PT1492761E - Aminoácidos com afinidade para a proteína alfa-2-delta - Google Patents

Aminoácidos com afinidade para a proteína alfa-2-delta Download PDF

Info

Publication number
PT1492761E
PT1492761E PT03706831T PT03706831T PT1492761E PT 1492761 E PT1492761 E PT 1492761E PT 03706831 T PT03706831 T PT 03706831T PT 03706831 T PT03706831 T PT 03706831T PT 1492761 E PT1492761 E PT 1492761E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
amino
disorders
methyl
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
PT03706831T
Other languages
English (en)
Inventor
David Juergen Wustrow
Nancy Sue Barta
Jacob Bradley Schwarz
Andrew John Thorpe
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28675482&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1492761(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PT1492761E publication Critical patent/PT1492761E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

1
DESCRIÇÃO "AMINOÁCIDOS COM AFINIDADE PARA A PROTEÍNA ALFA-2-DELTA" Antecedentes da invenção A presente invenção diz respeito a determinados beta-aminoácidos que se ligam à subunidade alfa-2-delta (α2δ) de um canal de cálcio. Estes compostos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis para o tratamento de diversos distúrbios psiquiátricos, distúrbios de dor e outros distúrbios.
No documento WO 98/40055 encontram-se descritos compostos que possuem um substituinte diferente de ç hidrogénio (R ) no carbono alfa da extremidade carboxilo do composto.
No documento WO 01/88101 encontram-se descritos compostos que possuem um grupo propano-1,3-diilo substituído que liga os radicais carboxilo e amino.
Descrição abreviada da invenção A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural IA:
em que o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C3) facultativamente substituído com um a cinco átomos de flúor; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C3) facultativamente substituído com um a cinco átomos de flúor e o símbolo R3 representa um grupo alquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C3), fenilo, fenil-alquilo(C1-C3) , piridilo, piridil-alquilo (C1-C3) , 2 fenil-N(H)- ou piridil-N(H)-, em que cada um dos grupos alquilo supramencionados pode ser facultativamente substituído com um a cinco átomos de flúor e de preferência com zero a três átomos de flúor, e em que os referidos grupos fenilo e piridilo e os radicais fenilo e piridilo dos referidos grupos fenil-alquilo (C1-C3) e piridil-alquilo(C1-C3) , respectivamente, podem ser facultativamente substituídos com um a três substituintes e de preferência com zero a dois substituintes, seleccionados independentemente entre cloro, flúor, amino, nitro, ciano, alquil (C1-C3) -amino, alquilo (C1-C3) facultativamente substituído com um a três átomos de flúor e alcoxi (C1-C3) facultativamente substituído com um a três átomos de flúor; desde que no caso de o símbolo Ri representar um átomo de hidrogénio, então o símbolo R2 não represente um átomo de hidrogénio e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
Como variantes específicas da presente invenção refere-se os compostos seguintes de fórmula estrutural IA e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis: ácido 3-amino-5,8-dimetil-nonanóico; ácido 3-amino-5,5,7-trimetil-octanóico; ácido 3-amino-5,5,8-trimetil-nonanóico; ácido (3S, 5S)-3-amino-5,8-dimetil-nonanóico; ácido (3S, 5R)-3-amino-5,8-dimetil-nonanóico; ácido (3S)-3-amino-5,5,7-trimetil-octanóico; (3S)-3-amino-5,5,8-trimetil-nonanóico e ácido (3S)-3-amino-5,5,9-trimetil-decanóico.
Como outros exemplos de variantes específicas da presente invenção refere-se os seguintes compostos de fórmula estrutural IA e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis: ácido 3-amino-7-ciclopropil-5-metil-heptanóico; ácido 3-amino-7-ciclobutil-5-metil-heptanóico; ácido 3-amino-7-ciclopentil-5-metil-heptanóico; 3 ácido 3-amino-7-ciclo-hexil-5-metil-heptanóico; ácido 3-amino-8-ciclopropil-5-metil-octanóico; ácido 3-amino-8-ciclobutil-5-metil-octanóico; ácido 3-amino-8-ciclopentil-5-metil-octanóico; ácido 3-amino-8-ciclo-hexil-5-metil-octanóico; ácido 3-amino-7-ciclopropil-5,5-dimetil-heptanóico; ácido 3-amino-7-ciclobutil-5,5-dimetil-heptanóico; ácido 3-amino-7-ciclopentil-5,5-dimetil-heptanóico; ácido 3-amino-7-ciclo-hexil-5,5-dimetil-heptanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-7-ciclopropil-5-metil-heptanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-7-ciclobutil-5-metil-heptanóico; ácido (3S, 5R)-3-amino-7-ciclopentil-5-metil-heptanóico; ácido (3S, 5R)-3-amino-7-ciclo-hexil-5-metil-heptanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-8-ciclopropil-5-metil-octanóico; ácido (3S, 5R)-3-amino-8-ciclobutil-5-metil-octanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-8-ciclopentil-5-metil-octanóico; ácido (3S, 5R)-3-amino-8-ciclo-hexil-5-metil-octanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-7-ciclopropil-5-metil-heptanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-7-ciclobutil-5-metil-heptanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-7-ciclopentil-5-metil-heptanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-7-ciclo-hexil-5-metil-heptanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-8-ciclopropil-5-metil-octanóico; ácido (3S, 5S)-3-amino-8-ciclobutil-5-metil-octanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-8-ciclopentil-5-metil-octanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-8-ciclo-hexil-5-metil-octanóico; ácido (3S)-3-amino-7-ciclopropil-5,5-dimetil-heptanóico; ácido (3S)-3-amino-7-ciclobutil-5,5-dimetil-heptanóico; ácido (3S)-3-amino-7-ciclopentil-5,5-dimetil-heptanóico e ácido (3S)-3-amino-7-ciclo-hexil-5,5-dimetil-heptanóico.
Como outras variantes específicas da presente invenção refere-se os seguintes compostos de fórmula estrutural IA e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis: ácido 3-amino-5-metil-heptanóico; ácido 3-amino-5-metil-octanóico; ácido 3-amino-5-metil-nonanóico; 4 ácido 3-amino-5,5-dimetil-nonanóico; ácido 3-amino-5,5-dimetil-decanoico; ácido (3S)-3-amino-5,5-dimetil-nonanóico e ácido (3S)-3-amino-5,5-dimetil-decanóico. A presente invenção também diz respeito a compostos de fórmula estrutural IA-1
IA*t em que o símbolo R3 possui as significações definidas antes a propósito da fórmula estrutural I e aos sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
Como outras variantes específicas da presente invenção refere-se os seguintes compostos de fórmula estrutural IA e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis: ácido 3-amino-5-metil-8-fenilamino-octanóico; ácido 3-amino-5-metil-7-fenilamino-heptanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-8-fenilamino-octanóico; ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-7-fenilamino-heptanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-5-metil-8-fenilamino-octanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-5-metil-7-fenilamino-heptanóico; ácido 3-amino-5-metil-8-fenil-octanóico; ácido 3-amino-8-(2-flúor-fenil)-5-metil-octanóico; ácido 3-amino-8-(3-flúor-fenil)-5-metil-octanóico; ácido 3-amino-8-(4-flúor-fenil)-5-metil-octanóico; ácido 3-amino-8-(2-triflúor-fenil)-5-metil-octanóico; ácido 3-amino-8-(3-triflúor-fenil)-5-metil-octanóico; ácido 3-amino-8-(4-triflúor-fenil)-5-metil-octanóico; ácido 3-amino-5-metil-8-o-tolil-octanóico; ácido 3-amino-5-metil-8-m-tolil-octanóico; ácido 3-Amino-5-metil-8-p-tolil-octanóico; ácido 3-amino-5-metil-8-p-tolil-octanóico; 5 ácido 3-amino-8-(2,3-diflúor-fenil)-5-metil-octanóico; ácido 3-amino-8-(2,4-diflúor-fenil)-5-metil-octanóico; ácido 3-amino-8-(2,5-diflúor-fenil)-5-metil-octanóico; ácido 3-amino-8-(2,6-diflúor-fenil)-5-metil-octanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-8-fenil-octanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-5-metil-8-fenil-octanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-8-(2—flúor-fenil)-5-metil-octanóico; ácido (3S, 5S)-3-amino-8-(2-flúor-fenil)-5-metil-octanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-8-(3-flúor-fenil)-5-metil-octanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-8-(3-flúor-fenil)-5-metil-octanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-8-(4-flúor-fenil)-5-metil-octanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-8-(4-flúor-fenil)-6-metil-octanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-8-(2-triflúor-fenil)-5-metil--octanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-8-(2-triflúor-fenil)-5-metil--octanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-8-(3-triflúor-fenil)-5-metil--octanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-8-(3-triflúor-fenil)-5-metil--octanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-8-(4-triflúor-fenil)-5-metil--octanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-8-(4-triflúor-fenil)-5-metil--octanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-8-o-tolil-octanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-5-metil-8-o-tolil-octanóico; ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-8-m-tolil-octanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-5-metil-8-m-tolil-octanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-8-p-tolil-octanóico; ácido (3S, 5S)-3-amino-5-metil-8-p-tolil-octanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-8-(2,3-diflúor-fenil)-5-metil--octanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-8-(2,3-diflúor-fenil)-5-metil--octanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-8-(2,4-diflúor-fenil)-5-metil- 6 -octanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-8-(2,4-diflúor-fenil)-5-metil--octanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-8-(2,5-diflúor-fenil)-5-metil--octanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-8-(2,5-diflúor-fenil)-5-metil--octanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-8-(2,6-diflúor-fenil)-5-metil--octanóico e ácido (3S, 5S)-3-amino-8-(2, 6-diflúor-fenil)-5-metil--octanóico.
Como compostos preferidos da presente invenção refere-se os que satisfazem a fórmula estrutural IA-2,
HOjC !A-2 em que os simbolos Ri, R2 e R3 possuem as significações definidas antes a propósito da fórmula estrutural IA.
Como exemplos de variantes especificas da presente invenção refere-se os seguintes compostos de fórmula estrutural IA-2 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis: ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanóico; ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-octanóico e ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanóico. A presente invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas estruturais IA, IA-1 ou IA-2, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e de um veiculo farmaceuticamente aceitável. 7 A invenção também diz respeito à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas estruturais IA, IA-1 ou IA-2, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios ou estados patológicos seleccionados entre epilepsia, desmaios, fibromialgia, hipocinesia, perturbações cranianas, afrontamentos, tremores essenciais, dependências de químicos e adições a químicos (v.g., dependência de álcool, anfetaminas (ou substâncias do tipo de anfetaminas), cafeína, cannabis, cocaína, heroína, substâncias alucinogénicas, tabaco, inaladores e gases propulsores de aerossol, nicotina, opióides, derivados de fenilglicina, sedativos, hipnóticos, benzodiazepinas e outros anxiolíticos ou adição às substâncias referidas), e sintomas de abstinência associados a essas dependências ou adições, comportamentos aditivos, tais como jogo; enxaquecas, espasticidade, artrite, síndrome do intestino irritável (SII), dor crónica, dor aguda, dor neuropática, cefaleia vascular, cefaleia sinusal, distúrbios inflamatórios (v.g., artrite reumatóide, osteoartrite, psoríase), diurese, síndrome pré-menstrual, transtorno disfórico pré-menstrual, zumbidos e lesões gástricas em mamíferos, incluindo o ser humano. A presente invenção também abrange a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças neuro-degenerativas, designadas por lesões cerebrais agudas. Estão incluídas, mas sem que isso constitua qualquer limitação: apoplexia, trauma craniano e asfixia. 0 termo apoplexia designa uma doença vascular cerebral, também pode designar um acidente vascular cerebral (AVC) e inclui apoplexia tromboembólica aguda. A apoplexia abrange a isquemia focal e global. Também estão abrangidos ataques isquémicos cerebrais transitórios e outros problemas vasculares cerebrais associados a isquemia cerebral, tais como os que se verificam em pacientes submetidos a endarterectomia carotidea ou outros procedimentos cirúrgicos cerebrovasculares ou vasculares ou então procedimentos vasculares de diagnóstico, incluindo angiografia cerebral e semelhantes.
Os compostos de fórmulas estruturais ΙΑ, IA-1 e IA-2 também são úteis para o tratamento de traumatismos cranianos, traumatismos na coluna vertebral ou lesões resultantes de anoxia geral, hipoxia, hipoglicemia, hipotensão, bem como lesões semelhantes observadas durante procedimentos resultantes de embolia, hiperfusão e hipoxia. Também são úteis para a prevenção de lesões neuronais que podem ocorrer durante cirurgia cardíaca de bypass, em acidentes de hemorragia intracraniana, em asfixia perinatal, em paragens cardíacas e em estados epilépticos. A presente invenção também diz respeito à utilização de um composto de fórmula estrutural IA, IA-1 ou IA-2, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou de um estado patológico seleccionado entre o conjunto constituído por delírios, demência, e distúrbios amnésicos ou outros distúrbios cognitivos ou neurodegenerativos, tais como doença de Parkinson (DP), doença de Huntington (DH), doença de Alzheimer, demência senil, demência do tipo Alzheimer, perturbações de memória, demência vascular e outras demências, por exemplo, devido à doença do HIV, traumatismos cranianos, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeldt-Jakob ou devido a etiologias diversas; perturbações do movimento, tais como acinesias, discinesias, incluindo discinesia paroxística familiar, espasticidade, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, paralisias e síndrome acinético-rígido; perturbações dos movimentos extra-piramidais, tais como perturbações de movimento induzidas por medicamentos, por exemplo, 9 parkinsonismo induzido por neurolépticos, sindrome maligna dos neurolépticos, distonia aguda induzida por neurolépticos, acatisia aguda induzida por neurolépticos, discinesia tardia induzida por neurolépticos e tremores posturais induzidos por medicamentos; sindrome de Down; doenças desmielinizantes, tais como esclerose múltipla (EM) e esclerose lateral amiotrófica (ELA), neuropatia periférica, por exemplo, neuropatia diabética e induzida por quimioterapia e nevralgia pós-herpética, nevralgia facial, nevralgia segmentai ou intercostal e outras nevralgias e distúrbios cerebrais vasculares devido a lesões cerebrovasculares agudas ou crónicas, tais como enfartes cerebrais, hemorragias subaracnóides ou edema cerebral em mamíferos, incluindo o ser humano. 0 termo dor designa dor aguda, bem como dor crónica. Normalmente, a dor aguda tem um período curto e está associada à hiperactividade do sistema nervoso simpático. Como exemplos refere-se as dores pós-operatórias e alodinia. A dor crónica é normalmente definida como uma dor persistente durante 3 a 6 meses e compreende as dores somatogénicas e dores psicogénicas. Uma outra dor é a dor nociceptiva.
Como exemplos dos tipos de dor que é possível tratar com os compostos de fórmulas estruturais IA, IA-1 e IA-2 da presente invenção, e com os sais farmaceuticamente aceitáveis, refere-se as dores associadas a lesões dos tecidos moles e lesões periféricas, tais como traumatismos agudos, dor associada a osteoartrite e artrite reumatóide, dor musculo-esquelética, tal como dores verificadas após traumatismos; dor de coluna, dor de dentes, sindrome de dor miofascial, dor de episiotomia e dor resultante de queimaduras; dor profunda e visceral, tais como dor cardíaca, dor nos músculos, dor nos olhos, dor orofacial, por exemplo, odontalgia, dor abdominal, dor ginecológica, por exemplo, dismenorreia, dores laborais e dores 10 associadas a endometrioses; dor associada a lesões nos nervos ou na raiz, tais como dores associadas a distúrbios dos nervos periféricos, por exemplo, compressão dos nervos e avulsões do plexo braquial, amputação, neuropatias periféricas, tique doloroso, dor facial atípica, lesão da raiz e do nervo, nevralgia trigeminal, dor neuropática da zona lombar, dor neuropática associada ao HIV, dor neuropática associada ao cancro, dor neuropática diabética e aracnoidite; dor neuropática e não neuropática associada a carcinoma, muitas vezes referida como dor cancerígena; dor do sistema nervoso central, tal como dor resultante a lesões da coluna vertebral ou do tronco cerebral; dor lombar; ciática; dor do membro fantasma, dor de cabeça, incluindo enxaqueca e outras cefaleias vasculares, cefaleia aguda ou crónica associada a tensão; cefaleia histamínica, dor tempero-mandibular e dor do seio maxilar; dor associada a espondilite anquilosante e a gota; dor provocada por aumento das contracções da bexiga; dor pós-operatória; dor de cicatrizes e dor crónica não neuropática, tal como dor associada a fibromialgia, HIV, reumático e osteoartrite, antralgia e mialgia, entorses, estiramento e traumatismos, tais como ossos partidos e dores pós-cirúrgicas. Há outras dores que são provocadas por lesões ou infecções dos nervos sensoriais periféricos. Tais dores incluem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, dores associadas a traumatismos dos nervos periféricos, infecção com o vírus do herpes, diabetes mellitus, fibromialgia, causalgia, avulsão do plexo, neuroma, amputação de membros e vasculite. A dor neuropática também é provocada por lesões nervosas associadas a alcoolismo crónico, infecção com o vírus da imunodeficiência humana, hipotiroidismo, uremia ou deficiências em vitaminas. Como dores neuropáticas refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, dores provocadas por lesões dos nervos, tais como, por exemplo, dores associadas a diabetes. 11 A dor psicogénica é aquela que ocorre sem ter uma origem orgânica, tal como dor lombar, dor facial atipica e a dor de cabeça crónica.
Como outros tipos de dor refere-se: dor inflamatória, dor osteoartritica, nevralgia trigeminal, dor associada ao cancro, neuropatia diabética, síndrome de pernas inquietas, nevralgia herpética e pós-herpética aguda, causalgia, avulsão do plexo braquial, nevralgia occipital, gota, membros fantasmas, queimadura ou outras formas de sindromes de dor nevrálgica, neuropática e idiopática.
Os compostos da invenção também são úteis para o tratamento de depressão. A depressão pode ter origem numa doença orgânica, pode ser secundária ao stress associado a perdas pessoais ou pode ter uma origem idiopática. Há uma forte tendência para uma ocorrência familiar de algumas formas de depressão, o que sugere uma causa mecânica pelo menos para algumas formas de depressão. 0 diagnóstico da depressão é realizado principalmente pela quantificação de alterações do humor do paciente. De um modo geral, tais avaliações do humor são efectuadas por um médico ou então são quantificada por um neuropsicólogo utilizando escalas de medida válidas, tais como a escala de Hamilton para a depressão ou a escala de avaliação psiquiátrica breve. Há diversas outras escalas que foram desenvolvidas para quantificar e medir o grau de alterações de humor em pacientes que sofrem de depressão, tais como insónia, dificuldade de concentração, falta de energia, sentimentos de desvalorização e culpa. Os padrões para o diagnóstico da depressão, bem como de todos os diagnósticos psiquiátricos, estão agrupados na obra 'Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders' (Quarta edição), designada como manual DSM-IV-R, publicado pela American Psychiatric Association, 1994. A presente invenção também diz respeito à utilização de um composto de fórmula estrutural IA, IA-1 ou IA-2, ou 12 de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou de um estado patológico seleccionado entre o conjunto constituído por perturbações de humor, tais como depressão, ou, mais particularmente, distúrbios depressivos, por exemplo, distúrbios depressivos major recorrentes ou episódio único de depressão, distúrbios distímicos, neurose depressiva e depressão neurótica, depressão melancólica, incluindo anorexia, perda de peso, insónia, despertar precoce e atraso psicomotor, depressão atípica (ou depressão reactiva), incluindo aumento do apetite, hipersónia, perturbação psicomotora ou irritabilidade, distúrbios afectivos sazonais e depressão pediátrica; ou transtornos bipolares ou depressão maníaca, por exemplo, transtorno bipolar de tipo I, transtorno bipolar de tipo II e distúrbio ciclotímico; perturbações comportamentais e perturbações disruptivas do comportamento; distúrbios de ansiedade, tais como ataques de pânico na presença ou na ausência de agorafobia, agorafobia na ausência de um historial de ataques de pânico, fobias específicas, por exemplo, fobias a animais específicas, ansiedade social, fobia social, distúrbio obsessivo-compulsivo, perturbações de stress, incluindo perturbações de stress pós-traumático e perturbações de stress agudas, e distúrbios de ansiedade generalizada; transtorno de personalidade estado-limite; esquizofrenia e outras perturbações psicóticas, por exemplo, distúrbios esquizofreniformes, perturbações esquizoafectivas, perturbações com delírios, perturbações psicóticas breves, distúrbios psicóticos partilhados, distúrbios psicóticos com delírios e alucinações, episódios psicóticos de ansiedade, ansiedade associada a psicoses, distúrbios psicóticos de humor, tais como distúrbio depressivo major grave; perturbações de humor associadas a perturbações psicóticas, tais como mania aguda e depressão associada a 13 transtornos bipolares, perturbações de humor associadas a esquizofrenia; perturbações comportamentais associadas a atraso mental, distúrbio autista e distúrbio comportamental em mamíferos, incluindo o ser humano.
Os compostos da invenção também são úteis para o tratamento de perturbações de sono. As perturbações de sono são distúrbios que afectam a aptidão para adormecer e/ou permanecer a dormir, as quais compreendem dormir em demasia, ou as que podem originar comportamentos anormais associados ao sono. Como exemplos de perturbações refere-se insónia, falta de sono associada a fármacos, hipersónia, narcolepsia, síndrome de apneia do sono e parassónias. A presente invenção também diz respeito à utilização de um composto de fórmula estrutural IA, IA-1 ou IA-2, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou de um estado patológico seleccionado entre o conjunto constituído por perturbações do sono (v.g., insónia, falta de sono associada a fármacos, perturbações do sono REM, hipersónia, narcolepsia, perturbações do ciclo sono-vigília, síndrome da apneia do sono, parassónias e perturbações do sono associados a horários laborais por turnos e horários laborais irregulares) num mamífero, incluindo o ser humano.
Os compostos de fórmulas estruturais IA, IA-1 e IA-2 contêm pelo menos um centro quiral pelo que podem existir sob formas enantioméricas e diastereoméricas diferentes. A presente invenção também diz respeito a todos os isómeros ópticos e a todos os estereoisómeros dos compostos de fórmulas estruturais IA, IA-1 e IA-2, tanto enquanto misturas racémicas como enantiómeros e diastereoisómeros individuais de tais compostos e às suas misturas, e a todas as composições farmacêuticas e métodos de tratamento descritos antes que os contenham ou utilizem, respectivamente. Os isómeros individuais podem ser obtidos 14 por métodos conhecidos, tais como resolução óptica, reacção opticamente selectiva ou separação cromatográfica na preparação do produto final ou dos seus intermediários. Os enantiómeros individuais dos compostos da presente invenção podem apresentar vantagens para o tratamento de diversos distúrbios ou estados patológicos, quando comparados com as misturas racémicas desses compostos. A presente invenção também diz respeito a compostos marcados com isótopos, os quais são idênticos aos descritos nas fórmulas estruturais IA, IA-1 e IA-2, com a excepção de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo que possui uma massa atómica ou um número de massa diferente do número atómico ou do número de massa normalmente encontrado na natureza. Como exemplos de isótopos que é possível incorporar nos compostos da presente invenção refere-se os isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, UC, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F e 36C1, respectivamente. Os compostos da presente invenção, os seus pró-fármaco e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos ou dos referidos pró-fármacos que contêm os isótopos supramencionados e/ou outros isótopos de outros átomos pertencem ao âmbito da presente invenção. Há determinados compostos marcados com isótopos da presente invenção, por exemplo, aqueles em que são incorporados isótopos radioactivos, tais como He C, que são uteis em farmacos e/ou em ensaios de distribuição de substrato nos tecidos. São particularmente preferidos os isótopos de trítio, isto é, 3H, e de carbono-14, isto é 14C, uma vez que são fáceis de preparar e detectar. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, isto é, 2H, pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas devido a uma estabilidade metabólica superior, por exemplo, aumento do tempo de semi-vida in vivo ou diminuição das necessidades de dosagem, e, por tal motivo, em algumas circunstâncias 15 podem ser preferidos. De um modo geral, os compostos marcados com isótopos de fórmula estrutural I da presente invenção, e os seus pró-fármacos, podem ser preparados de acordo com os procedimentos a seguir apresentados nos esquemas e/ou nos exemplos e preparações, substituindo um reagente não marcado com isótopo por um reagente marcado com isótopo comercialmente disponível. 0 termo "alquilo", tal como aqui utilizado, salvo quando indicado de outro modo, designa radicais de hidrocarboneto monovalente saturado que possuem resíduos de cadeia linear, ramificada ou cíclica ou suas combinações. Como exemplos de grupos "alquilo" refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, 3-etilbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, norbornilo e semelhantes. 0 termo "alcoxi", tal como aqui utilizado, salvo quando indicado de outro modo, designa um grupo "alquil-O-", em que o termo "alquilo" possui as significações definidas antes. Como exemplos de grupos "alcoxi" refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi e pentoxi. 0 termo "tratar", tal como aqui utilizado" designa a reversão, o alívio, a inibição do progresso do distúrbio ou do estado patológico, ou da sua prevenção, ao qual o termo se aplica ou a prevenção de um ou vários sintomas associados a esse estado patológico ou distúrbio. 0 termo "tratamento", tal como aqui utilizado, designa o acto de "tratar", em que o termo "tratar" possui as significações definidas antes.
Devido ao facto de os aminoácidos serem anfotéricos, os sais farmacologicamente compatíveis podem ser sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos adequados, por exemplo, os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, oxálico, 16 láctico, cítrico, málico, salicílico, malónico, maleico, succínico e ascórbico. A partir dos hidróxidos e carbonatos correspondentes, é possível formar os sais com metais alcalinos ou com metais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Também é possível preparar sais com iões de amónio quaternário a partir de, por exemplo, tetrametil-amónio-ferro. A eficácia de um fármaco administrado por via oral depende do transporte eficiente do fármaco através do epitélio da mucosa e da sua estabilidade na circulação entero hepática. Os fármacos que são eficazes após administração por via parentérica mas que são menos eficazes por via oral, ou aqueles cujo tempo de semi-vida no plasma é considerado muito curto, podem ser quimicamente modificados para uma forma de pró-fármaco.
Um pró-fármaco é um fármaco que foi quimicamente modificado e pode ser biologicamente inactivo no seu local de acção, podendo no entanto ser degradado ou modificado por meio de um ou vários processos enzimáticos ou outros processos in vivo para se obter a sua forma bioactiva original.
Tal fármaco quimicamente modificado, ou pró-fármaco, deverá apresentar um perfil farmacocinético diferente do fármaco original, permitindo uma absorção mais fácil através do epitélio da mucosa, uma melhor formulação sob a forma de um sal e/ou solubilidade e uma melhor estabilidade sistémica (por exemplo, para um aumento do tempo de semi-vida no plasma). Tais modificações químicas podem ser 1) derivados de éster ou amida, os quais podem ser clivados, por exemplo, por esterases ou lipases. No caso de derivados éster, o éster é obtido a partir do radical carboxílico adicionado da molécula de fármaco, por métodos conhecidos. No caso de derivados amida, a amida pode ser obtida a partir do radical carboxílico adicionado ou do 17 radical amina da molécula de fármaco, por métodos conhecidos; 2) péptidos que podem ser reconhecidos por proteinases especificas e não especificas. É possível efectuar o acoplamento de um péptido à molécula de fármaco por meio da formação de uma ligação amida com o radical amina ou com o radical ácido carboxílico da molécula de fármaco, por métodos conhecidos; 3) derivados que se acumulam no local de acção por meio de selecção membranar de uma forma de pró-fármaco ou de uma forma de pró-fármaco modificada, 4) qualquer combinação de 1 a 3.
As pesquisas actuais em experiências animais demonstraram que a absorção oral de determinados fármacos pode ser aumentada recorrendo à preparação de sais quaternários "leves". 0 sal quaternário é designado por sal quaternário "leve" uma vez que, ao contrário dos sais quaternários normais, v.g., R-N+(CH3)3, pode libertar o fármaco activo por hidrólise.
Os sais quaternários "leves" possuem propriedades físicas úteis quando comparados com o fármaco ou com os seus sais. A solubilidade em água pode ser aumentado em comparação com os outros sais, tais como o cloridrato, mas, mais importante, podem haver um aumento na absorção do fármaco no intestino. Provavelmente, o aumento da absorção é devido ao facto de o sal quaternário "leve" apresentar propriedades tensioactivas e de ser capaz de formar micelas e pares iónicos não ionizados com os ácidos biliares, etc., os quais são capazes de penetrar mas eficazmente o epitélio intestinal. Após a absorção, o pró-fármaco é rapidamente hidrolisado, libertando o fármaco original activo.
Os pró-fármacos dos compostos de fórmulas estruturais IA, IA-1 e IA-2 podem ser preparados. Os pró-fármacos e os fármacos leves são conhecidos na especialidade (Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15 (4): 361-368). Há alguns 18 dos compostos da presente invenção que podem existir sob formas não solvatadas, bem como sob formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. De um modo geral, as formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas, são equivalentes às formas não solvatadas e também pertencem ao âmbito da presente invenção.
Descrição minuciosa da invenção
Os compostos da presente invenção podem ser preparados tal como a seguir se descreve. Nos esquemas de reacção e memória descritiva seguintes, as fórmulas estruturais IA, IA-1 e IA-2 e os radicais Ri, R2 e R3, salvo quando indicado de outro modo, possuem as significações definidas antes. Há diversos métodos para a preparação de β-aminoácidos quirais e racémicos. Tais métodos encontram-se descritos na obra "Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids", Juaristi, Eusebio; Editor. E.U.A., 1997, Wiley-VCH, Nova
Iorque, N.I..
Os métodos a seguir apresentados ilustram os métodos que podem ser utilizados para a preparação de tais compostos, não sendo no entanto limitativos do seu âmbito.
Método A o _______q Rf acetato de amónio
IA 1
De acordo com o procedimento descrito por Lázár, et al., Synth. Commun, 1998, 28 (2), 219-224, os compostos de fórmula estrutural IA podem ser preparados por aquecimento ao refluxo dos compostos de fórmula estrutural 1 num solvente alcoólico, tal como etanol, na presença de ácido malónico e acetato de amónio. Os aldeídos de fórmula estrutural 1 podem ser preparados a partir de materiais comercialmente disponíveis utilizando métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria. 19
Como compostos que podem ser preparados pelo método descrito antes refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação: ácido 3-amino-7-ciclopropil-5-metil-heptanóico; ácido 3-amino-7-ciclobutil-5-metil-heptanóico; ácido 3-amino-7-ciclopentil-5-metil-heptanóico; ácido 3-amino-7-ciclo-hexil-5-metil-heptanóico; ácido 3-amino-8-ciclopropil-5-metil-octanóico; ácido 3-amino-8-ciclobutil-5-metil-octanóico; ácido 3-amino-8-ciclopentil-5-metil-octanóico; ácido 3-amino-8-ciclo-hexil-5-metil-octanóico; ácido 3-amino-7-ciclopropil-5,5-dimetil-heptanóico; ácido 3-amino-7-ciclobutil-5,5-dimetil-heptanóico; ácido 3-amino-7-ciclopentil-5,5-dimetil-heptanóico e ácido 3-amino-7-ciclo-hexil-5,5-dimetil-heptanóico.
Método B 20
{AlKGàf
r«t
R» 7
Hidroqenólise
Hidrólise j
,COzH * = centro quitai A utilização da adição de aminas quirais a sistemas a, β-insaturados como via sintética para β-aminoácidos, tal como ilustrada no método B supra, foi já descrita anteriormente (veja-se, v.g., S. G. Davies et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun, 1153, 1993; S. G. Davies, Synlett, 1994, 117; Ishikawa et al, Synlett, 1998, 1291; Hawkins, J. Org. Chem. , 1985, 51, 2820). Relativamente ao método B anterior, os compostos de fórmula estrutural IA podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula estrutural 7, em que o símbolo PG representa um grupo protector adequado de éster que pode ser removido por hidrólise ou hidrogenólise; utilizando condições bem conhecidos pelos especialistas na matéria (veja-se T. W. Greene e P. G. M. Wuts., "Protective groups in organic synthesis", Wiley, 1991 para uma descrição minuciosa da formação e da remoção de grupos protectores adequados). Por exemplo, esta reacção pode ser efectuada sob condições 21 hidrolíticas por tratamento com um ácido adequado, tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção, de preferência à temperatura de refluxo, ou por tratamento com uma base inorgânica adequada, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio, de preferência hidróxido de sódio, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, de preferência a temperatura ambiente. De preferência, esta reacção é efectuada utilizando ácido clorídrico à temperatura de refluxo. No entanto, no caso do símbolo PG representar t-butilo, preferencialmente a reacção é efectuada em ácido trifluoroacético (TFA). No caso de o símbolo PG representar um grupo básico, a hidrólise pode ser efectuada sob condições alcalinas, utilizando métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria, por exemplo, utilizando hidróxido de sódio ou potássio.
Os compostos de fórmula estrutural 7 podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula estrutural 6, utilizando condições de hidrogenólise que são do conhecimento dos especialistas na matéria. Por exemplo, esta reacção pode ser efectuada por tratamento dos compostos de fórmula estrutural 6 com um catalisador metálico de paládio, tais como, por exemplo, hidróxido de paládio sobre carvão ou paládio sobre carvão, ou com níquel de Raney, num solvente, tal como, por exemplo, metanol, etanol ou tetra-hidrofurano, em ambiente de hidrogénio (pressão entre cerca de 1 atmosfera e 5 atmosferas) para se obter o composto de fórmula estrutural 7 desejado. De preferência, a reacção é efectuada utilizando paládio sobre carvão em etanol, em ambiente de hidrogénio e à pressão de 1 atmosfera.
Os compostos de fórmula estrutural 6 podem ser preparados por tratamento dos compostos correspondentes de 22 fórmula estrutural 4 com uma amina adequada, tal como (R)-(+)-N-benzil-a-metilbenzilamina, (S)-(-)-N-benzil-a-metil-benzilamina, após tratamento com uma base adequada, tal como diisopropilamida de lítio, n-butil-lítio ou bis (trimetilsilil)-amida de lítio ou potássio, num solvente, tal como éter etílico ou, de preferência, tetra-hidrofurano (THF), a uma temperatura compreendida entre cerca de -80°C e cerca de 25°C e subsequente adição do composto adequado de fórmula estrutural 4. A estereoquímica do átomo de azoto da amina irá determinar a estereoquímica do átomo de azoto do produto final. De preferência, a reacção é efectuada utilizando (R)-(+)-N-benzil-a-metilbenzilamina ou (S)-(-)-N-benzil-a-metil-benzilamina, após desprotonação com n-butil-lítio em tetra-hidrofurano, a uma temperatura de cerca de -78°C, de acordo com o método descrito por Buli, Steven D.; Davies, Stephen G. e Smith, Andrew D, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 22, 2931-2938.
Os compostos de fórmula estrutural 4 podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula estrutural 3 por tratamento com um éster fosfonato adequado na presença de uma base adequada, tal como hidreto de sódio, diisopropilamida de lítio ou trietilamina, e cloreto de lítio ou brometo de lítio, num solvente, tal como éter ou THF. De preferência, faz-se reagir o composto de fórmula estrutural 3 com um éster fosfonato (ALK = metilo, etilo, isopropilo, benzilo ou semelhante) na presença de brometo de lítio e trietilamina em tetra-hidrofurano à temperatura ambiente. Os compostos de fórmula estrutural 3 podem ser preparados a partir de materiais comercialmente disponíveis, utilizando métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Faz-se observar que os compostos de fórmula estrutural 3 podem possuir um ou vários centros estereogénicos. Utilizando o método 23 descrito antes, é possível preparar compostos com configurações estereoquímicas específicas.
Como compostos que é possível preparar por meio deste método refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação: ácido (3S,5R)-3-amino-8-ciclopropil-5-metil-octanóico; ácido (3S, 5R)-3-amino-8-ciclobutil-5-metil-octanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-8-ciclopentil-5-metil-octanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-8-ciclo-hexil-5-metil-octanóico; ácido (3S, 5S)-3-amino-8-ciclopropil-5-metil-octanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-8-ciclobutil-5-metil-octanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-8-ciclopentil-5-metil-octanóico; ácido (3S, 5S)-3-amino-8-ciclo-hexil-5-metil-octanóico; ácido (3S)-3-amino-7-ciclopropil-5,5-dimetil-heptanóico; ácido (3S)-3-amino-7-ciclobutil-5,5-dimetil-heptanóico; ácido (3S)-3-amino-7-ciclopentil-5,5-dimetil-heptanóico e ácido (3S)-3-amino-7-ciclo-hexil-5,5-dimetil-heptanóico.
Método C 24
A reacção de diastereoalquilação de imidas, tais como as de fórmula estrutural 10, para se obter os análogos quirais de succinato, tais como os de fórmula estrutural 11, foi já previamente descrita como via para a preparação de β-aminoácidos (veja-se, v.g., Evans et ai., J. Org. Chem., 1999, 64, 6411; Sibi e Deshpande, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1., 2000, 1461; Arvanitis et ai., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1., 1998, 521).
Os compostos de fórmula estrutural 11 podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural 10 na presença de um éster adequadamente transformado (o símbolo PG possui as significações definidas antes, LG = Br ou I ou Cl), tal como, por exemplo, bromoacetato de t- 25 butilo, bromoacetato de benzilo, com uma base organometálica, tal como por exemplo, diisopropilamida de lítio ou bis(trimetilsilil)-amida de lítio ou bis (trimetil-silil)-amida de sódio e semelhantes, num solvente, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, éter ou semelhante. A reacção pode ser efectuada utilizando bis(trimetilsilil)-amida de sódio em tetra-hidrofurano a -78°C e subsequente tratamento da intermediário aniónico resultante com bromoacetato de t-butilo a uma temperatura compreendida entre -78°C e -30°C.
Os compostos de fórmula estrutural 12 podem ser preparados por hidrólise dos compostos correspondentes de fórmula estrutural 11 na presença de hidróxido de litio e de peróxido de hidrogénio num solvente, tal como água ou THF, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente. De preferência, esta reacção pode ser efectuada utilizando peróxido de hidrogénio e hidróxido de litio em tetra-hidrofurano aquoso a cerca de 0°C, de acordo com o método descrito na literatura (veja-se Yuen P-W., Kanter G.D., Taylor C.P. e Vartanian M.G., Bioorganic and Medicinal Chem. Lett., 1994; 4(6): 823-826).
Por tratamento de um composto de fórmula estrutural 12 com difenilfosforilazida na presença de um álcool adequado, tal como t-butanol, álcool benzilico ou álcool p-metoxibenzílico, num solvente adequado, tal como tolueno, benzeno ou THF, a uma temperatura compreendida entre cerca de 50°C e a temperatura de refluxo da mistura de reacção obtém-se o composto correspondente de fórmula estrutural 13, em que o símbolo R5 representa um grupo metilo, etilo, t-butilo, benzilo ou p-metoxibenzilo. O símbolo R5 está dependente da escolha do álcool utilizado. De preferência, esta reacção é efectuada utilizando um tolueno como solvente na presença de álcool p-metoxibenzílico, sob condições de refluxo. 26
Os compostos de fórmula estrutural 13 podem ser convertidos nos compostos desejados de fórmula estrutural IA por hidrólise ou hidrogenólise, utilizando condições do conhecimento dos especialistas na matéria. (Veja-se T.W. Greene e P.G.M. Wuts., "Protective groups in organic synthesis", Wiley, 1991 para uma descrição minuciosa da formação e da remoção dos grupos protectores adequados). Por exemplo, esta reacção pode ser efectuada sob condições hidroliticas, por tratamento com um ácido adequado, tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção, de preferência à temperatura de refluxo, ou por tratamento com uma base inorgânica adequada, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio, de preferência hidróxido de sódio, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, de preferência à temperatura ambiente. De preferência, esta reacção é efectuada utilizando ácido clorídrico à temperatura de refluxo. No entanto, no caso do símbolo PG representar t-butilo, preferencialmente a reacção é efectuada em ácido trifluoroacético (TFA). No caso de o símbolo PG representar um grupo básico, a hidrólise pode ser efectuada sob condições alcalinas, utilizando métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria, por exemplo, utilizando hidróxido de sódio ou potássio.
Os compostos de fórmula estrutural 10 podem ser preparados por tratamento dos compostos correspondentes de fórmula estrutural 8 com uma base amina, tal como trietilamina, na presença de cloreto de trimetilacetilo, num solvente etéreo, tal como THF, e subsequente tratamento dos intermediários formados por meio desta reacção [in situ] com uma oxazolidinona quiral de fórmula estrutural 9. Como exemplos de outras oxazolidinonas utilizáveis neste método refere-se: (4 S)-(-)-4-isopropil-2-oxazolidinona; 27 (S)-(-)-4-benzil-2-oxazolidinona; (4S,5R)-(-)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona; (R)-(+)-4-benzil-2-oxazolidinona, (S)-(+)-4-fenil-2-oxazolidinona; (R)-(-)-4-fenil-2-oxazoli-dinona; (R)-4-isopropil-2-oxazolidinona e (4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona e cloreto de lítio. De preferência, esta reacção pode ser efectuada por tratamento de um ácido de fórmula estrutural 8 com cloreto de trimetilacetilo e trietilamina em tetra-hidrofurano a cerca de -20°C; seguindo-se o tratamento do intermediário formado em tal reacção com uma oxazolidinona de fórmula estrutural 9 e cloreto de litio à temperatura ambiente, em conformidade com os procedimentos descritos na literatura (veja-se Ho G-J. e Mathre D.J., j. Org. Chem., 1995; 60: 2271-2273).
Em alternativa, os compostos de fórmula estrutural 10 podem ser preparados por tratamento dos compostos correspondentes de fórmula estrutural 9 com o cloreto de ácido obtido por tratamento do correspondente composto de fórmula estrutural 8 com cloreto de oxalilo, num solvente, tal como diclorometano, na presença de dimetilformamida (DMF). Os ácidos de fórmula estrutural 8 podem ser preparados a partir de materiais comercialmente disponíveis, utilizando métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Tais ácidos podem possuir um ou vários centros quirais. A utilização de brometo de citronelilo e citronelol na sintese de tais ácidos encontra-se descrita nos exemplos 1, 2 e 3 da presente memória descritiva.
Como compostos que podem ser preparados pelo método C anterior refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação: ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanóico; ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-octanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-decanóico; 28 ácido (3S,5S)-3-amino-5-metil-heptanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-5-metil-octanóico; ácido (3S, 5S)-3-amino-5-metil-nonanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-5-metil-decanóico; ácido (3S)-3-amino-5,5-dimetil-heptanóico; ácido (3S)-3-amino-5,5-dimetil-octanóico; ácido (3S)-3-amino-5,5-dimetil-nonanóico; ácido (3S)-3-amino-5,5-dimetil-decanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-7-ciclopropil-5-metil-heptanóico; ácido (3S, 5R)-3-amino-7-ciclobutil-5-metil-heptanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-7-ciclopentil-5-metil-heptanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-7-ciclo-hexil-5-metil-heptanóico; ácido (3S, 5S)-3-amino-7-ciclopropil-5-metil-heptanóico; ácido (3S,5S)-3-amino-7-ciclobutil-5-metil-heptanóico; ácido (3S, 5S)-3-amino-7-ciclopentil-5-metil-heptanóico e ácido (3S, 5S)-3-amino-7-ciclo-hexil-5-metil-heptanóico. A utilização de iminas quirais para se obter β-aminoácidos, tal como ilustrado pelo método G a seguir apresentado, foi já descrita previamente (veja-se, v.g., Tang, T.P.; Ellman, J.A.J. Org. Chem. 1999, 64, 12-13).
Método G
0 passo final do esquema anterior é a hidrólise da sulfonamida e dos grupos éster. De um modo geral, esta reacção pode ser efectuada utilizando um ácido forte, tal 29 como ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido sulfúrico, num solvente, tal como água ou dioxano ou numa mistura de água e dioxano, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 50°C e de preferência à temperatura ambiente. A preparação de compostos da presente invenção, que não estejam especificamente descritos na secção experimental infra, pode ser realizada utilizando combinações das reacções descritas antes, facto este que é evidente para os especialistas na matéria.
Para cada uma das reacções descritas ou ilustradas antes, a pressão não é crítica, salvo quando indicado de outro modo. De um modo geral, são utilizadas pressões compreendidas entre cerca de 0,5 atmosfera e cerca de 5 atmosferas, sendo preferível a pressão atmosférica, isto é, 1 atmosfera, por razões de conveniência.
Os compostos de fórmula estrutural 1 e os compostos do grupo A, bem como os intermediários apresentados nos esquemas de reacção anteriores, podem ser isolados e purificados por métodos convencionais, tais como recristalização ou separação cromatográfica. A aptidão dos compostos da presente invenção para se ligarem à subunidade α2δ de um canal de cálcio pode ser determinada utilizando o ensaio de ligação seguinte.
Utilizou-se o ensaio de ligação com radioligandos utilizando [3H]-gabapentina e a subunidade α2δ obtida a partir de tecido cerebral suíno (veja-se Gee, Nicolas S. et al. "The novel anticonvulsant drug, gabapentin (Neurontin), binds to the α2δ subunit of a calcium channel", J. Biol. Chem. (1996), 271 (10), 5768-76). Os compostos da invenção ligam-se à proteína α2δ com uma afinidade entre nanomolar e microolar. Por exemplo, o ácido R-3-amino-5,9-dimetil-decanóico liga-se à proteína α2δ com uma afinidade de 527 nM, o ácido (3S,5S)-3-amino-5-metil-octanóico liga-se com uma afinidade de 1 μΜ, o ácido (2R,4R)-2-aminometil-4- 30 metil-heptanóico liga-se com uma afinidade de 29 nM e o ácido 2-aminometil-4,4-dimetil-heptanóico liga-se com uma afinidade de 83 nM. A actividade in vivo dos compostos da presente invenção pode ser determinada em modelos de animais com hiperalgesia (veja-se Sluka, K., et al. 2001, "Unilateral Intramuscular Injections Of Acidic Saline Produce A Bilateral, Long-Lasting Hyperalgesia", Muscle Nerve, 24: 37-46; Dixon, W., 1980, "Efficient analysis of experimental observations". Ann Rev Pharmacol Toxicol, 20: 441—462; Randall L.O. e Selitto J.J., "A Method For Measurement Of Analgesic Activity On Inflamed Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn, 1957; 4:409-419; Hargreaves K., Dubner R., Brown F., Flores C. e Joris J., "A New And Sensitive Method For Measuring Thermal Nociception In Cutaneous Hyperalgesia", Pain. 32: 77-88, 1988.), com ansiedade (Vogel JR, Beer B e Clody DE, "A Simple And Reliable Conflict Procedure For Testing Anti-Anxiety Agents", Psychopharmacologia 21: 1-7, 1971).
Os compostos da presente invenção, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados a mamíferos por via oral, parentérica (tal como por meio de técnicas subcutânea, intravenosa, intramuscular, intrasternal e infusão), rectal, bucal ou intranasal.
Os novos compostos da presente invenção podem ser administrados por si sós ou em combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis e por qualquer uma das vias indicadas antes, em que tal administração pode ser efectuada em doses individuais ou múltiplas. Em particular, os novos agentes terapêuticos da presente invenção podem ser administrados sob diversas formas de dosagem diferentes, isto é, podem ser combinados com diversos veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis sob a forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, rebuçados, supositórios, gomas, geles, pastas, unguentos, suspensões 31 aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes e semelhantes. Tais veículos compreendem diluentes sólidos ou cargas, meios aquosos estéreis e diversos solventes orgânicos não tóxicos, etc.. Além do mais, as composições farmacêuticas orais podem ser adequadamente edulcoradas e/ou aromatizadas. De um modo geral, a proporção em peso entre os novos compostos da presente invenção e o veículo farmaceuticamente aceitável está compreendida entre cerca de 1:6 e cerca de 2:1 e de preferência entre cerca de 1:4 e 1:1.
Para a administração por via oral, os comprimidos que contêm diversos excipientes, tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico e glicina, podem ser utilizados em conjunto com diversos agentes desintegrantes, tais como amido (preferencialmente amido de milho, batata ou tapioca), ácido algínico e determinados silicatos complexos, em conjunto com aglutinantes de granulação, tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e goma de acácia. Além disso, os agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, lauril-sulfato de sódio e talco, são muitas vezes úteis para a formação de comprimidos. Também é possível utilizar composições sólidas análogas como cargas em cápsulas de gelatina; como materiais preferidos para este fim também se refere lactose ou açúcar do leite, bem como polietileno-glicóis de elevado peso molecular. No caso de se pretender suspensões e/ou elixires aquosos para administração por via oral, então o ingrediente activo pode ser combinado com diversos agentes edulcorantes ou aromatizantes, materiais de coloração ou corantes e, se desejado, agentes emulsionantes e/ou de suspensão, em conjunto com diluentes, tais como água, etanol, propileno-glicol, glicerina e suas diversas combinações.
Para a administração por via parentérica, é possível utilizar soluções de um composto da presente invenção em 32 óleo de sésamo ou de amendoim ou em soluções aquosas de propileno-glicol. Se necessário, as soluções aquosas deverão ser adequadamente tamponadas (de preferência, pH superior a 8), devendo-se, em primeiro lugar, fazer com que o diluente liquido fique isotónico. Estas soluções aquosas são úteis para procedimentos de injecção intravenosa. A preparação de todas estas soluções sob condições estéreis é facilmente efectuada por técnicas farmacêuticas convencionais, as quais são do conhecimento dos especialistas na matéria.
Para a administração por via intranasal ou para a administração por via de inalação, os novos compostos da invenção são distribuídos convenientemente, sob a forma de uma solução ou suspensão, a partir de uma recipiente com uma bomba de pulverização, o qual é apertado ou bombeado pelo paciente ou sob a forma de uma pulverização por aerossol a partir de um recipiente pressurizado ou de um nebulizador, utilizando um propulsor adequado, v.g., dicloroflurometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluorometano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, é possível determinar a unidade de dosagem por meio de uma válvula para de distribuir a quantidade medida. 0 recipiente pressurizado ou nebulizador poderá conter uma solução ou uma suspensão do composto activo. As cápsulas e os cartuchos (preparados, por exemplo, a partir de gelatina) utilizáveis num inalador ou num dispositivo de insuflação poderão ser formulados para conterem uma mistura em pó de um composto da invenção e uma base em pó adequada, tal como lactose ou amido. As formulações dos compostos activos da presente invenção para o tratamento dos estados patológicos referidos antes num ser humano adulto médio são preferencialmente preparadas de modo a que cada dose medida ou "sopro" de aerossol contenha entre 20 pg e 1000 pg de composto activo. A dose diária total com um aerossol deverá estar compreendida entre 100 pg e 10 mg. A administração pode ser efectuada várias 33 vezes ao dia, por exemplo, 2, 3, 4 ou 8 vezes, administrando, por exemplo, 1, 2 ou 3 doses de cada vez.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados e administrados por via oral e parentérica sob diversas formas de dosagem. Assim, os compostos da presente invenção podem ser administrados por via de injecção, isto é, por via intravenosa, intramuscular, intracutânea, subcutânea, intraduodenal ou intraperitoneal. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser administrados por via transdérmica. Será evidente para os especialistas na matéria que as formas de dosagem seguintes podem compreender, enquanto composto activo, um composto de fórmula estrutural IA, IA-1 ou IA-2 ou um sal correspondente farmaceuticamente aceitável desse composto.
Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, é possível utilizar veículos farmaceuticamente aceitáveis sólidos ou líquidos. Como preparações sólidas refere-se pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios e grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou várias substâncias, as quais também podem actuar como diluentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos ou materiais de encapsulamento. Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que se encontra misturado com o componente activo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente activo é misturado com o veículo, o qual possui as propriedades de aglutinação necessárias, em proporções adequados e compactado até se obter a forma e o tamanho desejados.
De preferência, os pós e os comprimidos contêm entre cinco ou dez e cerca de setenta porcento do composto activo. Como veículos adequados refere-se carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, goma adragante, 34 metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e semelhantes. 0 termo "preparação" pretende designar a formulação do composto activo com o material de encapsulamento, como veiculo, proporcionando uma cápsula, na qual o componente activo é rodeado pelo veiculo, na presença ou na ausência de outros veículos, o qual está assim associado a este. De igual modo, também estão abrangidos as hóstias e as pastilhas. Os comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias e pastilhas podem ser utilizados como formas de dosagem sólida adequadas para administração por via oral.
Para a preparação de supositórios, em primeiro lugar, funde-se uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau, e dispersa-se homogeneamente nesta mistura o componente activo, tal como por agitação. Verte-se então a mistura de fusão homogénea sobre moldes com dimensões adequadas, deixa-se arrefecer e solidificar.
Como preparações líquidas refere-se as soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água-propileno-glicóis. Para injecção por via parentérica, as preparações líquidas podem ser formuladas em solução numa solução aquosa de polietileno-glicol. As soluções aquosas adequadas para utilização por via oral podem ser preparadas por meio da dissolução do componente activo em água e subsequente adição, se desejado, de corantes, aromatizantes, estabilizadores e agentes espessantes adequados. As suspensões aquosas adequadas para utilização por via oral podem ser preparadas por meio da dispersão do componente activo finamente dividido em água com um material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e outros agentes de suspensão conhecidos.
Também estão abrangidas as preparações sólidas que se pretende converter, momentos antes da sua utilização, em 35 preparações líquidas para administração por via oral. Tais formulações líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Tais preparações podem conter, para além do 35 corantes componente activo, estabilizadores, tampões sintéticos, dispersantes aromatizantes edulcorantes naturais e espessantes, agentes de solubilização e semelhantes.
De preferência, a preparação farmacêutica está sob uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias que contêm quantidades adequadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, em que a embalagem contém pequenas quantidades da preparação, tal como comprimidos, cápsulas e pós embalados em frascos ou ampolas. Além do mais, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, hóstia ou pastilha por si só ou pode ser um número adequado destes tipos sob a forma de embalagens. A quantidade de componente activo numa preparação de dose unitária pode variar ou pode ser ajustada para um valor compreendido entre 0,01 mg e 1 g, de acordo com a aplicação particular e com a força do componente activo. Para utilização médica, o fármaco pode ser administrado três vezes ao dia, por exemplo, sob a forma de cápsulas de 100 mg ou de 300 mg. Se desejado, a composição também pode conter outros agentes terapêuticos compatíveis.
Para utilização terapêutica, os compostos utilizados no método farmacêutico da presente invenção são administrados numa dosagem inicial compreendida entre cerca de 0,1 mg e cerca de 1 g, por dia. No entanto, as dosagens poderão variar em função das necessidades do paciente, da gravidade do estado patológico que se pretende tratar e do composto que se está a utilizar. A determinação da dosagem adequada para uma situação particular é do conhecimento dos especialistas na matéria. De um modo geral, inicia-se o tratamento com dosagens mais pequenas, as quais são 36 inferiores à dose óptima do composto. Subsequentemente, aumenta-se a dosagem em pequenos incrementos até se alcançarem os efeitos óptimos de acordo com as circunstâncias. De um modo conveniente, se desejado, é possível dividir a dosagem diária total e administrá-la em porções ao longo do dia.
Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos da presente invenção. Os pontos de fusão não são corrigidos. Os dados de NMR são apresentados em partes por milhão e têm como referência o sinal bloqueado de deutério do solvente da amostra.
Exemplos
Exemplo 1. Cloridrato do ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanóico (R)-2,6-Dimetil-non-2-eno. A brometo de (S)-citronelilo (50 g, 0,228 mol) em THF (800 mL) a 0°C adicionou-se LiCl (4,3 g) e depois acrescentou-se CuCl2 (6,8 g) . Decorridos 30 minutos, adicionou-se cloreto de metil-magnésio (152 mL de uma solução 3 M THF, Aldrich) e aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente. Decorridas 10 horas, arrefeceu-se a solução até 0°C e adicionou-se cuidadosamente uma solução aquosa de cloreto de amónio. Separou-se as duas camadas resultantes e extraiu-se a fase aquosa com éter. Secou-se (MgS04) as fases orgânicas combinadas e concentrou-se para se obter (R)-2,6-dimetil-non-2-eno. 32,6 g; 93%. Utilizou-se sem mais purificação. 1H NMR (400 MHz; CDC13) δ 5,1 (m, 1H) , 1,95 (m, 2H), 1,62 (s, 3H) , 1,6 (s, 3H) , 1,3 (m, 4H) , 1,2 (m, 2H) , 0,8 (s, 6H) ; 13C NMR (100 MHz; CDC13) δ 131,13, 125,28, 39,50, 37,35, 32,35, 25,92, 25,77, 20,31, 19,74, 17,81, 14,60. 37 Ácido (R)-4-metil-heptanóico. A (R)-2,6-dimetil-non-2-eno (20 g, 0,13 mol) em acetona (433 mL) adicionou-se uma solução de Cr03 (39 g, 0,39 mol) em H2S04 (33 mL)/H20 (146 mL), ao longo de 50 minutos. Decorridas 6 horas, adicionou-se uma quantidade suplementar de Cr03 (26 g, 0,26 mol) em H2S04 (22 mL)/H20 (100 mL) . Decorridas 12 horas, diluiu-se a solução com salmoura e extraiu-se a solução com éter. Secou-se (MgS04) as fases orgânicas combinadas e concentrou-se. Submeteu-se a cromatografia rápida (gradiente desde 6:1 até 2:1 de hexano/EtOAc) para se obter o ácido (R)-4-metil-heptanóico com o aspecto de um óleo. 12,1 g; 65%. MS, m/z (intensidade relativa): 143 [M-H, 100%]; ΧΗ NMR (400 MHz; CDC13) Ô 2,35 (m, 2H), 1,6 (m, 1H) , 1,4 (m, 1H) , 1,3 (m, 4H) , 1,1 (m, 1H), 0,85 (s, 6H). (4R,5S)-4-Metil-3-((R)-4-metil-heptanoíl)-5-fenil-oxazolidina-2-ona.
Ao ácido (R)-4-metil-heptanóico (19 g, 0,132 mol) e trietilamina (49,9 g, 0,494 mol) em THF (500 mL) a 0°C adicionou-se cloreto de trimetilacetilo (20 g, 0,17 mol). Decorrida 1 hora, adicionou-se LiCl (7,1 g, 0,17 mol) e depois (4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona 3 (30 g, 0,17 mol). Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente, decorridas 16 horas, removeu-se o filtrado por filtração e concentrou-se a solução sob pressão reduzida. Submeteu-se a cromatografia rápida (hexano/EtOAc a 7:1) para se obter (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoíl)-5- fenil- oxazolidina-2-ona com o aspecto de um óleo. 31,5 g; 79%. [a]D = +5,5 (c = 1 em CHC13) .
MS, m/z (intensidade relativa): 304 [M+H, 100%]; 1H NMR (400 MHz; CDC13) δ 7,4-7,2 (m, 5H) , 5,6 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,62 (m, 1H) , 1,43 (m, 1H) , 1,25 (m, 4H) , 1,12 (m, 1H) , 0,85 (m, 38 9Η) ; 13C NMR (100 MHz; CDC13) δ 173,70, 153,23, 133,81, 133,59, 128,92, 128,88, 128,92, 128,88, 125,83, 79,12, 54,93, 39,24, 33,66, 32,32, 31,47, 27,18, 26,52, 20,25, 19.57, 14,75, 14,52. Éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octanóico. A (4R, 5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoíl)-5-fenil- oxazolidina-2-ona (12,1 g, 0,04 mol) em THF (200 ml) a -50°C adicionou-se bis (trimetilsilil)-amida de sódio (48 mL de uma solução 1 M em THF) . Decorridos 30 minutos, adicionou-se bromacetato de t-butilo (15,6 g, 0,08 mol). Agitou-se a solução durante 4 horas a -50°C e depois aqueceu-se até à temperatura ambiente. Decorridas 16 horas, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e separou-se as duas camadas. Extraiu-se a fase aquosa com éter, secou-se (MgS04) as fases orgânicas combinadas e concentrou-se. Submeteu-se a cromatografia rápida (hexano/EtOAc a 9:1) para se obter o éster terc-butílico do ácido (3S, 5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octanóico com o aspecto de um sólido branco. 12 g; 72%. [a]D = +30,2 (c = 1 em CHCI3) . 13C NMR (100 MHz; CDCI3) Ô 176, 47, 171,24, 152,72, 133, 63, 128,87, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 38,77, 38,15, 37.58, 30,60, 28,23, 20,38, 20,13, 14,50, 14,28. Éster 4-terc-butílico do ácido (S)-2-((R)-2-metil-pentil)-succínico.
Ao éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octanóico (10,8 g, 0,025 mol) em H20 (73 mL) e THF (244 mL) a 0°C adicionou-se uma solução pré-misturada de LiOH (51,2 mL de uma solução 0,8 M) e H2O2 (14,6 mL de uma solução a 30%). Decorridas 4 horas, adicionou-se mais 12,8 mL de 39
LiOH (solução 0,8 M) e 3,65 mL de H202 (solução a 30%). Decorridos 30 minutos, adicionou-se bissulfito de sódio (7 g), sulfito de sódio (13 g) e água (60 mL) e depois acrescentou-se hexano (100 mL) e éter (100 mL). Separou-se as duas camadas e extraiu-se a camada aquosa com éter. Concentrou-se as fases orgânicas combinadas até se obter um óleo, o qual se dissolveu em heptano (300 mL). Removeu-se o sólido resultante por filtração, secou-se (MgS04) o filtrado e concentrou-se para se obter o éster 4-terc-butílico do ácido (S)-2-((R)-2-metil-pentil)-succinico (6 g, 93%), o qual foi utilizado imediatamente sem mais purificação. MS, m/z (intensidade relativa): 257 [M+H, 100%]. Éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-3-benziloxi-carbonilamino-5-metil-octanóico.
Preparou-se uma solução de éster 4-terc-butílico do ácido (S)-2-((R)-2-metil-pentil)-succinico (6,0 g, 23,22 mmol) e trietilamina (3,64 mL, 26,19 mmol) em tolueno (200 mL) , tratou-se com azida de difenilfosforilo (5,0 mL, 23,22 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Depois de se aquecer a mistura de reacção ao refluxo durante 3 horas e se arrefecer durante um curto período, adicionou-se álcool benzílico (7,2 mL, 69,7 mmol) e aqueceu-se a solução durante mais 3 horas. Depois de se deixar arrefecer a mistura de reacção, diluiu-se com éter etílico (200 mL), lavou-se a camada orgânica sucessivamente com uma solução saturada de NaHC03 e com salmoura e secou-se (Na2S04) . Purificou-se por cromatografia o componente orgânico concentrado (MPLC), efectuando a eluição com hexano:acetato de etilo a 8:1, para se obter o éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-3-benziloxicarbonilamino-5-metil-octanóico (6,4 g, 75,8%). MS: M+l: 364,2, 308,2. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) Ô 0,83 (t, 3H, J = 6,59 Hz), 0,87 (d, 3H, J = 6,59 Hz), 1,08-1,34 (m, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,41-1,52 40 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 5,05 (s, 2H) , 5,09 (m, 1H) e 7,24-7,32 (m, 5H) p.p.m.. Éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanóico.
Preparou-se uma solução do éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-3-benziloxicarbonilamino-5-metil-octanóico (2,14 g, 5,88 mmol) em THF (50 mL) e tratou-se com Pd/C (0,2 g) e H2 a 50 psi durante 2 horas. Filtrou-se então a mistura de reacção e concentrou-se sob uma pressão hipobárica até se obter um óleo, proporcionando o éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanóico, com um rendimento quantitativo. MS: M+l: 230,2, 174,1. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,85-0, 86 (sobreposição de t e d, 6H) , 1,13-1,40 (m, 6H) , 1,44 (s, 9H) , 1,60 (m, 1H) , 2,31 (dd, 1H, J = 7,81 e 15,86 Hz), 2,38 (dd, 1H, J = 5,13 e 15,86 Hz), 3,31 (m, 1H) e 3,45 (s lr, 2H) p.p.m..
Cloridrato do ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanóico.
Durante 18 horas, aqueceu-se ao refluxo uma massa de éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-amino-5-metil-octanóico (2,59 g, 11,3 mmol) em HC1 6 N (100 mL), arrefeceu-se e filtrou-se através de celite. Concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica até se obter um volume de 25 mL, recolheu-se os cristais resultantes e secou-se para se obter o cloridrato do ácido (3S,5R)—3— amino-5-metil-octanóico, p.f. 142,5°C-142,7°C (1,2 g, 50,56%). Obteve-se uma segunda colheita (0,91 g) a partir do filtrado. Anál. Calculada para CgHigM^HCl: C: 51,55, H: 9,61, N: 6,68, Cl: 16,91. Encontrado: C: 51,69, H: 9,72, N: 6,56, Cl: 16,63. MS: M+l: 174,1. 2H NMR (CD3OD) δ 0,89 (t, 3H, J = 7,32 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 6,35 Hz), 1,12-1,18 (m, 1H) , 1,25-1,35 (m, 2H) , 1,35-1,42 (m, 2H) , 1, 54-1,64 (m, 2H), 2,50 (dd, 1H, J = 7,81 e 17,33 Hz), 2,65 (dd, 1H, J = 4,64 e 17,32 Hz) e 3,52 (m, 1H) p.p.m.. 41
Exemplo 2. Ácido (3S,5R)-amino-5-metil-heptanóico Éster (S)-3,7-dimetil-oct-6-enílico do ácido metano-sulfónico. A S- (-)-citronelol (42,8 g, 0,274 mol) e trietilamina (91 mL, 0,657 mol) em CH2CI2 (800 mL) a 0°C adicionou-se cloreto de metano-sulfonilo (26 mL, 0,329 mol) em CH2C12 (200 mL) . Após 2 horas a 0°C, lavou-se a solução com HC1 1 N e depois com salmoura. Secou-se (MgS04) a fase orgânica e concentrou-se para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo (60,5 g, 94%), o qual foi utilizado sem mais purificação. MS, m/z (intensidade relativa): 139 [100%], 143 [100%]. ΧΗ NMR (400 MHz; CDC13) δ 5,05 (1H, m), 4,2 (2H, m) , 2,95 (3H, s) , 1,98 (2H, m) , 1,75 (1H, m) , 1,6 (3H, s), 1,5 (4H, m) , 1,35 (2H, m) , 1,2 (1H, m) , 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz) . (R)-2,6-Dimetil-oct-2-eno.
Ao éster (S)-3,7-dimetil-octenílico do ácido metano-sulfónico (60 g, 0,256 mol) em THF (1 L) a 0°C adicionou-se hidreto de alumínio-lítio (3,8 g, 0,128 mol). Decorridas 7 horas, adicionou-se mais 3,8 g de hidreto de alumínio-lítio e aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente. Decorridas 18 horas, adicionou-se mais 3,8 g de hidreto de alumínio-lítio. Decorridas mais 21 horas, extinguiu-se cuidadosamente a mistura de reacção com ácido cítrico 1 N e diluiu-se novamente a solução com salmoura. Separou-se as duas fases resultantes, secou-se (MgS04) a fase orgânica e concentrou-se para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo, o qual foi utilizado sem mais purificação. MS, m/z (intensidade relativa): 139 [M+H, 100%]. Ácido (R)-4-metil-hexanóico. 42
Utilizou-se um procedimento idêntico ao da síntese do ácido (R)-4-metil-heptanóico, obtendo-se o ácido com o aspecto de óleo (9,3 g, 56%). IV (película) 2963, 2931, 2877, 2675, 1107, 1461, 1414 cm-1; MS, m/z (intensidade relativa): 129 [M-H, 100%]; XH NMR (400 MHz; CDC13) δ 2,35 (m, 2H) , 1,66 (m, 1H) , 1,37 (m, 4H) , 1,29 (m, 1H) , 0,86 (m, 6H) ; 13C NMR (100 MHz; CDC13) δ 181, 02, 34,09, 32,12, 31,39, 29,29, 18,94, 11,44. (4R,5S)-4-Metil-3-((R)-4-metil-hexanoíl)-5-fenil-oxazolidina-2-ona.
Utilizou-se um procedimento idêntico ao da síntese de (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoíl)-5-fenil-oxazolidina-2-ona, obtendo-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo (35,7 g, 95%). MS, m/z (intensidade relativa): 290 [M+H, 100%]; NMR (400 MHz; CDC13) δ 7,4- 7,25 (m, 5H) , 5,6 (d, J= 7,32 Hz, 1H) , 4,75 (m, 1H) , 2,97 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,12 (m, 2H) , 0,87 (m, 9H) ; 13C NMR (100 MHz; CDC13) δ 173,71, 153,24, 133,56, 128,94, 128,90, 125,83, 79,14, 54,95, 34,22, 33,72, 31,07, 29,45, 27,20, 26,52, 19,19, 19,15, 14,77, 14,53, 11,54. Éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-5-metil-3-[1-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-il)-metanoíl]-heptanóico.
Utilizou-se um procedimento idêntico à preparação de éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octanóico, obtendo-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo (7,48 g; 31%). IV (película) 2967, 2934, 1770, 1716, 1696, 1344, 1148, 1121, 1068, 1037, 947 cm-1; MS, m/z (intensidade relativa): 178 [100%], 169 [100%]; [a]D = + 21,6 (c = 1 em CHC13) . 43 Éster 4-terc-butílico do ácido (S)-2-((R)-2-metil-butil)-succínico.
Adicionou-se éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-5-metil-3-[1-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-il)-metanoíl]-heptanóico (7,26 g, 0,018 mol) em H20 (53 mL) e THF (176 mL) a 0°C a uma solução pré-misturada de LiOH (37 mL de uma solução 0,8 M) e H202 (10,57 mL de uma solução a 30%) e aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente. Decorridas 2 horas, adicionou-se bissulfito de sódio (7 g), sulfito de sódio (13 g) e água (60 mL) , separou-se as duas camadas e extraiu-se a camada aquosa com éter. Concentrou-se as fases orgânicas combinadas até se obter um óleo, o qual se dissolveu em heptano (200 mL) . Removeu-se por filtração o sólido resultante, secou-se (MgS04) o filtrado e concentrou-se para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo (4,4 g), o qual foi utilizado sem mais purificação. MS, m/z (intensidade relativa): 243 [100%]; ΧΗ NMR (400 MHz; CDC13) δ 2,88 (m, 1H) , 2,59 (m, 1H) , 2,36 (m, 1H) , 1,65 (m, 1H) , 1,41 (s, 9H), 1,20 (m, 4H), 0,84 (m, 6H). Éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-3-benziloxi-carbonilamino-5-metil-heptanóico.
Preparou-se este composto tal como descrito antes, partindo do éster 4-terc-butílico do ácido (S)-2-((R)-2-metil-butil)-succínico, para se obter o éster terc-butílico do ácido (3S, 5R)-3-benziloxicarbonilamino-5-metil-heptanóico com o aspecto de um óleo (rendimento de 73,3%). 1H NMR (400 MHz; CDC13) δ 0,84 (t, 3H, J= 7,33 Hz), 0,89 (d, 3H, J = 6,60 Hz), 1,12-1,38 (m, 4H), 1,41 (s, 9H) , 1,43-1, 59 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 5,07 (t, 2H, J = 12,95 Hz) e 7,28-7,34 (m, 5H). 44 Éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-amino-5-metil-heptanóico.
Preparou-se este composto tal como descrito antes, partindo do éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-3-benziloxicarbonilamino-5-metil-heptanóico em vez do éster terc-butilico do ácido (3S, 5R)-3-benziloxicarbonilamino-5-metil-octanóico, para se obter o composto em epígrafe. 1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ 0,84 (sobreposição t e d, 6H) , 1,08-1,16 (m, 2H), 1,27-1,30 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,62 (s lr, 2H), 2,15 (dd, 1 H, J = 8,54 e 15,62 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 4,15 e 15,37 Hz) e 3,20 (s lr, 2H).
Cloridrato do ácido (3S,5R)-amino-5-metil-heptanóico.
Durante 3 horas, aqueceu-se ao refluxo uma massa de éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-amino-5-metil-heptanóico (1,44 g, 6,69 mmol) em HCL 3 N, filtrou-se através de celite quente e concentrou-se até à secura. Triturou-se o sólido resultante em éter etílico para se obter o cloridrato do ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanóico (0,95 g, 85%), p.f. 126,3°C-128,3°C. 1H NMR (400 MHz; CD3OD) δ 0,92 (t, 3H, J = 7,32 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 6,35 Hz), 1,15-1,24 (m, 1H), 1,33-1,43 (m, 2H), 1,44-1,52 (m, 1H), 1, 60-1, 67 (m, 1H) , 2,57 (ddd, 1H, J = 7,32, 17,67 e 5,12 Hz), 2,69 (ddd, 1H, J = 0, 97, 4,88 e 17,32 Hz) e 3,28 (m, 1H) . Anál. calculada para CsH^NO^HClO,1H20: C: 48,65, H: 9,29, N: 7,09, Cl: 17,95. Encontrado: C: 48,61, H: 9,10, N: 7,27, Cl: 17,87. MS: M+l: 160,2.
Exemplo 3. Ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanóico Ácido (R)-4-metil-octanóico.
Combinou-se cloreto de litio (0,39 g, 9,12 mmol) e cloreto de cobre (I) (0,61 g, 4,56 mmol) em 45 mL de THF à temperatura ambiente, agitou-se durante 15 minutos, depois arrefeceu-se até 0°C, período esse ao fim do qual se 45 adicionou brometo de etil-magnésio (solução 1 M em THF, 45 mL, 45 mmol) . Adicionou-se, gota a gota, brometo de (S)-citronelilo (5,0 g, 22,8 mmol) e deixou-se aquecer a solução lentamente até à temperatura ambiente, sob agitação, de um dia para o outro. Extinguiu-se a mistura de reacção por adição cuidadosa de uma solução saturada de NH4C1 (aq) e agitou-se com Et20 e com uma solução saturada de NH4CI (aq) durante 30 minutos. Separou-se as fases, secou-se (MgS04) a fase orgânica e concentrou-se. Utilizou-se 0 (R)-2,6-dimetil-dec-2-eno sem purificação. A uma solução de (R)-2,6-dimetil-dec-2-eno (3,8 g, 22,8 mmol) em 50 mL de acetona a 0°C adicionou-se reagente de Jones (2,7 M em H2SO4 (aq) , 40 mL, 108 mmol) e deixou-se a solução aquecer lentamente até à temperatura ambiente, sob agitação, de um dia para o outro. Repartiu-se a mistura entre Et20 e H20, separou-se as fases, lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (hexano:EtOAc a 8:1) para se obter 2,14 g (59%) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor: LRMS: m/z 156,9 (M+); NMR (400 MHz; CDCI3) : Ô 2,33 (m, 2H) , 1,66 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,23 (m, 5H), 1,10 (m, 1H), 0,86 (m, 6H) . Preparou-se o reagente de Jones sob a forma de uma solução 2,7 M, combinando 26,7 g de CrCp, 23 mL de H2SO4 e efectuando a diluição até 100 mL com H20. (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-octanoíl)-5-fenil-oxazolidina-2-ona.
Ao ácido (R)-4-metil-octanóico (2,14 g, 13,5 mmol) em 25 mL de CH2C12 a 0°C adicionou-se 3 gotas de DMF e depois cloreto de oxalilo (1,42 mL, 16,2 mmol) dando origem a uma libertação de gás vigorosa. Aqueceu-se a solução directamente até à temperatura ambiente, agitou-se durante 30 minutos e concentrou-se. Entretanto, a uma solução de oxazolidinona (2,64 g, 14,9 mmol) em 40 mL de THF a -78°C 46 adicionou-se, gota a gota, n-butil-litio (solução 1,6 M em hexano, 9,3 mL, 14,9 mmol). Agitou-se a mistura durante 10 minutos, período esse ao fim do qual se adicionou, gota a gota, o cloreto do ácido em 10 mL de THF. Agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos a -78°C, depois aqueceu-se directamente até à temperatura ambiente e extinguiu-se com uma solução saturada de NH4C1. Repartiu-se a mistura entre Et20 e uma solução saturada de NH4C1 (aq), separou-se as fases, secou-se (MgS04) a fase orgânica e concentrou-se para se obter 3,2 g do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor. LRMS: m/z 318,2 (M+); 1H NMR (400 MHz; CDC13) : δ 7,34 (m, 5H) , 5,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 4,73 (quint, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,96 (m, 1H) , 2,86 (m, 1H) , 1,66 (m, 1H), 1,47 (m, 2H) , 1,26 (m, 5H) , 1,13 (m, 1H) , 0,88 (m, 9H) . O produto impuro foi utilizado sem purificação. Éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-nonanóico. A uma solução de diisopropilamina (1,8 mL, 12,6 mmol) em 30 mL de THF a -78°C adicionou-se n-butil-lítio (solução 1,6 M em hexano, 7,6 mL, 12,1 mmol) e agitou-se a mistura durante 10 minutos, período esse ao fim do qual se adicionou, gota a gota, (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-octanoíl)-5-fenil-oxazolidina-2-ona (3,2 g, 10,1 mmol) em 10 mL de THF. Agitou-se a solução durante 30 minutos, adicionou-se, rapidamente e gota a gota, bromoacetato de t-butilo (1,8 mL, 12,1 mmol) a -50°C e deixou-se a mistura aquecer lentamente até 10°C, ao longo de 3 horas. Repartiu-se a mistura entre Et20 e uma solução saturada de NH4C1 (aq), separou-se as fases, secou-se (MgS04) a fase orgânica e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (hexano:EtOAc desde 16:1 até 8:1) para se obter 2,65 g (61%) do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido 47 cristalino incolor, p.f. = 84°C-86°C. [a]D23 = +17,1 (c = 1,00, CHC13) ; NMR (400 MHz; CDC13) : δ 7,34 (m, 5H) , 5,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,73 (quint, J = 6,8 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H) , 2,67 (dd, J = 9,8, 16,4 Hz, 1H) , 2,40 (dd, J = 5,1, 16,4 Hz, 1H) , 1,69 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,28 (m, 7H), 1,08 (m, 1H), 0,88 (m, 9H) ; 13C NMR (400 MHz; CDC13) δ 176,45, 171,22, 152,71, 133,64, 128,86, 125,86, 80,83, 78,87, 55,33, 40,02, 38,21, 37,59, 36,31, 30,86, 29,29, 28,22, 23,14, 20,41, 14,36, 14,26. Anál. calculada para C25H37NO5: C, 69,58; H, 8,64; N, 3,25. Encontrado: C, 69,37; H, 8,68; N, 3,05. Éster 4-terc-butílico do ácido (S)-2-((R)-2-metil- hexil)-succínico. A uma solução do éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-nonanóico (2,65 g, 6,14 mmol) em 20 mL de THF a 0°C adicionou-se uma solução pré-arrefecida (0°C) de mono-hidrato de LiOH (1,0 g, 23,8 mmol) e peróxido de hidrogénio (solução aquosa 30% em peso, 5,0 mL) em 10 mL de H20. Agitou-se vigorosamente a mistura durante 90 minutos, depois aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 90 minutos.
Extinguiu-se a mistura de reacção a 0°C por adição de 100 mL de uma solução de NaHS03 a 10% (aq) e depois extraiu-se com Et20. Separou-se as fases, lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se. Utilizou-se o composto em epígrafe sem purificação.
Ester terc-butílico do ácido (3S,5R)-3-ben z iloxicarbonilamino-5-me tilnonanóico.
Preparou-se este composto de um modo idêntico ao descrito antes, partindo do éster 4-terc-butílico do ácido (S)-2-((R)-2-metil-hexil)-succínico em vez do éster 4-terc- 48 butílico do ácido (S)-2-((R)-2-metilpentil)-succínico, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo (rendimento de 71,6%). 1H NMR (400 MHz; CDC13) δ 0,81 (t, 3H, J = 4,40 Hz), 0,85 (d, 3H, J = 6,55 Hz), 1,06-1,20 (m, 7H) , 1,36 (s, 9H), 1,38-1,50 (m, 2H) , 2,36 (m, 2H) , 3,99 (m, 1H), 5,02 (m+s, 3H) e 7,28-7,28 (m, 5H). Éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanóico.
Preparou-se este composto tal como descrito antes, partindo do éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-benziloxicarbonilamino-5-metil-nonanóico em vez do éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-3-benziloxicarbonilamino-5-metil-octanóico. Rendimento = 97%. 1H NMR (400 MHz; CDC13) δ 0,82 (sobreposição d e t, 6H) , 1,02-1, 08 (m, 1H) , 1,09-1,36 (m, 6H), 1,39 (s, 9H) , 1,47 (s lr, 1H), 1,80 (s, 2H), 2,13 (dd, 1H, J = 8,54 e 15,61 Hz) e 2,27 (dd, 1H, J = 4,15 e 15,38 Hz).
Cloridrato do ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanóico.
Durante 3 horas, aqueceu-se ao refluxo uma mistura de éster terc-butílico do ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-nonanóico (1,50 g, 6,16 mmol) em HC1 3 N (100 mL), filtrou-se através de celite quente e concentrou-se sob uma pressão hipobárica até se obter um volume de 30 mL. Recolheu-se os cristais resultantes, lavou-se com uma quantidade suplementar de HCl 3 N e secou-se para se obter o composto em epígrafe, p.f. 142,5°C-143,3°C. Obteve-se colheitas suplementares a partir do filtrado, proporcionando 1,03 g (70,4%). 2Η NMR (400 MHz; CD30D) δ = 0,91 (t, 3H, J = 6,84 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 6,35 Hz), 1,16-1,26 (m, 1H), 1,27- 1,35 (m, 4H), 1,38-1,45 (m, 1H), 1,61 (s lr, 1H), 1,63-1,68 (m, 1H), 2,58 (dd, 1H, J = 7,32 e 17,34 Hz), 2,69 (dd, 1H, J = 5,13 e 17,59 Hz) e 3,59 (m, 1H). Anál. calculada para 49
Ci0H2iNO2«HC1: C: 53, 68, H: 9,91, N: 6,26, Cl: 15,85. Encontrado: C: 53,89, H: 10,11, N: 6,13. MS: M+l: 188,1.
Exemplo 4. Ácido (S)-3-amino-5,5-dimetil-octanóico 3-(4,4-Dimetil-heptanoíl)-(R)-4-metil-(S)-5-fenil-oxazolidina-2-ona.
Preparou-se uma solução de ácido 4,4-dimetil-heptanóico (1,58 g, 10 mmol) e trietilamina (4,6 mL) em 50 mL de THF, arrefeceu-se até 0°C e tratou-se com cloreto de 2,2-dimetil-propionilo (1,36 mL) . Decorrida uma hora, adicionou-se 4R-metil-5S-fenil-oxazolidina-2-ona (1,95 g, 11 mmol) e cloreto de litio (0,47 g, 11 mmol) e agitou-se a mistura durante 18 horas. Filtrou-se o precipitado e lavou-se minuciosamente com mais THF. Concentrou-se sob uma pressão hipobárica o filtrado para se obter um sólido oleoso. Dissolveu-se este sólido em 200 mL de Et20, lavou-se sucessivamente com uma solução saturada de NaHCCL, com HC1 0,5 N e com uma solução saturada de NaCl, secou-se (MgSCt) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo (3,0 g, 95%). XH NMR (400 MHz; CDC13) : 0,73-0, 84 (m, 12H), 1,ΙΟΙ,22 (m, 4H) , 1,46-1,54 (m, 2H) , 2,75-2,87 (m, 2H) , 4,70 (m, 1H, J = 7 Hz), 5,59 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,22-7,37 (m, 5H) .
Ester terc-butílico do ácido 5,5-dimetil-(S)-3-((R)-4-metil-2-οχο-(S)-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octanóico.
De acordo com o exemplo 1, utilizou-se 5,07 g (16 mmol) de 3-(4, 4-dimetil-heptanoíl)-4-metil-5-fenil-oxazolidina-2-ona, 18 mL (1 N, 18 mmol) de uma solução de NaHMDS e 4,72 mL (32 mmol) de éster terc-butílico do ácido bromo-acético para se obter 3,40g (49,3%) do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido cristalino. 1H NMR (400 MHz; CDC13) : 0,85-0,89 (m, 12H) , 1,18-1,32 (m, 6H) , 1,41 50 (s, 9H), 1,88 (dd, 1H, J = 6 Hz, 8,4 Hz), 2,41 (dd, 1H, J = 6 Hz, 16 Hz), 2,62 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 16 Hz), 4,30-4,40 (m, 1H), 4,72 (m, 1H) , 5,62 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,30-7,40 (m, 5H). p.f.: 83°C-85°C. Éster 4-terc-butílico do ácido (S)-2-(2,2-dimetil-pentil)-succínico.
De acordo com o exemplo 1, utilizou-se 3,4 g (7,9 mmol) de éster terc-butílico do ácido 5,5-dimetil-3-(4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octanóico, 16 mL (12,8 mmol) de LiOH 0,8 N e 4,5 mL de H2O2 a 30% para se obter 2,42 g (> 100%) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo. ΧΗ NMR (400 MHz; CDC13) : 0,77-0, 82 (m, 9H), 1,14-1,29 (m, 5H), 1,42 (s, 9H) , 1,77 (dd, 1H, J = 8 Hz, 16 Hz), 2,36 (dd, 1H, J = 6 Hz, 16 Hz), 2,59 (dd, 1H, J = 8 Hz, 16 Hz), 2,75-2, 85 (m, 1 H) . Éster terc-butílico do ácido (S)-3-benziloxicarbonil-amino-5,5-dimetil-octanóico.
De acordo com o exemplo 1, utilizou-se 2,14 g (7,9 mmol) de éster 4-terc-butílico do ácido 2-(2,2-dimetil-pentil)-succínico, 1,7 mL of DPPA, 1,1 mL de Et3N e 2,44 mL de BnOH para se obter 1,63 g (54,8% em dois passos) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo. 1H NMR (400 MHz; CDCI3) : 0,78-0,89 (m, 9H) , 1,10-1,30 (m, 5H), 1,36 (s, 9H) , 2,39 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,95-4,05 (m, 1H) , 5,00 (s, 2H), 5,09 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,22-7,30 (m, 5H). Éster terc-butílico do ácido (S)-3-amino-5,5-dimetil-octanóico .
De acordo com o exemplo 1, utilizou-se 1,63 g de éster terc-butílico do ácido 3-benziloxicarbonilamino-5,5-dimetil-octanóico e 0,2 g de Pd a 20%/C para se obter o composto em epígrafe. 1H NMR (400 MHz; CDC13) : 0,84-0,89 51 (m, 9H), 1,13-1,39 (m, 6H) , 1,43 (s, 9H) , 2,25 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 15,6 Hz), 2,35 (dd, 1H, J= 4,4 Hz, 15,6 Hz), 2,79 (s lr, 2H), 3,25-3, 35 (m, 1H) . MS, m/z, 244,2 (M+l)\
Cloridrato do ácido (S)-3-amino-5,5-dimetil-octanóico.
De acordo com o exemplo 1, tratou-se o éster terc-butílico do ácido 3-amino-5,5-dimetil-octanóico com HC1 3 N para se obter 286 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido. XH NMR (400 MHz; CD3OD) : 0, 87-0,93 (m, 9H) , 1,18-1,31 (m, 4H), 1,51 (dd, 1H, J = 4 Hz, 14,4 Hz), 1,62 (dd, 1H, J = 6,8 Hz, 14,4 Hz), 2,60 (dd, 1H, J = 8 Hz, 17,6 Hz), 2,73 (dd, 1H, J = 4 Hz, 7,6 Hz), 3,55-3,60 (m, 1H). MS (APCI), m/z: 188,1 (M+l)+, 186,1 (M-l) + . Anál. calculada para CioH2iN02*HC1*0, 12H20: C: 53,17, H: 9,92, N: 6,20, Cl: 15,69; encontrado: C: 53,19, H: 10,00, N: 6,08, Cl: 15,25. α = + 20° (MeOH) . P.f. : 194,2°C-195,2°C.
Exemplo 5. Ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanóico. Éster terc-butilico do ácido (5S)-5-metil-octa-2,6-dienóico.
A uma solução de éster etílico do ácido (S)-3-metil-hex-4-enóico* (1,0 g, 6,4 mmol) em 30 mL de tolueno a -78°C adicionou-se, gota a gota, DIBAH (1,0 M em THF, 6,4 mL), ao longo de 5 minutos. Agitou-se a mistura a -78°C durante 45 minutos, período esse ao fim do qual se adicionou 5 gotas de metanol, ocorrendo uma libertação vigorosa de H2. Adicionou-se metanol até se deixar de observar libertação de gás (cerca de 5 mL) . Nesse momento, removeu-se o banho frio e adicionou-se cerca de 5 mL de uma solução aquosa saturada de tartrato de Na+K+. Quando a mistura atingiu a temperatura ambiente, adicionou-se uma quantidade suplementar de solução aquosa saturada de tartrato de Na+K+ e Et20 e manteve-se sob agitação até às fases ficarem praticamente límpidas (cerca de 1 hora). Separou-se as 52 fases, lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se até cerca de 10 mL do volume total, devido aos materiais voláteis. Combinou-se a mistura impura com um lote suplementar de aldeído, preparado a partir de 10 mmol de éster pelo método descrito antes, e utilizou-se a mistura sem purificação. A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) em 25 mL de THF adicionou-se, gota a gota, t-butil-P,P-dimetilfosfono-acetato (3,0 mL, 15 mmol), ao longo de 1 hora, de tal modo que a libertação de H2 estivesse controlada. Depois de se completar a adição, adicionou-se rapidamente, gota a gota, o aldeído impuro em tolueno (cerca de 20 mL de volume total) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Repartiu-se a mistura entre Et20 e uma solução aquosa saturada de NH4C1, separou-se as fases, lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida (0 -> 3 -> 5% de EtOAc/hexano) para se obter 1,0 g (29%, em dois passos) do éster insaturado com o aspecto de um óleo amarelo pálido: 1H NMR (CDC13) δ 6,75 (m, 1H) , 5,66 (m, 1H), 5,30 (m, 2H), 2,03-2,29 (m, 3H), 1,58 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,41 (s, 9H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H). *0 éster etílico do ácido (S)-3-metil-hex-4-enóico foi preparado a partir de (S)-trans-3-penten-2-ol [Liang, J.; Hoard, D. W.; Van Khau, V.; Martinelli, M. J.; Moher, E. D.; Moore, R. E.; Tius, Μ. A., J. Org. Chem., 1999, 64, 1459], utilizando o rearranjo de Johnson-Claisen com ortoacetato de trietilo, em conformidade com o descrito na literatura [Hill, R. K.; Soman, R.; Sawada, S., J. Org. Chem., 1972, 37, 3737]. Éster terc-butílico do ácido (3R,5S)-3-[benzil-(1-fenil-etil)-amino]-5-metil-oct-6-enóico. A uma solução de (S)-(-)-N-benzil-a-metilbenzilamina (0,60 mL, 2,85 mmol) em 9,0 mL de THF a -78°C adicionou-se 53 rapidamente, gota a gota, n-butil-lítio (1,6 M em hexano, 1,6 mL) dando origem a uma coloração cor-de-rosa carregada. Agitou-se a mistura a -78°C durante 30 minutos, período esse ao fim do qual se adicionou lentamente, gota a gota, éster terc-butílico do ácido (55)-5-metil-octa-2,6-dienóico (0,5 g, 2,38 mmol) em 1,0 mL de THF, dando origem a uma coloração brônzea pálida que escureceu ao longo de 3 horas. Agitou-se a mistura durante 3 horas a -78°C, depois extinguiu-se com uma solução aquosa saturada de NH4C1. Deixou-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente, agitou-se de um dia para o outro e depois repartiu-se entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NH4C1. Concentrou-se as fases, secou-se (MgS04) a fase orgânica e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida (3 -> 5% de EtOAc/hexano) para se obter 0,52g (52%) do aminoéster com o aspecto de um óleo amarelo. 1H NMR (CDCI3) δ 7,34 (m, 2H), 7,20 (m, 8H), 5,27 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,72 (d, J=15,9 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,38 (m, 1H) , 1,98 (dd, J= 3,7, 14,2 Hz, 1H) , 1,81 (dd, J = 9,3, 14,4 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,24 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,99 (m, 2H), 0,74 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanóico. A uma solução de éster terc-butílico do ácido (3R,5S)-3-[benzil-(1-fenil-etil)-amino]-5-metil-oct-6-enóico (0,92 g, 2,18 mmol) em 50 mL de MeOH adicionou-se Pd a 20%/C (0,20 g) e efectuou-se a hidrogenação da mistura num dispositivo Parr a 48 psi durante 23 horas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se. Ao aminoéster impuro em 10 mL de CH2CI2 adicionou-se 1,0 mL de ácido trifluoroacético e agitou-se a solução à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura, dissolveu-se o resíduo com uma quantidade mínima de H20 e introduziu-se numa resina de permuta iónica 'DOWEX-50WX8-100' . Efectuou-se a eluição da coluna com H20 até um valor entre neutro e tornassol e 54 depois continuou-se com uma solução aquosa de NH4OH a 5% (100 mL). Concentrou-se as fracções alcalinas para se obter 0,25 g (66%, dois passos) do aminoácido com o aspecto de um sólido esbranquiçado. 1H NMR (CD3OD) δ 3,41 (m, 1H) , 2,36 (dd, J = 5,1, 16,6 Hz, 1H) , 2,25 (dd, J = 8, 1,16, 6 Hz, 1H) , 1,42 (m, 2H) , 1,24 (m, 1H) , 1,12 (m, 2H) , 1,00 (m, 1H) , 0,73 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 0,68 (t, J = 6,8 Hz, 3H) . LRMS: rn/z 172,1 (M-l). 55
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pelo requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • WO 9840055 A [0002] • WO 0188101 A [0003]
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • Manual DSM-IV-R. American Psychiatric Association, 1994 [0024] • Palomino E. Drugs of the Future, 1990, vol. 15 (4), 361-368 [0039] • Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids. Wiley-VCH, 1997 [0041] • Lázár et al. Synth. Commun, 1998, vol. 28 (2), 219-224 [0043] • S. G. Davies et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun, 1993, vol. 1153 [0045] • S. G. Davies. Synlett, 1994, 117 [0045] • Ishikawa et al. Synlett, 1998, 1291 [0045] • Hawkins. J. Org. Chem., 1985, vol. 51, 2820 [0045] • T. W. Greene; P. G. M. Wuts. Protective groups in organic synthesis. Wiley, 1991 [0045] [0054] • Buli, Steven D.; Davies, Stephen G.; Smith, Andrew D. J.
Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, vol. 22, 2931-2938 [0047] [0047] • Evans et al. J. Org. Chem., 1999, vol. 64, 6411 [0050] 56 • Sibi; Deshpande. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1., 2000, 1461 [0050] • Arvanitis et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1., 1998, 521 [0050] • Yuen P-W.; Kanter G.D.; Taylor C.P.; Vartanian M.G.,
Bioorganic and Medicinal Chem. Lett., 1994, vol. 4 (6), 823-826 [0052] • Ho G-J.; Mathre D.J. J. Org. Chem., 1995, vol. 60, 2271-2273 [0055] • Tang, T. P.; Ellman, J. A., J. Org. Chem., 1999, vol. 64, 12-13 [0058] • Gee, Nicolas S et al. The novel anticonvulsant drug, gabapentin (Neurontin), binds to the α2δ subunit of a calcium channel. J. Biol. Chem., 1996, vol. 271 (10), 57 68 — 76 [0064] • Sluka, K. et al, Unilateral Intramuscular Injections Of
Acidic Saline Produce A Bilateral, Long-Lasting
Hyperalgesia. Muscle Nerve, 2001, vol. 24, 37-46 [0065] • Dixon, W. Efficient analysis of experimental observations. Ann Rev Pharmacol Toxicol, 1980, vol. 20, 441-462 [0065] • Randall L.O.; Selitto J.J., A Method For Measurement Of
Analgesic Activity On Inflamed Tissue. Arch. Int.
Pharmacodyn, 1957, vol. 4, 409-419 [0065] • Hargreaves K.; Dubner R.; Brown F.; Flores C.; Joris J., A New And Sensitive Method For Measuring Thermal Nociception In Cutaneous Hyperalgesia. Pain., 1988, vol. 32, 77-88 [0065] • Vogel JR; Beer B; Clody DE., A Simple And Reliable Conflict Procedure For Testing Anti-Anxiety Agents.
Psychopharmacologia, 1971, vol. 21, 1-7 [0065] • Liang, J.; Hoard, D. W.; Van Khau, V.; Martinelli, M. J.; Moher, E. D.; Moore, R. E.; Tius, Μ. A., J Org. Chem., 1999, vol. 64, 1459 [0114] 57 • Hill, R. K. ; Soman, R. ; Sawada, S., J. Org. Chem., 1972, vol. 37, 3737 [0114]
Lisboa, 27/08/2009

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto que satisfaz a fórmula estrutural
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que o símbolo Ri representa um átomo de hidroqénio ou um qrupo alquilo(C1-C3) facultativamente substituído com um a cinco átomos de flúor; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C3) facultativamente substituído com um a cinco átomos de flúor e o símbolo R3 representa um grupo alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-Cg) -alquilo (C1-C3), fenilo, fenil-alquilo(Ci-C3) , piridilo, piridil-alquilo (Ci-C3) , fenil-N(H)- ou piridil-N (H)em que cada um dos grupos alquilo supramencionados pode ser facultativamente substituído com um a cinco átomos de flúor e em que os referidos grupos fenilo e piridilo e os radicais fenilo e piridilo dos referidos grupos fenil-alquilo(C1-C3) e piridil-alquilo(C1-C3), respectivamente, podem ser facultativamente substituídos com um a três substituintes seleccionados independentemente entre cloro, flúor, amino, nitro, ciano, alquil (C1-C3) -amino, alquilo (Ci-C3) facultativamente substituído com um a três átomos de flúor e alcoxi (C1-C3) facultativamente substituído com um a três átomos de flúor; desde que no caso de o símbolo Ri representar um átomo de hidrogénio, então 0 símbolo R2 não represente um átomo de hidrogénio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 que satisfaz a fórmula estrutural 2 2
LM ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que o símbolo R3 representa um grupo alquilo (Ci-Cô) , cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C1-C3), fenilo, fenil-alquilo(C1-C3) , piridilo, piridil-alquilo (C1-C3) , fenil-N (H) - ou piridil-N (H)em que cada um dos grupos alquilo supramencionados pode ser facultativamente substituído com um a cinco átomos de flúor e em que os referidos grupos fenilo e piridilo e os radicais fenilo e piridilo dos referidos grupos fenil-alquilo(C1-C3) e piridil-alquilo(C1-C3), respectivamente, podem ser facultativamente substituídos com um a três substituintes seleccionados entre cloro, flúor, amino, nitro, ciano, alquil (C1-C3) -amino, alquilo (C1-C3) facultativamente substituído com um a três átomos de flúor e alcoxi(C1-C3) facultativamente substituído com um a três átomos de flúor.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 que satisfaz a fórmula estrutural
HOs€' Iâ-2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C3) facultativamente substituído com um a cinco átomos de flúor; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C3) facultativamente substituído com um a cinco átomos de flúor e o símbolo R3 representa um grupo alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C1-C3), fenilo, 3 fenil-alquilo (C1-C3) , piridilo, piridil-alquilo (C1-C3) , fenil-N(H)- ou piridil-N (H)-, em que cada um dos grupos alquilo supramencionados pode ser facultativamente substituído com um a cinco átomos de flúor e em que os referidos grupos fenilo e piridilo e os radicais fenilo e piridilo dos referidos grupos fenil-alquilo(C1-C3) e piridil-alquilo(C1-C3), respectivamente, podem ser facultativamente substituídos com um a três substituintes seleccionados independentemente entre cloro, flúor, amino, nitro, ciano, alquil (C1-C3) -amino, alquilo (C1-C3) facultativamente substituído com um a três átomos de flúor e alcoxi (C1-C3) facultativamente substituído com um a três átomos de flúor; desde que no caso de o símbolo Ri representar um átomo de hidrogénio, então o símbolo R2 não represente um átomo de hidrogénio.
4. Composto ou sal seleccionado entre os compostos seguintes e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis: ácido 3-amino-5-metil-heptanóico; ácido 3-amino-5-metil-octanóico; ácido 3-amino-5-metil-nonanóico; ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-heptanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanóico; ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanóico; ácido 3-amino-7-ciclopentil-5-metil-heptanóico; ácido 3-amino-7-ciclo-hexil-5-metil-heptanóico; ácido (3S, 5R)-3-amino-7-ciclopentil-5-metil-heptanóico; ácido (3S, 5R)-3-amino-7-ciclo-hexil-5-metil-heptanóico; ácido 3-amino-5-metil-7-fenil-heptanóico; ácido 3-amino-5-metil-7-(2,4-difluoro-fenil)-heptanóico; ácido 3-amino-8-(2,3-difluoro-fenil)-5-metil-octanóico e ácido 3-amino-8-(2,4-difluoro-fenil)-5-metil-octanóico. 4
5. Composição farmacêutica que compreende um quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
6. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4 para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou de um estado patológico seleccionado entre epilepsia, episódios de desmaios, fibromialgia, hipocinesia, perturbações cranianas, afrontamentos, tremores essenciais, dependências de quimicos e adições a químicos, incluindo dependência de álcool, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, heroína, substâncias alucinogénicas, tabaco, inaladores e gases propulsores de aerossol, nicotina, opióides, derivados de fenilglicina, sedativos, hipnóticos, benzodiazepinas ou outros anxiolíticos ou adições às substâncias referidas, e sintomas de abstinência associados a essas dependências ou adições; comportamentos aditivos, enxaquecas, espasticidade, artrite, síndrome do intestino irritável (SII), dor crónica, dor aguda, dor neuropática, cefaleias vasculares, cefaleias sinusais, distúrbios inflamatórios, incluindo artrite reumatóide, osteoartrite e psoríase; diurese, síndrome pré-menstrual, transtorno disfórico pré-menstrual, zumbidos e lesões gástricas.
7. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou de um estado patológico seleccionado entre o conjunto constituído por delírios, demência e distúrbios amnésicos ou outros distúrbios cognitivos ou neurodegenerativos, incluindo a doença de Parkinson (DP), doença de Huntington (DH), doença de Alzheimer, demência senil, demência do tipo Alzheimer, 5 perturbações de memória, demência vascular e outras demências devido à doença do HIV, traumatismos cranianos, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeldt-Jakob ou devido a etiologias diversas; perturbações do movimento, incluindo acinesias, discinesias, discinesia paroxística familiar, espasticidade, sindrome de Tourette, sindrome de Scott, paralisias e sindrome acinético-rígido; perturbações dos movimento extra-piramidais, incluindo perturbações do movimento induzidas por medicamentos, parkinsonismo induzido por neurolépticos, sindrome maligna dos neurolépticos, distonia aguda induzida por neurolépticos, acatisia aguda induzida por neurolépticos, discinesia tardia induzida por neurolépticos e tremores posturais induzidos por medicamentos; sindrome de Down; doenças desmielinizantes, incluindo esclerose múltipla (EM) e esclerose lateral amiotrófica (ELA), neuropatia periférica, incluindo neuropatia diabética e induzida por quimioterapia; nevralgia pós-herpética, nevralgia facial, nevralgia segmentai ou intercostal e outras nevralgias e distúrbios cerebrais vasculares devido a lesões cerebrovasculares agudas ou crónicas, incluindo enfartes cerebrais, hemorragias subaracnóides ou edema cerebral.
8. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou de um estado patológico seleccionado entre o conjunto constituído por perturbações do sono, incluindo insónia, falta de sono associada a fármacos, perturbações do sono REM, hipersónia, narcolepsia, perturbações do ciclo sono-vigília, sindrome da apneia do sono, parassónias e perturbações do sono associados a horários laborais por turnos e a horários laborais irregulares. 6
9. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou de um estado patológico seleccionado entre perturbações de humor, incluindo depressão ou distúrbios depressivos, incluindo distúrbios de episódio único de depressão ou de depressão major recorrente, distúrbios distimicos, neurose depressiva e depressão neurótica, depressão melancólica, incluindo anorexia, perda de peso, insónia, despertar precoce e atraso psicomotor, depressão atípica, incluindo aumento do apetite, hipersónia, perturbação psicomotora ou irritabilidade, distúrbios afectivos sazonais e depressão pediátrica; transtornos bipolares ou depressão maníaca, incluindo transtorno bipolar de tipo I, transtorno bipolar de tipo II e distúrbio ciclotímico; perturbações comportamentais e perturbações disruptivas do comportamento; distúrbios de ansiedade, incluindo ataques de pânico na presença ou na ausência de agorafobia, agorafobia na ausência de um historial de ataques de pânico, fobias específicas, incluindo fobias específicas a animais, ansiedade social, fobia social, distúrbio obsessivo-compulsivo, perturbações de stress, incluindo perturbações de stress pós-traumático e perturbações de stress agudo, e distúrbios de ansiedade generalizada; transtorno de personalidade estado-limite; esquizofrenia e outras perturbações psicóticas, incluindo distúrbios esquizofreniformes, perturbações esquizoafectivas, perturbações com delírios, perturbações psicóticas breves, distúrbios psicóticos partilhados, distúrbios psicóticos com delírios e alucinações, episódios psicóticos de ansiedade, ansiedade associada a psicoses, distúrbios psicóticos de humor, incluindo distúrbio depressivo major grave; perturbações de humor associadas a perturbações psicóticas, incluindo mania aguda e depressão associada a transtornos bipolares e perturbações de humor associadas a 7 esquizofrenia; perturbações comportamentais associadas a atraso mental, distúrbio autista e distúrbio comportamental. Lisboa, 27/08/2009
PT03706831T 2002-03-28 2003-03-17 Aminoácidos com afinidade para a proteína alfa-2-delta PT1492761E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36841302P 2002-03-28 2002-03-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1492761E true PT1492761E (pt) 2009-09-03

Family

ID=28675482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT03706831T PT1492761E (pt) 2002-03-28 2003-03-17 Aminoácidos com afinidade para a proteína alfa-2-delta

Country Status (43)

Country Link
US (3) US7064147B2 (pt)
EP (2) EP1614675A3 (pt)
JP (2) JP3831379B2 (pt)
KR (2) KR100694719B1 (pt)
CN (2) CN100462351C (pt)
AP (1) AP1791A (pt)
AR (2) AR039154A1 (pt)
AU (1) AU2003208538B2 (pt)
BR (1) BR0308814A (pt)
CA (1) CA2480872C (pt)
CR (1) CR7501A (pt)
CU (1) CU23331B7 (pt)
CY (1) CY1109304T1 (pt)
DE (1) DE60328469D1 (pt)
DK (1) DK1492761T3 (pt)
EA (2) EA200501497A1 (pt)
EC (1) ECSP045319A (pt)
ES (1) ES2327910T3 (pt)
GE (2) GEP20084298B (pt)
GT (2) GT200300072A (pt)
HK (1) HK1076627A1 (pt)
HR (2) HRP20040891A2 (pt)
IL (2) IL164110A0 (pt)
IS (2) IS7451A (pt)
MA (1) MA27188A1 (pt)
MX (1) MXPA04009373A (pt)
MY (1) MY131424A (pt)
NI (1) NI200300043A (pt)
NO (2) NO20044614L (pt)
NZ (2) NZ535364A (pt)
OA (1) OA12795A (pt)
PA (1) PA8570001A1 (pt)
PE (1) PE20040349A1 (pt)
PL (1) PL209750B1 (pt)
PT (1) PT1492761E (pt)
RS (2) RS83604A (pt)
SI (1) SI1492761T1 (pt)
TN (1) TNSN04186A1 (pt)
TW (1) TWI225864B (pt)
UA (2) UA80116C2 (pt)
UY (1) UY27738A1 (pt)
WO (1) WO2003082807A2 (pt)
ZA (1) ZA200407536B (pt)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10129693A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Jan Loock Verfahren zur extrakorporalen qualitativen und/oder quantitativen Erfassung neurotoxischer Substanzen im Blutplasma eines Individuums
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
KR100774625B1 (ko) * 2003-09-25 2007-11-08 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 치료제 베타 아미노산
OA13258A (en) * 2003-09-25 2007-01-31 Warner Lambert Co Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein.
DE602005002253T2 (de) * 2004-03-12 2008-05-29 Warner-Lambert Company Llc C1-symmetrische bisphosphinliganden und deren verwendung bei der asymmetrischen synthese von pregabalin
MXPA06014662A (es) * 2004-07-09 2007-02-12 Warner Lambert Co Preparacion de beta-amino acidos que tienen afinidad por la proteina alfa-2-delta.
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
AU2006226046A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Preparation of optically pure beta-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
WO2007052134A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Pfizer Limited (2s)-2-aminomethyl-5-ethyl heptanoic acid its pharmaceutical use
CA2629896A1 (en) * 2005-11-17 2007-05-24 Pfizer Limited Isocystene derivatives for the treatment of pain
CA2640402C (en) * 2006-03-06 2012-01-03 Pfizer Products Inc. Alpha-2-delta ligands for non-restorative sleep
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
US20110124705A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Xenoport, Inc. Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2012158795A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
HUE033019T2 (en) 2011-05-17 2017-11-28 Principia Biopharma Inc Tyrosine kinase inhibitors
HUE048834T2 (hu) 2011-05-17 2020-08-28 Univ California Kináz inhibitorok
CN103164756A (zh) * 2011-12-12 2013-06-19 苏州艾隆科技有限公司 贵重药品的管理方法及其系统
PT2892900T (pt) 2012-09-10 2017-11-06 Principia Biopharma Inc Compostos de pirazolopirimidina como inibidores de cinase
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP3107544B1 (en) 2014-02-21 2020-10-07 Principia Biopharma Inc. Salts and solid form of a btk inhibitor
CA2970723C (en) 2014-12-18 2023-09-05 Principia Biopharma Inc. Treatment of pemphigus
TW201718572A (zh) 2015-06-24 2017-06-01 普林斯匹亞生物製藥公司 酪胺酸激酶抑制劑
EP3478273A1 (en) 2016-06-29 2019-05-08 Principia Biopharma Inc. Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1377736A (fr) * 1962-12-21 1964-11-06 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation d'acides amino-carboxyliques
FR1377366A (fr) 1963-08-19 1964-11-06 Dispositif de protection de sécurité pour appareils électriques
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
AU7168091A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5614498A (en) 1990-06-07 1997-03-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic substance
US5011066A (en) * 1990-07-27 1991-04-30 Motorola, Inc. Enhanced collapse solder interconnection
US5239113A (en) 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
ES2049710T1 (es) 1992-03-18 1994-05-01 Monsanto Co Procedimiento de preparacion de homo-beta-aminoacidos opticamente activos.
US5578606A (en) * 1992-10-30 1996-11-26 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
CA2176140A1 (en) 1993-11-24 1995-06-01 Meng Hsin Chen Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
BR9408197A (pt) 1993-12-12 1997-08-26 Agrogene Ltd Método para proteger plantas contra doenças fúngicas
US5472830A (en) 1994-04-18 1995-12-05 Ocg Microelectronic Materials, Inc. Non-corrosion photoresist stripping composition
DK0912495T3 (da) 1996-07-12 2002-05-21 Searle & Co Asymmetrisk syntese af chirale beta-aminosyrer
BR9712651A (pt) * 1996-10-23 1999-10-26 Warner Lambert Co ‡cidos gama-aminobutìricos substituìdos com agentes farmacêuticos.
US6306909B1 (en) * 1997-03-12 2001-10-23 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
GB2323594A (en) 1997-03-25 1998-09-30 Victor Martin 2-amino-alkanoic acid derivatives, 2-amino alcohols and diamines
US6201023B1 (en) 1997-06-10 2001-03-13 Agrogene Ltd. Methods and compositions to protect crops against plant parasitic nematodes
US6011066A (en) 1998-02-02 2000-01-04 Veterans General Hospital-Taipei Method for treating septic shock
JP2002506829A (ja) 1998-03-16 2002-03-05 サイトビア インコーポレイテッド ジペプチドのアポトーシスインヒビターおよびそれらの使用
EP1013769A1 (en) 1998-12-22 2000-06-28 Dsm N.V. Process for the enzymatic preparation of amino acid derivatives with enhanced optical purity
FR2791982B1 (fr) 1999-04-06 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Inhibiteurs de lta4 hydrolase et leurs applications therapeutiques.
CN1196671C (zh) * 1999-06-10 2005-04-13 沃尼尔·朗伯公司 单和双取代的3－丙基－γ－氨基丁酸
AU2001259627A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-26 Warner Lambert Company Cell line for the expression of an alpha2delta2 calcium channel subunit
AU2001258543A1 (en) 2000-05-17 2001-11-26 Medivir Uk Limited Branched amino acids
ES2252310T3 (es) 2000-09-14 2006-05-16 Grunenthal Gmbh Beta-tioaminoacidos.
DE10048715A1 (de) 2000-09-30 2004-05-19 Grünenthal GmbH Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz
IL157845A0 (en) * 2001-03-13 2004-03-28 Univ Kingston Anti-epileptogenic agents
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
GB0219024D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
CN1228312C (zh) * 2002-12-27 2005-11-23 中国科学院化学研究所 以酮为原料合成β—氨基酸的方法

Also Published As

Publication number Publication date
NZ535364A (en) 2007-05-31
JP2005521723A (ja) 2005-07-21
CN1653036A (zh) 2005-08-10
UY27738A1 (es) 2003-10-31
ECSP045319A (es) 2004-11-26
GT200300072AA (es) 2006-08-23
GT200300072A (es) 2004-01-21
WO2003082807A3 (en) 2003-12-24
EP1614675A2 (en) 2006-01-11
MXPA04009373A (es) 2005-01-25
US7517909B2 (en) 2009-04-14
HRP20050764A2 (en) 2006-02-28
HRP20040891A2 (en) 2004-12-31
EA200501497A1 (ru) 2006-06-30
DK1492761T3 (da) 2009-09-28
WO2003082807A2 (en) 2003-10-09
MA27188A1 (fr) 2005-01-03
KR20040094882A (ko) 2004-11-10
GEP20084298B (en) 2008-01-25
IS7951A (is) 2005-07-21
UA80116C2 (en) 2007-08-27
NZ541320A (en) 2007-01-26
CN100462351C (zh) 2009-02-18
JP3857714B2 (ja) 2006-12-13
EA200401127A1 (ru) 2005-06-30
KR100630981B1 (ko) 2006-10-04
IL164110A0 (en) 2005-12-18
SI1492761T1 (sl) 2009-12-31
CN1817854A (zh) 2006-08-16
AP2004003144A0 (en) 2004-09-30
ZA200407536B (en) 2006-01-25
IL169820A0 (en) 2007-07-04
HK1076627A1 (en) 2006-01-20
CR7501A (es) 2005-01-24
KR20060007446A (ko) 2006-01-24
PL209750B1 (pl) 2011-10-31
NO20044614L (no) 2004-12-01
NO20053918L (no) 2004-12-01
PE20040349A1 (es) 2004-06-19
ES2327910T3 (es) 2009-11-05
US20030195251A1 (en) 2003-10-16
US7064147B2 (en) 2006-06-20
AU2003208538A1 (en) 2003-10-13
BR0308814A (pt) 2005-01-04
RS20050667A (en) 2007-02-05
JP3831379B2 (ja) 2006-10-11
DE60328469D1 (de) 2009-09-03
EP1614675A3 (en) 2006-03-29
UA80018C2 (en) 2007-08-10
CU23331B7 (es) 2008-12-24
GEP20074123B (en) 2007-06-11
IS7451A (is) 2004-09-16
CA2480872A1 (en) 2003-10-09
JP2006028189A (ja) 2006-02-02
NI200300043A (es) 2003-11-05
MY131424A (en) 2007-08-30
EA008709B1 (ru) 2007-06-29
US20050272783A1 (en) 2005-12-08
CY1109304T1 (el) 2014-07-02
PA8570001A1 (es) 2003-12-10
US20060154972A1 (en) 2006-07-13
AR050261A2 (es) 2006-10-11
AR039154A1 (es) 2005-02-09
EP1492761B1 (en) 2009-07-22
PL373363A1 (en) 2005-08-22
CA2480872C (en) 2011-02-15
OA12795A (en) 2006-07-18
RS83604A (en) 2007-02-05
EP1492761A2 (en) 2005-01-05
TW200305576A (en) 2003-11-01
TWI225864B (en) 2005-01-01
KR100694719B1 (ko) 2007-03-16
AU2003208538B2 (en) 2009-07-16
TNSN04186A1 (fr) 2007-03-12
AP1791A (en) 2007-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1492761E (pt) Aminoácidos com afinidade para a proteína alfa-2-delta
JP4555263B2 (ja) カルシウムチャンネルα２δサブユニットに親和性を有するプロリン誘導体
US20060247282A1 (en) Methods for using amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
MXPA06003395A (es) Aminoacidos con afinidad por la proteina a2d.
MXPA06003396A (es) Profarmacos de aminoacidos con afinidad por la proteina a 2d.
AU2005203759B2 (en) Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein
ZA200601389B (en) Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein