−アミノ−N−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物(1:1、20mL)中、4−クロロ−2−メチルアニリン(1.0g、7.06mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(1.3g、7.06mmol)との反応により調製して、2.03gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.22 (s, 3H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.24 (s, 1H).
4−アミノ−N−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(20mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、357mg、8.94mmol)を用いての、ステップ1の中間体(2.0g、6.87mmol)のヨウ化メチル(560μL、8.94mmol)との反応により調製して、2.1gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.18 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
ステップ3:4−アミノ−N−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、30mL)中、鉄粉(1.15g、20.63mmol)と塩化アンモニウム(3.68g、68.91mmol)を用いての、ステップ2の中間体(2.1g、6.89mmol)の還元により調製して、1.7gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 2.08 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.28−6.33 (m, 2H), 6.89−6.94 (m, 2H), 7.15−7.20 (m, 2H), 7.28 (s, 1H).
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、30mL)中、鉄粉(1.15g、20.63mmol)と塩化アンモニウム(3.68g、68.91mmol)を用いての、ステップ2の中間体(2.1g、6.89mmol)の還元により調製して、1.7gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 2.08 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.28−6.33 (m, 2H), 6.89−6.94 (m, 2H), 7.15−7.20 (m, 2H), 7.28 (s, 1H).
中間体18
4−アミノ−N−(2,4−ジクロロフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−(2,4−ジクロロフェニル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物(1:1、20mL)中、2,4−ジクロロアニリン(2.0g、12.42mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(2.4g、13.04mmol)との反応により調製して、2.9gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.51 (s, 1H).
4−アミノ−N−(2,4−ジクロロフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(2,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(20mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、386mg、9.64mmol)を用いての、ステップ1の中間体(2.5g、8.03mmol)のヨウ化メチル(605μL、9.64mmol)との反応により調製して、2.4gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.28 (s, 3H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
ステップ3:4−アミノ−N−(2,4−ジクロロフェニル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、30mL)中、鉄粉(1.3g、22.95mmol)と塩化アンモニウム(4.03g、76.51mmol)を用いての、ステップ2の中間体(2.4g、7.65mmol)の還元により調製して、1.9gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.17 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.65 (s, 1H).
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、30mL)中、鉄粉(1.3g、22.95mmol)と塩化アンモニウム(4.03g、76.51mmol)を用いての、ステップ2の中間体(2.4g、7.65mmol)の還元により調製して、1.9gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.17 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.65 (s, 1H).
中間体19
4−アミノ−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物(1:1、20mL)中、3−クロロ−2−フルオロアニリン(2.0g、13.73mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(2.54g、13.73mmol)との反応により調製して、2.1gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.50−8.54 (m, 1H), 10.73 (s, 1H); ESI−MS (m/z) 293 (M−H)−.
4−アミノ−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(20mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、325mg、8.14mmol)を用いての、ステップ1の中間体(2.0g、4.78mmol)のヨウ化メチル(523μL、8.14mmol)との反応により調製して、1.4gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 3.32 (s, 3H), 7.16−7.21 (m, 1H), 7.45−7.53 (m, 4H), 8.10−8.16 (m, 2H).
ステップ3:4−アミノ−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、60mL)中、鉄粉(705mg、12.63mmol)と塩化アンモニウム(2.25g、42.11mmol)を用いての、ステップ2の中間体(1.3g、4.21mmol)の還元により調製して、890mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.24 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33−7.46 (m, 2H).
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、60mL)中、鉄粉(705mg、12.63mmol)と塩化アンモニウム(2.25g、42.11mmol)を用いての、ステップ2の中間体(1.3g、4.21mmol)の還元により調製して、890mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.24 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33−7.46 (m, 2H).
中間体20
4−アミノ−N−(2−クロロ−5−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−(2−クロロ−5−メチルフェニル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物(1:1、20mL)中、2−クロロ−5−メチルアニリン(2.0g、14.12mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(2.62g、14.12mmol)との反応により調製して、3.4gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.31 (s, 3H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37−7.45 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.39 (s, 1H); APCI−MS (m/z) 289 (M−H)−.
4−アミノ−N−(2−クロロ−5−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(2−クロロ−5−メチルフェニル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(20mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、358mg、8.94mmol)を用いての、ステップ1の中間体(2.0g、6.87mmol)のヨウ化メチル(560μL、8.94mmol)との反応により調製して、1.7gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.21 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
ステップ3:4−アミノ−N−(2−クロロ−5−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、60mL)中、鉄粉(880mg、15.75mmol)と塩化アンモニウム(2.8g、52.50mmol)を用いての、ステップ2の中間体(1.6g、5.25mmol)の還元により調製して、1.2gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.22 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、60mL)中、鉄粉(880mg、15.75mmol)と塩化アンモニウム(2.8g、52.50mmol)を用いての、ステップ2の中間体(1.6g、5.25mmol)の還元により調製して、1.2gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.22 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
中間体21
4−アミノ−N−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物(1:1、20mL)中、2−フルオロ−5−メチルアニリン(1.0g、7.99mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(1.48g、7.99mmol)との反応により調製して、1.7gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.30 (s, 3H), 7.08−7.24 (m, 2H), 7.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 10.42 (s, 1H).
4−アミノ−N−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(10mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、288mg、7.20mmol)を用いての、ステップ1の中間体(1.64g、6.00mmol)のヨウ化メチル(457μL、7.20mmol)との反応により調製して、1.8gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.21 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 7.01−7.09 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
ステップ3:4−アミノ−N−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、60mL)中、鉄粉(1.01g、18.10mmol)と塩化アンモニウム(3.22g、60.36mmol)を用いての、ステップ2の中間体(1.74g、6.03mmol)の還元により調製して、1.4gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.22 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95−7.05 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H); APCI−MS (m/z) 260 (M+H)+.
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、60mL)中、鉄粉(1.01g、18.10mmol)と塩化アンモニウム(3.22g、60.36mmol)を用いての、ステップ2の中間体(1.74g、6.03mmol)の還元により調製して、1.4gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.22 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95−7.05 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H); APCI−MS (m/z) 260 (M+H)+.
中間体22
4−アミノ−N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物(1:2、15mL)中、2−クロロ−6−メチルアニリン(502mg、3.54mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(657mg、3.54mmol)との反応により調製して、751mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.24 (s, 3H), 7.28−7.33 (m, 2H), 7.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.40 (s, 1H); APCI−MS (m/z) 291 (M+H)+.
4−アミノ−N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(15mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、122mg、3.06mmol)を用いての、ステップ1の中間体(742mg、2.55mmol)のヨウ化メチル(191μL、3.06mmol)との反応により調製して、620mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.30 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 7.18−7.23 (m, 2H), 7.26−7.30 (m, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H); APCI−MS (m/z) 305 (M+H)+.
ステップ3:4−アミノ−N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、30mL)中、鉄粉(335mg、6.00mmol)と塩化アンモニウム(1.06g、20.0mmol)を用いての、ステップ2の中間体(610mg、2.00mmol)の還元により調製して、481mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.30−7.34 (m, 1H); APCI−MS (m/z) 275 (M+H)+.
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、30mL)中、鉄粉(335mg、6.00mmol)と塩化アンモニウム(1.06g、20.0mmol)を用いての、ステップ2の中間体(610mg、2.00mmol)の還元により調製して、481mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.30−7.34 (m, 1H); APCI−MS (m/z) 275 (M+H)+.
中間体23
4−アミノ−N−メシチル−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−メシチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物(1:2、15mL)中、2,4,6−トリメチルアニリン(503mg、3.72mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(650mg、3.72mmol)との反応により調製して、936mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.14 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 6.94 (s, 2H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.02 (s, 1H); APCI−MS (m/z) 285 (M+H)+.
4−アミノ−N−メシチル−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−メシチル−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(10mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、156mg、3.85mmol)を用いての、ステップ1の中間体(923mg、3.25mmol)のヨウ化メチル(245μL、3.90mmol)との反応により調製して、899mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.14 (s, 9H), 3.19 (s, 3H), 6.83 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H); APCI−MS (m/z) 299 (M+H)+.
ステップ3:4−アミノ−N−メシチル−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、35mL)中、鉄粉(501mg、8.98mmol)と塩化アンモニウム(1.6g、29.9mmol)を用いての、ステップ2の中間体(893mg、2.99mmol)の還元により調製して、610mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.06 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、35mL)中、鉄粉(501mg、8.98mmol)と塩化アンモニウム(1.6g、29.9mmol)を用いての、ステップ2の中間体(893mg、2.99mmol)の還元により調製して、610mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.06 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
中間体24
4−アミノ−N−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物(1:2、20mL)中、2−クロロ−4,6−ジメチルアニリン(1.0g、6.42mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(1.19g、6.42mmol)との反応により調製して、1.1gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.19 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.29 (s, 1H); APCI−MS (m/z) 304 (M−H)−.
4−アミノ−N−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(15mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、158mg、3.93mmol)を用いての、ステップ1の中間体(1.00g、3.28mmol)のヨウ化メチル(246μL、3.93mmol)との反応により調製して、1.0gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.18 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H); APCI−MS (m/z) 319 (M+H)+.
ステップ3:4−アミノ−N−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、60mL)中、鉄粉(525mg、9.39mmol)と塩化アンモニウム(1.67g、31.37mmol)を用いての、ステップ2の中間体(1.00g、3.13mmol)の還元により調製して、731mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.09 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92−6.99 (m, 3H), 7.15 (s, 1H); APCI−MS (m/z) 289 (M+H)+.
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、60mL)中、鉄粉(525mg、9.39mmol)と塩化アンモニウム(1.67g、31.37mmol)を用いての、ステップ2の中間体(1.00g、3.13mmol)の還元により調製して、731mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.09 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92−6.99 (m, 3H), 7.15 (s, 1H); APCI−MS (m/z) 289 (M+H)+.
中間体25
4−アミノ−N−(2−シクロプロピル−4−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−(2−シクロプロピル−4−メチルフェニル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物(1:2、12mL)中、2−シクロプロピル−4−メチルアニリン(271mg、1.84mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(341mg、1.84mmol)との反応により調製して、421mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.56−0.60 (m, 2H), 0.82−0.88 (m, 2H), 1.95−1.99 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.17 (s, 1H).
4−アミノ−N−(2−シクロプロピル−4−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(2−シクロプロピル−4−メチルフェニル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(8.0mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、67mg、1.66mmol)を用いての、ステップ1の中間体(411mg、1.38mmol)のヨウ化メチル(104μL、1.66mmol)との反応により調製して、440mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.50−0.55 (m, 1H), 0.64−0.69 (m, 1H), 0.95−1.02 (m, 2H), 1.82−1.87 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
ステップ3:4−アミノ−N−(2−シクロプロピル−4−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、12mL)中、鉄粉(232mg、4.17mmol)と塩化アンモニウム(473mg、13.98mmol)を用いての、ステップ2の中間体(434mg、1.39mmol)の還元により調製して、320mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.57−0.62 (m, 2H), 0.84−0.96 (m, 2H), 1.78−1.84 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.25−6.31 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.88−6.93 (m, 2H), 6.95−6.99 (m, 2H).
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、12mL)中、鉄粉(232mg、4.17mmol)と塩化アンモニウム(473mg、13.98mmol)を用いての、ステップ2の中間体(434mg、1.39mmol)の還元により調製して、320mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.57−0.62 (m, 2H), 0.84−0.96 (m, 2H), 1.78−1.84 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.25−6.31 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.88−6.93 (m, 2H), 6.95−6.99 (m, 2H).
中間体26
4−アミノ−N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物(1:2、6.0mL)中、4−クロロ−2−フルオロ−5−メチルアニリン(252mg、1.57mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(293mg、1.57mmol)との反応により調製して、398mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.32 (s, 3H), 7.53 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.51 (s, 1H).
4−アミノ−N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(8.0mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、61mg、1.51mmol)を用いての、ステップ1の中間体(391mg、1.26mmol)のヨウ化メチル(95μL、1.51mmol)との反応により調製して、396mgの生成物を得た。中間体を特徴付けせずそのまま次のステップに用いた。
ステップ3:4−アミノ−N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、12mL)中、鉄粉(202mg、3.62mmol)と塩化アンモニウム(647mg、12.08mmol)を用いての、ステップ2の中間体(390mg、1.20mmol)の還元により調製して、260mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.42 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 5.49 (s, 2H), 6.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34−7.44 (m, 2H); ESI−MS (m/z) 293 (M+H)+.
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、12mL)中、鉄粉(202mg、3.62mmol)と塩化アンモニウム(647mg、12.08mmol)を用いての、ステップ2の中間体(390mg、1.20mmol)の還元により調製して、260mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.42 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 5.49 (s, 2H), 6.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34−7.44 (m, 2H); ESI−MS (m/z) 293 (M+H)+.
中間体27
4−アミノ−N−(2−クロロ−4−シクロプロピルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−(2−クロロ−4−シクロプロピルフェニル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物(1:2、9.0mL)中、2−クロロ−4−シクロプロピルアニリン(252mg、1.50mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(279mg、1.50mmol)との反応により調製して、362mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.68−0.75 (m, 2H), 0.93−1.01 (m, 2H), 1.93−1.97 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.34 (s, 1H).
4−アミノ−N−(2−クロロ−4−シクロプロピルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(2−クロロ−4−シクロプロピルフェニル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(8.0mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、54mg、1.35mmol)を用いての、ステップ1の中間体(356mg、1.12mmol)のヨウ化メチル(85μL、1.34mmol)との反応により調製して、364mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.60−0.66 (m, 2H), 0.89−0.95 (m, 2H), 1.83−1.87 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 6.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
ステップ3:4−アミノ−N−(2−クロロ−4−シクロプロピルフェニル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、12mL)中、鉄粉(178mg、3.19mmol)と塩化アンモニウム(570mg、10.64mmol)を用いての、ステップ2の中間体(352mg、1.06mmol)の還元により調製して、230mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.65−0.71 (m, 2H), 0.92−0.96 (m, 2H), 1.87−1.92 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 6.29 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.94−6.99 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、12mL)中、鉄粉(178mg、3.19mmol)と塩化アンモニウム(570mg、10.64mmol)を用いての、ステップ2の中間体(352mg、1.06mmol)の還元により調製して、230mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.65−0.71 (m, 2H), 0.92−0.96 (m, 2H), 1.87−1.92 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 6.29 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.94−6.99 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
中間体28
4−アミノ−N−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物(1:2、15mL)中、5−シクロプロピル−2−メチルアニリン(558mg、3.79mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(703mg、3.79mmol)との反応により調製して、1.1gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.60−0.64 (m, 2H), 0.89−0.96 (m, 2H), 1.88−1.92 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.17 (s, 1H); APCI−MS (m/z) 297 (M+H)+.
4−アミノ−N−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(10mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、165mg、4.13mmol)を用いての、ステップ1の中間体(1.02g、3.44mmol)のヨウ化メチル(260μL、4.13mmol)との反応により調製して、1.0gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.39−0.42 (m, 1H), 0.60−0.65 (m, 1H), 0.84−0.88 (m, 2H), 1.74−1.78 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 6.85−6.93 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
ステップ3:4−アミノ−N−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、20mL)中、鉄粉(540mg、9.66mmol)と塩化アンモニウム(1.7g、32.22mmol)を用いての、ステップ2の中間体(1.0g、3.22mmol)の還元により調製して、782mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.41−0.46 (m, 1H), 0.60−0.65 (m, 1H), 0.84−0.90 (m, 2H), 1.78−1.82 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 6.24−6.28 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90−6.95 (m, 2H), 6.98−6.03 (m, 1H); APCI−MS (m/z) 281 (M+H)+.
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、20mL)中、鉄粉(540mg、9.66mmol)と塩化アンモニウム(1.7g、32.22mmol)を用いての、ステップ2の中間体(1.0g、3.22mmol)の還元により調製して、782mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.41−0.46 (m, 1H), 0.60−0.65 (m, 1H), 0.84−0.90 (m, 2H), 1.78−1.82 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 6.24−6.28 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90−6.95 (m, 2H), 6.98−6.03 (m, 1H); APCI−MS (m/z) 281 (M+H)+.
中間体29
4−アミノ−N−(2−クロロ−5−シクロプロピルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ1:N−(2−クロロ−5−シクロプロピルフェニル)−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ1で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物(1:2、10mL)中、2−クロロ−5−シクロプロピルアニリン(728mg、4.34mmol)の4−ニトロベンゾイルクロリド(806mg、4.34mmol)との反応により調製して、1.08gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.65−0.69 (m, 2H), 0.95−098 (m, 2H), 1.93−1.97 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.36 (s, 1H).
4−アミノ−N−(2−クロロ−5−シクロプロピルフェニル)−N−メチルベンズアミド
ステップ2:N−(2−クロロ−5−シクロプロピルフェニル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ2で説明した手順にしたがって、無水DMF(8.0mL)中、水素化ナトリウム(60%w/w、126mg、3.14mmol)を用いての、ステップ1の中間体(829mg、2.61mmol)のヨウ化メチル(196μL、3.14mmol)との反応により調製して、841mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.48−0.52 (m, 1H), 0.68−0.72 (m, 1H), 0.89−0.95 (m, 2H), 1.80−1.85 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22−7.28 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
ステップ3:4−アミノ−N−(2−クロロ−5−シクロプロピルフェニル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、15mL)中、鉄粉(419mg、7.51mmol)と塩化アンモニウム(1.3g、25.09mmol)を用いての、ステップ2の中間体(830mg、2.50mmol)の還元により調製して、521mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.65−0.70 (m, 2H), 0.88−0.95 (m, 2H), 1.83−1.87 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.29−6.33 (m, 2H), 6.95−7.03 (m, 4H), 7.25−7.29 (m, 1H); APCI−MS (m/z) 301 (M+H)+.
標題化合物を、中間体1のステップ3で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物(5:1、15mL)中、鉄粉(419mg、7.51mmol)と塩化アンモニウム(1.3g、25.09mmol)を用いての、ステップ2の中間体(830mg、2.50mmol)の還元により調製して、521mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 0.65−0.70 (m, 2H), 0.88−0.95 (m, 2H), 1.83−1.87 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.29−6.33 (m, 2H), 6.95−7.03 (m, 4H), 7.25−7.29 (m, 1H); APCI−MS (m/z) 301 (M+H)+.
実施例1〜40の合成の一般的手順:
方法A
N−(4−クロロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミドの調製(実施例3)
ステップ1:エチル2−(4−(2−((4−((4−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)フェニル)−2,2−ジフルオロアセタート(実施例1)
室温で、中間体1(161mg、0.62mmol)と中間体2(177mg、0.68mmol)のDMF(8.0mL)撹拌溶液に、EDCI.HCl(179mg、0.93mmol)、HOBt(126mg、0.93mmol)、及びトリエチルアミン(261μL、1.86mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(70mLx3)により抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗物質をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、30mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 9.3 Hz, 4H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42−7.55 (m, 6H), 10.32 (s, 1H); ESI−MS (m/z) 501 (M+H)+.
方法A
N−(4−クロロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミドの調製(実施例3)
ステップ2:N−(4−クロロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド
0℃で、ステップ1の中間体(81mg、0.16mmol)のメタノール(5.0mL)撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(13mg、0.33mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で1時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、水(20mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(70mLx2)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、23mgの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.34 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.78−3.84 (m, 2H), 5.58−5.62 (m, 1H), 7.17 (t, J = 9.3 Hz, 4H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.39−7.45 (m, 5H), 10.31 (s, 1H); ESI−MS (m/z) 459 (M+H)+.
0℃で、ステップ1の中間体(81mg、0.16mmol)のメタノール(5.0mL)撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(13mg、0.33mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で1時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、水(20mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(70mLx2)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、23mgの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.34 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.78−3.84 (m, 2H), 5.58−5.62 (m, 1H), 7.17 (t, J = 9.3 Hz, 4H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.39−7.45 (m, 5H), 10.31 (s, 1H); ESI−MS (m/z) 459 (M+H)+.
方法B
4−(2−(4−(2−アミノ−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル)フェニル)アセトアミド)−N−(4−クロロフェニル)−N−メチルベンズアミドの調製(実施例2)
エチル2−(4−(2−((4−((4−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)フェニル)−2,2−ジフルオロアセタート(実施例1)(83mg、0.16mmol)の1,4−ジオキサン(5.0mL)撹拌溶液に、アンモニア水(10mL)を加え、密封条件下で反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、塩水(30ml)で洗った。有機層を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルとn−ペンタンを用いて粉砕して、26mgの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 3.33 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 7.15−7.19 (m, 4H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42−7.51 (m, 6H), 7.99 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); ESI−MS (m/z) 472 (M+H)+.
4−(2−(4−(2−アミノ−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル)フェニル)アセトアミド)−N−(4−クロロフェニル)−N−メチルベンズアミドの調製(実施例2)
方法C
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミドの調製(実施例5)
ステップ1:N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−オキソプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミドの調製
0℃で、中間体4(120mg、0.52mmol)と中間体5(138mg、0.47mmol)のDMF(5.0mL)撹拌溶液に、N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(269μL、1.57mmol)とプロピルホスホン酸無水物(624μL、1.05mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(70mLx2)により抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、157mgの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.93 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 7.10−7.13 (m, 2H), 7.23−7.27 (m, 5H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H); APCI−MS (m/z) 504 (M−H)−.
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミドの調製(実施例5)
ステップ2:N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、方法Aのステップ2で説明した手順にしたがって、メタノール(5.0mL)中、水素化ホウ素ナトリウム(12mg、0.32mmol)を用いての、ステップ1の中間体(137mg、0.27mmol)の還元により調製して、49mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.99−4.05 (m, 1H), 5.49 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.24 (br s, 2H), 7.36−7.44 (m, 8H), 7.71 (s, 1H), 10.30 (s, 1H); APCI−MS (m/z) 506 (M−H)−.
標題化合物を、方法Aのステップ2で説明した手順にしたがって、メタノール(5.0mL)中、水素化ホウ素ナトリウム(12mg、0.32mmol)を用いての、ステップ1の中間体(137mg、0.27mmol)の還元により調製して、49mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.99−4.05 (m, 1H), 5.49 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.24 (br s, 2H), 7.36−7.44 (m, 8H), 7.71 (s, 1H), 10.30 (s, 1H); APCI−MS (m/z) 506 (M−H)−.
方法D
4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−N−メチルベンズアミドの調製(実施例9)
ステップ1:4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−オキソプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、方法Aのステップ1で説明した手順にしたがって、DMF(10mL)中、EDCI.HCl(391mg、2.04mmol)、HOBt(276mg、2.04mmol)、及びトリエチルアミン(570μL、4.08mmol)の存在下での、中間体8(346mg、1.36mmol)の中間体4(373mg、1.63mmol)との反応により調製して、194mgの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.12 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40−7.52 (m, 6H), 10.27 (s, 1H).
4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−N−メチルベンズアミドの調製(実施例9)
ステップ2:4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
0℃で、ステップ1の中間体(81mg、0.17mmol)のTHF(15mL)撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム(50μL、0.43mmol)を加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mLx2)により抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗い、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、32mgの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.14 (s, 6H), 2.14 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35−7.42 (m, 6H), 10.27 (s, 1H); ESI−MS (m/z) 481 (M+H)+.
0℃で、ステップ1の中間体(81mg、0.17mmol)のTHF(15mL)撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム(50μL、0.43mmol)を加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mLx2)により抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗い、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、32mgの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.14 (s, 6H), 2.14 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35−7.42 (m, 6H), 10.27 (s, 1H); ESI−MS (m/z) 481 (M+H)+.
方法E
N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミドの調製(実施例21)
ステップ1:エチル2−(4−(2−((4−((3,5−ジクロロフェニル)(メチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)フェニル)−2,2−ジフルオロアセタート
標題化合物を、方法Aのステップ1または方法Cのステップ1で説明した手順にしたがって、DMF(8.0mL)中、中間体14(250mg、0.84mmol)と中間体2(219mg、0.84mmol)の反応により調製して、173mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.40−7.54 (m, 6H), 10.35 (s, 1H).
N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミドの調製(実施例21)
ステップ2:N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−オキソプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド
−78℃で、ステップ1の中間体(167mg、0.31mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、メチルリチウム(260μL、0.78mmol)を加え、混合物が徐々に−50℃になるまで放置した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(70mLx2)により抽出した。合わせた有機層を塩水で洗い、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、89mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.11 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (s, 2H), 7.31−7.37 (m, 1H), 7.42−7.52 (m, 6H), 10.32 (s, 1H).
ステップ3:N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、方法Aのステップ2で説明した手順にしたがって、メタノール(6.0mL)中、水素化ホウ素ナトリウム(7.0mg、0.92mmol)を用いての、ステップ2の中間体(81mg、0.16mmol)の還元により調製して、38mgの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.99−4.04 (m, 1H), 5.49 (br s, 1H), 7.23−7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28−7.33 (m, 3H), 7.38−7.43 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.32 (s, 1H); APCI−MS (m/z) 505 (M−H)−.
方法F
(R)−N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミドの調製(実施例29)
ステップ1:N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−オキソプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド
標題化合物を、方法Eのステップ1及び2で説明した手順にしたがって、DMF(150mL)中、N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(21mL、123mmol)とプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、49mL、81.9mmol)を用いての、4−アミノ−N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド(中間体16)(11.25g、40.95mmol)と2−(4−(2−エトキシ−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル)フェニル)酢酸(中間体2)(12.69g、49.14mmol)の反応、次いでTHF(400mL)中、メチルリチウム(12.94mL、38.83mmol)との反応により調製して、5.9gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 2.22 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 7.07−7.12 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42−7.52 (m, 3H), 10.28 (s, 1H).
(R)−N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミドの調製(実施例29)
ステップ2:(R)−N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド(粗物質)
0℃で、(S)−(+)−2−メチル−CBS−オキサボロリジン(トルエン中1M、1.05mL)[参照文献:(i) Corey, E. J; Helal, C. J. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986 2012 (ii) Corey, E. J.; Bakshi, R. K.; Shibata, S. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109 (18), 5551 5553]の無水THF(20mL)撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(214μL、2.25mmol)を加え、混合物を同温度で30分撹拌した。反応混合物に、ステップ1の中間体(1.0g、2.05mmol)のTHF(10mL)溶液を、室温で10分間、滴下して加えた。得られた混合物を室温で20分撹拌した。反応混合物をメタノール(10mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製して、721mgの標題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.05 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.98−4.03 (m, 1H), 5.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.05−7.11 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23−7.27 (m, 2H), 7.35−7.42 (m, 5H), 10.26 (s, 1H); キラルHPLC純度: 91.40%.
ステップ3:(S)−(R)−1−(4−(2−((4−((2−クロロ−4−メチルフェニル)(メチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)フェニル)−1,1−ジフルオロプロパン−2−イル2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−フェニルプロパノアート
0℃で、ステップ2の生成物(502mg、1.03mmol)とN−ベンジルオキシカルボニル−L−フェニルアラニン(487mg、1.54mmol)とDIPEA(0.7mL、4.12mmol)のジクロロメタン(20mL)撹拌溶液に、BOP(911mg、2.06mmol)とDMAP(63mg、0.51mmol)を加えた。得られた混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)、水(100mL)、及び塩水(100mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製して、655mgの標題生成物を得た。この中間体を特徴付けせずそのまま次のステップに用いた。
ステップ4:(R)−N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド
THF(6.0mL)とメタノール(4.0mL)と水(2.0mL)の混合物中、ステップ3の中間体(215mg、0.31mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(39mg、0.93mmol)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を1N HCl(10mL)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(2x20mL)中に抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、及び塩水(10mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製して、93mgの標題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.05 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.98−4.03 (m, 1H), 5.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.03−7.09 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23−7.27 (m, 2H), 7.35−7.41 (m, 5H), 10.26 (s, 1H); APCI−MS (m/z) 485 (M−H)−; キラルHPLC純度: 94.76%.
THF(6.0mL)とメタノール(4.0mL)と水(2.0mL)の混合物中、ステップ3の中間体(215mg、0.31mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(39mg、0.93mmol)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を1N HCl(10mL)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(2x20mL)中に抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、及び塩水(10mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製して、93mgの標題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.05 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.98−4.03 (m, 1H), 5.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.03−7.09 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23−7.27 (m, 2H), 7.35−7.41 (m, 5H), 10.26 (s, 1H); APCI−MS (m/z) 485 (M−H)−; キラルHPLC純度: 94.76%.
方法G
(S)−N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミドの調製(実施例30)
ステップ1:(S)−N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド(粗物質)
0℃で、(R)−(+)−2−メチル−CBS−オキサボロリジン(トルエン中1M、1.05mL)[参照文献:(i) Corey, E. J; Helal, C. J. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986 2012 (ii) Corey, E. J.; Bakshi, R. K.; Shibata, S. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109 (18), 5551 5553]の無水THF(20mL)撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(214μL、2.25mmol)を加え、混合物を同温度で30分撹拌した。反応混合物に、N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−オキソプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド(実施例29のステップ1の中間体)(1.0g、2.05mmol)のTHF(10mL)溶液を室温で10分間滴下して加えた。得られた混合物を室温で20分撹拌した。反応混合物をメタノール(10mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製して、672mgの標題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.98−4.05 (m, 1H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.98−7.12 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24−7.30 (m, 2H), 7.35−7.42 (m, 6H), 10.26 (s, 1H); キラルHPLC純度: 90.76%.
(S)−N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミドの調製(実施例30)
ステップ2:(S)−(S)−1−(4−(2−((4−((2−クロロ−4−メチルフェニル)(メチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)フェニル)−1,1−ジフルオロプロパン−2−イル2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−フェニルプロパノアート
0℃で、ステップ1の生成物(502mg、1.03mmol)とN−ベンジルオキシカルボニル−L−フェニルアラニン(487mg、1.54mmol)とDIPEA(0.7mL、4.12mmol)のジクロロメタン(20mL)撹拌溶液に、BOP(911mg、2.06mmol)とDMAP(63mg、0.51mmol)を加えた。得られた混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)、水(100mL)、及び塩水(100mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製して、655mgの標題生成物を得た。この中間体を特徴付けせずそのまま次のステップに用いた。
ステップ3:(S)−N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド
THF(6.0mL)とメタノール(4.0mL)と水(2.0mL)の混合物中ステップ2の中間体(270mg、0.39mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(49mg、1.17mmol)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を1N HCl(10mL)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(2x20mL)中に抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、及び塩水(10mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製して、122mgの標題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6)δ1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.98−4.05 (m, 1H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.98−7.12 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24−7.29 (m, 2H), 7.35−7.41 (m, 6H), 10.26 (s, 1H); APCI−MS (m/z) 485 (M−H)−; キラルHPLC純度: 92.55%.
THF(6.0mL)とメタノール(4.0mL)と水(2.0mL)の混合物中ステップ2の中間体(270mg、0.39mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(49mg、1.17mmol)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を1N HCl(10mL)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(2x20mL)中に抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、及び塩水(10mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製して、122mgの標題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6)δ1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.98−4.05 (m, 1H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.98−7.12 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24−7.29 (m, 2H), 7.35−7.41 (m, 6H), 10.26 (s, 1H); APCI−MS (m/z) 485 (M−H)−; キラルHPLC純度: 92.55%.
実施例はすべて、上述の方法にしたがって、適切な中間体の組合せから調製した。実施例4、6〜8、10〜20、22〜28、及び31〜40で使用した物質名、構造、中間体/方法、及び特徴データを表1に示す。
薬理活性
生物学的アッセイ
本明細書で説明する化合物のRORガンマ調節剤活性を、JBC 2011, 286, 26: 22707−10;及びDrug Metabolism and Disposition 2009, 37, 10: 2069−78で説明されているように、TR−FRETアッセイ(カリフォルニア州カールスバッドのInvitrogen社から入手可能なLanthaScreen(商標))を用いてスクリーニングした。
生物学的アッセイ
本明細書で説明する化合物のRORガンマ調節剤活性を、JBC 2011, 286, 26: 22707−10;及びDrug Metabolism and Disposition 2009, 37, 10: 2069−78で説明されているように、TR−FRETアッセイ(カリフォルニア州カールスバッドのInvitrogen社から入手可能なLanthaScreen(商標))を用いてスクリーニングした。
RORガンマのTR−FRETアッセイ:
このアッセイは、アゴニストがRORガンマに結合するとリガンド結合ドメインのヘリックス12の周りの立体配置の変化がもたらされ、その結果コアアクチベーター・ペプチドに対する親和性が高くなる、という原理に基づく。RORガンマは構成的活性型なので、アッセイで用いるフルオレセインD−22コアアクチベーター・ペプチドは、リガンドの非存在下で動員される。コアアクチベーター・ペプチドの結合によりTR−FRETシグナルが増加し、アンタゴニストの結合によりコアアクチベーター・ペプチドの動員が低減して、化合物なしのコントロールと比べてTR−FRETシグナルが減少することになる。このアッセイは、化合物を用いてのインキュベーション前のステップ、続いてアクセプターとして抗GSTタグ化テルビウム(Tb)及びフルオレセインタグ化フルオロフォアを追加した検出ステップの、2ステップの手順を用いて実施した。
このアッセイは、アゴニストがRORガンマに結合するとリガンド結合ドメインのヘリックス12の周りの立体配置の変化がもたらされ、その結果コアアクチベーター・ペプチドに対する親和性が高くなる、という原理に基づく。RORガンマは構成的活性型なので、アッセイで用いるフルオレセインD−22コアアクチベーター・ペプチドは、リガンドの非存在下で動員される。コアアクチベーター・ペプチドの結合によりTR−FRETシグナルが増加し、アンタゴニストの結合によりコアアクチベーター・ペプチドの動員が低減して、化合物なしのコントロールと比べてTR−FRETシグナルが減少することになる。このアッセイは、化合物を用いてのインキュベーション前のステップ、続いてアクセプターとして抗GSTタグ化テルビウム(Tb)及びフルオレセインタグ化フルオロフォアを追加した検出ステップの、2ステップの手順を用いて実施した。
被験化合物またはT0901317(Calbiochem)などの基準化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させて、10.0mMの原液を調製し、所望の濃度に希釈した。反応物中DMSOの最終濃度は4%(v/v)であった。アッセイ混合物は、10nMのGSTタグ化RORガンマリガンド結合ドメイン(LBD)を、25mM HEPES、100mM NaCl、5mM DTT、及び0.01%BSAを含有し、所望の濃度の化合物を有するまたは有さないアッセイバッファーと混合して、調製した。反応物を22℃で1時間インキュベートした。このインキュベーション前のステップは、300nMのフルオレセインD−22コアアクチベーター・ペプチド及び10nMのランタ(lantha)スクリーンTb抗GST抗体を含有する検出混合物を反応混合物に加えることで、終了させた。5分振盪の後、反応物を室温でさらに1時間インキュベートし、Infinite F500リーダーでキットの使用説明(Invitrogen社)にしたがって4℃で読み取った。被験化合物の阻害は、TR−FRET比520/495に基づき計算した。活性は、コントロールの反応率として計算した。IC50値は、GraphPad Prismソフトウェアを用いて非線形回帰分析により用量応答曲線から計算した。
調製した化合物を上記アッセイ手順により試験し、得られた結果を表2に示す。選択された実施例について、濃度1.0μMと10.0μMでの阻害率をIC50(nM)の詳細と合わせて表に示す。化合物のIC50は、500nM未満、好ましくは100nM未満、より好ましくは50nM未満であることが見出された。
Claims (49)
- 式(I)
R1は、アミノ、ヒドロキシル、C1−8アルキル、及びC1−8アルコキシから選択され;
R2は、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキルC1−8アルキルから選択され;
R3は、水素、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、及びヒドロキシC1−8アルキルから選択され;
R4は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキルC1−8アルキルから選択され;
R5の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、ハロC1−8アルコキシ、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及び置換されていてもよいC6−14アリールから選択され、ここでC6−14アリールの置換はハロゲンであり;
R6の各出現は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−8アルキル、及びC3−6シクロアルキルから選択され;
RaとRbは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素及びC1−8アルキルから選択され;またはRaとRbは、一緒にオキソ基を形成していてもよく;
「n」は1、2、3、または4であり;
「m」は0、1、または2であり;
「p」は0または1である)
の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、もしくはその製薬上許容される塩。 - R1は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシである、請求項1に記載の化合物。
- R2は、メチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R5の各出現は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、または2−フルオロフェニルである、請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の化合物。
- 「n」は1、2、または3である、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は水素である、請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4はメチルまたはシクロプロピルである、請求項1〜請求項6のいずれか1項に記載の化合物。
- 「p」は1である、請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- 「p」は0である、請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載の化合物。
- 「m」は0である、請求項1〜請求項9のいずれか1項に記載の化合物。
- RaとRbは、水素である、請求項1〜請求項10のいずれか1項に記載の化合物。
- RaとRbのうちの一方は水素であり、他方はメチルである、請求項1〜請求項10のいずれか1項に記載の化合物。
- RaとRbは、メチルである、請求項1〜請求項10のいずれか1項に記載の化合物。
-
- R1は、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシであり;
R2は、メチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり;
R3は水素であり;R4はメチルまたはシクロプロピルであり;
R5は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、または2−フルオロフェニルであり;
Raは水素またはメチルであり;
Rbは水素またはメチルであり;
「m」は0であり;
「n」は1、2、または3であり;
「p」は0または1である、
請求項1に記載の化合物。 - R1は、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシであり;
R2は、メチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり;
R3は水素であり;R4はメチルまたはシクロプロピルであり;
Raは水素またはメチルであり;
Rbは水素またはメチルであり;
「m」は0であり;
「p」は0または1である、
請求項1に記載の化合物。 - 式(II)
R1は、アミノ、ヒドロキシル、C1−8アルキル、及びC1−8アルコキシから選択され;
R2は、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキルC1−8アルキルから選択され;
R5の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、ハロC1−8アルコキシ、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及び置換されていてもよいC6−14アリールから選択され、ここでC6−14アリールの置換はハロゲンであり;
RaとRbは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素及びC1−8アルキルから選択され;またはRaとRbは、一緒にオキソ基を形成していてもよく;
「n」は1、2、3、または4である)
の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、もしくはその製薬上許容される塩。 - R1は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシである、請求項17に記載の化合物。
- R2は、メチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルである、請求項17または請求項18に記載の化合物。
- R5は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、または2−フルオロフェニルである、請求項17〜請求項19のいずれか1項に記載の化合物。
- 「n」は1、2、または3である、請求項17〜請求項20のいずれか1項に記載の化合物。
- RaとRbは、水素である、請求項17〜請求項21のいずれか1項に記載の化合物。
- RaとRbのうちの一方は水素であり、他方はメチルである、請求項17〜請求項21のいずれか1項に記載の化合物。
- RaとRbは、メチルである、請求項17〜請求項21のいずれか1項に記載の化合物。
-
- R1は、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシであり;
R2は、メチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり;
R5は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、または2−フルオロフェニルであり;
Raは、水素またはメチルであり;
Rbは、水素またはメチルであり;
「n」は1、2、または3である、
請求項17に記載の化合物。 - R1は、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシであり;
R2は、メチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり;
Raは、水素またはメチルであり;
Rbは、水素またはメチルであり;
請求項17に記載の化合物。 - 式(III)
R1は、アミノ、ヒドロキシル、C1−8アルキル、及びC1−8アルコキシから選択され;
R2は、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキルC1−8アルキルから選択され;
R4は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキルC1−8アルキルから選択され;
R5の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、ハロC1−8アルコキシ、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及び置換されていてもよいC6−14アリールから選択され、ここでC6−14アリールの置換はハロゲンであり;
RaとRbは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素及びC1−8アルキルから選択され;またはRaとRbは、一緒にオキソ基を形成していてもよく;
「n」は1、2、3、または4である)
の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、もしくはその製薬上許容される塩。 - R1は、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシであり;
R2はメチルであり;
R4はメチルまたはシクロプロピルであり;
R5はクロロであり;
Raは水素であり;
Rbは水素またはメチルであり;
「n」は1である、
請求項28に記載の化合物。 - エチル2−(4−(2−((4−((4−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)フェニル)−2,2−ジフルオロアセタート、
N−(4−クロロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
4−(2−(4−(2−アミノ−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル)フェニル)アセトアミド)−N−(4−クロロフェニル)−N−メチルベンズアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−N−メチルベンズアミド、
N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
(R)−N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
(S)−N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
N−(2−クロロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−N−メチルベンズアミド、
4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−N−メチルベンズアミド、
4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−メトキシエチル)フェニル)アセトアミド)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−N−メチルベンズアミド、
4−(2−(4−(1,1−ジフルオロプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−N−メチルベンズアミド、
4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−(2’−フルオロ−5−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−メチルベンズアミド、
4−(2−(4−(1,1−ジフルオロプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−(2’−フルオロ−5−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−メチルベンズアミド、
N−(3−クロロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N−(2−クロロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
(R)−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−メトキシエチル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
(R)−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
(R)−N−((4−クロロフェニル)(シクロプロピル)メチル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
N−((R)−(4−クロロフェニル)(シクロプロピル)メチル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
(S)−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
N−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
N−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
N−(2,4−ジクロロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
N−(2−クロロ−5−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド、
N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メシチル−N−メチルベンズアミド、
N−(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
N−(2−シクロプロピル−4−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
(S)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−N−メチルベンズアミド、
(R)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−N−メチルベンズアミド、
N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
N−(2−クロロ−4−シクロプロピルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
N−(5−シクロプロピル−2−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、または
N−(2−クロロ−5−シクロプロピルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド
から選択される化合物、及びその製薬上許容される塩。 - (R)−N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
(S)−N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルベンズアミド、
(R)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−N−メチルベンズアミド、または
(S)−4−(2−(4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
から選択される化合物、及びその製薬上許容される塩。 - 請求項1〜請求項34のいずれか1項に記載の化合物及び製薬上許容される賦形剤を含んでいる、医薬組成物。
- 前記製薬上許容される賦形剤は、担体または希釈剤である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜請求項34のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象のRORγtが媒介する疾患、障害、症候群、または状態を治療する方法。
- 前記疾患、障害、症候群、または状態は、炎症性または自己免疫疾患である、請求項37に記載の方法。
- 前記炎症性または自己免疫疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、多発性硬化症、大腸炎、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患からなる群より選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記疾患、障害、症候群、または状態は、痛み、慢性痛、急性痛、炎症痛、関節炎による痛み、神経因性痛、術後痛、手術による痛み、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢痛、癌疼痛、火傷による痛み、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、ウイルス、寄生虫、もしくは細菌感染、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に伴う痛みである、請求項37に記載の方法。
- 前記疾患、障害、症候群、または状態は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支痙攣、または咳である、請求項37に記載の方法。
- 治療を必要とする対象に請求項1〜請求項34のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、咳、痛み、炎症痛、慢性痛、急性痛、関節症、変形性関節症、多発性硬化症、関節リウマチ、大腸炎、潰瘍性大腸炎、乾癬、及び炎症性腸疾患からなる群より選択される疾患、障害、症候群、または状態を治療する方法。
- 式(Ia)
(i)式(1)の化合物を式(2)の化合物と反応させて、式(Ia)の化合物を得ること
R1は、ヒドロキシル、C1−8アルキル、及びC1−8アルコキシから選択され;
R2は、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキルC1−8アルキルから選択され;
R3は、水素、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、及びヒドロキシC1−8アルキルから選択され;
R4は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキルC1−8アルキルから選択され;
R5の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、ハロC1−8アルコキシ、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及び置換されていてもよいC6−14アリールから選択され、ここでC6−14アリールの置換はハロゲンであり;
R6の各出現は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−8アルキル、及びC3−6シクロアルキルから選択され;
「n」は1、2、3、または4であり;
「m」は0、1、または2であり;
「p」は0または1である)
を含んでいる、前記方法。 - 前記式(1)の化合物が、カップリング剤の存在下で式(2)の化合物と反応させられる、請求項43に記載の方法。
- 前記カップリング剤は、
1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、プロピルホスホン酸無水物(T3P)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、及び(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート)(HATU)またはそれらの組合せから選択される、
請求項44に記載の方法。 - 式(Ib)
(i)式(1)の化合物を式(3)の化合物と反応させて式(4)の化合物を得ること
(ii)前記式(4)の化合物のケトン基を還元して前記式(Ib)の化合物を得ること
R2は、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキルC1−8アルキルから選択され;
R3は、水素、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、及びヒドロキシC1−8アルキルから選択され;
R4は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキルC1−8アルキルから選択され;
R5の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、ハロC1−8アルコキシ、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、及び置換されていてもよいC6−14アリールから選択され、ここでC6−14アリールの置換はハロゲンであり;
R6の各出現は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−8アルキル、及びC3−6シクロアルキルから選択され;
RbはC1−8アルキルであり;
「n」は1、2、3、または4であり;
「m」は0、1、または2であり;
「p」は0または1である)
を含んでいる、前記方法。 - 前記式(1)の化合物が、カップリング剤の存在下で式(3)の化合物と反応させられる、請求項46に記載の方法。
- 前記カップリング剤は、
1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、プロピルホスホン酸無水物(T3P)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、及び(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート)(HATU)またはそれらの組合せから選択される、
請求項47に記載の方法。 - 式(4)の化合物のケト基の還元が、水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施される、請求項46に記載の方法。
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