JP6495831B2 - Ep4受容体に対する活性を伴う置換ベンズアミド - Google Patents
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- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Description
各R1は、‐COOH;H;ハロゲン;テトラゾール; ‐SO2‐NH‐C(=O)‐R’;‐C(=O)NH‐SO2‐R’;または‐SO2‐OHであり(但し、それらのうちの1つのみは、常に、‐COOH;またはテトラゾールまたは‐SO2‐NH‐C(=O)‐R’または‐C(=O)NH‐SO2‐R’または‐SO2‐OHを表わさなくてはならない)、
各R2は、H;ハロゲン;C1‐6‐アルキル;または‐O‐C1‐6‐アルキルからなる群より独立して選択され(但し、少なくとも1つのR2は、Hとは異ならなければならない)、
R3は、H;またはC1‐6‐アルキルから選択され;
R4は、ハロゲンまたはC1‐6‐アルキルであり;
A、BおよびCは、独立して、CRaまたはNであり;
Yは、‐NR5R6;‐OR7;フェニル(必要に応じて少なくとも1つのRbにより置換される);ベンジル(必要に応じて少なくとも1つのRbにより置換される);N、O、またはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員環の複素環(必要に応じて少なくとも1つのRbにより置換される);C1‐4‐アルキレン‐C3‐6‐シクロアルキル;またはC1‐6‐アルキルであり;
R5およびR6は、H;C1‐6‐アルキル;ベンジル;C3‐6シクロアルキル;‐C1‐4‐アルキレン‐C3‐6シクロアルキル;または-C1‐4‐アルキレン‐C1‐6‐アルキルオキシから独立して選択され;
R7は、H、C1‐6‐アルキル、ベンジル(必要に応じて少なくとも1つのRcにより置換される);または‐C1‐4‐アルキレン‐C3‐6シクロアルキルであり;
R’は、水素;C1‐6‐アルキル;必要に応じて置換されたフェニル;または‐N(CH3)2から独立して選択され;
Raは、HまたはC1‐6‐アルキルであり;
各Rbは、独立して、H;C1‐6‐アルキル;ハロゲン;‐CN;トリハロ‐C1‐6‐アルキル;‐CONR8R9;‐OR10、または‐C1‐4‐アルキレン‐OR11であり;
各Rcは、独立して、H;C1‐6‐アルキル;またはハロゲンであり;
R8およびR9は、独立して、H;またはC1‐6‐アルキルから選択され;
R10およびR11は、独立して、H;またはC1‐6‐アルキルから選択され;
但し、R1がメタ位においてCOOHであり、およびR2が、メチルもしくはClのいずれかである場合、またはR1がパラ位においてCOOHであり、およびR2がメチルである場合、R7はメチルではなく、およびR4はBrではない。
各R1は、‐COOH;H;ハロゲン;テトラゾール; ‐SO2‐NH‐C(=O)‐R’;‐C(=O)NH‐SO2‐R’;または‐SO2‐OHであり(但し、それらのうちの1つのみは、常に、‐COOH;またはテトラゾールまたは‐SO2‐NH‐C(=O)‐R’または‐C(=O)NH‐SO2‐R’または‐SO2‐OHを表わさなくてはならない)、
各R2は、H;ハロゲン;C1‐6‐アルキル;または‐O‐C1‐6‐アルキルからなる群より独立して選択され(但し、少なくとも1つのR2は、Hとは異ならなければならない)、
R3は、H;またはC1‐6‐アルキルから選択され;
R4は、ハロゲンまたはC1‐6‐アルキルであり;
A、BおよびCは、独立して、CRaまたはNであり;
Yは、‐NR5R6;‐OR7;フェニル(必要に応じて少なくとも1つのRbにより置換される);ベンジル(必要に応じて少なくとも1つのRbにより置換される);N、O、またはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員環の複素環(必要に応じて少なくとも1つのRbにより置換される);C1‐4‐アルキレン‐C3‐6‐シクロアルキル;またはC1‐6‐アルキルであり;
R5およびR6は、H;C1‐6‐アルキル;ベンジル;C3‐6シクロアルキル;‐C1‐4‐アルキレン‐C3‐6シクロアルキル;または-C1‐4‐アルキレン‐C1‐6‐アルキルオキシから独立して選択され;
R7は、H、C1‐6‐アルキル、ベンジル(必要に応じて少なくとも1つのRcにより置換される);または‐C1‐4‐アルキレン‐C3‐6シクロアルキルであり;
R’は、水素;C1‐6‐アルキル;必要に応じて置換されたフェニル;または‐N(CH3)2から独立して選択され;
Raは、HまたはC1‐6‐アルキルであり;
各Rbは、独立して、H;C1‐6‐アルキル;ハロゲン;‐CN;トリハロ‐C1‐6‐アルキル;‐CONR8R9;‐OR10、または‐C1‐4‐アルキレン‐OR11であり;
各Rcは、独立して、H;C1‐6‐アルキル;またはハロゲンであり;
R8およびR9は、独立して、H;またはC1‐6‐アルキルから選択され;
R10およびR11は、独立して、H;またはC1‐6‐アルキルから選択され;
但し、R1がメタ位においてCOOHであり、およびR2が、メチルもしくはClのいずれかである場合、またはR1がパラ位においてCOOHであり、およびR2がメチルである場合、R7はメチルではなく、およびR4はBrではない。
各R1は、‐COOH;H;ハロゲン;テトラゾール;‐SO2‐NH‐C(=O)‐R’;‐C(=O)NH‐SO2‐R’;または‐SO2‐OHであり(但し、それらのうちの1つのみは、常に‐COOH;またはテトラゾールまたは‐SO2‐NH‐C(=O)‐R’または‐C(=O)NH‐SO2‐R’または‐SO2‐OHを表わさなくてはならない)、
各R2は、H;ハロゲン;C1‐6‐アルキル;または‐O‐C1‐6‐アルキルからなる群より独立して選択され(但し、少なくとも1つのR2は、Hとは異ならなくてはならない)、
R3は、H;またはC1‐6‐アルキルから選択され;
R4は、ハロゲンまたはC1‐6‐アルキルであり;
A、B、およびCは、CRaまたはNを独立して表し;
Yは、‐NR5R6;‐OR7;フェニル(必要に応じて少なくとも1つのRbにより置換される);ベンジル(必要に応じて少なくとも1つのRbにより置換される);N、O、またはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員環の複素環(必要に応じて少なくとも1つのRbにより置換される);C1‐4‐アルキレン‐C3‐6‐シクロアルキル;またはC2‐6‐アルキルであり;
R5およびR6は、H;C1‐6‐アルキル;ベンジル;C3‐6シクロアルキル;‐C1‐4‐アルキレン‐C3‐6シクロアルキル;または-C1‐4‐アルキレン‐C1‐6‐アルキルオキシから独立して選択され;
R7は、H、C1‐6‐アルキル、ベンジル(必要に応じて少なくとも1つのRcにより置換される);または‐C1‐4‐アルキレン‐C3‐6シクロアルキルであり;
R’は、水素;C1‐6‐アルキル;必要に応じて置換されたフェニル;または‐N(CH3)2から独立して選択され;
Raは、HまたはC1‐6‐アルキルであり;
各Rbは、独立して、H;C1‐6‐アルキル;ハロゲン;‐CN;トリハロ‐C1‐6‐アルキル;‐CONR8R9;‐OR10、または‐C1‐4‐アルキレン‐OR11であり;
各Rcは、独立して、H;C1‐6‐アルキル;またはハロゲンであり;
R8およびR9は、独立して、H;またはC1‐6‐アルキルから選択され;
R10およびR11は、独立して、H;またはC1‐6‐アルキルから選択され;
但し、R1がメタ位においてCOOHであり、およびR2が、メチルもしくはClのいずれかである場合、またはR1がパラ位においてCOOHであり、およびR2がメチルである場合、R7はメチルではなく、およびR4はBrではなく、ならびに但し、R1がテトラゾールである場合、Yがメトキシまたはピロリジニルであり、およびR4が、BrまたはClである状況は可能ではない。
・ 4‐(4‐クロロ‐3’‐メトキシビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(4‐クロロ‐3’‐(ヒドロキシメチル)ビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(3’‐メトキシ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(3’‐フルオロ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(3’‐シアノ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3’‐(ヒドロキシメチル)‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3’‐シアノ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3’‐メトキシ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸;
・ 4‐(3’‐(ヒドロキシメチル)‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(5’‐クロロ‐2’‐フルオロ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(2’,5’‐ジフルオロ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(2’,5’‐ジフルオロ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(2’‐フルオロ‐5’‐メトキシ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(3’‐カルバモイル‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(3’,4‐ジクロロビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3’‐クロロ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(4‐クロロ‐3’‐(ヒドロキシメチル)ビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(4‐クロロ‐3’‐メトキシビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(4‐クロロ‐3’‐シアノビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3’,4‐ジクロロビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸;
・ 4‐(3’‐クロロ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(3’,4‐ジクロロビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3‐メチル安息香酸;
・ 3‐クロロ‐4‐(3’,4‐ジクロロビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐5‐メチル安息香酸;
・ 4‐(3‐クロロ‐6‐(3‐クロロフェニル)ピコリンアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシベンズアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシベンズアミド)安息香酸;
・ 3‐クロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシベンズアミド)安息香酸;
・ 3‐クロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシベンズアミド)‐5‐メチル安息香酸;
・ 4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシベンズアミド)‐3‐メトキシ安息香酸;
・ 4‐(5‐(ベンジルオキシ)‐2‐クロロベンズアミド)‐3,5‐ジクロロ安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐イソプロポキシベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐メトキシベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐(シクロブチルメトキシ)ベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐エトキシベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐(ネオペンチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐(2,4‐ジフルオロベンジルオキシ)ベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐(4‐クロロ‐2‐フルオロベンジルオキシ)ベンズアミド)安息香酸;
・ 4‐(2‐クロロ‐5‐(2,4‐ジフルオロベンジルオキシ)ベンズアミド)‐2,3,5,6‐テトラフルオロ安息香酸;
・ 3‐(3’‐クロロ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐4‐メチル安息香酸;
・ 3‐(3’,4‐ジクロロビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐2‐メチル安息香酸;
・ 3‐(3’,4‐ジクロロビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐4‐メチル安息香酸;
・ 4‐クロロ‐3‐(3’,4‐ジクロロビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸;
・ 3‐(3‐クロロ‐6‐(3‐クロロフェニル)ピコリンアミド)‐4‐メチル安息香酸;
・ 3‐(2‐クロロ‐5‐(4‐(トリフルオロメチル)ピリミジン‐2‐イル)ベンズアミド)‐4‐メチル安息香酸;
・ 3‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシベンズアミド)‐4‐メチル安息香酸;
・ 3‐(3’‐クロロ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐4‐イソプロピル安息香酸;
・ 3‐(3’,4‐ジクロロビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐4‐イソプロピル安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3‐クロロ‐6‐(3‐クロロフェニル)ピコリンアミド)安息香酸;
・ 3‐クロロ‐4‐(3‐クロロ‐6‐(3‐クロロフェニル)ピコリンアミド)‐5‐メチル安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3‐クロロ‐6‐イソブトキシピコリンアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3‐クロロ‐6‐(シクロプロピルメチルアミノ)ピコリンアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3‐クロロ‐6‐(シクロペンチルアミノ)ピコリンアミド)安息香酸;
・ 4‐(6‐(ベンジルアミノ)‐3‐クロロピコリンアミド)‐3,5‐ジクロロ安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3‐クロロ‐6‐((2‐エトキシエチル)(メチル)アミノ)ピコリンアミド)安息香酸;
・ 4‐(6‐(ブチル(メチル)アミノ)‐3‐クロロピコリンアミド)‐3,5‐ジクロロ安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3‐クロロ‐6‐(ジエチルアミノ)ピコリンアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3‐クロロ‐6‐(プロピルアミノ)ピコリンアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3‐クロロ‐6‐(ピペリジン‐1‐イル)ピコリンアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジメチル‐4‐(4‐メチル‐3’‐(トリフルオロメチル)ビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸ナトリウム;
・ 4‐(3’‐クロロ‐5’‐メトキシ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐(4‐(トリフルオロメチル)ピリミジン‐2‐イル)ベンズアミド)安息香酸ナトリウム;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(5‐(シクロヘキシルメチル)‐2‐メチルベンズアミド)安息香酸;
・ 4‐(5‐ベンジル‐2‐クロロベンズアミド)‐3,5‐ジクロロ安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐イソブチルベンズアミド)安息香酸;
・ 4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシ‐N‐メチルベンズアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシ‐N‐メチルベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシ‐N‐エチルベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシ‐N‐イソブチルベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシ‐N‐プロピルベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐(2,4‐ジフルオロベンジルオキシ)‐N‐エチルベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐(4‐クロロ‐2‐フルオロベンジルオキシ)‐N‐エチルベンズアミド)安息香酸;
・ 3‐(5‐(ベンジルオキシ)‐2‐クロロベンズアミド)‐4‐メチル安息香酸ナトリウム;
ならびにそれらの塩、溶媒和物、およびプロドラッグが特に好ましい。
AcN:アセトニトリル
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N‐ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N‐ジメチルホルムアミド
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
LC‐MS:液体クロマトグラフィー‐質量スペクトル分析
MeI:ヨードメタン
MeOH:メタノール
NMP:N‐メチルピロリドン
Pd(AcO)2:酢酸パラジウム
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PtBu3:トリ tert‐ブチルホスフィン
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
tR:保持時間
UPLC:限外濾過液体クロマトグラフ
EtOH(40mL)中の4‐アミノ‐3,5‐ジクロロ安息香酸(5g、24.27mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(3.17mL、43.7mmol)を添加した。反応混合液を60℃にて18時間撹拌した。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を水で希釈し、そしてEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮して乾燥して、定量的収率で表題の化合物を得た。
LC‐MS(方法1):tR=2.38分;m/z=232(MH+)。
a)エチル 3,5‐ジメチル4‐ニトロベンゾエート
EtOH(50mL)中の3,5‐ジメチル‐4‐ニトロ安息香酸(5g、25.6mol)の溶液に、塩化チオニル(3.35mL、46.1mmol)を添加した。反応混合液を60℃にて18時間撹拌した。溶媒をエバポレートして乾燥し、そして反応粗生成物を、さらなる精製を伴わないで、次の工程において使用した。
EtOAc/EtOH 1:1(50mL)中の前節において得られた化合物(5.7g、25.6mmol)の溶液に、Pd/C 10%(1.0g)を添加した。反応混合液をパージし、水素で充填し、そして室温で一晩撹拌した。反応混合液をCelite(登録商標)のプラグを介して濾過し、そしてエバポレートして乾燥して、3.0gの所望の生成物を得た(60.8%の収率)
LC‐MS(方法1):tR=1.99分;m/z=194(MH+)。
a)5‐ブロモ‐2‐クロロベンゾイルクロリド
ジクロロメタン(25mL)中の5‐ブロモ‐2‐クロロ安息香酸(2g、8.49mmol)の溶液に、塩化オキサリル(1.26mL、14.44mmol)および触媒量(2滴)のDMFを添加した。反応混合液を室温にて一晩撹拌した。溶媒をエバポレートして乾燥し、そして反応粗生成物を、さらなる精製を伴わないで、次の工程において使用した。
0℃にて、DMF(30mL)中の前節において得られた化合物(1.5g、5.95mmol)の溶液に、参照例2(1.38g、7.14mmol)およびDIPEA(1.55mL、8.93mmol)を添加した。次いで、反応混合液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を濃縮して除去した。粗残渣をEtOAc中に溶解し、そして1N NaOH水溶液(3×20mL)および3N HCl水溶液(3×20mL)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮して乾燥した。得られた固体をEt2O(10mL)中で10分間懸濁し、そして濾過して、1.32g(54.2 %の収率)の所望の化合物を得た。
LC‐MS(方法1):tR=2.52分;m/z=412(MH+)。
−10℃にて、DMF(6mL)中の中間化合物1(230mg、0.98mmol)の溶液に、鉱油中の55% NaH分散物(70mg、2.96mmol)を添加し、そして得られた懸濁液を室温にて10分間撹拌した。次いで、DMF中の中間化合物3a)(250mg、0.98mmol)の溶液を添加した。得られた混合液を室温にて一晩撹拌した。反応混合液を1N HCl水溶液(5mL)を添加することによりクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して乾燥した。得られた固体をMeOH/DCM 1:1(10mL)中で10分間懸濁し、そして濾過して200mgの所望の化合物を得た(48.0%の収率)。
LC‐MS(方法1):tR=4.25分;m/z=425(MH+)。
−10℃にて、DMF(30mL)中の中間化合物1(1.71g、7.31mmol)の溶液に、鉱油中の55% NaH分散物(0.95g、21.9mmol)を添加し、そして得られた、懸濁液を室温にて30分間撹拌した。次いで、THF(10mL)中の5‐ブロモ‐2‐メチルベンゾイルクロリド(1.71g、7.338mmol)の溶液を添加した。得られた混合液を室温にて一晩撹拌した。反応混合液を2N NaOH水溶液(15 mL)を添加することによってクエンチし、そしてEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して乾燥した。得られた固体をEt2O(40mL)中で10分間懸濁し、そして濾過して、1.49gの所望の化合物を得た(47.3%の収率)。
LC‐MS(方法1):tR=2.73分;m/z=432(MH+)。
Ar雰囲気の下、AcN(40mL)中の5‐ブロモ‐2‐メチル安息香酸(4000mg、18.6mmol)の溶液に、3‐クロロフェニルボロン酸(4360mg、27.9mmol)、Pd(PPh3)4(1075mg、0.93mmol)、および2M Na2CO3水溶液(28mL、55.8mmol)を添加した。反応混合液を80℃にて18時間撹拌した。減圧下で有機溶媒をエバポレートした。水層をEtOAcで2回洗浄し、そして溶液のpHを、10% HCl水溶液を添加することによって2に調整した。得られた混合液を濾過し、そして回収した固体を水で洗浄し、そしてオーブン中で一晩乾燥して、3360mgの所望の生成物を得た(73.2 %の収率)。
LC‐MS(方法1):tR=1.46 分;m/z=245(MH‐)。
開始材料として中間化合物4aを用いたが、中間化合物1について記載されたものに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
LC‐MS(方法1):tR=2.63分;m/z=409(MH+)。
a)エチル 2‐クロロ‐5‐ヒドロキシベンゾエート
4‐アミノ‐3,5‐ジクロロ安息香酸の代わりに2‐クロロ‐5‐ヒドロキシ安息香酸を用いたが、中間化合物1について記載されたものに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
AcN(100mL)中の前節において得られた化合物(2g、9.97mmol)およびCs2CO3(9.74g、29.9mmol)の溶液に、1‐ブロモ‐2‐メチルプロパン(1.62mL、14.95mmol)を室温にて添加した。混合液を一晩灌流した。溶媒を濃縮して取り除いた。これを水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した(3×50mL)。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮して乾燥して、2.31gの所望の生成物を得た(90%の収率)。
MeOH(150mL)中の前節において得られた化合物(3.28g、12.4mmol)の溶液に、20% NaOH水溶液(20mL、124mmol)の溶液を室温にて添加した。混合液を4時間灌流した。溶媒を濃縮して取り除いた。これを水で希釈し、そして1N HCl水溶液を、酸性pHが達成されるまで添加し、そしてEtOAcで抽出した(3×50mL)。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮して乾燥して2.85gの所望の生成物を得た(100%の収率)。
LC‐MS(方法1):tR=1.30分;m/z=227(MH−)。
Ar雰囲気の下、NMP(6mL)中の5‐ブロモ‐2‐メチル安息香酸(600mg、2.79mmol)の溶液に,THF中の0.5M(シクロヘキシルメチル)塩化亜鉛(II)溶液(16.7mL、8.37mmol)、Pd(AcO)2(31mg、0.14mmol)、およびトルエン中の1M PtBu3溶液(0.28mL、0.28mmol)を添加した。反応混合液を100℃にて18時間撹拌した。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。水層をEtOAcおよび水で二回洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮して乾燥した。粗残渣を、溶離液として漸増する極性のヘキサン/EtOAc混合液を使用して、シリカゲルフラッシュシステム(Biotage SP1)においてクロマトグラフして、468mgの所望の生成物を得た(72.2%の収率)。
LC‐MS(方法1):tR=1.71分;m/z=231(MH−)。
a)4‐イソプロピル‐3‐ニトロ安息香酸
−10℃にて、H2SO4中の4‐イソプロピル安息香酸 (0.5g、3.05mmol)の溶液に、H2SO4/HNO3 1:1(2ml)の混合液をゆっくりと添加した。反応混合液を‐10℃にて1時間撹拌した。スラリーを氷水中に注ぎ、そして固体を濾過して分離し、冷水で洗浄し、そして乾燥して、580mgの所望の生成物を得た(91%の収率)。
4‐アミノ‐3,5‐ジクロロ安息香酸の代わりに、前節において得られた化合物を用いたが、中間化合物1について記載されたものに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。反応粗生成物を、さらなる精製を伴わないで次の工程において使用した。
EtOAc(28mL)中の前節において得られた化合物(340mg、1.43mmol)の溶液を、H‐キューブ装置(Pd/C、1mL/分、40℃)を用いて、水素付加した。得られた溶液を濃縮し、乾燥して300mgの表題の化合物を得(100%の収率)、これはさらなる精製を伴わないで次の工程において使用し得る。
LC‐MS(方法1):tR=2.24分;m/z=208(MH+)。
a)エチル 4‐(4‐クロロ‐3’‐メトキシビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチルベンゾエート
Ar雰囲気下で、MeOH(3mL)中の中間化合物3(150mg、0.365mmol)の溶液に、3‐メトキシフェニルボロン酸(56mg、0.365mmol)、Pd(AcO)2(1.02mg、4.57mol)、および2M Na2CO3水溶液(0.36mL、0.73mmol)を添加した。反応混合液を、Biotage電子レンジにおいて、140℃にて30分間加熱した。反応混合液をCelite(登録商標)のプラグを介して濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。粗残渣を、溶離液として漸増する極性のヘキサン/EtOAc混合液を使用して、シリカゲルフラッシュシステム(Biotage SP1)においてクロマトグラフして、64mgの所望の生成物を得た(40%の収率)。
LC‐MS(方法1):tR=2.71分;m/z=438(MH+)。
THF(2mL)中の前節において得られた化合物(64mg、0.146mmol)の溶液に、2N NaOH水溶液(0.73mL、0.146mmol)の溶液を、室温にて添加した。混合液を80℃にて一晩撹拌した。溶媒を濃縮して取り除いた。これを水で希釈し、そして1N HCl水溶液を酸性pHが達成されるまで添加した。懸濁液を0℃に冷却し、そして固体を濾過して分離し、冷却水で洗浄し、乾燥して、25mgの所望の生成物を得た(42%の収率)。
LC‐MS(方法1):tR=1.68分;m/z=410(MH+)。
中間化合物3および3‐メトキシフェニルボロン酸の代わりに、中間化合物4および3‐(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸を使用したが、実施例1a)において記載されたものに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
LC‐MS(方法1):tR=1.45分;m/z=449(MH−)。
a)3’‐クロロ‐4‐メチルビフェニル‐3‐カルボニルクロリド
5‐ブロモ‐2‐クロロ安息香酸の代わりに中間化合物6を使用したが、中間化合物3a)について記載されたのに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
5‐ブロモ‐2‐クロロベンゾイルクロリドの代わりに、前節において得られた化合物を使用したが、中間化合物3b)について記載されたのに類似する手順に従って、所望の化合物を得た。
LC‐MS(方法1):tR=2.91 分;m/z=422(MH+)。
前節において得られた化合物を使用したが、実施例1b)において記載されたのに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
LC‐MS(方法1):tR=1.81 分;m/z=394(MH+)。
b WO2009/056582において記載されるように得た
c アルキル化剤としてヨードエタンを使用したが、WO2009/056582において記載されるように得た
d アルキル化剤としてヨウ化ネオペンチルを使用したが、WO2009/056582において記載されるように得た
e アルキル化剤として1‐(ブロモメチル)‐2,4‐ジフルオロベンゼンを使用したが、WO2009/056582において記載されるように得た
f アルキル化剤として1‐(ブロモメチル)‐4‐クロロ‐2‐フルオロベンゼンを使用したがWO2009/056582において記載されるように得た
a)3‐クロロ‐6‐(3‐クロロフェニル)ピコリノイルクロリド
5‐ブロモ‐2‐クロロ安息香酸の代わりに中間化合物6bを使用したが、中間化合物3a)において記載されたのに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
5‐ブロモ‐2‐クロロベンゾイルクロリドの代わりに、前節において得られた化合物を使用したが、中間化合物5において記載されたのに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
エチル 4‐(4‐クロロ‐3’‐メトキシビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチルベンゾエートの代わりに、前節において得られた化合物を使用したが、実施例1b)において記載されたのに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
LC‐MS(方法1):tR=1.83分;m/z=457(MH+)。
0℃にてDMF(5mL)中の2‐メチルプロパン‐1‐オール(0.09mL、0.98mmol)の溶液に、鉱油中の55%の、NaH分散液(39mg、0.98mmol)を添加し、そして得られた懸濁液を室温にて2時間撹拌した。次いで、DMF(3mL)中の中間化合物7(100mg、0.245mmol)の溶液を添加した。得られた混合液を室温にて一晩撹拌した。反応混合液をNH4Cl飽和水溶液(5mL)を添加することによりクエンチし、そしてEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮して乾燥した。粗残渣を溶離液として漸増する極性のヘキサン/EtOAc混合液を使用して、シリカゲルフラッシュシステム(Biotage SP1)においてクロマトグラフして、9.7mgの所望の生成物を得た(9.5%の収率)。
LC‐MS(方法1):tR=1.91分;m/z=417(MH+)。
シクロプロピルメタンアミン(0.3mL、3.46mmol)中の中間化合物4a(60mg、0.158mmol)の懸濁液を、Biotage電子レンジ中で170℃にて1時間加熱した。溶媒をエバポレートして乾燥し、そしてUPLC予備精製後に12.1mgの表題の化合物を得た(収率18.5%)。
LC‐MS(方法1):tR=1.63分;m/z=414(MH+)。
a)エチル3,5‐ジメチル4‐(4‐メチル‐3’‐(トリフルオロメチル)ビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)ベンゾエート
中間化合物3および3‐メトキシフェニルボロン酸の代わりに、中間化合物3aおよび3‐トリフルオロフェニルボロン酸を使用したが、実施例1a)において記載されたのに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
THF(3mL)中の上述で得られた化合物(113mg、0.248mmol)の溶液に、2N NaOH水溶液(0.5mL、1mmol)を室温にて添加した。混合液を60℃にて、開始材料が残存しないことをTLCが示すまで撹拌した。それを冷却し、そしてTHFを真空下で除去した。残渣をEtOAc中に溶解し、水で洗浄し(×3回)、そしてブラインして、MgSO4で乾燥して、45mgの所望の化合物を得た(42%の収率)。
LC‐MS(方法1):tR=1.90分、m/z=428
a)2‐クロロ‐5‐(4‐(トリフルオロメチル)ピリミジン‐2‐イル)ベンゾイルクロリド
5‐ブロモ‐2‐クロロ安息香酸の代わりに中間化合物6cを使用したが、中間化合物3a)において記載されたのと類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
−10℃にて、DMF(4mL)中の中間化合物1(195mg、0.82mmol)の溶液に、鉱油中の55% NaH分散物(108mg、2.47mmol)を添加し、そして得られた懸濁液を室温にて10分間撹拌した。次いで、DMF(2mL)中の前節において得られた化合物(265mg、0.82mmol)の溶液を添加した。得られた混合液を室温にて一晩撹拌した。有機溶媒を、減圧下でエバポレートした。反応混合液を、1N NaOH水溶液(5mL)を添加することによって希釈し、そしてEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮して乾燥して326mgの所望の化合物を得た(77%の収率)。
LC‐MS(方法1):tR=1.77分;m/z=492(MH+)。
a)5‐(シクロヘキシルメチル)‐2‐メチルベンゾイルクロリド
5‐ブロモ‐2‐クロロ安息香酸の代わりに、中間化合物9を使用したが、中間化合物3a)において記載されたのに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
−10℃にてDMF(5mL)中の中間化合物1(260mg、1.11mmol)の溶液に、鉱物油中の55% NaH分散液(145mg、2.47mmol)を添加し、そして得られた懸濁液を室温にて10分間撹拌した。次いで、DMF中の前節において得られた化合物(258mg、1.11mmol)の溶液を添加した。得られた混合液を室温にて一晩撹拌した。反応混合液を1N HCl水溶液(5mL)を添加することによってクエンチし、そしてEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮して乾燥した。粗残渣を、溶離液として漸増する極性のヘキサン/EtOAc混合液を使用して、シリカゲルフラッシュシステム(Biotage SP1)においてクロマトグラフして、497mgの所望の生成物を得た(100%の収率)。
LC‐MS(方法1):tR=2.20分;m/z=420(MH+)。
0℃にてTHF(4mL)中の実施例24(150mg、0.4mmol)およびヨードメタン(0.1mL、1.6mmol)の溶液に、鉱物油中の55% NaH分散液(52mg、1.2mmol)を添加し、そして得られた懸濁液を室温にて一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、そして10% HCl水溶液を添加することによって溶液のpHを2に調節した。得られた混合液を濾過し、そして回収した固体を水で洗浄し、そしてオーブン中で一晩乾燥して、127mgの所望の生成物を得た(82%の収率)。
LC‐MS(方法1):tR=1.83分;m/z=390(MH+)
a)エチル 3‐(5‐(ベンジルオキシ)‐2‐クロロベンズアミド)‐4‐メチルベンゾエート
開始材料として中間化合物8aおよびメチル3‐アミノ‐4‐メチルベンゾエートを使用したが、実施例20b)において記載されたのと類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
MeOH(1mL)中の上述で得た化合物(15mg、0.037mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.055mL、0.055mmol)を室温にて添加した。混合液を、開始材料が残存しないことをTLCが示すまで、70℃にて撹拌した。それを冷却し、そしてTHFを真空下で除去して、15mgの所望の化合物を得た(100%の収率)
LC‐MS(方法1):tR=1.71分、m/z=396
以下の実施例において、EP4受容体に対する式(I)の化合物の生物学的活性を示す。
ヒトEP4受容体に対するEP4受容体リガンドの結合特性を研究するために、トランスフェクトHEK‐293細胞膜および[3H]‐PGE2(Perkin Elmer)を使用した。96ウェルプレートにおいて、総結合および非特異的結合について、それぞれ、25μlの緩衝液もしくはPGE(10μM)のいずれかの存在下または不在下のいずれかで、25μlの膜懸濁液(30μgタンパク質/ウェル)、25μlの[3H]‐PGE2(1nM)を含有する250μlの全反応容量で、アッセイを行った。結合緩衝液は、pH6.0にて、25mM MES、10mM MgCl2、および1mM EDTAを含んだ。プレートを、25℃にて120分間インキュベートした。インキュベーション期間の後、200μlのインキュベート試料をMultiScreen HTS、FBプレート(Millipore)に移し、濾過し、そしてプレートを、氷冷した10mM MES、0.01% BSAで、pH6.0にて6回洗浄した。濾液を乾燥し、そしてEcoScint液体シンチレーションカクテルを使用してMicroBetaシンチレーションカウンター(Perkin‐Elmer)において計測した。
ヒトEP4受容体を安定に発現するHEK‐293細胞におけるcAMP測定を、ホモジニアス時間分解蛍光法(HTRF)に基づく系を使用して行った。この技術は、生細胞におけるcAMPの直接的な測定を許容する。このアッセイの原理は、細胞によって産生されるcAMPと、cAMP‐d2結合体との間の、モノクローナル抗cAMP‐クリプテート結合体との結合に対する競合に基づく。CisBioからのHTRF cAMPキットを、製造業者の指示に従って使用した。実験手順を、以下に記載するように行った。
**10μMでの機能アッセイ(試験2)$ 阻害%>75。
Claims (14)
- 一般式Iの化合物であって:
各R1は、‐COOH;H;またはハロゲンであり(但し、それらの1つのみは、常に‐COOHを表わさなくてはならない)、
各R2は、H;ハロゲン;C1‐6‐アルキル;または‐O‐C1‐6‐アルキルからなる群より独立して選択され(但し、少なくとも1つのR2は、Hとは異ならなくてはならない)、
R3は、H;またはC1‐6‐アルキルから選択され;
R4は、ハロゲンまたはC1‐6‐アルキルであり;
A、B、およびCは、独立して、CRaまたはNを表し;
Yは、‐NR5R6;‐OR7;フェニル(必要に応じて少なくとも1つのRbにより置換される);ベンジル(必要に応じて少なくとも1つのRbにより置換される);N、O、またはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6員環の複素環(必要に応じて少なくとも1つのRbにより置換される);C1‐4‐アルキレン‐C3‐6‐シクロアルキル;またはC2‐6‐アルキルであり;
R5およびR6は、H;C1‐6‐アルキル;ベンジル;C3‐6シクロアルキル;‐C1‐4‐アルキレン‐C3‐6シクロアルキル;または-C1‐4‐アルキレン‐C1‐6‐アルキルオキシから独立して選択され;
R7は、H、C1‐6‐アルキル、ベンジル(必要に応じて少なくとも1つのRcにより置換される);または‐C1‐4‐アルキレン‐C3‐6シクロアルキルであり;
R’は、水素;C1‐6‐アルキル;必要に応じて置換されたフェニル;または‐N(CH3)2から独立して選択され;
Raは、HまたはC1‐6‐アルキルであり;
各Rbは、独立して、H;C1‐6‐アルキル;ハロゲン;‐CN;トリハロ‐C1‐6‐アルキル;‐CONR8R9;‐OR10、または‐C1‐4‐アルキレン‐OR11であり;
各Rcは、独立して、H;C1‐6‐アルキル;またはハロゲンであり;
R8およびR9は、独立して、H;またはC1‐6‐アルキルから選択され;
R10およびR11は、独立して、H;またはC1‐6‐アルキルから選択され;
但し、下記(i)及び(ii)のいずれでもない、化合物、ならびにそれらの塩、および溶媒和物である、化合物(但し、下記式(1)〜(19)の化合物は除く)。
(i)R 1 がメタ位においてCOOHであり、R 2 がメチルもしくはClのいずれかであり、かつ、R 7 はメチルであり、R 4 はBrである化合物
(ii)R 1 がパラ位においてCOOHであり、R 2 がメチルであり、かつ、R 7 はメチルであり、R 4 はBrである化合物
- 1つのR1置換基が、‐COOHであり、および他の2つのR1置換基が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- 各R2が、H、メチル、またはClから独立して選択され、但し少なくとも1つのR2がHとは異なる、請求項1または2に記載の化合物。
- 各R4がメチルまたはClから独立して選択される、請求項4に記載の化合物。
- 以下:
・ 4‐(4‐クロロ‐3’‐メトキシビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(4‐クロロ‐3’‐(ヒドロキシメチル)ビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(3’‐メトキシ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(3’‐フルオロ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(3’‐シアノ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3’‐(ヒドロキシメチル)‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3’‐シアノ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3’‐メトキシ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸;
・ 4‐(3’‐(ヒドロキシメチル)‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(5’‐クロロ‐2’‐フルオロ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(2’,5’‐ジフルオロ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(2’‐フルオロ‐5’‐メトキシ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(3’‐カルバモイル‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(3’,4‐ジクロロビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3’‐クロロ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(4‐クロロ‐3’‐(ヒドロキシメチル)ビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(4‐クロロ‐3’‐メトキシビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(4‐クロロ‐3’‐シアノビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3’,4‐ジクロロビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸;
・ 4‐(3’‐クロロ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(3’,4‐ジクロロビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3‐メチル安息香酸;
・ 3‐クロロ‐4‐(3’,4‐ジクロロビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐5‐メチル安息香酸;
・ 4‐(3‐クロロ‐6‐(3‐クロロフェニル)ピコリンアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシベンズアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシベンズアミド)安息香酸;
・ 3‐クロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシベンズアミド)安息香酸;
・ 3‐クロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシベンズアミド)‐5‐メチル安息香酸;
・ 4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシベンズアミド)‐3‐メトキシ安息香酸;
・ 4‐(5‐(ベンジルオキシ)‐2‐クロロベンズアミド)‐3,5‐ジクロロ安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐イソプロポキシベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐メトキシベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐(シクロブチルメトキシ)ベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐エトキシベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐(ネオペンチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐(2,4‐ジフルオロベンジルオキシ)ベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐(4‐クロロ‐2‐フルオロベンジルオキシ)ベンズアミド)安息香酸;
・ 4‐(2‐クロロ‐5‐(2,4‐ジフルオロベンジルオキシ)ベンズアミド)‐2,3,5,6‐テトラフルオロ安息香酸;
・ 3‐(3’‐クロロ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐4‐メチル安息香酸;
・ 3‐(3’,4‐ジクロロビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐2‐メチル安息香酸;
・ 3‐(3’,4‐ジクロロビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐4‐メチル安息香酸;
・ 4‐クロロ‐3‐(3’,4‐ジクロロビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸;
・ 3‐(3‐クロロ‐6‐(3‐クロロフェニル)ピコリンアミド)‐4‐メチル安息香酸;
・ 3‐(2‐クロロ‐5‐(4‐(トリフルオロメチル)ピリミジン‐2‐イル)ベンズアミド)‐4‐メチル安息香酸;
・ 3‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシベンズアミド)‐4‐メチル安息香酸;
・ 3‐(3’‐クロロ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐4‐イソプロピル安息香酸;
・ 3‐(3’,4‐ジクロロビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐4‐イソプロピル安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3‐クロロ‐6‐(3‐クロロフェニル)ピコリンアミド)安息香酸;
・ 3‐クロロ‐4‐(3‐クロロ‐6‐(3‐クロロフェニル)ピコリンアミド)‐5‐メチル安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3‐クロロ‐6‐イソブトキシピコリンアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3‐クロロ‐6‐(シクロプロピルメチルアミノ)ピコリンアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3‐クロロ‐6‐(シクロペンチルアミノ)ピコリンアミド)安息香酸;
・ 4‐(6‐(ベンジルアミノ)‐3‐クロロピコリンアミド)‐3,5‐ジクロロ安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3‐クロロ‐6‐((2‐エトキシエチル)(メチル)アミノ)ピコリンアミド)安息香酸;
・ 4‐(6‐(ブチル(メチル)アミノ)‐3‐クロロピコリンアミド)‐3,5‐ジクロロ安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3‐クロロ‐6‐(ジエチルアミノ)ピコリンアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3‐クロロ‐6‐(プロピルアミノ)ピコリンアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(3‐クロロ‐6‐(ピペリジン‐1‐イル)ピコリンアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジメチル‐4‐(4‐メチル‐3’‐(トリフルオロメチル)ビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)安息香酸ナトリウム;
・ 4‐(3’‐クロロ‐5’‐メトキシ‐4‐メチルビフェニル‐3‐イルカルボキシアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐(4‐(トリフルオロメチル)ピリミジン‐2‐イル)ベンズアミド)安息香酸ナトリウム;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(5‐(シクロヘキシルメチル)‐2‐メチルベンズアミド)安息香酸;
・ 4‐(5‐ベンジル‐2‐クロロベンズアミド)‐3,5‐ジクロロ安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐イソブチルベンズアミド)安息香酸;
・ 4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシ‐N‐メチルベンズアミド)‐3,5‐ジメチル安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシ‐N‐メチルベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシ‐N‐エチルベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシ‐N‐イソブチルベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐イソブトキシ‐N‐プロピルベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐(2,4‐ジフルオロベンジルオキシ)‐N‐エチルベンズアミド)安息香酸;
・ 3,5‐ジクロロ‐4‐(2‐クロロ‐5‐(4‐クロロ‐2‐フルオロベンジルオキシ)‐N‐エチルベンズアミド)安息香酸;
・ 3‐(5‐(ベンジルオキシ)‐2‐クロロベンズアミド)‐4‐メチル安息香酸ナトリウム;
ならびにそれらの塩、および溶媒和物から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - 薬剤を製造するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- EP4受容体により媒介される疾患または障害の処置および/または予防における使用のための薬剤を製造するための請求項11に記載の化合物の使用であって、ここで疾患または障害が、炎症関連性疼痛[腰頸部痛、骨格痛、分娩後痛、歯痛、捻挫および筋挫傷、筋炎、神経痛、髄膜炎、関節炎(慢性関節リウマチ、変形性関節疾患、痛風、および強直性脊椎関節炎を含む)、滑液包炎、やけど(放射性および腐食性の化学的損傷ならびに日光皮膚炎を含む)を含む];術後疼痛;神経障害性疼痛;内蔵痛;緊張性頭痛;群発頭痛;偏頭痛;運動関連性障害(胃腸障害、尿失禁、および他の尿管疾患を含む);月経困難症;早期陣痛;糖尿病性網膜症;腫瘍血管新生;がん腫;転移性腫瘍増殖;神経変性疾患(老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病,クロイツフェルト‐ヤコブ病、または筋萎縮性側索硬化症を含む);神経保護/脳卒中;緑内障;骨粗鬆症;脆弱性骨折;ページェット病;異常高熱(リウマチ熱のような異なるタイプの熱を含む);インフルエンザまたは他のウイルス感染と関連される症状;化学療法または過敏性腸症候群と関連される胃腸障害;胃腸出血;凝固障害(貧血、低プロトロンビン血症、血友病、または他の出血障害を含む);腎臓疾患(腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群を含む);血栓症および閉塞性血管疾患;炎症性疾患(やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬のような皮膚状態の処置を含む);眼疾患(緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および結膜炎のような眼組織に対する急性損傷を含む);肺障害(喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候、ハト飼病、農夫肺、CORDを含む);胃腸管障害(アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疱瘡状胃炎、潰瘍性結腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、胃食道逆流症を含む);臓器移植;炎症性要素を伴う他の状態(血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、多発性筋炎、歯周炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群を含む);骨疾患(骨粗鬆症(閉経後骨粗鬆症を含む)、高カルシウム血症、甲状腺機能亢進症、ページェット骨病、骨溶解、骨転移を伴うかまたは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、ガン悪液質、結石症(calculosis)、結石症(lithiasis)(尿結石を含む)、固形がん、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎を含む);免疫病(多発性硬化症、リウマチ関節、炎症性腸疾患、およびアレルギー性皮膚障害を含む);接触性過敏症、咳、および子宮内膜症を含む、化合物の使用。
- 請求項12に記載の化合物の使用であって、ここで疾患または障害が、炎症関連性疼痛[腰頸部痛、骨格痛、分娩後痛、歯痛、捻挫および筋挫傷、筋炎、神経痛、髄膜炎、関節炎(慢性関節リウマチ、変形性関節疾患、痛風、および強直性脊椎関節炎を含む)、滑液包炎、やけど(放射性および腐食性の化学的損傷ならびに日光皮膚炎を含む)を含む];術後疼痛;神経障害性疼痛;内蔵痛;緊張性頭痛;群発頭痛;偏頭痛;尿失禁および他の尿管疾患;炎症性疾患(日焼け、やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬のような皮膚状態の処置を含む);眼疾患(緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および結膜炎のような眼組織に対する急性損傷を含む);肺障害(喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候、ハト飼病、農夫肺、CORDを含む);胃腸管障害(アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疱瘡状胃炎、潰瘍性結腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、胃食道逆流症を含む);臓器移植;炎症性要素を伴う他の状態(血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、多発性筋炎、歯周炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群を含む);異常な骨の代謝または再吸収によって特徴づけられる骨疾患(骨粗鬆症(閉経後骨粗鬆症を含む)、高カルシウム血症、甲状腺機能亢進症、ページェット骨病、骨溶解、骨転移を伴うかまたは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、ガン悪液質、結石症(calculosis)、結石症(lithiasis)(尿結石を含む)、固形がん、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎を含む);免疫病(多発性硬化症、リウマチ関節、炎症性腸疾患、およびアレルギー性皮膚障害を含む);接触性過敏症、咳、
および子宮内膜症を含む、化合物の使用。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの薬学的に受容されるキャリア、添加剤、アジュバント、またはベシクルとを含む、薬学的組成物。
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