RU2468020C2 - Биарилкарбоксиариламиды как модуляторы ванилоидного рецептора типа 1 - Google Patents
Биарилкарбоксиариламиды как модуляторы ванилоидного рецептора типа 1 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2468020C2 RU2468020C2 RU2008152764/04A RU2008152764A RU2468020C2 RU 2468020 C2 RU2468020 C2 RU 2468020C2 RU 2008152764/04 A RU2008152764/04 A RU 2008152764/04A RU 2008152764 A RU2008152764 A RU 2008152764A RU 2468020 C2 RU2468020 C2 RU 2468020C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound according
- carboxyaryl
- compound
- vanilloid
- Prior art date
Links
- -1 Biaryl carboxyaryl amides Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 102000011040 TRPV Cation Channels Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 101150016206 Trpv1 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 12
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N resiniferatoxin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2C[C@]3(O)C(=O)C(C)=C[C@H]3[C@@]34[C@H](C)C[C@@]5(O[C@@](O4)(CC=4C=CC=CC=4)O[C@@H]5[C@@H]3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- RYAMDQKWNKKFHD-JXMROGBWSA-N (e)-3-(4-chlorophenyl)-n-(3-methoxyphenyl)prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)\C=C\C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 RYAMDQKWNKKFHD-JXMROGBWSA-N 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N capsazepine Chemical compound C1C=2C=C(O)C(O)=CC=2CCCN1C(=S)NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 3
- VPSRLGDRGCKUTK-UHFFFAOYSA-N fura-2-acetoxymethyl ester Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC(C(=C1)N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=CC2=C1OC(C=1OC(=CN=1)C(=O)OCOC(C)=O)=C2 VPSRLGDRGCKUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDKRADGNGVIHQR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(4-chlorophenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 ZDKRADGNGVIHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(C)(C)c(cc1)ccc1NC(c(cc1)cnc1C1=C(C)*C=CC=C1)=O Chemical compound CC(C)(C)c(cc1)ccc1NC(c(cc1)cnc1C1=C(C)*C=CC=C1)=O 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 2
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJZJGYYTFQQBY-UHFFFAOYSA-N 5-bromoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 CYJZJGYYTFQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMZXTXZEQGKBG-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridine-3-carboxamide Chemical group NC(=O)C1=CC=C(Br)N=C1 SNMZXTXZEQGKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMEBIWNKYZUWFV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 FMEBIWNKYZUWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000678198 Bos taurus Alpha-1-acid glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- ZIPYNYCDLFTCEV-VASRWILJSA-N Cc(cc1)ccc1NC1(c(cc2)ccc2C(/C=C\C=C/N)=C)OC1 Chemical compound Cc(cc1)ccc1NC1(c(cc2)ccc2C(/C=C\C=C/N)=C)OC1 ZIPYNYCDLFTCEV-VASRWILJSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- JUQVDQVPNIHMKQ-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ccc(-c2cccc3c2ccnc3)nc1)Nc(cc1)ccc1Cl Chemical compound O=C(c1ccc(-c2cccc3c2ccnc3)nc1)Nc(cc1)ccc1Cl JUQVDQVPNIHMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108010025083 TRPV1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 108010007093 dispase Proteins 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XKEYHBLSCGBBGU-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-5-ylboronic acid Chemical compound N1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 XKEYHBLSCGBBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000000085 vanilloid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым производным биарилкарбоксиариламидам общей формулы (I), где: А представляет собой N; Z представляет собой фенильное кольцо, замещенное группой R, выбранной из атома галогена. Также изобретение относится к применению соединения формулы (I) и к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I). Технический результат: получены новые производные биарилкарбоксиариламида, полезные в качестве модулятора ванилоидного рецептора типа 1. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к модуляторам ванилоидного рецептора, в частности к антагонистам TRPV1.
Уровень техники
Ванилоидный рецептор типа 1 (TRPV1-The Transient Receptor Potential Vanilloid 1) в большой степени вовлечен в возникновение термической и механической гипералгезии и, как предполагается, играет ключевую роль в различных патологических состояниях, включая нейропатическую боль и урологические растройства.
Известны антагонисты ванилоидного рецептора, содержащие биарильный фрагмент; WO 2004/0567741 раскрывает, среди прочих, следующие замещенные ариламиды биарил-4-карбоновых кислот:
Описание изобретения
В настоящее время найдено, что заменой пиридинового фрагмента в вышеуказанных соединениях на 5-изохинолиновый цикл могут быть получены антагонисты TRPV1 с улучшенными свойствами.
Таким образом, изобретение предлагает улучшенные модуляторы ванилоидного рецептора типа 1 общей формулы (I).
(I)
где:
А представляет собой CH или N;
Z представляет собой фенильное или пиридиновое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими группами R, которые могут быть одинаковыми или отличаться одна от другой и выбираются из C1-C4 алкила, предпочтительно метила, изопропила или трет-бутила, C1-C4 галогеналкила, предпочтительно трифторметила или галогена.
Для целей настоящего описания, галоген означает атом галогена, выбранный из фтора, хлора, брома и иода, предпочтительно хлор.
Первой группой предпочтительных соединений изобретения является группа формулы (Ia)
(Ia)
в которой Z соответствует вышеуказанному определению.
Второй группой предпочтительных соединений, согласно изобретению, является группа формулы (Ib)
(Ib)
в которой Z соответствует вышеуказанному определению.
В соединениях формул (Ia) и (Ib) Z предпочтительно представляет собой фенильное кольцо, замещенное в пара-положении группой R, отличной от атома водорода, предпочтительно - атом хлора. Согласно изобретению наиболее предпочтительное соединение представляет собой N-(4-хлорфенил)-6-(изохинолин-5-ил)пиридин-3-карбоксамид (в дальнейшем называемый V394).
Соединение формулы (I) может быть получено с помощью обычных методов, таких как реакция соединений формулы (II)
(II)
где А соответствует вышеуказанному определению и карбоксильная группа активирована преобразованием в хлорангидрид,
с соединением формулы (III)
Z-NH
2
(III)
где Z соответствует вышеуказанному определению.
Предпочтительно соединение формулы (I) может быть получено реакцией Сузуки2 между соединением формулы (IV)
(IV)
где А и Z соответствуют вышеуказанному определению и X представляет собой атом галогена, выбранный из иода или брома,
и борной кислотой (V).
(V)
Например, соединение V394 обычно получают реакцией Сузуки между 6-бромо- или 6-хлоро-N-(4-хлорфенил)пиридин-3-карбоксамидом и 5-изохинолинборной кислотой.
Соединение формулы (I) модулирует ванилоидный рецептор TRPV1; для предпочтительного соединения V394 значение Ki составляет 15 нМ (13-17) в спинном мозге крысы и значение IC50 составляет 0,83 нМ (0,74-0,93) на культивированных нейронах ганглиев дорсального корешка крысы. Соответственно, соединения изобретения могут быть использованы для получения фармацевтических композиций для лечения воспалительных состояний, таких как хроническая боль или воспалительная гипералгезия. Эти композиции могут быть получены стандартными способами и со стандартными наполнителями, например, раскрытыми в Remington's Pharmaceutical Science Handbook, XVII ed. Mack Pub., N.Y., U.S.A.
Изобретение далее иллюстрируется с помощью следующих примеров.
ПРИМЕРЫ
Материалы и методы
Все коммерчески доступные соединения были куплены в Aldrich и использовались без дополнительной очистки. За ходом реакций следили методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (покрытые пластины F254 Merck), пятна изучали под УФ-излучением и проявляли водным раствором KMnO4. Флэш-хроматографию проводили с использованием силикагеля Merck (230-240 меш). Спектры 1H-ЯМР регистрировали на спектрометре Varian 400 МГц, используя ТМС в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры были получены на спектрометре Waters-Micromass ZMD. Температуры плавления определяли в аппарате Buchi-Tottoli и не исправляли.
Пример - N-(4-хлорфенил)-6-(-изохинолин-5-ил)пиридин-3-карбоксамид (V394)
Стадия а) - 6-Хлоро-N-(4-хлорфенил)пиридин-3-карбоксамид
Коммерчески доступный хлорангидрид 6-хлорникотиновой кислоты (56,8 ммоль, 10 г) растворили в 50 мл безводного CH2Cl2 и добавили по каплям к раствору диизопропилэтиламина (ДИЭА) (1,2 эквивалента, 68,2 ммоль, 11,67 мл) и 4-хлоранилина (1,2 экв., 68,2 ммоль, 8,70 г) в 50 мл CH2Cl2 при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем разбавили CH2Cl2 (200 мл) и промыли водой (1×200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1×100 мл). Органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали. Неочищенный остаток кристаллизовали из диэтилового эфира и получили 13 г белого твердого вещества. Выход = 86%. 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 7,35(2Н, д, J=8,8 Гц), 7,47(1Н, д, J=8,2 Гц), 7,58(2Н, д, J=8,8 Гц), 7,88(1Н, ушир.с), 8,16(1Н, дд, J=8,4 Гц, J'=2,8 Гц,), 8,84(1Н, д, J=2,4 Гц).
Стадия б) - Изохинолин-5-ил-5-борная кислота
К 2,5 М раствору н-BuLi (1,2 экв., 3 ммоль, 1,2 мл) в 20 мл свежеперегнанного ТГФ, охлажденному до -78°С, добавили раствор 5-бромизохинолина (2,5 ммоль, 520 мг) в 5 мл ТГФ. Полученная смесь реагировала при этой температуре в течение 45 мин. Затем добавили раствор триизопропилбората (1,2 экв., 3 ммоль, 0,7 мл) и смесь перемешивали при этой же температуре 5 мин и затем дали ей нагреться до комнатной температуры и перемешивали дополнительный час. Смесь гидролизовали медленным добавлением 5% раствора NaOH (30 мл). Водный слой отделили и подкислили до pH 5/6 добавлением 10% HCl при 0°С. Экстракция этилацетатом, упаривание органической фазы и кристаллизация из диэтилового эфира дают 250 мг белового твердого вещества. Выход = 58%. 1Н ЯМР (d6-DMSO, 200 МГц) δ 7,66(1Н, т, J=7,2 Гц), 8,07(1Н, д, J=5,8 Гц), 8,13(1Н, д, J=8,0 Гц), 8,34(1Н, д), 8,47(1Н, д), 8,50(2Н, ушир.с), 9,29(1Н, с). [M+1] 174,1 (C9H8BNO2 вычислено 172,98).
Стадия с) - N-(4-хлорфенил)-6-(изохинолин-5-ил)пиридин-3-карбоксамид (реакция Сузуки)
Смесь изохинолин-5-ил-5-борной кислоты (1,5 экв., 8,4 ммоль, 1,46 г), 6-хлор-N-(4-хлорфенил)пиридин-3-карбоксамида (5,6 ммоль, 1,5 г), ацетата палладия (4% моль, 48 мг), трифенилфосфина (2 экв., 2,94 г), 15% Na2CO3 (4 мл), EtOH (4 мл) и толуола (50 мл) нагревали при 80°С в течение 16 ч. После упаривания добавили насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и выпавший твердый осадок отфильтровали и затем промыли этилацетатом. Осадок перекристаллизовали из метанола и получили 1,4 г соединения V394 в виде белого твердого вещества. Т.пл. (диэтиловый эфир)=258°С. Выход = 69%.1Н ЯМР (d6-DMSO, 400 МГц) δ 7,471(2Н, д, J=8,8 Гц), 7,838(1Н, м), 7,852(2Н, д, J=8,8 Гц), 7,953(1Н, д, J=8,0 Гц), 8,049(1Н, дд, J=7,2 Гц, J'=0,8 Гц,), 8,085(1Н, д, J=6,0 Гц), 8,290(1Н, д, J=8,4 Гц), 7,490(1Н, дд, J=8,4 Гц, J'=2,2 Гц,), 8,543(1Н, д, J=6,0 Гц), 9,300(1Н, д, J=1,6 Гц), 9,438(1Н, с), 10,695(1Н, с). [M+1] 360,4 (C21H14ClN3O вычислено 359,81).
Определение биологической активности
Использовались новорожденные и зрелые крысы линии Sprague-Dawley (~250 г) (Harlam, Италия). Все эксперименты соответствовали национальным протоколам и были одобрены региональным комитетом по этическим нормам.
Анализ радиолигандного связывания
Для испытаний использовались самцы крыс линии Sprague-Dawley с массой тела между 250 и 350 г к моменту исследования. Для анализа связывания крыс декапитировали под анестезией, и спинной мозг извлекали и разрушали с использованием тканевого гомогенизатора Polytron в ледяном буфере, содержащем 5 мМ KCl, 5,8 мМ NaCl, 0,75 мМ CaCl2, 2мМ MgCl2, 320 мМ сахарозы, 10 мМ Hepes (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), pH 8,6.5 Гомогенизированную ткань центрифугировали при 1000 × g в течение 10 мин при 4°С, и супернатант снова центрифугировали в течение 30 мин при 35000 × g при 4°С (Beckman Avanti J25). Осадок ресуспендировали в том же буфере, описанном выше, и использовали в экспериментах по связыванию. В экспериментах по насыщению 150 мкг суспензии белок/образец из суспензий мембран инкубировали с [3Н]-резинифератоксином ([3H]RTX) (0,003-3 нМ) в исследуемом буфере, содержащем 0,25 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (BSA) без жирных кислот, при 37°С в течение 60 мин. В экспериментах по конкурирующему связыванию, мембраны инкубировали при 37°С в течение 60 мин с [3H]RTX (0,4 нМ) и повышали концентрации изучаемых соединений (от 0,1 нМ до 3 мкм).
Неспецифическое связывание определяли в присутствии 1 мкм RTX. После инкубации реакционную смесь охладили до 0°С и в течение 15 мин инкубировали с бычьим α1-кислым гликопротеином (200 мкг на пробирку) для уменьшения неспецифического связывания RTX. Мембраносвязанный RTX отделили от свободного RTX центрифугированием образцов при 18500 × g в течение 15 мин. Конец http://www.multitran.ru/c/m.exe?t=2748032_2_1и, содержащий осадок, отрезали и радиоактивность измеряли сцинтилляционным методом (Packard 2500 TR). Концентрацию белка определяли согласно методу Bio-Rad c бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта (Bradford, 1976). Результаты исследования по насыщению и конкурентному связыванию анализировали программой Ligand6.
Измерение Са
2+
методом флуоресцентного анализа в культивированных нейронах ганглиев дорсального корешка крысы
Взрослых крыс необратимо анестезировали и декапитировали. Ганглии дорсального корешка были выделены и помещены в холодный раствор фосфатного буфера (PBS) перед тем, как их перенесли в раствор коллагеназы (10 мг/мл), трипсина (5 мг/мл) и ДНКазы (1 мг/мл) на 35 мин при 37°С. Ганглии, помещенные в холодную среду DMEM (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) с добавлением 10% сыворотки эмбрионов коров, 2 мМ L-глутамина, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина, диссоциировали на одиночные клетки несколькими пропусканиями через группу инъекционных игл (23G вплоть до 25G). Среду и ганглии отфильтровали для удаления дебриса, добавили 8 мл среды DMEM и центрифугировали (200 × g 5 мин). Целевой осадок клеток ресуспендировали в среде DMEM [с добавлением 100 нг/мл фактора роста нервов мыши (мыши NGF-7S) и свободного основания цитозин-β-D-арабинофуранозида (ARA-C) 2,5 мкм]. Клетки высеивали на покрытые поли-L-лизином (8,3 мкм) и ламинином (5 мкм) 25 мм покровные стекла и выдерживали в течение от 5 до 8 дней при 37°С во влажной камере, заполненной 5% СО2 и воздухом, затем добавили эфир Fura-2-АМ (3 мкм) в растворе Са2+ буфера следующего состава (мМ): CaCl2 1,4, KCl 5.4, MgSO4 0.4, NaCl 135, D-глюкоза 5, HEPES 10 с BSA (0,1%), при pH 7,4 на 40 мин при 37°С. Клетки затем дважды промыли раствором Са2+ буфера и перенесли в ячейку на предметном столике микроскопа Nikon eclipse TE300. Эфир Fura-2-АМ возбуждали при 340 нм и 380 нм чтобы измерить относительные изменения концентрации [Са2+]i с помощью отношения F340/F380, которое фиксировалось системой анализа динамического изображения (Laboratory Automation 2,0, RCS, Флоренция, Италия) и клетки оставили (по крайней мере на 10 мин) для достижения стабильной флуоресценции перед началом эксперимента. Калибровочная кривая была получена с использованием буфера, содержащего эфир Fura-2-АМ и заданную концентрацию свободного Са2+. Затем эту кривую использовали для преобразования данных, полученных из отношения F340/F380 в [Ca2+]i (нМ)8. Было изучено влияние премедикации капсазепином (CPZ), SB366791 и V394 на повышение [Ca2+]i, обусловленное 0,1 мкм капсаицина.
Вызванная капсаицином вторичная аллодиния у крыс
Капсаицин (20 нмоль/50 мкл/лапу) был введен в лишенный волос участок кожи подошвенной поверхности правой лапы крысы, под анестезией диэтиловым эфиром (Chaplan et al., 1994). Соединение V394 было введено перорально (30 мкмоль/кг) за 2 часа до инъекции касаицина. Тактильная аллодиния была оценена через 90 мин после введения капсаицина.
Лекарственные вещества и реагенты
Лекарственные вещества и реагенты были получены у указанных компаний: [3Н]-Резинифератоксин (Perkin Elmer, Бостон, MA), SB-366791 (Tocris, Великобритания), капсаицин, капсазепин, иономицин, ламинин, поли-L-лизин, вещество P (Sigma, Италия); мыши NGF-7S и коллагеназа/диспаза (Roche Diagnostics, Италия); модифицированная по способу Дульбекко среда Игла (DMEM), сыворотка эмбрионов коров (FBS) инактивированная нагреванием, L-глутамин (200 мМ), пенициллин/стрептомицин (10,000 МЕ/мл ± 10,000 мкг/мл), (Gibco, Италия); эфир Fura-2-AM (Società Italiana Chimici, Италия). Исходные концентрации капсаицина (10 мМ), капсазепина (10 мМ), (Е)-3-(4-хлорфенил)-N-(3-метоксифенил)акриламид (обозначенный как SB-366791) (1 мМ) и V394 были приготовлены в 50% DMSO и 50% Твина 80 (Tween 80). Эфир Fura-2-AM и иономицин растворяли в 100% DMSO. Все другие лекарственные вещества растворяли в дистиллированной воде. Растворы с подходящими степенями разбавления затем были приготовлены в буферном растворе Кребса.
Результаты
Тест связывания радиолигандов
Кривая насыщения [3H]-RTX на рецепторах TRPV1, выделенных из спинного мозга крыс, показывает значение KD равное 0,21 (0,16-0,27) и значение Bmax, равное 57 (53-62) фмоль/мг белка. График Скэтчарда фактически линейный и компьютерный анализ данных показывает, что присутствует только один тип сайтов связывания с высокой аффинностью. Эксперименты по конкурентному связыванию [3H]-RTX показали, что V394 и эталон SB-366791 обладают значениями Ki, равными 15(13-17) нМ и 36(30-43) нМ соответственно.
Ca
2+
флуоресценция
Капсаицин (0.1 мкм) вызвал увеличение [Ca2+] в подавляющем большинстве (95%) нейронов ганглия дорсального корешка, которые по этой причине были определены как TRPV1 экспрессирующие нейроны. Значение IC50 V394, которое ингибируют вызываемую капсаицином активацию [Ca2+]i, составило 0,83 нМ (0,74-0,93). Эталонные антагонисты TRPV1, капсазепин и SB-366791 ингибировали отклик капсаицина со значениями IC50, равными (676-1330) нМ и 8,7 (3,4-17,3) нМ соответственно. Результаты выражали в виде среднего значения и границ 95% доверительного интервала.
Вызванная капсаицином вторичная аллодиния у крыс
Через 90 мин после введения капсаицина, соединение V394 вызвало превентивный эффект (55%) против проаллодинического эффекта капсаицина.
ССЫЛКИ
Claims (9)
1. Соединения общей формулы (I)
где А представляет собой N;
Z представляет собой фенильное кольцо, замещенное группой R, выбранной из атома галогена.
где А представляет собой N;
Z представляет собой фенильное кольцо, замещенное группой R, выбранной из атома галогена.
2. Соединение по п.1 формулы (Ia)
в которой Z соответствует определению в п.1
в которой Z соответствует определению в п.1
3. Соединение по п.1 формулы (Ib)
в которой Z соответствует определению в п.1.
в которой Z соответствует определению в п.1.
4. Соединение по п.3 формулы
5. Соединение по любому из пп.1-4 в качестве модулятора ванилоидного рецептора типа 1, в частности антагониста TRPV1, для лечения воспалительных заболеваний и урологических расстройств.
6. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственных средств для лечения воспалительных заболеваний и урологических расстройств.
7. Применение по п.6, где воспалительное заболевание представляет собой нейропатическую боль.
8. Фармацевтическая композиция модулятора ванилоидного рецептора типа 1, в частности антагониста TRPV1, содержащая соединение по любому из пп.1-5 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем и/или наполнителем.
9. Фармацевтическая композиция по п.8 для лечения воспалительных заболеваний и урологических расстройств.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06014302A EP1889830A1 (en) | 2006-07-10 | 2006-07-10 | Biarylcarboxyarylamides as vanilloid-1 receptor modulators |
| EP06014302.1 | 2006-07-10 | ||
| PCT/EP2007/005835 WO2008006480A1 (en) | 2006-07-10 | 2007-07-02 | Biarylcarboxyarylamides as vanilloid-1 receptor modulators |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008152764A RU2008152764A (ru) | 2010-07-20 |
| RU2468020C2 true RU2468020C2 (ru) | 2012-11-27 |
Family
ID=37433925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008152764/04A RU2468020C2 (ru) | 2006-07-10 | 2007-07-02 | Биарилкарбоксиариламиды как модуляторы ванилоидного рецептора типа 1 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8222275B2 (ru) |
| EP (2) | EP1889830A1 (ru) |
| JP (1) | JP5166412B2 (ru) |
| CN (1) | CN101490006B (ru) |
| AT (1) | ATE514679T1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0713988A2 (ru) |
| CA (1) | CA2657300A1 (ru) |
| ES (1) | ES2366240T3 (ru) |
| MX (1) | MX2009000366A (ru) |
| RU (1) | RU2468020C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008006480A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021235983A1 (ru) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б.Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Средство пролонгированного анальгетического действия |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2048133A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-15 | Pharmeste S.r.l. | Nicotinamide n-oxide derivatives as vanilloid-1 receptor modulators |
| CN107522669B (zh) * | 2017-08-24 | 2019-12-03 | 重庆美莱德生物医药有限公司 | 瞬时受体电位香草酸亚型1拮抗剂及其制备方法和用途 |
| CN107522668B (zh) * | 2017-08-24 | 2019-12-03 | 重庆医科大学 | Trpv1拮抗剂及其制备方法和用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004056774A2 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Neurogen Corporation | Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators |
| RU2004132844A (ru) * | 2002-04-05 | 2005-06-10 | Астразенека Аб (Se) | Производные бензамида, полехные в качестве ингибиторов деацетилазы гистонов |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI283665B (en) * | 2001-09-13 | 2007-07-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel urea compound, pharmaceutical composition containing the same and its use |
| BR0212607A (pt) | 2001-09-18 | 2004-08-17 | Hoffmann La Roche | Agonistas retinóides ii de uréia substituìda |
| CA2468544A1 (en) | 2001-12-10 | 2003-06-19 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands |
| EP1889837A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-20 | Pharmeste S.r.l. | VR1 vanilloid receptor antagonists with a iononic substructure |
-
2006
- 2006-07-10 EP EP06014302A patent/EP1889830A1/en not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-07-02 US US12/307,921 patent/US8222275B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-02 AT AT07764992T patent/ATE514679T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-07-02 EP EP07764992A patent/EP2041094B1/en active Active
- 2007-07-02 MX MX2009000366A patent/MX2009000366A/es unknown
- 2007-07-02 JP JP2009518747A patent/JP5166412B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-02 RU RU2008152764/04A patent/RU2468020C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-07-02 BR BRPI0713988-8A patent/BRPI0713988A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-07-02 CN CN200780025876XA patent/CN101490006B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-02 WO PCT/EP2007/005835 patent/WO2008006480A1/en active Application Filing
- 2007-07-02 CA CA002657300A patent/CA2657300A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-02 ES ES07764992T patent/ES2366240T3/es active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2004132844A (ru) * | 2002-04-05 | 2005-06-10 | Астразенека Аб (Se) | Производные бензамида, полехные в качестве ингибиторов деацетилазы гистонов |
| WO2004056774A2 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Neurogen Corporation | Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021235983A1 (ru) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б.Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Средство пролонгированного анальгетического действия |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008152764A (ru) | 2010-07-20 |
| EP1889830A1 (en) | 2008-02-20 |
| CN101490006A (zh) | 2009-07-22 |
| ATE514679T1 (de) | 2011-07-15 |
| BRPI0713988A2 (pt) | 2012-11-20 |
| CN101490006B (zh) | 2012-05-23 |
| JP2009542738A (ja) | 2009-12-03 |
| EP2041094B1 (en) | 2011-06-29 |
| EP2041094A1 (en) | 2009-04-01 |
| CA2657300A1 (en) | 2008-01-17 |
| US20100081687A1 (en) | 2010-04-01 |
| WO2008006480A1 (en) | 2008-01-17 |
| MX2009000366A (es) | 2009-03-09 |
| ES2366240T3 (es) | 2011-10-18 |
| JP5166412B2 (ja) | 2013-03-21 |
| US8222275B2 (en) | 2012-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100610731B1 (ko) | Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로서 유용한 ３,４-디히드로퀴나졸린유도체 및 그의 제조 방법 | |
| EP3009427B1 (en) | Benzimidazole inhibitors of the sodium channel | |
| RU2447064C2 (ru) | Антагонисты vri ванилоидного рецептора на основе ионона | |
| JP5894915B2 (ja) | ヘッジホッグタンパク質シグナル伝達経路を変調するアシルグアニジン誘導体 | |
| JP2008515998A (ja) | 化合物 | |
| TWI641583B (zh) | 具有ep4受體活性的經取代之苯甲醯胺 | |
| JP2007505164A (ja) | アンドロゲン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイドおよびプロゲステロン受容体のモジュレーターとしての１−アミノナフタレン類 | |
| CN103429571A (zh) | 作为钠通道阻断剂的取代吡啶 | |
| EP3630759B1 (fr) | Composés inhibiteurs des canaux ioniques pour le traitement du cancer | |
| JP2007526336A (ja) | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのアニリン誘導体 | |
| JP2008508198A (ja) | ＭＴＰおよびＡｐｏＢの新規なアザインドール阻害剤 | |
| JP2012526803A (ja) | アミド化合物、その製造方法及びそれを含む薬学組成物 | |
| RU2468020C2 (ru) | Биарилкарбоксиариламиды как модуляторы ванилоидного рецептора типа 1 | |
| Almansa et al. | Diphenylpropionic acids as new AT1 selective angiotensin II antagonists | |
| TW200815348A (en) | Inhibitors of soluble adenylate cyclase | |
| WO2007107385A2 (de) | Inhibitoren der löslichen adenylatzyklase | |
| BR112017004868B1 (pt) | Derivados de pirrolopirimidina como antagonistas do receptor nmda nr2b e composição farmacêutica que os compreende |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140703 |