JP2016534085A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ(RORγ)モジュレーター活性を有する化合物の結晶形態、それらの調製方法、それを含有する医薬組成物、および療法におけるそれらの使用を対象とする。
Description
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ(RORγ)モジュレーター活性を有する化合物の結晶形態を対象とする。より詳細には、本発明は、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態、それらの調製方法、それを含有する医薬組成物、および療法におけるそれらの使用に関する。
レチノイド関連オーファン受容体(ROR)は、核内受容体スーパーファミリーのサブグループを形成する転写因子である(Adv. Dev. Biol. 2006, 16, 313-355)。このサブグループは、3つのメンバー:RORアルファ(RORα)、RORベータ(RORβ)およびRORガンマ(RORγ)からなる。RORαおよびRORβは、リガンド結合ドメインにおいてRORγと約55%の相同性を有する。RORは、核内受容体の大部分で共有される4つの主要ドメイン:N末端A/Bドメイン、DNA結合ドメイン、ヒンジドメインおよびリガンド結合ドメインを含む。
RORα、RORβおよびRORγ遺伝子は、それぞれ、ヒト染色体15q22.2、9q21.13および1q21.3にマッピングされている。各ROR遺伝子から、N末端A/Bドメインだけが異なるいくつかのアイソフォームが生じる。これまでに、RORγでは5つのスプライス変異体が記録されており、RORファミリーのこのメンバーの2つのアイソフォームが同定されている:RORγ1およびRORγ2(RORγtとしても知られている)。RORγは、RORγ1および/またはRORγtを表すために用いられる用語である。
RORγ1は、胸腺、筋肉、腎臓および肝臓を含む様々な組織で発現されるが、RORγtは、もっぱら免疫系の細胞で発現され、胸腺細胞新生、いくつかの二次リンパ組織の発生およびTh17系列分化において重要な役割を有する。
RORγtは、Th17細胞分化の重要なレギュレーターとして同定された(A. Jetten, Nuclear Receptor Signalling 2009, 7, 1-32)。Th17細胞は、サイトカインIL−17A、IL−17F、IL−21およびIL−22を優先的に産生する、最近発見されたTヘルパー細胞のサブセットである。RORγtはまた、ナイーブCD4+Tヘルパー細胞、iNKTおよびNKT(Mucosal Immunol. 2009, 2(5), 383-392;J. Immunol. 2008, 180, 5167-5171)、γδT細胞(Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 182, 464-476)、CD8+T細胞(J. Leukocyte Biol. 2007, 82, 354-360)、3型自然リンパ球(Nature Rev. Immunol. 2013, 13, 145-149)および最後にCD4−CD8−TCRαβ+T細胞(J. Immunol. 2008, 181, 8761-8766)において、IL−17AおよびIL−17Fをコードする遺伝子の転写を誘導する。好酸球、好中球およびマクロファージなどのさらなる免疫細胞もまた、喘息に関連するアレルギー性炎症におけるIL−17Aの供給源であり得る(J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 430-438;J. Immunol. 2008, 181, 6117-6124;Immunity 2004, 21, 467-476)。
Th17細胞およびそれらの産物は、複数のヒトの炎症性障害および自己免疫性障害の病理と関係があることが示されている。IL−17AおよびIL−17Fは、主としてサイトカイン、ケモカイン、接着分子、ムチン遺伝子および増殖因子の発現を誘導する炎症誘発性レギュレーターとして、数多くの免疫応答および炎症応答に関係している。Th17サイトカインの増加が関節リウマチ(Curr. Opin. Investig. Drugs 2009, 10, 452-462)、多発性硬化症(Allergol. Int. 2008, 57(2), 115-120)、炎症性腸疾患(J. Inflamm. Res. 2010, 3, 33-44)、糸球体腎炎(J Am Soc Nephrol. Dec 2009; 20(12): 2518-2524)、ブドウ膜炎(Nat Med. 2007 Jun;13(6):711-8)、乾癬(Sci. Transl. Med. 2010, 2(52))、乾癬性関節炎(Clin Rev Allergy Immunol. 2013 Apr;44(2):183-93)、ベーチェット病(Clin Exp Rheumatol. 2011 Jul-Aug;29(4 Suppl 67):S71-6)、シェーグレン症候群(Ann Rheum Dis. 2014 Feb 26.)、ドライアイ疾患(Mucosal Immunol. Jul 2009; 2(4): 375-376)、アトピー性皮膚炎(J. Investigative Dermatol. 2008, 128, 2625-2630)、ざ瘡(PLoS ONE 2014, 9(8), e105238- e105238)および肺疾患(Prog. Respir. Res. Basel 2010, 39, 141-149;Resp. Research 2010, 11 (78), 1-11)などの様々な慢性炎症性疾患と密接に関係しているという証拠が明らかになっている。
PCT特許出願第PCT/EP2013/058666号には、RORγモジュレーターとして一連のスルホンアミド誘導体が開示されている。具体的には、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、すなわち、下式
を有する化合物がそこに実施例124として開示されている。そのPCT公開は、2013年10月31日に国際公開第WO2013/160418号として公開され、これは引用することにより本明細書の一部とされる。この特許出願に記載された調製の生成物は白色泡沫である。従って、医薬製剤の開発に好適なN−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの形態の必要性が存在する。
本発明の第1の態様では、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態が提供される。
本発明の第2の態様では、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態と、1種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の第3の態様では、療法に使用するための、特に、RORγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫性疾患の治療に使用するための、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態が提供される。
本発明の第4の態様では、RORγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫性疾患の治療方法が提供され、その方法は、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。
第1の態様において、本発明は、N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態を提供する。
化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドは、複数の異なる結晶形態で存在し得ることは理解されるであろう。本結晶形態には、溶媒和物(例えば、水和物)および無水形態が含まれる。このような形態は、限定されるものではないが、粉末X線回折(X-ray powder diffraction)(XRPD)パターン、赤外線(infrared)(IR)スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定(differential scanning calorimetry)(DSC)、熱重量分析(thermogravimetric analysis)(TGA)および固体核磁気共鳴(solid state nuclear magnetic resonance)(SSNMR)を含む、複数の従来の分析技術を使用して、特徴付け、識別することができる。
一実施形態では、N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの無水結晶形態が提供される。
特定の実施形態では、本明細書に記載の手順を用い、銅Kα線を使用して回折計で得られ、2θ角度に関して表された、図1に示されるのと実質的に同じ粉末X線回折(XRPD)パターンおよび/または本明細書に記載の手順を用い、毎分15°の走査速度で行われた示差走査熱量測定(DSC)の、図2に示されるのと実質的に同じサーモグラムにより特徴付けられるN−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの無水結晶形態(「無水形態1」)が提供される。無水形態1のXRPDは、表1のリストで提供される2θ角度のピークを示し、4.3±0.1、8.6±0.1および10.2±0.1に特徴的な2θ角度のピークを含む。無水形態1のDSCは、開始温度約90.8℃のシャープな融解吸熱を示す。
さらなる実施形態では、N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの含水結晶形態が提供される。
化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの含水結晶形態には、半水和物、水和物(1:1化学量論)および二水和物が含まれる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の手順を用い、銅Kα線を使用して回折計で得られ、2θ角度に関して表された、図3に示されるのと実質的に同じ粉末X線回折(XRPD)パターンおよび/または本明細書に記載の手順を用い、毎分15°の走査速度で行われた示差走査熱量測定(DSC)の、図4に示されるのと実質的に同じサーモグラムにより特徴付けられるN−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの含水結晶形態(「水和物1」)が提供される。水和物1のXRPDは、表1のリストで提供される2θ角度のピークを示し、7.8±0.1および20.1±0.1に特徴的な2θ角度のピークを含む。水和物1のDSCは、開始温度約50℃の融解吸熱を示す。
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の手順を用い、銅Kα線を使用して回折計で得られ、2θ角度に関して表された、図5に示されるのと実質的に同じ粉末X線回折(XRPD)パターンおよび/または本明細書に記載の手順を用い、毎分15°の走査速度で行われた示差走査熱量測定(DSC)の、図6に示されるのと実質的に同じサーモグラムにより特徴付けられるN−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態(「水和物2」)を提供する。水和物2のXRPDは、7.8±0.1および20.1±0.1に特徴的な2θ角度のピークを示す。水和物2のDSCは、開始温度約53.4℃の融解吸熱を示す。
水和物1および2は、構造的に類似する溶媒和物の群(以下、「クラスA溶媒和物」と呼ぶ)の一部を形成する。クラスA溶媒和物のXRPDは、7.8±0.2および20.1±0.2に特徴的な2θ角度のピークを示す。
化合物N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−{3−フルオロ−5−[(3−イソキサゾリルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−ピリジンカルボキサミドは、スキーム1に概説する方法によって表されるように、本明細書に記載の手順により調製することができる。
本明細書で用いる場合、用語「RORγ」とは、RORγ1およびRORγtを含む、RORファミリーのこのメンバーの総てのアイソフォームを意味する。
本明細書で用いる場合、用語「RORγモジュレーター」とは、RORγの活性を直接的にまたは間接的に阻害する式(I)の化学化合物を指す。RORγモジュレーターには、RORγのアンタゴニストおよびインバースアゴニストが含まれる。
有用性
化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドは、RORγのモジュレーターであり、RORγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および気管支炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、嚢胞性繊維症、肺同種移植片拒絶(lung allograph rejection)、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、ざ瘡、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease)(IBS)、炎症性腸症候群(inflammatory bowel syndrome)(IBD)、シェーグレン症候群(Sjorgen's syndrome)、視神経炎、1型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症(Myastehnia Gravis)、ブドウ膜炎、ギラン・バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病および強膜炎などの治療において有用であり得る。
化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドは、RORγのモジュレーターであり、RORγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および気管支炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、嚢胞性繊維症、肺同種移植片拒絶(lung allograph rejection)、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、ざ瘡、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease)(IBS)、炎症性腸症候群(inflammatory bowel syndrome)(IBD)、シェーグレン症候群(Sjorgen's syndrome)、視神経炎、1型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症(Myastehnia Gravis)、ブドウ膜炎、ギラン・バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病および強膜炎などの治療において有用であり得る。
さらなる態様において、本発明はまた、療法に使用するための、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態を提供する。
さらなる態様において、本発明はまた、RORγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫性疾患の治療に使用するための、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態を提供する。
一実施形態では、乾癬の治療に使用するための、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態が提供される。
別の実施形態では、アトピー性皮膚炎の治療に使用するための、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態が提供される。
別の実施形態では、ざ瘡の治療に使用するための、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態が提供される。
さらなる態様において、本発明は、RORγにより媒介される炎症性、代謝性または自己免疫性の疾患の治療方法であって、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態の安全かつ治療上有効な量を、それを必要とする対象に投与する工程を含んでなる方法を対象とする。
さらなる態様において、本発明は、乾癬の治療のための方法であって、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態の安全かつ治療上有効な量を、それを必要とする対象に投与する工程を含んでなる方法を対象とする。
さらなる態様において、本発明は、ざ瘡の治療のための方法であって、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態の安全かつ治療上有効な量を、それを必要とする対象に投与する工程を含んでなる方法を対象とする。
さらなる態様において、本発明は、アトピー性皮膚炎の治療のための方法であって、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態の安全かつ治療上有効な量を、それを必要とする対象に投与する工程を含んでなる方法を対象とする。
本明細書で用いる場合、用語「治療」とは、以前に罹患している患者または対象における状態の予防、特定の状態の改善または安定化、状態の症状の軽減または排除、状態の進行の遅延または排除、および状態の再発の予防または遅延を意味する。
本明細書で用いる場合、用語「治療上有効な量」とは、動物またはヒトの体内で所望の生物学的応答を誘発する化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態の量を意味する。
本明細書で用いる場合、用語「対象」とは、動物またはヒトの身体を意味する。
医薬開発
化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態は、通常、必ずしも必要ではないが、患者への投与前に医薬組成物に製剤化される。従って、別の態様において、本発明は、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態と、1種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態は、通常、必ずしも必要ではないが、患者への投与前に医薬組成物に製剤化される。従って、別の態様において、本発明は、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態と、1種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
好適な医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製し得る。当技術分野で一般的に使用される方法のいくつかは、「Remington's Pharmaceutical Sciences」(Mack Publishing Company)に記載されている。
化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態の医薬組成物は、任意の適当な経路による、例えば、吸入経路、経鼻経路、経口(口内もしくは舌下を含む)経路、局所(口内、舌下、経皮、皮膚上を含む)経路または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内)経路による投与のために処方することができる。よって、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態の医薬組成物は、例えば、特定の投与経路に応じて、液剤もしくは懸濁剤(水性もしくは非水性)、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、フォーム剤または再構成可能な粉末として処方することができる。そのような医薬組成物は、製薬分野で公知の任意の方法により、例えば、有効成分を賦形剤(単数または複数)と一緒にすることにより調製し得る。
一実施形態では、医薬組成物は経口投与用に適合されている。
さらなる実施形態では、医薬組成物は局所投与に適合されている。
化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態は、例えば、経口もしくは非経口用量1日当たり0.01mg〜3000mgもしくは1日当たり0.5〜1000mg、または経鼻もしくは吸入用量 1日当たり0.001〜50mgもしくは1日当たり0.01〜5mg、の1日用量(成人患者の場合)で投与することができる。この量は、1日当たりの単回用量で、より一般的には、1日当たりの総量が同じになるように1日当たり複数回(例えば、2回、3回、4回、5回または6回など)の分割用量で与え得る。
特に上述の成分に加えて、医薬組成物は、対象とする処方物のタイプを考慮して、当技術分野で慣用されている他の薬剤を含み得ると理解されるべきである。化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態は、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗炎症薬(例えば、コルチコステロイドおよびNSAID)および抗コリン作用薬からなる群から選択される1種類以上の他の治療薬と組み合わせて使用し得る。
従って、本発明は、さらなる態様において、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態と、1種類以上の他の治療薬とを含んでなる組合せを提供する。
実験の詳細
実施例1:N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態(無水形態1)
標題化合物を次の一連の反応工程により調製した。
実施例1:N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態(無水形態1)
標題化合物を次の一連の反応工程により調製した。
手順:SOCl2(7.76g)およびClSO3H(22g)の撹拌混合物に、化合物1(市販されている、Sigma−Aldrich)10gを0℃で30分で滴下した。反応物を室温(RT)に加温し、その後、RTで18時間撹拌した。反応はTLCによりモニタリングした。
後処理:TLCによる反応終了時(DCM中20%メタノール、生成物のRF=0.25)に、反応混合物を氷冷水(200mL)に注ぎ、RTで30分間撹拌した。固体を、ブッカー(ブフナー)漏斗(bucker funnel)により濾過し、水(200ml)で洗浄し、真空乾燥させ、白色固体として化合物2 15gを得た。収率93%。
特性決定:1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 11.54 (bs, 1H), 8.571-8.563 (dd, J = 3.2Hz, 1H), 8.104-8.075 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.261-7.171 (m, 1H), 4.072-4.04 (1s, 3H).
後処理:TLCによる反応終了時(DCM中20%メタノール、生成物のRF=0.25)に、反応混合物を氷冷水(200mL)に注ぎ、RTで30分間撹拌した。固体を、ブッカー(ブフナー)漏斗(bucker funnel)により濾過し、水(200ml)で洗浄し、真空乾燥させ、白色固体として化合物2 15gを得た。収率93%。
特性決定:1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 11.54 (bs, 1H), 8.571-8.563 (dd, J = 3.2Hz, 1H), 8.104-8.075 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.261-7.171 (m, 1H), 4.072-4.04 (1s, 3H).
手順:乾燥ジクロロメタン(200ml)中の化合物3(市販されている、Alfa Aesar)(20g)の撹拌溶液に、RTでp−トルンスルホニルクロリド(p-tolunesulphonylchloride)(36g)、続いて、窒素雰囲気下RTでトリエチルアミン(26mL)を加えた。反応物をRTで18時間撹拌し、TLCによりモニタリングした。
後処理:TLCによる反応終了時(ヘキサン中50%酢酸エチル、生成物のRF=0.5)に、反応混合物を氷冷水で急冷し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、ブライン溶液(2×250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として化合物4 30gを得た。収率65%。
特性決定:1HNMRδ: (400MHz, CDCl3): 7.798-7.778, (dd, J = 8Hz, 2H), 7.364-7.344 (dd, J = 8Hz, 2H), 3.957-3.930 (d, 2H), 3.867-3.849 (d, 2H), 1.956.922 (m, 1H), 1.602-1.573 (d, 2H), 1.325-1.220 (d, 2H).
後処理:TLCによる反応終了時(ヘキサン中50%酢酸エチル、生成物のRF=0.5)に、反応混合物を氷冷水で急冷し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、ブライン溶液(2×250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として化合物4 30gを得た。収率65%。
特性決定:1HNMRδ: (400MHz, CDCl3): 7.798-7.778, (dd, J = 8Hz, 2H), 7.364-7.344 (dd, J = 8Hz, 2H), 3.957-3.930 (d, 2H), 3.867-3.849 (d, 2H), 1.956.922 (m, 1H), 1.602-1.573 (d, 2H), 1.325-1.220 (d, 2H).
手順:イソプロパノール(90mL)および水(10mL)の混合物中の化合物5(市販されている、Sigma−Aldrich)(10g)の撹拌溶液に、イソプロピルブチルアルデヒド(isopropylbutyaldehde)(7.73g)およびギ酸アンモニウム(6.76g)、続いて、10%Pd/CをRTで加えた。反応物をRTで18時間撹拌した。
後処理:TLCによる反応終了時(ヘキサン中10%酢酸エチル、生成物のRf=0.65)に、反応混合物を氷冷水(200mL)で急冷し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、ブライン溶液(2×250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物12gを得た。
精製:粗生成物を、溶出溶媒ヘキサン中2%酢酸エチルによる100−200シリカゲル(100-200 silcagel)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色液体として化合物6 10gを得た。収率71%。
特性決定:1HNMR (400MHz, CDCl3), 3.57 (bs, 1H), 7.01-6.99 (dd, J = 7.2Hz, 2H), 6.563-6.536 (m, J = 6.8Hz, 2H), 2.291-2.898 (dd, 2H), 2.56-2.503 (t, 2H), 1.92-1823 (p, 1H), 1.202-1.164 (t, 3H), 0.979-0.962 (d, 6H).
後処理:TLCによる反応終了時(ヘキサン中10%酢酸エチル、生成物のRf=0.65)に、反応混合物を氷冷水(200mL)で急冷し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、ブライン溶液(2×250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物12gを得た。
精製:粗生成物を、溶出溶媒ヘキサン中2%酢酸エチルによる100−200シリカゲル(100-200 silcagel)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色液体として化合物6 10gを得た。収率71%。
特性決定:1HNMR (400MHz, CDCl3), 3.57 (bs, 1H), 7.01-6.99 (dd, J = 7.2Hz, 2H), 6.563-6.536 (m, J = 6.8Hz, 2H), 2.291-2.898 (dd, 2H), 2.56-2.503 (t, 2H), 1.92-1823 (p, 1H), 1.202-1.164 (t, 3H), 0.979-0.962 (d, 6H).
手順:乾燥ピリジン(100mL)中の化合物6(10g)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下RTで化合物2(15.53g)を加え、RTで18時間撹拌を続けた。
後処理:TLCによる反応終了時(ヘキサン中10%酢酸エチル、生成物のRF=0.35)に、反応混合物を氷冷水(200mL)に注ぎ、RTで2時間撹拌し、固体を、ブッカー漏斗により濾過し、水(100mL)で洗浄し、真空乾燥させ、ピンク色固体として化合物7を得た。収率84%。
特性決定:1HNMRδ (400MHz, CDCl3), 11.207 (bs,1H), 8.106-8.100, (m, 1H), 7.558-7.552 (m, 1H), 7.141-7.120 (m, 2H), 7.016-7.01 (m, 1H), 6.970-6.949 (m, 2H), 3.96-3.95, (s, 3H), 3.294-3.276, (d, 2H), 2.669-2.2612, (q, 2H), 1.615-1.564, (m, 1H), 1.23-1.22, (m, 3H), 0.962-0.90, (m, 6H).
後処理:TLCによる反応終了時(ヘキサン中10%酢酸エチル、生成物のRF=0.35)に、反応混合物を氷冷水(200mL)に注ぎ、RTで2時間撹拌し、固体を、ブッカー漏斗により濾過し、水(100mL)で洗浄し、真空乾燥させ、ピンク色固体として化合物7を得た。収率84%。
特性決定:1HNMRδ (400MHz, CDCl3), 11.207 (bs,1H), 8.106-8.100, (m, 1H), 7.558-7.552 (m, 1H), 7.141-7.120 (m, 2H), 7.016-7.01 (m, 1H), 6.970-6.949 (m, 2H), 3.96-3.95, (s, 3H), 3.294-3.276, (d, 2H), 2.669-2.2612, (q, 2H), 1.615-1.564, (m, 1H), 1.23-1.22, (m, 3H), 0.962-0.90, (m, 6H).
手順:乾燥DMF(120mL)中の化合物7(12g)および化合物4の撹拌溶液に、窒素雰囲気下RTでK2CO3(7.5g)を加え、RTで18時間撹拌した。反応はTLCによりモニタリングした。
後処理:TLCによる反応終了時(ヘキサン中50%酢酸エチル、生成物のRF=0.65)に、反応混合物を氷冷水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、ブライン溶液(2×250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物15gを得た。
精製:粗化合物を、溶出溶媒ヘキサン中25%酢酸エチルによる100−200シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体として化合物8 12gを得た。収率80%。
特性決定:1HNMRδ: (400MHz, CDCl3): 8.034-8.028 (m, 1H), 7.594-7.566, (m, 1H), 7.137-7.115, (m, 2H), 6.996-6.933, (m, 3H), 4.058-4.030, (d, 2H), 4.02-3.97, (d, 2H), 3.92-3.86 (s, 3H), 3.85-3.471, (t, 3H), 3.288-3.270, (m, 2H), 2.66-2.458, (q, 2H), 2.192-2.125 (m, 1H), 1.83-1.79, (d, 2H), 1.572-1.525, (m, 2H), 1.25-1.211, (t,3H), 0.97-0.89, (m, 6H).
後処理:TLCによる反応終了時(ヘキサン中50%酢酸エチル、生成物のRF=0.65)に、反応混合物を氷冷水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、ブライン溶液(2×250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物15gを得た。
精製:粗化合物を、溶出溶媒ヘキサン中25%酢酸エチルによる100−200シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体として化合物8 12gを得た。収率80%。
特性決定:1HNMRδ: (400MHz, CDCl3): 8.034-8.028 (m, 1H), 7.594-7.566, (m, 1H), 7.137-7.115, (m, 2H), 6.996-6.933, (m, 3H), 4.058-4.030, (d, 2H), 4.02-3.97, (d, 2H), 3.92-3.86 (s, 3H), 3.85-3.471, (t, 3H), 3.288-3.270, (m, 2H), 2.66-2.458, (q, 2H), 2.192-2.125 (m, 1H), 1.83-1.79, (d, 2H), 1.572-1.525, (m, 2H), 1.25-1.211, (t,3H), 0.97-0.89, (m, 6H).
手順:乾燥THF(200mL)中の化合物8(19g)の撹拌溶液に、LiEt3BH(THF中1M、135mL)を窒素雰囲気下0℃で滴下し、RTで2時間撹拌した。反応はTLCによりモニタリングした。
後処理:TLCによる反応終了時(ヘキサン中30%酢酸エチル、生成物のRF=0.35)に、反応混合物を0℃で2M HClおよびNH4溶液(1:1)50mlで急冷し、化合物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、ブライン溶液(2×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物15gを得た。
精製:粗生成物を、溶出溶媒ヘキサン中15%酢酸エチルによる100−200シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体としてN−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド(無水形態1) 10.87gを得た。収率(57.2%)
特性決定:1HNMRδ: (400MHz, CDCl3), 7.579-7573, (m, 1H), 7.4567.742, (m, 1H), 7.1327112, (m, 2H), 6.978-6.957 (m, 2H), 6.858-6.836 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.057-4.049 (d, 2H), 3.92-3.904, (d, 2H), 3.494-3.431, (t, 2H), 3.281-3.262, (d, 2H), 2.665-2.606, (q, 2H), 2.144-2.061, (m, 2H), 1.77-1.733, (d, 2H), 1.598-1.480, (m, 3H,), 1.249-1.211, (t, 3H), 0.912-0.89 (s, 6H).
後処理:TLCによる反応終了時(ヘキサン中30%酢酸エチル、生成物のRF=0.35)に、反応混合物を0℃で2M HClおよびNH4溶液(1:1)50mlで急冷し、化合物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、ブライン溶液(2×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物15gを得た。
精製:粗生成物を、溶出溶媒ヘキサン中15%酢酸エチルによる100−200シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体としてN−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド(無水形態1) 10.87gを得た。収率(57.2%)
特性決定:1HNMRδ: (400MHz, CDCl3), 7.579-7573, (m, 1H), 7.4567.742, (m, 1H), 7.1327112, (m, 2H), 6.978-6.957 (m, 2H), 6.858-6.836 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.057-4.049 (d, 2H), 3.92-3.904, (d, 2H), 3.494-3.431, (t, 2H), 3.281-3.262, (d, 2H), 2.665-2.606, (q, 2H), 2.144-2.061, (m, 2H), 1.77-1.733, (d, 2H), 1.598-1.480, (m, 3H,), 1.249-1.211, (t, 3H), 0.912-0.89 (s, 6H).
調製1:化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドのさらなる調製
合成工程および化合物番号の参照は、実施例1のものと一致する。
合成工程および化合物番号の参照は、実施例1のものと一致する。
LCMS条件:
カラム:BEHC18(2.1×50mm) 1.7μ
移動相:A:ACN中0.1%FA
:B:H2O中0.1%FA
時間%:0/10、0.6/10、2/90、5/90、5.01/10
流速 :0.4mL/分
希釈液:アセトニトリル/水
カラム:BEHC18(2.1×50mm) 1.7μ
移動相:A:ACN中0.1%FA
:B:H2O中0.1%FA
時間%:0/10、0.6/10、2/90、5/90、5.01/10
流速 :0.4mL/分
希釈液:アセトニトリル/水
工程1
手順:SOCl2(93mL、1.282mol、1.0当量)およびClSO3H(245mL、3.681mol、2.87当量)の撹拌溶液に、化合物1(195g、1.282mol、1当量)を0〜5℃(内部温度)で1時間滴下した。反応混合物をRTに加温し、その温度で24時間撹拌した。反応の進行はTLCによりモニタリングした。
後処理:反応完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、30分間撹拌し、固体が沈殿した。得られたこの固体を濾過し、真空乾燥させ、白色固体として化合物2を得た(260g、収率80.9%)。
手順:SOCl2(93mL、1.282mol、1.0当量)およびClSO3H(245mL、3.681mol、2.87当量)の撹拌溶液に、化合物1(195g、1.282mol、1当量)を0〜5℃(内部温度)で1時間滴下した。反応混合物をRTに加温し、その温度で24時間撹拌した。反応の進行はTLCによりモニタリングした。
後処理:反応完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、30分間撹拌し、固体が沈殿した。得られたこの固体を濾過し、真空乾燥させ、白色固体として化合物2を得た(260g、収率80.9%)。
工程2
手順:乾燥DCM(1.5L)中の化合物3(145g、1.25mol、1当量)およびトリエチルアミン(242.78mL、1.875mol、1.5当量)の撹拌溶液に、TsCl(261.25g、1.375mol、1.1当量)を窒素雰囲気下RTで45分間少量ずつ加えた。次いで、得られた反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応の進行はTLCによりモニタリングした。
後処理:反応完了後、反応混合物を氷冷水で希釈し、有機層を分離した。水層をDCM(2×1.5L)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、褐色油状物として粗生成物を得た。粗生成物をn−ペンタンで摩砕し、白色固体として化合物4を得た(250.5g、収率74.07%)。生成物を1H NMRおよびLCMSにより確認した。LCMS純度:98.91%、170.9(M−H)。
手順:乾燥DCM(1.5L)中の化合物3(145g、1.25mol、1当量)およびトリエチルアミン(242.78mL、1.875mol、1.5当量)の撹拌溶液に、TsCl(261.25g、1.375mol、1.1当量)を窒素雰囲気下RTで45分間少量ずつ加えた。次いで、得られた反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応の進行はTLCによりモニタリングした。
後処理:反応完了後、反応混合物を氷冷水で希釈し、有機層を分離した。水層をDCM(2×1.5L)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、褐色油状物として粗生成物を得た。粗生成物をn−ペンタンで摩砕し、白色固体として化合物4を得た(250.5g、収率74.07%)。生成物を1H NMRおよびLCMSにより確認した。LCMS純度:98.91%、170.9(M−H)。
工程3
手順:IPA(900mL)および水(100mL)(9:1比)中の化合物5(100g、0.826mol、1当量)の撹拌溶液に、イソブチルアルデヒド(113g、1.570mol、1.9当量)およびギ酸アンモニウム(78g、1.239mol、1.5当量)、続いて、10%Pd/C(10g)を窒素雰囲気下RTで加えた。次いで、反応混合物をRTで3時間撹拌した。反応の進行はTLCによりモニタリングした。
後処理:反応完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、IPAで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。残渣を水で希釈し、酢酸エチル(2×1L)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、褐色液体として化合物6を得た(100.8g、収率68.8%)。生成物を1H NMRおよびLCMSにより確認した。LCMS純度:98.2%、178.1(M+H)。
手順:IPA(900mL)および水(100mL)(9:1比)中の化合物5(100g、0.826mol、1当量)の撹拌溶液に、イソブチルアルデヒド(113g、1.570mol、1.9当量)およびギ酸アンモニウム(78g、1.239mol、1.5当量)、続いて、10%Pd/C(10g)を窒素雰囲気下RTで加えた。次いで、反応混合物をRTで3時間撹拌した。反応の進行はTLCによりモニタリングした。
後処理:反応完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、IPAで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。残渣を水で希釈し、酢酸エチル(2×1L)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、褐色液体として化合物6を得た(100.8g、収率68.8%)。生成物を1H NMRおよびLCMSにより確認した。LCMS純度:98.2%、178.1(M+H)。
工程4
手順:ピリジン(1L)中の化合物6(100g、0.5640mol、1当量)の撹拌溶液に、化合物2(155.3g、0.6204mol、1.1当量)をRTで30分間少量ずつ加えた。観察した内部温度は42℃まで上昇した。次いで、反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応の進行はTLCによりモニタリングした。
後処理:反応完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、2時間撹拌し、固体が沈殿し、この固体を濾過し、真空乾燥させ、褐色固体として化合物7を得た(175g、収率79.2%)。生成物を1H NMRおよびLCMSにより確認した。LCMS純度:84.67%、263.1(M+H)。
手順:ピリジン(1L)中の化合物6(100g、0.5640mol、1当量)の撹拌溶液に、化合物2(155.3g、0.6204mol、1.1当量)をRTで30分間少量ずつ加えた。観察した内部温度は42℃まで上昇した。次いで、反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応の進行はTLCによりモニタリングした。
後処理:反応完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、2時間撹拌し、固体が沈殿し、この固体を濾過し、真空乾燥させ、褐色固体として化合物7を得た(175g、収率79.2%)。生成物を1H NMRおよびLCMSにより確認した。LCMS純度:84.67%、263.1(M+H)。
工程5
手順:DMF(2.5L)中の化合物7(250g、0.6386mol、1当量)およびK2CO3(149.8g、1.085mol、1.7当量)の撹拌溶液に、化合物4(189.6g、0.7024mol、1.1当量)をRTで一度に加えた。反応混合物を100℃にゆっくりと加熱し、この温度で18時間維持した。反応の進行はTLCによりモニタリングした。
後処理:反応完了後、反応混合物をRTにし、氷冷水で希釈し、20分間撹拌した。得られた生成物を酢酸エチル(2×2.5L)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、褐色固体として粗化合物8を得た。この粗生成物をMTBE(500mL)で摩砕し、固体を得た。この固体を濾過し、真空乾燥させ、灰白色固体として純粋な生成物を得た(175g)。濾液を減圧下で濃縮し、石油エーテル中15%酢酸エチルでの溶出によるシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体として純粋な生成物を得た(49.2g)。(総重量−224.2g、収率71.7%)。生成物を1H NMRおよびLCMSにより確認した。LCMS純度:98.61%、489.9(M+H)。
手順:DMF(2.5L)中の化合物7(250g、0.6386mol、1当量)およびK2CO3(149.8g、1.085mol、1.7当量)の撹拌溶液に、化合物4(189.6g、0.7024mol、1.1当量)をRTで一度に加えた。反応混合物を100℃にゆっくりと加熱し、この温度で18時間維持した。反応の進行はTLCによりモニタリングした。
後処理:反応完了後、反応混合物をRTにし、氷冷水で希釈し、20分間撹拌した。得られた生成物を酢酸エチル(2×2.5L)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、褐色固体として粗化合物8を得た。この粗生成物をMTBE(500mL)で摩砕し、固体を得た。この固体を濾過し、真空乾燥させ、灰白色固体として純粋な生成物を得た(175g)。濾液を減圧下で濃縮し、石油エーテル中15%酢酸エチルでの溶出によるシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体として純粋な生成物を得た(49.2g)。(総重量−224.2g、収率71.7%)。生成物を1H NMRおよびLCMSにより確認した。LCMS純度:98.61%、489.9(M+H)。
工程6
手順:THF(1L)中の化合物8(100g、0.2042mol、1当量)の撹拌溶液に、スーパーヒドリド(super hydride)(THF中1M、715mL、0.715mol、3.5当量)を0℃で1時間滴下した。次いで、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応の進行はTLCによりモニタリングした。
後処理:反応完了後、反応混合物を氷冷1M HCl(200mL)、水(2L)(1:9比)に注ぎ、10分間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液(500mL)、直ぐに続いて、酢酸エチルを水層に加えた。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、黄色油状物として粗N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドを得た。上の手順を用いて合計7回の反応(20g、50gおよび5×100g)を行い、目的の粗生成物を合成した(501.6g、LCMS−81%)。粗生成物をペンタン(2L)で0℃で30分間摩砕したが固体は沈殿しなかった。0℃の温度の石油エーテル(petroluem ether)中5%酢酸エチル(2L)を加え、10分間撹拌し、その後、RTで1時間さらに撹拌した。目的の固体生成物を濾過し、真空乾燥させ、白色固体として目的化合物190gを得た。濾液を減圧下で濃縮し(302g)、石油エーテル中40〜50%酢酸エチルで溶出するカラム精製を用いて、無色の濃厚な油状物として目的生成物150gを分離した。石油エーテル中5%酢酸エチル(500ml)を生成物に加え、1時間撹拌した。固体生成物を濾過し、真空乾燥させ、目的化合物42.3gを得た。濾液を濃縮し、メタノール(400mL)に溶かした。これを水(2L)で希釈し、RTで2時間撹拌した。固体生成物を濾過し、真空乾燥させ、白色固体化合物をさらに80g得た。3つの固体部分(190g、42.3gおよび80g)総てをペンタン(2L)中で混合し、RTで30分間撹拌した。目的生成物を濾過し、RTで2時間真空乾燥させ、目的化合物312.3gを得た。生成物を1H NMRおよびLCMSにより確認した。LCMS純度:98.51%、462.27(M+H)。
手順:THF(1L)中の化合物8(100g、0.2042mol、1当量)の撹拌溶液に、スーパーヒドリド(super hydride)(THF中1M、715mL、0.715mol、3.5当量)を0℃で1時間滴下した。次いで、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応の進行はTLCによりモニタリングした。
後処理:反応完了後、反応混合物を氷冷1M HCl(200mL)、水(2L)(1:9比)に注ぎ、10分間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液(500mL)、直ぐに続いて、酢酸エチルを水層に加えた。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、黄色油状物として粗N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドを得た。上の手順を用いて合計7回の反応(20g、50gおよび5×100g)を行い、目的の粗生成物を合成した(501.6g、LCMS−81%)。粗生成物をペンタン(2L)で0℃で30分間摩砕したが固体は沈殿しなかった。0℃の温度の石油エーテル(petroluem ether)中5%酢酸エチル(2L)を加え、10分間撹拌し、その後、RTで1時間さらに撹拌した。目的の固体生成物を濾過し、真空乾燥させ、白色固体として目的化合物190gを得た。濾液を減圧下で濃縮し(302g)、石油エーテル中40〜50%酢酸エチルで溶出するカラム精製を用いて、無色の濃厚な油状物として目的生成物150gを分離した。石油エーテル中5%酢酸エチル(500ml)を生成物に加え、1時間撹拌した。固体生成物を濾過し、真空乾燥させ、目的化合物42.3gを得た。濾液を濃縮し、メタノール(400mL)に溶かした。これを水(2L)で希釈し、RTで2時間撹拌した。固体生成物を濾過し、真空乾燥させ、白色固体化合物をさらに80g得た。3つの固体部分(190g、42.3gおよび80g)総てをペンタン(2L)中で混合し、RTで30分間撹拌した。目的生成物を濾過し、RTで2時間真空乾燥させ、目的化合物312.3gを得た。生成物を1H NMRおよびLCMSにより確認した。LCMS純度:98.51%、462.27(M+H)。
実施例2:N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態(「水和物1」)
2mL HPLCバイアル内で、溶媒(1:4比のアセトン/水)750μLおよび調製1の生成物40mgを合わせた。次いで、得られたスラリーを5℃〜40℃の間の温度サイクルで2日間撹拌した。スラリーを真空濾過により濾過し、得られた生成物をXRPDおよびDSCにより分析した。
2mL HPLCバイアル内で、溶媒(1:4比のアセトン/水)750μLおよび調製1の生成物40mgを合わせた。次いで、得られたスラリーを5℃〜40℃の間の温度サイクルで2日間撹拌した。スラリーを真空濾過により濾過し、得られた生成物をXRPDおよびDSCにより分析した。
実施例3:N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態(「水和物2」)
周囲条件下、2mL HPLCバイアル内で、スラリーが生成されるまで、調製1の生成物を溶媒(1:1比のMEK/i−プロピルエーテル)750μLに加えた。次いで、得られたスラリーを5℃〜40℃の間の温度サイクルで2日間撹拌した。スラリーを真空濾過により濾過し、得られた生成物をXRPDおよびDSCにより分析した。濾過からの溶液を約4℃で20時間保存し、生成されるさらなる結晶性固体総てを単離し、XRPDおよびDSCにより分析した。
周囲条件下、2mL HPLCバイアル内で、スラリーが生成されるまで、調製1の生成物を溶媒(1:1比のMEK/i−プロピルエーテル)750μLに加えた。次いで、得られたスラリーを5℃〜40℃の間の温度サイクルで2日間撹拌した。スラリーを真空濾過により濾過し、得られた生成物をXRPDおよびDSCにより分析した。濾過からの溶液を約4℃で20時間保存し、生成されるさらなる結晶性固体総てを単離し、XRPDおよびDSCにより分析した。
粉末X線回折(XRPD)
XRPDデータは、Siゼロバックグラウンドウエハー上で、HI−STAR GADDS検出器を装備したBruker社製D8 Discovery回折計またはPANalytical社製X’Pert Pro回折計のいずれかを使用して得た。総ての回折図形は、特に断りのない限り、Cu Kα線(45kV/40mA)およびステップサイズ0.02° 2θを用いて収集した。表1は、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの2つの結晶形態についてのXRPDピーク位置を示している。ピーク位置の実験誤差は約±0.10° 2θである。相対ピーク強度は選択配向によって変動する。強調表示したピークは、各形態に特徴的なものである。
XRPDデータは、Siゼロバックグラウンドウエハー上で、HI−STAR GADDS検出器を装備したBruker社製D8 Discovery回折計またはPANalytical社製X’Pert Pro回折計のいずれかを使用して得た。総ての回折図形は、特に断りのない限り、Cu Kα線(45kV/40mA)およびステップサイズ0.02° 2θを用いて収集した。表1は、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの2つの結晶形態についてのXRPDピーク位置を示している。ピーク位置の実験誤差は約±0.10° 2θである。相対ピーク強度は選択配向によって変動する。強調表示したピークは、各形態に特徴的なものである。
水和物2(実施例3で調製した)は、水和物1で確認された2θ角度のピークのいくつかを共有している。具体的には、7.8±0.2および20.1±0.2に特徴的な2θ角度のピークを有する。
示差走査熱量測定(DSC)
DSCは、オートサンプラーおよび冷蔵冷却システムを装備したTA Instruments社製Q100示差走査熱量計を用いて、40mL/分のN2パージ下で行った。DSCサーモグラムは、クリンプしたアルミニウムパン内で15℃/分で得た。使用される場合、変調DSC分析は、クリンプしたアルミニウムパン内での0℃への平衡化と60秒ごとの±0.32℃変調で2.0℃/分での加熱により得た。表2は、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの3つの形態についてのDSCデータを示している。
DSCは、オートサンプラーおよび冷蔵冷却システムを装備したTA Instruments社製Q100示差走査熱量計を用いて、40mL/分のN2パージ下で行った。DSCサーモグラムは、クリンプしたアルミニウムパン内で15℃/分で得た。使用される場合、変調DSC分析は、クリンプしたアルミニウムパン内での0℃への平衡化と60秒ごとの±0.32℃変調で2.0℃/分での加熱により得た。表2は、化合物N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの3つの形態についてのDSCデータを示している。
略語
DCM ジクロロメタン
IPA イソプロピルアルコール
MEK メチルエチルケトン
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
RT 室温
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
DCM ジクロロメタン
IPA イソプロピルアルコール
MEK メチルエチルケトン
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
RT 室温
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
Claims (17)
- N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態。
- N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの無水結晶形態である、請求項1に記載の結晶形態。
- 4.3±0.1、8.6±0.1および10.2±0.1に特徴的な2θ角度のピークを有するXRPDを示す、請求項2に記載の結晶形態(「無水形態1」)。
- 約90.8℃の開始温度を示すDSCトレースによって特徴付けられる、請求項2に記載の結晶形態(「無水形態1」)。
- N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの含水結晶形態である、請求項1に記載の結晶形態。
- 7.8±0.1および20.1±0.1に特徴的な2θ角度のピークを有するXRPDを示す、請求項5に記載の結晶形態(「水和物1」)。
- 約50.4℃の開始温度を示すDSCトレースによって特徴付けられる、請求項5に記載の結晶形態(「水和物1」)。
- 7.8±0.1および20.1±0.1に特徴的な2θ角度のピークを有するXRPDを示す、請求項5に記載の結晶形態(「水和物2」)。
- 約53.4℃の開始温度を示すDSCトレースによって特徴付けられる、請求項5に記載の結晶形態(「水和物2」)。
- 7.8±0.2および20.1±0.2に特徴的な2θ角度のピークを有するXRPDを示すN−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの溶媒和結晶形態である、請求項1に記載の結晶形態。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のN−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態と、1種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- 療法に使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載のN−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態。
- RORγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫性疾患の治療に使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載のN−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態。
- 喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、嚢胞性繊維症、肺同種移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、ざ瘡、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患(IBS)、炎症性腸症候群(IBD)、シェーグレン症候群、視神経炎、1型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、ギラン・バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病または強膜炎の治療に使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載のN−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態。
- RORγにより媒介される炎症性、代謝性または自己免疫性の疾患の治療方法であって、請求項1〜10のいずれか一項に記載のN−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態の安全かつ治療上有効な量を投与する工程を含む、方法。
- 薬学上許容可能な担体と、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の有効量とを含有する医薬組成物を調製するための方法であって、そのような化合物を薬学上許容可能な担体と一緒にする工程を含んでなる、方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のN−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの結晶形態を調製するための方法であって、
(a)N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドを水と有機溶媒の混合物に加える工程、
(b)温度を循環させながら、得られた混合物を数日間撹拌する工程、および
(c)得られた固体を濾取する工程
を含んでなる、方法。
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