JP5166412B2 - バニロイド−1受容体モジュレータとしてのビアリールカルボキシアリールアミド - Google Patents
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Description
本発明は、バニロイド受容体のモジュレータ、特にTRPV1アンタゴニストに関する。
一過性受容体電位バニロイド1(Transient Receptor Potential Vanilloid 1)(TRPV1)は、温熱性および機械的痛覚過敏症の発生に強く関わり、神経因性疼痛および泌尿器系障害を含む種々の病態において、重要な役割を担うことが提起されている。
ビアリール部分を含むバニロイド受容体アンタゴニストは公知であり、WO2004/0567741は、下記の置換ビアリール−4−カルボン酸アリールアミドを開示している。
上の化合物のピリジル部分をイソキノリン−5−イル環で置換することにより、改善された特性を有するTRPV1が得ることができることが現在見出されている。
したがって、本発明は、一般式(I)
の改善されたバニロイド−1受容体モジュレータを提供し、式中、
AはCHまたはNであり;
Zはフェニルまたはピリジル環であり、互いに同じであるかまたは異なっていてもよく、C1〜C4アルキル(好ましくはメチル、イソプロピルもしくはtert−ブチル)、C1〜C4ハロアルキル(好ましくはトリフルオメチル)またはハロゲンから選択される1個または2個のR基で場合により置換されている。
AはCHまたはNであり;
Zはフェニルまたはピリジル環であり、互いに同じであるかまたは異なっていてもよく、C1〜C4アルキル(好ましくはメチル、イソプロピルもしくはtert−ブチル)、C1〜C4ハロアルキル(好ましくはトリフルオメチル)またはハロゲンから選択される1個または2個のR基で場合により置換されている。
本明細書の目的では、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子、好ましくは塩素を意味する。
本発明の好ましい化合物の第1のグループは、式(Ia)
の化合物であり、式中、Zは上に定義されたとおりである。
本発明による好ましい化合物の第2のグループは、式(Ib)
の化合物であり、式中、Zは上に定義されたとおりである。
式(Ia)および(Ib)の化合物において、Zは好ましくは、パラ位でR基(水素以外、好ましくは塩素)で置換されたフェニル環である。本発明による最も好ましい化合物は、N−(4−クロロフェニル)−6−(イソキノリン−5−イル)ピリジン−3−カルボキサミド(本明細書中では以後V394と称する)
である。
式(I)の化合物は、従来の方法、例えば式(II)の化合物
(式中、Aは上に定義されたとおりであり、カルボキシ基は塩化物として活性化されている)と式(III)の化合物
Z−NH2 (III)
(式中、Zは上に定義されたとおりである)との反応により調製できる。
Z−NH2 (III)
(式中、Zは上に定義されたとおりである)との反応により調製できる。
好ましくは、式(I)の化合物は、式(IV)の化合物
(式中、AおよびZは上に定義されたとおりであり、Xはヨウ素および臭素から選択されるハロゲンである)と
ボロン酸(V)
ボロン酸(V)
との間のSuzuki反応2により得ることができる。
例えば、化合物V394は、都合よく6−ブロモ−または6−クロロ−N−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミドとイソキノリン−5−イル−5−ボロン酸との間のSuzuki反応により調製される。
式(I)の化合物は、バニロイドTRPV1受容体をモジュレートする。好ましい化合物V394は、ラット脊髄において15nM(13〜17)のKi値、および培養ラット後根神経節ニューロンにおいて0.83nM(0.74〜0.93)のIC50値を示した。したがって、本発明の化合物は、炎症状態(例えば、慢性疼痛および炎症性痛覚過敏症)の処置のための薬学的組成物の調製のために使用できる。これらの製剤は、従来の方法および賦形剤(例えば、Remington's Pharmaceutical Science Handbook, XVII ed. Mack Pub., N.Y., U.S.A.に開示されたもの)により調製できる。
本発明を、下記の実施例により以下に例示する。
材料および方法
すべての市販化合物は、Aldrichから購入し、さらに精製することなしに使用した。反応経路を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(プレコートされたF254 Merckプレート)によりモニターし、スポットをUV光で観察し、KMnO4溶液で可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル(230〜240メッシュ)を用いて実施した。1H−NMRスペクトルは、内部標準としてTMSを用いてVarian 400MHz分光計にて記録した。質量スペクトルは、Waters−Micromass ZMD分光計により得た。融点は、Buchi−Tottoli機器で測定し、未修正である。
すべての市販化合物は、Aldrichから購入し、さらに精製することなしに使用した。反応経路を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(プレコートされたF254 Merckプレート)によりモニターし、スポットをUV光で観察し、KMnO4溶液で可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル(230〜240メッシュ)を用いて実施した。1H−NMRスペクトルは、内部標準としてTMSを用いてVarian 400MHz分光計にて記録した。質量スペクトルは、Waters−Micromass ZMD分光計により得た。融点は、Buchi−Tottoli機器で測定し、未修正である。
実施例 N−(4−クロロフェニル)−6−(−イソキノリン−5−イル)ピリジン−3−カルボキサミド(V394)
ステップa)−6−クロロ−N−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
市販の6−クロロ−ニコチン酸塩化物(56.8mmol、10g)を50mlの無水CH2Cl2に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(1.2当量、68.2mmol、11.67ml)および4−クロロアニリン(1.2当量、68.2mmol、8.70g)の50ml CH2Cl2中溶液に0℃で滴下した。この混合物を室温で20時間撹拌し、次いでCH2Cl2(200ml)で希釈し、水(1×200ml)およびブライン(1×100ml)で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。この粗製物をジエチルエーテルから結晶化し、13gの白色固体を得た。収率=86%。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ 7.35(2H,d,J=8.8Hz)、7.47(1H,d,J=8.2Hz)、7.58(2H,d,J=8.8Hz)、7.88(1H,bs)、8.16(1H,dd,J=8.4Hz,J’=2.8Hz)、8.84(1H,d,J=2.4Hz)
ステップb)−イソキノリン−5−イル−5−ボロン酸
−78℃まで冷却した、蒸留したばかりのTHF20ml中の2.5M n−BuLiの溶液(1.2当量、3mmol、1.2ml)を、THF5ml中の5−ブロモイソキノリン(2.5mmol、520mg)溶液に添加した。生じた混合物をこの温度で45分にわたり反応させた。次いで、トリイソプロピルボレートの溶液(1.2当量、3mmol、0.7ml)を添加し、この混合物を同じ温度で5分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、更に1時間撹拌した。5%NaOH溶液(30ml)をゆっくり添加することにより、この混合物をクエンチした。水層を分離し、0℃で10%HClを添加することによりpH5/6まで酸性化した。有機相を酢酸エチルで抽出、蒸発し、ジエチルエーテルからの結晶化により250mgの白色固体を得た。収率=58%。1H NMR(d6−DMSO,200MHz)δ 7.66(1H,t,J=7.2Hz)、8.07(1H,d,J=5.8Hz)、8.13(1H,d,J=8.0Hz)、8.34(1H,d)、8.47(1H,d)、8.50(2H,bs)、9.29(1H,s);[M+1]174.1(C9H8BNO2 計算値172.98)
ステップc)−N−(4−クロロフェニル)−6−(イソキノリン−5−イル)ピリジン−3−カルボキサミド(Suzuki反応)
イソキノリン−5−イル−5−ボロン酸(1.5当量、8.4mmol、1.46g)、6−クロロ−N−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド(5.6mmol、1.5g)、酢酸パラジウム(4%mol、48mg)、トリフェニルホスフィン(2当量、2.94g)、15%Na2CO3(4ml)、EtOH(4ml)およびトルエン(50ml)の混合物を80℃で16時間加熱した。蒸発後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、沈殿した固体を濾過し、次いで酢酸エチルで洗った。残留物をメタノールから再結晶し、白色固体として1.4gの化合物V394を得た。融点(ジエチルエーテル)=258℃。収率=69%。1H NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 7.471(2H,d,J=8.8Hz)、7.838(1H,m)、7.852(2H,d,J=8.8Hz)、7.953(1H,d,J=8.0Hz)、8.049(1H,dd,J=7.2Hz,J’=0.8Hz)、8.085(1H,d,J=6.0Hz)、8.290(1H,d,J=8.4Hz)、8.490(1H,dd,J=8.4Hz,J’=2.2Hz)、8.543(1H,d,J=6.0Hz)、9.300(1H,d,J=1.6Hz)、9.438(1H,s)、10.695(1H,s);[M+1]360.4(C21H14ClN3O 計算値359.81)。
ステップa)−6−クロロ−N−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
市販の6−クロロ−ニコチン酸塩化物(56.8mmol、10g)を50mlの無水CH2Cl2に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(1.2当量、68.2mmol、11.67ml)および4−クロロアニリン(1.2当量、68.2mmol、8.70g)の50ml CH2Cl2中溶液に0℃で滴下した。この混合物を室温で20時間撹拌し、次いでCH2Cl2(200ml)で希釈し、水(1×200ml)およびブライン(1×100ml)で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。この粗製物をジエチルエーテルから結晶化し、13gの白色固体を得た。収率=86%。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ 7.35(2H,d,J=8.8Hz)、7.47(1H,d,J=8.2Hz)、7.58(2H,d,J=8.8Hz)、7.88(1H,bs)、8.16(1H,dd,J=8.4Hz,J’=2.8Hz)、8.84(1H,d,J=2.4Hz)
ステップb)−イソキノリン−5−イル−5−ボロン酸
−78℃まで冷却した、蒸留したばかりのTHF20ml中の2.5M n−BuLiの溶液(1.2当量、3mmol、1.2ml)を、THF5ml中の5−ブロモイソキノリン(2.5mmol、520mg)溶液に添加した。生じた混合物をこの温度で45分にわたり反応させた。次いで、トリイソプロピルボレートの溶液(1.2当量、3mmol、0.7ml)を添加し、この混合物を同じ温度で5分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、更に1時間撹拌した。5%NaOH溶液(30ml)をゆっくり添加することにより、この混合物をクエンチした。水層を分離し、0℃で10%HClを添加することによりpH5/6まで酸性化した。有機相を酢酸エチルで抽出、蒸発し、ジエチルエーテルからの結晶化により250mgの白色固体を得た。収率=58%。1H NMR(d6−DMSO,200MHz)δ 7.66(1H,t,J=7.2Hz)、8.07(1H,d,J=5.8Hz)、8.13(1H,d,J=8.0Hz)、8.34(1H,d)、8.47(1H,d)、8.50(2H,bs)、9.29(1H,s);[M+1]174.1(C9H8BNO2 計算値172.98)
ステップc)−N−(4−クロロフェニル)−6−(イソキノリン−5−イル)ピリジン−3−カルボキサミド(Suzuki反応)
イソキノリン−5−イル−5−ボロン酸(1.5当量、8.4mmol、1.46g)、6−クロロ−N−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド(5.6mmol、1.5g)、酢酸パラジウム(4%mol、48mg)、トリフェニルホスフィン(2当量、2.94g)、15%Na2CO3(4ml)、EtOH(4ml)およびトルエン(50ml)の混合物を80℃で16時間加熱した。蒸発後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、沈殿した固体を濾過し、次いで酢酸エチルで洗った。残留物をメタノールから再結晶し、白色固体として1.4gの化合物V394を得た。融点(ジエチルエーテル)=258℃。収率=69%。1H NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 7.471(2H,d,J=8.8Hz)、7.838(1H,m)、7.852(2H,d,J=8.8Hz)、7.953(1H,d,J=8.0Hz)、8.049(1H,dd,J=7.2Hz,J’=0.8Hz)、8.085(1H,d,J=6.0Hz)、8.290(1H,d,J=8.4Hz)、8.490(1H,dd,J=8.4Hz,J’=2.2Hz)、8.543(1H,d,J=6.0Hz)、9.300(1H,d,J=1.6Hz)、9.438(1H,s)、10.695(1H,s);[M+1]360.4(C21H14ClN3O 計算値359.81)。
生物学的アッセイ
新生仔および成体Sprague−Dawleyラット(約250g)を使用した(Harlam、イタリア)。すべての実験は、国のガイドラインに従い、地域の倫理委員会により承認された。
新生仔および成体Sprague−Dawleyラット(約250g)を使用した(Harlam、イタリア)。すべての実験は、国のガイドラインに従い、地域の倫理委員会により承認された。
放射性リガンド結合アッセイ
試験時の体重250〜350gの雄性Sprague−Dawleyラットを使用した。結合アッセイのために、ラットを麻酔下、断頭により屠殺し、脊髄を取り出し、ポリトロン組織ホモジナイザーを用いて5mM KCl、5.8mM NaCl、0.75mM CaCl2、2mM MgCl2、320mM スクロース、10mM Hepesを含有するpH8.6の氷冷緩衝液中で破壊した5。ホモジナイズした組織を、1000×gで10分間、4℃にて遠心分離し、上清を再度35000×gで30分間、4℃にて遠心分離した(Beckman Avanti J25)。ペレットを上記と同じ緩衝液中に再懸濁し、結合実験に使用した。飽和実験において、膜懸濁液から150μgタンパク質/サンプルを[3H]−レシニフェラトキシン([3H]−RTX)(0.003〜3nM)と共に、0.25mg/ml脂肪酸不含ウシ血清アルブミンを含むアッセイ緩衝液中で、37℃にて60分間インキュベートした。競合実験において、膜を[3H]RTX(0.4nM)および濃度を漸増させた試験化合物(0.1nM〜3μM)と共に37℃で60分間インキュベートした。
試験時の体重250〜350gの雄性Sprague−Dawleyラットを使用した。結合アッセイのために、ラットを麻酔下、断頭により屠殺し、脊髄を取り出し、ポリトロン組織ホモジナイザーを用いて5mM KCl、5.8mM NaCl、0.75mM CaCl2、2mM MgCl2、320mM スクロース、10mM Hepesを含有するpH8.6の氷冷緩衝液中で破壊した5。ホモジナイズした組織を、1000×gで10分間、4℃にて遠心分離し、上清を再度35000×gで30分間、4℃にて遠心分離した(Beckman Avanti J25)。ペレットを上記と同じ緩衝液中に再懸濁し、結合実験に使用した。飽和実験において、膜懸濁液から150μgタンパク質/サンプルを[3H]−レシニフェラトキシン([3H]−RTX)(0.003〜3nM)と共に、0.25mg/ml脂肪酸不含ウシ血清アルブミンを含むアッセイ緩衝液中で、37℃にて60分間インキュベートした。競合実験において、膜を[3H]RTX(0.4nM)および濃度を漸増させた試験化合物(0.1nM〜3μM)と共に37℃で60分間インキュベートした。
1μMのRTXの存在下で、非特異的結合を評価した。インキュベーション後、反応混合物を0℃に冷却し、ウシα1−酸性糖タンパク質(200μg/チューブ)と共に15分間インキュベートして、非特異的RTX結合を減少させた。18500×gで15分間サンプルを遠心分離することにより、膜結合RTXを遊離RTXから分離した。ペレットを含むミクロ遠心分離管の先端を切り取り、放射活性をシンチレーション計数(Packard 2500 TR)により測定した。ウシ血清アルブミンを標準参照として用いるBio−Rad法(Bradford、1976)によりタンパク質濃度を決定した。飽和および競合試験をLigandプログラムにより解析した6。
培養ラット後根神経節ニューロンのCa2+の蛍光測定
成体ラットに致命的な麻酔をかけ、断頭した。後根神経節を取り出し、冷リン酸緩衝溶液(PBS)中に置き、コラゲナーゼ(10mg/ml)、トリプシン(5mg/ml)およびDNAse(1mg/ml)に移して37℃で35分間保った。10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを添加した冷DMEM中に置いた神経節を、一連のシリンジ針(23Gから25G)に数回通過させて、単一の細胞に分離した。培地および神経節を濾過して破片を除去し、8mlのDMEM培地で満たし、遠心分離にかけた(200×gで5分間)。最終的な細胞ペレットをDMEM培地[100ng/mlのマウス神経成長因子(マウス−NGF−7S)およびサイトシン−β−D−アラビノフラノシドフリー塩基(ARA−C)2.5μMを添加した]中に再懸濁した。細胞をポリ−L−リジン(8.3μM)およびラミニン(5μM)コートした25mmガラス製カバースリップ上に置いて、5%CO2および空気で満たした加湿インキュベーター内で、37℃で5〜8日間保持し、次いで以下の組成(mM):CaCl2 1.4、KCl 5.4、MgSO4 0.4、NaCl 135、D−グルコース 5、HEPES 10、およびBSA(0.1%)を有するCa2+緩衝溶液中にFura−2−AM−エステル(3μM)をpH7.4、37℃で40分間添加した。次いで細胞を、Ca2+緩衝溶液で2回洗い、Nikon eclipse TE300顕微鏡のステージ上のチャンバに移した。Fura−2−AM−エステルを340nMおよび380nMで励起させて、動的画像分析システム(Laboratory Automation 2.0、RCS、Florence、イタリア)で記録されたF340/F380比によって、相対的な[Ca2+]i変化を示し、安定な蛍光発光に達するまで細胞を放置(少なくとも10分)してから、実験を開始した。Fura−2−AM−エステルおよび決定した濃度の遊離Ca2+を含有する緩衝液を用いて較正曲線を得た。次いで、この曲線を使用して、F340/F380比から得られたデータを[Ca2+]i(nM)に変換した8。0.1μMカプサイシンにより引き起こされる[Ca2+]iの上昇におけるカプサゼピン(CPZ)、SB366791およびV394による前処理の効果を試験した。
成体ラットに致命的な麻酔をかけ、断頭した。後根神経節を取り出し、冷リン酸緩衝溶液(PBS)中に置き、コラゲナーゼ(10mg/ml)、トリプシン(5mg/ml)およびDNAse(1mg/ml)に移して37℃で35分間保った。10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを添加した冷DMEM中に置いた神経節を、一連のシリンジ針(23Gから25G)に数回通過させて、単一の細胞に分離した。培地および神経節を濾過して破片を除去し、8mlのDMEM培地で満たし、遠心分離にかけた(200×gで5分間)。最終的な細胞ペレットをDMEM培地[100ng/mlのマウス神経成長因子(マウス−NGF−7S)およびサイトシン−β−D−アラビノフラノシドフリー塩基(ARA−C)2.5μMを添加した]中に再懸濁した。細胞をポリ−L−リジン(8.3μM)およびラミニン(5μM)コートした25mmガラス製カバースリップ上に置いて、5%CO2および空気で満たした加湿インキュベーター内で、37℃で5〜8日間保持し、次いで以下の組成(mM):CaCl2 1.4、KCl 5.4、MgSO4 0.4、NaCl 135、D−グルコース 5、HEPES 10、およびBSA(0.1%)を有するCa2+緩衝溶液中にFura−2−AM−エステル(3μM)をpH7.4、37℃で40分間添加した。次いで細胞を、Ca2+緩衝溶液で2回洗い、Nikon eclipse TE300顕微鏡のステージ上のチャンバに移した。Fura−2−AM−エステルを340nMおよび380nMで励起させて、動的画像分析システム(Laboratory Automation 2.0、RCS、Florence、イタリア)で記録されたF340/F380比によって、相対的な[Ca2+]i変化を示し、安定な蛍光発光に達するまで細胞を放置(少なくとも10分)してから、実験を開始した。Fura−2−AM−エステルおよび決定した濃度の遊離Ca2+を含有する緩衝液を用いて較正曲線を得た。次いで、この曲線を使用して、F340/F380比から得られたデータを[Ca2+]i(nM)に変換した8。0.1μMカプサイシンにより引き起こされる[Ca2+]iの上昇におけるカプサゼピン(CPZ)、SB366791およびV394による前処理の効果を試験した。
ラットにおけるカプサイシン誘導二次性異痛症
カプサイシン(20nmols/50μl/脚)を、ジエチルエーテルで麻酔したラットの右脚無毛皮膚の足底面に注射した(Chaplanら,1994)。化合物V394を、カプサイシン注射の2時間前に経口投与した(30μmol/kg)。接触性異痛症をカプサイシンチャレンジの90分後に評価した。
カプサイシン(20nmols/50μl/脚)を、ジエチルエーテルで麻酔したラットの右脚無毛皮膚の足底面に注射した(Chaplanら,1994)。化合物V394を、カプサイシン注射の2時間前に経口投与した(30μmol/kg)。接触性異痛症をカプサイシンチャレンジの90分後に評価した。
薬物および試薬
薬物および試薬を示した会社より得た:[3H]−レシニフェラトキシン(Perkin Elmer、ボストン、MA)、SB−366791(Tocris、UK)、カプサイシン、カプサゼピン、イオノマイシン、ラミニン、ポリ−L−リジン、サブスタンスP(Sigma、イタリア);マウスNGF−7Sおよびコラゲナーゼ/ディスパーゼ(Roche Diagnostics、イタリア);ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)、加熱不活性化胎児ウシ血清(FBS)、L−グルタミン(200mM)、ペニシリン/ストレプトマイシン(10,000IU/ml±10,000UG/ml)、(Gibco、イタリア);Fura−2−AM−エステル(Societa Italiana Chimici、イタリア)。カプサイシン(10mM)、カプサゼピン(10mM)、(E)−3−(4−クロロフェニル)−N−(3−メトキシフェニル)アクリルアミド(SB−366791として同定されている)(1mM)およびV394の貯蔵濃縮液は、50%DMSOおよび50%Tween80中で調製した。Fura−2−AM−エステルおよびイオノマイシンは、100%DMSO中に溶解した。他のすべての薬物は、蒸留水中に溶解した。次いでKrebs緩衝溶液で適切な希釈を行った。
薬物および試薬を示した会社より得た:[3H]−レシニフェラトキシン(Perkin Elmer、ボストン、MA)、SB−366791(Tocris、UK)、カプサイシン、カプサゼピン、イオノマイシン、ラミニン、ポリ−L−リジン、サブスタンスP(Sigma、イタリア);マウスNGF−7Sおよびコラゲナーゼ/ディスパーゼ(Roche Diagnostics、イタリア);ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)、加熱不活性化胎児ウシ血清(FBS)、L−グルタミン(200mM)、ペニシリン/ストレプトマイシン(10,000IU/ml±10,000UG/ml)、(Gibco、イタリア);Fura−2−AM−エステル(Societa Italiana Chimici、イタリア)。カプサイシン(10mM)、カプサゼピン(10mM)、(E)−3−(4−クロロフェニル)−N−(3−メトキシフェニル)アクリルアミド(SB−366791として同定されている)(1mM)およびV394の貯蔵濃縮液は、50%DMSOおよび50%Tween80中で調製した。Fura−2−AM−エステルおよびイオノマイシンは、100%DMSO中に溶解した。他のすべての薬物は、蒸留水中に溶解した。次いでKrebs緩衝溶液で適切な希釈を行った。
結果
放射性リガンド結合アッセイ
ラット脊髄に発現したTRPVlに対する[3H]−RTXの飽和曲線は、0.21(0.16〜0.27)のKD値および57(53〜62)fmol/mgタンパク質のBmax値を示した。スキャッチャードプロットは、基本的に線形であり、データのコンピュータ解析は、1クラスのみの高親和性結合部位が存在することを示した。[3H]−RTXの競合結合実験は、V394およびその参照のSB−366791がそれぞれ15(13〜17)nMおよび36(30〜43)nMのKi値を有することを明らかにした。
放射性リガンド結合アッセイ
ラット脊髄に発現したTRPVlに対する[3H]−RTXの飽和曲線は、0.21(0.16〜0.27)のKD値および57(53〜62)fmol/mgタンパク質のBmax値を示した。スキャッチャードプロットは、基本的に線形であり、データのコンピュータ解析は、1クラスのみの高親和性結合部位が存在することを示した。[3H]−RTXの競合結合実験は、V394およびその参照のSB−366791がそれぞれ15(13〜17)nMおよび36(30〜43)nMのKi値を有することを明らかにした。
Ca2+蛍光発光
カプサイシン(0.1μM)は、大部分(95%)の後根神経節ニューロンにおいて[Ca2+]を増大させ、したがって、これらはTRPV1発現ニューロンとして同定された。カプサイシン誘発[Ca2+]i動員を阻害するV394のIC50値は、0.83nM(0.74〜0.93)であった。参照TRPV1アンタゴニスト、カプサゼピンおよびSB−366791はカプサイシン反応を阻害し、それぞれ948(676〜1330)nMおよび8.7(3.4〜17.3)nMのIC50を有した。この結果は、平均および95%信頼限界として表される。
カプサイシン(0.1μM)は、大部分(95%)の後根神経節ニューロンにおいて[Ca2+]を増大させ、したがって、これらはTRPV1発現ニューロンとして同定された。カプサイシン誘発[Ca2+]i動員を阻害するV394のIC50値は、0.83nM(0.74〜0.93)であった。参照TRPV1アンタゴニスト、カプサゼピンおよびSB−366791はカプサイシン反応を阻害し、それぞれ948(676〜1330)nMおよび8.7(3.4〜17.3)nMのIC50を有した。この結果は、平均および95%信頼限界として表される。
ラットにおけるカプサイシン誘導二次性異痛症
カプサイシンチャレンジの90分後、化合物V394は、カプサイシンの異痛症促進作用(pro−allodinic effect)に対して有意な予防効果(55%)を示した。
カプサイシンチャレンジの90分後、化合物V394は、カプサイシンの異痛症促進作用(pro−allodinic effect)に対して有意な予防効果(55%)を示した。
参考文献
Claims (9)
- Rがメチル、イソプロピル、tert−ブチルまたはトリフルオメチルから選択される請求項1に記載の化合物。
- 医薬としての使用のための請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- 炎症性疾患および泌尿器系障害の処置のための医薬の調製のための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 炎症性疾患が神経因性疼痛である請求項7に記載の使用。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容可能な担体および/または賦形剤と混合して含有する薬学的組成物。
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