BRPI0713988A2 - biarilcarboxiarilamidas como moduladores do receptor vanilàide tipo 1, composiÇço farmacÊutica compreendendo as mesmas e uso dos referidos compostos na preparaÇço de medicamentos - Google Patents

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BRPI0713988A2
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Pier Andrea Borea
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Maria Giovanna Pavani
Francesca Fruttarolo
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Abstract

BIARILCARBOXIARILAMIDAS COMO MODULADORES DO RECEPTOR VANILàIDE TIPO 1, COMPOSIÇçO FARAMCÊUTICA COMPREENDENDO AS MESMAS E USO DOS REFERIDOS COMPOSTOS NA PREPARAÇçO DE MEDICAMENTOS. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I): na qual A e Z são conforme definidos na descrição, juntamente com métodos para preparação de tais derivados e seu uso para o tratamento de doenças inflamatórias tal como dor neuropática.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BIARIL- CARBOXIARILAMIDAS COMO MODULADORES DO RECEPTOR VANI- LÓIDE TIPO 1, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO AS MESMAS E USO DOS REFERIDOS COMPOSTOS NA PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTOS". Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a moduladores do receptor vani- lóide, em particular os antagonistas do TRPV1. Estado da Técnica
O Receptor de Potencial Transiente Vanilóide tipo 1 (TRPV1) está fortemente envolvido na gênese da hiperalgesia térmica e mecânica e foi proposto representar um papel fundamental nas diferentes condições pa- tológicas incluindo dor neuropática e distúrbios urológicos.
Antagonistas dos receptores vanilóides contendo uma porção biarila são conhecidos; WO 2004/0567741 descreve, dentre outros, as se- guintes arilamidas de ácido biaril-4-caboxílico: <formula>formula see original document page 2</formula>
Descrição da Invenção
Foi descoberto que substituindo-se a porção piridila nos com- postos acima com um anel isoquinolin-5-ila, podem ser obtidos antagonistas do TRPV1 com melhores propriedades.
Dessa maneira, a invenção fornece moduladores do receptor vanilóide-1 de fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 3</formula>
na qual:
A é CH ou Ν;
Z é um anel fenila ou piridila, opcionalmente substituído por um ou dois grupos R, que podem ser iguais ou diferentes um do outro e são se- lecionados de CrC4 alquila, preferencialmente metila, isopropila ou terc- burtila, CrC4 haloalquila, preferencialmente trifluormetila ou halogênio.Para os propósitos da presente descrição, halogênio significa um átomo de halo- gênio selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo, preferencialmente cloro.
Um primeiro grupo de compostos preferidos da invenção é a- quele de fórmula (Ia)
<formula>formula see original document page 3</formula>
(Ia)
na qual Z é conforme definido acima.
Um segundo grupo de compostos preferidos de acordo com a invenção é aquele de fórmula (Ib)
<formula>formula see original document page 3</formula>
(Ib)
na qual Z é conforme definido acima.
Nos compostos de fórmulas (Ia) e (Ib) Z é preferencialmente um anel fenila substituído na posição para por um grupo R outro que não hidro- gênio, preferencialmente cloro. O composto mais preferido de acordo com a invenção é N-(4-clorofenil)-6-isoquinolin-5-il)piridina-3-carboxamida (daqui por diante referido como V394)
<formula>formula see original document page 4</formula>
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por meio de métodos convencionais, tal como a reação de um composto de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual A é conforme definido acima e o grupo carbóxi é ativado como cloreto com um composto de fórmula (III)
Z-NH2 (III)
na qual Z é conforme definido acima.
Preferencialmente, os compostos de fórmula (I) podem ser obti- dos pela reação de Suzuki2 entre o composto de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual AeZ são conforme definidos acima e X é um halogênio selecionado de iodo e bromo
e ácido borônico (V)
<formula>formula see original document page 4</formula>
Por exemplo, o composto V394 é convenientemente preparado pela reação de Suzuki entre 6-bromo- ou 6-cloro-N-(4-clorofenil)piridina-3- carboxamida e ácido isoquinolin-5-il-5-borônico.
Os compostos de fórmula (I) modulam o receptor vanilóide TRPV1; o composto preferido V394 apresentou um valor de Ki de 15 nM (13- 17) na medula espinhal de ratos e um valor de IC50 de 0,83 Nm (0,74-0,93) em neurônios dos gânglios da raiz dorsal de ratos cultivados. Dessa manei- ra, os compostos da invenção podem ser usados para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de estados inflamatórios, tais como dor crônica e hiperalgesia inflamatória. Essas formulações podem ser preparadas através de métodos e excipientes convencionais, tais como a- queles descritos em Remington's Pharmaceutical Science Handbook, XVII ed. Mack Pub., N.Y., U.S.A.
A invenção será ilustrada a seguir por meio do seguinte exem- plo.
EXEMPLO
Materiais e Métodos
Todos os compostos comercialmente disponíveis foram adquiri- dos da Aldrich e foram usados sem purificação adicional. Os cursos das rea- ções foram monitorados através de cromatografia de camada delgada em sílica-gel (placas Merck F254 prérrevestidas), as manchas foram examinadas com luz UV e visualizadas com KMnO4 aquoso. Foi usada cromatografia ins- tantânea usando sílica-gel Merck (malha 230-240). Os espectros de RMN-1H foram registrados em um espectrômetro de 400 MHz Varian usando TMS como padrão interno. Os espectros de massa foram obtidos com um espec- trômetro Waters-Micromass ZMD. Os pontos de fusão foram determinados em um aparelho Buchi-Tottoli e são incorrigíveis.
Exemplo - N-(4-clorofenil)-6-(-isoquinolin-5-il)piridina-3-carboxa-
mida (V394)
Etapa a) 6-Cloro-N-(4-clorofenil)piridina-3-carboxamida Cloreto 6-cloro-nicotínico (58,8 mmols, 10 g) foi dissolvido em50 ml de CH2CI2 anidro e adicionado em gotas a uma solução de diisopropi- Ietilamina (DIEA) (1,2 equivalente, 68,2 mmols, 11,67 ml) e 4-cloroanilina (1,2 equivalente, 68,2 mmols, 8,70 g) em 50 ml de CH2CI2 a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 h, em seguida diluída com CH2CI2 (200 ml) e lavada com água (1 χ 200 ml) e salmoura (1 χ 100 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio para dar 13 g de um sólido bran- co. Rendimento = 86%. RMN-1H (CDCI3, 200 MHz) δ 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (1H, bs), 8,16 (1H, dd, J = 8,4 Hz1 J' = 2,8 Hz), 8,84 (1H, d, J = 2,4 Hz). Etapa b) Ácido isoquinolin-5-il-5-borônico
Uma solução a 2,5 M de n-BuLi (1,2 equivalente, 3 mmols, 1,2 ml) em 20 ml de THF recém-destilado, resfriado a -78°C, foi adicionada com uma solução de 5-bromoisoquinolina (2,5 mmols, 520 mg) em 5 ml de THF. A mistura resultante foi deixada reagir nesta temperatura por 45'. Uma solu- ção de borato de triisopropila (1,2 equivalente, 3 mmols, 0,7 ml) foi então adicionada e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5' e então dei- xada aquecer a temperatura ambiente e agitada por mais uma hora. A mistu- ra foi extinta pela adição lenta de uma solução de NaOH a 5% (30 ml). A camada aquosa foi separada e acidificada a pH 5/6 pela adição de HCI a .10% a 0°C. Extração com acetato de etila, evaporação da fase orgânica e cristalização de dietil éter forneceu 250 mg de um sólido branco. Rendimento .58%. RMN-1H (d6-DMSO, 200 MHz) δ 7,66 (1 Η, t, J = 7,2 Hz), 8,07 (1 Η, d, J = 5,8 Hz), 8,13 (1 Η, d, J = 8,0 Hz), 8,34 (1H, d ), 8,50 (2H, bs), 9,29 (1H, s); [M+1] 174,1 (C9H8BNO2 requer 172,98).
Etapa c) N-(4-clorofenil)-6-isoquinolin-5-il)-piridina-3-carboxamida (reação de Suzuki)
Uma mistura de ácido isoquinolin-5-il-5-borônico (1,5 equivalen- te, 8,4 mmols, 1,46 g), 6-cloro-N-(4-clorofenil)piridina-3-carboxamida (5,6 mmols, 1,5 g), acetato de paládio (4% molar, 48 mg), trifenilfosfina (2 equiva- lente 2,94 g), Na2CO3 a 15% (4 ml) e tolueno (50 ml) foi aquecida a 80°C por .16 h. Após evaporação, foi adicionada uma solução saturada de bicarbonato de sódio e o precipitado sólido foi filtrado e em seguida lavado com acetato de etila. O resíduo foi recristalizado de metanol para obter 1,4 g do composto V394 como um sólido branco. Ponto de fusão (dietil éter) = 258°C. Rendimento = 69%. RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz) δ 7,471 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,838 (1H, m), 7,852 (2H, d, J = 8,8 Hz ), 7,953 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,049 (1H, dd, J = 7,2 Hz, J' = 0,8 Hz); 8,085 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,290 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,490 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J' = 2,2 Hz), 8,543 (1H, d, J =6,0 Hz), 9,300 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,438 (1H, s), 10,695 (1H, s); [M+1] 360,4 (C21H14CIN3O requer 359,81). Ensaio Biológico
Foram usados ratos Sprague-Dawley adultos recém-nascidos (-250 g) (Harlam, Itália). Todos os experimentos estavam de acordo com as diretrizes nacionais e foram aprovados pelo comitê de ética regional. Ensaio de Ligação do Radioligante
Foram usados ratos Sprague-Dawley com peso corporal entre 250 a 350 g no momento do teste. Para os ensaios de ligação os ratos foram sacrificados por decapitação sob anestesia e a medula espinhal foi removida e despedaçada usando um homogeneizador de tecidos Polytron em tampão gelado contendo 5 mMm de KCI, 5,8 mM de NaCI, 0,75 mM de CaCI2, 2 mM de MgCI2, 320 mM de sacarose, 10 mM de Hepes, pH 8,65. O tecido homo- geneizado foi centrifugado a 1000 χ g por 10 min a 4°C e o sobrenadante foi centrifugado novamente a 35000 χ g por 30 min a 4°C (Beckman Avanti J25). O pélete foi ressuspenso no mesmo tampão conforme descrito acima e usado nos experimentos de ligação. Em experimentos de saturação, 150 pg de proteína/amostra das suspensões de membrana foram incubados com [3H]-Resiniferatoxina ([3H]-RTX) (0,003-3 nM) no tampão de ensaio contendo 0,25 mg/ml de albumina de soro bovino livre de ácido graxo a 37°C por 60 min. Em experimentos de competição, as membranas foram incubadas a 37°C por 60 min com [3H]RTX (0,4 nM) e com crescentes concentrações (de0,1 nM a 3 μΜ) dos compostos examinados.
A ligação não específica foi avaliada na presença de 1 μΜ de RTX. Após incubação, a mistura reacional foi resfriada a 0°C e incubada com α1-ácido glicoproteína bovina (200 pg por tubo) por 15 minutos para reduzir a ligação não específica com RTX. A RTX ligada à membrana foi se- parada da RTX livre centrifugando-se as amostras a 18500 χ g por 15 min. A ponta do tubo da microcentrífuga contendo o pélete foi cortada e a radioati- vidade foi determinada por contagem por cintilação (Packard 2500 TR). A concentração de proteína foi determinada de acordo com um método Bio- Rad com albumina de soro bovino como uma referência padrão (Bradford, 1976). Estudos de saturação e competição foram analisados com o progra- ma Ligand.6
Determinações da fluorescência de Ca2+ em neurônios dos gânglios da raiz dorsal
Ratos adultos foram terminalmente anestesiados e decapitados. Os gânglios da raiz dorsal foram removidos e colocados em solução tampo- nada com fosfato (PBS) frio antes de ser transferidos para colagenase (10 mg/ml), tripsina (5 mg/ml) e DNAse (1 mg/ml) por 35 min a 37°C. Os gân- glios, colocados em DMEM frio suplementado com 10% de soro fetal bovino, 2 mM de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina e 100 μg/ml de estreptomicina, foram dissociados em células únicas através de várias passagens através de uma série de agulhas de seringa (23G a 25G). O meio e os gânglios foram filtrados para remover fragmentos, completados com 8 ml de meio de cultura DMEM e centrifugados (200 χ g por 5 min). O pélete de células final foi res- suspenso em meio de cultura DMEM (suplementado com 100 ng/ml de Fator de Crescimento de Nervos de camundongo (NGF-7S de camundongo) e ci- tosina-3-D-arabinofuranosídeo base livre (ARA-C) 2,5 μΜ]. As células foram plaqueadas em coberturas de vidro de 25 mm revestidas com poli-L-lisina (8,3 μΜ) e Iaminina (5 μΜ) e mantidas por 5 a 8 dias a 37°C em um incuba- dor umedecido gaseificado com CO2 a 5% e ar, em seguida adicionado a Fura-2-AM-éster (3 μΜ) em uma solução tampão de Ca2+ tendo a seguinte composição (mM): CaC12 1,4; KCl 5,4, MgSO4 0,4, NaCI 135, D-glicose 65, HEPES 10 com BSA (0,1%) em pH 7,4, por 40 min a 37°C. As células foram então lavadas duas vezes com solução tampão de Ca2+ e transferidas para uma câmara no estágio de um microscópio Nikon TE300 eclipse. Fura-2-ΑΜ- éster foi excitado a 340 nM e 380 nM para indicar mudanças na [Ca2+] pela relação F340ZF38O registradas com um sistema dinâmico de análise de ima- gem (Laboratory Automation 2.0, RCS, Florença, Itália) e as células foram deixadas (pelo menos 10 min) atingir fluorescência estável antes do início do experimento. Uma curva de calibração foi realizada usando tampão conten- do Fura-2-AM-éster e concentrações determinantes de Ca2+ livre. Esta curva foi então usada para converter os dados obtidos da relação F340/F380 para [Ca2+]i, (nM).8 Foram estudados os efeitos dos pré-tratamentos com capsa- zepina (CPZ)1 SB366791 e V394 no aumento de [Ca2+Ji produzido por 0,1 μΜ de capsaicina.
Alodinia secundária induzida por capsaicina em ratos
Capsaicina (20 nmols/50 μΙ/pata) foi injetada na superfície plan- tar da pele glabra da pata direita de ratos anestesiados com dietil éter (Cha- plan et al., 1994). O composto V394 foi administrado oralmente (30 μιτιοΙ/kg) 2 horas antes da injeção de capsaicina. Alodinia táctil foi avaliada 90 min após provocação com capsaicina. Fármacos e Reaqentes
Fármacos e reagentes foram obtidos das companhias indicadas: [3H]-Resiniferatoxina (Perkin Elmer, Boston, MA), SB-366791 (Tocris, Reino Unido), capsaicina, capsazepina, ionomicina, laminina, poli-L-lisina, substan- cia P (Sigma, Itália); NGF-7S de camundongo e colagenase/dispase (Roche Diagnostics, Itália); meio de cultura Dulbecco's Modified EagIe1S (DMEM), soro fetal bovino (FBS) desativado por calor, L-glutamina (200 mM), penicili- na/estreptomicina (10.000 lU/ml ± 10.000 UG/ml) (Gibco, Itália); Fura-2- AM(Societá Italiana Chimici, Itália). As concentrações-estoque de capsaicina (10mM), capsazepina (IOmM)1 (E)-3-(4-clorofenil)-N-(3-metoxifenil) acrilami- da (identificada como SB-366791) (1mM) e V394 foram preparados em 50% em DMSO e 50% Tween 80. Fura-2-AM-éster e ionomicina foram dissolvidos em DMSO a 100%. Todos os outros fármacos foram dissolvidos em água destilada. Diluições apropriadas foram então preparadas em solução tampão de Krebs. Resultados
Ensaio de Ligação de Radioliqante
A curva de saturação de [3HJ-RTX a TRPV1 expressa na medula espinhal de ratos apresentou um valor de Kd de 0,21 (0,16-0,27) e um valor de Bmax de 57 (53-62) fmol/mg de proteína. A plotagem de Scatchard foi es- sencialmente linear e a análise por computador dos dados indicou que ape- nas uma classe de sítios de ligação de alta afinidade estava presente. Expe- rimentos de ligação por competição de [3H]-RTX revelou que V394 e o SB- 366791 de referência tinham um valor de Ki de 15 (13-17) nM e 36 (30-43) nM respectivamente.
Fluorescência de Ca2+
Capsaicina (0,1 μΜ) causou um aumento na [Ca2+] na vasta maioria (95%) dos neurônios dos gânglios da raiz dorsal, que foram assim identificados como neurônios expressando TRPV1. O valor de IC50 de V394 que inibiu a mobilização de [Ca2+], evocada pela capsaicina foi de 0,83 nM (0,74 - 0,93). Os antagonistas de TRPV1 de referência, capsazepina e SB- 366791 inibiram a resposta da capsaicina com uma IC5o de 948 (676-1330) nM e 8,7 (3,4-17,3) nM, respectivamente. Os resultados estão expressos como média e 95% dos limites do padrão de referência.
Alodinia secundária induzida por capsaicina em ratos
90 min após a provocação com capsaicina, o composto V394 produziu um efeito preventivo significativo (55%) contra o efeito pro-alodínico da capsaicina.

Claims (9)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu- la geral (I) <formula>formula see original document page 11</formula> na qual: A é CH ou N; Z é um anel fenila ou piridila, opcionalmente substituído por um ou dois grupos R, que podem ser iguais ou diferentes um do outro e são se- lecionados de Ci-C4 alquila, CrC4 haloalquila, ou halogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que qual R é selecionado de metila, isopropila, ferc-butila ou triflu- ormetila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que apresenta a fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 11</formula> na qual Z é conforme definido acima.
4. Composto de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Ib) <formula>formula see original document page 11</formula> na qual Z é conforme definido na reivindicação 1.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe- lo fato de que apresenta a fórmula: <formula>formula see original document page 12</formula>
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para o uso como medicamento.
7. Uso dos compostos como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é na preparação de medi- camentos para o tratamento de doenças inflamatórias e distúrbios urológi- cos.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é dor neuropática.
9. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações -1 a 6, em mistura com veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitá- veis.
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