EA008709B1 - АМИНОКИСЛОТЫ С АФФИННОСТЬЮ К α2δ-БЕЛКУ - Google Patents

АМИНОКИСЛОТЫ С АФФИННОСТЬЮ К α2δ-БЕЛКУ Download PDF

Info

Publication number
EA008709B1
EA008709B1 EA200401127A EA200401127A EA008709B1 EA 008709 B1 EA008709 B1 EA 008709B1 EA 200401127 A EA200401127 A EA 200401127A EA 200401127 A EA200401127 A EA 200401127A EA 008709 B1 EA008709 B1 EA 008709B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
amino
disorders
aminomethyl
methyl
Prior art date
Application number
EA200401127A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401127A1 (ru
Inventor
Нэнси Сью Барта
Джейкоб Брэдли Шварц
Эндрю Джон Торп
Дэвид Юрген Вустроу
Original Assignee
Уорнер-Ламберт Компани Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28675482&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA008709(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Уорнер-Ламберт Компани Ллс filed Critical Уорнер-Ламберт Компани Ллс
Publication of EA200401127A1 publication Critical patent/EA200401127A1/ru
Publication of EA008709B1 publication Critical patent/EA008709B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Данное изобретение относится к некоторым β-аминокислотам, которые связываются с субъединицей альфа-2-дельта (α2δ) кальциевого канала. Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли эффективны для лечения различных психических, болевых и других расстройств.

Description

Данное изобретение относится к некоторым β-аминокислотам, которые связываются с субъединицей альфа-2-дельта (α2δ) кальциевого канала. Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться для лечения различных психических, болевых и других расстройств.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к соединениям формулы I
где
Κι представляет собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный от 1 до 5 атомами фтора;
К2 представляет собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный от 1 до 5 атомами фтора; или
Κ1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо;
К3 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкил, фенил, фенил(С1-С3)алкил, пиридил, пиридил(С1-С3)алкил, фенил-Ы(Н)- или пиридил-Ы(Н)-, где каждая вышеуказанная алкильная группа может быть необязательно замещена от 1 до 5 атомами фтора, предпочтительно от 0 до 3 атомами фтора, и где указанный фенил и указанный пиридил и фенильные и пиридильные группы указанного фенил(С1-С3)алкила и указанного пиридил(С1-С3)алкила, соответственно, могут быть необязательно замещены от 1 до 3 заместителями, предпочтительно от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, амино, нитро, циано, (С1-С3)алкиламино, (С1-С3)алкила, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами фтора, и (С1-С3)алкокси, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами фтора;
Кд представляет собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный от 1 до 5 атомами фтора;
К5 представляет собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный от 1 до 5 атомами фтора; и К6 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
и к фармацевтически приемлемым солям этих соединений.
Конкретные воплощения данного изобретения включают в себя следующие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли:
3-амино -5,8 -диметилнонановую кислоту;
3-амино-5,5,7-триметилоктановую кислоту;
3-амино-5,5,8-триметилнонановую кислоту;
3-амино-5,5,6-триметилгептановую кислоту;
(38,58)-3-амино-5,8-диметилнонановую кислоту;
(38,5К)-3-амино-5,8-диметилнонановую кислоту; (38)-3-амино-5,5,6-триметилгептановую кислоту;
(38)-3 -амино-5,5,7 -триметилоктановую кислоту;
(38)-3-амино-5,5,8-триметилнонановую кислоту; и (38)-3 -амино-5,5,9-триметилдекановую кислоту.
Другими примерами конкретных воплощений данного изобретения являются следующие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли:
3-амино-6-циклобутил-5-метилгексановая кислота;
3-амино-7-циклопропил-5-метилгептановая кислота;
3-амино-7-циклобутил-5-метилгептановая кислота;
3-амино-7-циклопентил-5-метилгептановая кислота;
3-амино-7-циклогексил-5-метилгептановая кислота;
3-амино-8-циклопропил-5-метилоктановая кислота;
3-амино-8-циклобутил-5-метилоктановая кислота;
3-амино-8-циклопентил-5-метилоктановая кислота;
3-амино-8-циклогексил-5-метилоктановая кислота;
3-амино-6-циклопропил-5,5-диметилгексановая кислота;
3-амино-6-циклобутил-5,5-диметилгексановая кислота;
3-амино-6-циклопентил-5,5-диметилгексановая кислота; 3-амино-6-циклогексил-5,5-диметилгексановая кислота;
3-амино-7-циклопропил-5,5-диметилгептановая кислота;
3-амино-7-циклобутил-5,5 -диметилгептановая кислота;
3-амино-7-циклопентил-5,5-диметилгептановая кислота;
3-амино-7-циклогексил-5,5-диметилгептановая кислота; (38,5К)-3-амино-6-циклобутил-5-метилгексановая кислота;
- 1 008709 (3§,5К)-3-амино-7-циклоироиил-5-метилгеитановая кислота;
(3§,5К)-3-амино-7-циклобутил-5-метилгеитановая кислота;
(3§,5К)-3-амино-7-циклоиентил-5-метилгеитановая кислота;
(3§,5К)-3-амино-7-циклогексил-5-метилгеитановая кислота;
(3§,5К)-3-амино-8-циклоироиил-5-метилоктановая кислота; (38,5К)-3-амино-8-циклобутил-5-метилоктановая кислота; (38,5К)-3-амино-8-циклоиентил-5-метилоктановая кислота; (38,5К)-3-амино-8-циклогексил-5-метилоктановая кислота;
(38.58) -3-амино-6-циклобутил-5-метилгексановая кислота;
(38.58) -3-амино-7-циклоироиил-5-метилгеитановая кислота;
(38.58) -3-амино-7-циклобутил-5-метилгеитановая кислота;
(38.58) -3-амино-7-циклоиентил-5-метилгеитановая кислота;
(38.58) -3-амино-7-циклогексил-5-метилгеитановая кислота; (3§,5§)-3-амино-8-циклоироиил-5-метилоктановая кислота;
(38.58) -3-амино-8-циклобутил-5-метилоктановая кислота; (3§,5§)-3-амино-8-циклоиентил-5-метилоктановая кислота; (3§,58)-3-амино-8-циклогексил-5-метилоктановая кислота; (3§)-3-амино-6-циклоироиил-5,5-диметилгексановая кислота; (38)-3-амино-6-циклобутил-5,5-диметилгексановая кислота; (3§)-3-амино-6-циклоиентил-5,5-диметилгексановая кислота; (38)-3-амино-6-циклогексил-5,5-диметилгексановая кислота; (3§)-3-амино-7-циклоироиил-5,5-диметилгеитановая кислота; (38)-3-амино-7-циклобутил-5,5-диметилгеитановая кислота; (38)-3-амино-7-циклоиентил-5,5-диметилгеитановая кислота; и (38)-3-амино-7-циклогексил-5,5-диметилгеитановая кислота.
Другими иримерами конкретных воилощений данного изобретения являются следующие соединения формулы I и их фармацевтически ириемлемые соли:
3-амино-5-метилгеитановая кислота;
3-амино-5-метилоктановая кислота;
3-амино-5-метилнонановая кислота;
3-амино -5,5 -диметилнонановая кислота;
3-амино-5,5-диметилдекановая кислота;
(38)-3-амино-5,5-диметилнонановая кислота; и (38)-3-амино-5,5-диметилдекановая кислота.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы ΙΑ
где
Κι иредставляет собой водород или (С1-С3)алкил, необязательно замещенный от 1 до 5 атомами фтора;
К2 иредставляет собой водород или (С1-С3)алкил, необязательно замещенный от 1 до 5 атомами фтора; или Κ1 и К2 вместе с углеродом, к которому они ирисоединены, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо;
К3 иредставляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкил, фенил, фенил(С1-С3)алкил, ииридил, ииридил(С1-С3)алкил, фенил-Ы(Н)- или ииридил-Ы(Н)-, где каждая вышеуказанная алкильная груииа может быть необязательно замещена от 1 до 5 атомами фтора, иредиочтительно от 0 до 3 атомами фтора, и где указанный фенил и указанный ииридил и фенильная и ииридильная груииы указанного фенил(С1-С3)алкила и указанного ииридил(С1-С3)алкила, соответственно, могут быть необязательно замещены от 1 до 3 заместителями, иредиочтительно от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, амино, нитро, циано, (С1-С3)алкиламино, (С1-С3)алкила, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами фтора, и (С1-С3)алкокси, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами фтора;
ири условии, что, если Κ1 иредставляет собой водород, К2 не является водородом;
и к фармацевтически ириемлемым солям этих соединений.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы ΙΑ-1
где К3 такой, как оиределено для формулы I выше, и к фармацевтически ириемлемым солям этих соединений.
- 2 008709
Другие конкретные воплощения данного изобретения включают в себя следующие соединения формулы ΙΑ и их фармацевтически приемлемые соли:
3-амино-5-метил-8-фениламинооктановую кислоту;
3-амино-5 -метил-7-фениламиногептановую кислоту;
3-амино-5-метил-6-фениламиногексановую кислоту; (3§,5К)-3-амино-5-метил-8-фениламинооктановую кислоту;
(3§,5К)-3-амино-5-метил-7-фениламиногептановую кислоту; (38,5К)-3-амино-5-метил-6-фениламиногексановую кислоту;
(38.58) -3-амино-5-метил-8-фениламинооктановую кислоту;
(38.58) -3-амино-5-метил-7-фениламиногептановую кислоту;
(38.58) -3-амино-5-метил-6-фениламиногексановую кислоту; 3-амино-5-метил-8-фенилоктановую кислоту;
3-амино-8-(2-фторфенил)-5-метилоктановую кислоту;
3-амино-8-(3-фторфенил)-5-метилоктановую кислоту;
3-амино-8-(4-фторфенил)-5-метилоктановую кислоту; 3-амино-8-(2-трифторфенил)-5-метилоктановую кислоту;
3-амино-8-(3-трифторфенил)-5-метилоктановую кислоту;
3-амино-8-(4-трифторфенил)-5-метилоктановую кислоту;
3-амино-5-метил-8-о-толилоктановую кислоту;
3-амино-5-метил-8-м-толилоктановую кислоту;
3-амино-5-метил-8-п-толилоктановую кислоту;
3-амино-5-метил-8-п-толилоктановую кислоту; 3-амино-8-(2,3-дифторфенил)-5-метилоктановую кислоту;
3-амино-8-(2,4-дифторфенил)-5-метилоктановую кислоту;
3-амино-8-(2,5-дифторфенил)-5-метилоктановую кислоту;
3-амино-8-(2,6-дифторфенил)-5-метилоктановую кислоту; (3§,5К)-3-амино-5-метил-8-фенилоктановую кислоту;
(38.58) -3-амино-5-метил-8-фенилоктановую кислоту; (38,5К)-3-амино-8-(2-фторфенил)-5-метилоктановую кислоту;
(3§,5§)-3-амино-8-(2-фторфенил)-5-метилоктановую кислоту; (38,5К)-3-амино-8-(3-фторфенил)-5-метилоктановую кислоту;
(3§,5§)-3-амино-8-(3-фторфенил)-5-метилоктановую кислоту; (38,5К)-3-амино-8-(4-фторфенил)-5-метилоктановую кислоту;
(3§,5§)-3-амино-8-(4-фторфенил)-5-метилоктановую кислоту; (3§,5К)-3-амино-8-(2-трифторфенил)-5-метилоктановую кислоту;
(3§,5§)-3-амино-8-(2-трифторфенил)-5-метилоктановую кислоту; (3§,5К)-3-амино-8-(3-трифторфенил)-5-метилоктановую кислоту;
(3§,5§)-3-амино-8-(3-трифторфенил)-5-метилоктановую кислоту; (3§,5К)-3-амино-8-(4-трифторфенил)-5-метилоктановую кислоту;
(3§,5§)-3-амино-8-(4-трифторфенил)-5-метилоктановую кислоту; (3§,5К)-3-амино-5-метил-8-о-толилоктановую кислоту;
(3§,5§)-3-амино-5-метил-8-о-толилоктановую кислоту; (3§,5К)-3-амино-5-метил-8-м-толилоктановую кислоту;
(3§,5§)-3-амино-5-метил-8-м-толилоктановую кислоту; (3§,5К)-3-амино-5-метил-8-п-толилоктановую кислоту;
(3§,5§)-3-амино-5-метил-8-п-толилоктановую кислоту; (3§,5К)-3-амино-8-(2,3-дифторфенил)-5-метилоктановую кислоту;
(3§,5§)-3-амино-8-(2,3-дифторфенил)-5-метилоктановую кислоту; (3§,5К)-3-амино-8-(2,4-дифторфенил)-5-метилоктановую кислоту;
(3§,5§)-3-амино-8-(2,4-дифторфенил)-5-метилоктановую кислоту; (3§,5К)-3-амино-8-(2,5-дифторфенил)-5-метилоктановую кислоту;
(3§,5§)-3-амино-8-(2,5-дифторфенил)-5-метилоктановую кислоту; (3§,5К)-3-амино-8-(2,6-дифторфенил)-5-метилоктановую кислоту; и (3§,5§)-3-амино-8-(2,6-дифторфенил)-5-метилоктановую кислоту.
Предпочтительные соединения по данному изобретению включают в себя соединения формулы ΙΑ-2
- 3 008709 где Κι, К2 и К3 такие, как определено для формулы I выше.
Примерами более предпочтительных соединений по данному изобретению являются соединения формулы ΙΑ-2, где Κ представляет собой водород, К2 представляет собой метил и К3 такой, как определено для формулы I выше.
Примерами конкретных воплощений данного изобретения являются следующие соединения формулы ΙΑ-2 и их фармацевтически приемлемые соли:
(38,5К)-3-амино-5-метилгептановая кислота;
(38,5К)-3-амино-5-метилоктановая кислота; и (38,5К)-3-амино-5-метилнонановая кислота.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы ΙΒ
ΙΒ и к их фармацевтически приемлемым солям, где К3 такой, как определено выше, и где указанные соединения выбраны из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей: 3-амино-4,5-диметилгексановой кислоты;
3-амино-4,6-диметилгептановой кислоты;
3-амино-4,7-диметилоктановой кислоты;
3-амино-4,8-диметилнонановой кислоты;
3-амино-4,9-диметилдекановой кислоты;
3-амино-4-циклопропилпентановой кислоты; 3-амино-4-циклобутилпентановой кислоты;
3-амино-4-циклопентилпентановой кислоты;
3-амино-4-циклогексилпентановой кислоты; 3-амино-5-циклопропил-4-метилпентановой кислоты; 3-амино-5-циклобутил-4-метилпентановой кислоты;
3-амино-5-циклопентил-4-метилпентановой кислоты; 3-амино-5-циклогексил-4-метилпентановой кислоты;
3-амино-6-циклопропил-4-метилгексановой кислоты; 3-амино-6-циклобутил-4-метилгексановой кислоты;
3-амино-6-циклопентил-4-метилгексановой кислоты; 3-амино-6-циклогексил-4-метилгексановой кислоты;
3-амино-7-циклопропил-4-метилгептановой кислоты; 3-амино-7-циклобутил-4-метилгептановой кислоты; 3-амино-7-циклопентил-4-метилгептановой кислоты;
3-амино-7-циклогексил-4-метилгептановой кислоты; 3-амино-8-циклопропил-4-метилоктановой кислоты;
3-амино-8-циклобутил-4-метилоктановой кислоты; 3-амино-8-циклопентил-4-метилоктановой кислоты;
3-амино-8-циклогексил-4-метилоктановой кислоты; 3-амино-9-циклопропил-4-метилнонановой кислоты;
3-амино-9-циклобутил-4-метилнонановой кислоты; 3-амино-9-циклопентил-4-метилнонановой кислоты;
3-амино-9-циклогексил-4-метилнонановой кислоты;
3-амино-4-метилоктановой кислоты;
3-амино-4-метилнонановой кислоты;
3-амино-4-метилдекановой кислоты; (3К,4К)-3-амино-4,5-диметилгексановой кислоты; (3К,4К)-3-амино-4,6-диметилгептановой кислоты;
(3К,4К)-3-амино-4,7-диметилоктановой кислоты; (3К,4К)-3-амино-4,8-диметилнонановой кислоты;
(3В,4В)-3-амино-4,9-диметилдекановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-4-циклопропилпентановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-4-циклобутилпентановой кислоты;
(3В,4В)-3-амино-4-циклопентилпентановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-4-циклогексилпентановой кислоты;
(3В,4В)-3-амино-5-циклопропил-4-метилпентановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-5-циклобутил-4-метилпентановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-5-циклопентил-4-метилпентановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-5-циклогексил-4-метилпентановой кислоты;
- 4 008709 (3В,4В)-3-амино-6-циклоироиил-4-метилгексановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-6-циклобутил-4-метилгексановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-6-циклоиентил-4-метилгексановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-6-циклогексил-4-метилгексановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-7-циклоироиил-4-метилгеитановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-7-циклобутил-4-метилгеитановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-7-циклоиентил-4-метилгеитановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-7-циклогексил-4-метилгеитановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-8-циклоироиил-4-метилоктановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-8-циклобутил-4-метилоктановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-8-циклоиентил-4-метилоктановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-8-циклогексил-4-метилоктановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-9-циклоироиил-4-метилнонановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-9-циклобутил-4-метилнонановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-9-циклоиентил-4-метилнонановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-9-циклогексил-4-метилнонановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-4-метилоктановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-4-метилнонановой кислоты; (3В,4В)-3-амино-4-метилдекановой кислоты; (3В,48)-3-амино-4,5-диметилгексановой кислоты; (3В,48)-3-амино-4,6-диметилгеитановой кислоты; (3В,48)-3-амино-4,7-диметилоктановой кислоты; (3В,48)-3-амино-4,8-диметилнонановой кислоты; (3В,48)-3-амино-4,9-диметилдекановой кислоты; (3В,48)-3-амино-4-циклоироиилиентановой кислоты; (3В,48)-3-амино-4-циклобутилиентановой кислоты; (3В,48)-3-амино-4-циклоиентилиентановой кислоты; (3В,48)-3-амино-4-циклогексилиентановой кислоты; (3В,48)-3-амино-5-циклоироиил-4-метилиентановой кислоты; (3В,48)-3-амино-5-циклобутил-4-метилиентановой кислоты; (3В,48)-3-амино-5-циклоиентил-4-метилиентановой кислоты; (3В,48)-3-амино-5-циклогексил-4-метилиентановой кислоты; (3В,48)-3-амино-6-циклоироиил-4-метилгексановой кислоты; (3В,48)-3-амино-6-циклобутил-4-метилгексановой кислоты; (3В,48)-3-амино-6-циклоиентил-4-метилгексановой кислоты; (3В,48)-3-амино-6-циклогексил-4-метилгексановой кислоты; (3В,48)-3-амино-7-циклоироиил-4-метилгеитановой кислоты; (3В,48)-3-амино-7-циклобутил-4-метилгеитановой кислоты; (3В,48)-3-амино-7-циклоиентил-4-метилгеитановой кислоты; (3В,48)-3-амино-7-циклогексил-4-метилгеитановой кислоты; (3В,48)-3-амино-8-циклоироиил-4-метилоктановой кислоты; (3В,48)-3-амино-8-циклобутил-4-метилоктановой кислоты; (3В,48)-3-амино-8-циклоиентил-4-метилоктановой кислоты; (3В,48)-3-амино-8-циклогексил-4-метилоктановой кислоты; (3В,48)-3-амино-9-циклоироиил-4-метилнонановой кислоты; (3В,48)-3-амино-9-циклобутил-4-метилнонановой кислоты; (3В,48)-3-амино-9-циклоиентил-4-метилнонановой кислоты; (3В,48)-3-амино-9-циклогексил-4-метилнонановой кислоты; (3В,48)-3-амино-4-метилоктановой кислоты; (3В,48)-3-амино-4-метилнонановой кислоты; и (3В,48)-3-амино-4-метилдекановой кислоты.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы 1С
и к их фармацевтически приемлемым солям, где В3 такой, как определено выше, и где указанные соединения выбраны из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей:
3-амино-6-метилдекановой кислоты;
3-амино-6-циклоироиилгеитановой кислоты;
3-амино-6-циклобутилгеитановой кислоты;
- 5 008709
3-амино-6-циклопентилгептановой кислоты; 3-амино-6-циклогексилгептановой кислоты;
3-амино-7-циклопропил-6-метилгептановой кислоты; 3-амино-7-циклобутил-6-метилгептановой кислоты;
3-амино-7-циклопентил-6-метилгептановой кислоты; 3-амино-7-циклогексил-6-метилгептановой кислоты; 3-амино-8-циклопропил-6-метилоктановой кислоты; 3-амино-8-циклобутил-6-метилоктановой кислоты; 3-амино-8-циклопентил-6-метилоктановой кислоты; 3-амино-8-циклогексил-6-метилоктановой кислоты; 3-амино-9-циклопропил-6-метилнонановой кислоты; 3-амино-9-циклобутил-6-метилнонановой кислоты; 3-амино-9-циклопентил-6-метилнонановой кислоты; 3-амино-9-циклогексил-6-метилнонановой кислоты; 3-амино-10-циклопропил-6-метилдекановой кислоты; 3-амино-10-циклобутил-6-метилдекановой кислоты; 3-амино-10-циклопентил-6-метилдекановой кислоты; 3-амино-10-циклогексил-6-метилдекановой кислоты;
3-амино-6-изопропилгептановой кислоты; 3-амино-6,8-диметилнонановой кислоты; 3-амино-6,9-диметилдекановой кислоты; (38,6К)-3-амино-6-метилдекановой кислоты; (38,6К)-3-амино-6-циклопропилгептановой кислоты; (38,6К)-3-амино-6-циклобутилгептановой кислоты; (38,6К)-3-амино-6-циклопентилгептановой кислоты; (38,6К)-3-амино-6-циклогексилгептановой кислоты; (38,6К)-3-амино-7-циклопропил-6-метилгептановой кислоты; (38,6К)-3-амино-7-циклобутил-6-метилгептановой кислоты; (38,6К)-3-амино-7-циклопентил-6-метилгептановой кислоты; (38,6К)-3-амино-7-циклогексил-6-метилгептановой кислоты; (38,6К)-3-амино-8-циклопропил-6-метилоктановой кислоты; (38,6К)-3-амино-8-циклобутил-6-метилоктановой кислоты; (38,6К)-3-амино-8-циклопентил-6-метилоктановой кислоты; (38,6К)-3-амино-8-циклогексил-6-метилоктановой кислоты; (38,6К)-3-амино-9-циклопропил-6-метилнонановой кислоты; (38,6К)-3-амино-9-циклобутил-6-метилнонановой кислоты; (38,6К)-3-амино-9-циклопентил-6-метилнонановой кислоты; (38,6К)-3-амино-9-циклогексил-6-метилнонановой кислоты; (38,6К)-3-амино-10-циклопропил-6-метилдекановой кислоты; (38,6К)-3-амино-10-циклобутил-6-метилдекановой кислоты; (38,6К)-3-амино-10-циклопентил-6-метилдекановой кислоты; (38,6К)-3-амино-10-циклогексил-6-метилдекановой кислоты; (38,6К)-3-амино-6-изопропилгептановой кислоты;
(38,6К)-3-амино-6,8-диметилнонановой кислоты; (38,6К)-3-амино-6,9-диметилдекановой кислоты;
(3 8,68)-3-амино-6-метилоктановой кислоты;
(38.68) -3-амино-6-метилнонановой кислоты;
(38.68) -3-амино-6-метилдекановой кислоты;
(38.68) -3-амино-6-циклопропилгептановой кислоты;
(38.68) -3-амино-6-циклобутилгептановой кислоты;
(38.68) -3-амино-6-циклопентилгептановой кислоты;
(38.68) -3-амино-6-циклогексилгептановой кислоты;
(38.68) -3-амино-7-циклопропил-6-метилгептановой кислоты;
(38.68) -3-амино-7-циклобутил-6-метилгептановой кислоты; (38,6§)-3-амино-7-циклопентил-6-метилгептановой кислоты;
(38.68) -3-амино-7-циклогексил-6-метилгептановой кислоты;
(38.68) -3-амино-8-циклопропил-6-метилоктановой кислоты;
(38.68) -3-амино-8-циклобутил-6-метилоктановой кислоты; (3§,68)-3-амино-8-циклопентил-6-метилоктановой кислоты;
(38.68) -3-амино-8-циклогексил-6-метилоктановой кислоты;
(38.68) -3-амино-9-циклопропил-6-метилнонановой кислоты;
(38.68) -3-амино-9-циклобутил-6-метилнонановой кислоты;
- 6 008709 (38,6§)-3-амино-9-циклоиентил-6-метилнонановой кислоты; (38,6§)-3-амино-9-циклогексил-6-метилнонановой кислоты; (38,6§)-3-амино-10-циклоироиил-6-метилдекановой кислоты; (38,6§)-3-амино-10-циклобутил-6-метилдекановой кислоты; (38,6§)-3-амино-10-циклоиентил-6-метилдекановой кислоты; (38,6§)-3-амино-10-циклогексил-6-метилдекановой кислоты; (38,6§)-3-амино-6-изоироиилгеитановой кислоты;
(38.68) -3-амино-6,8-диметилнонановой кислоты; и (38.68) -3-амино-6,9-диметилдекановой кислоты.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы II
где Кл, К2 и К3 такие, как оиределено для формулы I выше, и к фармацевтически ириемлемым солям этих соединений.
Примерами конкретных воилощений данного изобретения является следующее соединение формулы IV и его фармацевтически ириемлемая соль:
2-аминометил-4-ироиилгеитановая кислота.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы ПА
где К3 такой, как оиределено для формулы I выше, и к фармацевтически ириемлемым солям этих соединений. Другие конкретные воилощения данного изобретения включают в себя следующие соединения формулы ПА и их фармацевтически ириемлемые соли:
2-аминометил-4-метил-7-фенилгеитановую кислоту;
2-аминометил-4-метил-6-фенилгексановую кислоту;
2-аминометил-7-(4-фторфенил)-4-метилгеитановую кислоту; 2-аминометил-7-(3-фторфенил)-4-метилгеитановую кислоту; 2-аминометил-7-(2-фторфенил)-4-метилгеитановую кислоту;
2-аминометил-7-(2,4-дифторфенил)-4-метилгеитановую кислоту; 2-аминометил-7-(3,4-дифторфенил)-4-метилгеитановую кислоту; 2-аминометил-4-метил-7-(2-трифторметилфенил)геитановую кислоту; 2-аминометил-4-метил-7-(3-трифторметилфенил)геитановую кислоту; 2-аминометил-4-метил-7-(4-трифторметилфенил)геитановую кислоту; 2-аминометил-4-метил-6-фениламиногексановую кислоту; 2-аминометил-4-метил-7-фениламиногеитановую кислоту; 2-аминометил-4-метил-8-фениламинооктановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-4-метил-7-фенилгеитановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-4-метил-6-фенилгексановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-7-(4-фторфенил)-4-метилгеитановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-7-(3-фторфенил)-4-метилгеитановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-7-(2-фторфенил)-4-метилгеитановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-7-(2,4-дифторфенил)-4-метилгеитановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-7-(3,4-дифторфенил)-4-метилгеитановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-4-метил-7-(2-трифторметилфенил)геитановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-4-метил-7-(3-трифторметилфенил)геитановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-4-метил-7-(4-трифторметилфенил)геитановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-4-метил-6-фениламиногексановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-4-метил-7-фениламиногеитановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-4-метил-8-фениламинооктановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-4-метил-7-фенилгеитановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-4-метил-6-фенилгексановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-7-(4-фторфенил)-4-метилгеитановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-7-(3-фторфенил)-4-метилгеитановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-7-(2-фторфенил)-4-метилгеитановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-7-(2,4-дифторфенил)-4-метилгеитановую кислоту;
- 7 008709 (2К,48)-2-аминометил-7-(3,4-дифторфенил)-4-метилгептановую кислоту;
(2К,48)-2-аминометил-4-метил-7-(2-трифторметилфенил)гептановую кислоту;
(2К,48)-2-аминометил-4-метил-7-(3-трифторметилфенил)гептановую кислоту;
(2К,48)-2-аминометил-4-метил-7-(4-трифторметилфенил)гептановую кислоту;
(2К,48)-2-аминометил-4-метил-6-фениламиногексановую кислоту;
(2К,48)-2-аминометил-4-метил-7-фениламиногептановую кислоту;
(2К,48)-2-аминометил-4-метил-8-фениламинооктановую кислоту;
(2К,48)-2-аминометил-6-циклогексил-4-этилгексановую кислоту;
2-аминометил-3 -(1-метилциклопропил)пропионовую кислоту;
2-аминометил-3 -(1-этилциклопропил)пропионовую кислоту;
2-аминометил-3 -(1-пропилциклопропил)пропионовую кислоту;
2-аминометил-3 -(1-изопропилциклопропил)пропионовую кислоту;
2-аминометил-3 -(1-бутилциклопропил)пропионовую кислоту;
2-аминометил-3 -(1-изобутилциклопропил)пропионовую кислоту;
2-аминометил-3-[1-(4-метилпентил)циклопропил]пропионовую кислоту;
2-аминометил-3 -(1-метилциклобутил)пропионовую кислоту;
2-аминометил-3 -(1-этилциклобутил)пропионовую кислоту;
2-аминометил-3 -(1-пропилциклобутил)пропионовую кислоту;
2-аминометил-3 -(1-метилциклопентил)пропионовую кислоту;
2-аминометил-3 -(1-этилциклопентил)пропионовую кислоту;
2-аминометил-3 -(1-пропилциклопентил)пропионовую кислоту;
2-аминометил-3 -(1-метилциклогексил)пропионовую кислоту;
2-аминометил-3 -(1-этилциклогексил)пропионовую кислоту;
2-аминометил-3 -(1-пропилциклогексил)пропионовую кислоту;
2-аминометил-4-этилгексановую кислоту;
2-аминометил-4-этил-5-метилгексановую кислоту;
2-аминометил-4-этилгептановую кислоту;
2-аминометил-4 -этил-6-метилгептановую кислоту;
2-аминометил-4-этилоктановую кислоту;
2-аминометил-4-этил-7-метилоктановую кислоту;
2-аминометил-4-этилнонановую кислоту;
2-аминометил-4-этил-8-метилнонановую кислоту;
2-аминометил-4,4-диметилгептановую кислоту;
2-аминометил-4,4,8-триметилнонановую кислоту;
2-аминометил-5-этилгептановую кислоту;
2-аминометил-5-этил-6-метилгептановую кислоту;
2-аминометил-7-циклопропил-5-этилгептановую кислоту;
2-аминометил-7-циклобутил-5-этилгептановую кислоту;
2-аминометил-7-циклопентил-5-этилгептановую кислоту;
2-аминометил-7-циклогексил-5-этилгептановую кислоту;
2-аминометил-5 -этилоктановую кислоту;
2-аминометил-5-этил-7-метилоктановую кислоту;
2-аминометил-5 -этилнонановую кислоту;
2-аминометил-5-этил-8-метилнонановую кислоту;
2-аминометил-4-циклопропилмасляную кислоту;
2-аминометил-4-(1-метилциклопропил)масляную кислоту;
2-аминометил-4-(1-этилциклопропил)масляную кислоту;
2-аминометил-4-циклобутилмасляную кислоту;
2-аминометил-4-(1-метилциклобутил)масляную кислоту;
2-аминометил-4-(1-этилциклобутил)масляную кислоту;
2-аминометил-4-циклопентилмасляную кислоту;
2-аминометил-4-(1-метилциклопентил)масляную кислоту;
2-аминометил-4-(1-этилциклопентил)масляную кислоту;
2-аминометил-4-циклогексилмасляную кислоту;
2-аминометил-4-(1-метилциклогексил)масляную кислоту;
2-аминометил-4-(1-этилциклогексил)масляную кислоту;
(2К,48)-2-аминометил-6-циклопентил-4-этилгексановую кислоту;
(2К,48)-2-аминометил-6-циклобутил-4-этилгексановую кислоту; и (2К,4§)-2-аминометил-6-циклопропил-4-этилгексановую кислоту.
Другие конкретные воплощения данного изобретения включают в себя следующие соединения формулы 11А и их фармацевтически приемлемые соли:
2-аминометил-4-метилгексановую кислоту;
- 8 008709
2-аминометил-4-метилгептановую кислоту; 2-аминометил-4-метилоктановую кислоту; 2-аминометил-4-метилнонановую кислоту; 2-аминометил-4-метилдекановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-4-метилгексановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-4-метилгептановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-4-метилоктановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-4-метилнонановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-4-метилдекановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-4-метилгексановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-4-метилгептановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-4-метилоктановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-4-метилнонановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-4-метилдекановую кислоту; 2-аминометил-5-циклопропил-4-метилпентановую кислоту; 2-аминометил-5-циклобутил-4-метилпентановую кислоту; 2-аминометил-5-циклопентил-4-метилпентановую кислоту; 2-аминометил-5-циклогексил-4-метилпентановую кислоту; 2-аминометил-6-циклопропил-4-метилгексановую кислоту; 2-аминометил-6-циклобутил-4-метилгексановую кислоту; 2-аминометил-6-циклопентил-4-метилгексановую кислоту; 2-аминометил-6-циклогексил-4-метилгексановую кислоту; 2-аминометил-7-циклопропил-4-метилгептановую кислоту; 2-аминометил-7-циклобутил-4-метилгептановую кислоту; 2-аминометил-7-циклопентил-4-метилгептановую кислоту; 2-аминометил-7-циклогексил-4-метилгептановую кислоту; 2-аминометил-8-циклопропил-4-метилоктановую кислоту; 2-аминометил-8-циклобутил-4-метилоктановую кислоту; 2-аминометил-8-циклопентил-4-метилоктановую кислоту; 2-аминометил-8-циклогексил-4-метилоктановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-5-циклопропил-4-метилпентановую кислоту; (2К,48)-2 -аминометил-5-циклобутил-4-метилпентановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-5-циклопентил-4-метилпентановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-5-циклогексил-4-метилпентановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-6-циклопропил-4-метилгексановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-6-циклобутил-4-метилгексановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-6-циклопентил-4-метилгексановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-6-циклогексил-4-метилгексановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-7-циклопропил-4-метилгептановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-7-циклобутил-4-метилгептановую кислоту; (2К,4 8)-2-аминометил-7-циклопентил-4-метилгептановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-7-циклогексил-4-метилгептановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-8-циклопропил-4-метилоктановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-8-циклобутил-4-метилоктановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-8-циклопентил-4-метилоктановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-8-циклогексил-4-метилоктановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-5-циклопропил-4-метилпентановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-5-циклобутил-4-метилпентановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-5-циклопентил-4-метилпентановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-5-циклогексил-4-метилпентановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-6-циклопропил-4-метилгексановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-6-циклобутил-4-метилгексановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-6-циклопентил-4-метилгексановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-6-циклогексил-4-метилгексановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-7-циклопропил-4-метилгептановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-7-циклобутил-4-метилгептановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-7-циклопентил-4-метилгептановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-7-циклогексил-4-метилгептановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-8-циклопропил-4-метилоктановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-8-циклобутил-4-метилоктановую кислоту; (2К,4К)-2-аминометил-8-циклопентил-4-метилоктановую кислоту; и (2К,4К)-2-аминометил-8-циклогексил-4-метилоктановую кислоту.
- 9 008709
Данное изобретение также относится к соединениям формулы III
и к их фармацевтически приемлемым солям, где К3 такой, как определено выше для формулы I. Данное изобретение также относится к соединениям формулы IV
и к их фармацевтически приемлемым солям, где Κι и К3 такие, как определено выше для соединений формулы I.
Другие конкретные воплощения данного изобретения включают в себя следующие соединения формулы IV и их фармацевтически приемлемые соли:
2-аминометил-6-циклопропил-5-метилгексановую кислоту;
2-аминометил-6-циклобутил-5-метилгексановую кислоту; 2-аминометил-6-циклопентил-5-метилгексановую кислоту;
2-аминометил-6-циклогексил-5-метилгексановую кислоту; 2-аминометил-7-циклопропил-5-метилгептановую кислоту;
2-аминометил-7-циклобутил-5-метилгептановую кислоту; 2-аминометил-7-циклопентил-5-метилгептановую кислоту;
2-аминометил-7-циклогексил-5-метилгептановую кислоту;
2-аминометил-8-циклопропил-5-метилоктановую кислоту;
2-аминометил-8-циклобутил-5-метилоктановую кислоту; 2-аминометил-8-циклопентил-5-метилоктановую кислоту;
2-аминометил-8-циклогексил-5-метилоктановую кислоту;
2-аминометил-5-метилгептановую кислоту;
2-аминометил-5 -метилоктановую кислоту;
2-аминометил-5-метилгептановую кислоту;
2-аминометил-5 -метилнонановую кислоту; (2К,68)-2-аминометил-6-циклопропил-5-метилгексановую кислоту;
(2К,68)-2-аминометил-6-циклобутил-5-метилгексановую кислоту; (2К,68)-2-аминометил-6-циклопентил-5-метилгексановую кислоту;
(2К,68)-2-аминометил-6-циклогексил-5-метилгексановую кислоту; (2К,68)-2-аминометил-7-циклопропил-5 -метилгептановую кислоту;
(2К,68)-2-аминометил-7-циклобутил-5 -метилгептановую кислоту; (2К,68)-2-аминометил-7-циклопентил-5-метилгептановую кислоту;
(2К,68)-2-аминометил-7-циклогексил-5 -метилгептановую кислоту;
(2К,68)-2-аминометил-8-циклопропил-5-метилоктановую кислоту; (2К,68)-2-аминометил-8-циклобутил-5-метилоктановую кислоту;
(2К,68)-2-аминометил-8-циклопентил-5-метилоктановую кислоту;
(2К,68)-2-аминометил-8-циклогексил-5-метилоктановую кислоту; (2К,68)-2-аминометил-5-метилгептановую кислоту;
(2К,68)-2-аминометил-5-метилоктановую кислоту;
(2К,68)-2-аминометил-5-метилгептановую кислоту;
(2К,68)-2-аминометил-5-метилнонановую кислоту; (2К,6К)-2-аминометил-6-циклопропил-5-метилгексановую кислоту; (2К,6К)-2-аминометил-6-циклобутил-5-метилгексановую кислоту; (2К,6К)-2-аминометил-6-циклопентил-5-метилгексановую кислоту; (2К,6К)-2-аминометил-6-циклогексил-5-метилгексановую кислоту; (2К,6К)-2-аминометил-7-циклопропил-5 -метилгептановую кислоту; (2К,6К)-2-аминометил-7-циклобутил-5 -метилгептановую кислоту; (2К,6К)-2-аминометил-7-циклопентил-5-метилгептановую кислоту; (2К,6К)-2-аминометил-7-циклогексил-5-метилгептановую кислоту; (2К,6К)-2-аминометил-8-циклопропил-5-метилоктановую кислоту; (2К,6К)-2-аминометил-8-циклобутил-5-метилоктановую кислоту; (2К,6К)-2-аминометил-8-циклопентил-5-метилоктановую кислоту; (2К,6К)-2-аминометил-8-циклогексил-5-метилоктановую кислоту; (2К,6К)-2-аминометил-5-метилгептановую кислоту;
(2К,6К)-2-аминометил-5-метилоктановую кислоту;
- 10 008709 (2В,6К)-2-аминометил-5-метилгептановую кислоту; и (2В,6К)-2-аминометил-5-метилнонановую кислоту.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формул I, ΙΑ, ΙΑ-1, ΙΑ-2, ΙΒ, 1С, II, 11А, III или IV или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение также относится к способу лечения расстройств или состояний, выбранных из эпилепсии, обморочного состояния, фибромиалгии, гипокинезии, черепно-мозговых расстройств, приступов прилива, эссенциального тремора, зависимости и пристрастия к синтетическим препаратам (например, зависимость или пристрастие к алкоголю, амфетаминам (или к амфетаминподобным веществам), кофеину, марихуане, кокаину, героину, галлюциногенам, табаку, ингаляторным и аэрозольным пропеллентам, никотину, опиоидам, производным фенилглицидина, седативным препаратам, гипнотическим средствам, бензодиазепинам и другим анксиолитикам) и синдромов отмены, связанных с такой зависимостью или пристрастием, поведения человека, подверженного пагубным привычкам, таким как азартные игры, мигрени, спастичности, артрита, синдрома раздраженной кишки (ΓΒ8), хронической боли, острой боли, нейропатической боли, сосудистой головной боли, синусной головной боли, воспалительных заболеваний (например, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз), диуреза, предменструального синдрома, предменструального дистрофического расстройства, шума в ушах и желудочных заболеваний у млекопитающих, включая человека, который заключается во введении млекопитающему, при необходимости его лечения, терапевтически эффективного количества соединения формул I, ^, ^-1, [Α-2. ΓΒ, Κ.'. II, ПА, III или IV или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к лечению нейродегенеративных расстройств с термином «острый мозговой синдром». Он включает в себя, но ими не ограничивается, инсульт, травму головного мозга и асфиксию.
Инсульт относится к заболеванию сосудов мозга и также может называться острым повреждением сосудов мозга (ΟνΑ) и включать в себя острый тромбоэмболический инсульт. Инсульт включает в себя как очаговую, так и обширную ишемию. Также к нему относятся кратковременные ишемические атаки и другие нарушения кровообращения мозга, сопровождающие ишемию мозга, например такие, как бывают у пациентов, подвергающихся эндартерэктомии сонных артерий или другим хирургическим вмешательствам на сосуде или сосудах мозга, или при диагностических процедурах на сосудах, включая ангиографию мозга и т. п.
Соединения формул I, ^, ^-1, ^-2, ΣΒ, I', II, ПА, III и IV также могут быть эффективны для лечения травмы головного мозга, травмы спинного мозга или повреждения при общем кислородном голодании, гипоксии, гипогликемии, гипотензии, а также сходных повреждений, наблюдаемых при эмболии, гиперфузии и гипоксии. Также они могут быть эффективны для профилактики повреждения нейронов, которое встречается при коронарном шунтировании, геморрагическом инсульте, перенатальной асфиксии, остановке сердца и эпилептическом статусе.
Данное изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния, выбранного из группы, включающей в себя делириум, деменцию и амнезию, и других когнетивных или нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона (ΡΌ), болезнь Гентингтона (ΗΌ), болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, деменция при болезни Альцгеймера, расстройства памяти, сосудистая деменция и другие деменции, например деменция при болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), деменция в связи с травмой головного мозга, деменция при болезни Паркинсона, деменция при болезни Гентингтона, деменция при болезни Пика, деменция при болезни Крейтцфельдта-Якоба, деменция в связи со смешанными заболеваниями; двигательные расстройства, такие как акинезия, дискинезия, включая семейную пароксизмальную дискинезию, спастичность, синдром Туретта, синдром Скота, ΡΑΤδΥδ и ригидно-акинетический синдром; экстрапирамидальные расстройства движения, такие как расстройства движения, вызванные лекарственными препаратами, например паркинсонизм, вызванный длительным приемом нейролептиков, нейролептический злокачественный синдром, острая дистония, вызванная приемом нейролептиков, острая акатезия, вызванная приемом нейролептиков, поздняя дискинезия, вызванная приемом нейролептиков, и постуральный тремор, вызванный приемом лекарственных препаратов; синдром Дауна; димиелинизирующие заболевания, такие как рассеянный склероз (М8) и боковой амиотрофический склероз (ΑΤ8), периферическая нейропатия, например нейропатия при диабете и химиотерапии, и постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва, межреберная невралгия или невралгия с сегментарными вегетативными расстройствами и другие невралгии; и цереброваскулярные заболевания при остром или хроническом цереброваскулярном нарушении, таком как инфаркт мозга, субарахноидальное кровоизлияние или отек мозга у млекопитающих, включая человека, который заключается во введении указанному млекопитающему количества соединения формул I, ^, ^-1, ^-2, ΞΒ, I', II, ПА, III или IV или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения таких расстройств или состояний.
Боль относится к острой, а также хронической боли. Острая боль обычно кратковременна и связана с гиперактивностью симпатической нервной системы. Примерами являются послеоперационная боль и аллодиния. Хроническая боль обычно определяется как боль, продолжающаяся от 3 до 6 месяцев, и
- 11 008709 включает в себя соматогенную и психогенную боль. Другие виды боли являются ноцептивными.
Примеры типов боли, лечение которых может осуществляться с помощью соединений формул I, ΙΑ, ΙΑ-1, ΙΑ-2, ΙΒ, 1С, II, 11А, III и IV по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемых солей, включают в себя боль при повреждении мягких тканей и при периферическом повреждении, такую как острая травма, боль, связанную с остеоартритом и ревматоидным артритом, скелетно-мышечную боль, такую как боль, испытываемую после травмы; боль в спине, зубную боль, синдромы миофасциальной боли, боль при эпизиотомии и боль в результате ожога; глубокую и висцеральную боль, такую как сердечная боль, мышечная боль, глазная боль, ротолицевая боль, например зубная боль, абдоминальная боль, гинекологическая боль, например дисменорея, родовые схватки и боль при эндометриозе; боль, связанную с поражением нервов и корешков, такую как боль, связанная с периферическими нервными расстройствами, например сдавливание нерва и авульсия плечевого сплетения, ампутация, периферическая нейропатия, прозопалгия, атипическая лицевая боль, повреждение корешка нерва, невралгия тройничного нерва, нейропатия нижней части спины, неврологическая боль при ВИЧ, нейропатическая боль при раке, нейропатическая боль при диабете и арахноидит; нейропатическую и ненейропатическую боль, связанную с карциномой, часто называемую раковая боль; боль в центральной нервной системе, такую как боль, обусловленная повреждением спинного мозга или ствола головного мозга; боль нижней части спины; ишиас; фантомную боль конечности, головную боль, включая мигрень и другие головные боли сосудистого генеза, острую или хроническую головную боль напряжения, кластерную головную боль, височно-нижнечелюструю боль и боль, связанную с гайморовыми пазухами; боль в результате анкилозирующего спондилита и подагры; боль, вызванную повышенным сокращением мочевого пузыря; послеоперационную боль; боль шрама; и хроническую ненейропатическую боль, такую как боль, связанная с фибромиалгией, ВИЧ, ревматоидным и остеоартритом, болью в суставах и миалгией, вывихом, растяжением и травмой, такой как перелом кости; и послеоперационную боль.
Кроме того, при повреждении или инфекции периферических чувствительных нервов возникает другой тип боли. Он включает в себя, но этим не ограничивается, боль при травме периферического нерва, герпесной вирусной инфекции, сахарном диабете, фибромиалгию, каузалгию, боль при авульсии нервного сплетения, нейроме, ампутации конечности и васкулите. Причиной нейропатической боли также служит поражение нервов при хроническом алкоголизме, инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека, гипотироидизме, уремии или витаминной недостаточности. Нейропатическая боль включает в себя, но этим не ограничивается, боль, вызванную поражением нерва, как, например, боль при диабете.
Психогенной болью является боль, которая не имеет органического происхождения, такая как боль нижней части спины, атипическая лицевая боль и хроническая головная боль.
К другим типам боли относятся боль при воспалении, боль при остеоартрите, невралгия тройничного нерва, боль при раке, диабетическая нейропатия, синдром «беспокойных ног», острая герпетическая и постгерпетическая невралгия, каузалгия, авульсия плечевого сплетения, затылочная невралгия, подагра, фантомные боли конечностей, боль при ожоге и другие формы невралгии, нейропатический и идиопатический болевой синдром.
Соединения по данному изобретению также эффективны для лечения депрессии. Депрессия может возникать в результате органического заболевания, вторично при стрессе, связанном с потерей близкого, или идиопатически. Существует тесная связь с наследственным происхождением некоторых форм депрессий, что предполагает механистическую причину, по крайней мере, некоторых форм депрессии. Первичная диагностика депрессии основывается на количественной оценке изменений настроения пациента. Эти оценки настроения обычно осуществляются врачом или оцениваются нейропсихиатром с использованием утвержденной шкалы оценок, такой как шкала оценки депрессии по Гамильтону или краткая шкала оценок психиатра. Было разработано большое количество других шкал для определения и измерения степени изменения настроения у пациентов с депрессией, такой как инсомния, трудности сосредоточения, снижение энергии, чувство никчемности и вины. Стандарты для диагностики депрессии, а также психиатрические диагностики собраны в Ωίαβηοδίίο аиб ΞίαΙίδΙίοαΙ Мапиа1 о£ Меи!а1 Э|5огбсг5 (Еоийй Ебйюп), называемом руководство ИЗМ-Щ-К, опубликованном Лтепеап РзусН1а1г1с ΑδδοοίηΙίοη. 1994.
Данное изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния, выбранного из группы, включающей аффективные расстройства, такие как депрессия, или более конкретно такие как депрессивные расстройства, например единичный депрессивный эпизод или реккурентное депрессивное расстройство, дистимические расстройства, депрессивный невроз и невротическая депрессия, депрессия по меланхолическому типу, включая анорексию, потерю веса, инсомнию, раннее просыпание и психомоторное отставание в развитии, атипическую депрессию (или реактивную депрессию), включая повышенный аппетит, гиперсомнию, психомоторное возбуждение или раздражительность, сезонное аффективное расстройство и депрессию у детей; или биполярные аффективные расстройства или маниакальная депрессия, например биполярное расстройства I типа, биполярное расстройство II типа и циклотимические расстройства; расстройства личности и поведения; тревожные расстройства, такие как паническое расстройство с агрофобией или без агрофобии, агрофобия с паническим расстройством в анамнезе, например специфические фобии, например боязнь животных, социальная тревога, социальная фобия, обсес- 12 008709 сивно-компульсивное расстройство, стрессовые расстройства, включая посттравматическое стрессовое расстройство и острую реакцию на стресс, и генерализованные тревожные расстройства; пограничное расстройство личности; шизофрения и другие психотические расстройства, например шизофреноподобные расстройства, шизоаффективные расстройства, бредовые расстройства, кратковременные психотические расстройства, психотические смешанные расстройства, психотические расстройства с бредом или галлюцинациями, психотические эпизоды тревоги, тревога, связанная с психозом, психотические расстройства настроения, такие как депрессивный эпизод тяжелой степени; аффективные расстройства, связанные с психотическими расстройствами, такие как острая мания и депрессия, связанная с биполярным расстройством, аффективные расстройства, связанные с шизофренией; расстройства поведения, связанные с задержкой умственного развития, аутизм и сопутствующие расстройства у млекопитающих, включая человека, который включает в себя введение указанному млекопитающему количества соединения формул I, ΙΑ, ΙΑ-1, ΙΑ-2, ΙΒ, 1С, II, 11А, III или IV или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения такого расстройства или состояния.
Соединения по данному изобретению также эффективны для лечения расстройств сна. Расстройствами сна являются нарушения, которые влияют на способность засыпать и/или спать, которые включают в себя слишком долгий сон или которые возникают в результате ненормального поведения, связанного со сном. Расстройства включают в себя, например, инсомнию, бессонницу, вызванную приемом лекарственных препаратов, гиперсомнию, нарколепсию, синдром апноэ во сне и парасомнию.
Данное изобретение также относится к способу лечения расстройств или состояний, выбранных из группы, включающей в себя нарушения сна (например, инсомния, бессонница, связанная с приемом лекарственных препаратов, нарушение КЕМ-сна, гиперсомния, нарколепсия, нарушение цикла сна, синдром апноэ во сне, парасомнии и нарушения сна, связанные со сменной работой и нерегулярными часами работы) у млекопитающих, включая человека, который включает в себя введение указанному млекопитающему количества соединения формул I, ^, ^-1, [Α-2. ΣΒ, Κ.’. II, ПА, III или IV или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения такого расстройства или состояния.
Соединения формул I, ^, ^-1, ^-2, ΓΒ, I’, II, ПА, III, и IV содержат по крайней мере один хиральный центр и, таким образом, могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах. Данное изобретение относится ко всем оптическим изомерам и всем стереоизомерам соединений формул I, ^, ^-1, ^-2, ΞΒ, I’, II, ПА, III и IV как в виде рацемических смесей, так и в виде отдельных энантиомеров и диастереомеров таких соединений и их смесям и ко всем фармацевтическим композициям и способам лечения, определенным выше, их содержащим или используемым, соответственно. Отдельные изомеры могут быть необязательно получены известными способами, такими как оптическое разделение, оптически селективное взаимодействие или хроматографическое разделение при получении конечного продукта или его промежуточного соединения. Отдельные энантиомеры соединений по данному изобретению могут иметь преимущества по сравнению с рацемическими смесями этих соединений при лечении различных расстройств или состояний.
Настоящее изобретение также включает в себя меченные изотопами соединения, которые идентичные соединениям, указанным в формулах I, ^, ^-1, ^-2, Ш, I’, II, ПА, III и IV, но фактически один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по настоящему изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 11С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 358, 18Е и 36С1, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в рамках настоящего изобретения. Определенные соединения по настоящему изобретению, меченные изотопами, например соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, эффективны в качестве лекарственного препарата и/или анализа тканевой дифференцировки субстрата.
Изотопы трития, то есть 3Н, и углерода-14, то есть 14С, являются особенно предпочтительными изза простоты своего получения и обнаружения. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может давать определенные терапевтические выгоды из-за большей метаболической стабильности, например повышенного ίη νΐνο периода полураспада, или сниженных доз, необходимых для введения, и поэтому могут быть в некоторых случаях предпочтительными. Соединения, меченные изотопами, формулы I по данному изобретению и их пролекарства обычно могут быть получены способами, описанными в схемах и/или в примерах и получении, описанных ниже, заменяя реагент, немеченный изотопом, на легко доступный реагент, меченный изотопом.
Использующийся здесь термин «алкил», если не указано иного, включает в себя замещенные моновалентные углеводородные радикалы с прямыми, разветвленными или циклическими группами или их сочетаниями. Примеры «алкильных» групп включают в себя, но ими не ограничиваются, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил и т.п.
Использующийся здесь термин «алкокси», если не указано иного, обозначает «алкил-О-», где «ал
- 13 008709 кил» такой, как определено выше. Примеры «алкокси» групп включают в себя, но ими не ограничиваются, метокси, этокси, пропокси, бутокси и пентокси.
Использующийся здесь термин «лечение» относится к реверсированию, облегчению, ингибированию развития или профилактики расстройства или состояния, к которому относится такой термин, или профилактике одного или нескольких симптомов таких состояния или расстройства. Использующийся здесь термин «лечение» относится к акту лечения, такому как «лечение», непосредственно определенное выше.
Так как аминокислоты являются амфотерными, фармакологически совместимые соли могут быть солями таких соответствующих неорганических или органических кислот, например хлористо-водородной, серной, фосфорной, уксусной, щавелевой, молочной, лимонной, яблочной, салициловой, малоновой, малеиновой, янтарной и аскорбиновой. Начиная с соответствующих гидроксидов или карбонатов, образуются соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например натрия, калия, магния или кальция. Соли с ионами четвертичного аммония также могут быть получены, например, с ионом тетраметиламмония.
Эффективность перорального введения препарата зависит от эффективности транспорта лекарственного препарата через слизисто-эпителиальную оболочку и его эффективности в кишечно-печеночной циркуляции. Лекарственные препараты, которые эффективны после парентерального введения, но менее активны при пероральном, или те, чей период полураспада в плазме считается слишком коротким, могут быть химически модифицированы в пролекарственную форму.
Пролекарство представляет собой лекарственный препарат, который может быть химически модифицирован и может быть биологически неактивным с позиции его действия, но который может быть деградирован или модифицирован одним или несколькими ферментативными или другими процессами ίη νίνο до родительской биоактивной формы.
Это химически модифицированное лекарственное средство, или пролекарство, может иметь другие фармакокинетические характеристики, чем родительское лекарственное средство, что делает возможным его более легкую абсорбцию через слизисто-эпителиальную оболочку, лучше образует соль и/или более растворимо, улучшенную системную стабильность (для увеличения периода полураспада в плазме, например). Этими химическими модификациями могут быть:
1) производные сложного эфира или амида, который может расщепляться с помощью, например, эстеразы или липазы. В случае производных сложного эфира сложный эфир может быть получен из группы карбоновой кислоты молекулы лекарственного препарата известными способами. В случае амидных производных амид может быть получен из группы карбоновой кислоты или аминогруппы молекулы лекарственного препарата известными способами;
2) пептиды, которые могут быть распознаны специфическими или неспецифическими протеиназами. Пептид может быть присоединен к молекуле лекарственного препарата посредством образования амидной связи с группой аминокислоты или карбоновой кислоты молекулы лекарственного препарата известными способами;
3) производные, которые накапливаются в области действия вследствие мембранной селекции пролекарственной формы или модифицированной пролекарственной формы;
4) любые сочетания 1-3.
Последние исследования в экспериментах на животных показали, что пероральная абсорбция определенных препаратов может увеличиваться за счет препаратов «мягких» четвертичных солей. Четвертичная соль называется «мягкой» четвертичной солью, так как, в отличие от нормальных четвертичных солей, например Κ-Ν+ (СН3)3, она может высвобождать активный лекарственный препарат при гидролизе.
«Мягкие» четвертичные соли имеют эффективные физические свойства по сравнению с основным лекарственным препаратом или его солями. Растворимость в воде может увеличиваться по сравнению с другими солями, такими как гидрохлорид, но, более важно, лекарственный препарат может лучше абсорбироваться из кишечника. Повышенная абсорбция, возможно, обусловлена тем фактом, что «мягкая» четвертичная соль имеет свойства поверхностно-активного вещества и способна образовывать мицеллы и неионизированные ионные пары с желчными кислотами и т.д., которые способны более эффективно проникать сквозь кишечный эпителий. Пролекарство после абсорбции быстро гидролизируется с высвобождением активного родительского лекарственного препарата.
Пролекарства соединений формул I, ΙΑ, ΙΑ-1, ΙΑ-2, ΙΒ, 1С, II, ΙΙΆ, III и IV входят в рамки данного изобретения. Пролекарства и мягкие препараты известны в данной области (Ра1отшо Е., Итидз о£ Не ЕиНте, 1990; 15(4): 361-368). Последние две цитаты приведены здесь в качестве ссылки.
Определенные соединения по настоящему изобретению могут существовать в нерастворимых формах, таких как сольватированные формы, включая гидратированные формы. Обычно сольватированные формы, включая гидратированные формы, эквивалентны нерастворимым формам и входят в рамки настоящего изобретения.
Подробное описание изобретения
Соединения по данному изобретению могут быть получены, как описано ниже. В схемах реакций и следующем за ними обсуждении структурные формулы I, ΙΑ, ΙΑ-1, ΙΑ-2, ΙΒ, Ιί, II, ΙΙΆ, III и IV и радикалы Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5 и Κ6, если не указано иного, такие, как определено выше.
- 14 008709
Существуют разнообразные способы получения хиральных и рацемических β-аминокислот. Такие способы могут быть найдены в «Епапйокекейуе 8уп111еЙ5 о£ β-Λιηίηο Αοίάδ». 1иапй1. ЕшеЬю; Εάίΐοτ. И8А. 1997. \11еу-УСН. Хем Уотк. Ν.Υ.
Способы. описанные ниже. иллюстрируют способы. которые могут быть использованы для получения таких соединений. но не ограничивают рамки изобретения.
Способ А
В соответствии со способом Ьа/ат. е! а1.. 8уп111. Соттип.. 1998. 28(2). 219-224. соединения формулы 1А могут быть получены путем кипячения с обратным холодильником соединений формулы 1 в спиртовом растворителе. таком как этанол. в присуствтии малоновой кислоты и ацетата аммония. Альдегиды формулы 1 могут быть получены из коммерчески доступных веществ в способах. хорошо известных специалисту в данной области.
Соединения. которые могут быть получены вышеуказанными способами. включают в себя. но ими не ограничиваются. следующие соединения:
3-амино-6-циклопропил-5-метилгексановую кислоту; 3-амино-6-циклобутил-5-метилгексановую кислоту; 3-амино-6-циклопентил-5-метилгексановую кислоту; 3-амино-6-циклогексил-5-метилгексановую кислоту; 3-амино-7-циклопропил-5-метилгептановую кислоту; 3-амино-7-циклобутил-5-метилгептановую кислоту; 3-амино-7-циклопентил-5-метилгептановую кислоту; 3-амино-7-циклогексил-5-метилгептановую кислоту; 3-амино-8-циклопропил-5-метилоктановую кислоту; 3-амино-8-циклобутил-5-метилоктановую кислоту; 3-амино-8-циклопентил-5-метилоктановую кислоту; 3-амино-8-циклогексил-5-метилоктановую кислоту; 3-амино-6-циклопропил-5.5-диметилгексановую кислоту; 3-амино -6 -циклобутил-5.5 -диметилгексановую кислоту; 3-амино-6-циклопентил-5.5-диметилгексановую кислоту; 3-амино-6-циклогексил-5.5-диметилгексановую кислоту; 3-амино-7-циклопропил-5.5-диметилгептановую кислоту; 3-амино -7 -циклобутил-5.5 -диметилгептановую кислоту; 3-амино-7-циклопентил-5.5-диметилгептановую кислоту; и 3-амино-7-циклогексил-5.5-диметилгептановую кислоту.
- 15 008709
Использование добавления хирального амина к α,β-ненасыщенным системам в качестве синтетического метода получения β-аминокислот, как показано на схеме способа В выше, было описано ранее (смотри, например, 8.6. Эа\'1е5 е! а1., 1. С1ет. 8ос. С1ет. Соттип, 1153, 1993; 8.6. Όανίβδ, 8уи1е11., 1994, 117; Шикшта е! а1., 8уи1ей., 1998, 1291; На\\'кш5. 1. Отд. С1ет., 1985, 51, 2820). Ссылаясь на способ В выше, соединения формулы ΙΑ могут быть получены из соответствующих соединений формулы 7, где Р6 представляет собой подходящую сложноэфирную защитную группу, которая может быть удалена гидролизом или гидрированием, в условиях, хорошо известных специалисту в данной области. (Смотри Т.А. бгеепе и Р.6.М. Аи18., «Рго1ес1Ае дтоирк ίη отдашс купШекк», А11еу, 1991 для подробного описания введения и удаления подходящих защитных групп.) Например, это взаимодействие может осуществляться в условиях гидролиза путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота, при температуре между приблизительно комнатной температурой и температурой кипячения реакционной смеси с обратным холодильником, предпочтительно при температуре кипячения с обратным холодильником, или путем обработки соответствующим неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития, предпочтительно гидроксид натрия, при температуре между приблизительно комнатной температурой и температурой кипячения с обратным холодильником, предпочтительно при комнатной температуре. Эту реакцию предпочтительно осуществляли, используя соляную кислоту при температуре кипячении с обратным холодильником. Однако если Р6 является трет-бутилом, то реакцию предпочтительно осуществляют в трифторуксусной кислоте (ТФУ). Если Р6 является основной группой, то гидролиз может быть осуществлен в кислых условиях с использованием способов, хорошо известных специалисту в данной области, например с использованием гидроксида натрия или калия.
Соединения формулы 7 могут быть получены из соответствующих соединений формулы 6 в условиях гидрирования, которые хорошо известны специалисту в данной области. Например, эту реакцию можно проводить путем обработки соединений формулы 6 в присутствии катализатора на основе металла палладия, такого как, например, гидроксид палладия на угле, или палладий на угле, или никель Ренея, в растворителе, таком как, например, метанол, этанол или тетрагидрофуран, в атмосфере водорода (с давлением между приблизительно 1 и 5 атм) с получением желаемого соединения формулы 7. Предпочтительно реакцию проводили, используя палладий на угле в этаноле в атмосфере водорода при давлении приблизительно 1 атм.
Соединения формулы 6 могут быть получены обработкой соответствующих соединений формулы 4 соответствующими аминами, такими как (К.)-(+)-Ы-бензил-а-метилбензиламин, (8)-(-)-Ы-бензил-а-метилбензиламин, с предварительной обработкой соответствующим основанием, таким как диизопропиламид лития, н-бутил лития или бис(триметилсилил)амид лития или калия, в растворителе, таком как этиловый эфир или предпочтительно тетрагидрофуран (ТГФ), при температуре от около -80 до около 25°С и с последующим добавлением соответствующего соединения формулы 4. Стереохимия окружения атома азота амина будет определять стереохимию окружения атома окончательного продукта. Предпочтительно эту реакцию проводят, используя либо (К.)-(+)-Ы-бензил-а-метилбензиламин, либо (8)-(-)-Ы-бензил-аметилбензиламин, с предварительным удалением протона н-бутил-литием в тетрагидрофуране, при комнатной температуре около -78°С в соответствии со способом, описанным Ви11, 8ΐеνеη Ό.; Оа^че^ 81ерйеп
6.; и 81111111, Апбтете Ό., 1. Скет. 8ос., Реткт Ттапк. 1, 2001, 22, 2931-2938. Предпочтительно эту реакцию проводят, используя либо (К.)-(+)-Ы-бензил-а-метилбензиламин, либо (8)-(-)-Ы-бензил-а-метилбензиламин, с предварительным удалением протона н-бутил-литием в тетрагидрофуране, при температуре около -78°С в соответствии со способом, описанным Ви11, 8ΐеνеη Ό.; Оа^че^ 81ерйеп 6.; апб 81111111, Апбтете Ό., 1. С1ет. 8ос., Реткт Ттапз. 1, 2001, 22, 2931-2938.
Соединения формулы 4 могут быть получены из соответствующих соединений формулы 3 обработкой их соответствующим фосфонатным эфиром в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, диизопропиламид лития или триэтиламин, и либо хлорида лития, либо бромида лития в растворителе, таком как простой эфир или ТГФ. Предпочтительно соединение формулы 3 подвергают взаимодействию с эфиром фосфоновой кислоты (АЬК = метил, этил, изопропил, бензил или т.п.) в присутствии бромида лития и триэтиламина в тетрагидрофуране при приблизительно комнатной температуре. Соединения формулы 3 могут быть получены из коммерчески доступных веществ с использованием способов, хорошо известных специалисту в данной области. Необходимо принять во внимание, что соединения формулы 3 могут обладать одним или несколькими стерическими центрами. Используя способы, описанные выше, могут быть получены соединения конкретных стерических конфигураций.
Соединения, которые могут быть получены в соответствии со способом, включают в себя, но ими не ограничиваются, следующие соединения:
(38,5К.)-3-амино-6-циклопропил-5-метилгексановую кислоту; (38,5К.)-3-амино-6-циклобутил-5-метилгексановую кислоту; (38,5К)-3-амино-6-циклопентил-5-метилгексановую кислоту; (38,5К)-3-амино-6-циклогексил-5-метилгексановую кислоту; (38,5К)-3-амино-8-циклопропил-5-метилоктановую кислоту;
- 16 008709 (38,5В)-3-амино-8-циклобутил-5-метилоктановую кислоту; (38,5В)-3-амино-8-циклопентил-5-метилоктановую кислоту; (38,5В)-3-амино-8-циклогексил-5-метилоктановую кислоту;
(38.58) -3-амино-6-циклопропил-5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-амино-6-циклобутил-5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-амино-6-циклопентил-5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-амино-6-циклогексил-5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-амино-8-циклопропил-5-метилоктановую кислоту;
(38.58) -3-амино-8-циклобутил-5-метилоктановую кислоту;
(38.58) -3-амино-8-циклопентил-5-метилоктановую кислоту;
(38.58) -3-амино-8-циклогексил-5-метилоктановую кислоту; (38)-3-амино-6-циклопропил-5,5-диметилгексановую кислоту; (38)-3-амино-6-циклобутил-5,5-диметилгексановую кислоту; (38)-3-амино-6-циклопентил-5,5-диметилгексановую кислоту; (38)-3-амино-6-циклогексил-5,5-диметилгексановую кислоту; (38)-3-амино-7 -циклопропил-5,5-диметилгептановую кислоту; (38)-3-амино-7 -циклобутил-5,5-диметилгептановую кислоту; (38)-3-амино-7-циклопентил-5,5-диметилгептановую кислоту; и (38)-3 -амино-7-циклогексил-5,5-диметилгептановую кислоту.
Диастереоалкилирование имидов, таких как имиды формулы 10, с получением хиральных сукцинатных аналогов, таких как аналоги формулы 11, ранее было описано как метод, используемый при получении β-аминокислоты (смотри, например, Еуапк е! а1., 1. Огд. Сйсш.. 1999, 64, 6411; 81Ы аиб Бекйрапйе, 1. Сйет. 8ос. Регкш Тгаик. 1, 2000, 1461; Агуаийк е! а1., 1. Сйет. 8ос. Регкш Тгаиз. 1, 1998, 521).
Соединения структуры 11 могут быть получены из соединений структуры 10 в присутствии подходящего соответствующим образом модифицированного сложного эфира (РС, как определено выше, ЬС = Вг, или I, или С1), такого как, например, трет-бутил бромацетат, бензил бромацетат, с органометалличе
- 17 008709 ским основанием, таким как, наиример, диизоироииламид лития, или бис(триметилсилил)амид лития, или бис(триметилсилил)амид натрия и т.и., в растворителе, таком как, наиример, тетрагидрофуран, иростой эфир и т.и. Реакция может быть осуществлена с исиользованием бис(триметилсилил)амида натрия в тетрагидрофуране ири -78°С и обработкой иолученного иромежуточного соединения трет-бутил бромацетатом ири -78 до -30°С.
Соединения формулы 12 могут быть иолучены гидролизом соответствующих соединений формулы 11 в ирисутствии гидроксида лития и иерекиси водорода в растворителе, таком как вода или ТГФ, ири темиературе от около 0°С до ириблизительно комнатной темиературы. Предиочтительно эту реакцию осуществляли, исиользуя иерекись водорода и гидроксид лития в водном тетрагидрофуране ири около 0°С в соответствии со сиособом, оиисанным в литературе (смотри, Уиеп Р.-У., Кал!ег С.Э., Тау1ог С.Р., апб ναΓίαηίαη М.С., Вюотдашс апб Меб1ста1 Сйет. Ьей., 1994; 4(6): 823-826).
Обработка соединения формулы 12 дифенилфосфорилазидом в ирисутствии иодходящего сиирта, такого как трет-бутанол, бензиловый сиирт или и-метоксибензиловый сиирт, в иодходящем растворителе, таком как толуол, бензол или ТГФ, ири темиературе от около 50°С до около темиературы кииячения реакционной смеси с обратным холодильником давала соответствующее соединение формулы 13, где К5 иредставляет собой метил, этил, трет-бутил, бензил или и-метоксибензил. К5 зависит от выбора исиользуемого сиирта. Предиочтительно эту реакцию осуществляли, исиользуя растворитель толуол в ирисутствии и-метоксибензилового сиирта в условиях кииячения с обратным холодильником.
Соединения формулы 13 могут быть иреобразованы в желаемые соединения формулы иутем гидролиза или гидрирования в условиях, хорошо известных сиециалисту в данной области (смотри Т.У. Отеепе и Р.О.М. УиК, «РгсИесбте дтоирк ίη огдашс 8уп1йе818», \УПеу. 1991, для иодробного оиисания иолучения и удаления иодходящих защитных груии). Наиример, эту реакцию можно ироводить в гидролитических условиях обработкой соответствующей кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота, ири темиературе от ириблизительно комнатной темиературы до темиературы кииячения реакционной смеси с обратным холодильником, иредиочтительно ири темиературе кииячения с обратным холодильником, или обработкой соответствующим неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития, иредиочтительно гидроксид натрия, ири темиературе от ириблизительно комнатной темиературы до темиературы кииячения с обратным холодильником, иредиочтительно ири ириблизительно комнатной темиературе. Эту реакцию иредиочтительно осуществляли, исиользуя соляную кислоту ири темиературе кииячения с обратным холодильником. Однако если РО иредставляет собой трет-бутил, то реакцию иредиочтительно ироводили в трифторуксусной кислоте (ТФУ). Если РО иредставляет собой основную груииу, гидролиз можно ироводить в основных условиях, исиользуя сиособы, хорошо известные сиециалисту в данной области, наиример, исиользуя гидроксид натрия или калия.
Соединения формулы 10 могут быть иолучены обработкой соответствующих соединений формулы 8 аминооснованием, таким как триэтиламин, в ирисутствии триметилацетилхлорида в легколетучем растворителе, таком как ТГФ, и затем обработкой иромежуточных соединений, образующихся в этой реакции [1п 5Йи| хиральным оксазолидиноном формулы 9. Примерами других оксазолидинонов, которые могут быть исиользованы в этом сиособе, являются (48)-(-)-4-изоироиил-2-оксазолидинон; (8)-(-)-4-бензил2-оксазолидинон; (48,5К)-(-)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинон; (К)-(+)-4-бензил-2-оксазолидинон, (8)(+)-4-фенил-2-оксазолидинон; (К)-(-)-4-фенил-2-оксазолидинон; (К)-4-изоироиил-2-оксазолидинон; и (4К,58)-(+)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинон) и хлорид лития. Предиочтительно это взаимодействие осуществляли обработкой кислоты формулы 8 триметилацетилхлоридом и триэтиламином в тетрагидрофуране ири около -20°С, а затем обработкой иолученного в этой реакции иромежуточного соединения оксазолидиноном формулы 9 и хлоридом лития ири ириблизительно комнатной темиературе в соответствии со сиособами, оиисанными в литературе (смотри Но С.-Т апб Ма1йте Ό.Τ, ί. Огд. Сйет., 1995; 60: 2271-2273).
Альтернативно, соединения формулы 10 могут быть иолучены обработкой соответствующих соединений формулы 9 хлорангидридом кислоты, иолученным ири обработке соответствующего соединения формулы 8 оксалилхлоридом, в растворителе, таком как дихлорметан, в ирисутствии диметилформамида (ДМФ). Кислоты формулы 8 могут быть иолучены из коммерчески достуиных соединений с исиользованием сиособов, хорошо известных сиециалисту в данной области. Эти кислоты могут иметь один или несколько хиральных центров. Исиользование цитронеллилбромида и цитронеллола в синтезе таких кислот оиисано в иримерах 1, 2 и 3 данной заявки.
Соединения, которые могут быть иолучены в соответствии с вышеуказанным сиособом С, включают в себя, но ими не ограничиваются, следующие соединения:
(38,5К)-3-амино-5-метилгеитановую кислоту;
(38,5К)-3-амино-5-метилоктановую кислоту; (38,5К)-3-амино-5-метилнонановую кислоту; (38,5К)-3-амино-5-метилдекановую кислоту;
(38.58) -3-амино-5-метилгеитановую кислоту;
(38.58) -3-амино-5-метилоктановую кислоту;
- 18 008709 (38.58) -3-амино-5-метилнонановую кислоту;
(38.58) -3-амино-5-метилдекановую кислоту;
(38)-3-амино-5,5-диметилгептановую кислоту;
(38)-3-амино-5,5-диметилоктановую кислоту;
(38)-3-амино-5,5-диметилнонановую кислоту;
(38)-3-амино-5,5-диметилдекановую кислоту; (38,5В)-3-амино-7-циклопропил-5-метилгептановую кислоту;
(88,5В)-3-амино -7 -циклобутил-5-метилгептановую кислоту;
(38,5В)-3-амино-7-циклопентил-5-метилгептановую кислоту; (38,5В)-3-амино-7-циклогексил-5-метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-амино-7-циклопропил-5-метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-амино-7-циклобутил-5-метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-амино-7-циклопентил-5-метилгептановую кислоту; и (38.58) -3-амино-7-циклогексил-5-метилгептановую кислоту.
Альтернативно, как показано на реакционной схеме (способ Ό) ниже, соединения формулы 11 могут быть обработаны соотвествующей кислотой (например, трифторуксусной кислотой (ТФУ), если используется трет-бутиловый эфир) с получением соответствующих соединений формулы 14, которые затем могут подвергаться перегруппировке Курциуса (где В5 такой, как указано выше) с получением соответствующих соединений формулы 15 (детальное описание этого метода смотри в ΑΓναηίΐίδ с1 а1., I. С11сш. 8ос. Регкш Тгапз. 1, 1998, 521). Последующий гидролиз имидной группы (с выходом соответствующих соединений формулы 16) и карбаматной группы дает желаемые β-аминокислоты формулы II.
Соединение 16 может быть получено из соединения 15, как описано выше для преобразования соединений формулы 11 в соединения формулы 12. Соединения формулы 17 могут быть получены из соответствующих соединений формулы 16 путем обработки сильной кислотой, такой как соляная кислота или т.п., или сильным основанием, таким как гидроксид натрия или калия, или если В5 представляет собой бензил или п-метоксибензил, в условиях гидрирования с использованием палладия на угле в этаноле или ТГФ в атмосфере водорода. Этот метод, который сохраняет стереохимию вокруг хирального центра соединений формулы 11, который также имеется в продукте формулы II, описан в примере 4 данной заявки.
Соединения, которые могут быть получены в соответствии с данным способом, включают в себя, но ими не ограничиваются:
(2В,4В)-2-аминометил-4-метилгексановую кислоту;
- 19 008709 (2В,4В)-2-аминометил-4-метилгептановую кислоту;
(2В,4В)-2-аминометил-4-метилоктановую кислоту;
(2В,4В)-2-аминометил-4-метилнонановую кислоту;
(2В,4В)-2-аминометил-4-метилдекановую кислоту;
(2В,48)-2-аминометил-4-метилгексановую кислоту; (2В,48)-2-аминометил-4-метилгептановую кислоту;
(2В,48)-2-аминометил-4-метилоктановую кислоту; (2В,48)-2-аминометил-4-метилнонановую кислоту;
(2В,48)-2-аминометил-4-метилдекановую кислоту; (2В,4§)-2-аминометил-6-циклопропил-4-метилгексановую кислоту;
(2В,48)-2-аминометил-6-циклобутил-4-метилгексановую кислоту; (2К,48)-2-аминометил-6-циклопентил-4-метилгексановую кислоту; и (2В,48)-2-аминометил-6-циклогексил-4-метилгексановую кислоту;
Другие альтернативные методы синтеза α-замещенных β-аминокислот, которые могут быть использованы для получения соединений по данному изобретению, включают в себя методы, описанные 1иап8Й е! а1., Те!гайейгоп Лкутт., 7, (8), 1996, 2233 и 8ееЬасй е! а1., Еиг. I. Огд. СНет., 1999, 335, или ЛгуашШ е! а1., I. СНет. 8ос. Регкт Тгаик. 1, 1998, 521, как показано на схеме способа Е ниже.
Способ Е ниже иллюстрирует альтернативный способ получения соединений формулы II. Способ Е
II
В соответствии со способом, описанным Нойтапп-Ьа ВосНе (ЕВ 1377736 19641106), соединения формулы 3 могут быть получены из ненасыщенных цианоэфиров формулы 2 путем восстановления и гидролиза. В свою очередь, цианоэфиры формулы 2 могут быть получены путем конденсации по Кновенагелю альдегидов 1 с эфирами цианоуксусной кислоты (например, Раше, кВ.; \Уоой\уагй. В.В.; Ωοίρΐιίη. Ό., I. Огд. СНет. 1976, 41, 2826). Альдегиды формулы 1 могут быть получены из коммерчески доступных соединений способами, известными специалисту в данной области.
Соединения формул III и IV могут быть получены с использованием способов, аналогичных способам в способе Е, что очевидно для специалиста в данной области. Если синтезируется соединение формулы III, то исходный продукт может быть соединением, сходным с соединением формулы 1 способа Е, но где водород, присоединенный к карбонильной группе в формуле 1, заменен на метильную группу.
Использование хиральных иминов для получения β-аминокислот, показанное в способе С ниже,
- 20 008709 было оиисано ранее (смотри, наиример, Тапд, Т.Р.; Е11тап, Ι.Α., 1. Огд. СЬет. 1999, 64, 12-13).
Конечной стадией в вышеуказанной схеме является гидролиз как груииы сульфонамида, так и груииы сложного эфира. Это взаимодействие обычно ироводят, исиользуя сильную кислоту, такую как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота или серная кислота, в растворителе, таком как вода или диоксан или смесь воды и диоксана, ири темиературе от около 20 до около 50°С, иредиочтительно ири ириблизительно комнатной темиературе.
Получение соединений ио данному изобретению, которое конкретно не оиисано в вышеуказанной эксиериментальной части, может осуществляться ири исиользовании сочетаний взаимодействий, оиисанных выше, что очевидно сиециалисту в данной области.
При каждом взаимодействии, оиисанном или ироиллюстрированном выше, давление не является важным критерием, если не указано иного. Обычно ириемлемым давлением является давление от около 0,5 до около 5 атм, и, с точки зрения удобства, нормальное давление, т.е. около 1 атм, является иредиочтительным.
Соединения формулы 1, и груииа А соединений, и иромежуточные вещества, иоказанные в вышеуказанных схемах, могут быть выделены и очищены обычными сиособами, такими как иерекристаллизация или хроматографическое разделение.
Сиособность соединений ио настоящему изобретению связываться с субъединицей α2δ кальциевых каналов может быть оиределена с иомощью следующих анализов связывания.
Исиользовали анализ связывания радиолигандов, исиользующий [3Н]-габаиентин и а25-субъединицу, иолученную из головного мозга свиньи (смотри Сее, №со1аз 8. е! а1. «ТЬе поуе1 апИсопуи18ап1 бгид, даЬарепбп (№игоп!т), Ь1пбз !о !Ье α2δ зиЬиш! о£ а са1сшт сЬаппе1». 1. Βίο1. СЬет. (1996), 271(10), 576876). Соединения ио данному изобретению связывается в наномолярных концентрациях с микромолярной аффинностью с α2δ белком. Наиример, К-3-амино-5,9-диметилдекановая кислота связывается с 527 нМ аффинностью с α2δ белком, (38,58)-3-амино-5-метилоктановая кислота связывается с 1 мкМ аффинностью, (2К.,4В)-2-аминометил-4-метилгеитановая кислота связывается с 29 нМ аффинностью, 2-аминометил-4,4-диметилгеитановая кислота связывается с 83 нМ аффинностью.
Активность 1п νίνο соединений ио данному изобретению может быть оиределена на моделях гииеральгезии (смотри 81ика, К., е! а1. 2001, «Иш1а!ега1 1п!гати8си1аг Щесбогъ О£ Ас1бк 8а1ше Ргобисе Α В11а!ега1, Еопд-Ьайтд Нурега1де81а», Мизс1е №гхе 24: 37-46; Э|хоп. А.. 1980, «Ей!с1еп! апа1у818 о£ ехрептеп1а1 оЬкегуабопк». Αпп. Вех. РЬагтасо1. Тох1со1. 20:441-462; Капба11 Ь.О. апб 8е1111о ЕЕ, «Α Ме!Ьоб Еог Меазигетеп! О£ Αικι^δχ ΑαίνίΙν Оп 1пПатеб Т188ие», ΑιόΙι. ΙπΙ. РЬагтасобуп., 1957; 4:409-419; Нагдгеауез К., ЭиЬпег Κ., Вгслхп Е., Е1огез С., апб бог18 1. «Α апб 8епз11гуе Ме!Ьоб Еог Меазштд ТЬегта1 №с1сербоп 1п Си!апеоиз Нурега1де81а». Рат. 32:77-88, 1988.), тревожности (Уоде1 Ι.Κ., Веег В., апб С1обу
Э.Е., «Α 81тр1е апб ВекаЫе СопПк! Ргосебиге Еог Тез!шд Απ!^-Αηx^еΐу Αдеπ!8», РзусЬорЬагтасо1од1а 21:1-7, 1971) у животных.
Соединения ио настоящему изобретению и их фармацевтически ириемлемые соли могут вводиться млекоиитающим либо иерорально, либо иарентерально (наиример, иодкожно, внутривенно, внутримышечно, интрастернально и методами инфузии), ректально, защечно или интраназально.
Новые соединения ио настоящему изобретению могут вводиться самостоятельно или в сочетании с фармацевтически ириемлемыми носителями или разбавителями любым ранее указанным иутем, и такое введение может осуществляться одной или несколькими дозами. Более конкретно, новые тераиевтические агенты ио данному изобретению могут вводиться в различных лекарственных формах, т. е. они могут быть объединены с различными фармацевтически ириемлемыми инертными носителями в форме таблеток, каисул, леиешек, иастилок, твердых конфет, суииозиториев, желе, гелей, иаст, мазей, водных
- 21 008709 суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и т.п. Такие носители включают в себя твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксические органические растворители и т.д. Кроме того, пероральные фармацевтические композиции могут подходящим образом быть подслащены и/или ароматизированы. Обычно массовое отношение новых соединений по данному изобретению и фармацевтически приемлемого носителя находится в области от около 1:6 до около 2:1 и предпочтительно от около 1:4 до около 1:1.
Для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат дикальция и глицин, могут использоваться вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал (и предпочтительно кукурузный, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки), альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, вместе с гранулирующими связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и гуммарабик. Дополнительно, в таблетках часто очень эффективно использовать смачивающие агенты, такие как стеарат магния, лаурил сульфат натрия и тальк. Твердые композиции такого типа могут также использоваться как наполнители в желатиновых капсулах; в этой связи, предпочтительные вещества включают в себя лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального применения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент может сочетаться с различными подсластителями или вкусовыми добавками, окрашивающими агентами или красителями и, если желательно, также с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные их сочетания.
Для парентерального введения могут использоваться растворы соединения по настоящему изобретению либо в кунжутном, либо в арахисовом масле или в водном пропиленгликоле. Водные растворы могут быть подходящим образом забуферены (предпочтительно рН больше 8), если необходимо, и жидкому разбавителю сначала придают изотоничность. Эти водные растворы подходят для внутривенных инъекций. Масляные растворы подходят для внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Получение всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществимо стандартными фармацевтическими способами, хорошо известными специалистам в данной области.
Для интраназального введения или введения ингаляцией новые соединения по данному изобретению удобно вводить в форме раствора или суспензии из контейнера для разбрызгивания с помощью насоса, который сдавливается или откачивается пациентом, или в виде аэрозольного спрея, подающегося из аэрозольной упаковки или распылителя, с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением, стандартная доза может определяться путем оснащения клапаном для доставки дозированного количества. Аэрозольная тара или распылитель могут содержать раствор или суспензию активного соединения. Капсулы и картриджи (сделанные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или вдувателе могут быть в виде смеси порошковой смеси соединения по данному изобретению и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. Композиции активного соединения по данному изобретению для лечения состояний, указанных выше, у взрослого человека средней массы предпочтительно составлены так, чтобы каждая доза или «пшик» аэрозоля содержали от 20 до 1000 мкг активного соединение. Суммарная дневная доза аэрозоля может находиться в области от 100 мкг до 10 мг. Введение может осуществляться несколько раз в день, например 2, 3, 4 или 8 раз, с получением каждый раз, например, 1, 2 или 3 доз.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены и вводиться в виде большого разнообразия пероральных и парентеральных лекарственных форм. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут вводиться путем инъекции, которая может быть внутривенной, внутримышечной, внутрикожной, подкожной, интрадуоденальной или внутрибрюшинной. Также соединения по настоящему изобретению могут вводиться с помощью ингаляции, например, интраназально. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут вводиться чрескожно. Специалисту в данной области понятно, что перечисленные ниже лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо соединение формул I, ^, ^-1, [Α-2, ΣΒ, ГС, II, ПА, III или IV, либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
Для получения фармацевтических композиций из соединений по настоящему изобретению фармацевтически приемлемый носитель может быть либо жидким, либо твердым. Твердые формы препаратов включают в себя порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может быть одним или несколькими веществами, которые также действуют как разбавители, вкусовые агенты, связующие агенты, консерванты, разрыхляющие таблетку агенты или инкапсулирующий материал. В порошках носитель представляет собой мелкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с мелкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, обладающим необходимыми свойствами связывания, в подходящих пропорциях и сжатым в желаемую форму и размер.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5 или 10 до около 17% активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, низкоплавящие
- 22 008709 ся воска, масло какао и т.п. Термин «препарат» включает в себя композиции активного соединения с инкапсулированным материалом в качестве носителя, образующего капсулу, где активный компонент вместе с другими носителями или сам по себе окружен носителем, который с ним объединен таким образом. Таким же образом заключены облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки могут использоваться в виде твердых лекарственных форм, подходящих для перорального применения.
Для получения суппозиториев, плавящихся при низких температурах воска, таких как смесь глицеридов жирных кислот или масла какао, сначала расплавляют и активный компонент гомогенно в нем диспергируют, например, перемешиванием. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы подходящего размера, оставляют охлаждаться и, следовательно, застывать.
Жидкие формы препаратов включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, например водные растворы или водные пропиленгликолевые растворы. Для парентеральной инъекции жидкие препараты могут быть получены в виде раствора в водном полиэтиленгликолевом растворе. Водные растворы, подходящие для перорального использования, могут быть получены растворением активного компонента в воде и добавлением подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей, если желательно. Водные суспензии, подходящие для перорального использования, могут быть получены путем диспергирования мелкоизмельченного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как природные или синтетические смолистые вещества, смолы, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и другие, хорошо известные суспендирующие агенты.
Также сюда входит твердая лекарственная форма, предназначенная для преобразования, незадолго до использования, в жидкую лекарственную форму для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, кроме активного компонента, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизаторы и т.п.
Фармацевтический препарат находится предпочтительно в виде стандартной лекарственной формы. В такой форме препарат разделяется на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может быть упакованным препаратом, упаковкой, содержащей дискретные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки в бутылочках или ампулах. Также стандартная лекарственная форма сама по себе может быть капсулами, таблеткой, облаткой или лепешкой, или соответствующее число любых из них может быть в упакованной форме.
Количество активного компонента в стандартной лекарственной дозе может различаться или быть равным от 0,01 мг до 1 г в соответствии с конкретным применением и эффективностью активного компонента. В медицинской практике лекарство может вводиться 3 раза в день, как, например, капсулы по 100 или 300 мг. Композиция может, если желательно, также содержать другие совместимые терапевтические агенты.
При терапевтическом применении соединения, применяемые в фармацевтическом способе по данному изобретению, вводят с начальной дозой от около 0,1 мг до около 1 г ежедневно. Дозы, однако, могут изменяться в зависимости от нужд пациента, серьезности состояния, на которое направлено лечение, и применяемого соединения. Определение надлежащей дозы для конкретной ситуации известно специалисту в данной области. Обычно лечение начинается с малых доз, которые ниже оптимальной дозы соединения. Затем, в зависимости от обстоятельств, дозу постепенно увеличивают до достижения оптимального эффекта. Для удобства, если желательно, общая суточная доза может быть разделена и вводиться порциями в течение дня.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Они не предназначены для ограничения границ изобретения. Точки плавления не уточнялись. Данные ЯМР представлены в миллионных долях и относительно пикового сигнала дейтерия из образца растворителя.
Примеры
Пример 1. Гидрохлорид (38,5К)-3-амино-5-метилоктановой кислоты.
(К)-2,6-Диметил-нон-2-ен.
К (8)-цитронеллилбромиду (50 г, 0,228 моль) в ТГФ (800 мл) при 0°С добавляли Ь1С1 (4,3 г), а затем СиС12 (6,8 г). Через 30 мин добавляли хлорид метилмагния (152 мл 3М раствора в ТГФ, Л1бг1сН) и раствор нагревали до комнатной температуры. Через 10 ч раствор охлаждали до 0°С и осторожно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Два полученных слоя разделяли и водную фазу экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические фазы сушили (Мд§О4) и концентрировали с получением (К)-2,6-диметил-нон-2-ена; 32,6 г; 93%. Использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц; СИС13): δ 5,1 (м, 1Н), 1,95 (м, 2Н), 1,62 (с, 3Н), 1,6 (с, 3Н), 1,3 (м, 4Н), 1,2 (м, 2Н), 0,8 (с, 6Н). 13С ЯМР (100 МГц; СПС13): δ 131,13, 125,28, 39,50, 37,35, 32,35, 25,92, 25,77, 20,31, 19,74, 17,81, 14,60.
(К)-4-Метилгептановая кислота.
К (К)-2,6-диметил-нон-2-ену (20 г, 0,13 моль) в ацетоне (433 мл) добавляли раствор СгО3 (39 г, 0,39 моль) в Н28О4 (33 мл)/Н2О (146 мл) в течение 50 мин. Через 6 ч добавляли дополнительное количе
- 23 008709 ство СгОз (26 г, 0,26 моль) в Н28О4 (22 мл)/Н2О (100 мл). Через 12 ч раствор разбавляли насыщенным солевым раствором, раствор экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические фазы сушили (Мд8О4) и концентрировали. Флэш-хроматография (градиент от 6:1 до 2:1 гексан/ЕΐОΑс) давала (К)-
4-метилгептановую кислоту в виде масла; 12,1 г; 65%. М8, т/ζ (относительная интенсивность): 143 [МН, 100%]. 1Н ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 2,35 (м, 2Н), 1,6 (м, 1Н), 1,4 (м, 1Н), 1,3 (м, 4Н), 1,1 (м, 1Н), 0,85 (с, 6Н).
(4К,58)-4-Метил-3-((К)-4-метилгептаноил)-5-фенилоксазолидин-2-он.
К (К)-4-метилгептановой кислоте (19 г, 0,132 моль) и триэтиламину (49,9 г, 0,494 моль) в ТГФ (500 мл) при 0°С добавляли триметилацетилхлорид (20 г, 0,17 моль). Через 1 ч добавляли ЫС1 (7,1 г, 0,17 моль), затем (4К,58)-(+)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинон) (30 г, 0,17 моль). Смесь нагревали до комнатной температуры, и через 16 ч фильтрат удаляли фильтрацией, и раствор концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (7:1 гексан/ЕΐОΑс) давала (4К,58)-4-метил-3-((К)-4-метилгептаноил)-5фенилоксазолидин-2-он в виде масла; 31,5 г; 79%. [а]с=+5,5 (с 1 в СНС13). М8, т/ζ (относительная интенсивность): 304 [М+Н, 100%]. '11 ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 7,4-7,2 (м, 5Н), 5,6 (д, 1=7,32 Гц, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н) , 2,86 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,43 (м, 1Н), 1,25 (м, 4Н), 1,12 (м, 1Н), 0,85 (м, 9Н). 13С ЯМР (100 МГц; СПС13): δ 173,70, 153,23, 133,81, 133,59, 128,92, 128,88, 128,92, 128,88, 125,83, 79,12, 54,93, 39,24, 33,66, 32,32, 31,47, 27,18, 26,52, 20,25, 19,57, 14,75, 14,52.
трет-Бутиловый эфир (38,5К)-5-метил-3-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил) октановой кислоты.
К (4К,58)-4-метил-3-((К)-4-метилгептаноил)-5-фенилоксазолидин-2-ону (12,1 г, 0,04 моль) в ТГФ (200 мл) при -50°С добавляли бис(триметилсилил)амид натрия (48 мл 1М раствора в ТГФ). Через 30 мин добавляли трет-бутилбромацетат (15,6 г, 0,08 моль). Раствор перемешивали в течение 4 ч при -50°С и затем нагревали до комнатной температуры. Через 16 ч добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и два слоя разделяли. Водную фазу экстрагировали простым эфиром и объединенные органические фазы сушили (Мд8О4) и концентрировали. Флэш-хроматография (9:1 гексан/ЕΐОΑс) давала трет-бутиловый эфир (38,5К)-5-метил-3-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)октановой кислоты в виде белого твердого продукта; 12 г; 72%. [а]с=+30,2 (с 1 в СНС13). 13С ЯМР (100 МГц; СОС13): δ 176,47, 171,24, 152,72, 133,63, 128,87, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 38,77, 38,15, 37,58, 30,60, 28,23, 20,38, 20,13, 14,50, 14,28.
4-трет-Бутиловый эфир (8)-2-((К)-2-метилпентил)янтарной кислоты.
К трет-бутиловому эфиру (38,5К)-5-метил-3-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)октановой кислоты (10,8 г, 0,025 моль) в Н2О (73 мл) и ТГФ (244 мл) при 0°С добавляли предварительно перемешанный раствор ЫОН (51,2 мл 0,8М раствора) и Н2О2 (14,6 мл 30% раствора). Через 4 ч дополнительно добавляли 12,8 мл ЫОН (0,8М раствор) и 3,65 мл Н2О2 (30% раствор). Через 30 мин добавляли бисульфат натрия (7 г), сульфат натрия (13 г) и воду (60 мл), а затем гексан (100 мл) и простой эфир (100 мл). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические фазы концентрировали до масла, которое растворяли в гептане (300 мл). Полученное твердое соединение отфильтровывали и фильтрат сушили (Мд8О4) и концентрировали с получением 4-третбутилового эфира (8)-2-((К)-2-метилпентил)янтарной кислоты (6 г, 93%), который немедленно использовали без дополнительной очистки. М8, т/ζ (относительная интенсивность): 257 [М+Н, 100%].
трет-Бутиловый эфир (38,5К)-3-бензилоксикарбониламино-5-метилоктановой кислоты.
Раствор 4-трет-бутилового эфира (8)-2-((К)-2-метилпентил)янтарной кислоты (6,0 г, 23,22 ммоль) и триэтиламина (3,64 мл, 26,19 ммоль) в толуоле (200 мл) обрабатывали дифенилфосфорил азидом (5,0 мл, 23,22 мл) и перемешивали при комнатной температуры в течение 0,5 ч. После того, как реакционную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и быстро охлаждали, добавляли бензиловый спирт (7,2 мл, 69,7 ммоль) и раствор нагревали еще 3 ч. После того, как реакционную смесь оставляли охлаждаться, ее разбавляли этиловым эфиром (200 мл) и объединенный органический слой последовательно промывали насыщенным NаНСО3 и насыщенным солевым раствором и сушили Ща28О4). Концентрированную органическую часть очищали хроматографией (МРЬС), элюируя 8:1 гексаном/этилацетатом с получением трет-бутилового эфира (38,5К)-3-бензилоксикарбониламино-5-метилоктановой кислоты (6,4 г, 75,8%). М8: М+1=364,2, 308,2. '11 ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 0,83(т, 3Н, 1=6,59 Гц), 0,87 (д, 3Н, 1=6,59 Гц), 1,08-1,34 (м, 6Н), 1,39 (с, 9Н), 1,41-1,52 (м, 2Н), 2,39 (м, 2Н), 4,02 (м, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 5,09 (м, 1Н), и 7,24-7,32 (м, 5Н) ч./млн.
трет-Бутиловый эфир (38,5К)-3-амино-5-метилоктановой кислоты.
Раствор трет-бутиловый эфир (38,5К)-3-бензилоксикарбониламино-5-метилоктановой кислоты (2,14 г, 5,88 ммоль) в ТГФ (50 мл) обрабатывали Рб/С (0,2 г) и Н2 при 50 фунт/кв.дюйм в течение 2 ч. Реакционную смесь затем фильтровали и концентрировали до масла в вакууме с получением трет-бутилового эфира (38,5К)-3-амино-5-метилоктановой кислоты с количественным выходом. М8: М+1=230,2, 174,1. '11 ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 0,85-0,86 (перекрывающиеся т и д, 6Н), 1,13-1,40 (м, 6Н), 1,44 (с, 9Н), 1,60 (м, 1Н), 2,31 (дд, 1Н, 1=7,81 и 15,86 Гц), 2,38 (дд, 1Н, 1=5,13 и 15,86 Гц), 3,31 (м, 1Н) и 3,45 (шир.с, 2Н) ч./млн.
- 24 008709
Гидрохлорид (38.5К)-3-амино-5-метилоктановой кислоты.
Взвесь трет-бутилового эфира (38.5К)-амино-5-метилоктановой кислоты (2.59 г. 11.3 ммоль) в 6н. НС1 (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. охлаждали и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме до 25 мл и полученные кристаллы собирали и сушили с получением гидрохлорида (38.5К)-3-амино-5-метилоктановой кислоты. т.пл. 142.5-142.7°С (1.2 г. 50.56%). Из фильтрата получали второй выход (0.91 г). Для СдН^ХО^НСк вычислено: С 51.55. Н 9.61. N 6.68. С1 16.91; найдено: С 51.69. Н 9.72. N 6.56. С1 16.63. М8: М+1=174.1. '11 ЯМР (СИ3ОИ): δ 0.89 (т. 3Н. 1=7.32 Гц). 0.92 (д. 3Н. 1=6.35 Гц). 1.12-1.18 (м. 1Н). 1.25-1.35 (м. 2Н). 1.35-1.42 (м. 2Н). 1.54-1.64 (м. 2Н). 2.50 (дд. 1Н. 1=7.81 и 17.33 Гц). 2.65 (дд. 1Н. 1=4.64 и 17.32 Гц) и 3.52 (м. 1Н) ч./млн.
Пример 2. (38.5К)-Амино-5-метилгептановая кислота.
(8)-3.7-Диметил-окт-6-ениловый эфир метансульфоновой кислоты.
К 8-(-)-цитронеллолу (42.8 г. 0.274 моль) и триэтиламину (91 мл. 0.657 моль) в СН2С12 (800 мл) при 0°С добавляли метансульфонил хлорид (26 мл. 0.329 моль) в СН2С12 (200 мл). Через 2 ч при 0°С раствор промывали 1н. НС1. затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили (Мд8О4) и концентрировали с получением соединения. указанного в заголовке. в виде масла (60.5 г. 94%). которое затем использовали без дополнительной очистки. М8. т/ζ (относительная интенсивность): 139 [100%]. 143 [100%]. '11 ЯМР (400 МГц. СИС13): δ 5.05 (1Н. м). 4.2 (2Н. м). 2.95 (3Н. с). 1.98 (2Н. м). 1.75 (1Н. м). 1.6 (3Н. с). 1.5 (4Н. м). 1.35 (2Н. м). 1.2 (1Н. м). 0.91 (3Н. д. 1=6.5 Гц).
(Я)-2.6-Диметилокт-2-ен.
К (8)-3.7-диметил-окт-6-ениловому эфиру метансульфоновой кислоты (60 г. 0.256 моль) в ТГФ (1 л) при 0°С добавляли алюмогидрид лития (3.8 г. 0.128 моль). Через 7 ч добавляли еще 3.8 г алюмогидрида лития и раствор нагревали до комнатной температуры. Через 18 ч добавляли еще 3.8 г алюмогидрида лития. Еще через 21 ч реакцию аккуратно гасили с помощью 1н. лимонной кислоты и раствор дополнительно разбавляли насыщенным солевым раствором. Две полученные фазы разделяли и органическую фазу сушили (Мд8О4) и концентрировали с получением соединения. указанного в заголовке. в виде масла. которое использовали без дополнительно очистки. М8. т/ζ (относительная интенсивность): 139 [М+Н. 100%].
(К)-4-Метилгексановая кислота.
Использовали способ. аналогичный способу синтеза (К)-4-метилгептановой кислоты. с получением кислоты в виде масла (9.3 г. 56%). ИК (пленка): 2963. 2931. 2877. 2675. 1107. 1461. 1414 см-1. М8. т/ζ (относительная интенсивность): 129 [М-Н. 100%]. ' Н ЯМР (400 МГц. СИС13): δ 2.35 (м. 2Н). 1.66 (м. 1Н). 1.37 (м. 4Н). 1.29 (м. 1Н). 0.86 (м. 6Н). 13С ЯМР (100 МГц; СИС13): δ 181.02. 34.09. 32.12. 31.39. 29.29. 18.94. 11.44.
(4К.58)-4-Метил-3-((К)-4-метилгексаноил)-5-фенилоксазолидин-2-он.
Использовали способ. аналогичный способу синтеза (4К.58)-4-метил-3-((К)-4-метилгептаноил)-5фенилоксазолидин-2-она. с получением соединения. указанного в заголовке. в виде масла (35.7 г. 95%). М8. т/ζ (относительная интенсивность): 290 [М+Н. 100%]. 'Н ЯМР (400 МГц. СИС13): δ 7.4-7.25 (м. 5Н).
5.6 (д. 1=7.32 Гц. 1Н). 4.75 (м. 1Н). 2.97 (м. 1Н). 2.85 (м. 1Н). 1.68 (м. 1Н). 1.43 (м. 2Н). 1.12 (м. 2Н). 0.87 (м. 9Н). 13С ЯМР (100 МГц; СИС13): δ 173.71. 153.24. 133.56. 128.94. 128.90. 125.83. 79.14. 54.95. 34.22. 33.72. 31.07. 29.45. 27.20. 26.52. 19.19. 19.15. 14.77. 14.53. 11.54.
трет-Бутиловый эфир (38.5К)-5-метил-3-[1-((4К.58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)метаноил]гептановой кислоты.
Использовали способ. аналогичный способу синтеза трет-бутилового эфира (38.5К)-5-метил-3-((4К.58)-
4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)октановой кислоты. с получением соединения. указанного в заголовке. в виде масла (7.48 г; 31%). ИК (пленка): 2967. 2934. 1770. 1716. 1696. 1344. 1148. 1121. 1068. 1037. 947 см-1. М8. т/ζ (относительная интенсивность): 178 [100%]. 169 [100%]; [а]с=+21.6 (с 1 в СНС13).
4-трет-Бутиловый эфир (8)-2-((К)-2-метилбутил)янтарной кислоты.
трет-Бутиловый эфир (38.5К)-5-метил-3-[1-((4К.58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)метаноил]гептановой кислоты (7.26 г. 0.018 моль) в Н2О (53 мл) и ТГФ (176 мл) при 0°С добавляли к заранее перемешанному раствору ЫОН (37 мл 0.8М раствора) и Н2О2 (10.57 мл 30% раствора) и раствор нагревали до комнатной температуры. Через 2 ч добавляли бисульфат натрия (7 г). сульфат натрия (13 г) и воду (60 мл). и два слоя разделяли. и водный слой экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические фазы концентрировали до масла. которое растворяли в гептане (200 мл). Полученное твердое соединение отфильтровывали и фильтрат сушили (Мд8О4) и концентрировали с получением соединения. указанного в заголовке. в виде масла (4.4 г). которое использовали без дополнительно очистки. М8. т/ζ (относительная интенсивность): 243 [100%]. '11 ЯМР (400 МГц. СИС13): δ 2.88 (м. 1Н). 2.59 (м. 1Н). 2.36 (м. 1Н). 1.65 (м. 1Н). 1.41 (с. 9Н). 1.20 (м. 4Н). 0.84 (м. 6Н).
трет-Бутиловый эфир (38.5К)-3-бензилоксикарбониламино-5-метилгептановой кислоты.
Это соединение получали. как описано выше. используя в качестве исходного продукта 4-третбутиловый эфир (8)-2-((К)-2-метилбутил)янтарной кислоты с получением трет-бутилового эфира (38.5К)-3-бензилоксикарбониламино-5-метилгептановой кислоты в виде масла (73. 3% выход). 1 Н ЯМР
- 25 008709 (400 МГц, СБС13): δ 0,84 (т, 3Н, 1=7,33 Гц), 0,89 (д, 3Н, 1=6,60 Гц), 1,12-1,38 (м, 4Н), 1,41 (с, 9Н), 1,431,59 (м, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 5,07 (т, 2Н, 1=12,95 Гц) и 7,28-7,34 (м, 5Н).
трет-Бутиловый эфир (38,5К)-амино-5-метилгептановой кислоты.
Это соединение получали, как описано выше, используя в качестве исходного продукта трет-бутиловый эфир (38,5К)-3-бензилоксикарбониламино-5-метилгептановой кислоты вместо трет-бутилового эфира (38,5К)-3-бензилоксикарбониламино-5-метилоктановой кислоты с получением соединения, указанного в заголовке. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 0,84 (перекрывающиеся т и д, 6Н), 1,08-1,16 (м, 2Н), 1,27-1,30 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,62 (шир.с, 2Н), 2,15 (дд, 1Н, 1=8,54 и 15,62 Гц), 2,29 (дд, 1Н, 1=4,15 и 15,37 Гц), и 3,20 (шир.с, 2Н).
Гидрохлорид (38,5К)-амино-5-метилгептановая кислоты.
Взвесь трет-бутилового эфира (38,5В)-амино-5-метилгептановой кислоты (1,44 г, 6,69 ммоль) в 3н. НС1 кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, горячим фильтровали через целит и досуха концентрировали. Растирание в порошок полученного твердого вещества с этиловым эфиром давало гидрохлорид (3§,5В)-3-амино-5-метилгептановой кислоты (0,95 г, 85%), т.пл. 126,3-128,3°С. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 0,92 (т, 3Н, 1=7,32 Гц), 0,92 (д, 3Н, 1=6,35 Гц), 1,15-1,24 (м, 1Н), 1,33-1,43 (м, 2Н), 1,44-1,52 (м, 1Н), 1,60-1,67 (м, 1Н), 2,57 (ддд, 1Н, 1=7,32, 17,67 и 5,12 Гц), 2,69 (ддд, 1Н, 1=0,97, 4,88 и 17,32 Гц) и 3,28 (м, 1Н). Для С8Н17ЫО2-НС1-0,1Н2О: вычислено: С 48,65, Н 9,29, N 7,09, С1 17,95; найдено: С 48,61, Н 9,10, N 7,27, С1 17,87. М8: М+1=160,2.
Пример 3. (38,5В)-3-Амино-5-метилнонановая кислота.
(К)-4-Метилоктановая кислота.
Литийхлорид (0,39 г, 9,12 ммоль) и хлорид меди (I) (0,61 г, 4,56 ммоль) объединяли в 45 мл ТГФ при комнатной температуре и перемешивали 15 мин, затем охлаждали до 0°С, в это время добавляя этилмагнийбромид (1М раствор в ТГФ, 45 мл, 45 ммоль). По каплям добавляли (8)-цитронеллилбромид (5,0 г, 22,8 ммоль) и раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры, перемешивая в течение ночи. Реакцию гасили, осторожно добавляя насыщ. ΝΗ4Ο (водн.), и перемешивали с ЕьО и насыщ. ΝΗ4Ο (водн.) в течение 30 мин. Фазы разделяли и органическую фазу сушили (Мд§О4) и концентрировали. Сырой (К)-2,6-диметил-дец-2-ен использовали без очистки. К раствору (Ш)-2,6-диметил-дец2-ена (3,8 г, 22,8 ммоль) в 50 мл ацетона при 0°С добавляли реагент Джонса (2,7М в Н28О4 (водн.), 40 мл, 108 ммоль) и раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Смесь разделяли между ЕьО и Н2О, фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд§О4) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (8:1 гексаны/ЕЮАс) с получением 2,14 г (59%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла: ЬКМ8 (масс-спектор низкого разрешения): т/ζ 156,9 (М+). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 2,33 (м, 2Н), 1,66 (м, 1Н), 1,43 (м, 2Н), 1,23 (м, 5Н), 1,10 (м, 1Н), 0,86 (м, 6Н). Реагент Джонса получали как 2,7М раствор, объединяя 26,7 г СгО3, 23 мл Н28О4 и разбавляя до 100 мл с помощью Н2О.
(4В,58)-4-Метил-3-((К.)-4-метилоктаноил)-5-фенилоксалидин-2-он.
К (К)-4-метилоктановой кислоте (2,14 г, 13,5 ммоль) в 25 мл СН2С12 при 0°С добавляли 3 капли ДМФ, а затем оксалил хлорид (1,42 мл, 16,2 ммоль) с получением сильного выход газа. Раствор сразу нагревали до комнатной температуры, перемешивали 30 мин и концентрировали. Тем временем к раствору оксазолидинона (2,64 г, 14,9 ммоль) в 40 мл ТГФ при -78°С по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6М раствор в гексане, 9,3 мл, 14,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, в это время по каплям добавляя хлорангидрид кислоты в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали 30 мин при -78°С, затем сразу нагревали до комнатной температуры и гасили насыщ. ΝΗ4Ο. Смесь разделяли между ЕьО и насыщ. ΝΗ4Ο (водн.), фазы разделяли и органическую фазу сушили (Мд§О4) и концентрировали с получением 3,2 г соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. ЬКМ8: т/ζ 318,2 (М+). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,34 (м, 5Н), 5,64 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,73 (квинтет, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 1,66 (м, 1Н), 1,47 (м, 2Н), 1,26 (м, 5Н), 1,13 (м, 1Н), 0,88 (м, 9Н). Сырой продукт использовали без очистки.
трет-Бутиловый эфир (3§,5Р.)-5-метил-3-((4В,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил) нонановой кислоты.
К раствору диизопропиламина (1,8 мл, 12,6 ммоль) в 30 мл ТГФ при -78°С добавляли н-бутиллитий (1,6М раствор в гексане, 7,6 мл, 12,1 ммоль) и смесь перемешивали 10 мин, в это время по каплям добавляя (4В,5§)-4-метил-3-((В)-4-метилоктаноил)-5-фенилоксазолидин-2-он (3,2 г, 10,1 ммоль) в 10 мл ТГФ. Раствор перемешивали в течение 30 мин, быстро по каплям добавляли трет-бутилбромацетат (1,8 мл,
12,1 ммоль) при -50°С и смесь оставляли медленно нагреваться до 10°С в течение 3 ч. Смесь разделяли между ЕьО и насыщ. ΝΗ4Ο (водн.), фазы разделяли и органическую фазу сушили (Мд§О4) и концентрировали. Осадок очищали флэш-хроматографией (от 16:1 до 8:1 гексаны/ЕЮАс) с получением 2,65 г (61%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного кристаллического твердого продукта, т.пл .=84-86°С. [а]с 23=+17,1 (с=1,00, СНС13). !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,34 (м, 5Н), 5,62 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,73 (квинтет, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,29 (м, 1Н), 2,67 (дд, 1=9,8, 16,4 Гц, 1Н), 2,40 (дд, 1=5,1, 16,4 Гц, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 1,38 (с, 9Н), 1,28 (м, 7Н), 1,08 (м, 1Н), 0,88 (м, 9Н). 13С ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 176,45,
- 26 008709
171,22, 152,71, 133,64, 128,86, 125,86, 80,83, 78,87, 55,33, 40,02, 38,21, 37,59, 36,31, 30,86, 29,29, 28,22, 23,14, 20,41, 14,36, 14,26. Для С25Н37МО5: вычислено: С 69,58; Н 8,64; N 3,25; найдено: С 69,37; Н 8,68; N 3,05.
4-трет-Бутиловый эфир (Б)-2-((К)-2-метилгексил)янтарной кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира (3Б,5В)-5-метил-3-((4В,5Б)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин3-карбонил)нонановой кислоты (2,65 г, 6,14 ммоль) в 20 мл ТГФ при 0°С добавляли заранее охлажденный (0°С) раствор моногидрата ЫОН (1,0 г, 23,8 ммоль) и пероксид водорода (30 мас.% водный раствор, 5,0 мл) в 10 мл Н2О. Смесь энергично перемешивали в течение 90 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали 90 мин. Реакцию гасили при 0°С, добавляя 100 мл 10% №1НБО3, (водн.), затем экстрагировали ЕьО. Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили (МдБО4) и концентрировали. Соединение, указанное в заголовке, использовали без очистки.
трет-Бутиловый эфир (3Б,5К)-3-бензилоксикарбониламино-5-метилнонановой кислоты.
Это соединение получали аналогично способу получения, описанному выше, используя в качестве исходного продукта 4-трет-бутиловый эфир (Б)-2-((К)-2-метилгексил)янтарной кислоты вместо 4-третбутилового эфира (Б)-2-((К)-2-метилпентил)янтарной кислоты, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла (71,6% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 0,81 (т, 3Н, 1=4,40 Гц), 0,85 (д, 3Н, 1=6,55 Гц), 1,06-1,20 (м, 7Н), 1,36 (с, 9Н), 1,38-1,50 (м, 2Н), 2,36 (м, 2Н), 3,99 (м, 1Н), 5,02 (м+с, 3Н) и 7,28-7,28 (м, 5Н).
трет-Бутиловый эфир (3Б,5К)-3-амино-5-метилнонановой кислоты.
Это соединение получали, как описано выше, используя в качестве исходного продукта трет-бутиловый эфир (3Б,5К)-бензилоксикарбониламино-5-метилнонановой кислоты вместо трет-бутилового эфира (3Б,5В)-3-бензилоксикарбониламино-5-метилоктановой кислоты. Выход=97%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 0,82 (перекрывающиеся д и т, 6Н), 1,02-1,08 (м, 1Н), 1,09-1,36 (м, 6Н), 1,39 (с, 9Н), 1,47 (шир.с, 1Н), 1,80 (с, 2Н), 2,13 (дд, 1Н, 1=8,54 и 15,61 Гц) и 2,27 (дд, 1Н, 1=4,15 и 15,38 Гц).
Гидрохлорид (3Б,5К)-3-амино-5-метилнонановой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира (3Б,5К)-3-амино-5-метилнонановой кислоты (1,50 г, 6,16 ммоль) в 3н. НС1 (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, горячим фильтровали через целит и концентрировали до 30 мл в вакууме. Полученные кристаллы собирали, промывали дополнительной порцией 3н. НС1 и сушили с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл. 142,5-143,3°С. Дополнительные выходы получали из фильтрата с получением 1,03 г (70,4%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 0,91 (т, 3Н, 1=6,84 Гц), 0,92 (д, 3Н, 1=6,35 Гц), 1,16-1,26 (м, 1Н), 1,27-1,35 (м, 4Н), 1,38-1,45 (м, 1Н), 1,61 (шир.с, 1Н), 1,63-1,68 (м, 1Н), 2,58 (дд, 1Н, 1=7,32 и 17,34 Гц), 2,69 (дд, 1Н, 1=5,13 и 17,59 Гц) и 3,59 (м, 1Н). Для С10Н2ЩО2-НС1: вычислено: С 53,68, Н 9,91, N 6,26, С1 15,85; найдено: С 53,89, Н 10,11, N 6,13. МБ: М+1=188,1.
Пример 4. (2В,4К)-2-Аминометил-4-метилгептановая кислота.
5В-Метил-3К-(4Б-метил-2-оксо-5В-фенилоксазолидин-3-карбонил)октановая кислота.
Раствор трет-бутилового эфира (3В,5В)-5-метил-3-((4Б,5В)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3карбонил)октановой кислоты (3,9 г, 9,34 ммоль) в дихлорметане (150 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (7,21 мл, 93,4 мл) и перемешивали 18 ч при комнатной температуре. После удаления в вакууме растворителей и реагента полученный осадок растирали в порошок в 100 мл гексана с получением 3,38 г соединения, указанного в заголовке (100%), т.пл. 142-143°С. МБ: М+1=362,1. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 0,85 (2т, 6Н, 1=7,1 Гц), 0,93 (д, 3Н, 1=6,1 Гц), 1,14 (м, 1Н), 1,2-1,49 (м, 6Н), 2,56 (дд, 1Н, 1=4,15 и 17,57 Гц), 2,81 (дд, 1Н, 1=17,33 и 10,74 Гц), 4,28 (м, 1Н), 4,74 (квинтет, 1Н, 1=6,84 Гц), 5,64 (д, 1Н, 1=7,32 ГЦ), 7,297,43 (м, 5Н).
Бензиловый эфир [4К-метил-2К-(4Б-метил-2-оксо-5В-фенилоксазолидин-3-карбонил)гептил]карбаминовой кислоты.
Раствор 5В-метил-3В-(4Б-метил-2-оксо-5К-фенилоксазолидин-3-карбонил)октановой кислоты (1,98 г, 5,48 ммоль) и триэтиламина (0,92 мл, 6,57 ммоль) обрабатывали дифенилфосфорилазидом (1,2 мл, 5,48 ммоль), перемешивали 30 мин при комнатной температуре, затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После быстрого охлаждения реакционную смесь обрабатывали бензиловым спиртом (2,8 мл, 27,4 ммоль) и кипятили с обратным холодильником еще 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этиловым эфиром (150 мл), последовательно промывали насыщ. NаНСО3 и насыщенным солевым раствором, сушили (МдБО4) и концентрировали в вакууме до масла. Хроматография (МРЬС, элюирование 4:1 гексаном/этилацетатом) давала соединение, указанное в заголовке, (2,0 г, 78,3%) в виде масла. МБ: М+1=467,1. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 0,86 (2т, 6Н, 1=7,1 Гц), 0,93 (д, 3Н, 1=5,9 Гц), 1,14 (м, 1Н), 1,09-1,36 (м, 6Н), 1,50 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 3,49 (т, 1Н, 1=6,1 Гц), 4,10 (м, 1Н), 4,71 (квинтет, 1Н, 1=6,61 Гц), 5,06 (д, 2Н, 1=3,42 Гц), 5,20 (т, 1Н, 1=5,61 Гц), 5,64 (д, 1Н, 1=7,08 Гц), 7,29-7,43 (м, 10Н).
2К-(Бензилоксикарбониламинометил)-4В-метилгептановая кислота.
Раствор бензилового эфира 4Б-метил-2К-(4Б-метил-2-оксо-5В-фенилоксазолидин-3-карбонил)гептилкарбаминовой кислоты (4,12 г, 8,83 ммоль) в 3:1 ТГФ:воде (100 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали смесью 0,8н. ЫОН (17,5 мл, 14 ммоль) и 30% Н2О2 (4,94 мл, 44 ммоль). После того, как реакционную
- 27 008709 смесь перемешивали на холоде в течение 3 ч, ее гасили взвесью ΝαΗ8Θ3 (2,37 г) и Ыа28О3 (4,53 г) в воде (30 мл) и перемешивали 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этиловым эфиром (200 мл), разделяли и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили (Мд8О4). Концентрированный органический экстракт хроматографировали (МРЬС), элюируя этилацетатом с получением 1,25 г 2К(бензилоксикарбониламинометил)-4К-метилгептановой кислоты (46%). М8: М+1=308,1. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 0,83 (т, 3Н, 1=6,84 Гц), 0,87 (т, 3Н, 1=6,35 Гц), 1,14 (м, 1Н), 1,06-1,54 (м, 7Н), 2,7 (шир.с, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 5,05 (кв, 2Н, 1=12,2 Гц), 5,14 (т, 1Н, 1=5,61 Гц), 7,30 (шир.с, 5Н).
Гидрохлорид (2К,4К)-2-амино-4-метилгептановой кислоты.
Смесь 2В-(бензилоксикарбониламинометил)-4В-метилгептановой кислоты (1,25 г, 4,07 ммоль) и Рб/С (20%, 0,11 г) в метаноле (50 мл) гидрировали при 50 фунт/кв.дюйм в течение 18 ч. После удаления катализатора путем фильтрации растворитель удаляли в вакууме и полученное твердое вещество растирали в порошок с эфиром с получением гидрохлорида (28,4К)-2-амино-4-метилгептановой кислоты (0,28 г, 40%), т.пл. 226,3-228,0°С. М8: М+1=174,0. !Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 0,89 (т+д, 6Н, 1=6,35 Гц), 1,11 (м, 1Н), 1,25-1,40 (м, 4Н), 1,47-1,62 (м, 2Н), 2,48 (шир.с, 1Н), 2,93 (м, 2Н). Для С.1 Ι ΝΌ;·0.1Ι];Ο: вычислено: С 61,75, Н 11,06, N 8,00; найдено: С 61,85, Н 10,83, N 8,01.
Пример 5. Гидрохлорид 2-аминометил-4,4-диметилгептановой кислоты.
Этиловый эфир 2-циано-4,4-диметилгепта-2,6-диеновой кислоты.
Раствор 2,2-диметилпент-4-енала (5,0 г, 44 ммоль), этилового эфира цианоуксусной кислоты (5,12 мл, 48 ммоль), пиперидина (1,3 мл, 14 ммоль) и уксусной кислоты (4,52 мл, 80 ммоль) в 170 мл толуола кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч в колбе, снабженной ловушкой Дина-Старка (Эеап81агк). Несколько миллилитров воды улавливали ловушкой. Реакционную смесь охлаждали и последовательно промывали 1н. НС1, NаΗСΟ3 и насыщенным солевым раствором. Органические слои сушили над Ν;·ι28Ο.·ι и концентрировали до масла. Это масло хроматографировали, элюируя 20% ЕЮАс в гексане с получением сочетания двух фракций, всего 8,3 г (91%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,28 (с, 6Н), 1,32 (т, 3Н, 1=7 Гц), 2,26 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 4,27 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 5,08 (д, 1Н, Э=12 Гц), 5,10 (д, 1Н, 1=4 Гц), 5,72 (м, 1Н).
Гидрохлорид 2-аминометил-4,4-диметилгептановой кислоты.
Этиловый эфир 2-циано-4,4-диметилгепта-2,6-диеновой кислоты (5,88 г, 28 ммоль) растворяли в смеси 91 мл этанола и 6 мл НС1 и обрабатывали 0,4 г РЮ2. Взаимодействие проводили под давлением водорода 100 фунт/кв. дюйм при комнатной температуре в течение 15 ч. Катализатор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 3,8 г желаемого продукта этилового эфира 2-аминометил-4,4диметилгептановой кислоты в виде масла. М8 (АРС1): 216,2 (М+1)+. Это масло кипятили с обратным холодильником в 75 мл 6н. НС1 в течение 18 ч. При охлаждении реакционной смеси образовывался осадок. Твердый продукт фильтровали, промывали дополнительной порцией раствора НС1 и растирали в порошок простым эфиром с получением чистого соединения, указанного в заголовке. М8 (АРС1): 188,1 (М+1)+, 186,1 (М-1)+. ΊI ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): 0,91 (9Н, м), 1,30 (5Н, м), 1,81 (дд, 1Н, 1=7,2 Гц, 14,4 Гц), 2,72 (1Н, м), 3,04 (2Н, м). Для СюН2^О2-НС1: вычислено: С 53,68, Н 9,91, N 6,26, С1 15,85; найдено: С 53,83, Н 10,15, N 6,22, С1 15,40. Т.пл.: 229,5-231,0°С.
Пример 6. (8)-3-Амино-5,5-диметилоктановая кислота.
3- (4,4-Диметилгептаноил)-(Я)-4-метил-(8)-5-фенилоксазолидин-2-он.
Раствор 4,4-диметилгептановой кислоты (1,58 г, 10 ммоль) и триэтиламина (4,6 мл) в 50 мл ТГФ охлаждали до 0°С и обрабатывали 2,2-диметилпропионил хлоридом (1,36 мл). Через 1 ч добавляли 4Нметил-53-фенилоксазолидин-2-он (1,95 г, 11 ммоль) и литийхлорид (0,47 г, 11 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 ч. Осадок фильтровали и тщательно промывали дополнительной порцией ТГФ. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением маслянистого твердого продукта. Этот маслянистый твердый продукт растворяли в 200 мл ЕьО. последовательно промывали насыщенным NаНСО3, 0,5н. НС1 и насыщенным №С1, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла (3,0 г, 95%). Ί1 ЯМР (400 МГц, СЭС13): 0,73-0,84 (м, 12Н), 1,10-1,22 (м, 4Н), 1,46-1,54 (м, 2Н), 2,75-2,87 (м, 2Н), 4,70 (м, 1Н, 1=7 Гц), 5,59 (д, 1Н, 1=7 Гц), 7,22-7,37 (м, 5Н).
трет-Бутиловый эфир 5,5-диметил-(8)-3-((К)-4-метил-2-оксо-(8)-5-фенилоксазолидин-3-карбонил) октановой кислоты.
В соответствии с примером 1 5,07 г (16 ммоль) 3-(4,4-диметилгептаноил)-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-она, 18 мл (1н., 18 ммоль) раствора №1НМЭ8 и 4,72 мл (32 ммоль) трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты давали 3,40 г (49,3%) соединения, указанного в заголовке, в виде кристаллического твердого продукта. Ί1 ЯМР (400 МГц, СЭС13): 0,85-0,89 (м, 12Н), 1,18-1,32 (м, 6Н), 1,41 (с, 9Н), 1,88 (дд, 1Н, 1=6 Гц, 8,4 Гц), 2,41 (дд, 1Н, 1=6 Гц, 16 Гц), 2,62 (дд, 1Н, 1=8,4 Гц, 16 Гц), 4,30-4,40 (м, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 5,62 (д, 1Н, 1=7 Гц), 7,30-7,40 (м, 5Н). Т.пл.: 83-85°С.
4- трет-Бутиловый эфир (8)-2-(2,2-диметилпентил)янтарной кислоты.
В соответствии с примером 1 3,4 г (7,9 ммоль) трет-бутилового эфира 5,5-диметил-3-(4-метил-2оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)октановой кислоты, 16 мл (12,8 ммоль) 0,8н. ЫОН и 4,5 мл 30% Н2О2 давали 2,42 г (>100%) соединения, указанного в заголовке, в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13):
- 28 008709
0,77-0,82 (м, 9Н), 1,14-1,29 (м, 5Н), 1,42 (с, 9Н), 1,77 (дд, 1Н, 1=8 Гц, 16 Гц), 2,36 (дд, 1Н, 1=6 Гц, 16 Гц), 2,59 (дд, 1Н, 1=8 Гц, 16 Гц), 2,75-2,85 (м, 1Н).
трет-Бутиловый эфир (8)-3-бензилоксикарбониламино-5,5-диметилоктановой кислоты.
В соответствии с примером 1 2,14 г (7,9 ммоль) 4-трет-бутилового эфира 2-(2,2-диметилпентил)янтарной кислоты, 1,7 мл ΌΡΡΑ, 1,1 мл Εΐ3Ν и 2,44 мл ВпОН давали 1,63 г (54,8% в две стадии) соединения, указанного в заголовке, в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 0,78-0,89 (м, 9Н), 1,10-1,30 (м, 5Н), 1,36 (с, 9Н), 2,39 (т, 2Н, 1=5 Гц), 4,95-4,05 (м, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 5,09 (д, 1Н, 1=9,6 Гц), 7,22-7,30 (м, 5Н).
трет-Бутиловый эфир (8)-3-амино-5,5-диметилоктановой кислоты.
В соответствии с примером 1 1,63 г трет-бутилового эфира 3-бензилоксикарбониламино-5,5-диметилоктановой кислоты и 0,2 г 20% Рб/С давали соединение, указанное в заголовке. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 0,84-0,89 (м, 9Н), 1,13-1,39 (м, 6Н), 1,43 (с, 9Н), 2,25 (дд, 1 Н, 1=8,4 Гц, 15,6 Гц), 2,35 (дд, 1Н, 1=4,4 Гц, 15,6 Гц), 2,79 (с, шир., 2Н), 3,25-3,35 (м, 1Н). М8, т/ζ 244,2 (М+1)+.
Гидрохлорид (8)-3-амино-5,5-диметилоктановой кислоты.
В соответствии с примером 1 трет-бутиловый эфир 3-амино-5,5-диметилоктановой кислоты обрабатывали 3н. НС1 с получением 286 мг соединения, указанного в заголовке, в виде твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 0,87-0,93 (м, 9Н), 1,18-1, 31 (м, 4Н), 1,51 (дд, 1Н, 1=4 Гц, 14,4 Гц), 1,62 (дд, 1Н, 1=6,8 Гц, 14,4 Гц), 2,60 (дд, 1Н, 1=8 Гц, 17,6 Гц), 2,73 (дд, 1Н, 1=4 Гц, 7,6 Гц), 3,55-3,60 (м, 1Н). М8 ^РО), т/ζ 188,1 (М+1)+, 186,1 (М-1)+. Для С10Н2^О2-НС1-0,12Н2О: вычислено: С 53,17, Н 9,92, N 6,20, С1 15,69; найдено: С 53,19, Н 10,00, N 6,08, С1 15,25. α=+20° (МеОН). Т.пл.: 194,2-195,2°С.
Пример 7. 2-Аминометил-3-(1-метилциклопропил)пропионовая кислота.
Этиловый эфир 2-циано-3-(1-метилциклопропил)акриловой кислоты.
К 1-метилциклопропанметанолу (ЛИпсй 1,13 мл, 11,6 ммоль) в 50 мл СН2С12 добавляли нейтральную окись алюминия (2,5 г) и затем РСС (2,5 г, 11,6 ммоль) и смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали через 1 см плаг из силикагеля в вакууме и промывали Εΐ2Ο. Фильтрат концентрировали до приблизительно 5 мл общего объема. К осадку добавляли ТГФ (10 мл), этилцианоацетат (1,2 мл, 11,3 ммоль), пиперидин (5 капель) и, наконец, уксусную кислоту (5 капель). Все это перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разделяли между Εΐ2Ο и насыщенным водным NаΗСΟ3. Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Флэш-хроматография осадка (10^15% ΕΐΟΑс/гексан) давала 0,53 г (25%) сложного эфира в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при отстаивании, т.пл. 3537°С. Ί1 ЯМР (СОС13): δ 6,99 (с, 1Н), 4,27 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,55 (с, 3Н), 1,32 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,14 (с, 2Н), 1,07 (с, 2Н). 13С ЯМР: δ 170,44, 162,90, 115,17, 103,69, 62,52, 21,24, 21,07 (2С), 20,71, 14,35. Для С10Н^О2: вычислено: С 67,02, Н 7,31, N 7,82; найдено: С 66,86, Н 7,47, N 7,70.
Этиловый эфир 2-аминометил-3-(1-метилциклопропил)пропионовой кислоты.
К этиловому эфиру 2-циано-3-(1-метилциклопропил)акриловой кислоты (0,45 г, 2,51 ммоль) в 16 мл ЕЮН:ТТФ (1:1) добавляли Ва№ (0,4 г) и смесь гидрировали в шейкере Парра (Рагг) при 48 фунт/кв.дюйм в течение 15,5 ч. Затем добавляли катализатор Перлмана (Реаг1тап) (0,5 г) и гидрирование продолжали в течение дополнительных 15 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография осадка 2^3^4^5^6^8% МеОН/СН2С12 давала 0,25 г (54%) аминоэфира в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (СОС13): δ 3,97 (м, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 2,46 (м, 1Н), 1,28 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,19 (ушир.с, 2Н), 1,09 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,85 (с, 3Н), 0,04 (м, 4Н). ЬВМ8: т/ζ 186,1 (М+1).
2-Аминометил-3-(1-метилциклопропил)пропионовая кислота.
К раствору этилового эфира 2-аминометил-3-(1-метилциклопропил)пропионовой кислоты (0,25 г, 1,35 ммоль) в 10 мл метанола при 0°С добавляли 10% водн. №ЮН (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали для удаления метанола. Осадок охлаждали до 0°С и подкисляли до рН 2 с помощью конц. НС1. После этого смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем помещали на ионно-обменную смолу 0ОЭДЕХ-50ЭДХ8-100 и элюировали Н2О до нейтрального показателя лакмуса. Элюирование продолжали 5% водн. NΗ4ΟΗ (100 мл) и щелочные фракции концентрировали с получением 0,15 г (71%) аминоэфира в виде бесцветного твердого продукта. !Н ЯМР (СБС1з): δ 2,72 (м, 2Н), 2,42 (м, 1Н), 1,34 (дд, 1=8,5, 13,9 Гц, 1Н), 1,19 (дд, 1=6,1, 13,9 Гц, 1Н), 0,82 (с, 3Н), 0,05 (м, 4Н). ЬВМ8: т/ζ 158,0 (М+1).
Пример 8. (38,5В)-3-Амино-5-метилоктановая кислота.
трет-Бутиловый эфир (58)-5-метилокта-2,6-диеновой кислоты.
К раствору этилового эфира (8)-3-метилгекс-4-еновой кислоты (этиловый эфир (8)-3-метилгекс-4еновой кислоты получали из (8)-транс-3-пентен-2-ола [Ыапд, I.; Ноагб, Ό.\ν.; Vаη КЬаи, V.; МагбпеШ, М.Е; Мойег, Ε.Ό.; Мооге, Β.Ε.; Тш8, Μ.Α., I. Огд. СЬет., 1999, 64, 1459] с помощью перестановки Джонсон-Клайзен (1ойп8оп-С1а18еп) с триэтилортоацетатом в соответствии со способом, описанным в литературе [Н111, В.К.; 8отап, В.; 8а^аба, 8., I. Огд. СЬет., 1972, 37, 3737]) (1,0 г, 6,4 ммоль) в 30 мл толуола при -78°С по каплям добавляли ЭШЛН (1,0М в ТГФ, 6,4 мл) в течение 5 мин. Смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, в течение которых добавляли 5 капель метанола, что приводило к активному выходу Н2. Добавляли метанол до тех пор, пока не выходил весь газ (приблизительно 5 мл). В это время
- 29 008709 холодную баню удаляли и добавляли приблизительно 5 мл насыщенного водного Νι'Κ' тартрата. Когда смесь нагревалась до комнатной температуры, добавляли дополнительную порцию насыщ. водн. №1'К+ тартрата и ЕьО и перемешивание продолжали до тех пор, пока фазы не становились максимально прозрачными (приблизительно 1 ч). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили (МдЗО4) и концентрировали до приблизительно 10 мл суммарного объема из-за летучести. Сырую смесь объединяли с дополнительной порцией альдегида, полученного из 10 ммоль сложного эфира способом, описанным выше, и все использовали без очистки. К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) в 25 мл ТГФ по каплям добавляли трет-бутил-Р,Р-диметилфосфоноацетат (3,0 мл, 15 ммоль) в течение 1 ч, чтобы контролировать выход Н2. После завершения добавления быстро добавляли сырой альдегид в толуоле (приблизительно 20 мл суммарный объем) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разделляи между ЕьО и насыщ. водн. ЫН4С1, фазы разделяли, органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили (МдЗО4) и концентрировали. Флэш-хроматография остатка (0^-3^5% ЕΐОΑс/гексан) давала 1,0 г (29%, две стадии) ненасыщенного сложного эфира в виде светло-желтого масла. 'Н ЯМР (СГОСЬ): δ 6,75 (м, 1Н), 5,66 (м, 1Н), 5,30 (м,2Н), 2,03-2,29 (м, 3Н), 1,58 (д, 1=6,1 Гц, 3Н), 1,41 (с, 9Н), 0,91 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).
трет-Бутиловый эфир (3Я,53)-3-[бензил-(1-фенилэтил)амино]-5-метилокт-6-еновой кислоты.
К раствору (3)-(-)-Ы-бензил-а-метилбензиламина (0,60 мл, 2,85 ммоль) в 9,0 мл ТГФ при -78°С быстро по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6М в гексане, 1,6 мл) с получением темно-розового цвета. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, в это время медленно по каплям добавляли трет-бутиловый эфир (53)-5-метилокта-2,6-диеновой кислоты (0,5 г, 2,38 ммоль) в 1,0 мл ТГФ с получением светло-коричневого цвета, который темнел в течение 3 ч. Смесь перемешивали 3 ч при -78°С, затем гасили насыщ. водн. ИН4С1. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, затем разделяли между ЕΐОΑс и насыщ. водн. ИН4С1. Фазы концентрировали и органическую фазу сушили (МдЗО4) и концентрировали. Флэш-хроматография осадка (3^-5% ЕΐОΑс/гексан) давала 0,52 г (52%) аминоэфира в виде желтого масла. 1Н ЯМР (СОС13): δ 7,34 (м, 2Н), 7,20 (м, 8Н), 5,27 (м, 2Н), 3,74 (м, 1Н), 3,72 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 3,41 (д, 1=14,9 Гц, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 1,98 (дд, 1=3,7, 14,2 Гц, 1Н), 1,81 (дд, 1=9,3, 14,4 Гц, 1Н), 1,54 (д, 1=4,9 Гц, 3Н), 1,32 (с, 9Н), 1,24 (д, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,99 (м, 2Н), 0,74 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).
(33,5Я)-3-Амино-5-метилоктановая кислота.
К раствору трет-бутилового эфира (3Я,53)-3-[бензил(1-фенилэтил)амино]-5-метилокт-6-еновой кислоты (0,92 г, 2,18 ммоль) в 50 мл МеОН добавляли 20% Рб/С (0,20 г) и смесь гидрогенировали в шейкере Парра при 48 фунт/кв.дюйм в течение 23 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. К сырому аминоэфиру в 10 мл СН2С12 добавляли 1,0 мл трифторуксусной кислоты и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и осадок растворяли в минимальном количестве Н2О и помещали на ионно-обменную смолу 0ОШЕХ-50ШХ8-100. Колонку элюировали Н2О до нейтрального показателя на лакмусе, затем концентрировали 5% водн. ЫН4ОН (100 мл). Щелочные фракции концентрировали с получением 0,25 г (66%, две стадии) аминокислоты в виде не совсем твердого продукта. !Н НМР (СО3ОП): δ 3,41 (м, 1Н), 2,36 (дд, 1=5,1, 16,6 Гц, 1Н), 2,25 (дд, 1=8,1, 16,6 Гц, 1Н), 1,42 (м, 2Н), 1,24 (м, 1Н), 1,12 (м, 2Н), 1,00 (м, 1Н), 0,73 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 0,68 (т, 1=6,8 Гц, 3Н). ЬРМЗ: т/ζ 172,1 (М-1).
Пример 9. 2-Аминометил-8-метилнонановая кислота.
2-Аминометил-8-метил-нонановую кислоту получали из 6-метил-1-гептанола способом, аналогичным способу получения 2-аминометил-4,4,8-триметилнонановой кислоты, т/ζ 202,1 (М+).
2-Аминометил-4,8-диметилнонановая кислота.
(Я)-2,6-диметил гептанол-1-ол. Стружки магния (2,04 г, 84 ммоль) и кристаллический йод суспендировали в 5 мл ТГФ, затем добавляли 1-бром-3-метилбутан (0,3 мл, чистый). Смесь нагревали для инициализации реакции Гриньяра. Оставшийся 1-бром-3-метилбутан (8,63 мл, 72 ммоль) разбавляли в ТГФ (60 мл) и по каплям добавляли. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и охлаждали до -5°С. По каплям добавляли раствор хлорида меди (1,21 г, 9 ммоль) и Ь1С1 (0,76 г, 18 ммоль) в ТГФ (50 мл), поддерживая температуру ниже 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин и по каплям добавляли (В)-3-бром-2-метилпропанол в ТГФ (20 мл), поддерживая температуру ниже 0°С. Смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили гидроксидом аммония и водой. Смесь разбавляли ЕΐОΑс и экстрагировали 3x20 мл ΕΦΑα Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (МдЗО4), фильтровали и концентрировали. Остаточное масло очищали хроматографией на силикагеле (90:10 гексан/ΕΐОΑс) с получением 2,67 г (Я)-2,6-диметилгептан-1-ола.
(К)-1-Йод-2,6-диметилгептан. К смеси трифенилфосфина (6,55 г, 19,67 ммоль) в СН2С12 при 0°С добавляли йод (4,99 г, 19,67 ммоль) и имидазол (1,33 г, 19,67 ммоль). Смесь нагревали при комнатной температуре, перемешивали в течение 1 ч и охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли (Я)-2,6-диметилгептан-1-ол в СН2С12 (5 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, в течение которого смесь фильтровали через пад из целлита и твердые продукты промывали
- 30 008709
СН2С12. Фильтрат концентрировали и сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле с получением (К)-1-йод-2,6-диметилгептана (2,44 г).
трет-Бутиловый эфир (4К)-4,8-диметилнонановой кислоты.
К диизопропиламину (0,827 мл, 5,9 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°С добавляли пБиЫ (2,65 мл 2,6М раствора в пентане). Раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С, а затем добавляли трет-бутилацетат (0,8 мл, 5,9 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, и затем добавляли (К)-1-йод-
2,6-диметилгептан (0,3 г, 1,18 ммоль) и НМРА (1,5 мл) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С и оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, затем нагревали при 35°С для завершения реакции. Реакционную смесь гасили добавлением хлорида аммония (насыщенный водным раствор) и смесь экстрагировали ЕЮАе (2x10 мл). Органические слои объединяли, промывали водой, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (98:2 гексан/ЕЮАс) давала 0,25 г трет-бутилового эфира (4К)-4,8-диметилнонановой кислоты.
(4К)-4,8-Диметилнонановая кислота.
трет-Бутиловый эфир (4К)-4,8-диметилнонановой кислоты в 25 мл СН2С12 при 0°С обрабатывали ТФУ (6 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли на роторном испарителе и смесь очищали хроматографией на силикагеле (95:5 гексан/ЕЮАс) с получением 0,962 г (4К)-4,8-диметилнонановой кислоты, т/ζ 185 (М-).
3-(4К,8-Диметилнонаноил)-4(8)-метил-5(К)-фенилоксазолидин-2-он.
3-(4К,8-Диметилнонаноил)-4(8)-метил-5(К)-фенилксазолидин-2-он получали способом, аналогичным способу получения (4К,58)-4-метил-3(К)-4-метилгептаноил-5-оксазолидин-2-она, (1,35 г), т/ζ 346,5 (М+).
Бензиловый эфир [4К,8-диметил-2К-(4К-метил-2-оксо-5К-фенилоксазолидин-3 -карбонил)нонил] карбаминовой кислоты.
К раствору 3-(4(К),8-диметилнонаноил)-4(8)-метил-5(К)-фенилоксазолидин-2-она (1,05 г, 3,04 ммоль) в СН2С12 (12 мл) и Т1С14 (3,04 мл 1М раствор СН2С12) добавляли диизопропилэтиламин (0,55 мл, 3,19 ммоль) при -20°С. Полученный темно-красный раствор перемешивали при -20°С в течение 30 мин до добавления раствора Ν-метоксиметилбензилкарбамата (0,652 г, 3,34 ммоль) в СН2С12 (3,5 мл) и Т1С14 (3,34 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали СН2С12 (3x15 мл). Органические слои объединяли и промывали 1н. НС1 и нейтрализовали ΝαΟΗ, а затем промывали насыщенным солевым раствором. Органические слои сушили (Мд§О4), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (95:5 гексан/ЕЮАс) с получением 0,555 г бензилового эфира [4К,8-диметил-2К-(4К-метил-2-окосо-5Кфенилоксазолидин-3-карбонил)нонил]карбаминовой кислоты.
2(К)-(Бензилоксикарбониламинометил)-4(К),8-диметилнонановая кислота.
2(К)-(Бензилоксикарбониламинометил)-4(К),8-диметилнонановую кислоту, 0,198 г, получали способом, аналогичным способу получения трет-бутилового эфира (8)-2-((К)-2-метилпентил)янтарной кислоты.
2-Аминометил-4,8-диметилнонановая кислота.
2(К)-(Бензилоксикарбониламинометил)-4(К),8-диметилнонановую кислоту (0,148 г, 0,566 ммоль) обрабатывали водородом в присутствии 20% ρά/С с получением 0,082 г 2-аминометил-4,8-диметилнонановой кислоты после фильтрации и очистки хроматографией на силикагеле (85:15 СН2С12/МеОН), т/ζ
216,3 (М+).
Пример 10. 2-Аминометил-4,4,8-триметилнонановая кислота.
Метиловый эфир 2,2,6-триметилгептановой кислоты.
К диизопропиламину (1,54 мл, 11,03 ммоль) в ТГФ (22 мл) при -78°С добавляли пБиЫ (6,89 мл 1,6М раствор в гексане). Раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С, а затем добавляли метилизобутират (0,97 мл, 8,48 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч и затем добавляли 1-йод-4метилпентан (1,8 г, 8,48 ммоль) и ΌΜΡυ (0,55 мл, 4,24 ммоль) в ТГФ (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С и оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 16 ч. Реакцию гасили добавлением хлорида аммония (насыщенный водный раствор) и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Органические слои объединяли, промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (99:1 гексан/ЕЮАс) давала 1,57 г метилового эфира 2,2,6-триметилгептановой кислоты.
2.2.6- Триметилгептан-1-ол.
Метиловый эфир 2,2,6-триметилгептановый кислоты (1,97 г, 10,6 ммоль) помещали в толуол (65 мл) и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли ΌίΒΑΓΗ (12,7 мл 1н. раствор толуола). Через 45 мин добавляли 1,5 мл ΌίΒΑΓΗ. Через 2 ч реакционную смесь гасили добавлением 15 мл МеОН при -78°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и затем снова охлаждали до -78°С, затем добавляли 10 мл 1н. НС1. Смесь экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Осадочное масло очищали хроматографией на силикагеле (95:5 гексан/ЕЮАс) с получением 2,2,6-триметилгептана-1-ол (0,88 г), т/ζ 159 (М+).
2.2.6- Триметилгептанал.
Пиридинхлорхромат (РСС, 4,17 г, 19,4 ммоль) объединяли с нейтральным оксидом алюминия (14,6 г)
- 31 008709 в СН2С12 и перемешивали ири комнатной температуре в течение 15 мин. Спирт разбавляли в СН2С12 и смесь перемешивали ири комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор фильтровали через иад из целлита и твердые продукты промывали СН2С12. Фильтрат упаривали с получением 1,05 г т/ζ 157 (М+), 2,2,6триметилгеитанала, который исиользовали без доиолнительной очистки.
Бензиловый эфир 2-циано-4,4,8-триметил-нон-2-еновой кислоты.
К смеси 2,2,6-триметилгеитанала (1,05 г, 6,73 ммоль), пиперидина (0,19 мл, 2,01 ммоль) и бензилцианоацетата (1,29 г, 7,4 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли ледяную уксусную кислоту (0,72 г, 12,1 ммоль). Колбы снабжали ловушкой Дина-Старка и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждали, обрабатывали разбавленным НС1 и слои разделяли. Органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным солевым раствором и сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и концентрировали. Остаточное масло очищали хроматографией на силикагеле (98:2 гексан/Е1ОЛс) с получением 1,3 г бензилового эфира 2-циано-4,4,8-триметил-нон-2-еновой кислоты, т/ζ 314 (М+).
2-Аминометил-4,4,8-триметилнонановая кислота.
Бензиловый эфир 2-циано-4,4,8-триметил-нон-2-еновой кислоты (1,3 г, 4,14 ммоль) в ТГФ (50 мл) обрабатывали водородом в присутствии 20% Рб/С с получением смеси цианокислоты и цианометилового эфира. Смесь очищали хроматографией на силикагеле с получением 278 мг 80105x41-1-2. Кислоту затем обрабатывали водородом в присутствии никеля Ренея в ΜβΟΗ/ΝΗ4ΟΗ с получением 0,16 г 2-аминометил-4,4,8-триметилнонановой кислоты, т/ζ 230,3 (М+).
Пример 11. 2-Аминометил-4-этилоктановая кислота.
2-Аминометил-4-этилоктановую кислоту иолучали из 2-этилгексанала сиособом, аналогичным сиособу получения 2-аминометил-4,4,8-триметилнонановой кислоты, т/ζ 202,1 (М+).
Пример 12. 2-Аминометил-4-этил-8-метилнонановая кислота.
2-Аминометил-8-метилнонановую кислоту иолучали из 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенилциклоироиилкарбоксилата сиособом, аналогичным сиособу иолучения 2-аминометил-4,4,8-триметилнонановой кислоты, т/ζ 230,2 (М+).
Пример 13. 3-Амино-2-[1-(4-метилиентил)циклоироиилметил]ироиионовая кислота.
2-Аминометил-8-метилнонановую кислоту иолучали из 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенилциклоироиилкарбоксилата способом, аналогичным способу получения 2-аминометил-4,4,8-триметилнонановой кислоты, т/ζ 228,2 (М+).
Пример 14. 2-Аминометил-4-этилгексановая кислота.
2-Аминометил-4-этилгексановую кислоту иолучали из 4-этилгексановой кислоты сиособом, аналогичным способу получения 2-аминометил-4,8-диметилнонановой кислоты, т/ζ 174,1.
Пример 15. 3(8)-Амино-3,5-диметилгеитановая кислота.
(1,3-Диметилиентилиден)амид 2-метилироиан-2(8)-сульфиновой кислоты.
Раствор (8)-(-)-2-метил-2-ироиансульфонамида (500 мг, 4,1 ммоль), 4-метил-2-гексанона (470 мг,
4.1 ммоль) и этоксидтитана (IV) (1,7 мл, 8,3 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в 20 мл насыщенного солевого раствора ири быстром иеремешивании. Полученный раствор фильтровали через целит и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили (Ν;·ι28Ο.·ι). фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали хроматографией на силикагеле (25% ЕЮАс в гексане) с получением 575 мг (1,3-диметилиентилиден)амида 2-метилироиан-2(8)-сульфиновой кислоты в виде желтого масла.
Метиловый эфир 3,5-диметил-3-(2-метилироиан-2(8)-сульфиниламино)геитановой кислоты.
К охлажденному до -78°С раствору бис(триметилсилил)амида лития (5,1 мл 1М раствор в ТГФ) в ТГФ (6 мл) ио каплям добавляли метилацетат (0,41 мл, 5,1 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин ио каплям добавляли раствор триизоироиоксида хлортитана (2,5 мл, 10 ммоль) в ТГФ (3 мл). Через 1 ч ио каплям добавляли (1,3-диметилиентилиден)амид 2-метилироиан-2(8)-сульфиновой кислоты (560 мг,
2,6 ммоль) в ТГФ (3 мл) ири -78°С. Реакционную смесь иеремешивали ири -78°С в течение 5 ч, и затем гасили добавлением 10 мл раствора аммония хлорида и нагревали до комнатной темиературы. Смесь разбавляли 10 мл воды и фильтровали. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали хроматографией на силикагеле (30% ЕЮАс в гексане) с получением 360 мг метилового эфира 3,5-диметил-3-(2-метилироиан-2(8)-сульфиниламино)геитановой кислоты.
3(8)-Амино-3,5-диметилгеитановая кислота.
Метиловый эфир 3,5-диметил-3-(2-метилироиан-2(8)-сульфиниламино)геитановой кислоты (360 мг,
1.2 ммоль) растворяли в 6н. НС1 (2 мл) и диоксане (2 мл) и нагревали ири 100°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (15 мл). Органические слои очищали на ионно-обменной хроматографии с получением 3(8)-амино-3,5-диметилгеитановой кислоты (270 мг) и затем снова очищали хроматографией на силикагеле (70:25:5 ΟΗ202/ΜβΟΗ/ΝΗ4ΟΗ) с получением 203 мг 3(8)-амино-3,5-диметилгеитановой кислоты в виде белого твердого продукта, т/ζ 174
- 32 008709 (С.НХО.-'Н).
Пример 16. 3(8)-Амино-3,5-диметилнонановая кислота.
3(8)-Амино-3,5-диметилнонановую кислоту получали способом, аналогичным способу получения 3(8)-амино-3,5-диметилгептановой кислоты, т/ζ 202,1 (СцН23ИО2+Н).
Пример 17. 3(8)-Амино-3,5-диметилоктановая кислота.
3(8)-Амино-3,5-диметилнонановую кислоту получали способом, аналогичным способу получения 3(8)-амино-3,5-диметилгептановой кислоты, т/ζ 188,1 (СюН21ИО2+Н).

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 1А или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Ρι представляет собой водород или (С1-С3)алкил, необязательно замещенный от 1 до 5 атомами фтора;
    представляет собой водород или (С1-С3)алкил, необязательно замещенный от 1 до 5 атомами фтора; и
    В3 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С3-С6)циклоалкил-(С1-С3)алкил, фенил, фенил-(С1-С3)алкил или фенил-И(Н)-, где каждый алкил необязательно замещен от 1 до 5 атомами фтора и каждый фенил необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, амино, нитро, циано, (С1-С3)алкиламино, (С1-С3)алкила, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами фтора, и (С1-С3)алкокси, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами фтора;
    при условии, что, когда В! представляет собой водород, В2 не является водородом.
    или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В3 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С3-С6)циклоалкил-(С1-С3)алкил, фенил, фенил-(С1-С3)алкил или фенил-И(Н)-, где каждый алкил необязательно замещен от 1 до 5 атомами фтора и каждый фенил необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, амино, нитро, циано, (С1-С3)алкиламино, (С1-С3)алкила, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами фтора, и (С1-С3)алкокси, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами фтора.
  2. 3. Соединение по п.1 формулы 1А-2 где
    В1 представляет собой водород или (С1-С3)алкил, необязательно замещенный от 1 до 5 атомами фтора;
    В2 представляет собой водород или (С1-С3)алкил, необязательно замещенный от 1 до 5 атомами фтора; и
    В3 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С3-С6)циклоалкил-(С1-С3)алкил, фенил, фенил-(С1-С3)алкил или фенил-И(Н)-, где каждый алкил необязательно замещен от 1 до 5 атомами фтора и каждый фенил необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, амино, нитро, циано, (С1-С3)алкиламино, (С1-С3)алкила, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами фтора, и (С1-С3)алкокси, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами фтора;
    при условии, что, когда В1 представляет собой водород, В2 не является водородом, или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 4. Соединение, выбранное из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей:
    3-амино-5-метилоктановая кислота;
    - 33 008709
    3-амино-5-метилнонановая кислота;
    (38,5В)-3-амино-5-метилгептановая кислота; (38,5В)-3-амино-5-метилоктановая кислота;
    (38,5В)-3-амино-5-метилнонановая кислота; 3-амино-7-циклопентил-5-метилгептановая кислота;
    3-амино-7-циклогексил-5-метилгептановая кислота; (3§,5В)-3-амино-7-циклопентил-5-метилгептановая кислота; (38,5В)-3-амино-7-циклогексил-5-метилгептановая кислота;
    3-амино-5 -метил-7-фенилгептановая кислота; 3-амино-5-метил-7-(2,4-дифторфенил)гептановая кислота; 3-амино-8-(2,3-дифторфенил)-5-метилоктановая кислота; 3-амино-8-(2,4-дифторфенил)-5-метилоктановая кислота;
    3-амино-5-метилгептановая кислота.
  4. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  5. 6. Соединение, выбранное из 3-амино-5-метилоктановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
  6. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество 3-амино-5метилоктановой кислоты по п.6 или ее фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
  7. 8. Соединение, выбранное из (38,5В)-3-амино-5-метилоктановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
  8. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество (38,5В)-3амино-5-метилоктановой кислоты по п.8 или ее фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 10. Способ лечения расстройства или состояния у млекопитающих, включая человека, выбранного из обморочного состояния, фибромиалгии, гипокинезии, черепно-мозговых расстройств, приступов прилива, эссенциального тремора, зависимости и пристрастия к синтетическим препаратам, включая зависимость или пристрастие к алкоголю, амфетаминам или к амфетаминподобным веществам, кофеину, марихуане, кокаину, героину, галлюциногенам, табаку, ингаляторным и аэрозольным пропеллентам, никотину, опиоидам, производным фенилглицидина, седативным препаратам, гипнотическим средствам, бензодиазепинам и другим анксиолитикам, и синдромов отмены, связанных с такой зависимостью или пристрастием; поведения человека, подверженного пагубным привычкам, включая азартные игры; мигрени, спастичности, артрита, синдрома раздраженной кишки (ГВ8), хронической боли, острой боли, нейропатической боли, сосудистой головной боли, синусной головной боли, воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз; диуреза, предменструального синдрома, предменструального дистрофического расстройства, шума в ушах и желудочных заболеваний, заключающийся во введении млекопитающему, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4, 6, 8 или его фармацевтически приемлемой соли.
  10. 11. Способ лечения расстройства или состояния у млекопитающих, включая человека, выбранного из группы, включающей делириум, деменцию, амнезию и другие когнитивные или нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Паркинсона (ΡΏ), болезнь Гентингтона (НО), болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, деменция по типу болезни Альцгеймера, расстройства памяти, сосудистая деменция и другие деменции, такие как деменция при болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), деменция в связи с травмой головы, деменция при болезни Паркинсона, деменция при болезни Гентингтона, деменция при болезни Пика, деменция при болезни Крейтцфельдта-Якоба, деменция множественной этиологии; двигательные расстройства, такие как акинезия, дискинезия, включая семейную пароксизмальную дискинезию, спастичность, синдром Туретта, синдром Скотта, РЛЬ8У8 и ригидноакинетический синдром; экстрапирамидальные двигательные расстройства, включая расстройства движения, вызванные лекарственными препаратами, такие как паркинсонизм, вызванный приемом нейролептиков, нейролептический злокачественный синдром, острая дистония, вызванная приемом нейролептиков, острая акатизия, вызванная приемом нейролептиков, поздняя дискинезия, вызванная приемом нейролептиков, и постуральный тремор, вызванный приемом лекарственных препаратов; синдром Дауна; димиелинизирующие заболевания, такие как рассеянный склероз (М8) и боковой амиотрофический склероз (АЬ8), периферическая нейропатия, такая как нейропатия при диабете и химиотерапии, и постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва, межреберная невралгия или невралгия с сегментарными вегетативными расстройствами и другие невралгии; и цереброваскулярные заболевания при остром или хроническом цереброваскулярном нарушении, таком как инфаркт мозга, субарахноидальное кровоизлияние или отек мозга, заключающийся во введении указанному млекопитающему соединения по любому из пп.1-4, 6, 8 или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое эффективно для лечения такого расстройства или состояния.
    - 34 008709
  11. 12. Способ лечения расстройства или состояния у млекопитающих, включая человека, выбранного из группы, включающей нарушения сна, включая инсомнию, бессонницу, связанную с приемом лекарственных препаратов, нарушение пародоксального КЕМ-сна, повышенную сонливость, нарколепсию, нарушения цикла сна, синдром апноэ во сне, парасомнию и нарушения сна, связанные со сменной работой и нерегулярными часами работы, заключающийся во введении указанному млекопитающему соединения по любому из пп.1-4, 6, 8 или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое эффективно для лечения такого расстройства или состояния.
  12. 13. Способ лечения расстройства или состояния у млекопитающих, включая человека, выбранного из аффективных расстройств, таких как депрессия или депрессивные расстройства, включая единичный депрессивный эпизод или реккурентное депрессивное расстройство, дистимические расстройства, депрессивный невроз и невротическую депрессию, депрессию по меланхолическому типу, включая анорексию, потерю веса, инсомнию, раннее просыпание и психомоторную заторможенность, атипическую депрессию (или реактивную депрессию), включая повышенный аппетит, гиперсомнию, психомоторное возбуждение или раздражительность, сезонное аффективное расстройство и депрессию у детей; биполярные аффективные расстройства или маниакальную депрессию, включая биполярное расстройства Ι типа, биполярное расстройство ΙΙ типа и циклотимические расстройства; расстройства личности и поведения; тревожные расстройства, такие как паническое расстройство с агорафобией или без агорафобии, агорафобия с паническим расстройством в анамнезе, специфические фобии, например боязнь животных, социальную тревогу, социальные фобии, обсессивно-компульсивное расстройство, стрессовые расстройства, включая посттравматическое стрессовое расстройство, острую реакцию на стресс, и генерализованные тревожные расстройства; пограничное расстройство личности; шизофрению и другие психотические расстройства, например шизофреноподобные расстройства, шизоаффективные расстройства, бредовые расстройства, кратковременные психотические расстройства, психотические смешанные расстройства, психотические расстройства с бредом или галлюцинациями, психотические эпизоды тревоги, тревогу, связанную с психозом, психотические расстройства настроения, включая депрессивный эпизод тяжелой степени; аффективные расстройства, связанные с психотическими расстройствами, включая острую манию и депрессию, связанные с биполярным расстройством, аффективные расстройства, связанные с шизофренией; расстройства поведения, связанные с задержкой умственного развития, аутизм, и сопутствующего расстройства, заключающийся во введении указанному млекопитающему соединения по любому из пп.1-4, 6, 8 или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое эффективно для лечения такого расстройства или состояния.
EA200401127A 2002-03-28 2003-03-17 АМИНОКИСЛОТЫ С АФФИННОСТЬЮ К α2δ-БЕЛКУ EA008709B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36841302P 2002-03-28 2002-03-28
PCT/IB2003/000976 WO2003082807A2 (en) 2002-03-28 2003-03-17 Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401127A1 EA200401127A1 (ru) 2005-06-30
EA008709B1 true EA008709B1 (ru) 2007-06-29

Family

ID=28675482

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401127A EA008709B1 (ru) 2002-03-28 2003-03-17 АМИНОКИСЛОТЫ С АФФИННОСТЬЮ К α2δ-БЕЛКУ
EA200501497A EA200501497A1 (ru) 2002-03-28 2003-03-17 АМИНОКИСЛОТЫ С АФФИННОСТЬЮ К α2β-БЕЛКУ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501497A EA200501497A1 (ru) 2002-03-28 2003-03-17 АМИНОКИСЛОТЫ С АФФИННОСТЬЮ К α2β-БЕЛКУ

Country Status (43)

Country Link
US (3) US7064147B2 (ru)
EP (2) EP1492761B1 (ru)
JP (2) JP3831379B2 (ru)
KR (2) KR100694719B1 (ru)
CN (2) CN100462351C (ru)
AP (1) AP1791A (ru)
AR (2) AR039154A1 (ru)
AU (1) AU2003208538B2 (ru)
BR (1) BR0308814A (ru)
CA (1) CA2480872C (ru)
CR (1) CR7501A (ru)
CU (1) CU23331B7 (ru)
CY (1) CY1109304T1 (ru)
DE (1) DE60328469D1 (ru)
DK (1) DK1492761T3 (ru)
EA (2) EA008709B1 (ru)
EC (1) ECSP045319A (ru)
ES (1) ES2327910T3 (ru)
GE (2) GEP20084298B (ru)
GT (2) GT200300072A (ru)
HK (1) HK1076627A1 (ru)
HR (2) HRP20040891A2 (ru)
IL (2) IL164110A0 (ru)
IS (2) IS7451A (ru)
MA (1) MA27188A1 (ru)
MX (1) MXPA04009373A (ru)
MY (1) MY131424A (ru)
NI (1) NI200300043A (ru)
NO (2) NO20044614L (ru)
NZ (2) NZ535364A (ru)
OA (1) OA12795A (ru)
PA (1) PA8570001A1 (ru)
PE (1) PE20040349A1 (ru)
PL (1) PL209750B1 (ru)
PT (1) PT1492761E (ru)
RS (2) RS20050667A (ru)
SI (1) SI1492761T1 (ru)
TN (1) TNSN04186A1 (ru)
TW (1) TWI225864B (ru)
UA (2) UA80116C2 (ru)
UY (1) UY27738A1 (ru)
WO (1) WO2003082807A2 (ru)
ZA (1) ZA200407536B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10129693A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Jan Loock Verfahren zur extrakorporalen qualitativen und/oder quantitativen Erfassung neurotoxischer Substanzen im Blutplasma eines Individuums
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
CA2572324A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
CA2540208A1 (en) 2003-09-25 2005-04-07 Warner-Lambert Company Llc Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
RU2344121C2 (ru) * 2003-09-25 2009-01-20 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си Способы лечения заболеваний у млекопитающих
KR100847922B1 (ko) * 2004-03-12 2008-07-22 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 Ｃ1-대칭 비스포스핀 리간드 및 프레가발린의 비대칭합성에서의 이들의 용도
WO2006008612A2 (en) * 2004-07-09 2006-01-26 Warner-Lambert Company Llc Preparation of beta-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
KR20070107147A (ko) * 2005-03-24 2007-11-06 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 알파-2-델타 단백질에 친화성을 갖는 광학적으로 순수한베타-아미노산의 제조
WO2007052134A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Pfizer Limited (2s)-2-aminomethyl-5-ethyl heptanoic acid its pharmaceutical use
US20090286875A1 (en) * 2005-11-17 2009-11-19 Pfizer, Inc. Isocystene derivatives for the treatment of pain
KR20080100284A (ko) * 2006-03-06 2008-11-14 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 비-회복성 수면을 위한 알파-2-델타 리간드
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
US20110124705A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Xenoport, Inc. Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
MX347040B (es) 2011-05-17 2017-04-10 Principia Biopharma Inc Inhibidores de tirosina-cinasas.
WO2012158795A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2012158843A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 The Regents Of The University Of California Kinase inhibitors
CN103164756A (zh) * 2011-12-12 2013-06-19 苏州艾隆科技有限公司 贵重药品的管理方法及其系统
US9266895B2 (en) 2012-09-10 2016-02-23 Principia Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
SG11201606858RA (en) 2014-02-21 2016-09-29 Principia Biopharma Inc Salts and solid form of a btk inhibitor
EA036269B1 (ru) 2014-12-18 2020-10-21 Принсипиа Биофарма Инк. Лечение пузырчатки
TW201718572A (zh) 2015-06-24 2017-06-01 普林斯匹亞生物製藥公司 酪胺酸激酶抑制劑
MX2018016056A (es) 2016-06-29 2019-07-04 Principia Biopharma Inc Formulaciones de liberacion modificada de 2-[3-[4-amino-3-(2-fluor o-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbo nil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enenitrilo.

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1377736A (fr) * 1962-12-21 1964-11-06 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation d'acides amino-carboxyliques
WO1998017627A1 (en) * 1996-10-23 1998-04-30 Warner-Lambert Company Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
WO1998040055A2 (en) * 1997-03-12 1998-09-17 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
WO2000076958A2 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 Warner-Lambert Company Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
WO2001088101A2 (en) * 2000-05-16 2001-11-22 Warner-Lambert Company CELL LINE FOR THE EXPRESSION OF AN α2δ2 CALCIUM CHANNEL SUBUNIT

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1377366A (fr) 1963-08-19 1964-11-06 Dispositif de protection de sécurité pour appareils électriques
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
US5407960A (en) 1989-12-22 1995-04-18 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5614498A (en) 1990-06-07 1997-03-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic substance
US5011066A (en) * 1990-07-27 1991-04-30 Motorola, Inc. Enhanced collapse solder interconnection
US5239113A (en) 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
ES2049710T1 (es) 1992-03-18 1994-05-01 Monsanto Co Procedimiento de preparacion de homo-beta-aminoacidos opticamente activos.
US5578606A (en) * 1992-10-30 1996-11-26 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
JPH09505601A (ja) 1993-11-24 1997-06-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド インドリル基含有化合物類および成長ホルモン放出を促進するためのそれらの使用
WO1995015684A1 (en) 1993-12-12 1995-06-15 Agrogene, Ltd. A novel method to protect plants from fungal infection
US5472830A (en) 1994-04-18 1995-12-05 Ocg Microelectronic Materials, Inc. Non-corrosion photoresist stripping composition
US5840961A (en) 1996-07-12 1998-11-24 G. D. Searle & Co. Asymmetric synthesis of chiral beta-amiNo acids
GB2323594A (en) 1997-03-25 1998-09-30 Victor Martin 2-amino-alkanoic acid derivatives, 2-amino alcohols and diamines
US6201023B1 (en) 1997-06-10 2001-03-13 Agrogene Ltd. Methods and compositions to protect crops against plant parasitic nematodes
US6011066A (en) 1998-02-02 2000-01-04 Veterans General Hospital-Taipei Method for treating septic shock
AU755273B2 (en) 1998-03-16 2002-12-05 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
EP1013769A1 (en) 1998-12-22 2000-06-28 Dsm N.V. Process for the enzymatic preparation of amino acid derivatives with enhanced optical purity
FR2791982B1 (fr) 1999-04-06 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Inhibiteurs de lta4 hydrolase et leurs applications therapeutiques.
JP2004512261A (ja) 2000-05-17 2004-04-22 メディヴァー　ユーケイ　リミテッド 分枝鎖アミノ酸
PL361424A1 (en) 2000-09-14 2004-10-04 Grünenthal GmbH ß-THIO-AMINO ACIDS
DE10048715A1 (de) 2000-09-30 2004-05-19 Grünenthal GmbH Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz
WO2002073208A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
GB0219024D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
CN1228312C (zh) * 2002-12-27 2005-11-23 中国科学院化学研究所 以酮为原料合成β—氨基酸的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1377736A (fr) * 1962-12-21 1964-11-06 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation d'acides amino-carboxyliques
WO1998017627A1 (en) * 1996-10-23 1998-04-30 Warner-Lambert Company Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
WO1998040055A2 (en) * 1997-03-12 1998-09-17 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
WO2000076958A2 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 Warner-Lambert Company Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
WO2001088101A2 (en) * 2000-05-16 2001-11-22 Warner-Lambert Company CELL LINE FOR THE EXPRESSION OF AN α2δ2 CALCIUM CHANNEL SUBUNIT

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHARLES W. JEFFORD ET AL.: "An enantiospecific synthesis of beta-amino acids", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 34, no. 7, 1993, pages 1111-1114, XP002242303, OXFORD GB, page 1112 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 105, no. 21, 1986, Columbus, Ohio, US; abstract no. 186897n, GRIFFITH OWEN W. ET AL.: "Liquid chromatographic separation of enantiomers of beta-amino acids using a chiral stationary phase", page 357; column 1; XP002242309, abstract & J. CHROMATOGR., vol. 362, no. 3, 1986, pages 345-352 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 45, no. 19, 1951, Columbus, Ohio, US; abstract no. 8453b, V.M. RODIONOV ET AL.: "The Hoffmann reaction...", page 8453; column 1; XP002242305, abstract & IZVEST. AKAD. NAUK S.S.S.R., OTDEL. KHIM. NAUK, 1950, pages 608-620 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 49, no. 18, 1955, Columbus, Ohio, US; abstract no. 12291d, G.M. BORODINA ET AL.: "Synthesis of some derivatives of aliphatic beta-amino acids.", page 12291; column 1; XP002242306, abstract & ZHUR. OBSHCHEI KHIM., vol. 24, 1954, pages 1205-1207 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 50, no. 20, 1956, Columbus, Ohio, US; abstract no. 14523i, V.M. RODIONOV ET AL.: "Synthesis and separation of diastereoisomeric gamma-ethyl-beta-aminocaprylic acids and their derivatives", page 14523; column 1; XP002242307, abstract & ZHUR. OBSHCHEI KHIM., vol. 26, 1956, pages 793-797 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 52, no. 15, 1958, Columbus, Ohio, US; abstract no. 12838f, YA.L. GOL'DFARB ET AL.: "Synthesis of aliphatic amino acids from thiophene derivatives", page 12837; column 2; XP002242304, abstract & ZHUR. OBSHCHEI KHIM., vol. 28. 1958, pages 213-222 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 96, no. 13, 1982, Columbus, Ohio, US; abstract no. 104715k, SLOPIANKA, MARION ET AL.: "Thiocarbonyl olefination", page 757; column 2; XP002242308, abstract & LIEBIGS ANN. CHEM., vol. 12, 1981, pages 2258-2265 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [Online], BEILSTEIN INSTITUT ZUR FOERDERUNG DER CHEMISCHEN WISSENSCHAFTEN, FRANKFURT AM MAIN, DE, Database-Accession no. 1723420 (BRN), XP002242310 & ZH. OBSHCH. KHIM., vol. 26, 1956, pages 793, 796 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [Online], BEILSTEIN INSTITUT ZUR FOERDERUNG DER CHEMISCHEN WISSENSCHAFTEN, FRANKFURT AM MAIN, DE, Database-Accession no. 1770439 (BRN), XP002242312 & ZH. OBSHCH. KHIM., vol. 24, 1954, page 1205 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [Online], BEILSTEIN INSTITUT ZUR FOERDERUNG DER CHEMISCHEN WISSENSCHAFTEN, FRANKFURT AM MAIN, DE, Database-Accession no. 8073128 (BRN), XP002242313 & BIOORG. MED. CHEM., vol. 6, no. 10, 1998, pages 1707-1730 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [Online], BEISTEIN INSTITUT ZUR FOERDERUNG DER CHEMISCHEN WISSENSCHAFTEN, FRANKFURT AM MAIN, DE, Database-Accession no. 7914440 (BRN), XP002242311 & SYNTH. COMMUN., vol. 28, no. 2, 1998, pages 219-224 *
WILLIAM H. GERWICK ET AL.: "Total structure of hormothamnin A,...", TETRAHEDRON., vol. 48, no. 12, 1992, pages 2313-2324, XP002242302, OXFORD GB, page 2321, paragraph 5 *

Also Published As

Publication number Publication date
AP1791A (en) 2007-10-15
US20030195251A1 (en) 2003-10-16
NO20044614L (no) 2004-12-01
CN100462351C (zh) 2009-02-18
EP1492761A2 (en) 2005-01-05
CN1653036A (zh) 2005-08-10
NI200300043A (es) 2003-11-05
PA8570001A1 (es) 2003-12-10
CA2480872A1 (en) 2003-10-09
HRP20040891A2 (en) 2004-12-31
AR039154A1 (es) 2005-02-09
MXPA04009373A (es) 2005-01-25
JP2006028189A (ja) 2006-02-02
JP3857714B2 (ja) 2006-12-13
IL169820A0 (en) 2007-07-04
ES2327910T3 (es) 2009-11-05
AP2004003144A0 (en) 2004-09-30
CU23331B7 (es) 2008-12-24
KR100694719B1 (ko) 2007-03-16
ECSP045319A (es) 2004-11-26
IS7451A (is) 2004-09-16
DK1492761T3 (da) 2009-09-28
EA200401127A1 (ru) 2005-06-30
OA12795A (en) 2006-07-18
UA80116C2 (en) 2007-08-27
HK1076627A1 (en) 2006-01-20
TWI225864B (en) 2005-01-01
CA2480872C (en) 2011-02-15
IL164110A0 (en) 2005-12-18
GT200300072A (es) 2004-01-21
DE60328469D1 (de) 2009-09-03
AU2003208538B2 (en) 2009-07-16
ZA200407536B (en) 2006-01-25
GEP20084298B (en) 2008-01-25
MY131424A (en) 2007-08-30
PL373363A1 (en) 2005-08-22
KR100630981B1 (ko) 2006-10-04
PL209750B1 (pl) 2011-10-31
NZ535364A (en) 2007-05-31
EP1614675A2 (en) 2006-01-11
GT200300072AA (es) 2006-08-23
JP2005521723A (ja) 2005-07-21
GEP20074123B (en) 2007-06-11
US7064147B2 (en) 2006-06-20
CN1817854A (zh) 2006-08-16
NO20053918L (no) 2004-12-01
AU2003208538A1 (en) 2003-10-13
SI1492761T1 (sl) 2009-12-31
US20050272783A1 (en) 2005-12-08
TW200305576A (en) 2003-11-01
AR050261A2 (es) 2006-10-11
WO2003082807A3 (en) 2003-12-24
UA80018C2 (en) 2007-08-10
NZ541320A (en) 2007-01-26
CY1109304T1 (el) 2014-07-02
TNSN04186A1 (fr) 2007-03-12
MA27188A1 (fr) 2005-01-03
KR20060007446A (ko) 2006-01-24
PE20040349A1 (es) 2004-06-19
EP1614675A3 (en) 2006-03-29
EP1492761B1 (en) 2009-07-22
WO2003082807A2 (en) 2003-10-09
EA200501497A1 (ru) 2006-06-30
US20060154972A1 (en) 2006-07-13
IS7951A (is) 2005-07-21
US7517909B2 (en) 2009-04-14
HRP20050764A2 (en) 2006-02-28
KR20040094882A (ko) 2004-11-10
CR7501A (es) 2005-01-24
BR0308814A (pt) 2005-01-04
RS20050667A (en) 2007-02-05
RS83604A (en) 2007-02-05
UY27738A1 (es) 2003-10-31
JP3831379B2 (ja) 2006-10-11
PT1492761E (pt) 2009-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008709B1 (ru) АМИНОКИСЛОТЫ С АФФИННОСТЬЮ К α2δ-БЕЛКУ
JP2006328078A (ja) カルシウムチャンネルα２δサブユニットに親和性を有するプロリン誘導体
US20060247282A1 (en) Methods for using amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
JP2007506729A (ja) α２δタンパク質に親和性を有するアミノ酸のプロドラッグ
RU2312853C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОПРОПИЛ-β-АМИНОКИСЛОТЫ
AU2005203759B2 (en) Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein