CN108026039A - 作为RORγ调节剂的新型碳环化合物 - Google Patents

作为RORγ调节剂的新型碳环化合物 Download PDF

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Abstract

本公开涉及新型式(I)碳环化合物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、n、m以及p为如本文所定义的，所述化合物具有作为类视色素相关孤儿受体γt(RORγt)的调节剂的活性。这些化合物预防、抑制或阻止RORγt的作用并且因此适用于治疗RORγt介导的疾病、病症、综合征或病状，诸如例如疼痛、炎症、COPD、哮喘、类风湿性关节炎、结肠炎、多发性硬化、牛皮癣、神经变性疾病以及癌症。

Description

作为RORγ调节剂的新型碳环化合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2015年8月28日提交的印度临时申请号3299/MUM/2015的权益，所述临时申请据此以引用方式整体并入本文。
技术领域
本专利申请涉及可适用作类视色素相关孤儿受体γt(RORγt)调节剂的新型碳环化合物。
发明背景
类视色素相关孤儿受体(ROR)为属于类固醇激素核受体超家族的转录因子。ROR家族由三个成员RORα(RORα)、RORβ(RORβ)和RORγ(RORγ)组成，所述成员也分别称为NR1F1、NR1F2和NR1F3(并且各自分别由单独的基因RORA、RORB和RORC编码)。ROR含有由大部分核受体共享的四个主要结构域：N-末端A/B结构域、DNA结合结构域、铰链结构域以及配体结合结构域。每个ROR基因产生仅在其N-末端A/B结构域中不同的若干种亚型。已鉴别RORγ的两种亚型RORγ1和RORγt(也称为RORγ2)。
RORγt为RORγ的缺乏N-末端前21个氨基酸的截短形式，并且专门在淋巴谱系细胞和胚胎淋巴样组织诱导物中表达(Sun等,Science,2000,288,2369-2372；Eberl等,NatImmunol.,2004,5:64-73)，与在多种组织(心脏、大脑、肾、肺、肝以及肌肉)中表达的RORγ形成对照。
RORγt已鉴别为Thl7细胞分化的关键性调节物。Thl7细胞为T辅助细胞的子集，所述辅助细胞产生IL-17和其它促炎性细胞因子并且已显示在若干种小鼠自身免疫疾病模型中具有关键性功能，所述疾病模型包括实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导性关节炎(CIA)。另外，Thl7细胞也已与多种人类炎性和自身免疫性病症的病理相关，所述病症包括多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、克罗恩病(Crohn's disease)和哮喘(Jetten等,Nucl.Recept.Signal,2009,7:e003；Manel等,Nat.Immunol.,2008,9,641-649)。慢性自身免疫疾病(包括多发性硬化和类风湿性关节炎)的发病机理由朝向自身抗原的耐受性的突破和浸润靶组织的自身攻击性效应T细胞的产生引起。研究已显示Thl7细胞为组织特异性自身免疫力中的炎性过程的重要驱动因子之一(Steinman等,J.Exp.Med.,2008,205:1517-1522；Leung等,Cell.Mol.Immunol.,2010 7:182-189)。在疾病过程期间活化Th17细胞并且所述细胞负责募集其它炎性细胞类型，尤其是嗜中性粒细胞，以介导靶组织中的病理学(Korn等,Annu.Rev.Immunol.,2009,27:485-517)并且RORγt已显示在Thl7细胞的病理反应中起关键性作用(Ivanov等,Cell,2006 126:1121-1133)。RORγt缺陷型小鼠已显示没有Thl7细胞并且也导致EAE的改善。在小鼠结肠炎模型中的RORγ的基因破坏也防止结肠炎发展(Buonocore等,Nature,2010,464:1371-1375)。RORγt在自身免疫或炎性疾病的发病机理中的作用已在文献中详细记录。(Jetten等,Adv.Dev.Biol.,2006,16:313-355；Meier等Immunity,2007,26:643-654；Aloisi等,Nat.Rev.Immunol.,2006,6:205-217；Jager等,J.Immunol.,2009,183:7169-7177；Serafmi等,Brain Pathol.,2004,14:164-174；Magliozzi等,Brain,2007,130:1089-1104；Barnes等,Nat.Rev.Immunol.,2008,8:183-192)。
另外，RORγt也示出在其它非-Thl7细胞诸如肥大细胞中起重要作用(Hueber等,JImmunol.,2010,184:3336-3340)。Thl7型细胞因子的RORγt表达和分泌也已报道在NK T细胞(Eberl等,Nat.Immunol.,2004,5:64-73)和γ-δT-细胞(Sutton等,Nat.Immunol.,2009,31:331-341；Louten等,J Allergy Clin.Immunol.,2009,123:1004-1011)中，这表明RORγt在这些细胞中的重要功能。
PCT公布号WO 2012/139775、WO 2012/027965、WO 2012/028100、WO 2012/100732、WO 2012/100734、WO2012/064744、WO 2013/171729以及WO 2015/008234公开了为类视色素相关孤儿受体γ(RORγ)受体活性的调节剂的杂环化合物。
鉴于以上内容，需要调节RORγt活性的新治疗剂并且因此将提供用于治疗与RORγt的调节相关的疾病或病状的新方法。
本申请涉及为RORγt受体的调节剂的化合物。
发明概述
在一个方面，本发明涉及一种式(I)化合物
或其互变异构体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自氨基、羟基、C1-8烷基和C1-8烷氧基；
R2选自C1-8烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及C3-6环烷基C1-8烷基；
R3选自氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基以及羟基C1-8烷基；
R4选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及C3-6环烷基C1-8烷基；
每次出现的R5独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及任选取代的C6-14芳基，其中C6-14芳基上的取代基为卤素；
每次出现的R6独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-8烷基以及C3-6环烷基；
可以相同或不同的Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-8烷基；或者Ra和Rb一起可以形成氧基；
‘n’为1、2、3或4；
‘m’为0、1或2；并且
‘p’为0或1。
式(I)化合物可涉及一种或多种实施方案。式(I)化合物的实施方案包括如下文所述的式(II)化合物。应理解，以下实施方案说明本发明并且不旨在将权利要求书限制至所列举的特定实施方案。也应理解，本文所定义的实施方案可以独立地使用或者与任何定义和本文所定义的任何其它实施方案结合使用。因此，本发明涵盖各种独立描述的实施方案的所有可能的组合和排列。例如，本发明提供如上所定义的式(I)化合物，其中R2为甲基或2,2,2-三氟乙基(根据下文所定义的实施方案)；R3为氢(根据下文所定义的另一个实施方案)；并且‘m’为0(根据下文所定义的另一个实施方案)。
根据一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中R1为氨基(-NH2)、羟基(-OH)、C1-8烷基(例如甲基)或C1-8烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中R1为氨基、羟基、甲基、甲氧基或乙氧基。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中R2为C1-8烷基(例如甲基)或卤代C1-8烷基(例如2,2,2-三氟乙基)。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中R2为甲基或2,2,2-三氟乙基。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中R3为氢。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中R4为C1-8烷基(例如甲基)或C3-6环烷基(例如环丙基)。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中R4为甲基或环丙基。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中R3为氢；R4为甲基或环丙基并且‘p’为1。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中每次出现的R5为卤素(例如氟或氯)、C1-8烷基(例如甲基)、C3-6环烷基(例如环丙基)或任选取代的C6-14芳基(例如2-氟苯基)。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中每次出现的R5为氟、氯、甲基、环丙基或2-氟苯基。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中Ra和Rb为氢。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中Ra和Rb之一为氢并且另一个为C1-8烷基(例如甲基)。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中Ra和Rb之一为氢并且另一个为甲基。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中Ra和Rb为C1-8烷基(例如甲基)。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中Ra和Rb为甲基。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中Ra和Rb一起形成氧基。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中‘m’为0。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中‘n’为1、2或3。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中‘p’为0。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中‘p’为1。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中为2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2'-氟-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基、2-氯-4-环丙基苯基、2-氯-5-环丙基苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-环丙基-4-甲基苯基、5-环丙基-2-甲基苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氯-4,6-二甲基苯基、4-氯-2-氟-5-甲基苯基或2,4,6-三甲苯基。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中
R1为氨基、羟基、甲基、甲氧基或乙氧基；
R2为甲基或2,2,2-三氟乙基；
R3为氢；R4为甲基或环丙基；
R5为氟、氯、甲基、环丙基或2-氟苯基；
Ra为氢或甲基；
Rb为氢或甲基；或者Ra和Rb一起形成氧基；
‘m’为0；
‘n’为1、2或3；并且
‘p’为0或1。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中
R1为氨基、羟基、甲基、甲氧基或乙氧基；
R2为甲基或2,2,2-三氟乙基；
R3为氢；R4为甲基或环丙基；
为2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2'-氟-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基、2-氯-4-环丙基苯基、2-氯-5-环丙基苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-环丙基-4-甲基苯基、5-环丙基-2-甲基苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氯-4,6-二甲基苯基、4-氯-2-氟-5-甲基苯基或2,4,6-三甲苯基；
‘m’为0；
‘n’为1、2或3；并且
‘p’为0或1。
根据另一个实施方案，“式(I)化合物”的定义固有地包括呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物形式的式(I)化合物的所有立体异构体。单词立体异构体包括对映体、非对映体、外消旋物、顺式异构体、反式异构体以及其混合物。
根据另一个实施方案，式(I)化合物为可以一种或多种立体异构体形式存在的化合物，其中这些立体异构体中的一种或多种具有治疗活性。
根据另一个实施方案，式(I)化合物包括基本上不含其它立体异构体的治疗活性立体异构体。
根据另一个实施方案，式(I)化合物包括具有小于约50重量％、小于约40重量％、小于约30重量％、小于约20重量％、小于约10重量％、小于约5重量％或小于约1重量％的其它立体异构体的治疗活性立体异构体。
根据一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其IC50值相对于RORγt活性小于500nM，优选小于100nM，更优选小于50nM。
在下文中描述了关于式(II)和式(III)化合物的涉及基团R1、R2、R4、R5、Ra、Rb、m、n、p(以及其中定义的基团)的其它实施方案。应理解，这些实施方案不限于与式(II)或式(III)结合使用，但独立且单独地应用于式(I)化合物。例如，在下文所述的一个实施方案中，本发明特别地提供式(II)或式(III)化合物，其中R2为甲基或2,2,2-三氟乙基并且因此还提供式(I)化合物，其中R2为甲基或2,2,2-三氟乙基。
本发明还提供式(II)化合物，其为式(I)化合物的一个实施方案。
因此，本发明提供一种式(II)化合物
或其互变异构体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自氨基、羟基、C1-8烷基和C1-8烷氧基；
R2选自C1-8烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及C3-6环烷基C1-8烷基；
每次出现的R5独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及任选取代的C6-14芳基，其中C6-14芳基上的取代基为卤素；
可以相同或不同的Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-8烷基；或者Ra和Rb一起可以形成氧基；并且
‘n’为1、2、3或4；
式(II)化合物可涉及一种或多种实施方案。应理解，以下实施方案说明本发明并且不旨在将权利要求书限制至所列举的特定实施方案。也应理解，本文所定义的实施方案可以独立地使用或者与任何定义、本文所定义的任何其它实施方案结合使用。因此，本发明涵盖各种独立描述的实施方案的所有可能的组合和排列。例如，本发明提供如上所定义的式(II)化合物，其中Ra和Rb为氢(根据下文所定义的实施方案)，R1为氨基、羟基、甲基、甲氧基或乙氧基(根据下文所定义的另一个实施方案)并且R2为甲基或2,2,2-三氟乙基(根据下文所定义的实施方案)。
根据一个实施方案，特别提供式(II)化合物，其中R1为氨基(-NH2)、羟基(-OH)、C1-8烷基(例如甲基)或C1-8烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)。
根据另一个实施方案，特别提供式(II)化合物，其中R1为氨基、羟基、甲基、甲氧基或乙氧基。
根据另一个实施方案，特别提供式(II)化合物，其中R2为C1-8烷基(例如甲基)或卤代C1-8烷基(例如2,2,2-三氟乙基)。
根据另一个实施方案，特别提供式(II)化合物，其中R2为甲基或2,2,2-三氟乙基。
根据另一个实施方案，特别提供式(II)化合物，其中每次出现的R5为卤素(例如氟或氯)、C1-8烷基(例如甲基)、C3-6环烷基(例如环丙基)或任选取代的C6-14芳基(例如2-氟苯基)。
根据另一个实施方案，特别提供式(II)化合物，其中每次出现的R5为氟、氯、甲基、环丙基或2-氟苯基。
根据另一个实施方案，特别提供式(II)化合物，其中Ra和Rb为氢。
根据另一个实施方案，特别提供式(II)化合物，其中Ra和Rb之一为氢并且另一个为C1-8烷基(例如甲基)。
根据另一个实施方案，特别提供式(II)化合物，其中Ra和Rb之一为氢并且另一个为甲基。
根据另一个实施方案，特别提供式(II)化合物，其中Ra和Rb为C1-8烷基(例如甲基)。
根据另一个实施方案，特别提供式(II)化合物，其中Ra和Rb为甲基。
根据另一个实施方案，特别提供式(II)化合物，其中Ra和Rb一起形成氧基。
根据另一个实施方案，特别提供式(II)化合物，其中‘n’为1、2或3。
根据另一个实施方案，特别提供式(II)化合物，其中为2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2'-氟-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基、2-氯-4-环丙基苯基、2-氯-5-环丙基苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-环丙基-4-甲基苯基、5-环丙基-2-甲基苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氯-4,6-二甲基苯基、4-氯-2-氟-5-甲基苯基或2,4,6-三甲苯基。
根据另一个实施方案，特别提供式(II)化合物，其中
R1为氨基、羟基、甲基、甲氧基或乙氧基；
R2为甲基或2,2,2-三氟乙基；
R5为氟、氯、甲基、环丙基或2-氟苯基；
Ra为氢或甲基；
Rb为氢或甲基；或者Ra和Rb一起形成氧基；并且
‘n’为1、2或3。
根据另一个实施方案，特别提供式(II)化合物，其中
R1为氨基、羟基、甲基、甲氧基或乙氧基；
R2为甲基或2,2,2-三氟乙基；
Ra为氢或甲基；
Rb为氢或甲基；或者Ra和Rb一起形成氧基；并且
为2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2'-氟-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基、2-氯-4-环丙基苯基、2-氯-5-环丙基苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-环丙基-4-甲基苯基、5-环丙基-2-甲基苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氯-4,6-二甲基苯基、4-氯-2-氟-5-甲基苯基或2,4,6-三甲苯基。
根据一个实施方案，特别提供式(II)化合物，其IC50值相对于RORγt活性小于500nM，优选小于100nM，更优选小于50nM。
本发明还提供式(III)化合物，其为式(I)化合物的一个实施方案。
因此，本发明提供一种式(III)化合物
或其互变异构体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自氨基、羟基、C1-8烷基和C1-8烷氧基；
R2选自C1-8烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及C3-6环烷基C1-8烷基；
R4选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及C3-6环烷基C1-8烷基；
每次出现的R5独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及任选取代的C6-14芳基，其中C6-14芳基上的取代基为卤素；
可以相同或不同的Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-8烷基；或者Ra和Rb一起可以形成氧基；并且
‘n’为1、2、3或4；
式(III)化合物可涉及一种或多种实施方案。应理解，以下实施方案说明本发明并且不旨在将权利要求书限制至所列举的特定实施方案。也应理解，本文所定义的实施方案可以独立地使用或者与任何定义、本文所定义的任何其它实施方案结合使用。因此，本发明涵盖各种独立描述的实施方案的所有可能的组合和排列。例如，本发明提供如上所定义的式(III)化合物，其中R1为羟基、甲基或甲氧基(根据下文所定义的实施方案)；R4为甲基或环丙基(根据下文所定义的另一个实施方案)并且‘n’为1(根据下文所定义的另一个实施方案)。
根据一个实施方案，特别提供式(III)化合物，其中R1为羟基(-OH)、C1-8烷基(例如甲基)或C1-8烷氧基(例如甲氧基)。
根据另一个实施方案，特别提供式(III)化合物，其中R1为羟基、甲基或甲氧基。
根据另一个实施方案，特别提供式(III)化合物，其中R2为C1-8烷基(例如甲基)。
根据另一个实施方案，特别提供式(III)化合物，其中R2为甲基。
根据另一个实施方案，特别提供式(III)化合物，其中R4为C1-8烷基(例如甲基)或C3-6环烷基(例如环丙基)。
根据另一个实施方案，特别提供式(III)化合物，其中R4为甲基或环丙基。
根据另一个实施方案，特别提供式(III)化合物，其中每次出现的R5为卤素(例如氯)。
根据另一个实施方案，特别提供式(III)化合物，其中每次出现的R5为氯。
根据另一个实施方案，特别提供式(III)化合物，其中每次出现的R5为氯并且‘n’为1。
根据另一个实施方案，特别提供式(III)化合物，其中Ra和Rb为氢。
根据另一个实施方案，特别提供式(III)化合物，其中Ra和Rb之一为氢并且另一个为C1-8烷基(例如甲基)。
根据另一个实施方案，特别提供式(III)化合物，其中Ra和Rb之一为氢并且另一个为甲基。
根据另一个实施方案，特别提供式(III)化合物，其中‘n’为1。
根据另一个实施方案，特别提供式(III)化合物，其中为4-氯苯基。
根据另一个实施方案，特别提供式(III)化合物，其中
R1为羟基、甲基或甲氧基；
R2为甲基；
R4为甲基或环丙基；
R5为氯；
Ra为氢；
Rb为氢或甲基；并且
‘n’为1。
根据另一个实施方案，特别提供式(III)化合物，其中
R1为羟基、甲基或甲氧基；
R2为甲基；
R4为甲基或环丙基；
Ra为氢；
Rb为氢或甲基；并且
为4-氯苯基。
根据一个实施方案，特别提供式(III)化合物，其IC50值相对于RORγt活性小于500nM，优选小于100nM，更优选小于50nM。
本发明的化合物包括实施例1-40中的化合物。应理解，式(I)、(II)和(III)在结构上涵盖可由本文所述的通式的化学结构设想的所有几何异构体、立体异构体、对映体和非对映体、N-氧化物以及药学上可接受的盐。
本申请还提供一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂(诸如药学上可接受的载体或稀释剂)。优选地，药物组合物包含治疗有效量的至少一种本文所述的化合物。本文所述的化合物可与药学上可接受的赋形剂(例如载体或稀释剂)组合或者被载体稀释或者包封在载体内，所述载体可呈片剂、胶囊、药囊、纸或其它容器的形式。
本发明的化合物和药物组合物适用于抑制RORγt的活性。因此，本发明进一步提供一种通过以有效引起此受体抑制的量向有需要的受试者施用一种或多种本文所述的化合物来抑制所述受试者中的RORγt的方法。
在另一个方面，本发明涉及一种治疗由RORγt调节的疾病、病症或病状(诸如自身免疫性疾病、炎性疾病、呼吸病症、疼痛和癌症)的方法，其包括向有需要的受试者施用根据本文所述的任何实施方案的化合物。
在另一个方面，本发明涉及一种治疗由RORγt调节的疾病、病症或病状(诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、咳嗽、疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、关节炎、骨关节炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、结肠炎、溃疡性结肠炎以及炎性肠病)的方法，其包括向有需要的受试者施用根据本文所述的任何实施方案的化合物。
发明详述
定义
术语“卤素”或“卤代”意指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)。
术语“烷基”是指在主链中仅包含碳和氢原子、不含有不饱和性、具有一至八个碳原子(即C1-8烷基)并且通过单键连接至分子的其余部分的烃链基团，诸如但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基以及1,1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“C1-8烷基”是指具有1至8个碳原子的烷基链。术语“C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基链。除非相反地列举或陈述，否则本文所述或要求保护的所有烷基可以是直链或支链。
术语“烷氧基”指代通过氧键连接至分子的其余部分的烷基(即C1-8烷氧基)。此类基团的代表性实例为-OCH3和-OC2H5。除非相反地列举或陈述，否则本文所述或要求保护的所有烷氧基可以是直链或支链。
术语“卤代烷基”是指至少一个卤代基团(选自F、Cl、Br或I)连接至如上所定义的烷基(即卤代C1-8烷基)。此类卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基和氟甲基。术语“卤代C1-8烷基”是指至少一个卤代基团连接具有1至8个碳原子的烷基链。除非相反地列举或陈述，否则本文所述的所有卤代烷基可以是直链或支链。
术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷氧基(即卤代C1-8烷氧基)。“卤代烷氧基”的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基以及1-溴乙氧基。除非相反地列举或陈述，否则本文所述的所有卤代烷氧基可以是直链或支链。
术语“羟基C1-8烷基”是指如上所定义的C1-8烷基，其中不同碳原子上的一至三个氢原子被羟基置换(即羟基C1-4烷基)。羟基C1-8烷基部分的实例包括但不限于-CH2OH和-C2H4OH。
术语“环烷基”指代具有3至约12个碳原子的非芳族单环或多环的环系统(即C3-12环烷基)。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环环烷基的实例包括但不限于全氢萘基、金刚烷基和降冰片基、桥接环基团或螺双环基团，例如螺(4,4)壬-2-基。术语“C3-6环烷基”是指具有3至6个碳原子的环。“C3-6环烷基”的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“环烷基烷基”是指具有3至约6个直接连接至烷基的碳原子的含环状环基团(例如C3-6环烷基C1-8烷基)。环烷基烷基可以在烷基的任何碳原子处连接至主结构，从而形成稳定结构。此类基团的非限制性实例包括环丙基甲基、环丁基乙基和环戊基乙基。
术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳族基团(即C6-14芳基)，包括单环、双环和三环芳族系统，诸如苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基以及联苯基。
术语“药学上可接受的盐”包括由药学上可接受的碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。此类盐的实例包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二氢氯酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸酸、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰氨苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酸盐(hexylresorcinate)、海巴青霉素(hydrabamine)、氢溴酸盐、氢氯酸盐、羟萘甲酸盐、碘酸盐、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘以及戊酸盐。衍生自无机碱的盐的实例包括但不限于铝、铵、钙、铜、三价铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠以及锌。
状态、病症或病状的术语“治疗(treating/treatment)”包括：(a)预防或延迟受试者中发展的状态、病症或病状的临床症状的出现，所述受试者可能罹患或容易罹患所述状态、病症或病状但未经历或显示所述状态、病症或病状的临床或亚临床症状；(b)抑制所述状态、病症或病状，即阻止或减少所述疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展；或者(c)减轻所述疾病，即引起所述状态、病症或病状或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退。
术语“受试者”包括哺乳动物(尤其是人)和其它动物，诸如家养动物(例如，家庭宠物，包括猫和狗)和非家养动物(诸如野生动物)。
“治疗有效量”意指化合物当施用于受试者以用于治疗状态、病症或病状时足以实现此治疗的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性以及待治疗的受试者的年龄、体重、身体状况和响应能力而改变。
式(I)、(II)或(III)化合物可含有不对称或手性中心，并且因此以不同立体异构体形式存在。预期式(I)、(II)或(III)化合物的所有立体异构体形式以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的一部分。另外，本发明包括所有几何异构体和位置异构体。非对映体混合物可以基于其物理化学差异通过本领域技术人员已熟知的方法，例如像通过色谱法和/或分级结晶来分离成其单独的非对映体。对映体可以通过经由与适当光学活性化合物(例如，手性助剂，诸如手性醇或Mosher氏酰基氯)反应将对映体混合物转化成非对映体混合物、分离非对映体并将单独的非对映体转化(例如水解)成相应纯对映体来分离。对映体也可以通过使用手性HPLC柱来分离。本发明的手性中心可以具有如IUPAC 1974所定义的S或R构型。
药物组合物
本发明的化合物通常以药物组合物形式施用。本文所述的药物组合物包含一种或多种本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。同样，药学上可接受的赋形剂由法规机构批准或者通常被认为对于人或动物使用为安全的。药学上可接受的赋形剂包括但不限于载体、稀释剂、助流剂和润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、胶凝剂、增粘剂、溶剂等。
适合的载体的实例包括但不限于水、盐溶液、醇类、聚乙二醇、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、脂肪酸酯以及聚氧乙烯。
本文所述的药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的助剂、润湿剂、助悬剂、防腐剂、缓冲液、甜味剂、调味剂、着色剂或以上任何组合。
以纯形式或以适当药物组合物施用本发明的化合物可以使用任何施用途径(诸如口服或胃肠外)进行。施用途径可以是将专利申请的活性化合物有效运输到适当或所需作用部位的任何途径。
治疗方法
本发明的化合物是特别有用的，因为它们抑制类视色素相关孤儿受体γ、具体地为类视色素相关孤儿受体γt(RORγt)的活性，即它们预防、抑制或遏制RORγt的作用和/或可引发RORγt调节作用。本发明的化合物因此适用于治疗其中RORγ活性以及具体地RORγt的抑制为有利的那些病状。
本专利申请的化合物为RORγt的调节剂并且可适用于治疗由RORγt介导的疾病或病症。因此，本发明的化合物和药物组合物可适用于治疗由RORγt介导的炎性、代谢和自身免疫疾病。
本领域技术人员将理解的是，术语“自身免疫疾病”是指当免疫系统错误地攻击和破坏健康身体组织时发生的病状。自身免疫病症可导致一种或多种类型的身体组织的破坏、器官的异常生长以及器官功能的改变。自身免疫病症可影响一种或多种器官或组织类型，其包括但不限于血管、结缔组织、内分泌腺(诸如甲状腺或胰腺)、关节、肌肉、红血细胞以及皮肤。自身免疫(或自身免疫相关性)病症的实例包括多发性硬化、关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、克罗恩病、肠胃病症、炎性肠病、肠易激综合征、结肠炎、溃疡性结肠炎、Sjorgen氏综合征、特应性皮炎、视神经炎、呼吸病症、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、I型糖尿病、视神经脊髓炎、肌无力、眼色素层炎、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、牛皮癣关节炎、葛瑞夫兹氏病(Gaves'disease)、过敏症、骨关节炎、川崎病、粘膜利什曼病、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、恶性贫血、艾迪生氏病(Addison'sdisease)、全身性红斑狼疮、神经性皮炎、舍格伦综合征(Sjogren syndrome)、红斑狼疮、重症肌无力、反应性关节炎、乳糜泻-腹泻(谷蛋白敏感性肠病)、格雷夫斯氏病(Graves'sdisease)、胸腺生成(thymopoiesis)以及狼疮。
本专利申请的化合物也可以适用于治疗炎症。本领域技术人员将理解的是，术语“炎症”包括特征为局部或全身性保护性应答的任何病状，所述保护性应答可由物理创伤、感染、慢性疾病和/或对外部刺激的化学和/或生理反应(例如，作为过敏性反应的一部分)引起。可用于破坏、稀释或隔绝损伤性试剂和受损组织的任何此类应答可表现为例如血管的发热、肿胀、疼痛、红肿、扩张和/或增加的血液流动、白色素对受影响区域的侵入。
还应理解，术语“炎症”包括任何炎性疾病、病症或病状本身、具有与其相关的炎性组分的任何病状和/或特征为炎症症状的任何病状，尤其包括急性、慢性、溃疡性、特异性、过敏性炎症、病原体感染、由于超敏反应、进入的异物、物理损伤和坏死性炎症引起的免疫反应以及本领域技术人员已知的其它形式的炎症。出于本专利申请的目的，所述术语因此还包括炎性疼痛、总体疼痛和/或发热。
本发明的化合物可用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、全身性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎、胶原诱导性关节炎(CIA)以及其它关节炎病状。
本发明的化合物可用于治疗呼吸病症，包括但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛以及咳嗽。
其它呼吸病症包括但不限于支气管炎、细支气管炎、支气管扩张、急性鼻咽炎(nasoparyngitis)、急性和慢性窦炎、上颌窦炎、咽炎、扁桃体炎、喉炎、气管炎、会厌炎、格鲁布性喉头炎(croup)、扁桃体和腺样体的慢性病、扁桃体和腺样体的肥大、扁桃体周围脓肿、鼻炎、脓肿或溃疡和鼻部、肺炎、病毒性和细菌性肺炎、支气管痉挛、流行性感冒、外部变应性牙槽炎、煤矿工人的肺尘病、石棉沉滞症、肺尘病、肺脏疾病、由于化学烟雾、蒸气和其它外部因素引起的呼吸病状、肺气肿、胸膜炎、气胸、肺和纵隔膜脓肿、肺充血和血积沉、炎症后肺纤维化、其它肺泡和肺泡壁肺脏疾病、特发性纤维性肺泡炎、Hamman-Rich二氏综合征、肺不张、ARDS、急性呼吸衰竭以及纵隔炎。
本发明的化合物也可用于治疗疼痛病状。所述疼痛可以是急性或慢性疼痛。因此，本发明的化合物可以用于治疗例如炎性疼痛、关节疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙科疼痛、月经前疼痛、中枢性疼痛、癌症疼痛、由于烧伤引起的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤或与肠易激综合征相关的疼痛。
本发明的化合物可以进一步用于治疗胃肠病症，诸如但不限于肠易激综合征、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、胆绞痛和其它胆汁病症、肾绞痛、腹泻型IBS以及与肠胃膨胀相关的疼痛。
另外，本发明的化合物可适用于治疗癌症和与癌症相关的疼痛。此类癌症包括例如多发性骨髓瘤和与多发性骨髓瘤相关的骨疾病、黑素瘤、成神经管细胞瘤、急性骨髓性白血病(AML)、头颈鳞状细胞癌、肝细胞癌、胃癌、膀胱癌以及结肠癌。
本发明的化合物可适用于治疗选自由以下组成的组的疾病、病症、综合征或病状：慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、咳嗽、疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、关节炎、骨关节炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、结肠炎、溃疡性结肠炎以及炎性肠病。
本文所述的任何治疗方法包括向有需要的受试者(特别是人)施用有效量的根据式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步涉及本文所述的化合物在制备用于治疗由RORγt介导的疾病的药物方面的用途。
本发明的化合物在治疗性和/或预防性治疗上述病状中是有效的。对于上述治疗性用途，所施用的剂量可根据所采用的化合物、施用模式、所需治疗和病症来改变。
本发明的化合物所施用的每日剂量的范围可为约0.05mg/kg至约100mg/kg。
一般制备方法
本文所述的化合物(包括通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ib-i)、(IIa)化合物、各种中间体和特定实施例)通过如方案1至10所描绘的合成方法来制备。此外，在以下方案中，在提及特定酸、碱、试剂、偶联试剂、溶剂等时，应理解也可以使用其它适合的酸、碱、试剂、偶联试剂、溶剂等并且它们包括在本发明的范围内。将对反应条件例如温度、反应持续时间或其组合的修改设想为本发明的一部分。使用一般反应顺序获得的化合物可能具有不足的纯度。这些化合物可使用用于纯化本领域技术人员已知的有机化合物的任何方法来纯化，所述方法例如使用适合比率的不同溶剂的结晶或硅胶或氧化铝柱色谱法。在本发明的范围内设想所有可能的几何异构体和立体异构体。
本文所用的起始材料可商购获得或者通过本领域普通技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法来制备。通常，本发明的中间体和化合物可通过如下反应方案来制备。在一些情况下，最终产物可例如通过操纵取代基来进一步修饰。这些操纵可包括但不限于通过有机合成领域已知的以下程序对保护基团进行的还原、氧化、烷基化、酰基化、水解和裂解。
合成方案1中描绘了用于制备式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、‘n’、‘m’以及‘p’为对于式(I)化合物定义的并且Ra和Rb在式(Ib)和(Ic)中为C1-8烷基)的一般方法。
合成方案1
式(1)化合物与式(2)化合物在适合的偶联剂和适合的碱存在下进行酸-胺偶联，产生式(Ia)化合物。适合的偶联剂可以是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、丙基膦酸酐(T3P)或(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯)(HATU)。反应中所用的适合的碱可以是Et3N、DIPEA、吡啶或DMAP。酸胺偶联反应可以在适合的溶剂诸如CH2Cl2、CHCl3、DMF和THF或其混合物中进行。或者，式(1)化合物与式(3)化合物在适合的偶联剂和适合的碱存在下进行偶联，产生式(4)酮化合物。在适合的溶剂中使用适合的还原剂还原式(4)化合物的酮基，产生相应式(Ib)外消旋羟基化合物。适合的还原剂可以是硼氢化钠并且适合的溶剂可以是甲醇。或者，式(4)化合物在适合的溶剂诸如THF中与适合的式(22)格氏试剂(Grignardreagent)(其中Ra为C1-8烷基并且X为卤素)反应时产生式(Ic)化合物。
合成方案2中描绘了用于制备式(Ib)化合物(其中R2、R3、R4、R5、R6、‘n’、‘m’以及‘p’为对于式(I)化合物定义的并且Rb为C1-8烷基)的替代性方法。
合成方案2
式(1)化合物与式(5)化合物在适合的偶联剂和适合的碱存在下进行酸-胺偶联，产生式(6)酯化合物。适合的偶联剂可以是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、丙基膦酸酐(T3P)或(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸酯)(HATU)。反应中所用的适合的碱可以是Et3N、DIPEA、吡啶或DMAP。酸胺偶联反应可以在适合的溶剂诸如CH2Cl2、CHCl3、DMF和THF或其混合物中进行。式Rb-Li的烷基锂化合物与式(6)的酯化合物在适合的溶剂存在下反应，产生式(4)的酮化合物。在适合的溶剂中使用适合的还原剂还原式(4)化合物的酮基，产生相应式(Ib)的外消旋羟基化合物。适合的还原剂可以是硼氢化钠并且适合的溶剂可以是甲醇。
合成方案3中描绘了用于制备式(Ib-i)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、‘n’、‘m’以及‘p’为对于式(I)化合物定义的并且Rb为C1-8烷基)的一般方法。
合成方案3
在适合的溶剂中使用适合的手性还原剂手性还原式(4)化合物的酮基，产生作为主要产物的式(Ib-i)的羟基化合物的异构体之一。手性还原可在二甲硫醚硼烷存在下使用(R或S)-2-甲基-CBS-噁唑硼戊烷(oxazaborolidine)进行，使用BINAP-Ru二卤化物、H2/钌(二磷烷)2(二胺)2络合物等进行氢化。适合的溶剂可以是THF、DCM或DMF。所获得的异构体可以根据本领域已知的各种纯化技术进一步纯化。
合成方案4中描绘了用于制备式(IIa)化合物(其中R2、R5和‘n’为对于式(I)化合物所定义的)的方法。
合成方案4
式(1a)的胺化合物与式(5)的羧酸在适合的偶联剂和适合的碱存在下进行酸-胺偶联，产生式(6a)的酯化合物。适合的偶联剂可以是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、丙基膦酸酐(T3P)或(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸酯)(HATU)。反应中所用的适合的碱可以是Et3N、DIPEA、吡啶或DMAP。在适合的极性溶剂诸如甲醇中使用适合的还原剂诸如硼氢化钠还原式(6a)化合物的酯基，产生式(IIa)的羟基化合物。
合成方案5中描绘了用于制备式(2)化合物(其中R1为对于式(I)化合物所定义的)的一般方法。
合成方案5
使卤基取代的式(7)的苯基酮化合物(其中Hal为卤素)与乙烷1,2-二硫酚在适合的路易斯酸存在下在适合的溶剂中反应，产生式(8)的硫缩醛化合物。适合的路易斯酸可以是三氟化硼二乙醚络合物并且适合的溶剂可以选自CH2Cl2、CHCl3、DMF和THF。式(8)化合物在N-碘代琥珀酰亚胺存在下与HF-吡啶络合物反应时产生式(9)的苄基二氟化合物。式(9)化合物与乙酸叔丁酯在钯催化剂和适合的碱存在下进行取代反应，产生式(10)化合物。适合的碱可以是锂二环己基胺。式(10)化合物在适合溶剂中使用三氟乙酸对叔丁基脱保护时提供式(2)羧酸。适合的溶剂可以选自CH2Cl2、CHCl3、DMF和THF。
合成方案6中描绘了用于制备式(3)化合物(其中Rb为C1-8烷基)的一般方法。
合成方案6
适合取代的式(11)的卤代苯基乙酸化合物(其中Hal为卤素)与溴(二氟)乙酸乙酯缩合，产生式(12)的二氟酯化合物。式(12)化合物中的酸基团用叔丁基溴保护，以得到式(13)化合物。在适合的溶剂中使用氢氧化锂一水合物选择性水解式(13)化合物中的乙酯，产生式(14)的酸化合物。适合的溶剂可以是THF、甲醇、水或其混合物。化合物(14)与草酰氯反应，产生相应酰基氯，其在碱存在下并且在适合溶剂中与N,O-二甲基羟基胺盐酸盐反应时产生式(15)的Weinreb酰胺化合物。所使用的适合溶剂可以是CH2Cl2或THF。式(15)化合物在适合溶剂诸如THF中与烷基锂或适合的格氏试剂反应时产生式(16)的酮化合物。在适合的溶剂诸如CH2Cl2中使用适合的试剂诸如三氟乙酸对式(16)化合物进行酯水解，得到式(3)的羧酸化合物。
合成方案7中描绘了用于制备式(23)化合物(其中R’为C1-8烷基)的方法。
合成方案7
式(17)的二卤代化合物(其中Hal1和Hal2为卤素)与溴(二氟)乙酸乙酯在铜粉和适合溶剂存在下反应，产生式(18)的二氟酯化合物。式(18)化合物在适合的条件中使用适合的还原剂还原时，产生式(19)的羟基化合物。适合的还原剂可以是硼氢化钠并且溶剂可以选自甲醇、IPA或乙醇。式(19)化合物与式(20)的烷基化化合物(其中R’为C1-8烷基并且X为卤素)在适合的溶剂中使用适合的碱反应，产生式(21)化合物。适合的碱可以是氢化钠并且溶剂可以选自CH2Cl2、CHCl3、DMF和THF或其组合。式(21)化合物与乙酸叔丁酯在钯催化剂存在下进行卤代取代，产生式(22)化合物。式(22)化合物在适合的溶剂诸如THF中使用三氟乙酸处理时，得到式(23)的羧酸化合物。
合成方案8中描绘了用于制备式(1a)化合物(其中R2、R5和‘n’为对于式(I)化合物所定义的)的一般方法。
合成方案8
适合取代的式(24)的胺与式(25)的酰基卤化合物(其中X为卤素)在适合的碱存在下在适合的反应条件下反应，产生式(26)的酰胺化合物。适合的碱可以是Et3N、DIPEA、吡啶或DMAP。所述反应可以在选自CH2Cl2、CHCl3、DMF和THF或其组合的适合溶剂中进行。式(26)化合物与式(27)的烷基化剂(其中X为卤素)使用适合的碱诸如氢化钠反应，产生式(28)化合物。在乙酸或氯化铵水溶液存在下使用铁粉还原式(28)化合物的硝基，产生相应的式(1a)的胺化合物。
合成方案9中描绘了用于合成式(1b)化合物(其中R2、R4、R5和‘n’为对于式(I)化合物所定义的)的一般方法。
合成方案9
适合取代的式(29)的烷基芳基酮在适合脱水剂存在下与(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺反应时，产生式(30)的亚胺化合物。在适合的溶剂中使用硼氢化钠还原式(30)化合物的亚氨基，主要产生式(31)的(R),(R)-非对映体化合物。适合的溶剂可以是THF。式(31)化合物发生酸催化的反应以去除手性助剂，从而产生呈酸加成盐形式的式(32)的胺化合物。式(32)的胺化合物与式(25)的酰基氯化合物在适合的碱存在下偶联，产生式(33)的酰胺化合物。式(33)化合物在适合的碱诸如氢化钠存在下使用适合的式(27)的烷基卤进行烷基化，产生式(34)化合物。在乙酸或氯化铵水溶液存在下使用铁粉还原式(34)化合物，产生式(1b)的胺化合物。
合成方案10中描绘了用于制备式(1c)化合物(其中R5和‘n’为对于式(I)化合物所定义的)的一般方法。
合成方案10
适合取代的式(24)的胺化合物与三氟乙酸酐在适合的碱存在下反应，产生式(35)的酰胺化合物。适合的碱可以是三乙胺或N,N’-二异丙基乙胺。式(35)的酰胺化合物使用硼烷二甲硫醚还原时，产生相应的式(36)的胺化合物，其与式(25)的酰基卤化合物(其中X为卤素)在适合的碱存在下在适合的反应条件下偶联时，产生式(37)的硝基化合物。适合的碱可以是Et3N、DIPEA、吡啶或DMAP。所述反应可在适合的溶剂或其混合物中进行。适合的溶剂可以选自CH2Cl2、CHCl3、DMF和THF或其组合。在乙酸或氯化铵水溶液存在下使用铁粉还原式(37)化合物的硝基，产生相应的式(1c)的胺化合物。
实验部分
除非另外说明，否则后处理包括将反应混合物分布在括号内指示的有机相与水相之间、分离各层并用硫酸钠干燥有机层、将其过滤以及蒸发溶剂。除非另外提及，否则纯化包括通过硅胶色谱技术、通常使用具有适合极性的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相来纯化。在括号内指示使用不同的洗脱液系统。
实施例和测定中所用的缩写、符号和术语在全文中具有以下含义：DCM：二氯甲烷；DMSO-d6：六氘代二甲亚砜；DMSO二甲亚砜；1H NMR：质子核磁共振；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；EDCI.HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；HOBT：1-羟基苯并三唑；NaOH：氢氧化钠；KOH：氢氧化钾；LiOH：氢氧化锂；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；THF：四氢呋喃；HCl：盐酸；Na2SO4：硫酸钠；J：以单位Hz计的偶联常数；h：小时；RT或rt：室温(22-26℃)；o：邻位；m：间位；p：对位；APCI-MS：大气压化学电离质谱；MHz：兆赫
中间体
中间体1
4-氨基-N-(4-氯苯基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-(4-氯苯基)-4-硝基苯甲酰胺
在0℃下向4-氯苯胺(2.5g,19.59mmol)和三乙胺(8.2mL,58.79mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加4-硝基苯甲酰氯(3.64g,19.59mmol)。将混合物在RT下搅拌3h。将反应混合物倒入水(50mL)中并且用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，将其用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在二乙醚中研磨所获得的粗材料，以得到4.2g标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.44(d,J＝9.0Hz,2H),7.82(d,J＝9.0Hz,2H),8.17(d,J＝8.7Hz,2H),8.39(d,J＝8.7Hz,2H),10.68(s,1H)。
步骤2：N-(4-氯苯基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
在0℃下向步骤1中间体(4.08g,14.74mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％w/w,766mg,19.16mmol)并且将混合物在RT下搅拌10□15min。将碘甲烷(1.1mL,17.69mmol)添加到混合物中并且在RT下搅拌3h。用氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应物并且将其倒入水(40mL)中。用乙酸乙酯(150mL x 2)提取混合物水溶液。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，将其过滤并在减压下浓缩。在二乙醚中研磨所获得的残余物，以得到4.1g所需化合物。如此获得中间体以无需表征即用于下一步。
步骤3：4-氨基-N-(4-氯苯基)-N-甲基苯甲酰胺
在90℃下向步骤2中间体(4.2g,14.45mmol)和氯化铵(7.7g,145mmol)于乙醇和水的混合物(5:1,120mL)中的悬浮液中添加铁粉(2.42g,43.35mmol)并且将混合物在90℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至RT并且在真空下蒸馏掉乙醇以获得粘稠残余物。用乙酸乙酯(100mL)稀释残余物，用碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以得到3.2g标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.29(s,3H),5.48(s,2H),6.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H)；ESI-MS(m/z)261(M+H)+.
中间体2
2-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙基)苯基)乙酸
在RT下向4-碘苯基乙酸(203mg,0.76mmol)和铜粉(193mg,3.05mmol)于DMSO(8.0mL)中的搅拌悬浮液中添加溴二氟乙酸乙酯(196mg,1.52mmol)。将反应混合物在60℃下在密封管中搅拌过夜。将混合物冷却至RT并且用氯化铵水溶液(30mL)淬灭。将混合物水溶液用水(20mL)进一步稀释并且用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，以得到171mg标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22(t,J＝7.2Hz,3H),3.67(s,2H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),12.44(s,1H)。
中间体3
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酸
步骤1：2-(4-溴苯基)-2-乙基-1,3-二硫戊环
向4-溴苯丙酮(2.01g,9.43mmol)于无水二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加三氟化硼二乙醚络合物(0.49mL,4.71mmol)和乙烷1,2-二硫酚(1.57mL,18.8mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用10％氢氧化钠水溶液(10mL)、水(20mL)洗涤，接着用盐水(20mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到2.21g标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(t,J＝7.5Hz,3H),2.33(q,J＝7.5Hz,2H),3.18-3.30(m,2H),3.33-3.41(m,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H)；APCI-MS(m/z)288(M)+。
步骤2：1-溴-4-(1,1-二氟丙基)苯
在-20℃下向N-碘代琥珀酰亚胺(704mg,3.13mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的搅拌溶液中添加吡啶中的氟化氢(70％,0.52mL,20.88mmol)。在搅拌2min之后，添加步骤1中间体(302mg,1.04mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液并且将所得混合物在-20℃下搅拌30min。将反应混合物用正己烷(5.0mL)稀释，通过碱性氧化铝过滤并且用正己烷(30mL)洗涤所述床。将合并的滤液浓缩并且用乙酸乙酯(50mL)稀释所获得的残余物。用10％硫代硫酸钠(20mL)、2％高锰酸钾(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤溶液。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所获得的残余物，以得到203mg标题产物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(t,J＝7.5Hz,3H),2.02-2.21(m,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H)。
步骤3：2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酸叔丁酯
在0℃下向二环己胺(1.8g,10.25mmol)于无水甲苯(20mL)中的溶液中添加正丁基锂(6.41mL,10.26mmol,1.6M于己烷中)。在5min之后，将乙酸叔丁酯(1.15mL,8.55mmol)添加到混合物中并且在0℃下搅拌15min。在单独的烧瓶中，将三叔丁基鏻四氟硼酸酯(248mg,0.85mmol)和双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(245mg,0.42mmol)混合在一起并且用氮气抽空并再填充三次。将固体混合物悬浮在甲苯(10mL)中并且向其中添加步骤2中间体(2.01g,8.55mmol)，接着添加第一反应混合物。将所得混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用二乙醚(50mL)稀释，通过硅藻土床过滤并且将所述床用二乙醚(30mL)洗涤。将合并的滤液浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化所获得的残余物，以得到1.43g标题产物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ0.98(t,J＝7.5Hz,3H),1.44(s,9H),2.04-2.22(m,2H),3.55(s,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H)。
步骤4：2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酸
在0℃下向步骤3中间体(1.42g,5.25mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(10mL)并且将混合物在RT下搅拌1h。将溶剂蒸发并且通过硅胶柱色谱法纯化所获得的残余物，以得到491mg标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J＝6.0Hz,3H),2.11-2.28(m,2H),3.63(s,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),12.42(brs,1H)；APCI-MS(m/z)213(M-H)-。
中间体4
2-(4-(1,1-二氟-2-氧代丙基)苯基)乙酸
步骤1：2-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯
向2-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙基)苯基)乙酸(中间体2)(3.3g,12.77mmol)于二氯甲烷和THF的混合物(2:1,90mL)中的搅拌溶液中添加分子筛(3.3g,)和碳酸银(10.58g,38.33mmol)。将反应混合物搅拌，冷却至0℃并且逐滴添加叔丁基溴(7.3mL,63.89mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。通过硅藻土床过滤反应混合物并用二氯甲烷(100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩并且通过快速色谱法纯化所获得的残余物，以得到1.82g标题产物。所述产物无需表征即用于下一步。
步骤2：2-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯基)-2,2-二氟乙酸
在0℃下向步骤1中间体(915mg,2.91mmol)于THF、甲醇和水的混合物(3:2:1,30mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(366mg,8.73mmol)并且将混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物用1N HCl酸化直至pH 2-3并且用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到839mg标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(s,9H),3.64(s,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H)。
步骤3：2-(4-(1,1-二氟-2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)乙酸叔丁酯
在0℃下向步骤2中间体(833mg,2.90mmol)于二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(2.2mL,4.36mmol)和2滴DMF。将混合物升温至RT并且搅拌3h。将混合物在惰性气氛下浓缩，以得到油状残余物，将所述残余物用二氯甲烷(15mL)稀释。将溶液冷却至0℃并且添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(425mg,4.36mmol)，接着添加三乙胺(1.6mL,11.63mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。用二氯甲烷(15mL)稀释混合物，用碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化所获得的残余物，以得到581mg所需产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),3.21(s,3H),3.51(s,2H),3.56(s,3H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),7.50(d,J＝7.8Hz,2H)。
步骤4：2-(4-(1,1-二氟-2-氧代丙基)苯基)乙酸叔丁酯
在0℃下向步骤3中间体(572mg,1.73mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(1.15mL,3.47mmol)并且将混合物在0℃下搅拌2h。将反应物用氯化铵水溶液(20mL)淬灭并且用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化所获得的粗产物，以得到369mg所需产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),2.31(s,3H),3.56(s,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝7.8Hz,2H),APCI-MS(m/z)286(M+H)+。
步骤5：2-(4-(1,1-二氟-2-氧代丙基)苯基)乙酸
按照中间体3的步骤4所述的程序通过将步骤4中间体(501mg,1.76mmol)与二氯甲烷(10mL)中的三氟乙酸(10mL)反应来制备标题化合物，以得到379mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.36(s,3H),3.66(s,2H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),12.22(br s,1H)。
中间体5
4-氨基-N-(2,5-二氯苯基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-(2,5-二氯苯基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过在回流温度下将2,5-二氯苯胺(223mg,1.37mmol)与吡啶(5.0mL)中的4-硝基苯甲酰氯(256mg,1.37mmol)反应来制备标题化合物，以得到314mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.41(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(s,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,2H),8.39(d,J＝8.4Hz,2H),10.55(s,1H)。
步骤2：N-(2,5-二氯苯基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(5.0mL)中的氢化钠(60％w/w,51.63mg,1.29mmol)将步骤1中间体(309mg,0.99mmol)与碘甲烷(93μL,1.48mmol)反应来制备标题化合物，以得到294mg产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.40(s,3H),7.19(d,J＝5.7Hz,2H),7.25-7.32(m,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),8.04(d,J＝9.0Hz,2H)。
步骤3：4-氨基-N-(2,5-二氯苯基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(3:1,16mL)中的铁粉(245mg,4.39mmol)和氯化铵(470mg,8.79mmol)还原步骤2中间体(286mg,0.87mmol)来制备标题化合物，以获得197mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.18(s,3H),5.51(s,2H),6.32(d,J＝8.1Hz,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H)；APCI-MS(m/z)295(M+H)+。
中间体6
4-氨基-N-(2-氯苯基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-(2-氯苯基)-4-硝基苯甲酰胺
向2-氯苯胺(3.0g,23.51mmol)于二氯甲烷(60mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(9.8mL,70.54mmol)并且冷却至0℃。添加4-硝基苯甲酰氯(4.36g,23.51mmol)并且将所得混合物在RT下搅拌过夜。用二氯甲烷(50mL)稀释反应物，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，以得到油状残余物，用二乙醚研磨所述残余物。过滤所获得的固体并且用二乙醚(50mL)洗涤，以得到3.8g所需产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.43(m,2H),7.58(d,J＝7.5Hz,2H),8.20(d,J＝8.7Hz,2H),8.38(d,J＝9.0Hz,2H),10.45(s,1H)。
步骤2：N-(2-氯苯基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(20mL)中的氢化钠(60％w/w,352mg,8.80mmol)将步骤1中间体(2.0g,7.33mmol)与碘甲烷(596μL,9.53mmol)反应来制备标题化合物，以得到2.1g产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.42(s,3H),7.11-7.26(m,3H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),8.02(d,J＝9.0Hz,2H)。
步骤3：4-氨基-N-(2-氯苯基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(1:1,50mL)中的铁粉(1.2g,21.15mmol)和氯化铵(3.76g,70.51mmol)还原步骤2中间体(2.05g,7.05mmol)来制备标题化合物，以获得1.5g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.18(s,3H),5.45(s,2H),6.28(d,J＝7.8Hz,2H),6.96(d,J＝7.5Hz,2H),7.28-7.33(m,3H),7.46(d,J＝6.3Hz,1H)。
中间体7
2-(4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)乙酸
步骤1：(4-溴苯基)(二氟)乙酸乙酯
按照中间体2所述的程序通过使用DMSO(10mL)中的铜粉(903mg,14.2mmol)使1-溴-4-碘苯(1.0g,3.55mmol)与溴二氟乙酸乙酯(1.43g,7.06mmol)反应来制备标题化合物，以获得623mg产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(t,J＝7.2Hz,3H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤2：2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙醇
在-10℃下向步骤1中间体(206mg,0.73mmol)于乙醇(4.0mL)中的搅拌溶液中添加氯化钙(25mg,0.22mmol)，接着添加硼氢化钠(70mg,1.84mmol)。将所得混合物在RT下搅拌2h。用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应物并且用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，将其过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所获得的残余物，以得到176mg标题产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.95(t,J＝13.2Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H)。
步骤3：1-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(20mL)中的氢化钠(60％w/w,37mg,0.93mmol)将步骤2中间体(170mg,0.71mmol)与碘甲烷(68μL,1.07mmol)反应来制备标题化合物，以获得141mg产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.42(s,3H),3.78(t,J＝12.6Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤4：2-(4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)乙酸叔丁酯
按照中间体3的步骤3所述的程序通过在正丁基锂(1.51mL,2.41mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸酯(58mg,0.20mmol)和双(二苯亚甲基)丙酮钯(0)(58mg,0.10mmol)存在下使用甲苯(10mL)中的二环己胺(782μL,2.41mmol)使步骤3中间体(506mg,2.01mmol)与乙酸叔丁酯(272μL,2.01mmol)反应来制备标题化合物，以得到398mg产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H),3.43(s,3H),3.55(s,2H),3.79(t,J＝13.2Hz,2H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤5：2-(4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)乙酸
按照中间体3的步骤4所述的程序通过将步骤4中间体(386mg,1.38mmol)与二氯甲烷(6.0mL)中的三氟乙酸(3.0mL)反应来制备标题化合物，以得到161mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.31(s,3H),3.62(s,2H),3.86(t,J＝14.1Hz,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),12.41(br s,1H)。
中间体8
4-氨基-N-(3,5-二甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-(3,5-二甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过使用二氯甲烷(40mL)中的N,N’-二异丙基乙胺(5.7mL,33.00mmol)将3,5-二甲基苯胺(2.0g,16.50mmol)与4-硝基苯甲酰氯(3.06mg,16.50mmol)反应来制备标题化合物，以得到3.4g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.27(s,6H),6.78(s,1H),7.40(s,2H),8.16(d,J＝8.1Hz,2H),8.36(d,J＝8.7Hz,2H),10.41(s,1H)。
步骤2：N-(3,5-二甲基苯基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(15mL)中的氢化钠(60％w/w,390mg,9.61mmol)将步骤1中间体(2.0g,7.39mmol)与碘甲烷(600μL,9.61mmol)反应来制备标题化合物，以得到1.9g产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.19(s,6H),3.47(s,3H),6.63(s,2H),6.80(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),8.02(d,J＝8.7Hz,2H)。
步骤3：4-氨基-N-(3,5-二甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(5:1,40mL)中的铁粉(1.2g,20.04mmol)和氯化铵(3.6g,66.82mmol)还原步骤2中间体(1.9g,6.68mmol)来制备标题化合物，以获得1.6g产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.21(s,6H),3.42(s,3H),6.46(d,J＝7.2Hz,2H),6.66(s,2H),6.77(s,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H).
中间体9
4-氨基-N-(2'-氟-5-甲基联苯-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：2'-氟-5-甲基联苯-3-胺
在RT下向3-溴-5-甲基苯胺(504mg,2.68mmol)、2-氟苯基硼酸(413mg,2.95mmol)和碳酸钾(1.1g,8.04mmol)于DMF(15mL)和水(5.0mL)的混合物中的搅拌溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(155mg,0.13mmol)。将反应混合物抽真空，用氮气冲洗并且在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化，以得到400mg标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.18(s,3H),5.07(s,2H),6.38-6.51(m,3H),7.18-7.25(m,2H),7.30-7.41(m,2H)；APCI-MS(m/z)202(M+H)+。
步骤2：N-(2'-氟-5-甲基联苯-3-基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过使用二氯甲烷(10mL)中的三乙胺(510μL,3.72mmol)将步骤1中间体(375mg,1.86mmol)与4-硝基苯甲酰氯(380mg,2.05mmol)反应来制备标题化合物，以得到500mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.36(s,3H),7.12(s,1H),7.26-7.33(m,2H),7.40-7.52(m,2H),7.66(s,1H),7.78(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),8.35(d,J＝8.4Hz,2H),10.58(s,1H)。
步骤3：N-(2'-氟-5-甲基联苯-3-基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(10mL)中的氢化钠(60％w/w,85mg,2.14mmol)将步骤2中间体(500mg,1.42mmol)与碘甲烷(133μL,2.14mmol)反应来制备标题化合物，以得到430mg产物。所获得的产物无需表征即按原样使用。
步骤4：4-氨基-N-(2'-氟-5-甲基联苯-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(2:1,15mL)中的铁粉(310mg,5.55mmol)和氯化铵(588mg,11.00mmol)还原步骤3中间体(405mg,1.11mmol)来制备标题化合物，以获得305mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.28(s,3H),3.34(s,3H),5.45(s,2H),6.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝7.8Hz,4H),7.14(s,1H),7.23-7.40(m,4H)；ESI-MS(m/z)337(M+H)+。
中间体10
4-氨基-N-(3-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：N-(3-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺
向3-氯苯胺(2.0g,15.68mmol)和三乙胺(2.2mL,15.68mmol)于二氯甲烷(40mL)中的冷却的(□78℃)搅拌溶液中添加三氟乙酸酐(2.2mL,15.68mmol)。将混合物升温至RT并且搅拌1h。将混合物用二氯甲烷(200mL)稀释并且用水(100mL)洗涤，接着用盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所获得的残余物，以得到2.29g标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.80(s,1H),11.43(s,1H)。
步骤2：3-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺
在0℃下向步骤1中间体(2.2g,9.84mmol)于THF(75mL)中的搅拌溶液中添加硼烷二甲硫醚络合物(2.05mL,21.65mmol)。使反应混合物达到RT并且然后加热至回流，持续2h。将混合物冷却至0℃，用甲醇(5mL)淬灭并且在RT下搅拌30min。将反应混合物倒入水(20mL)中并且用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并且在减压下浓缩，以得到1.7g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.91-4.03(m,2H),6.49-6.53(m,1H),6.61-6.69(m,2H),6.77(s,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H)。
步骤3：N-(3-氯苯基)-4-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过使用二氯甲烷(30mL)中的三乙胺(3.6mL,25.76mmol)将步骤2中间体(1.8g,8.58mmol)与4-硝基苯甲酰氯(1.6g,8.58mmol)反应来制备标题化合物，以得到1.8g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.78(q,J＝9.3Hz,2H),7.14-7.17(m,1H),7.26(d,J＝6.6Hz,2H),7.53(s,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),8.08(d,J＝8.7Hz,2H)。
步骤4：4-氨基-N-(3-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(5:1,60mL)中的铁粉(880mg,15.74mmol)和氯化铵(2.8g,52.49mmol)还原步骤3中间体(1.8g,5.24mmol)来制备标题化合物，以获得1.43g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.68(q,J＝9.3Hz,2H),5.62(s,2H),6.32(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(s,1H),7.26-7.32(m,3H)。
中间体11
(R)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：(R)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过使用二氯甲烷(5.0mL)中的三乙胺(988mg,9.77mmol)和DMAP(39mg,0.32mmol)将(R)-(+)-α-甲基苄胺(507mg,3.25mmol)与4-硝基苯甲酰氯(725mg,3.90mmol)反应来制备标题化合物，以得到603mg产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60(d,J＝7.5Hz,3H),5.27(t,J＝8.7Hz,1H),6.56(s,1H),7.25-7.32(m,4H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),8.24(d,J＝8.7Hz,2H)；ESI-MS(m/z)290(M+H)+。
步骤2：(R)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(5.0mL)中的氢化钠(60％w/w,43mg,1.07mmol)将步骤1中间体(253mg,0.83mmol)与碘甲烷(176mg,1.24mmol)反应来制备标题化合物，以获得231mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.55(s,3H),2.70(s,3H),4.73,5.87(br s,1H,旋转异构体),7.29(s,1H),7.43(s,3H),7.73(d,J＝7.2Hz,2H),8.29(d,J＝7.2Hz,2H)；ESI-MS(m/z)317(M-H)+。
步骤3：(R)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(3:1,10mL)中的铁粉(106mg,1.90mmol)和氯化铵(339mg,6.33mmol)还原步骤2中间体(201mg,0.63mmol)来制备标题化合物，以获得131mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.54(d,J＝7.5Hz,3H),2.61(s,3H),5.50(s,3H),6.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝7.8Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H)；ESI-MS(m/z)289(M+H)+。
中间体12
(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：(S)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过使用二氯甲烷(10mL)中的三乙胺(1.3mL,9.69mmol)和DMAP(39mg,0.32mmol)将(S)-4-氯-α-甲基苄胺(503mg,3.23mmol)与4-硝基苯甲酰氯(599mg,3.23mmol)反应来制备标题化合物，以得到511mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.47(d,J＝7.2Hz,3H),5.12-5.19(m,1H),7.38-7.42(m,4H),8.10(d,J＝8.1Hz,2H),8.31(d,J＝8.1Hz,2H),9.18(d,J＝7.8Hz,1H)；APCI-MS(m/z)305(M+H)+。
步骤2：(S)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(5.0mL)中的氢化钠(60％w/w,43mg,1.07mmol)将步骤1中间体(253mg,0.83mmol)与碘甲烷(176mg,1.24mmol)反应来制备标题化合物，以获得214mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.53(d,J＝7.2Hz,3H),2.53(s,3H),5.81-5.85(m,1H),7.25-7.30(m,1H),7.38-7.43(m,3H),7.71(d,J＝7.8Hz,2H),8.26(d,J＝8.4Hz,2H)；APCI-MS(m/z)319(M+H)+。
步骤3：(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(3:1,10mL)中的铁粉(106mg,1.90mmol)和氯化铵(339mg,6.33mmol)还原步骤2中间体(201mg,0.63mmol)来制备标题化合物，以获得131mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.50(d,J＝6.6Hz,3H),2.60(s,3H),5.44-5.48(m,3H),6.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H)。
中间体13
(R)-4-氨基-N-((4-氯苯基)(环丙基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：(4-氯苯基)(环丙基)甲酮
在0℃下向环丙基甲腈(607mg,9.04mmol)于无水二乙醚(25mL)中的搅拌溶液中缓慢添加4-氯苯基溴化镁(1M,11mL,11.76mmol)。将反应混合物在2h的持续时间内逐渐升温至RT并且在RT下再继续搅拌6h。向该混合物中添加1N HCl(11mL)和THF(11mL)并且在RT下继续搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并且用氯化铵(50mL)和乙酸乙酯(50mL)的饱和水溶液淬灭。将各层分离并且用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所获得的残余物，以得到705mg标题产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.03-1.09(m,2H),1.22-1.28(m,2H),2.57-2.67(m,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤2：N-((R)-(4-氯苯基)(环丙基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在RT下在惰性气氛下向步骤1中间体(705mg,3.90mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加异丙醇钛(VI)(1.7mL,8.19mmol)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(520mg,4.29mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌18h。将混合物冷却至0℃并且添加硼氢化钠(474mg,12.4mmol)并且在RT下搅拌3h。在0℃下用甲醇(20mL)淬灭反应物。过滤出沉淀的固体并且用乙酸乙酯(50mL x 2)洗涤。用水(40mL)洗涤合并的滤液，将其用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所获得的残余物，以得到459mg标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.16-0.24(m,1H),0.33-0.39(m,1H),0.43-0.53(m,1H),0.55-0.67(m,1H),0.68-0.77(m,1H),3.55-5.28(m,1H,NH,旋转异构体),7.27-7.31(m,4H)),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.41(d,J＝8.7Hz,2H)；ESI-MS(m/z)286(M+H)+。
步骤3：((R)-(4-氯苯基)(环丙基)甲胺盐酸盐
在RT下向步骤2中间体(454mg,1.58mmol)于二乙醚(10mL)中的冰冷溶液中添加1,4-二噁烷(4.0mL,15.9mmol)中的4M HCl。将所得混合物在0℃下搅拌1h。将溶剂在减压下蒸发并且将因此获得的残余物在高真空下干燥，以得到340mg标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.34-0.37(m,1H),0.45-0.50(m,1H),0.59-0.65(m,2H),1.27-1.31(m,1H),3.59(br s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤4：(R)-N-((4-氯苯基)(环丙基)甲基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过在二氯甲烷(10mL)中的三乙胺(625μL,4.49mmol)存在下将步骤3中间体(327mg,1.49mmol)与4-硝基苯甲酰氯(305mg,1.64mmol)反应来制备标题化合物，以得到315mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.42-0.45(m,2H),0.53-0.59(m,2H),1.27-1.34(m,1H),4.35(t,J＝8.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝7.5Hz,2H),8.11(d,J＝8.7Hz,2H),8.32(d,J＝8.7Hz,2H),9.38(d,J＝7.8Hz,1H)；ESI-MS(m/z)331(M+H)+。
步骤5：(R)-N-((4-氯苯基)(环丙基)甲基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(10mL)中的氢化钠(60％w/w,48mg,2.02mmol)将步骤4中间体(307mg,0.92mmol)与碘甲烷(87μL,1.37mmol)反应来制备标题化合物，以得到283mg所需产物。ESI-MS(m/z)344(M)+。
步骤6：(R)-4-氨基-N-((4-氯苯基)(环丙基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(2:1,12mL)中的铁粉(132mg,2.37mmol)和氯化铵(423mg,7.91mmol)还原步骤5中间体(273mg,0.79mmol)来制备标题化合物，以获得174mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.39(br s,1H),0.57(br s,2H),0.79(br s,2H),1.28-1.41(m,1H),2.77(s,3H),5.47(s,2H),6.50(d,J＝7.8Hz,2H),7.10(d,J＝7.2Hz,2H),7.44(s,4H)；ESI-MS(m/z)315(M+H)+。
中间体14
4-氨基-N-(3,5-二氯苯基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-(3,5-二氯苯基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过在二氯甲烷(20mL)中的三乙胺(5.2mL,37.26mmol)存在下将3,5-二氯苯胺(2.0g,12.42mmol)与4-硝基苯甲酰氯(2.42g,13.04mmol)反应来制备标题化合物，以得到2.59g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.37(s,1H),7.89(s,2H),8.17(d,J＝8.7Hz,2H),8.38(d,J＝8.7Hz,2H),10.82(s,1H)。
步骤2：N-(3,5-二氯苯基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(25mL)中的氢化钠(60％w/w,388mg,9.68mmol)将步骤1中间体(2.51g,8.06mmol)与碘甲烷(656μL,10.48mmol)反应来制备标题化合物，以得到2.38g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.34(s,3H),7.45(s,3H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),8.16(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤3：4-氨基-N-(3,5-二氯苯基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(5:1,60mL)中的铁粉(1.18g,21.21mmol)和氯化铵(3.77g,70.73mmol)还原步骤2中间体(2.3g,7.07mmol)来制备标题化合物，以获得1.75g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.29(s,3H),5.55(s,2H),6.35(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(s,2H),7.34(s,1H)。
中间体15
4-氨基-N-(3-氯-5-氟苯基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-(3-氯-5-氟苯基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过在二氯甲烷(20mL)中的三乙胺(1.9mL,13.73mmol)存在下将3-氯-5-氟苯胺(1.0g,6.86mmol)与4-硝基苯甲酰氯(1.27g,6.86mmol)反应来制备标题化合物，以得到933mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.65-7.76(m,2H),8.17(d,J＝9.0Hz,2H),8.40(d,J＝9.0Hz,2H),10.86(s,1H)。
步骤2：N-(3-氯-5-氟苯基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(10mL)中的氢化钠(60％w/w,150mg,3.76mmol)将步骤1中间体(924mg,3.13mmol)与碘甲烷(238μL,3.76mmol)反应来制备标题化合物，以得到1.04g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.33(s,3H),7.24-7.35(m,3H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),8.16(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤3：4-氨基-N-(3-氯-5-氟苯基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(5:1,30mL)中的铁粉(559mg,10.00mmol)和氯化铵(1.78g,33.36mmol)还原步骤2中间体(1.03g,3.33mmol)来制备标题化合物，以获得732mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.31(s,3H),5.57(s,2H),6.37(d,J＝8.4Hz,2H),6.98-7.10(m,4H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H)。
中间体16
4-氨基-N-(2-氯-4-甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-(2-氯-4-甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过在二氯甲烷(20mL)中的三乙胺(3.0mL,21.18mmol)存在下将2-氯-4-甲基苯胺(1.0g,7.06mmol)与4-硝基苯甲酰氯(1.3g,7.06mmol)反应来制备标题化合物，以得到2.03g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.33(s,3H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.39-7.45(m,2H),8.20(d,J＝8.1Hz,2H),8.36(d,J＝9.0Hz,2H),10.43(s,1H)。
步骤2：N-(2-氯-4-甲基苯基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(20mL)中的氢化钠(60％w/w,330mg,8.25mmol)将步骤1中间体(2.0g,6.87mmol)与碘甲烷(516μL,8.25mmol)反应来制备标题化合物，以得到2.04g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.21(s,3H),3.26(s,3H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(s,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤3：4-氨基-N-(2-氯-4-甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(5:1,30mL)中的铁粉(1.1g,19.78mmol)和氯化铵(3.52g,65.96mmol)还原步骤2中间体(2.01g,6.59mmol)来制备标题化合物，以获得1.63g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),3.13(s,3H),5.42(s,2H),6.26(d,J＝7.8Hz,2H),6.94(d,J＝7.8Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(s,1H)。
中间体17
4-氨基-N-(4-氯-2-甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-(4-氯-2-甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过在吡啶和二氯甲烷的混合物(1:1,20mL)中将4-氯-2-甲基苯胺(1.0g,7.06mmol)与4-硝基苯甲酰氯(1.3g,7.06mmol)反应来制备标题化合物，以得到2.03g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.22(s,3H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝6.6Hz,2H),8.17(d,J＝8.7Hz,2H),8.35(d,J＝8.7Hz,2H),10.24(s,1H)。
步骤2：N-(4-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(20mL)中的氢化钠(60％w/w,357mg,8.94mmol)将步骤1中间体(2.0g,6.87mmol)与碘甲烷(560μL,8.94mmol)反应来制备标题化合物，以得到2.1g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.18(s,3H),3.26(s,3H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),8.06(d,J＝8.7Hz,2H)。
步骤3：4-氨基-N-(4-氯-2-甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(5:1,30mL)中的铁粉(1.15g,20.63mmol)和氯化铵(3.68g,68.91mmol)还原步骤2中间体(2.1g,6.89mmol)来制备标题化合物，以获得1.7g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.08(s,3H),3.15(s,3H),5.46(s,2H),6.28-6.33(m,2H),6.89-6.94(m,2H),7.15-7.20(m,2H),7.28(s,1H)。
中间体18
4-氨基-N-(2,4-二氯苯基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-(2,4-二氯苯基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过在吡啶和二氯甲烷的混合物(1:1,20mL)中将2,4-二氯苯胺(2.0g,12.42mmol)与4-硝基苯甲酰氯(2.4g,13.04mmol)反应来制备标题化合物，以得到2.9g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,2H),8.38(d,J＝8.7Hz,2H),10.51(s,1H)。
步骤2：N-(2,4-二氯苯基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(20mL)中的氢化钠(60％w/w,386mg,9.64mmol)将步骤1中间体(2.5g,8.03mmol)与碘甲烷(605μL,9.64mmol)反应来制备标题化合物，以得到2.4g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.28(s,3H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.64(d,J＝7.5Hz,2H),8.10(d,J＝9.0Hz,2H)。
步骤3：4-氨基-N-(2,4-二氯苯基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(5:1,30mL)中的铁粉(1.3g,22.95mmol)和氯化铵(4.03g,76.51mmol)还原步骤2中间体(2.4g,7.65mmol)来制备标题化合物，以获得1.9g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.17(s,3H),5.50(s,2H),6.31(d,J＝7.8Hz,2H),6.96(d,J＝7.5Hz,2H),7.39(s,2H),7.65(s,1H)。
中间体19
4-氨基-N-(3-氯-2-氟苯基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-(3-氯-2-氟苯基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过在吡啶和二氯甲烷的混合物(1:1,20mL)中将3-氯-2-氟苯胺(2.0g,13.73mmol)与4-硝基苯甲酰氯(2.54g,13.73mmol)反应来制备标题化合物，以得到2.1g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(t,J＝6.9Hz,2H),8.21(d,J＝8.7Hz,2H),8.38(d,J＝8.7Hz,2H),8.50-8.54(m,1H),10.73(s,1H)；ESI-MS(m/z)293(M-H)-。
步骤2：N-(3-氯-2-氟苯基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(20mL)中的氢化钠(60％w/w,325mg,8.14mmol)将步骤1中间体(2.0g,4.78mmol)与碘甲烷(523μL,8.14mmol)反应来制备标题化合物，以得到1.4g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.32(s,3H),7.16-7.21(m,1H),7.45-7.53(m,4H),8.10-8.16(m,2H)。
步骤3：4-氨基-N-(3-氯-2-氟苯基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(5:1,60mL)中的铁粉(705mg,12.63mmol)和氯化铵(2.25g,42.11mmol)还原步骤2中间体(1.3g,4.21mmol)来制备标题化合物，以获得890mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.24(s,3H),5.53(s,2H),6.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(t,J＝8.4Hz,1H),7.33-7.46(m,2H)。
中间体20
4-氨基-N-(2-氯-5-甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-(2-氯-5-甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过在吡啶和二氯甲烷的混合物(1:1,20mL)中将2-氯-5-甲基苯胺(2.0g,14.12mmol)与4-硝基苯甲酰氯(2.62g,14.12mmol)反应来制备标题化合物，以得到3.4g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.31(s,3H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.37-7.45(m,2H),8.18(d,J＝8.7Hz,2H),8.36(d,J＝8.7Hz,2H),10.39(s,1H)；APCI-MS(m/z)289(M-H)-。
步骤2：N-(2-氯-5-甲基苯基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(20mL)中的氢化钠(60％w/w,358mg,8.94mmol)将步骤1中间体(2.0g,6.87mmol)与碘甲烷(560μL,8.94mmol)反应来制备标题化合物，以得到1.7g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.21(s,3H),3.28(s,3H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),8.06(d,J＝9.0Hz,2H)。
步骤3：4-氨基-N-(2-氯-5-甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(5:1,60mL)中的铁粉(880mg,15.75mmol)和氯化铵(2.8g,52.50mmol)还原步骤2中间体(1.6g,5.25mmol)来制备标题化合物，以获得1.2g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.22(s,3H),3.16(s,3H),5.46(s,2H),6.28(d,J＝7.8Hz,2H),6.98(d,J＝7.8Hz,3H),7.18(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H)。
中间体21
4-氨基-N-(2-氟-5-甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-(2-氟-5-甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过在吡啶和二氯甲烷的混合物(1:1,20mL)中将2-氟-5-甲基苯胺(1.0g,7.99mmol)与4-硝基苯甲酰氯(1.48g,7.99mmol)反应来制备标题化合物，以得到1.7g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.30(s,3H),7.08-7.24(m,2H),7.42(d,J＝6.0Hz,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,2H),8.36(d,J＝9.0Hz,2H),10.42(s,1H)。
步骤2：N-(2-氟-5-甲基苯基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(10mL)中的氢化钠(60％w/w,288mg,7.20mmol)将步骤1中间体(1.64g,6.00mmol)与碘甲烷(457μL,7.20mmol)反应来制备标题化合物，以得到1.8g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.21(s,3H),3.33(s,3H),7.01-7.09(m,2H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,2H),8.10(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤3：4-氨基-N-(2-氟-5-甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(5:1,60mL)中的铁粉(1.01g,18.10mmol)和氯化铵(3.22g,60.36mmol)还原步骤2中间体(1.74g,6.03mmol)来制备标题化合物，以获得1.4g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.22(s,3H),3.21(s,3H),5.46(s,2H),6.30(d,J＝8.1Hz,2H),6.95-7.05(m,4H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H)；APCI-MS(m/z)260(M+H)+。
中间体22
4-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过在吡啶和二氯甲烷的混合物(1:2,15mL)中将2-氯-6-甲基苯胺(502mg,3.54mmol)与4-硝基苯甲酰氯(657mg,3.54mmol)反应来制备标题化合物，以得到751mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(s,3H),7.28-7.33(m,2H),7.42(d,J＝6.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.7Hz,2H),8.40(d,J＝8.7Hz,2H),10.40(s,1H)；APCI-MS(m/z)291(M+H)+。
步骤2：N-(2-氯-6-甲基苯基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(15mL)中的氢化钠(60％w/w,122mg,3.06mmol)将步骤1中间体(742mg,2.55mmol)与碘甲烷(191μL,3.06mmol)反应来制备标题化合物，以得到620mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.30(s,3H),3.23(s,3H),7.18-7.23(m,2H),7.26-7.30(m,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,2H),8.06(d,J＝8.7Hz,2H)；APCI-MS(m/z)305(M+H)+。
步骤3：4-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(5:1,30mL)中的铁粉(335mg,6.00mmol)和氯化铵(1.06g,20.0mmol)还原步骤2中间体(610mg,2.00mmol)来制备标题化合物，以获得481mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.14(s,3H),3.10(s,3H),5.46(s,2H),6.26(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),7.18(d,J＝5.4Hz,2H),7.30-7.34(m,1H)；APCI-MS(m/z)275(M+H)+。
中间体23
4-氨基-N-2,4,6-三甲苯基-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-2,4,6-三甲苯基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过在吡啶和二氯甲烷的混合物(1:2,15mL)中将2,4,6-三甲基苯胺(503mg,3.72mmol)与4-硝基苯甲酰氯(650mg,3.72mmol)反应来制备标题化合物，以得到936mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.14(s,6H),2.25(s,3H),6.94(s,2H),8.20(d,J＝8.7Hz,2H),8.37(d,J＝8.7Hz,2H),10.02(s,1H)；APCI-MS(m/z)285(M+H)+。
步骤2：N-2,4,6-三甲苯基-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(10mL)中的氢化钠(60％w/w,156mg,3.85mmol)将步骤1中间体(923mg,3.25mmol)与碘甲烷(245μL,3.90mmol)反应来制备标题化合物，以得到899mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.14(s,9H),3.19(s,3H),6.83(s,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),8.03(d,J＝8.1Hz,2H)；APCI-MS(m/z)299(M+H)+。
步骤3：4-氨基-N-2,4,6-三甲苯基-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(5:1,35mL)中的铁粉(501mg,8.98mmol)和氯化铵(1.6g,29.9mmol)还原步骤2中间体(893mg,2.99mmol)来制备标题化合物，以获得610mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.06(s,6H),2.18(s,3H),3.06(s,3H),5.40(s,2H),6.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(s,2H),6.89(d,J＝8.1Hz,2H)。
中间体24
4-氨基-N-(2-氯-4,6-二甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-(2-氯-4,6-二甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过在吡啶和二氯甲烷的混合物(1:2,20mL)中将2-氯-4,6-二甲基苯胺(1.0g,6.42mmol)与4-硝基苯甲酰氯(1.19g,6.42mmol)反应来制备标题化合物，以得到1.1g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.19(s,3H),2.31(s,3H),7.12(s,1H),7.25(s,1H),8.21(d,J＝8.7Hz,2H),8.38(d,J＝8.7Hz,2H),10.29(s,1H)；APCI-MS(m/z)304(M-H)-。
步骤2：N-(2-氯-4,6-二甲基苯基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(15mL)中的氢化钠(60％w/w,158mg,3.93mmol)将步骤1中间体(1.00g,3.28mmol)与碘甲烷(246μL,3.93mmol)反应来制备标题化合物，以得到1.0g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.18(s,3H),2.25(s,3H),3.20(s,3H),7.02(s,1H),7.13(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),8.08(d,J＝8.7Hz,2H)；APCI-MS(m/z)319(M+H)+。
步骤3：4-氨基-N-(2-氯-4,6-二甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(5:1,60mL)中的铁粉(525mg,9.39mmol)和氯化铵(1.67g,31.37mmol)还原步骤2中间体(1.00g,3.13mmol)来制备标题化合物，以获得731mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.09(s,3H),2.21(s,3H),3.08(s,3H),5.43(s,2H),6.27(d,J＝8.7Hz,2H),6.92-6.99(m,3H),7.15(s,1H)；APCI-MS(m/z)289(M+H)+。
中间体25
4-氨基-N-(2-环丙基-4-甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-(2-环丙基-4-甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过在吡啶和二氯甲烷的混合物(1:2,12mL)中将2-环丙基-4-甲基苯胺(271mg,1.84mmol)与4-硝基苯甲酰氯(341mg,1.84mmol)反应来制备标题化合物，以得到421mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.56-0.60(m,2H),0.82-0.88(m,2H),1.95-1.99(m,1H),2.26(s,3H),6.80(s,1H),7.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,2H),8.34(d,J＝8.7Hz,2H),10.17(s,1H)。
步骤2：N-(2-环丙基-4-甲基苯基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(8.0mL)中的氢化钠(60％w/w,67mg,1.66mmol)将步骤1中间体(411mg,1.38mmol)与碘甲烷(104μL,1.66mmol)反应来制备标题化合物，以得到440mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.50-0.55(m,1H),0.64-0.69(m,1H),0.95-1.02(m,2H),1.82-1.87(m,1H),2.14(s,3H),3.31(s,3H),6.55(s,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,2H),8.04(d,J＝8.7Hz,2H)。
步骤3：4-氨基-N-(2-环丙基-4-甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(5:1,12mL)中的铁粉(232mg,4.17mmol)和氯化铵(473mg,13.98mmol)还原步骤2中间体(434mg,1.39mmol)来制备标题化合物，以获得320mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.57-0.62(m,2H),0.84-0.96(m,2H),1.78-1.84(m,1H),2.20(s,3H),3.20(s,3H),5.36(s,2H),6.25-6.31(m,2H),6.62(s,1H),6.88-6.93(m,2H),6.95-6.99(m,2H)。
中间体26
4-氨基-N-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过在吡啶和二氯甲烷的混合物(1:2,6.0mL)中将4-氯-2-氟-5-甲基苯胺(252mg,1.57mmol)与4-硝基苯甲酰氯(293mg,1.57mmol)反应来制备标题化合物，以得到398mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.32(s,3H),7.53(d,J＝10.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,2H),8.37(d,J＝8.7Hz,2H),10.51(s,1H)。
步骤2：N-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(8.0mL)中的氢化钠(60％w/w,61mg,1.51mmol)将步骤1中间体(391mg,1.26mmol)与碘甲烷(95μL,1.51mmol)反应来制备标题化合物，以得到396mg产物。所述中间体无需表征即按原样用于下一步。
步骤3：4-氨基-N-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(5:1,12mL)中的铁粉(202mg,3.62mmol)和氯化铵(647mg,12.08mmol)还原步骤2中间体(390mg,1.20mmol)来制备标题化合物，以获得260mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.42(s,3H),3.21(s,3H),5.49(s,2H),6.34(d,J＝8.1Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.34-7.44(m,2H)；ESI-MS(m/z)293(M+H)+。
中间体27
4-氨基-N-(2-氯-4-环丙基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-(2-氯-4-环丙基苯基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过在吡啶和二氯甲烷的混合物(1:2,9.0mL)中将2-氯-4-环丙基苯胺(252mg,1.50mmol)与4-硝基苯甲酰氯(279mg,1.50mmol)反应来制备标题化合物，以得到362mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.68-0.75(m,2H),0.93-1.01(m,2H),1.93-1.97(m,1H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H),8.36(d,J＝8.7Hz,2H),10.34(s,1H)。
步骤2：N-(2-氯-4-环丙基苯基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(8.0mL)中的氢化钠(60％w/w,54mg,1.35mmol)将步骤1中间体(356mg,1.12mmol)与碘甲烷(85μL,1.34mmol)反应来制备标题化合物，以得到364mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.60-0.66(m,2H),0.89-0.95(m,2H),1.83-1.87(m,1H),3.25(s,3H),6.98(d,J＝6.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),8.06(d,J＝8.7Hz,2H)。
步骤3：4-氨基-N-(2-氯-4-环丙基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(5:1,12mL)中的铁粉(178mg,3.19mmol)和氯化铵(570mg,10.64mmol)还原步骤2中间体(352mg,1.06mmol)来制备标题化合物，以获得230mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.65-0.71(m,2H),0.92-0.96(m,2H),1.87-1.92(m,1H),3.14(s,3H),5.44(s,2H),6.29(d,J＝7.8Hz,2H),6.94-6.99(m,3H),7.17(d,J＝7.2Hz,2H)。
中间体28
4-氨基-N-(5-环丙基-2-甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-(5-环丙基-2-甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过在吡啶和二氯甲烷的混合物(1:2,15mL)中将5-环丙基-2-甲基苯胺(558mg,3.79mmol)与4-硝基苯甲酰氯(703mg,3.79mmol)反应来制备标题化合物，以得到1.1g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.60-0.64(m,2H),0.89-0.96(m,2H),1.88-1.92(m,1H),2.17(s,3H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.05(s,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,2H),8.36(d,J＝8.7Hz,2H),10.17(s,1H)；APCI-MS(m/z)297(M+H)+。
步骤2：N-(5-环丙基-2-甲基苯基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(10mL)中的氢化钠(60％w/w,165mg,4.13mmol)将步骤1中间体(1.02g,3.44mmol)与碘甲烷(260μL,4.13mmol)反应来制备标题化合物，以得到1.0g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.39-0.42(m,1H),0.60-0.65(m,1H),0.84-0.88(m,2H),1.74-1.78(m,1H),2.11(s,3H),3.25(s,3H),6.85-6.93(m,2H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,2H),8.03(d,J＝7.2Hz,2H)。
步骤3：4-氨基-N-(5-环丙基-2-甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(5:1,20mL)中的铁粉(540mg,9.66mmol)和氯化铵(1.7g,32.22mmol)还原步骤2中间体(1.0g,3.22mmol)来制备标题化合物，以获得782mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.41-0.46(m,1H),0.60-0.65(m,1H),0.84-0.90(m,2H),1.78-1.82(m,1H),2.00(s,3H),3.15(s,3H),5.39(s,2H),6.24-6.28(m,2H),6.82(d,J＝7.2Hz,2H),6.90-6.95(m,2H),6.98-6.03(m,1H)；APCI-MS(m/z)281(M+H)+。
中间体29
4-氨基-N-(2-氯-5-环丙基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：N-(2-氯-5-环丙基苯基)-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤1所述的程序通过在吡啶和二氯甲烷的混合物(1:2,10mL)中将2-氯-5-环丙基苯胺(728mg,4.34mmol)与4-硝基苯甲酰氯(806mg,4.34mmol)反应来制备标题化合物，以得到1.08g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.65-0.69(m,2H),0.95-098(m,2H),1.93-1.97(m,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,2H),8.36(d,J＝8.7Hz,2H),10.36(s,1H)。
步骤2：N-(2-氯-5-环丙基苯基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤2所述的程序通过使用无水DMF(8.0mL)中的氢化钠(60％w/w,126mg,3.14mmol)将步骤1中间体(829mg,2.61mmol)与碘甲烷(196μL,3.14mmol)反应来制备标题化合物，以得到841mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.48-0.52(m,1H),0.68-0.72(m,1H),0.89-0.95(m,2H),1.80-1.85(m,1H),3.28(s,3H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),7.22-7.28(m,2H),7.53(d,J＝9.0Hz,2H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤3：4-氨基-N-(2-氯-5-环丙基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
按照中间体1的步骤3所述的程序通过使用乙醇和水的混合物(5:1,15mL)中的铁粉(419mg,7.51mmol)和氯化铵(1.3g,25.09mmol)还原步骤2中间体(830mg,2.50mmol)来制备标题化合物，以获得521mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.65-0.70(m,2H),0.88-0.95(m,2H),1.83-1.87(m,1H),3.16(s,3H),5.43(s,2H),6.29-6.33(m,2H),6.95-7.03(m,4H),7.25-7.29(m,1H)；APCI-MS(m/z)301(M+H)+。
实施例
用于合成实施例1□40的一般程序：
方法A
N-(4-氯苯基)-4-(2-(4-(1,1-二氟-2-羟基乙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺的制备(实施例3)
步骤1：2-(4-(2-((4-((4-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(实施例1)
在RT下向中间体1(161mg,0.62mmol)和中间体2(177mg,0.68mmol)于DMF(8.0mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(179mg,0.93mmol)、HOBt(126mg,0.93mmol)和三乙胺(261μL,1.86mmol)。将反应物在RT下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(20mL)中并且用乙酸乙酯(70mL x 3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，将其用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所获得的粗材料，以得到30mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.21(t,J＝6.9Hz,3H),3.33(s,3H),3.70(s,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),7.17(t,J＝9.3Hz,4H),7.31(d,J＝8.7Hz,2H),7.42-7.55(m,6H),10.32(s,1H)；ESI-MS(m/z)501(M+H)+。
步骤2：N-(4-氯苯基)-4-(2-(4-(1,1-二氟-2-羟基乙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺
在0℃下向步骤1中间体(81mg,0.16mmol)于甲醇(5.0mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(13mg,0.33mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。用氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应物，将其倒入水(20mL)中并且用乙酸乙酯(70mL x 2)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化所获得的粗材料，以得到23mg所需产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.34(s,3H),3.67(s,2H),3.78-3.84(m,2H),5.58-5.62(m,1H),7.17(t,J＝9.3Hz,4H),7.32(d,J＝8.4Hz,3H),7.39-7.45(m,5H),10.31(s,1H)；ESI-MS(m/z)459(M+H)+。
方法B
4-(2-(4-(2-氨基-1,1-二氟-2-氧代乙基)苯基)乙酰氨基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基苯甲酰胺的制备(实施例2)
向2-(4-(2-((4-((4-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(实施例1)(83mg,0.16mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的搅拌溶液中添加氨水溶液(10mL)并且将反应物在RT下在密封条件下搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用盐水(30mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩并且用二乙醚和正戊烷研磨，以得到26mg所需产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.33(s,3H),3.69(s,2H),7.15-7.19(m,4H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.42-7.51(m,6H),7.99(s,1H),8.33(s,1H),10.32(s,1H)；ESI-MS(m/z)472(M+H)+。
方法C
N-(2,5-二氯苯基)-4-(2-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺的制备(实施例5)
步骤1：N-(2,5-二氯苯基)-4-(2-(4-(1,1-二氟-2-氧代丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺的制备
在0℃下向中间体4(120mg,0.52mmol)和中间体5(138mg,0.47mmol)于DMF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加N,N’-二异丙基乙胺(269μL,1.57mmol)和丙基膦酸酐(624μL,1.05mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(70mL x 2)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，将其用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所获得的粗材料，以得到157mg所需产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.93(s,3H),2.32(s,3H),3.70(s,2H),7.10-7.13(m,2H),7.23-7.27(m,5H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝7.8Hz,2H)；APCI-MS(m/z)504(M-H)-。
步骤2：N-(2,5-二氯苯基)-4-(2-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺
按照方法A的步骤2所述的程序通过使用甲醇(5.0mL)中的硼氢化钠(12mg,0.32mmol)还原步骤1中间体(137mg,0.27mmol)来制备标题化合物，以得到49mg产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.08(d,J＝6.3Hz,3H),3.23(s,3H),3.66(s,2H),3.99-4.05(m,1H),5.49(d,J＝6.3Hz,1H),7.24(br s,2H),7.36-7.44(m,8H),7.71(s,1H),10.30(s,1H)；APCI-MS(m/z)506(M-H)-。
方法D
4-(2-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-(3,5-二甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺的制备(实施例9)
步骤1：4-(2-(4-(1,1-二氟-2-氧代丙基)苯基)乙酰氨基)-N-(3,5-二甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
按照方法A的步骤1所述的程序通过在DMF(10mL)中的EDCI.HCl(391mg,2.04mmol)、HOBt(276mg,2.04mmol)和三乙胺(570μL,4.08mmol)存在下将中间体8(346mg,1.36mmol)与中间体4(373mg,1.63mmol)反应来制备标题化合物，以得到194mg所需产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.12(s,6H),2.33(s,3H),3.27(s,3H),3.68(s,2H),6.73(s,2H),6.77(s,1H),7.18(d,J＝9.0Hz,2H),7.40-7.52(m,6H),10.27(s,1H)。
步骤2：4-(2-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-(3,5-二甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺
在0℃下向步骤1中间体(81mg,0.17mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(50μL,0.43mmol)并且将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物用氯化铵水溶液(20mL)淬灭并且用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化所获得的残余物，以得到32mg所需产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.14(s,6H),2.14(s,6H),3.29(s,3H),3.66(s,2H),5.25(s,1H),6.75(s,2H),6.78(s,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,2H),7.35-7.42(m,6H),10.27(s,1H)；ESI-MS(m/z)481(M+H)+。
方法E
N-(3,5-二氯苯基)-4-(2-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺的制备(实施例21)
步骤1：2-(4-(2-((4-((3,5-二氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯
遵循方法A的步骤1或方法C的步骤1所述的程序通过将中间体14(250mg,0.84mmol)与中间体2(219mg,0.84mmol)在DMF(8.0mL)中反应来制备标题化合物，以得到173mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22(t,J＝7.5Hz,3H),3.32(s,3H),3.73(s,2H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(s,2H),7.40(s,1H),7.40-7.54(m,6H),10.35(s,1H)。
步骤2：N-(3,5-二氯苯基)-4-(2-(4-(1,1-二氟-2-氧代丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺
在-78℃下向步骤1中间体(167mg,0.31mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加甲基锂(260μL,0.78mmol)并且使混合物逐渐达到-50℃。将反应混合物用氯化铵水溶液(25mL)淬灭并且用乙酸乙酯(70mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，以得到89mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.11(s,3H),3.32(s,3H),3.70(s,2H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H),7.29(s,2H),7.31-7.37(m,1H),7.42-7.52(m,6H),10.32(s,1H)。
步骤3：N-(3,5-二氯苯基)-4-(2-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺
按照方法A的步骤2所述的程序通过使用甲醇(6.0mL)中的硼氢化钠(7.0mg,0.92mmol)还原步骤2中间体(81mg,0.16mmol)来制备标题化合物，以得到38mg产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06(d,J＝6.0Hz,3H),3.32(s,3H),3.68(s,2H),3.99-4.04(m,1H),5.49(br s,1H),7.23-7.25(d,J＝8.7Hz,2H),7.28-7.33(m,3H),7.38-7.43(m,4H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),10.32(s,1H)；APCI-MS(m/z)505(M-H)-。
方法F
(R)-N-(2-氯-4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺的制备(实施例29)
步骤1：N-(2-氯-4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1,1-二氟-2-氧代丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺
按照方法E的步骤1和步骤2所述的程序通过使用DMF(150mL)中的N,N’-二异丙基乙胺(21mL,123mmol)和丙基膦酸酐(50％于EtOAc中,49mL,81.9mmol)将4-氨基-N-(2-氯-4-甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺(中间体16)(11.25g,40.95mmol)与2-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙基)苯基)乙酸(中间体2)(12.69g,49.14mmol)反应，接着与THF(400mL)中的甲基锂(12.94mL,38.83mmol)反应来制备标题化合物，以得到5.9g产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.22(s,3H),2.35(s,3H),3.19(s,3H),3.68(s,2H),7.07-7.12(m,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H),7.27(d,J＝9.6Hz,2H),7.31(s,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,2H),7.42-7.52(m,3H),10.28(s,1H)。
步骤2：(R)-N-(2-氯-4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺(粗产物)
在0℃下向(S)-(+)-2-甲基-CBS-氧杂硼戊烷(oxaborolidine)(1M于甲苯中，1.05mL)[参考文献：(i)Corey,E.J；Helal,C.J.Angew.Chem.Int.Ed.1998,37,1986□2012(ii)Corey,E.J.；Bakshi,R.K.；Shibata,S.J.Am.Chem.Soc.1987,109(18),5551□5553]于无水THF(20mL)中的搅拌溶液中添加二甲硫醚硼烷络合物(214μL,2.25mmol)并且将混合物在相同温度下搅拌30min。在RT下在10min时间段内将步骤1中间体(1.0g,2.05mmol)于THF(10mL)中的溶液逐滴添加到反应混合物中。将所得混合物在RT下搅拌20min。将反应混合物用甲醇(10mL)淬灭并且在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法纯化所获得的残余物，以得到721mg标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.05(d,J＝5.7Hz,3H),2.22(s,3H),3.20(s,3H),3.65(s,2H),3.98-4.03(m,1H),5.49(d,J＝6.0Hz,1H),7.05-7.11(m,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),7.23-7.27(m,2H),7.35-7.42(m,5H),10.26(s,1H)；手性HPLC纯度：91.40％。
步骤3：(S)-(R)-1-(4-(2-((4-((2-氯-4-甲基苯基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-1,1-二氟丙烷-2-基2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-苯基丙酸酯
在0℃下向步骤2产物(502mg,1.03mmol)、N-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸(487mg,1.54mmol)和DIPEA(0.7mL,4.12mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加BOP(911mg,2.06mmol)和DMAP(63mg,0.51mmol)。使所得混合物升温至RT并且搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并且用氯化铵饱和水溶液(100mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩并且通过快速硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，以得到655mg标题产物。中间体无需任何表征即按原样用于下一步。
步骤4：(R)-N-(2-氯-4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺
向步骤3中间体(215mg,0.31mmol)于THF(6.0mL)、甲醇(4.0mL)和水(2.0mL)的混合物中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(39mg,0.93mmol)并且将混合物在RT下搅拌30min。将反应混合物用1N HCl(10mL)淬灭并且将产物以乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法纯化所获得的残余物，以得到93mg标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.05(d,J＝5.7Hz,3H),2.22(s,3H),3.19(s,3H),3.65(s,2H),3.98-4.03(m,1H),5.49(d,J＝6.0Hz,1H),7.03-7.09(m,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),7.23-7.27(m,2H),7.35-7.41(m,5H),10.26(s,1H)；APCI-MS(m/z)485(M-H)-；手性HPLC纯度：94.76％。
方法G
(S)-N-(2-氯-4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺的制备(实施例30)
步骤1：(S)-N-(2-氯-4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺(粗产物)
在0℃下向(R)-(+)-2-甲基-CBS-氧杂硼戊烷(1M于甲苯中,1.05mL)[参考文献：(i)Corey,E.J；Helal,C.J.Angew.Chem.Int.Ed.1998,37,1986□2012(ii)Corey,E.J.；Bakshi,R.K.；Shibata,S.J.Am.Chem.Soc.1987,109(18),5551□5553]于无水THF(20mL)中的搅拌溶液中添加二甲硫醚硼烷络合物(214μL,2.25mmol)并且将混合物在相同温度下搅拌30min。在RT下在10min的时间段内将N-(2-氯-4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1,1-二氟-2-氧代丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例29的步骤1中间体)(1.0g,2.05mmol)于THF(10mL)中的溶液逐滴添加到反应混合物中。将所得混合物在RT下搅拌20min。将反应混合物用甲醇(10mL)淬灭并且在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法纯化所获得的残余物，以得到672mg标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06(d,J＝6.3Hz,3H),2.22(s,3H),3.20(s,3H),3.65(s,2H),3.98-4.05(m,1H),5.48(d,J＝6.0Hz,1H),6.98-7.12(m,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),7.24-7.30(m,2H),7.35-7.42(m,6H),10.26(s,1H)；手性HPLC纯度：90.76％。
步骤2：(S)-(S)-1-(4-(2-((4-((2-氯-4-甲基苯基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-1,1-二氟丙烷-2-基2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-苯基丙酸酯
在0℃下向步骤1产物(502mg,1.03mmol)、N-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸(487mg,1.54mmol)和DIPEA(0.7mL,4.12mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加BOP(911mg,2.06mmol)和DMAP(63mg,0.51mmol)。使所得混合物升温至RT并且搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并且用氯化铵饱和水溶液(100mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩并且通过快速硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，以得到655mg标题产物。中间体无需任何表征即按原样用于下一步。
步骤3：(S)-N-(2-氯-4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺
向步骤2中间体(270mg,0.39mmol)于THF(6.0mL)、甲醇(4.0mL)和水(2.0mL)的混合物中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(49mg,1.17mmol)并且将混合物在RT下搅拌30min。将反应混合物用1N HCl(10mL)淬灭并且将产物以乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法纯化所获得的残余物，以得到122mg标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06(d,J＝6.3Hz,3H),2.22(s,3H),3.20(s,3H),3.65(s,2H),3.98-4.05(m,1H),5.48(d,J＝6.0Hz,1H),6.98-7.12(m,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),7.24-7.29(m,2H),7.35-7.41(m,6H),10.26(s,1H)；APCI-MS(m/z)485(M-H)-；手性HPLC纯度：92.55％。
所有实施例均通过遵循以上所述的方法由适当中间体的组合制备。表1中给出了实施例4、6□8、10□20、22□28以及31□40的名称、结构、所用中间体/方法以及表征数据。
表1：实施例4、6-8、10-20、22-28以及31-40的化学名称、结构、中间体编号、制备方法以及分析数据
药物活性
生物测定
使用TR-FRET测定(LanthaScreenTM，可获得自Invitrogen of Carlsbad,CA)针对RORγ调节剂活性筛选本文所述的化合物，如JBC2011,286,26:22707-10；以及DrugMetabolism and Disposition 2009,37,10:2069-78所述的。
RORγ的TR-FRET测定：
所述测定基于以下原理：激动剂与RORγ结合引起配体结合结构域中的螺旋12周围的构象改变，从而产生对共活化剂肽的更高亲和力。在配体不存在下募集测定中所用的具有组成型活性的RORγ即荧光素-D22共活化剂肽。共活化剂肽的结合引起TR-FRET信号增加，而拮抗剂的结合减少共活化剂肽募集，从而引起TR-FRET信号与没有化合物的对照相比减少。使用两步程序进行测定，所述程序为与化合物一起预孵育步骤，接着在添加抗-GST标记的铽(Tb)和荧光素标记的荧光团作为受体时进行检测步骤。
将测试化合物或参考化合物诸如T0901317(Calbiochem)溶解在二甲亚砜(DMSO)中，以制备10.0mM储备溶液并且将其稀释至所需浓度。反应物中DMSO的最终浓度为4％(v/v)。通过将10nM GST标记的RORγ配体结合结构域(LBD)混合在含有25mM HEPES、100mMNaCl、5mM DTT和0.01％BSA且具有或不具有所需浓度的化合物的测定缓冲液中来制备测定混合物。将反应物在22℃下孵育1小时。预孵育步骤通过将含有300nM荧光素-D22共活化剂肽和10nM lantha screen Tb-抗GST抗体的检测混合物添加到反应混合物中来终止。在振摇5分钟之后，将反应物在室温下进一步孵育1小时并且在4℃下在Infinite F500读取器上按照试剂盒说明书(Invitrogen)读取。基于TR-FRET比率520/495计算测试化合物的抑制。将活性计算为对照反应的百分比。IC50值通过非线性回归分析使用GraphPad Prism软件由剂量反应曲线计算。
使用以上测定程序测试所制备的化合物并且在表2中给出所获得的结果。在表中给出了在1.0μM和10.0μM浓度下的抑制百分比和所选实施例的IC50(nM)详情。已发现化合物具有的IC50小于500nM，优选小于100nM，更优选小于50nM。
表2中列出了IC50(nM)值，其中“A”是指小于50nM的IC50值，“B”是指50.01至100.0nM范围内的IC50值并且“C”是指大于100nM的IC50值。
表2：体外筛选结果
(--)：未确定

Claims (49)

1.一种式(I)化合物
或其互变异构体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自氨基、羟基、C1-8烷基和C1-8烷氧基；
R2选自C1-8烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及C3-6环烷基C1-8烷基；
R3选自氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基以及羟基C1-8烷基；
R4选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及C3-6环烷基C1-8烷基；
每次出现的R5独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及任选取代的C6-14芳基，其中C6-14芳基上的取代基为卤素；
每次出现的R6独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-8烷基以及C3-6环烷基；
可以相同或不同的Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-8烷基；或者
Ra和Rb一起可以形成氧基；
‘n’为1、2、3或4；
‘m’为0、1或2；并且
‘p’为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氨基、羟基、甲基、甲氧基或乙氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2为甲基或2，2，2-三氟乙基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中每次出现的R5为氟、氯、甲基、环丙基或2-氟苯基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中‘n’为1、2或3。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3为氢。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R4为甲基或环丙基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中‘p’为1。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中‘p’为0。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中‘m’为0。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb为氢。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb之一为氢并且另一个为甲基。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb为甲基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中为2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2'-氟-5-甲基-[1，1'-联苯]-3-基、2-氯-4-环丙基苯基、2-氯-5-环丙基苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-环丙基-4-甲基苯基、5-环丙基-2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氯-4，6-二甲基苯基、4-氯-2-氟-5-甲基苯基或2，4，6-三甲苯基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为羟基、甲基或甲氧基；
R2为甲基或2，2，2-三氟乙基；
R3为氢；R4为甲基或环丙基；
R5为氟、氯、甲基、环丙基或2-氟苯基；
Ra为氢或甲基；
Rb为氢或甲基；
‘m’为0；
‘n’为1、2或3；并且
‘p’为0或1。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为羟基、甲基或甲氧基；
R2为甲基或2，2，2-三氟乙基；
R3为氢；R4为甲基或环丙基；
Ra为氢或甲基；
Rb为氢或甲基；
为2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2'-氟-5-甲基-[1，1'-联苯]-3-基、2-氯-4-环丙基苯基、2-氯-5-环丙基苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-环丙基-4-甲基苯基、5-环丙基-2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氯-4，6-二甲基苯基、4-氯-2-氟-5-甲基苯基或2，4，6-三甲苯基；
‘m’为0；并且
‘p’为0或1。
17.一种式(II)化合物
或其互变异构体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自氨基、羟基、C1-8烷基和C1-8烷氧基；
R2选自C1-8烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及C3-6环烷基C1-8烷基；
每次出现的R5独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及任选取代的C6-14芳基，其中C6-14芳基上的取代基为卤素；
可以相同或不同的Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-8烷基；或者Ra和Rb一起可以形成氧基；并且
‘n’为1、2、3或4。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R1为氨基、羟基、甲基、甲氧基或乙氧基。
19.根据权利要求17或18所述的化合物，其中R2为甲基或2，2，2-三氟乙基。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的化合物，其中R5为氟、氯、甲基、环丙基或2-氟苯基。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的化合物，其中‘n’为1、2或3。
22.根据权利要求17至21中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb为氢。
23.根据权利要求17至21中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb之一为氢并且另一个为甲基。
24.根据权利要求17至21中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb为甲基。
25.根据权利要求17所述的化合物，其中为2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2'-氟-5-甲基-[1，1'-联苯]-3-基、2-氯-4-环丙基苯基、2-氯-5-环丙基苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-环丙基-4-甲基苯基、5-环丙基-2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氯-4，6-二甲基苯基、4-氯-2-氟-5-甲基苯基或2，4，6-三甲苯基。
26.根据权利要求17所述的化合物，其中
R1为羟基、甲基或甲氧基；
R2为甲基或2，2，2-三氟乙基；
R5为氟、氯、甲基、环丙基或2-氟苯基；
Ra为氢或甲基；
Rb为氢或甲基；并且
‘n’为1、2或3。
27.根据权利要求17所述的化合物，其中
R1为羟基、甲基或甲氧基；
R2为甲基或2，2，2-三氟乙基；
Ra为氢或甲基；
Rb为氢或甲基；并且
为2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2'-氟-5-甲基-[1，1'-联苯]-3-基、2-氯-4-环丙基苯基、2-氯-5-环丙基苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-环丙基-4-甲基苯基、5-环丙基-2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氯-4，6-二甲基苯基、4-氯-2-氟-5-甲基苯基或2，4，6-三甲苯基。
28.一种式(III)化合物
或其互变异构体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自氨基、羟基、C1-8烷基和C1-8烷氧基；
R2选自C1-8烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及C3-6环烷基C1-8烷基；
R4选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及C3-6环烷基C1-8烷基；
每次出现的R5独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及任选取代的C6-14芳基，其中C6-14芳基上的取代基为卤素；
可以相同或不同的Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-8烷基；或者Ra和Rb一起可以形成氧基；并且
‘n’为1、2、3或4。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中
R1为羟基、甲基或甲氧基；
R2为甲基；
R4为甲基或环丙基；
R5为氯；
Ra为氢；
Rb为氢或甲基；并且
‘n’为1。
30.根据权利要求28所述的化合物，其中
R1为羟基、甲基或甲氧基；
R2为甲基；
R4为甲基或环丙基；
Ra为氢；
Rb为氢或甲基；并且
为4-氯苯基。
31.一种选自以下的化合物
2-(4-(2-((4-((4-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-2，2-二氟乙酸乙酯、
N-(4-氯苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基乙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
4-(2-(4-(2-氨基-1，1-二氟-2-氧代乙基)苯基)乙酰氨基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基苯甲酰胺、
N-(2，5-二氯苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-(3，5-二甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺、
N-(3，5-二氯苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
(R)-N-(2-氯-4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
(S)-N-(2-氯-4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
N-(2，5-二氯苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
N-(2-氯苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基乙基)苯基)乙酰氨基)-N-(3，5-二甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺、
4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-(3，5-二甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺、
4-(2-(4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)乙酰氨基)-N-(3，5-二甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺、
4-(2-(4-(1，1-二氟丙基)苯基)乙酰氨基)-N-(3，5-二甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺、
4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-(2'-氟-5-甲基-[1，1'-联苯]-3-基)-N-甲基苯甲酰胺、
4-(2-(4-(1，1-二氟丙基)苯基)乙酰氨基)-N-(2'-氟-5-甲基-[1，1'-联苯]-3-基)-N-甲基苯甲酰胺、
N-(3-氯苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟丙基)苯基)乙酰氨基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺、
N-(2-氯苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
(R)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
(R)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-4-(2-(4-(1，1-二氟丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
(R)-N-((4-氯苯基)(环丙基)甲基)-4-(2-(4-(1，1-二氟丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
N-((R)-(4-氯苯基)(环丙基)甲基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
(S)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-4-(2-(4-(1，1-二氟丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
N-(3-氯-5-氟苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
N-(2-氯-4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
N-(4-氯-2-甲基苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
N-(2，4-二氯苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
N-(3-氯-2-氟苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
N-(2-氯-5-甲基苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-(2-氟-5-甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺、
N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-2，4，6-三甲苯基-N-甲基苯甲酰胺、
N-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
N-(2-环丙基-4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
(S)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-(3，5-二甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺、
(R)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-(3，5-二甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺、
N-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
N-(2-氯-4-环丙基苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
N-(5-环丙基-2-甲基苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、或者
N-(2-氯-5-环丙基苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺，以及
其药学上可接受的盐。
32.一种选自以下的化合物
(R)-N-(2-氯-4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
(S)-N-(2-氯-4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺、
(R)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-(3，5-二甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺、或者
(S)-4-(2-(4-(1，1-二氟-2-羟基丙基)苯基)乙酰氨基)-N-(3，5-二甲基苯基)-N-甲基苯甲酰胺，以及
其药学上可接受的盐。
33.一种以下式的化合物
或其立体异构体、或其药学上可接受的盐。
34.一种以下式的化合物
或其立体异构体、或其药学上可接受的盐。
35.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至34中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂为载体或稀释剂。
37.一种治疗受试者中的RORγt介导的疾病、病症、综合征或病状的方法，其包括施用有效量的根据权利要求1至34中任一项所述的化合物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述疾病、病症、综合征或病状为炎性或自身免疫疾病。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述炎性或自身免疫疾病选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、多发性硬化、结肠炎、溃疡性结肠炎以及炎性肠病。
40.根据权利要求37所述的方法，其中所述疾病、病症、综合征或病状为疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、关节疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙科疼痛、月经前疼痛、中枢性疼痛、癌症疼痛、由于烧伤引起的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤或与肠易激综合征相关的疼痛。
41.根据权利要求37所述的方法，其中所述疾病、病症、综合征或病状为慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛或咳嗽。
42.一种治疗选自由以下组成的组的疾病、病症、综合征或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至34中任一项所述的化合物：慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、咳嗽、疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、关节炎、骨关节炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、结肠炎、溃疡性结肠炎、牛皮癣以及炎性肠病。
43.一种用于制备式(Ia)化合物
或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(i)使式(1)化合物与式(2)化合物反应，以得到所述式(Ia)化合物
其中
R1选自羟基、C1-8烷基和C1-8烷氧基；
R2选自C1-8烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及C3-6环烷基C1-8烷基；
R3选自氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基以及羟基C1-8烷基；
R4选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及C3-6环烷基C1-8烷基；
每次出现的R5独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及任选取代的C6-14芳基，其中C6-14芳基上的取代基为卤素；
每次出现的R6独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-8烷基以及C3-6环烷基；
‘n’为1、2、3或4；
‘m’为0、1或2；并且
‘p’为0或1。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述式(1)化合物在偶联剂存在下与式(2)化合物反应。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述偶联剂选自1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、丙基膦酸酐(T3P)、N，N'-二环己基碳二亚胺(DCC)以及(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯)(HATU)或其组合。
46.一种用于制备式(Ib)化合物
或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(i)使式(1)化合物与式(3)化合物反应，以得到式(4)化合物；以及
(ii)还原所述式(4)化合物中的酮基，以得到所述式(Ib)化合物。
其中
R2选自C1-8烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及C3-6环烷基C1-8烷基；
R3选自氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基以及羟基C1-8烷基；
R4选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及C3-6环烷基C1-8烷基；
每次出现的R5独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基以及任选取代的C6-14芳基，其中C6-14芳基上的取代基为卤素；
每次出现的R6独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-8烷基以及C3-6环烷基；
Rb为C1-8烷基；并且
‘n’为1、2、3或4；
‘m’为0、1或2；并且
‘p’为0或1。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述式(1)化合物在偶联剂存在下与式(3)化合物反应。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述偶联剂选自1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、丙基膦酸酐(T3P)、N，N'-二环己基碳二亚胺(DCC)以及(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯)(HATU)或其组合。
49.根据权利要求46所述的方法，其中式(4)化合物中的酮基的还原使用硼氢化钠来进行。
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