TWI641583B - 具有ep4受體活性的經取代之苯甲醯胺 - Google Patents

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Abstract

本發明屬於EP4受體配體的技術領域。更明確言之，本發明是關於對EP4受體具有高親和力和選擇性的通式(I)化合物。本發明亦有關用於製備該等化合物的製程、該等化合物作為藥物以供治療及/或預防EP4受體所介導之疾病或不適的用途及含有該等化合物的藥學組成物。

Description

具有EP4受體活性的經取代之苯甲醯胺
本發明屬於EP4受體配體的技術領域。更明確言之，本發明是關於對EP4受體具有高親和力和選擇性的通式(I)化合物。本發明亦有關用於製備該等化合物的製程、該等化合物作為藥物以供治療及/或預防EP4受體所介導之疾病或不適的用途及含有該等化合物的藥學組成物。
前列腺素類似物是一個類花生酸家族，該家族包括前列腺素(PGs)、前列腺環素(PGIs)及血栓素(Txs)。它們的受體屬於G-蛋白偶聯受體(GPCR)超級受體家族，並可根據該等受體對於五種天然生成之前列腺素類似物(分別是PGD2、PGE2、PGF2 α、PGI2及TxA2)的敏感度而分成五種類型，即，前列腺素D(DP)、前列腺素E(EP)、前列腺素F(FP)、前列腺素I(IP)及血栓素A(TP)的受體(參閱Coleman,R.A.,2000)。
前列腺素是一種小蛋白發炎介質，其生成原因是由於細胞膜磷脂釋放出花生四烯酸(AA)。隨後，環加氧酶及前列腺素合成酵素會將AA代謝成前列腺素，前列腺素在調節生理系統(例如，中樞神經系統CNS)及發炎和免疫反應上扮演著關鍵性的角色。
前列腺素在周邊發炎反應期間會促使周邊傷害感受性神經元及中樞傷害感受性神經元的敏感化(Dirig及Yaksh於1999年所發表)並且在神經損 傷後的神經病理性疼痛中扮演著重要角色(Syriatowicz等人於1999所發表；Samad等人於2002所發表；Ma及Eisenach於2003所發表)。
前列腺素E2(PGE2)被認為是主要的傷害感受促進性前列腺素類似物。Guay及其研究同伴分析腦脊髓液中不同前列腺素的濃度，發現到PGE2是最普遍存在的前列腺素類似物，並且在發生周邊型角叉菜膠誘發性發炎反應之後，PGE2的增量最高(Guay等人於2004年發表)。當受到機械性傷害、熱傷害或化學性傷害及發炎損傷時，大多數的細胞會出於反應而生成PGE2，導致附近的感覺神經末梢敏感化或直接活化。PGE2的生成需要兩種環加氧酶異構物(持續性表現的COX-1或誘發性且特別是與發炎誘導性PGE2生成作用有關的COX-2)其中至少一者的活性。因此，COX-1及COX-2的無選擇性抑制劑及選擇性COX-2抑制劑可提供良好的疼痛舒緩效果。然而，長期使用分別會帶來胃腸或心血管副作用。
發炎級聯反應中的下游參與份子可能是可用於治療PGE2相關疼痛的替代方法。PGE2會與命名為EP1、EP2、EP3及EP4的四種不同G-蛋白偶聯受體結合(Narumiya等人於1999年所發表)。
使用拮抗劑進行研究的結果顯示，阻斷EP1、EP2、EP3或EP4受體可能降低某種類型的疼痛(Oka等人於1997年及Lin等人於2006年發表)。這些PGE2受體中，藥物開發研究大多集中在調控EP4受體上。EP4受體與免疫反應、發炎反應、缺氧、器官受損、自體免疫、骨骼分解性代謝作用及移植等各種模式皆有關聯(M.Zimecki於2012年發表)，顯示使用EP4受體的促進劑或拮抗劑可能有著治療功效。
EP4受體主要與Gs結合並介導致使細胞內cAMP濃度暫時性升高。隨後，cAMP活化蛋白激酶A(PKA)，蛋白激酶A繼而對下游的效應蛋白，特別是對cAMP反應元件結合蛋白(CREB)進行磷酸化。再者，有文獻描述與EP4受體獨特之長羧基端胞質域結合的EP4受體相關蛋白(EPRAP)參與了抗發炎反應的訊息傳遞(Takayama,K.等人於2006年發表)。此外，EP4受體會啟動磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)的訊息傳遞路徑(Fujino等人於2003年發表)。
風濕性關節炎(RA)是一種會造成骨骼及軟骨破壞的慢性發炎疾病。大量證據顯示前列腺素E2(PGE2)會促使RA發病，需持續使用非類固醇抗發炎藥物、PGE2合成作用的抑制劑及其他前列腺素類化合物來治療此疾病。
McCoy及其同事針對自缺少四種已知PGE2(EP)受體中之任一種受體的小鼠(一種RA動物模型)並使該等小鼠產生膠原蛋白抗體誘發性關節炎後進行調查。EP1、EP2或EP3受體的同合子缺失並不會影響關節炎的發生，然而EP4受體缺失的小鼠則表現出疾病發生率及嚴重度下降的情形。據IL-6循環濃度及血清澱粉樣蛋白A濃度評估，發現這些動物亦表現出降低的發炎反應。相較於EP4+/+小鼠而言，EP4-/-動物的關節組織病理報告顯示其軟骨中的骨破壞、蛋白聚糖損失及第II型膠原蛋白分解情形降低。此外，從EP4-/-動物中分離出之肝臟及巨噬細胞所產生的IL-1β和IL-6明顯少於對照樣本。因此，PGE2至少一部分會藉著與EP4受體結合而促使疾病惡化。故此受體的拮抗劑可能提供用於治療RA的新藥(McCoy等人於2002發表)。
近來有關數種EP4拮抗劑(AH-23848,CJ-023423,CJ-042794,MF-498,ONO-AE3-208)的非腸胃道給藥研究明確顯示EP4受體主要參與了小型動物的發炎模型。這類藥物可顯著抑制關節疼痛、機械性與熱的痛覺敏感及水腫，其效果通常相當於選擇性COX-2抑制劑[例如，羅非可西保(音譯自rofecoxib)]的效果(Jones等人於2009年發表)。有更多證據顯示EP4拮抗劑可能提供用於治療風濕性關節炎及骨關節炎的新藥。
兩種不同的輔助型T細胞(TH)亞群，TH1及TH17，在各種免疫疾病動物模型中介導著組織損傷及發炎反應，該些免疫疾病例如多發性硬化症、風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、牛皮癬及其他過敏性皮膚疾病。這些TH亞群在人類疾病中的實驗發現及隱含意義暗示著需要進行藥理測量來控制這些TH亞群。Yao C.及其同事指出前列腺素E2(PGE2)作用在T細胞及樹狀細胞的EP4受體上不僅在體外實驗中可幫助TH1細胞分化，還可放大介白素23所介導的TH17細胞擴增作用。在活體實驗中(in vivo)給予EP4-選擇性拮抗劑可減少TH1及TH17兩種細胞累積在區域性淋巴結中，並抑制患有實驗性自體免疫性腦脊髓炎之小鼠、接觸性過敏反應或結腸炎模型(Yao C.等人於2009年及2013年發表)及各種不同風濕性關節炎模型(Chen Q.等人於2010年發表)體內的疾病進展。因此，PGE2-EP4訊息傳遞會透過TH1分化作用及TH17擴增而促進免疫發炎反應，並提出EP4拮抗劑可作為頗具前景的免疫調節藥物標的且可用於治療各種免疫疾病(Yao C.等人於2009年發表)。
上述典型的訊息傳遞路徑之間可進行重大交流，並且在某些細胞中可能啟動數條附加路徑。這些路徑中最重要的路徑之一是最近證實EP1、EP2及EP4受體能夠轉活化表皮生長因子受體(EGFR)，而EGFR參與了增 生、侵入、抵抗細胞凋亡、血管新生及轉移作用，而這些都與癌症發展有關(Wu,W.等人於2010發表)。血管新生亦與非腫瘤性疾病的臨床表現有密切關聯，這些非腫瘤性疾病可例如某些自體免疫疾病(例如牛皮癬、風濕性關節炎)、與年齡相關的黃斑病變及動脈粥狀硬化(Folkman J.於2007年發表，Heidenreich R.於2009年發表)。
越來越多證據指出，前列腺素E2(PGE2)濃度升高能提高腸上皮細胞增生，並因此在大腸癌發生過程中參與一角。PGE2透過四種G-蛋白偶連PGE受體(EP)亞型EP1、EP2、EP3及EP4來發揮其作用。PGE2需要提高胞外訊息調節激酶(ERK1/2)的磷酸化作用以刺激人類大腸癌細胞的細胞增生。Cherukuri及其同事提出證據指出，L-161,982(一種選擇性EP4受體拮抗劑)能完全阻斷HCA-7細胞中的PGE2-誘發性ERK磷酸化作用及細胞增生。他們推論在HCA-7中，egr-1是PGE2的目標基因，且藉由新確認的EP4/ERK/CREB路徑來調控egr-1(Cherukuri等人於2007發表)。這些結果支持拮抗EP4受體可為治療大腸癌提供新療法的看法。
由於觀察到EP4拮抗劑會阻斷人類單純大腦中動脈的PGE2-誘發性舒張作用(Davis等人於2004年發表；Maubach等人於2009年發表)，且該圖放大可涵蓋內生性PGE2與三叉神經所釋放出之抑鈣素基因相關胜肽的交互作用(Maubach等人於2009年發表)，因此EP4受體拮抗劑可能具有治療偏頭痛的療效。
Chuang及其同事發現MF191(一種選擇性EP4受體拮抗劑)可能對膀胱尿路上皮細胞及發炎細胞產生影響並抑制CYP-或PGE 2-誘發性膀胱 過動症(Chuang等人於2012年發表)。EP4受體拮抗劑可能可用於治療過動性的膀胱。
EP4拮抗劑的附加治療應用是調節咳嗽反射(Maher等人於2010年發表)、治療女性子宮內膜異位(Lee等人於2010年發表)及阿滋海默症(Wei等人於2010年發表)。
基於上述來自動物與人類研究的結果，認為EP4受體可作為開發用來治療PGE2活動相關疾病之潛力新療法的選擇性標的。鑒於EP4受體促進劑或拮抗劑的潛在治療用途，故致力於尋找選擇性配體。儘管在這方面的研究投入極大努力，但報告指出極少化合物具有選擇性EP4活性。
因此，仍需要找出對於EP4受體具有藥理活性的化合物，該些化合物需兼具有效和選擇性，且具備良好的「成藥性」，即在給藥、分佈、代謝及排泄方面上具有良好藥學性質並表現出良好毒理側寫。
本發明在此提供一些遵循上述特性的新穎化合物。
本發明揭示多種對EP4受體具有高親和性的新穎化合物，該等化合物可用於治療與EP4相關的不適或疾病。
特別是，本發明之一目標是通式(I)之化合物： 其中：每個R1可為-COOH；H；鹵素；四唑；-SO2-NH-C(=O)-R’；-C(=O)NH-SO2-R’；或-SO2-OH，前提是該等R1之中僅有一個R1必須始終為-COOH；或四唑或-SO2-NH-C(=O)-R’或-C(=O)NH-SO2-R’或-SO2-OH；每個R2各自選自於以下群組中：H；鹵素；C1-6-烷基；或-O-C1-6-烷基，但前提是至少一個R2必須不是H；R3選自於H或C1-6-烷基之中；R4為鹵素或C1-6-烷基；A、B及C各自代表CRa或N；Y為-NR5R6；-OR7；苯基，視需要該苯基上可具有至少一個Rb取代基；苄基，視需要該苄基上可具有至少一個Rb取代基；含有至少一個雜原子的5員或6員雜環，視需要該雜環上可具有至少一個Rb取代基，且該至少一個雜原子選自N、O或S；C1-4-伸烷基-C3-6-環烷基；或C1-6-烷基；R5及R6各自選自於H；C1-6-烷基；苄基；C3-6-環烷基；-C1-4-伸烷基-C3-6-環烷基；或-C1-4-伸烷基-C1-6-烷氧基；R7為H；C1-6-烷基；苄基，視需要該苄基上可具有至少一個Rc取代基；或-C1-4-伸烷基-C3-6-環烷基；R’各自選自於氫；C1-6-烷基；視需要而經取代的苯基；或-N(CH3)2；Ra為H或C1-6-烷基；每個Rb各自為H；C1-6-烷基；鹵素；-CN；三鹵素-C1-6-烷基；-CONR8R9；-OR10或-C1-4-伸烷基-OR11； 每個Rc各自為H；C1-6-烷基；或鹵素；R8及R9各自選自於H；或C1-6-烷基；R10為選自於C1-6-烷基；R11為選自於H；或C1-6-烷基；前提是當位於間位的R1是COOH且R2是甲基或Cl中之任一者，或當位於對位的R1是COOH且R2是甲基，R7非甲基及R4非Br；及上述化合物的鹽。
本發明的又一目標是用於製備通式(I)之化合物的製程。
在另一態樣中，本發明是關於一種作為藥物用的通式(I)化合物。
本發明的又另一目標是一種用於治療及/或預防EP4受體所介導之疾病或不適的通式(I)化合物。此等疾病包括，但不限於，例如發炎相關疼痛，包括下背部及頸部疼痛、骨骼疼痛、產後疼痛、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎，包括風濕性關節炎、退化性關節疾病、痛風及僵直性脊椎炎、滑囊炎、灼傷，包括輻射和腐蝕性化學品傷害及曬傷；手術後疼痛；神經病變疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動功能相關障礙，包括胃腸失調、尿失禁及其他泌尿道疾病；痛經；早產；糖尿病視網膜病變；腫瘤血管新生；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年癡呆、阿滋海默症、皮克氏病、杭丁頓氏舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；神經保護/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型的發燒，例如風濕熱；流感或其他病毒感染的伴隨症狀；化療或腸燥症的相關胃腸不適；胃腸出血；凝血異常，包括貧血、低凝血酶原血症、血友病或 其他出血問題；腎臟疾病，包括腎炎，特別是系膜增生性腎小球腎炎及腎炎症候群；血栓及血管堵塞疾病；發炎性疾病，包括治療諸如曬傷、燒傷、濕疹、皮膚炎、乾癬之皮膚狀況；眼部疾病，包括青光眼、視網膜炎、視網膜病變、葡萄膜炎及眼部組織急性損傷，例如結膜炎；肺部不適，包括氣喘、支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、呼吸窘迫症候群、鴿屎病、農夫肺、慢性阻塞性肺病(COPD)；腸胃道疾病，包括口瘡潰瘍、克隆氏症、特應性胃炎、豆疹狀胃炎、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、局部性迴腸炎、腸燥症、發炎性腸道疾病、胃腸道逆流；器官移植；伴有發炎症狀的其他疾病，例如血管疾病、偏頭痛、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬皮病、重症肌無力、多發性硬化症、類肉瘤病、腎病症候群、貝塞特氏症候群、多發性肌炎、牙齦炎、心肌缺氧、發熱、全身性紅斑狼瘡、多發性肌炎、腱炎、滑囊炎及休格倫氏症候群；骨骼代謝或再吸收異常之骨骼疾病，例如骨質疏鬆症，尤其是停經後骨質疏鬆症、高鈣血症、副甲狀腺機能亢進症、佩吉特氏骨病、骨質溶解症、有或沒有骨轉移的惡性腫瘤高鈣血症、風濕性關節炎、牙周炎、骨關節炎、骨痛、骨量稀少症、癌症惡病質、結石病、結石病，特別是尿道結石、實質癌、痛風及僵直性脊椎炎、腱炎及滑囊炎；免疫性疾病，例如多發性硬化症、風濕性關節炎、發炎性腸道疾病及過敏性皮膚病；接觸性過敏反應、咳嗽及子宮內膜異位。
本發明的另一目標是一種包含至少一種通式(I)化合物及至少一藥學可接受之載劑、添加劑、佐劑或溶劑的藥學組成物。
在第一態樣中，本發明是關於通式(I)之化合物： 其中：每個R1可為-COOH；H；鹵素；四唑；-SO2-NH-C(=O)-R’；-C(=O)NH-SO2-R’；或-SO2-OH，前提是該等R1之中僅有一個R1必須始終為-COOH；或四唑或-SO2-NH-C(=O)-R’或-C(=O)NH-SO2-R’或-SO2-OH；每個R2各自選自於以下群組中：H；鹵素；C1-6-烷基；或-O-C1-6-烷基，但前提是至少一個R2必須不是H；R3選自於H或C1-6-烷基之中；R4為鹵素或C1-6-烷基；A、B及C各自代表CRa或N；Y為-NR5R6；-OR7；苯基，視需要該苯基上可具有至少一個Rb取代基；苄基，視需要該苄基上可具有至少一個Rb取代基；含有至少一個雜原子的5員或6員雜環，視需要該雜環上可具有至少一個Rb取代基，且該至少一個雜原子選自N、O或S；C1-4-伸烷基-C3-6-環烷基；或C1-6-烷基；R5及R6各自選自於H；C1-6-烷基；苄基；C3-6-環烷基；-C1-4-伸烷基-C3-6-環烷基；或-C1-4-伸烷基-C1-6-烷氧基；R7為H；C1-6-烷基；苄基，視需要該苄基上可具有至少一個Rc 取代基；或-C1-4-伸烷基-C3-6-環烷基；R’各自選自於氫；C1-6-烷基；視需要而經取代的苯基；或-N(CH3)2；Ra為H或C1-6-烷基；每個Rb各自為H；C1-6-烷基；鹵素；-CN；三鹵素-C1-6-烷基；-CONR8R9；-OR10或-C1-4-伸烷基-OR11；每個Rc各自為H；C1-6-烷基；或鹵素；R8及R9各自選自於H；或C1-6-烷基；R10為選自於C1-6-烷基；R11為選自於H；或C1-6-烷基；前提是當位於間位的R1是COOH且R2是甲基或Cl中之任一者，或當位於對位的R1是COOH且R2是甲基，R7非甲基及R4非Br；及上述化合物的鹽。
更明確言之，本發明的第一態樣是指通式(I)之化合物： 其中：每個R1可為-COOH；H；鹵素；四唑；-SO2-NH-C(=O)-R’；-C(=O)NH-SO2-R’；或-SO2-OH，前提是該等R1之中僅有一個R1必須始終為-COOH；或四唑或-SO2-NH-C(=O)-R’或-C(=O)NH-SO2-R’或-SO2-OH； 每個R2各自選自於以下群組中：H；鹵素；C1-6-烷基；或-O-C1-6-烷基，前提是至少一個R2必須不是H；R3選自於H或C1-6-烷基之中；R4為鹵素或C1-6-烷基；A、B及C各自代表CRa或N；Y為-NR5R6；-OR7；苯基，視需要該苯基上可具有至少一個Rb取代基；苄基，視需要該苄基上可具有至少一個Rb取代基；含有至少一個雜原子的5員或6員雜環，視需要該雜環上可具有至少一個Rb取代基，且該至少一個雜原子選自N、O或S；C1-4-伸烷基-C3-6-環烷基；或C2-6-烷基；R5及R6各自選自於H；C1-6-烷基；苄基；C3-6-環烷基；-C1-4-伸烷基-C3-6-環烷基；或-C1-4-伸烷基-C1-6-烷氧基；R7為H；C1-6-烷基；苄基，視需要該苄基上可具有至少一個Rc取代基；或-C1-4-伸烷基-C3-6-環烷基；R’各自選自於氫；C1-6-烷基；視需要而經取代的苯基；或-N(CH3)2；Ra為H或C1-6-烷基；每個Rb各自為H；C1-6-烷基；鹵素；-CN；三鹵素-C1-6-烷基；-CONR8R9；-OR10或-C1-4-伸烷基-OR11；每個Rc各自為H；C1-6-烷基；或鹵素；R8及R9各自選自於H；或C1-6-烷基；R10為選自於C1-6-烷基；R11為選自於H；或C1-6-烷基；前提是當位於間位的R1是COOH且R2是甲基或Cl中之任一者 或當位於對位的R1是COOH且R2是甲基時，R7非甲基及R4非Br，以及前提是當R1是四唑時，Y是甲氧基或吡咯啶基且R4是Br或Cl的情況是不可能的；及上述化合物的鹽。
在本發明的特定實施例裡，在式(I)化合物中，當R1是COOH且R2是甲基，R4是甲基及Y是具有Rb取代基的哌啶時，則Rb不代表R10為氫的OR10。
本發明的另一特定實施例表示為在式(I)化合物中，Y是5員或6員的雜環，且視需要該雜環具有至少一個Rb取代基。在此實施例中，該5員或6員的雜環不是哌啶或吡咯啶。
本發明範圍亦包括該式(I)化合物的異構物、同質多形體、同位素、鹽類。任何在本案說明書各處中所提及的式(I)化合物可包括針對此式(I)化合物所提到的任何異構物、同質多形體、同位素、鹽。
該式(I)化合物可以不同物理形式存在，即，非晶形或結晶形。再者，本發明之化合物可能具有以一種以上的形式結晶的能力，即具有所謂同質多形性的特性。可藉由所屬技術領域中熟知的各種物理性質，例如X光繞射圖樣、熔點或溶解度，來區別同質多形體。包括該式(I)化合物所有的多重形式(「同質多形體」)在內，該式(I)化合物的所有物理形式皆包含在本發明範圍內。
一部分的本發明化合物可能存在有數種光學異構物及/或數種非鏡像異構物。可利用諸如層析法或分化結晶法等習知技術來分離非鏡像異構物。可利用習知的光學離析技術來離析光學異構物而 得到光學純異構物。可對任何對掌性合成中間物或式(I)產物進行此離析製程。亦可使用鏡像異構專一性合成法來個別獲得光學純異構物。本發明涵蓋所有個別異構物以及該等異構物的混合物(例如，非鏡像異構物的混合物或消旋混合物)，不論該等混合物是採合成方式或物理性混合異構物而得。
此外，文中所指定的任何化學式是欲表示該等化合物的未標記形式及同位素標記形式。除了一個或更多個原子被具有選定之原子質量或原子質量數的原子所取代之外，同位素標記化合物具有本文中指定化學式所描述的結構。可併入本發明化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘的同位素，例如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、36S、18F、36Cl及125I。此類的同位素標記化合物可用於代謝研究(較佳使用14C)、反應動力研究(使用例如2H或3H)、包括藥物或物質之組織分佈分析試驗在內的偵測或造影技術[例如正子發射斷層造影術(PET)或單光子發射電腦斷層造影術(SPECT)]或用於患者的放射性治療。尤其是，18F或11C標記化合物可能特別偏好用於PET或SPECT研究。再者，使用較重的同位素(例如，氘，即是2H)來替代可由於具有較高的代謝安定性(例如提高在活體內的半衰期或降低劑量需求)而提供某些治療上的優勢。除了未標記形式之外，該式(I)化合物的所有同位素標記形式皆為本發明範圍所涵蓋。
「鹵素」一詞在本發明中代表氟、氯、溴或碘。
「烷基」一詞單獨使用或與他詞併用時，意指一種直鏈或支鏈狀且較佳含有1至約6個碳原子的非環狀基團。此種基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基及諸如此類者。若無說明具有特定取代基時，烷基基團可視情況而具有下述群組中的取代基：羥基、巰基、甲氧基、乙氧基、胺基、氰基、氯及氟。利用尾綴標記指定基團中之碳原子的上下限數目，可標示出各種含烴基團的碳原子含量。因此，舉例言之，「C1-6-烷基」表示從1個碳原子至6個碳原子的烷基都包括在內。
「伸烷基」連接基團較佳含有1~4個碳原子並代表例如伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基。利用尾綴標記指定基團中之碳原子的上下限數目，可標示出各種含烴基團的碳原子含量。因此，舉例言之，「C1-4-伸烷基」意指從1個碳原子至4個碳原子的伸烷基都包括在內。
「伸烯基」連接基團較佳含有2~4個碳原子並代表例如伸乙烯基、1,3-伸丙烯基、1,4-伸丁-1-烯基、1,4-伸丁-2-烯基。利用尾綴標記指定基團中之碳原子的上下限數目，可標示出各種含烴基團的碳原子含量。因此，例如，「C2-4-伸烯基」意指從2個碳原子至4個碳原子的伸烯基都包括在內。
「環烷基」較佳為含有3個至6個碳原子的單環環烷基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。利用尾綴標記指定基團中之碳原子的上下限數目，可標示出各種含烴基團的碳原子含量。 因此，例如，「C3-6-環烷基」意指3個碳原子至6個碳原子的環烷基都包括在內。
「碳環狀」、「碳環」及「碳環基」該等術語意指僅由碳原子所形成的飽和、不飽和或芳族的單環或多環之環烷基。
「雜環」、「雜環」及「雜環基」該等術語意指環中的一個或更多個碳原子被N、S或O所取代之飽和、不飽和或芳族的單環或多環環烷基。「雜環」、「雜環系統」及「雜環基」該等術語包括完全飽和的環狀結構，例如哌嗪基、二噁烷基、四氫呋喃基、環氧乙烷基、吖丙啶基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、四氫噻唑基及其他基團。「雜環」、「雜環系統」及「雜環基」該等術語亦包括部分不飽和的環狀結構，例如二氫呋喃基、二氫吡咯基、吡唑啉基、咪唑啉基、吡咯啉基、口克基(chromanyl)、二氫噻吩基及其他基團。「雜環」、「雜環系統」及「雜環基」該等術語亦包括芳族結構，例如吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基及四唑基，且上述基團可視需要而具有取代基。
該術語「雜芳環」意指芳族雜環。「雜芳環」的實例包括吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、亞硫醯基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基及四唑基，且上述基團可視需要而具有取代基。
根據本發明，該術語「環」或「環系統」意指包括飽和碳環系統、不飽和碳環系統或芳族碳環系統在內的環系統，該等環系統可視需要而含有至少一個雜原子作為環的成員且視需要可具有至少單個取代基。所述之環系統可稠合成其他碳環系統。
該術語「單環」意指由單一個環所組成的環系統。
該術語「多環」意指由至少兩個環所組成的環系統。
該術語「鹽」需理解為根據本發明所使用之活性化合物的任何形式，其中，所述化合物為離子形式或帶電，並且該化合物與反荷離子(陽離子或陰離子)結合或處於溶液中。此定義亦包括該活性分子與其他分子和離子所形成的四級銨鹽及錯合物，特別是藉由離子交互作用所形成的錯合物。該定義特別包括生理上可接受的鹽。對於此術語的理解需等同於「藥學上可接受的鹽」。
在本發明內文中，該術語「藥學上可接受的鹽」意指當以適當方式用於進行治療，尤其是施用或使用於人及/或哺乳動物上時，生理上可容忍的任何鹽類(通常表示該鹽無毒性，特別是該反荷離子無毒性)。可使用陽離子或鹼形成這些藥學上可接受的鹽，並了解在本發明內文中之該等藥學上可接受的鹽是使用根據本發明的至少一種化合物(通常是酸(去質子化)，例如陰離子)與至少一種生理可容忍之陽離子(較佳為無機陽離子)所形成的鹽，特別是用於人及/或哺乳動物時。特別是以具有鹼金屬及鹼土金屬的鹽以及由銨陽離子(NH4 +)所形成的鹽為佳。較佳的鹽是該些以(單)或(雙)鈉、(單)或(雙)鉀、鎂或鈣所形成的鹽。亦可使用陰離子或酸來形 成這些生理上可接受的鹽，並了解在本發明內文中之該些生理上可接受的鹽是使用根據本發明的至少一種化合物(通常例如在氮中經過質子化，例如陽離子)與至少一種生理可容忍之陰離子所形成的鹽，特別是當用於人及/或哺乳動物時。此定義在本發明內文中具體包括使用生理可容忍之酸所形成的鹽，即，特定活性化合物與生理可容忍之有機酸或無機酸所形成的鹽，特別是當用於人及/或哺乳動物時。此類型之鹽的實例是使用下述酸所形成的鹽：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、蘋果酸、酒石酸、杏仁酸、反丁烯二酸、乳酸或檸檬酸。
該等術語「防止」、「阻止」、「預防性」、「防範」及「預防」意指治療劑能夠避免、減少或不易使疾病或疾病發作前的不適情形發作或發展。
該等術語「治療」意指至少可抑制或緩解使患者感到痛苦之疾病的相關症狀，其中抑制及緩解在廣義上是用來表示至少降低一參數的量級，該參數可例如欲治療之疾病的相關症狀，例如疼痛。如此，本發明之方法亦包括完全抑制、終結該疾病而使患者不再經歷該疾病的狀況。
在本發明一特定實施例中，式(I)化合物是以通式(Ia)來表示： 其中R2、R3、R4、Rb及A具有如針對通式(I)所述的相同定義。
在本發明的另一特定實施例中，式(I)化合物是以通式(Ib)來表示： 其中R2、R3、R4、R5、R6及A具有如針對通式(I)所述的相同定義。
本發明的又另一特定實施例是以通式(Ic)來表示式(I)化合物： 其中R2、R3、R4、R7及A具有如針對通式(I)所述的相同定義。
在本發明的較佳實施例中，其中一個R1取代基是-COOH，及其他兩個R1取代基是氫。
在本發明的另一較佳實施例中，每個R2各自選自於H、甲基或Cl之中，但前提是至少一個R2不是H。
在另一較佳實施例裡，在本發明之化合物中，A、B及C會導致形成選自以下群組中的一基團： 其中Y具有如針對通式(I)所述的相同定義，及R4較佳各自選自於H、甲基或Cl之中。
式(I)化合物所表示的另一較佳實施例中，Y是-NR5R6、-OR7或以下群組中之一者： 其中R5、R6、R7及Rb具有如針對式(I)所述的相同定義。
在該通式(I)涵蓋的所有化合物之中，尤其以下述化合物為佳：˙4-(4-氯-3'-甲氧基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(4-氯-3'-(羥甲基)聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(3'-甲氧基-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(3'-氟-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(3'-氰基-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3'-(羥甲基)-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3'-氰基-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3'-甲氧基-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸； ˙4-(3'-(羥甲基)-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(5'-氯-2'-氟-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(2',5'-二氟-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(2',5'-二氟-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(2'-氟-5'-甲氧基-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(3'-胺甲醯基-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(3',4-二氯聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3'-氯-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(4-氯-3'-(羥甲基)聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(4-氯-3'-甲氧基聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(4-氯-3'-氰基聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3',4-二氯聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸；˙4-(3'-氯-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(3',4-二氯聯苯-3-基甲醯胺基)-3-甲基苯甲酸；˙3-氯-4-(3',4-二氯聯苯-3-基甲醯胺基)-5-甲基苯甲酸；˙4-(3-氯-6-(3-氯苯基)吡啶甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(2-氯-5-異丁氧基苯甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-異丁氧基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3-氯-4-(2-氯-5-異丁氧基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3-氯-4-(2-氯-5-異丁氧基苯甲醯胺基)-5-甲基苯甲酸；˙4-(2-氯-5-異丁氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸； ˙4-(5-(苄氧基)-2-氯苯甲醯胺基)-3,5-二氯苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-異丙氧基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-甲氧基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-(環丁基甲氧基)苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-乙氧基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-(新戊氧基)苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-(2,4-二氟苄氧基)苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-(4-氯-2-氟苄氧基)苯甲醯胺基)苯甲酸；˙4-(2-氯-5-(2,4-二氟苄氧基)苯甲醯胺基)-2,3,5,6-四氟苯甲酸；˙3-(3'-氯-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸；˙3-(3',4-二氯聯苯-3-基甲醯胺基)-2-甲基苯甲酸；˙3-(3',4-二氯聯苯-3-基甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸；˙4-氯-3-(3',4-二氯聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸；˙3-(3-氯-6-(3-氯苯基)吡啶甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸；˙3-(2-氯-5-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸；˙3-(2-氯-5-異丁氧基苯甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸；˙3-(3'-氯-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-4-異丙基苯甲酸；˙3-(3',4-二氯聯苯-3-基甲醯胺基)-4-異丙基苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3-氯-6-(3-氯苯基)吡啶甲醯胺基)苯甲酸；˙3-氯-4-(3-氯-6-(3-氯苯基)吡啶甲醯胺基)-5-甲基苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3-氯-6-異丁氧基吡啶甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3-氯-6-(環丙基甲胺基)吡啶甲醯胺基)苯甲酸； ˙3,5-二氯-4-(3-氯-6-(環戊胺基)吡啶甲醯胺基)苯甲酸；˙4-(6-(苄胺基)-3-氯吡啶甲醯胺基)-3,5-二氯苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3-氯-6-((2-乙氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶甲醯胺基)苯甲酸；˙4-(6-(丁基(甲基)胺基)-3-氯吡啶甲醯胺基)-3,5-二氯苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3-氯-6-(二乙胺基)吡啶甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3-氯-6-(丙胺基)吡啶甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3-氯-6-(哌啶-1-基)吡啶甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二甲基-4-(4-甲基-3'-(三氟甲基)聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸鈉；˙4-(3'-氯-5'-甲氧基-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺基)苯甲酸鈉；˙3,5-二氯-4-(5-(環己基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙4-(5-苄基-2-氯苯甲醯胺基)-3,5-二氯苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-異丁基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙4-(2-氯-5-異丁氧基-N-甲基苯甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-異丁氧基-N-甲基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-異丁氧基-N-乙基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-異丁氧基-N-異丁基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-異丁氧基-N-丙基苯甲醯胺基)苯甲酸； ˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-(2,4-二氟苄氧基)-N-乙基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-(4-氯-2-氟苄氧基)-N-乙基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3-(5-(苄氧基)-2-氯苯甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸鈉；及上述化合物的鹽。
在另一態樣中，本發明提出一種用於製備本發明之該等化合物的製程。
可利用包括標準化學法在內的各種不同方法來製造本發明的該等化合物。除非文中另有指明，否則任何先前已界定的變數將繼續沿用先前所界定之定義。以下舉出示例性的通用合成方法，且隨後在實施例部分更詳細地描述本發明數種特定化合物的製備方法。
例如，用於製備通式(I)化合物的製程包括通式(II)化合物與通式(IV)化合物或通式(IV)化合物保護形式之間的反應： 且如有需要，可於後續移除任何可能存在的保護基。
一般而言，較佳使用保護形式的式IV化合物，即是，若R1是-CO2H，則以酯類的保護形式來使用化合物IV，因此在標準條件下使化合物II與化合物IV反應之後，必須使該酸脫除保護基；合適 的條件包括在約50℃溫度下於四氫呋喃或甲醇中使用NaOH(10%)處理該對應酯。
使用標準程序將所得到的式I化合物轉化成鹽。例如，當式(I)化合物中的R1是-CO2H，例如藉由在室溫下於甲醇中使用叔丁醇鈉處理該對應羧酸可獲得其鈉鹽。
用於合成通式I化合物的製程可概括如下： 在上述方案中，A、B、C、R1、R2、R3及R4具有先前所界定之定義。
參閱方案A，利用醯胺耦合程序製備式I化合物。例如，在活化劑存在的情況下，使酸(式II)與胺(式IV)直接耦合，該活化劑可例如1,1’-羰基二咪唑(CDI)、(苯并三唑-1-基氧)三吡咯啶六氟磷酸鹽[PyBOP]、(二甲胺基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧)甲脒六氟磷酸鹽[HATU]、3-(乙基碳二亞胺)-N,N-二甲 基丙基-1-胺/1-羥基苯并三唑[EDC/HOBt]或諸如此類者。或者，酸(式II)經活化而成為酸酐化合物或醯氯化合物的混合物且隨後在適合的鹼存在下與胺化合物(式IV)耦合，該鹼可例如氫化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或諸如此類者。
可採數種方式製備該通式(II)的起始化合物。用於合成通式(IIa)化合物且其中Y是苯基的製程可概括如下：
在上述方案中，X代表氯或溴，且所有其餘取代基具有如先前針對通式(I)化合物所界定般的相同定義。
適合用於製備式(IIa)化合物的反應條件包括在有Pd來源及配體存在下使鹵素衍生物(式Va)與硼酸化合物(式VI)之間進行鈴木耦合反應的習知方法。例如，在有鹼存在下，例如在溶劑(例如乙腈)中加入碳酸鈉，並於例如80℃溫度下，藉由加入四(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4)使式(Va)化合物與式(VI)化合物耦合。Pd來源與配體的其他組合實例為乙酸鈀(II)與三苯基膦、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)。其他合適的鹼為碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀或諸如此類者。其他較佳溶劑包括二噁烷、四氫呋喃及吡啶。溫度的變化可在室溫至130℃間。
用於合成通式(IIb)化合物且其中Y是R6R5N基團的製程可概括如下：
在上述方案中，X代表氯或溴，且所有其餘取代基具有如先前對於通式(I)化合物所界定般的相同定義。
適合用於製備式(IIb)化合物的反應條件包括使用胺化合物(式VII)與鹵素衍生物(式Vb)進行鹵素取代反應的習知方法。可例如藉由在有或無溶劑存在及有或無微波輔助的情況下，在室溫至170℃之間的溫度下於過量胺化合物(式VII)中加熱以進行該取代反應。兩種試劑亦可在已知的布赫瓦爾德-哈特維希反應(Buchwald-Hartwig)反應條件下耦合。
用於合成通式(IIc)化合物且其中Y是OR7基團的製程可概括如下：
在上述方案中，L代表良好的脫離基，例如Cl、Br、I、甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或氟磺酸基，R是烷基，且 所有其餘取代基具有如先前對通式(I)化合物所界定般的相同定義。
適合用於製備式(IIc)化合物的反應條件包括利用烷化劑(式VIII)使該式(Vc)化合物烷化以生成醚(式IX)且隨後進行酯水解反應的習知方法。可視需要在有合適的鹼(例如碳酸鉀或碳酸銫)存在之情況下，在周遭環境溫度或升高溫度下於有機溶劑(例如，乙腈、四氫呋喃或二甲基甲醯胺)中進行該式(Vc)化合物與式(VIII)化合物的烷化反應。使最終的酯(式IX)於標準條件下水解得到化合物(IIc)；合適的條件包括在約50℃溫度下於四氫呋喃或甲醇中使用NaOH(10%)處理該對應酯。
用於合成通式(IId)化合物且其中Y為苄基、C1-6-烷基或C1-4-伸烷基-C3-6-環烷基的製程可概括如下：
在上述方案中，X代表氯或溴，Z代表苄基、C1-6-烷基或C1-4-伸烷基-C3-6-環烷基，且所有其餘取代基具有如先前對通式(I)化合物所界定般的相同定義。
適合用於製備式(IId)化合物的反應條件包括在有Pd來源及配體存在下使有機鋅試劑(式X)與芳基鹵化物或雜芳基鹵化物(式Vd)進行根岸耦合反應的習知方法。舉例言之，在諸如100℃的溫度下於溶劑(例如，N-甲基吡咯啶)中藉由乙酸鈀(II)及三叔丁基膦使 (X)與(Vd)耦合。其他帶有例如Mg、Sn或Si的金屬錯合物亦可用在此耦合反應中。
式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(VI)、(VII)、(VIII)及(X)之化合物可從市面上購得或利用習知方法獲得。
利用所屬技術領域中熟悉該項技藝者已知的習知方法可將上述任一個反應中間物及該等式(I)化合物中的某些取代基轉換成其他取代基，方法可參閱由Richard Larock編著，Wiley-VCH公司所出版之《綜合有機轉換(Comprehensive Organic Transformations)》第2版，ISBN 0-471-19031-4。
將能理解到，在上述任一條路徑中，用以將各種基團及部位引入該分子中之合成步驟的明確順序是可改變的。在該技術領域從業人員的技術範圍內可確保在該製程某個步驟中所引入的基團或部位將不會受到後續轉換及反應的影響，並可據此選擇合成步驟的順序。在某些情況下，可適當使用保護基來防止一個或更多個基團或部位之間發生反應。這類程序對所屬技術領域中熟悉該項技藝者而言相當熟悉，請參見例如T.W.Greene與P.G.M.Wuts所著之《有機合成中的保護基團(Protective groups in organic synthesis)》(John Wiley & sons 10 1999)或P.J.Kocienski所著之《保護基團(Protective groups)》(Georg Thieme Verlag 1994)。
本發明的附加態樣是關於該等通式(I)化合物的治療用途。如上述，通式(I)化合物展現對EP4受體的強親和力。基於此理由， 通式(I)化合物適合用於治療及/或預防由EP4受體所介導的不適與疾病。
本發明化合物對調節疼痛特別有用。本發明之該等化合物可治療或預防與數種病理狀態相關的疼痛，包括例如發炎相關疼痛(Oka等人於1997年發表；Lin等人於2006發表及Jones等人於2009年發表)，包括下背部及頸部疼痛、骨骼疼痛、產後疼痛、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎，包括風濕性關節炎、退化性關節疾病(骨關節炎)、痛風及僵直性脊椎炎、滑囊炎；灼傷，包括輻射和腐蝕性化學品傷害及曬傷；手術後疼痛，包括牙科手術；神經病變疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛，及諸如此類者。
再者，藉由拮抗收縮性前列腺素類化合物或模仿舒張性前列腺素類化合物以抑制前列腺素類化合物所誘發的平滑肌收縮反應，EP4調節劑可用於治療運動功能相關障礙(伴有疼痛或無疼痛)，例如胃腸失調、尿失禁及其他泌尿道疾病(見Chuang等人於2012年所發表之文獻)、痛經及早產。
本發明之該等化合物亦可用於前列腺素所介導的增生性疾病，例如糖尿病視網膜病變及腫瘤血管新生、癌症(Cherukuri等人於2007年發表)，以及可用於抑制細胞腫瘤性轉化及轉移性腫瘤生長。
本發明化合物可進一步用於治療神經退化性疾病，包括老年癡呆、阿滋海默症、皮克氏病、杭丁頓氏舞蹈症、帕金森氏症、庫 賈氏病或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(Wei等人於2010年發表)；神經保護/中風、青光眼、骨流失(骨質疏鬆症)及骨形成作用的均衡(治療骨折)及其他骨骼疾病，例如佩吉特氏病。
本發明化合物對於調節免疫反應及發炎反應亦特別有用(Zimecki等人於2012年發表；Takayama等人於2006年發表；McCoy等人於2002年發表；Jones等人於2009年發表；Yao C.等人於2009發表)。本發明化合物可用於調節發炎性疾病，包括治療皮膚狀況(例如曬傷、燒傷、濕疹、皮膚炎、乾癬)；眼部疾病，例如青光眼、視網膜炎、視網膜病變、葡萄膜炎及眼部組織急性損傷，例如結膜炎；肺部不適，例如氣喘、支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、呼吸窘迫症候群、鴿屎病、農夫肺、慢性阻塞性肺病(COPD)；腸胃道疾病，例如口瘡潰瘍、克隆氏症、特應性胃炎、豆疹狀胃炎、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、局部性迴腸炎、腸燥症、發炎性腸道疾病、胃腸道逆流疾病；器官移植；伴有發炎症狀的其他疾病，例如血管疾病、偏頭痛、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬皮病、重症肌無力、多發性硬化症、類肉瘤病、腎病症候群、貝塞特氏症候群、多發性肌炎、牙齦炎、心肌缺氧、發熱、全身性紅斑狼瘡、多發性肌炎、腱炎、滑囊炎及休格倫氏症候群；骨骼代謝或再吸收異常之骨骼疾病，例如骨質疏鬆症，尤其是停經後骨質疏鬆症、高鈣血症、副甲狀腺機能亢進症、佩吉特氏骨病、骨質溶解症、有或沒有骨轉移的惡性腫瘤高鈣血症、風濕性關節炎、牙周炎、骨關節炎、骨痛、骨量稀少症、癌症惡病質、結石 病、結石病，特別是尿道結石、實質癌、痛風及僵直性脊椎炎、腱炎及滑囊炎；免疫性疾病，例如多發性硬化症、風濕性關節炎、發炎性腸道疾病及過敏性皮膚病；接觸性過敏反應、咳嗽及子宮內膜異位。
由於觀察到EP4拮抗劑會阻斷人類單純大腦中動脈的PGE2-誘發性舒張作用(Davis等人於2004年發表；Maubach等人於2009年發表)，且該圖經放大以涵蓋內生性PGE2與三叉神經所釋放出之抑鈣素基因相關胜肽的交互作用(Maubach等人於2009年發表)，因此本發明化合物可能具有治療偏頭痛的治療功用。
本發明化合物亦可具有調節咳嗽反射作用的功效(Maher等人於2010年發表)及治療婦女子宮內膜異位症的功效(Lee等人於2010年發表)。
就此層面的意義而言，通式(I)化合物可用於治療及/或預防由EP4受體所介導的疾病或不適。這些疾病包括，但不限於，例如發炎相關疼痛，包括下背部及頸部疼痛、骨骼疼痛、產後疼痛、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎，包括風濕性關節炎、退化性關節疾病、痛風及僵直性脊椎炎、滑囊炎、灼傷，包括輻射和腐蝕性化學品傷害及曬傷；手術後疼痛；神經病變疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動功能相關障礙，包括胃腸失調、尿失禁及其他泌尿道疾病；痛經；早產；糖尿病視網膜病變；腫瘤血管新生；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年癡呆、阿滋海默症、皮克氏病、杭丁頓氏舞蹈症、帕 金森氏症、庫賈氏病或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；神經保護/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型的發燒，例如風濕熱；流感或其他病毒感染的伴隨症狀；化療或腸燥症的相關胃腸不適；胃腸出血；凝血異常，包括貧血、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題；腎臟疾病，包括腎炎，特別是系膜增生性腎小球腎炎及腎炎症候群；血栓及血管堵塞疾病；發炎性疾病，包括治療諸如燒傷、濕疹、皮膚炎、乾癬之皮膚狀況；眼部疾病，包括青光眼、視網膜炎、視網膜病變、葡萄膜炎及眼部組織急性損傷，例如結膜炎；肺部不適，包括氣喘、支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、呼吸窘迫症候群、鴿屎病、農夫肺、慢性阻塞性肺病(COPD)；腸胃道疾病，包括口瘡潰瘍、克隆氏症、特應性胃炎、豆疹狀胃炎、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、局部性迴腸炎、腸燥症、發炎性腸道疾病、胃腸道逆流疾病；器官移植；伴有發炎症狀的其他疾病，例如血管疾病、偏頭痛、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬皮病、重症肌無力、多發性硬化症、類肉瘤病、腎病症候群、貝塞特氏症候群、多發性肌炎、牙齦炎、心肌缺氧、發熱、全身性紅斑狼瘡、多發性肌炎、腱炎、滑囊炎及休格倫氏症候群；骨骼代謝或再吸收異常之骨骼疾病，例如骨質疏鬆症，尤其是停經後骨質疏鬆症、高鈣血症、副甲狀腺機能亢進症、佩吉特氏骨病、骨質溶解症、有或沒有骨轉移的惡性腫瘤高鈣血症、風濕性關節炎、牙周炎、骨關節炎、骨痛、骨量稀少症、癌症惡病質、結石病、結石病，特別是尿道結石、實質癌、痛 風及僵直性脊椎炎、腱炎及滑囊炎；免疫性疾病，例如多發性硬化症、風濕性關節炎、發炎性腸道疾病及過敏性皮膚病；接觸性過敏反應、咳嗽及子宮內膜異位。
一相關態樣涉及到使用至少一種通式(I)化合物以製造用於治療及/或預防由EP4受體所介導或EP4受體參與在內之疾病或不適的藥物。
在一實施例中，該EP4-介導疾病或不適是選自以下群組中：發炎相關疼痛，包括下背部及頸部疼痛、骨骼疼痛、產後疼痛、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎，包括風濕性關節炎、退化性關節疾病、痛風及僵直性脊椎炎、滑囊炎、灼傷，包括輻射和腐蝕性化學品傷害及曬傷；手術後疼痛；神經病變疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動功能相關障礙，包括胃腸失調、尿失禁及其他泌尿道疾病；痛經；早產；糖尿病視網膜病變；腫瘤血管新生；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年癡呆、阿滋海默症、皮克氏病、杭丁頓氏舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；神經保護/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型的發燒，例如風濕熱；流感或其他病毒感染的伴隨症狀；化療或腸燥症的相關胃腸不適；胃腸出血；凝血異常，包括貧血、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題；腎臟疾病，包括腎炎，特別是系膜增生性腎小球腎炎及腎炎症候群；血栓及血管堵塞疾病；發炎性疾病，包括治療諸如曬傷、燒傷、濕疹、皮膚炎、乾癬之皮 膚狀況；眼部疾病，例如青光眼、視網膜炎、視網膜病變、葡萄膜炎及眼部組織急性損傷，例如結膜炎；肺部不適，包括氣喘、支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、呼吸窘迫症候群、鴿屎病、農夫肺、慢性阻塞性肺病(COPD)；腸胃道疾病，包括口瘡潰瘍、克隆氏症、特應性胃炎、豆疹狀胃炎、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、局部性迴腸炎、腸燥症、發炎性腸道疾病、胃腸道逆流疾病；器官移植；伴有發炎症狀的其他疾病，例如血管疾病、偏頭痛、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬皮病、重症肌無力、多發性硬化症、類肉瘤病、腎病症候群、貝塞特氏症候群、多發性肌炎、牙齦炎、心肌缺氧、發熱、全身性紅斑狼瘡、多發性肌炎、腱炎、滑囊炎及休格倫氏症候群；骨骼代謝或再吸收異常之骨骼疾病，例如骨質疏鬆症，尤其是停經後骨質疏鬆症、高鈣血症、副甲狀腺機能亢進症、佩吉特氏骨病、骨質溶解症、有或沒有骨轉移的惡性腫瘤高鈣血症、風濕性關節炎、牙周炎、骨關節炎、骨痛、骨量稀少症、癌症惡病質、結石病、結石病，特別是尿道結石、實質癌、痛風及僵直性脊椎炎、腱炎及滑囊炎；免疫性疾病，例如多發性硬化症、風濕性關節炎、發炎性腸道疾病及過敏性皮膚病；接觸性過敏反應、咳嗽及子宮內膜異位。
與通式(I)化合物之治療用途相關的本發明之一態樣是一種治療及/或預防由EP4受體所介導之不適與疾病的方法，該方法包括對有需要的患者施用治療有效量的至少一種通式(I)化合物。在一實施例中，該EP4所介導之疾病或不適是選自以下群組中：發炎相關 疼痛，包括下背部及頸部疼痛、骨骼疼痛、產後疼痛、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎，包括風濕性關節炎、退化性關節疾病、痛風及僵直性脊椎炎、滑囊炎、灼傷，包括輻射和腐蝕性化學品傷害及曬傷；手術後疼痛；神經病變疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動功能相關障礙，包括胃腸失調、尿失禁及其他泌尿道疾病；痛經；早產；糖尿病視網膜病變；腫瘤血管新生；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年癡呆、阿滋海默症、皮克氏病、杭丁頓氏舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；神經保護/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型的發燒，例如風濕熱；流感或其他病毒感染的伴隨症狀；化療或腸燥症的相關胃腸不適；胃腸出血；凝血異常，包括貧血、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題；腎臟疾病，包括腎炎，特別是系膜增生性腎小球腎炎及腎炎症候群；血栓及血管堵塞疾病；發炎性疾病，包括治療諸如燒傷、濕疹、皮膚炎、乾癬之皮膚狀況；眼部疾病，包括青光眼、視網膜炎、視網膜病變、葡萄膜炎及眼部組織急性損傷，例如結膜炎；肺部不適，包括氣喘、支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、呼吸窘迫症候群、鴿屎病、農夫肺、慢性阻塞性肺病(COPD)；腸胃道疾病，包括口瘡潰瘍、克隆氏症、特應性胃炎、豆疹狀胃炎、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、局部性迴腸炎、腸燥症、發炎性腸道疾病、胃腸道逆流疾病；器官移植；伴有發炎症狀的其他疾病，例如血管疾病、偏頭痛、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、 何杰金氏病、硬皮病、重症肌無力、多發性硬化症、類肉瘤病、腎病症候群、貝塞特氏症候群、多發性肌炎、牙齦炎、心肌缺氧、發熱、全身性紅斑狼瘡、多發性肌炎、腱炎、滑囊炎及休格倫氏症候群；骨骼代謝或再吸收異常之骨骼疾病，例如骨質疏鬆症，尤其是停經後骨質疏鬆症、高鈣血症、副甲狀腺機能亢進症、佩吉特氏骨病、骨質溶解症、有或沒有骨轉移的惡性腫瘤高鈣血症、風濕性關節炎、牙周炎、骨關節炎、骨痛、骨量稀少症、癌症惡病質、結石病、結石病，特別是尿道結石、實質癌、痛風及僵直性脊椎炎、腱炎及滑囊炎；免疫性疾病，例如多發性硬化症、風濕性關節炎、發炎性腸道疾病及過敏性皮膚病；接觸性過敏反應、咳嗽及子宮內膜異位。
供給患者的所需活性成分用量可根據患者的體重、施用方法的類型、疾病的狀況與嚴重度而定。通常，用於人時，以一劑或數劑方式每日施用1毫克至1500毫克的活性化合物。
本發明的進一步態樣是關於一種包含通式(I)化合物及至少一藥學可接受之載劑、添加劑、佐劑或溶劑的藥學組成物。
該輔助材料或添加劑可選自於載劑、賦形劑、支持材料、潤滑劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑、風味調整劑(例如，糖)、抗氧化劑及/或凝集劑。就塞劑而言，這可能意味著蠟或脂肪酸酯或防腐劑、乳化劑及/或載劑可用於非口服用藥。這些輔助材料及/或添加劑的選擇和用量將取決於該藥學組成物的施用形式而定。
根據本發明之藥學組成物可適用於任何給藥形式，不論是口服給藥或非腸胃道給藥，例如經肺部、鼻腔、直腸及/或靜脈給藥。因此，根據本發明之配方可適用於局部用藥或全身用藥，特別是用於表皮、皮下、肌肉內、關節內、腹腔、肺部、頰腔、舌下、鼻腔、經皮膚、陰道、口腔或非腸胃道用藥。
用於口服給藥的適當製劑為錠劑、片劑、咀嚼膠、膠囊、顆粒、滴劑或糖漿劑。用於非腸胃道用藥的適當製劑為溶液、懸浮液、可還原的乾製劑或噴霧劑。
本發明之該等化合物可調配成溶解形式的儲液或藥物貼布以供經皮膚用藥。
皮膚用藥包括藥膏、凝膠、乳霜、乳液、懸浮液或乳化物。
直腸用藥的較佳形式是借助塞劑。
實驗部分
該等實施例中使用以下縮寫：
AcN：乙腈
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
Et2O：乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
LC-MS：液相層析-質譜儀
MeI：碘甲烷
MeOH：甲醇
NMP：N-甲基吡咯啶酮
Pd(AcO)2：乙酸鈀
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)鈀(0)
PtBu3：三叔丁基膦
THF：四氫呋喃
TLC：薄層層析法
tR：滯留時間
UPLC：超高效液相層析法
以下方法是用於測量LC-MS圖譜：
方法1：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(1.7微米，2.1毫米x 50毫米)，溫度：40℃，流速：0.5毫升/分鐘，沖提液：ACN(A)/碳酸氫銨10mM(B)，梯度：0分鐘10% A-3,75分鐘90% A。
中間化合物1：4-胺基-3,5-二氯苯甲酸乙酯
於含有4-胺基-3,5-二氯苯甲酸乙酯(5克，24.27毫莫耳)的EtOH(40毫升)懸浮液中加入亞硫醯氯(3.17毫升，43.7毫莫耳)。於60℃下攪拌該反應混合物18小時。在減壓下使有機溶劑蒸發。用水稀釋該殘餘物並使用EtOAc萃取該殘餘物兩次。用Na2SO4乾燥該合併有機相，使該有機相濃縮至乾燥而得到定量產率的該標題化合物。
LC-MS(方法1)：tR=2.38分鐘；m/z=232(MH+)。
分別使用各別實例中對應的起始材料，依照如用於製備中間化合物1所述的程序般進行類似程序，而獲得以下化合物：
中間化合物2：4-胺基-3,5-二甲基苯甲酸乙酯
a)3,5-二甲基-4-硝基苯甲酸乙酯
於含有3,5-二甲基-4-硝基苯甲酸(5克，25.6毫莫耳)的EtOH(50毫升)溶液中加入亞硫醯氯(3.35毫升，46.1毫莫耳)。於60℃下攪拌該反應混合物18小時。使該溶劑蒸發至乾燥，且該反應粗產物無需進一步純化便可用於下個步驟。
b)標題化合物
在含有前一步驟所得化合物(5.7克，25.6毫莫耳)的EtOAC/EtOH 1：1(50毫升)溶液中加入Pd/C 10%(1.0克)。使用氫氣淨化並充滿該反應混合物，且在室溫下攪拌該反應混合物通宵。經由Celite®過濾塞過濾該反應混合物，並使該反應混合物蒸發至乾燥而得到3.0克的所欲產物(60.8%的產率)。
LC-MS(方法1)：tR=1.99分鐘；m/z=194(MH+)。
中間化合物3：4-(5-溴-2-氯苯甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸乙酯
a)5-溴-2-氯苯甲醯氯
在含有5-溴-2-氯苯甲酸(2克，8.49毫莫耳)的二氯甲烷(25毫升)溶液中加入乙二醯氯(1.26毫升，14.44毫莫耳)及催化量(兩滴)的DMF。於室溫下攪拌該反應混合物通宵。使該溶劑蒸發至乾燥，且該反應粗產物無需進一步純化便可用於下個步驟。
b)標題化合物
在0℃之含有前一步驟所得化合物(1.5克，5.95毫莫耳)的DMF(30毫升)溶液中加入參考實例2的化合物(1.38克，7.14毫莫耳)及DIPEA(1.55毫升，8.93毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物通宵。經濃縮脫除該溶劑。使所得粗製殘留物溶解於EtOAc中並使用1N的NaOH水溶液(3 x 20毫升)及3N的HCl水溶液(3 x 20毫升)清洗之。用Na2SO4乾燥該合併有機相，並使該合併有機相濃縮到乾。使所得固體懸浮在Et2O(10毫升)中10分鐘後並過濾而得到1.32克(產率54.2%)的所欲化合物。
LC-MS(方法1)：tR=2.52分鐘；m/z=412(MH+)。
使用該等對應起始材料，依照如用於製備中間化合物3所述的程序般進行類似程序，而獲得以下化合物：
中間化合物4：4-(5-溴-2-氯苯甲醯胺基)-3,5-二氯苯甲酸
在-10℃之含有中間化合物1(230毫克，0.98毫莫耳)的DMF(6毫升)溶液中加入55%的NaH礦物油分散液(70毫克，2.96毫莫耳)，並在室溫下攪拌該所得懸浮液10分鐘。隨後加入含有該中間化合物3之a部分(250毫克，0.98毫莫耳)的DMF溶液。於室溫下攪拌該所得混合物通宵。加入1N的HCl水溶液(5毫升)使該反應混合物停止反應，並使用EtOAc萃取該反應混合物兩次。用Na2SO4乾燥該合併有機相，並使該合併有機相濃縮到乾。使所得固體懸浮在MeOH/DCM 1：1(10毫升)中10分鐘並過濾而得到200毫克(產率48.0%)的所欲化合物。
LC-MS(方法1)：tR=4.25分鐘；m/z=425(MH+)。
使用該等對應起始材料，依照如用於製備中間化合物4所述的程序般進行類似程序，而獲得以下化合物：
中間化合物5：4-(5-溴-2-甲基苯甲醯胺基)-3,5-二氯苯甲酸乙酯
在-10℃之含有中間化合物1(1.71克，7.31毫莫耳)的DMF(30毫升)溶液中加入55%的NaH礦物油分散液(0.95克，21.9毫莫耳)，並在室溫下攪拌該所得懸浮液30分鐘。隨後加入含有5-溴-2-甲基苯甲醯氯(1.71克，7.338毫莫耳)的THF溶液(10毫升)。於室溫下攪拌該所得混合物通宵。加入2N的NaOH水溶液(15毫升)使該反應混合物停止反應，並使用EtOAc萃取該反應混合物兩次。用Na2SO4乾燥該合併有機相，並使該合併有機相濃縮到乾。使所得固體懸浮在Et2O(40毫升)中10分鐘並過濾而得到1.49克(產率47.3%)的所欲化合物。
LC-MS(方法1)：tR=2.73分鐘；m/z=432(MH+)。
中間化合物6：3'-氯-4-甲基聯苯基-3-羧酸
在氬氣(Ar)環境下，於含有5-溴-2-甲基苯甲酸(4000毫克，18.6毫莫耳)的AcN(40毫升)懸浮液中加入3-氯苯硼酸(4360毫克，27.9毫莫耳)、Pd(PPh3)4(1075毫克，0.93毫莫耳)及2M的Na2CO3水溶液(28毫升，55.8毫莫耳)。在80℃下攪拌該反應混合物18小時。於減壓下蒸發有機溶劑。使用EtOAc清洗該水層兩次，並藉由加入10%的HCl水溶液調整該溶液的酸鹼值(pH)。所得到的混合物經過過濾，並且用水清洗該收集到的固體，在烤箱中乾燥該固體通宵而得到3360毫克的所欲產物(產率73.2%)。
LC-MS(方法1)：tR=1.46分鐘；m/z=245(MH-)。
使用各別的對應起始材料，依照如用於製備中間化合物6所述的程序般進行類似程序，而獲得以下化合物：
中間化合物7：3,5-二氯-4-(3,6-二氯吡啶甲醯胺基)苯甲酸乙酯
使用中間化合物4a作為起始材料，依照如用於製備中間化合物1所述的程序般進行類似程序，獲得所欲化合物。
LC-MS(方法1)：tR=2.63分鐘；m/z=409(MH+)。
中間化合物8：2-氯-5-異丁氧基苯甲酸
a)2-氯-5-羥苯甲酸乙酯
使用2-氯-5-羥苯甲酸代替4-胺基-3,5-二氯苯甲酸作為起始材料，依照如用於製備中間化合物1所述的程序般進行類似程序，獲得所欲化合物。
b)2-氯-5-異丁氧基苯甲酸乙酯
在含有前一步驟中所得化合物(2毫克，9.97毫莫耳)及Cs2CO3(9.74克，29.9毫莫耳)的AcN(100毫升)溶液中於室溫下加入1-溴-2-甲基丙烷(1.62毫升，14.95毫莫耳)。使該混合物回流通宵。經濃縮脫除 該溶劑。用水稀釋該混合物，並以EtOAc(3x50毫升)萃取該混合物。用Na2SO4乾燥該合併有機相，並使該合併有機相濃縮到乾，而得到2.31克的所欲產物(產率90%)。
標題化合物
在含有前一步驟中所得化合物(3.28克，12.4毫莫耳)的MeOH(150毫升)溶液中於室溫下加入20%的NaOH水溶液(20毫升，124毫莫耳)。使該混合物回流4小時。經濃縮脫除該溶劑。用水稀釋該混合物，並加入1N的HCl水溶液直到達到酸性pH值，並且使用EtOAc(3x50毫升)萃取該混合物。用Na2SO4乾燥該合併有機相，並使該合併有機相濃縮到乾，而得到2.85克的所欲產物(產率100%)。
LC-MS(方法1)：tR=1.30分鐘；m/z=227(MH-)。
使用對應的起始材料，依照如用於製備中間化合物8所述的程序般進行類似程序，獲得以下化合物：
中間化合物9：5-(環己基甲基)-2-甲基苯甲酸
在Ar環境下，於含有5-溴-2-甲基苯甲酸(600毫克，2.79毫莫耳)的NMP(6毫升)溶液中加入0.5M之(環己基甲基)溴化鋅(II)的THF溶液(16.7毫克，8.37毫莫耳)、Pd(AcO)2(31毫克，0.14毫莫耳)及1M的PtBu3甲苯溶液(0.28毫升，0.28毫莫耳)。在100℃ 下攪拌該反應混合物18小時。於減壓下蒸發有機溶劑。使用EtOAc及水清洗該水層兩次。用Na2SO4乾燥該合併有機相，並使該合併有機相濃縮到乾。使用逐漸提高極性的己烷/EtOAc混合物作為沖提液使該粗製殘留物在矽膠快速系統(Biotage SP1)上進行層析而得到468毫克的所欲產物(產率72.2%)。
LC-MS(方法1)：tR=1.71分鐘；m/z=231(MH-)。
使用各別的對應起始材料，依照如用於製備中間化合物9所述的程序般進行類似程序，而獲得以下化合物：
中間化合物10：3-胺基-4-異丙基苯甲酸乙酯
a)4-異丙基-3-硝基苯甲酸
在-10℃下於含有4-異丙基苯甲酸(0.5克，3.05毫莫耳)的H2SO4溶液中緩慢加入H2SO4/HNO3 1：1混合物(2毫升)。於-10℃下攪拌該反應混合物1小時。將該泥狀物倒入冰水中，並過濾出固體，使用冷水清洗該固體，並乾燥該固體，而得到580毫克的所欲產物(產率91%)。
b)4-異丙基-3-硝基苯甲酸乙酯
使用前一步驟所得的化合物來代替4-胺基-3,5-二氯苯甲酸，依照如用於製備中間化合物1所述的程序般進行類似程序，而獲得所欲化合物。該反應粗產物無需進一步純化便可用於下個步驟。
標題化合物
利用H-Cube設備(Pd/C，1毫升/分鐘，40℃)使含有前一步驟所得化合物(340毫克，1.43毫莫耳)的EtOAc(28毫升)溶液進行氫化。使所生成的溶液濃縮到乾，而得到300毫克的標題化合物(產率100%)，該標題化合物無需進一步純化便可用於下個步驟中。
LC-MS(方法1)：tR=2.24分鐘；m/z=208(MH+)。
實施例1：4-(4-氯-3'-甲氧基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸
a)4-(4-氯-3'-甲氧基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸乙酯在Ar環境下，於含有中間化合物3(150毫克，0.365毫莫耳)的MeOH(3毫升)溶液中加入3-甲氧基苯硼酸(56毫克，0.365毫莫耳)、Pd(AcO)2(1.02毫克，4.57微莫耳)及2M的Na2CO3水溶液(0.36毫升，0.73毫莫耳)。使該反應混合物在Biotage微波箱中以140℃加熱30分鐘。透過Celite®過濾塞過濾該反應混合物，並在減壓下蒸發該等溶劑。使用逐漸提高極性的己烷/EtOAc混合物作為沖提液使該粗製殘留物在矽膠快速系統(Biotage SP1)上進行層析而得到64毫克的所欲產物(產率40%)。
LC-MS(方法1)：tR=2.71分鐘；m/z=438(MH+)。
b)標題化合物
於室溫下在含有前一步驟所得化合物(64毫克，0.146毫莫耳)的THF(2毫升)溶液中加入2N的NaOH水溶液(0.73毫升，0.146毫莫耳)。在80℃下攪拌該混合物通宵。經濃縮脫除該溶劑。用水稀釋該混合物，並加入1N的HCl水溶液直到達到酸性pH。使該懸浮物冷卻至0℃，並過濾出該固體，用冷水清洗該固體並乾燥該固體，而得到25毫克的所欲產物(產率42%)。
LC-MS(方法1)：tR=1.68分鐘；m/z=410(MH+)。
使用各別的對應起始材料，依照如實施例1中所述的程序般進行類似程序，而獲得以下化合物：
實施例16：3,5-二氯-4-(4-氯-3'-(羥甲基)聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸
使用中間化合物4與3-(羥甲基)苯硼酸代替中間化合物3與3-甲氧基苯硼酸，依照如實施例1中所述的程序般進行類似程序，獲得所欲化合物。
LC-MS(方法1)：tR=1.45分鐘；m/z=449(MH-)。
使用各別的對應起始材料，依照如實施例16中所述的程序般進行類似程序，而獲得以下化合物：
實施例20：4-(3'-氯-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸
a)3'-氯-4-甲基聯苯基-3-甲醯氯
使用中間化合物6代替5-溴-2-氯苯甲酸，依照如用於製備中間化合物3之步驟a所述程序般進行類似程序，獲得所欲化合物。
b)4-(3'-氯-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸乙酯使用前一步驟所得之化合物來代替5-溴-2-氯苯甲醯氯，依照如用於製備中間化合物3之步驟b所述程序般進行類似程序，而獲得所欲化合物。
LC-MS(方法1)：tR=2.91分鐘；m/z=422(MH+)。
c)標題化合物
使用前一步驟所得之化合物，依照如實施例1中所述程序般進行類似程序，獲得所欲化合物。
LC-MS(方法1)：tR=1.81分鐘；m/z=394(MH+)。
使用各別的對應起始材料，依照如實施例20中所述的程序般進行類似程序，獲得以下化合物： a 使用K2CO3與THF代替DIPEA與CH2Cl2 b 如WO2009/056582中所述方式獲得c 如WO2009/056582中所述方式獲得，但使用碘乙烷作為烷化劑d 如WO2009/056582中所述方式獲得，但使用新戊基碘作為烷化劑e 如WO2009/056582中所述方式獲得，但使用1-(溴甲基)-2,4-二氟苯作為烷化劑f 如WO2009/056582中所述方式獲得，但使用1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯作為烷化劑
實施例47：3,5-二氯-4-(3-氯-6-(3-氯苯基)吡啶甲醯胺基)苯甲酸
a)3-氯-6-(3-氯苯基)吡啶甲醯氯
使用中間化合物6b代替5-溴-2-氯苯甲酸，依照如用於製備中間化合物3所述的程序般進行類似程序，獲得所欲化合物。
b)3,5-二氯-4-(3-氯-6-(3-氯苯基)吡啶甲醯胺基)苯甲酸乙酯
使用前一步驟所得化合物代替5-溴-2-氯苯甲醯氯，依照如用於製備中間化合物5所述的程序般進行類似程序，獲得所欲化合物。
c)標題化合物
使用前一步驟所得化合物來代替4-(4-氯-3'-甲氧基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸乙酯，依照如實施例1之步驟b所述的程序般進行類似程序，獲得所欲化合物。
LC-MS(方法1)：tR=1.83分鐘；m/z=457(MH+)。
使用對應的起始材料，依照如實施例47中所述的程序般進行類似程序，獲得以下化合物：
實施例49：3,5-二氯-4-(3-氯-6-異丁氧基吡啶甲醯胺基)苯甲酸
在0℃下於含有2-甲基丙-1-醇(0.09毫升，0.98毫莫耳)的DMF(5毫升)溶液中加入55%的NaH礦物油分散液(39毫克，0.98毫莫耳)，並在室溫下攪拌所生成的懸浮液2小時。隨後加入含有中間化合物7(100毫克，0.245毫莫耳)的DMF(3毫升)溶液。在室溫下攪拌所生成的混合物通宵。加入飽和NH4Cl水溶液(5毫升)使該反應混合物停止反應，並使用EtOAc萃取該反應混合物三次。用Na2SO4乾燥該合併有機相，並使該合併有機相濃縮到乾。使用逐漸提高極性的己烷/EtOAc混合物作為沖提液使該粗製殘留物在矽膠快速系統(Biotage SP1)上進行層析而得到9.7毫克的所欲產物(產率9.5%)。
LC-MS(方法1)：tR=1.91分鐘；m/z=417(MH+)。
實施例50：3,5-二氯-4-(3-氯-6-(環丙基甲胺基)吡啶甲醯胺基)苯甲酸
使含有中間化合物4a(60毫克，0.158毫莫耳)的環丙基甲胺(0.3毫升，3.46毫莫耳)懸浮液在Biotage微波箱中以170℃加熱1小時。使該溶劑蒸發到乾，且經過UPLC製備純化之後得到12.1毫克的標題化合物(產率18.5%)。
LC-MS(方法1)：tR=1.63分鐘；m/z=414(MH+)。
使用各別的對應起始材料，依照如實施例50中所述的程序般進行類似程序，獲得以下化合物：
實施例58：3,5-二甲基-4-(4-甲基-3'-(三氟甲基)聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸鈉
a)3,5-二甲基-4-(4-甲基-3'-(三氟甲基)聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸乙酯使用中間化合物3a與3-三氟苯硼酸代替中間化合物3與3-甲氧基苯硼酸，依照如實施例1之步驟a中所述的程序般進行類似程序，獲得所欲化合物。
b)標題化合物
在室溫下於含有以上所得化合物(113毫克，0.248毫莫耳)的THF(3毫升)溶液中加入2N的NaOH水溶液(0.5毫升，1毫莫耳)。在60℃下攪拌該混合物直到TLC顯示沒有留下起始材料為止。冷卻該混合物，並於真空中去除THF。使該殘留物溶解於EtOAc中，用水(x3)及鹽水清洗之，並使用MgSO4加以乾燥，而得到45毫克的所欲化合物(產率42%)。
LC-MS(方法1)：tR=1.90分鐘；m/z=428
使用對應的起始材料，依照如實施例58中所述的程序般進行類似程序，獲得以下化合物：
實施例60：3,5-二氯-4-(2-氯-5-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺基)苯甲酸鈉
a)2-氯-5-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲醯氯
使用中間化合物6c代替5-溴-2-氯苯甲酸，依照如用於製備中間化合物3之步驟a所述的程序般進行類似程序，獲得所欲化合物。
b)標題化合物
在-10℃下於含有中間化合物1(195毫克，0.82毫莫耳)的DMF(4毫升)溶液中加入55%的NaH礦物油分散液(108毫克，2.47毫莫耳)，並在室溫下攪拌所生成之懸浮液10分鐘。隨後加入含有前一步驟所得化合物(265毫克，0.82毫莫耳)的DMF(2毫升)溶液。於室溫下攪拌該所得混合物通宵。在減壓下蒸發有機溶劑。加入1N的NaOH水溶液(5毫升)稀釋該反應混合物，並使用EtOAc萃取該反應混合物三次。用Na2SO4乾燥該合併有機相，並使該合併有機相濃縮到乾，而得到326毫克的所欲化合物(產率77%)。
LC-MS(方法1)：tR=1.77分鐘；m/z=492(MH+)。
實施例61：3,5-二氯-4-(5-(環己基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)苯甲酸
a)5-(環己基甲基)-2-甲基苯甲醯氯
使用中間化合物9代替5-溴-2-氯苯甲酸，依照如用於製備中間化合物3之步驟a所述的程序般進行類似程序，獲得所欲化合物。
b)標題化合物
在-10℃下於含有中間化合物1(260毫克，1.11毫莫耳)的DMF(5毫升)溶液中加入55%的NaH礦物油分散液(145毫克，2.47毫莫耳)，並在室溫下攪拌所生成之懸浮液10分鐘。隨後加入含有前一步驟所得化合物(258毫克，1.11毫莫耳)的DMF溶液。於室溫下攪拌該所生成之混合物通宵。加入1N的HCl水溶液(5毫升)使該反應混合物停止反應，並使用EtOAc萃取該反應混合物三次。用Na2SO4乾燥該合併有機相，並使該合併有機相濃縮到乾。使用逐漸提高極性的己烷/EtOAc混合物作為沖提液使該粗製殘留物在矽膠快速系統(Biotage SP1)上進行層析而得到497毫克的所欲產物(產率100%)。
LC-MS(方法1)：tR=2.20分鐘；m/z=420(MH+)。
使用各別的對應起始材料，依照如實施例61中所述的程序般進行類似程序，獲得以下化合物：
實施例64：4-(2-氯-5-異丁氧基-N-甲基苯甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸
在0℃下於含有實施例24(150毫克，0.4毫莫耳)與碘甲烷(0.1毫升，1.6毫莫耳)的THF(4毫升)溶液中加入55%的NaH礦物油分散液(52毫克，1.2毫莫耳)，並在室溫下攪拌所生成的懸浮液通宵。在減壓下蒸發有機溶劑，並加入10%的HCl水溶液將該溶液的pH調整至2。過濾所生成的混合物，所收集到的固體用水清洗並置於烤箱內乾燥通宵，而得到127毫克的所欲產物(產率82%)。
LC-MS(方法1)：tR=1.83分鐘；m/z=390(MH+)。
使用各別的對應起始材料，依照如實施例64中所述的程序般進行類似程序，獲得以下化合物：
實施例71：3-(5-(苄氧基)-2-氯苯甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸鈉
a)3-(5-(苄氧基)-2-氯苯甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸乙酯使用中間化合物8a與3-胺基-4-甲基苯甲酸甲酯作為起始材料，依照如實施例20之步驟b中所述的程序般進行類似程序，獲得所欲化合物。
b)標題化合物
在室溫下於含有以上所得化合物(15毫克，0.037毫莫耳)的MeOH(1毫升)溶液中加入1N的NaOH水溶液(0.055毫升，0.055毫莫耳)。在70℃下攪拌該混合物直到TLC顯示沒有留下起始材料為止。冷卻該混合物，並於真空中去除THF，而得到15毫克的所欲化合物(產率100%)。
LC-MS(方法1)：tR=1.71分鐘；m/z=396
生物活性之實施例
在以下實施例中顯示出式(I)化合物對EP4受體的生物活性。
試驗1：人類EP4受體的放射性配體結合分析
使用經轉染的HEK-293細胞膜與[3H]-PGE2(Perkin Elmer)以研究EP4受體配體對人類EP4受體的結合性質。在96-孔盤中，以250微升(μl)總反應體積進行該試驗，在250微升的總反應體 積中包含25微升的細胞膜懸浮液(每孔中含有30微克的蛋白質)、25微升的[3H]-PGE2(1nM)及分別含有25微升的緩衝液或含有25微升的PGE2(10μM)以供測量總結合力及非專一性結合力。結合緩衝液含有25mM的MES、10mM的MgCl2及1mM的EDTA且pH為6.0。使孔盤在25℃下培育120分鐘。經培育後，將200微升的培育物轉移至MultiScreen HTS-FB過濾孔盤中(Millipore)過濾，使用含10mMMES、0.01% BSA且pH 6.0的冰冷MES緩衝液清洗該等孔盤6次。乾燥該等濾片，並對該等濾片使用EcoScint液體閃爍混合劑在MicroBeta閃爍計數器(Perkin-Elmer)中進行計數。
計算抑制百分率，化合物活性是把僅使用1nM之[3H]-PGE2(總結合)進行培育的孔視為0%的抑制率，以及把使用1nM之[3H]-PGE2加上10μM之PGE2(非專一性結合)進行培育的孔視為100%的抑制率。
試驗2：利用均相時間解析螢光技術測量cAMP應答使用
使用均相時間解析螢光(HTRF)系統在穩定表現人類EP4受體的HEK-293細胞上進行cAMP測量。此項技術允許直接測量活細胞中的cAMP。此分析的原理是依據細胞所產生的cAMP及cAMP-d2共軛物之間爭相與單株抗-cAMP-穴狀化合物共軛物結合的競爭作用。依據製造商的操作說明書使用CisBio公司的HTRF cAMP試劑套組。依照以下所述方式進行實驗程序。
在96孔培養孔盤中每孔含30微升且添加500μM之IBMX的Optimem培養基，將懸浮細胞(每孔30,000個細胞)加至96孔培養 孔盤中的Optimem培養基中。然後加入10微升含有化合物的刺激緩衝液並在25℃下培育30分鐘，接著加入10微升的PGE2使其最終濃度為1nM。在25℃下培育30分鐘後，停止反應，並使用製造商所提供的溶解緩衝液製備出由25微升之穴狀化合物與25微升之cAMP-d2所形成的混合物來溶解細胞。將孔盤置於室溫下再額外培育1小時，並使用UltraEvolution孔盤讀數器(Tecan)讀取該孔盤在665奈米/620奈米下的讀數。
計算拮抗劑的抑制百分率，化合物活性是把僅使用1nM之PGE2進行培育的孔視為0%的抑制率，以及把使用1nM之PGE2加上1μM之參考拮抗劑進行培育的孔視為100%的抑制率。
結合分析(試驗1)：在10μM濃度下進行試驗，#代表抑制百分率%>75，##代表45<抑制百分率%<75；**功能分析(試驗2)：在10μM濃度下進行試驗，$代表抑制百分率%>75。
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Claims (15)

  1. 一種通式(I)之化合物：
    Figure TWI641583B_C0001
    其中：每個R1可為-COOH；H；鹵素；四唑；-SO2-NH-C(=O)-R’；-C(=O)NH-SO2-R’；或-SO2-OH，前提是該等R1之中僅有一個R1必須始終為-COOH；或四唑或-SO2-NH-C(=O)-R’或-C(=O)NH-SO2-R’或-SO2-OH；每個R2各自選自於以下群組中：H；鹵素；C1-6-烷基；或-O-C1-6-烷基，前提是至少一個R2必須不是H；R3選自於H或C1-6-烷基之中；R4為鹵素或C1-6-烷基；A、B及C各自代表CRa或N；Y為-NR5R6；-OR7；苯基，視需要該苯基上可具有至少一個Rb取代基；苄基，視需要該苄基上可具有至少一個Rb取代基；含有至少一個雜原子的5員或6員雜環，視需要該雜環上可具有至少一個Rb取代基，且該至少一個雜原子選自N、O或S；C1-4-伸烷基-C3-6-環烷基；或C2-6-烷基；R5及R6各自選自於H；C1-6-烷基；苄基；C3-6-環烷基；-C1-4-伸烷基-C3-6-環烷基；或-C1-4-伸烷基-C1-6-烷氧基；R7為H；C1-6-烷基；苄基，視需要該苄基上可具有至少一個Rc取代基；或-C1-4-伸烷基-C3-6-環烷基；R’各自選自於氫；C1-6-烷基；視需要而經取代的苯基；或-N(CH3)2；Ra為H或C1-6-烷基；每個Rb各自為H；C1-6-烷基；鹵素；-CN；三鹵素-C1-6-烷基；-CONR8R9；-OR10或-C1-4-伸烷基-OR11；每個Rc各自為H；C1-6-烷基；或鹵素；R8及R9各自選自於H；或C1-6-烷基；R10為選自於C1-6-烷基；R11為選自於H；或C1-6-烷基；前提是當位於間位的R1是COOH且R2是甲基或Cl中之任一者或當位於對位的R1是COOH且R2是甲基時，R7非甲基及R4非Br；及前提是當R1為四唑時，Y是甲氧基或吡咯啶基且R4是Br或Cl的情況是不可能的；及上述化合物的鹽。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中一個R1取代基是-COOH，且該其他兩個R1取代基是氫。
  3. 如請求項1或請求項2中任一項所述之化合物，其中每個R2各自選自於H、甲基或Cl之中，且前提是至少一個R2不是H。
  4. 如請求項1或請求項2中任一項所述之化合物，其中A、B及C會導致形成選自以下群組中的一基團：
    Figure TWI641583B_C0002
    其中R4及Y具有如請求項1中所述的相同定義。
  5. 如請求項4所述之化合物，其中每個R4各自選自於甲基或Cl。
  6. 如請求項1所述之化合物，其中Y是-NR5R6；-OR7或以下群組中之一者：
    Figure TWI641583B_C0003
    其中R5、R6、R7及Rb具有如請求項1中所述的相同定義。
  7. 如請求項1所述之化合物具有以下通式(Ia)：
    Figure TWI641583B_C0004
    其中R2、R3、R4、Rb及A具有如請求項1中所述的相同定義。
  8. 如請求項1所述之化合物具有以下通式(Ib)：
    Figure TWI641583B_C0005
    其中R2、R3、R4、R5、R6及A具有如請求項1中所述的相同定義。
  9. 如請求項1所述之化合物具有以下通式(Ic)：
    Figure TWI641583B_C0006
    其中R2、R3、R4、R7及A具有如請求項1中所述的相同定義。
  10. 如請求項1所述之化合物是選自以下化合物：˙4-(4-氯-3'-甲氧基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(4-氯-3'-(羥甲基)聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(3'-甲氧基-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(3'-氟-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(3'-氰基-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3'-(羥甲基)-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3'-氰基-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3'-甲氧基-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸；˙4-(3'-(羥甲基)-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(5'-氯-2'-氟-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(2',5'-二氟-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(2'-氟-5'-甲氧基-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(3'-胺甲醯基-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(3',4-二氯聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3'-氯-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(4-氯-3'-(羥甲基)聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(4-氯-3'-甲氧基聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(4-氯-3'-氰基聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3',4-二氯聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸；˙4-(3'-氯-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(3',4-二氯聯苯-3-基甲醯胺基)-3-甲基苯甲酸；˙3-氯-4-(3',4-二氯聯苯-3-基甲醯胺基)-5-甲基苯甲酸；˙4-(3-氯-6-(3-氯苯基)吡啶甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-(2-氯-5-異丁氧基苯甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-異丁氧基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3-氯-4-(2-氯-5-異丁氧基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3-氯-4-(2-氯-5-異丁氧基苯甲醯胺基)-5-甲基苯甲酸；˙4-(2-氯-5-異丁氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸；˙4-(5-(苄氧基)-2-氯苯甲醯胺基)-3,5-二氯苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-異丙氧基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-甲氧基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-(環丁基甲氧基)苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-乙氧基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-(新戊氧基)苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-(2,4-二氟苄氧基)苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-(4-氯-2-氟苄氧基)苯甲醯胺基)苯甲酸；˙4-(2-氯-5-(2,4-二氟苄氧基)苯甲醯胺基)-2,3,5,6-四氟苯甲酸；˙3-(3'-氯-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸；˙3-(3',4-二氯聯苯-3-基甲醯胺基)-2-甲基苯甲酸；˙3-(3',4-二氯聯苯-3-基甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸；˙4-氯-3-(3',4-二氯聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸；˙3-(3-氯-6-(3-氯苯基)吡啶甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸；˙3-(2-氯-5-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸；˙3-(2-氯-5-異丁氧基苯甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸；˙3-(3'-氯-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-4-異丙基苯甲酸；˙3-(3',4-二氯聯苯-3-基甲醯胺基)-4-異丙基苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3-氯-6-(3-氯苯基)吡啶甲醯胺基)苯甲酸；˙3-氯-4-(3-氯-6-(3-氯苯基)吡啶甲醯胺基)-5-甲基苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3-氯-6-異丁氧基吡啶甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3-氯-6-(環丙基甲胺基)吡啶甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3-氯-6-(環戊胺基)吡啶甲醯胺基)苯甲酸；˙4-(6-(苄胺基)-3-氯吡啶甲醯胺基)-3,5-二氯苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3-氯-6-((2-乙氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶甲醯胺基)苯甲酸；˙4-(6-(丁基(甲基)胺基)-3-氯吡啶甲醯胺基)-3,5-二氯苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3-氯-6-(二乙胺基)吡啶甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3-氯-6-(丙胺基)吡啶甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(3-氯-6-(哌啶-1-基)吡啶甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二甲基-4-(4-甲基-3'-(三氟甲基)聯苯-3-基甲醯胺基)苯甲酸鈉；˙4-(3'-氯-5'-甲氧基-4-甲基聯苯-3-基甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺基)苯甲酸鈉；˙3,5-二氯-4-(5-(環己基甲基)-2-甲基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙4-(5-苄基-2-氯苯甲醯胺基)-3,5-二氯苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-異丁基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙4-(2-氯-5-異丁氧基-N-甲基苯甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-異丁氧基-N-甲基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-異丁氧基-N-乙基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-異丁氧基-N-異丁基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-異丁氧基-N-丙基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-(2,4-二氟苄氧基)-N-乙基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-(2-氯-5-(4-氯-2-氟苄氧基)-N-乙基苯甲醯胺基)苯甲酸；˙3-(5-(苄氧基)-2-氯苯甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸鈉；及上述化合物的鹽。
  11. 一種如請求項1至請求項10中任一項所述之化合物作為一製備藥物使用的用途。
  12. 一種如請求項1至請求項10中任一項所述之化合物用於製備治療及/或預防EP4受體所介導之疾病或不適的藥物使用的用途。
  13. 如請求項12所述之化合物用於製備治療及/或預防EP4受體所介導之疾病或不適的藥物使用的用途，其中該疾病或不適包括：發炎相關疼痛，包括下背部及頸部疼痛、骨骼疼痛、產後疼痛、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎，包括風濕性關節炎、退化性關節疾病、痛風及僵直性脊椎炎、滑囊炎、灼傷，包括輻射和腐蝕性化學品傷害及曬傷；手術後疼痛；神經病變疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動功能相關障礙，包括胃腸失調、尿失禁及其他泌尿道疾病；痛經；早產；糖尿病視網膜病變；腫瘤血管新生；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年癡呆、阿滋海默症、皮克氏病、杭丁頓氏舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；神經保護/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型的發燒，例如風濕熱；流感或其他病毒感染的伴隨症狀；化療或腸燥症的相關胃腸不適；胃腸出血；凝血異常，包括貧血、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題；腎臟疾病，包括腎炎，特別是系膜增生性腎小球腎炎及腎炎症候群；血栓及血管堵塞疾病；發炎性疾病，包括治療諸如燒傷、濕疹、皮膚炎、乾癬之皮膚狀況；眼部疾病，包括青光眼、視網膜炎、視網膜病變、葡萄膜炎及眼部組織急性損傷，例如結膜炎；肺部不適，包括氣喘、支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、呼吸窘迫症候群、鴿屎病、農夫肺、慢性阻塞性肺病(COPD)；腸胃道疾病，包括口瘡潰瘍、克隆氏症、特應性胃炎、豆疹狀胃炎、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、局部性迴腸炎、腸燥症、發炎性腸道疾病、胃腸道逆流；器官移植；伴有發炎症狀的其他疾病，例如血管疾病、偏頭痛、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬皮病、重症肌無力、多發性硬化症、類肉瘤病、腎病症候群、貝塞特氏症候群、多發性肌炎、牙齦炎、心肌缺氧、發熱、全身性紅斑狼瘡、多發性肌炎、腱炎、滑囊炎及休格倫氏症候群；骨骼代謝或再吸收異常之骨骼疾病，例如骨質疏鬆症，尤其是停經後骨質疏鬆症、高鈣血症、副甲狀腺機能亢進症、佩吉特氏骨病、骨質溶解症、有或沒有骨轉移的惡性腫瘤高鈣血症、風濕性關節炎、牙周炎、骨關節炎、骨痛、骨量稀少症、癌症惡病質、結石病、結石病，特別是尿道結石、實質癌、痛風及僵直性脊椎炎、腱炎及滑囊炎；免疫性疾病，例如多發性硬化症、風濕性關節炎、發炎性腸道疾病及過敏性皮膚病；接觸性過敏反應、咳嗽及子宮內膜異位。
  14. 如請求項12所述之化合物用於製備治療及/或預防EP4受體所介導之疾病或不適的藥物使用的用途，其中該等疾病或不適包括：發炎相關疼痛，包括下背部及頸部疼痛、骨骼疼痛、產後疼痛、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎，包括風濕性關節炎、退化性關節疾病、痛風及僵直性脊椎炎、滑囊炎、灼傷，包括輻射和腐蝕性化學品傷害及曬傷；手術後疼痛；神經病變疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；尿失禁及其他泌尿道疾病；發炎性疾病，包括治療諸如曬傷、燒傷、濕疹、皮膚炎、乾癬之皮膚狀況；眼部疾病，包括青光眼、視網膜炎、視網膜病變、葡萄膜炎及眼部組織急性損傷，例如結膜炎；肺部不適，包括氣喘、支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、呼吸窘迫症候群、鴿屎病、農夫肺、慢性阻塞性肺病(COPD)；腸胃道不適，包括口瘡潰瘍、克隆氏症、特應性胃炎、豆疹狀胃炎、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、局部性迴腸炎、腸燥症、發炎性腸道疾病、胃腸道逆流；器官移植；伴有發炎症狀的其他疾病，例如血管疾病、偏頭痛、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬皮病、重症肌無力、多發性硬化症、類肉瘤病、腎病症候群、貝塞特氏症候群、多發性肌炎、牙齦炎、心肌缺氧、發熱、全身性紅斑狼瘡、多發性肌炎、腱炎、滑囊炎及休格倫氏症候群；骨骼代謝或再吸收異常之骨骼疾病，例如骨質疏鬆症，尤其是停經後骨質疏鬆症、高鈣血症、副甲狀腺機能亢進症、佩吉特氏骨病、骨質溶解症、有或沒有骨轉移的惡性腫瘤高鈣血症、風濕性關節炎、牙周炎、骨關節炎、骨痛、骨量稀少症、癌症惡病質、結石病、結石病，特別是尿道結石、實質癌、痛風及僵直性脊椎炎、腱炎及滑囊炎；免疫性疾病，例如多發性硬化症、風濕性關節炎、發炎性腸道疾病及過敏性皮膚病；接觸性過敏反應；咳嗽及子宮內膜異位。
  15. 一種包含如請求項1至請求項10中任一項所述之至少一化合物及至少一藥學可接受之載劑、添加劑、佐劑或溶劑的藥學組成物。
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