Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
CZ291147B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Todd Michel Grote Brian Keith Huckabee Thomas Mulhern Denis Martin Sobieray Robert Daniel Titus
Description
translated from
(57) Anotace:
Způsob získání kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5methylhexanové z kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5methylhexanové, při kterém se kyselina (±)-3-(aminomethyl)5-methylhexanová sloučí s kyselinou (S)-mandlovou nebo kyselinou (R)-mandlovou ve vodě, alkoholu nebo směsi vody a alkoholu; umožní se vznik sraženiny; zavede se sraženina do polárního aprotického rozpouštědla nebo směsi polárního aprotického rozpouštědla a vody za vzniku suspenze; a izoluje se pevná látka ze suspenze. Řešení se rovněž týká meziproduktů tohoto způsobu výroby.
Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové a způsob získání kyseliny (S)-3-(aminoniethyl)-5-methylhexanové ze zmíněné připravené kyseliny.
Dosavadní stav techniky
Kyselina 3-(aminomethyl)-5-methylhexanová, která se rovněž označuje jako kyselina β-isobutyl-y-aminobutyrová nebo isobutyl-GABA, je potenciálním protikřečovým činidlem, neboli antikonvulsantem. Isobutyl-GABA je příbuzná s endogenním inhibičním neuromediátorem, kyselina γ-aminobutyrová (GABA), který se dostal do povědomí v souvislosti s regulací mozkové nervové aktivity.
Obecně se má za to, že kontrolou metabolismu neuromediátoru, kterým je kyselina γ-aminobutyrová (GABA), lze dosáhnout kontroly křečí. Snížení koncentrace GABA vmozko pod prahovou hodnotu má za následek vznik křečí (Karlsson A. a kol., Biochem. Pharmacol., 1974; 23:3053-3061) a pokud se koncentrace GABA v mozku během probíhajících křečí zvýší, dojde k ukončení záchvatu (Hayashi T., Physiol. (London), 1959; 145:570-578). Výrazem „záchvat“ se rozumí nadbytečná nesynchronizovaná neuronová aktivita, která přerušuje normální funkci.
S přihlédnutím k důležitosti GABA jako inhibičního neuromediátoru a s přihlédnutím k jejímu vlivu na křečové stavy a další motorické disfunkce, byla vyvinuta celá řada způsobů, zvyšujících koncentraci GABA v mozku. Jeden ze zmíněných způsobů používá pro zvýšení koncentrace GABA sloučeniny, které aktivují dikarboxylázu (GAD) kyseliny L-glutamové, protože jak je známo, koncentrace GAB a GABA se mění paralelně a zvýšení koncentrace GAD má za následek i zvýšení koncentrace GABA (Janssens de Varebeke P. a kol., Biochem. Pharmacol., 1983; 32:2751-2755; Loscher W„ Biochem. Pharmacol., 1982; 31:837-842; Phillips N. a kol., Biochem. Pharmacol., 1982; 31:2257-2261). Například sloučenina, jako je kyselina (±)-3-(aminomethyl)-5-methylaminová, která je GAD aktivátorem, má schopnost potlačit záchvaty a současně vyloučit nežádoucí vedlejší účinky ataxie (poruchy koordinace).
Zjistilo se, že protikřečový účinek isobutyl-GABA je stereoselektivní. To znamená, že S-stereoisomer isobutyl-GABA vykazuje lepší protikřečovou aktivitu než R-stereoisomer, viz například Yuen a kol., vBioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994; 4(6):823-826. Z těchto důvodů by tedy bylo prospěšné vyvinout účinný způsob syntézy S-stereosiomeru isobutyl-GABA.
V současné době se kyselina (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová připravuje pomocí dvou syntetických způsobů. Oba tyto způsoby používají reakce, které vyžadují n-butyllithium a oba tyto způsoby zahrnují krok, který se musí provádět za nízkých teplot (< -35 °C) a za pečlivě kontrolovaných podmínek. Tyto syntetické postupy zahrnují použití (4R,5S)-4-methyl-5-fenyl2-oxazolidinonu jako chirálního pomocného prostředku pro zavedení stereochemické konfigurace, potřebné pro konečný produkt. Viz například patentový dokument US 08 064 285. Ačkoliv tyto způsoby poskytují cílovou sloučeninu ve vysoké enantiomerické čistotě, jsou náročné pro provádění v průmyslovém měřítku a manipulace s použitými výbušnými reakčními činidly je náročná.
Kromě toho lze (±)-isobutyl-GABA syntetizovat způsobem podle Andruszkiewicze a kol., Synthesis, 1989; 953. Zde popsaná syntéza používá potenciálně nestabilní nitrosloučeniny, včetně nitromethanu, a meziprodukt obsahující funkční nitroskupinu, který se redukuje na amin
-1 CZ 291147 B6 v potenciálně exotermické a nebezpečné reakci. Tato syntéza rovněž používá lithiumbis(trimethylsilylamid) při -78 °C.
Způsob podle vynálezu nepoužívá ani nitrosloučeniny, ani nevyžaduje nízké teploty nebo silně bazické prostředí.
Vynález poskytuje způsob izolace S-stereoisomeru isobutyl-GABA z racemické směsi isobutylGABA, které netrpí výše zmíněnými nedostatky.
Podstata vynálezu
Vynález se týká působ získání kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové z kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové, který je charakteristický tím, že se
a. kyselina (±)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanová sloučí s kyselinou (S)-mandlovou nebo kyselinou (R)-mandlovou ve vodě, alkoholu nebo směsi vody a alkoholu;
b. umožní se vznik sraženiny;
c. vzniklá sraženina se zavede do polárního aprotického rozpouštědla nebo směsi polárního aprotického rozpouštědla a vody za vzniku suspenze; a
d. ze suspenze se izoluje pevná látka.
U výhodného provedení způsobu podle vynálezu se kyselina (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová a kyselina (S)-mandlová sloučí ve 3% (obj./obj.) roztoku vody v isopropylalkoholu. Alternativně se kyselina (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová a kyselina (S)-mandlová sloučí v methanolu a isopropylalkoholu. Výhodně se jako polární aprotické rozpouštědlo použije dimethylsulfoxid nebo tetrahydrofuran.
Předmětem vynálezu je rovněž meziprodukt pro výrobu kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5methylhexanové, kterým je sůl kyseliny mandlové a kyseliny 3-(aminomethyl)-5-methylhexanové. Kyselinou mandlovou je výhodně kyselina (S)-mandlová a kyselinou 3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou je výhodně kyselina (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová.
Alternativně je kyselinou mandlovou výhodně kyselina (R)-mandlová a kyselinou 3-{aminomethyl)-5-methyl-hexanovou kyselina (R)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová nebo je kyselinou mandlovou výhodně kyselina (R)-mandlová a kyselinou 3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou kyselina (S)-3-(ami-nomethyl)-5-methylhexanová.
U dalšího výhodného provedení způsobu podle vynálezu je kyselinou mandlovou výhodně kyselina (S)-mandlová a kyselinou 3-(aminomethyl}-5-methylhexanovou kyselina (R)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová.
Kyselinu (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou lze připravit způsobem, který zahrnuje kondenzaci isovaleraldehydu s převážně
-2CZ 291147 B6
; uvedení do reakce se zdrojem
za vzniku
hydroxidem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin za vzniku karboxylátu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin; a hydrogenaci karboxylátu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy za vzniku kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové, ve které Rl a R2 jsou shodné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
Alternativně lze kyselinu (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou připravit způsobem, při kterém se isovaleraldehyd s ^co2r2 převážně za vzniku
; uvedení
-3CZ 291147 B6 do reakce se zdrojem kyanidu za vzniku
dekarboxylaci
za vzniku karboxylátu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy; a hydrogenaci karboxylátu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy za vzniku kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5methylhexanové.
V souladu s níže uvedeným reakčním schématem I, vynález poskytuje účinnou syntézu racemické isobutyl GABA a způsob získání (S}-isobutyl-GABA z racemické isobutyl-GABA.
Reakční schéma I
-4CZ 291147 B6 ve kterém R1 a R2 jsou vhodné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; a M znamená atom vodíku, alkalický kov nebo kov alkalických zemin.
Reakční schéma I znázorňuje způsob přípravy kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové VII nebo racemické 3-(aminomethyl)-5-methylhexanové kyseliny, přičemž tento způsob zahrnuje kondenzování isovaleraldehydu obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce III; uvedení sloučeniny obecného vzorce III do reakce se zdrojem kyanidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV; dekarboxylaci sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce V; hydrolýzu sloučeniny obecného vzore V za použití hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI; a hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce VI za vzniku kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové obecného vzorce VII.
U výhodného provedení lze kyselinu (±)-3-aminomethyl)-5-methylhexanovou připravit kondenzací isovaleraldehydu I se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce III; uvedením sloučeniny obecného vzorce III do reakce se zdrojem kyanidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV; hydrolýzou a dekarboxylaci sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI; a hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce VI za vzniku kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5methylhexanové obecného vzorce VII.
Vynález poskytuje způsob získání kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové obecného vzorce IX z kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové obecného vzorce VII, přičemž tento způsob zahrnuje sloučení kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové a (S)mandlové ve vodě, alkoholu nebo směsi vody a alkoholu; vytvoření sraženiny; zavedení sraženiny do polárního aprotického rozpouštědla nebo polárního aprotického rozpouštědla a vody za vzniku suspenze; a izolování pevné látky z vytvořené suspenze.
V jednom kroku způsobu přípravy kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové, se isovaleraldehyd kondenzuje s
, ve kterém jsou Ri a
R2 shodné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku. Tento typ reakce je znám odborníkům v daném oboru jako Knoevenagelova kondenzace a podmínky, za kterých se tato Knoevanagelova kondenzace provádí, jsou odborníkům v daném oboru dobře známy. Kondenzace lze například dosáhnout při použití katalytického množství báze, jako je například di-n-propylamin. Další vhodné katalyzátory jsou rovněž známy z literatury. Viz například Tietze L. F. a Beifuss U. v Comprehensive Organic Synthesis, 1991; 2:341-394 (trošt B. M., ed.), Pergamon Press. Reprezentativní příklady vhodných katalyzátorů zahrnují pyrrolidin, β-alanin, octan amonný, di-isopropylylamin a di-n-propylamin. Tyto bazické katalyzátory lze rovněž použít v kombinaci s kyselinou, například s kyselinou p-toluensulfonovou nebo s kyselinou octovou. Vhodným katalytickým systémem u způsobu podle vynálezu je di-n-propylamin a kyselina octová.
Reakce zpravidla probíhá v uhlovodíkovém rozpouštědle vařeném pod zpětným chladičem, kterým může být například toluen, hexan, heptan, methyl, terc-butylether nebo cyklohexan, za azeotropického odstraňování vody. Výhodným rozpouštědlem je hexan. Je třeba zmínit, že
-5CZ 291147 B6 v průběhu reakce mohou vznikat olefinové regioisomery, které se však v následujícím kroku reakčního postupu převedou na požadovaný produkt.
Reprezentativní příklady alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isobutylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terc.-butylovou skupinu, pentylovou skupinu a hexylovou skupinu. Reprezentativní příklady cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu. Reprezentativní příklady arylových skupin zahrnují fenylovou a substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridinylovou skupinu apod. Arylový zbytek lze substituovat jedním nebo několika substituenty, které jsou shodné nebo odlišné. Příkladem takových substituentů jsou například alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a atom halogenu. R1 a R2 znamenají výhodně ethylovou skupinu.
Isovaleraldehyd a </C02Rl se zpravidla přidají do rozpouštědla společně s katalyzátorem a refluktují za azeotropního obvodu vody. Rovněž je třeba poznamenat, že další katalyzátor lze přidat v okamžiku, kdy se rychlost azeotropní izolace vody zpomalí. Vývoj kondenzační reakce lze monitorovat v daném oboru dobře známými způsoby. Výhodným monitorovacím způsobem je plynová chromatografie (GC).
U dalšího kroku způsobu se
uvede do reakce se zdrojem kyanidu za vzniku
se zpravidla uvede do reakce se zdrojem kyanidu v polárním aprotickém rozpouštědle, například v ethanolu, methanolu, n-propanolu, isopropanolu, směsi vody a alkoholů, nebo polárních aprotických rozpouštědlech, například dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo DMSO a vody a následně ošetří kyselinou. Mezi vhodné příklady zdroje kyanidu lze zařadit například kyanovodík, acetonkyanohydrin nebo kyanid alkalického kovu nebo kovu vzácných zemin, například kyanid sodný, kyanid draselný nebo kyanid hořečnatý.
v tomto kroku lze použít v následujícím kroku bez dalšího čištění, tj. v surové formě, nebo ho lze čistit. Příkladem vhodných kyselin jsou například kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina benzoová, kyselina mandlová, kyselina p-toluensulfonová apod.
-6CZ 291147 B6
může být dekarboxylován za vzniku
ohřátím
rozpouštědle spolu se solí. Příkladem vhodných rozpouštědel jsou například směsi vody a polárního rozpouštědla, jakým je například ethanol nebo dimethylsulfoxid (DMSO). Příklady vhodných solí zahrnují halogenidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například chlorid sodný, a kyanidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například kyanid sodný, kyanid hořečnatý apod.
lze hydrolyzovat pomocí hydroxidu
alkalického kovu nebo hydroxidu kovu alkalických zemin za vzniku karboxylátu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. Hydroxidem alkalického kovu nebo kovu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, známý odborníkům v daném oboru. Mezi příklady vhodných hydroxidů alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy lze zahrnout například hydroxide sodný, hydroxid lithný, a hydroxid draselný. Příkladem vhodných hydroxidů kovů alkalických zemin jsou například hydroxid vápenatý a hydroxid hořečnatý. Reakce zpravidla probíhá ve vhodném protickém rozpouštědle, například ve vodě nebo směsi vody a polárního protického rozpouštědla, například methanolu, ethanolu nebo isopropanolu.
Karboxylát lze redukovat tak, aby poskytl sůl kyseliny (+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové a alkalického kovu nebo kovu vzácné zeminy. Karboxylát lze protonovat minerální kyselinou nebo karboxylovými kyselinami tak, aby poskytl karboxylovou kyselinu a posléze nitrilovou skupinu karboxylové kyseliny redukovat. Na druhé straně lze nitrilovou skupinu karboxylátu redukovat a následně protonovat za vzniku karboxylové kyseliny. Sůl lze ošetřit minerálními kyselinami nebo karboxylovými kyselinami za vzniku kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové. Odborníkům v daném oboru je redukce nitrilových funkčních skupin obecně známa. Běžná metoda redukce nitrilu používá hydrogenační katalyzátor, například niklovou houbu, v přítomnosti vodíku. Další katalyzátor zahrnují palladium, platinu, rhodium, kobalt a nikl. Reakce zpravidla probíhá v rozpouštědlovém systému, jakým je například směs vody a polárního protického rozpouštědla.
Aminokarboxylát, vzniklý v důsledku redukce nitrilu, lze převést na kyselinovou formu jeho ošetřením kyselinou. Lze použít minerální kyseliny, například kyselinou chlorovodíkovou. Rovněž lze použít karboxylové kyseliny, například kyselinu octovou. Použitou kyselinou je výhodně kyselina octová, přičemž vedlejším produktem vznikajícím při reakci je MOAc, ve kterém M znamená iont alkalického kovu (Na, K, apod.) a OAc znamená acetátový iont. MOAc je ve vodných alkoholových rozpouštědlech rozpustnější než anorganické soli, například chlorid sodný, chlorid draselný apod. Takže izolace produktu je jednoduchá a pro odstranění přebytku solí není tedy zapotřebí používat iontoměničová ošetření.
Kyanokyselinu lze rovněž redukovat za použití vhodného hydrogenačního katalyzátoru, například niklové houby a vodíku, v polárním rozpouštědle, například methanolu, ethanolu nebo isopropanolu v kombinaci s amoniakem nebo směsí amoniaku a vody. Příkladem dalších vhodných hydrogenačních katalyzátorů jsou například palladium, platina, rhodium, kobalt a nikl.
U výhodného provedení se
vezme do (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové kyseliny bez izolace meziproduktů.
může být například hydrolyzován za použití hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného v alkoholovém rozpouštědle, které podporuje dekarboxylaci. Další hydrolýza za použití hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, ve vodě, v alkoholu nebo směsi vody a alkoholu, poskytne karboxylát obecného vzorce VI, který lze redukovat za použití hydrogenačního katalyzátoru a následně ošetřit minerální vodou za vzniku racemické kyseliny 3-(aminomethyl)-5-methylhexanové.
Racemickou kyselinu 3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou lze izolovat, tj. enantiomery lze separovat selektivní krystalizací s kyselinou (S)-mandlovou. Racemickou kyselinu 3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou a kyselinu (S)-mandlovou lze slučovat v rozpouštědle, jakým je například voda nebo alkohol nebo směs vody a alkoholu za vzniku soli. Příkladem vhodných alkoholů jsou například methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol apod. Z roztoku se obecně vysráží S,S sůl a diastereomer, který je R,S sůl, zůstane v roztoku. Diasteriomerickou čistotu S,S soli lze zvýšit dalšími krystalizacemi. S cílem ještě zvýšit diastereomerickou čistotu, lze do rekrystalizací zavést další kyselinu (S)-mandlovou. Kyselina mandlová se použije zpravidla v přebytku. Rovněž je třeba zmínit, že kyselinu mandlovou lze použít v kombinaci s další kyselinou v souladu s „Pole-Peachyho“ metodou, která je v daném oboru známá.
Odstraněním kyseliny (S)-mandlové ze soli za účelem obohacení kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové lze provádět za použití polárního aprotického rozpouštědla, jakým je například dimethylsulfoxid nebo směs dimethylsulfoxidu a vody nebo tetrahydrofuranu a vody, při teplotách, které se zpravidla pohybují při v teplotním rozmezí přibližně od 0 °C do 100 °C.
Výhodou triturace, jejímž cílem je získání S-enantiomeru, je provozní jednoduchost a rovněž ekonomické úspory v porovnání s tradičními způsoby používajícími kyselinu a bází nebo iontovou výměnu.
-8CZ 291147 B6
Alternativně lze kyselinu (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou získat sloučením kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové s kyselinou (R)-mandlovou za vzniku R,R soli, která vykrystalizuje z roztoku, který zůstane obohacen o kyselinu (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou, kterou lze následně izolovat z roztoku v daném oboru známými způsoby.
(R)-mandlovou sůl kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové lze izolovat jako meziprodukt, který po ošetření polárním aprotickým rozpouštědlem nebo směsí vody a polárního aprotického rozpouštědla poskytne kyselinu (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou.
Rovněž je možné získat kyselinu (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou z racemické isobutyl-GABA standardními metodami, které jsou odborníkům v daném oboru známy. Je třeba uvést, že izolované pevné látky lze buď v každém stupni sušit, nebo je vnést do následujícího kroku jako rozpouštědlem zvlhčené pevné látky a v obou případech se dosáhne srovnatelných výsledků.
Rovněž je třeba vzít v úvahu, že sloučeniny, které jsou součástí způsobu podle vynálezu, se mohou nechávat nebo izolovat ve formě hydrátů nebo solvátů, přičemž tyto hydráty a sulfáty rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Níže uvedené příklady, které mají ilustrovat specifická provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příprava ethylesteru kyseliny 2-karboxyethyl-5-methyl-2-hexenové
CO 9 E t <
CO2Et
Isovaleraldehyd (361,6 kg, 4198,3 mol) se ve 40001itrové nádobě sloučil s diethylmalonátem (640,8 kg, 4000,7 mol), hexanem (1000 1), di-n-propylaminem (20,0 kg, 197,6 mol) a ledovou kyselinou octovou (24,0 kg, 399,7 mol). Směs se ohřála refluxní teplotu (teplota pláště se nastavila na 90 °C) za kontinuálního odstraňování vody až do okamžiku, kdy se rychlost izolace vody dostatečně shromáždila (izolovalo se 69,4 kg vody v porovnání se 72,0 kg, očekávanými na základě teorie).
V tomto okamžiku se směs ochladila na teplotu nižší než 60 °C a přidání dalšího katalyzátoru do směsi se realizovalo přidáním di-n-propylaminu (20,0 kg, 197,6 mol) a ledové kyseliny octové (24,0 kg, 399,7 mol). (Druhé přidání katalyzátoru je pouze potenciální, ale napomáhá urychlení reakce). Ukázalo se, že tato modifikace vede ke zlepšení čistotních profilů a v některých případech i ke zvýšení výtěžku v porovnání s případem, kdy se přidá katalyzátor pouze jednou.)
Směs se ohřála na refluxní teplotu (teplota pláště se nastavila na 90 °C) a za kontinuálního odstraňování vody se vařila pod zpětným chladičem dalších 22,5 hodiny nebo až do okamžiku, kdy plynová chromatografie signalizovala ukončení reakce (>90% kombinovaného produktu a izomeru). Směs se přivedla na teplotu nižší než 40 °C a promyla vodou (2 x 800 1). Organická vrstva se zahušťovala destilací za atmosférického tlaku až do okamžiku, kdy došlo k odstranění
-9CZ 291147 B6 většiny hexanu. Zbývající olej se dalších 2 až 18 hodin zahušťoval vakuovou destilací při 40 °C. Produkt, který se získal ve formě bezbarvé tekutiny (810,0 kg, 88,7% výtěžek), obsahoval směs olefinových isomerů (které se převedly v následujícím syntetickém kroku na stejný produkt). Hlavním isomerem byl ethylester 2-karboxyethyl-5-methyl-2-hexenové kyseliny; za minoritní 5 isomer (zpravidla 10 až 13 %, stanoveno plynovou chromatografií) je považován ethylester 2-karboxyethyl-5-methyl-3-hexenové kyseliny.
Popis: Bezbarvá až žlutá tekutina.
Plynová chromatografie: 74 až 76 % ethylesteru 2-karboxyethyl-5-methyl-2-hexenové kyseliny; 10 až 13% ethylesteru 2-karboxyethyl-5-methyl-3-hexenové kyseliny; 87 až 88% obou isomerů celkem.
1H NMR, poznámka: Chemické posuny a interakce jsou zaznamenány pro pozorovaný vzorek 15 směsi připravené výše popsaným způsobem. Pozorované integrační výsledky se vzhledem k přítomnosti dvou olefmových isomerů zcela neshodují s výsledky, které by se dalo očekávat pro čistý ethylester kyseliny 2-karboxyethyl-5-methyl-2-hexenové.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0,91 až 1,02 (m, 6H), 1,23 až 1,37 (m, 6H), 1,78 až 1,85 20 (m, 1H), 2,16 až 2,23 (m, 2H), 4,19 až 4,3 6 (m, 4H), 7,02 (t, 1H, J = 7,9 Hz).
Teplota tání: Čisté vzorky lze získat vakuovou destilací: 101 °C až 104 °C při 146,6 Pa až 159,99 Pa nebo 132 °C při 666,6 Pa.
Příprava ethylesteru kyseliny 2-karboxyethyl-3-kyano-5-methylhexanové
Ethylester kyseliny 2-karboxyethyl-5-methyl-2-hexenové (692,7 kg, 3034 mol) se umístil do 40001itrové nádoby obsahující kyanid draselný (172,6 kg, 2650 mol) a 2B ethanol (700 kg). 30 Výsledná suspenze se míchala při teplotě 25 °C až 40 °C alespoň 18 hodin nebo až do okamžiku, kdy sledování vysokotlaké kapalinové chromatografie neukázalo méně než 5 % ethylesteru kyseliny 2-karboxyethyl-5-methyl-2-hexenové (zpravidla 22 až 24 hodin). V tomto okamžiku se do suspenze přidal hexan (890 1) a následně, při udržování teploty pod 35 °C, se do suspenze pozvolna přidávala ledová kyselina octová (175 kg, 2914 mol). Do výsledné husté suspenze se za 35 stálého míchání přidala voda (820 1). Po separaci vrstev se vodná vrstva extrahovala pomocí hexanu (1 x 890 1). Organické vrstvy se sloučily a promyly vodou (1 x 420 1). Vodná vrstva se separovala a zbývající organický roztok se destiloval při atmosférickém tlaku až do okamžiku, kdy došlo k odstranění většiny hexanu. Olej se potom zahušťoval dalších 2 až 19 hodin pomocí vakuové destilace při teplotě 40 °C. Produkt se získal ve formě kapaliny (752,6 kg, 93,8 %).
Popis: Bezbarvá až oranžová tekutina.
Výsledky vysokotlaké kapalinové chromatografie: 83 až 86 % ethylesteru kyseliny 2-karboxyethyl-3-kyano-5-methylhexanové.
- 10CZ 291147 B6
1HNMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,92 (t, 6H, J = 6,1 Hz), 1,15 až 1,21 (m, 6H), 1,23 až 1,36 (m, 1H), 1,54 až 1,68 (m, 2H), 3,25 až 3,33 (m, 1H), 3,97 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 4,10 až 4,25 (m, 4H).
Příprava ethylesteru kyseliny 3-kyano-5-methylhexanové
8001itrový Destilační přístroj se naplnil chloridem sodným (21 kg, 359 mol), ethylesterem kyselin 2-karboxyethyl-3-kyano-5-methylhexanové (80,0 kg, 313 mol), dimethylsulfoxidem (238 kg) a vodou (10,8 kg, 600 mol). Směs se ohřála na 137 °C až 148 °C a při této teplotě se udržovala 8,5 hodiny. Potom se směs ochladila na teplotu nižší než 50 °C a ošetřila methylterc.-butyletherem (125 kg). Směs se ochladila na 0 °C až 10 °C a po částech ošetřila vodou (160 1) tak, aby se teplota udržela pod 40 °C. Po 15 až 30 minutovém míchání se provedla separace fází a vodná fáze se extrahovala methyltercbutyletherem (125 kg). Organické extrakty se sloučily s průplachem nádoby, k němuž se použilo 25 kg methylterc.-butyletheru, a extrahovaly vodou (1101). Vodná fáze se odstranila. Methylterc-butyletherová fáze se zahustila za použití destilace za atmosférického tlaku přibližně do teploty vsádky 65 °C. Vsádka se ochladila na 30 °C až 40 °C a dále zahušťovala vakuovou destilací až do dosažení přijatelného obsahu rozpouštědla (<5 % methylterc-butylether, plošná procenta plynové chromatografie). Produkt se získal ve formě hnědého oleje (51,3 kg, 85,7 %).
Popis: Bezbarvý až tmavě hnědý olej.
Plynová chromatografie (% plocha): 86,20 %.
Teplota tání: Čištěné vzorky lze získat vakuovou destilací: 99 až 103 °C při 173,3 až 199,9 Pa.
1HNMR (CDC13, 200 MHz): δ 0,88 až 0,99 (m, 6H), 1,19 až 1,40 (m, 4H), 1,57 až 1,69 (m, 1H), 1,72 až 1,84 (m, 1H), 2,53 (dd, 1H, J = 6,8 Hz, J = 16,6 Hz), 2,70 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 16,5 Hz), 2,99 až 3,10 (m, 1H), 4,21 (q, 2H, J = 7,1 Hz).
Příprava racemické kyseliny 3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
8001itrový Destilační přístroj se naplnil ethylesterem kyseliny 3-kyano-5-methylhexanové (50,1 kg, 273 mol) a ethylalkoholem 2B (53 kg). Posléze se do směsi přidal roztok hydroxidu draselného (17,8 kg, 317 mol) ve vodě (56 1), přičemž se kontrolovala rychlost přidávání tohoto roztoku tak, aby se teplota vsádky udržovala na teplotě nižší než 25 °C. Směs se míchala při teplotě 20 °C až 25 °C přibližně jednu a půl hodiny.
-11 CZ 291147 B6
Vsádka se přemístila do hydrogenačního přístroje, obsahujícího niklovou hudbu (15,0 kg, 50% vodní zvlhčení) a následně se přilila ethylalkoholem 2B (27 kg). Směs se ošetřoval vodíkem při tlaku 0,345 MPa, přibližně po dobu 19 hodin (zastavil se přívod vodíku).
Nikl se odstranil filtrací a filtrační koláč se promyl směsí 39 kg ethylalkoholu a 111 1 vody. Do filtrátu se přidala ledová kyselina octová (22,8 kg, 380 mol), udržující vsádkovou teplotu pod teplotou 40 °C. Vsádka se nejprve ohřála na 70 °C až 75 °C za účelem rozpuštění pevných látek a následně se pozvolna ochladila na teplotu 0 °C až 5 °C za účelem vykrystalizování produktu.
Pevná látka se izolovala v odstředivce a promyla 1601 isopropylalkoholu, který se nejprve ochladil na teplotu 0 °C až 5 °C.
Vlhká pevná látka se vysušila za vakua při teplotě 35 °C až 45 °C ve vakuové patrové sušičce (28 hodin) a poskytla 31,4 kg (75,1 %) racemické kyseliny 3-aminomethyl-5-methylhexanové.
Produkt se určil pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) a nukleárně magnetické rezonance (NMR). Vodný obsah v tomto produktu představoval 9,51 % hmotn. (Karl Fischer). Produkt může obsahovat různá množství vody, pohybující se od téměř bezvodého produktu přibližně až do obsahu vody 10,2 % (monohydrát).
Popis: Bílá až ne zcela bílá pevná látka.
Vysokotlaká kapalinová chromatografie:
102,05 % hmotn./hmotn.
Teplota tání: 166,0 °C až 167,5 °C.
1HNMR (D2O, 200 MHz), δ 0,86 až 0,90 (m, 6H), 1,21 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,62 až 1,69 (m, 1H), 2,12 až 2,35 (m, 3H), 2,94 až 3,00 (m, 2H).
Příprava racemické kyseliny 3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
2000litrový Destilační přístroj se naplnil ethylesterem kyseliny 2-karboxyethyl-3-kyano-5methylhexanové (286 kg, 1120 mol) a methylalkoholem (1001). Roztok hydroxidu draselného (60,8 kg, 1 946 mol) v methylalkoholu (260 1) se přidal kontrolovanou rychlostí tak, aby teplota vsádky nepřekročila 20 °C až 35 °C. Do vsádky se přidal průplach 40 1 methylalkoholu, směs se ohřála na refluxní teplotu a 4 až 5 hodin se vařila pod zpětným chladičem. Vsádka se ochladila na 25 °C až 30 °C a přidal se roztok hydroxidu draselného (121,6 kg, 2 167 mol) ve vodě (200 1) tak, aby se teplota vsádky udržela pod 50 °C.
Vsádka se zahustila vakuovou destilací přibližně na objem 580 1. Potom se přidalo 100 1 vody a v destilaci se pokračovalo až do dosažení objemu přibližně 5101.
Vsádka se přemístila do 8001itrového hydrogenačního přístroje, obsahujícího 44,8 kg niklové houby (50 % vodní vlhkost), spolu se směsí 20 1 vody a 30 kg ethylalkoholu 2B, představující průplach. Směs se ošetřovala vodíkem při tlaku 0,345 MPa přibližně po dobu 19 hodin (zastavil se přívod vodíku).
-12CZ 291147 B6
Do vsádky se přidalo 58 kg ethylalkoholu 2B a nikl se odstranil filtraci. Filtrační koláč se promyl směsí 100 kg ethylalkoholu 2B a 270 1 vody.
Filtrát se kontrolovanou rychlostí přemístil do 20001itrového destilačního přístroje, obsahujícího 222 kg (3697 mol) ledové kyseliny octové při teplotě 50 °C až 60 °C, při které byl kontrolován vývoj plynu a teplota se udržovala v teplotním rozmezí od 50 °C do 60 °C. Průplach 40 1 vody se přidal do vsádky a teplota se nejprve zvýšila na 70 °C až 75 °C za účelem rozpuštění pevných látek a posléze pozvolna snižovala na 0 °C až 5 °C.
Pevná látka se izolovala v odstředivce a promyla 570 1 isopropylalkoholu.
Vlhká pevná látka se vysušila ve vakuu při teplotě 35 °C až 45 °C ve vakuové patrové sušičce (22 hodin) a poskytla 108,1 kg (72,7 %) racemické kyseliny 3-aminomethyl-5-methylhexanové.
Produkt se určil pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) a nukleárně magnetické rezonance (NMR). Vodný obsah v tomto produktu představoval 1,68% hmotn. (Karl Fischer). Produkt může obsahovat různá množství vody, pohybující se od téměř bezvodého produktu přibližně až do obsahu vody 10,2 % (monohydrát).
Popis: Bílá až ne zcela bílá pevná látka.
Vysokotlaká kapalinová chromatografie:
99,67 % hmotn./hmotn.
Teplota tání: 166,0 °C až 167,5 °C.
1H NMR (D20,200 MHz), δ 0,88 až 0,92 (m, 6H), 1,23 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,64 až 1,70 (m, 1H) 2,13 až 2,37 (m, 3H), 2,96 až 3,01 (m, 2H).
Rezoluce racemické kyseliny 3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
3% Roztok (hmotn./hmotn.) vody v isopropylalkoholu se připravil smísením vody (9 kg) a isopropylalkoholu (291 1) ve 4001itrovém reaktoru. Tento postup se zopakoval. Rozpouštědlo se uložilo v umělohmotných sudech a použilo v případě potřeby.
-13CZ 291147 B6
4001itrový Destilační přístroj se naplnil racemickou kyselinou 3-aminomethyl-5-methylhexanovou (29,7 kg, 168 mol), kyselinou S-(+)-mandlovou (39,3 kg, 258 mol), a 3% roztokem (obj./obj.) vody a isopropylalkoholu (244 kg) připraveným dříve. Směs se nejprve ohřála za 5 účelem rozpuštění pevných látek (přibližně 65 až 80 °C), ochladila a naočkovala S,S—solí za účelem krystalizace směsi diastereomemích solí kyseliny mandlové, obohacené S.S-isomerem. Pevná látka se izolovala v odstředivce a promyla 3% roztokem vody a isopropanolu (21.5 kg). (Poměr S/R isomerů: 93,7 % S: 6,3 % R. Pevnou látku lze případně v tomto stupni sušit nebo vnést do dalšího kroku ve formě rozpouštědlem zvlhčené pevné látky).
Vlhká sůl se umístila do 4001itrovém destilačního přístroje spolu s kyselinou (S)-(+)-mandlovou (5,8 kg, 38 molů) a 3% roztokem vody a isopropylalkoholu (121 kg). Smě se ohřála za účelem rozpouštění pevných látek (přibližně na 65 až 80 °C), ochladila a v případě potřeby naočkovala
S,S—solí za účelem krystalizace směsi diastereomerických solí kyseliny mandlové dále 15 obohacených S,S-isomerem. Pevná látka se izolovala v odstředivce a přelila 3% roztokem vody a isopropylalkoholu (33,3 kg). Pevnou látku lze v tomto stádiu vysušit, nebo ji vnést do dalšího reakčního kroku ve formě rozpouštědlem zvlhčené pevné látky (poměr S/R isomeru: 99,5 % S : 0,5 % R). Suchá S,S-sůl má zpravidla následující vlastnosti.
Popis: Bílá až ne zcela bílá pevná látka.
Teplota tání: 133 až 134 °C.
1HNMR (D2O, 200 MHz): δ 0,87 až 0,92 (m, 6H), 1,24 (t, 2H, J = 7,2 Hz, 2H), 1,55 až 1,76 25 (m, 1H), 2,11 až 2,52 (m, 3H), 3,00 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,43 (s, 5H).
Vlhká sůl se přemístila do 4001itrového reaktoru s tetrahydrofuranem (195 1) a vodou (10 kg). Směs se ohřála na 60 °C až 65 °C a ochladila na 0 °C až 5 °C. Surová (S)-isobutyl GABA ve formě pevné látky se izolovala v odstředivce a propláchla směsí tetrahydrofuranu (28 1) a vody 30 (1 kg). Pevná látka se může v tomto stupni vysušit, nebo vnést do dalšího reakčního kroku ve formě rozpouštědlem zvlhčené pevné látky (poměr S/R isomerů: 100 % S : < 0,05 % R isomeru (není určitelné)).
Vlhká pevná látka se přemístila do 2001itrového destilačního přístroje s isopropylalkoholem 35 (113 1) a vodou (38 kg). Směs se ohřála za účelem rozpuštění pevných látek (přibližně 75 °C až °C), ještě v horkém stavu přefiltrovala a ochladila na 0 až 5 °C za účelem krystalizace (S)-isobutyl GABA. Pevná látka se izolovala v odstředivce a přelila 25 1 isopropylalkoholu. Vlhká pevná látka se vysušila ve vakuové patrové sušičce za vakua při teplotě 35 °C až 45 °C a poskytla 7,4 kg (S)-isobutyl GABA.
Popis: Bílá až ne zcela bílá pevná látka.
Vysokotlaká kapalinová chromatografíe:
99,4 % hmotn./hmotn.
Chirální čistota (vysokotlaká kapalinová chromatografíe): 100% S; R-isomer nebyl zjištěn (dolní mez detekce 0,05 %).
Teplota tání: 177 °C až 179 °C (rozkládá se).
’H NMR (D2O, 200 MHz): δ 0,88 až 0,92 (m, 6H), 1,23 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,64 až 1,70 (m, 1H), 2,13 až 2,32 (m, 3H), 2,96 až 3,01 (m, 2H).
-14CZ 291147 B6
Rezoluce racemické kyseliny 3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
3% Roztok (obj./obj.) vody v isopropylalkoholu se připravil smísením vody (5,7 kg) a isopropylalkoholu (184 1) ve 4001itrovém reaktoru. Rozpouštědlo se uložilo v umělohmotných sudech a použilo v případě potřeby.
20001itrový Reaktor se naplnil racemickou kyselinou 3-aminomethyl-5-methylhexanovou (117,6 kg, 673 mol). 20001itrový Destilační přístroj se naplnil vodou (361), kyselinou S-(+)-mandlovou (153,0 kg, 1006 mol) a isopropylalkoholem (1170 1). Směs kyseliny mandlové se ohřála na 55 °C až 65 °C a výsledný roztok se přemístil do reaktoru, obsahujícího racemickou kyselinu 3-amino-methyl-5-methylhexanovou. Vsádka se ohřála na 50 °C až 65 °C a při této teplotě se udržovala až do úplného rozpuštění pevných látek.
[Poznámka: Vsádka se ohřála a udržovala na minimální teplotě, nezbytné pro rozpuštění pevných látek, čímž se dosáhlo minimalizace kyselinou katalyzované rozkladné reakce racemické kyseliny 3-aminomethyl-5-methylhexanové na odpovídající laktam. Tento rozklad je vzhledem k tomu, že snižuje výtěžek produktu, nežádoucí.]
Směs se ochladila na 40 °C až 45 °C, naočkovala S,S-solí (20 g) a dále ochladila na 20 °C až 25 °C za účelem krystalizace směsi diastereomerických solí kyseliny mandlové, obohacených
5.5- isomerem. Potom, co se teplota udržovala alespoň 12 hodin na 20 °C až 25 °C se pevná látka izolovala v odstředivce a prolila již dříve připraveným 3% roztokem vody a isopropanolu (100 kg).
[Poznámka: Poměr S/R isomeru: 92,5 % S : 7,5 % R. Pevnou látku lze v tomto stádiu vysušit, nebojí vnést do dalšího reakčního kroku jako rozpouštědlem zvlhčenou pevnou látku.]
Rozpouštědlem zvlhčená S,S-sůl se umístí do 8001itrového reaktoru. 8001itrový Destilační přístroj se naplnil vodou (14,4 kg), kyselinou (S)-(+)mandlovou (23,0 kg, 151 molů) a isopropylalkoholem (468 1). Směs kyseliny mandlové se ohřála na 65 °C až 70 °C a výsledný roztok se přemístil do reaktoru, obsahujícího rozpouštědlem zvlhčenou sůl. Vsádka se ohřívala na 60 °C až 70 °C až do okamžiku, kdy došlo k úplnému rozpuštění pevných látek nebo, pokud nedošlo k rozpuštění pevných látek, dokud teplota vsádky nedosáhla 70 °C.
[Poznámka: Vsádka se ohřála a udržovala na minimální teplotě nezbytné pro rozpuštění pevných látek nebo pro dosažení 70 °C, čímž se dosáhlo minimalizace kyselinou katalyzovaného rozkladu na odpovídající laktam. Tento rozklad je vzhledem ktomu, že snižuje výtěžek produktu, nežádoucí.]
Směs se ochladila na 50 °C až 55 °C. Očkovací S,S-solí při tomto teplotním rozmezí je sice možné, ale zpravidla není pro indukování krystalizace, nebo další diastereomerické obohacování, potřebné. Vsádka se dále ochladila na 0 °C až 5 °C za účelem krystalizace směsi diastereomerických solí kyseliny mandlové obohacené S,S-isomerem. Potom, co se teplota udržovala alespoň 12 hodin v teplotním rozmezí od 0 °C do 5 °C, se pevná látka izolovala v odstředivce a přelila, již dříve připraveným, 3% roztokem vody a isopropanolu (100 kg).
[Poznámka: Poměr S/R isomerů: 98,6 % S : 1,4 % R. Pevná látka se může v tomto stádiu vysušit nebo vnést do dalšího reakčního kroku ve formě rozpouštědlem zvlhčené pevné látky. Suchá
5.5- sůl má zpravidla následující vlastnosti.
Popis: Bílá až ne zcela bílá pevná látka.
Teplota tání: 133 °C až 134 °C [36832 x 88].
- 15CZ 291147 B6 'Η NMR (D2O, 200 MHz): δ 0,87 až 0,92 (m, 6H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,55 až 1,76 (m, 1H), 2,11 až 2,52 (m, 3H), 3,00 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,43 (s, 5H).J
8001itrový Reaktor se naplnil vodo (31 1), S,S-solí zvlhčené rozpouštědlem a tetrahydrofuranem (595 1). Směs se ohřála na 50 °C až 55 °C a posléze ochladila na 0 °C až 5 °C. Potom, co se teplota 0 °C až 5 °C udržovala alespoň 12 hodin, se pevná látka izolovala v odstředivce a prolila tetrahydrofuranem (50 1) a posléze isopropyl-alkoholem (50 1).
[Poznámka: Poměr S/R isomerů: 99,94 % S : 0,06 % R. Pevná látka se může v tomto stádiu vysušit nebo vnést do dalšího reakčního kroku ve formě rozpouštědlem zvlhčené pevné látky.]
8001itrový Reaktor se naplnil vodou (155 1), rozpouštědlem zvlhčeným Cl—1008 a isopropylalkoholem (465 1). Směs se ohřála za účelem rozpuštění pevných látek (přibližně na teplotu 75 °C až 80 °C), přefiltrovala v ještě horkém stavu a posléze ochladila na 40 °C až 45 °C, naočkovala produktem CI-1008 (10 g) a dále ochladila na 0 °C až 5 °C za účelem krystalizace CI-1008. Pevná látka se izolovala v odstředivce a prolila isopropylalkoholem (50 1). Vlhká pevná látka se vysušila ve vakuové patrové sušičce při 35 °C až 45 °C a poskytla 32,4 kg CI-1008 (60,4 % výtěžek).
Popis: Bílá až ne zcela bílá pevná látka.
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC):
100,32 % hmotn./hmotn.
Chirální čistota (HPLC): 100 % S, R-isomer nebyl zjištěn (dolní mez detekce 0,05 %).
'H NMR (D2O, 200 MHz): δ 0,86 až 0,90 (m, 6H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz), 1,62 až 1,65 (m, 1H), 2,15 až 2,35 (m, 3H), 2,94 až 2,99 (m, 2H). [CD 2586],
Teplota tání: 177 až 179 °C (rozkládá se).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
Hide Dependent
translated from
Claims (10)
Hide Dependent
translated from
1. Způsob získání kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové z kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové, vyznačený tím, že se
a. kyselina (±)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanová sloučí s kyselinou (S)-mandlovou nebo kyselinou (R)-mandlovou ve vodě, alkoholu nebo směsi vody a alkoholu;
b. umožní se vznik sraženiny;
c. vzniklá sraženina se zavede do polárního aprotického rozpouštědla nebo směsi polárního aprotického rozpouštědla a vody za vzniku suspenze; a
d. ze suspenze se izoluje pevná látka.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se kyselina (±)-3-(aminomethyl)-5methylhexanová a kyselina (Sj-mandlová sloučí ve 3% obj./obj. roztoku vody a isopropylalkoholu.
-16CZ 291147 B6
3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se kyselina (±)-3-(aminomethyl)-5methylhexanová a kyselina (S)-mandlová sloučí v methanolu a isopropylalkoholu.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že se jako polární aprotické rozpouštědlo použije dimethylsulfoxid.
5. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že se jako polární aprotické rozpouštědlo použije tetrahydrofuran.
6. Meziprodukt pro přípravu (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové podle nároku 1, kterým je sůl kyseliny mandlové a kyseliny 3-(aminomethyl)-5-methylhexanové.
7. Meziprodukt podle nároku 6, ve kterém je kyselinou mandlovou kyselina (S)-mandlová a kyselinou 3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou je kyselina (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová.
8. Meziprodukt podle nároku 6, ve kterém je kyselinou mandlovou kyselina (R)-mandlová a kyselinou 3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou je kyselina (R)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová.
9. Meziprodukt podle nároku 6, ve kterém je kyselinou mandlovou kyselina (R)-mandlová a kyselinou 3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou kyselina (S}-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová.
10. Meziprodukt podle nároku 6, ve kterém je kyselinou mandlovou kyselina (Sý-mandlová a kyselinou 3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou kyselina (R)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová.