CZ291147B6 - Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové - Google Patents
Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291147B6 CZ291147B6 CZ19973846A CZ384697A CZ291147B6 CZ 291147 B6 CZ291147 B6 CZ 291147B6 CZ 19973846 A CZ19973846 A CZ 19973846A CZ 384697 A CZ384697 A CZ 384697A CZ 291147 B6 CZ291147 B6 CZ 291147B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- aminomethyl
- water
- methylhexanoic acid
- methylhexanoic
- Prior art date
Links
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 title claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 11
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC(CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AYXYPKUFHZROOJ-SSDOTTSWSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 3
- ZJMWDULLCAJDLQ-FJXQXJEOSA-N (3S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid 3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)CC(CN)CC(O)=O.CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O ZJMWDULLCAJDLQ-FJXQXJEOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 25
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- -1 nitromethane Chemical class 0.000 description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 7
- LCPQXKAEQQWPAB-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxycarbonyl-7-methyloct-4-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CCC(O)=O)=CCC(C)C LCPQXKAEQQWPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- MBZSCAJFNRHIKS-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-4-ethoxycarbonyl-7-methyloctanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CCC(O)=O)C(CC(C)C)C#N MBZSCAJFNRHIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBMASBWZWXREGH-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxycarbonyl-7-methyloct-5-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CCC(O)=O)C=CC(C)C UBMASBWZWXREGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- WBQBMWWPFBMMOD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-5-methylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C#N)CC(C)C WBQBMWWPFBMMOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- FKWSMBAMOQCVPV-UHFFFAOYSA-N magnesium dicyanide Chemical compound [Mg+2].N#[C-].N#[C-] FKWSMBAMOQCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- PZDIOSMERCSXQS-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-ethyl-4-methylpentan-1-amine Chemical compound CC[C@H](CN)CC(C)C PZDIOSMERCSXQS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZJMWDULLCAJDLQ-OGFXRTJISA-N (3R)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid 3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)CC(CN)CC(O)=O.CC(C)C[C@@H](CN)CC(O)=O ZJMWDULLCAJDLQ-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@H]1NC(=O)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PZDIOSMERCSXQS-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methylpentan-1-amine Chemical compound CCC(CN)CC(C)C PZDIOSMERCSXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N dilithium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Li+].[Li+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L disodium;3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=CC2=C1 VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000792 effect on seizure Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/10—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups with simultaneously increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/22—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and at least two carboxyl groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zp sob z sk n kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanov z kyseliny (.+-.)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanov , p°i kter m se kyselina (.+-.)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanov slou s kyselinou (S)-mandlovou nebo kyselinou (R)-mandlovou ve vod , alkoholu nebo sm si vody a alkoholu; umo n se vznik sra eniny; zavede se sra enina do pol rn ho aprotick ho rozpou t dla nebo sm si pol rn ho aprotick ho rozpou t dla a vody za vzniku suspenze; a izoluje se pevn l tka ze suspenze. e en se rovn t²k meziprodukt tohoto zp sobu v²roby.\
Description
(57) Anotace:
Způsob získání kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5methylhexanové z kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5methylhexanové, při kterém se kyselina (±)-3-(aminomethyl)5-methylhexanová sloučí s kyselinou (S)-mandlovou nebo kyselinou (R)-mandlovou ve vodě, alkoholu nebo směsi vody a alkoholu; umožní se vznik sraženiny; zavede se sraženina do polárního aprotického rozpouštědla nebo směsi polárního aprotického rozpouštědla a vody za vzniku suspenze; a izoluje se pevná látka ze suspenze. Řešení se rovněž týká meziproduktů tohoto způsobu výroby.
Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové a způsob získání kyseliny (S)-3-(aminoniethyl)-5-methylhexanové ze zmíněné připravené kyseliny.
Dosavadní stav techniky
Kyselina 3-(aminomethyl)-5-methylhexanová, která se rovněž označuje jako kyselina β-isobutyl-y-aminobutyrová nebo isobutyl-GABA, je potenciálním protikřečovým činidlem, neboli antikonvulsantem. Isobutyl-GABA je příbuzná s endogenním inhibičním neuromediátorem, kyselina γ-aminobutyrová (GABA), který se dostal do povědomí v souvislosti s regulací mozkové nervové aktivity.
Obecně se má za to, že kontrolou metabolismu neuromediátoru, kterým je kyselina γ-aminobutyrová (GABA), lze dosáhnout kontroly křečí. Snížení koncentrace GABA vmozko pod prahovou hodnotu má za následek vznik křečí (Karlsson A. a kol., Biochem. Pharmacol., 1974; 23:3053-3061) a pokud se koncentrace GABA v mozku během probíhajících křečí zvýší, dojde k ukončení záchvatu (Hayashi T., Physiol. (London), 1959; 145:570-578). Výrazem „záchvat“ se rozumí nadbytečná nesynchronizovaná neuronová aktivita, která přerušuje normální funkci.
S přihlédnutím k důležitosti GABA jako inhibičního neuromediátoru a s přihlédnutím k jejímu vlivu na křečové stavy a další motorické disfunkce, byla vyvinuta celá řada způsobů, zvyšujících koncentraci GABA v mozku. Jeden ze zmíněných způsobů používá pro zvýšení koncentrace GABA sloučeniny, které aktivují dikarboxylázu (GAD) kyseliny L-glutamové, protože jak je známo, koncentrace GAB a GABA se mění paralelně a zvýšení koncentrace GAD má za následek i zvýšení koncentrace GABA (Janssens de Varebeke P. a kol., Biochem. Pharmacol., 1983; 32:2751-2755; Loscher W„ Biochem. Pharmacol., 1982; 31:837-842; Phillips N. a kol., Biochem. Pharmacol., 1982; 31:2257-2261). Například sloučenina, jako je kyselina (±)-3-(aminomethyl)-5-methylaminová, která je GAD aktivátorem, má schopnost potlačit záchvaty a současně vyloučit nežádoucí vedlejší účinky ataxie (poruchy koordinace).
Zjistilo se, že protikřečový účinek isobutyl-GABA je stereoselektivní. To znamená, že S-stereoisomer isobutyl-GABA vykazuje lepší protikřečovou aktivitu než R-stereoisomer, viz například Yuen a kol., vBioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994; 4(6):823-826. Z těchto důvodů by tedy bylo prospěšné vyvinout účinný způsob syntézy S-stereosiomeru isobutyl-GABA.
V současné době se kyselina (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová připravuje pomocí dvou syntetických způsobů. Oba tyto způsoby používají reakce, které vyžadují n-butyllithium a oba tyto způsoby zahrnují krok, který se musí provádět za nízkých teplot (< -35 °C) a za pečlivě kontrolovaných podmínek. Tyto syntetické postupy zahrnují použití (4R,5S)-4-methyl-5-fenyl2-oxazolidinonu jako chirálního pomocného prostředku pro zavedení stereochemické konfigurace, potřebné pro konečný produkt. Viz například patentový dokument US 08 064 285. Ačkoliv tyto způsoby poskytují cílovou sloučeninu ve vysoké enantiomerické čistotě, jsou náročné pro provádění v průmyslovém měřítku a manipulace s použitými výbušnými reakčními činidly je náročná.
Kromě toho lze (±)-isobutyl-GABA syntetizovat způsobem podle Andruszkiewicze a kol., Synthesis, 1989; 953. Zde popsaná syntéza používá potenciálně nestabilní nitrosloučeniny, včetně nitromethanu, a meziprodukt obsahující funkční nitroskupinu, který se redukuje na amin
-1 CZ 291147 B6 v potenciálně exotermické a nebezpečné reakci. Tato syntéza rovněž používá lithiumbis(trimethylsilylamid) při -78 °C.
Způsob podle vynálezu nepoužívá ani nitrosloučeniny, ani nevyžaduje nízké teploty nebo silně bazické prostředí.
Vynález poskytuje způsob izolace S-stereoisomeru isobutyl-GABA z racemické směsi isobutylGABA, které netrpí výše zmíněnými nedostatky.
Podstata vynálezu
Vynález se týká působ získání kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové z kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové, který je charakteristický tím, že se
a. kyselina (±)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanová sloučí s kyselinou (S)-mandlovou nebo kyselinou (R)-mandlovou ve vodě, alkoholu nebo směsi vody a alkoholu;
b. umožní se vznik sraženiny;
c. vzniklá sraženina se zavede do polárního aprotického rozpouštědla nebo směsi polárního aprotického rozpouštědla a vody za vzniku suspenze; a
d. ze suspenze se izoluje pevná látka.
U výhodného provedení způsobu podle vynálezu se kyselina (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová a kyselina (S)-mandlová sloučí ve 3% (obj./obj.) roztoku vody v isopropylalkoholu. Alternativně se kyselina (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová a kyselina (S)-mandlová sloučí v methanolu a isopropylalkoholu. Výhodně se jako polární aprotické rozpouštědlo použije dimethylsulfoxid nebo tetrahydrofuran.
Předmětem vynálezu je rovněž meziprodukt pro výrobu kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5methylhexanové, kterým je sůl kyseliny mandlové a kyseliny 3-(aminomethyl)-5-methylhexanové. Kyselinou mandlovou je výhodně kyselina (S)-mandlová a kyselinou 3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou je výhodně kyselina (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová.
Alternativně je kyselinou mandlovou výhodně kyselina (R)-mandlová a kyselinou 3-{aminomethyl)-5-methyl-hexanovou kyselina (R)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová nebo je kyselinou mandlovou výhodně kyselina (R)-mandlová a kyselinou 3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou kyselina (S)-3-(ami-nomethyl)-5-methylhexanová.
U dalšího výhodného provedení způsobu podle vynálezu je kyselinou mandlovou výhodně kyselina (S)-mandlová a kyselinou 3-(aminomethyl}-5-methylhexanovou kyselina (R)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová.
Kyselinu (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou lze připravit způsobem, který zahrnuje kondenzaci isovaleraldehydu s převážně
-2CZ 291147 B6
; uvedení do reakce se zdrojem
za vzniku
hydroxidem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin za vzniku karboxylátu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin; a hydrogenaci karboxylátu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy za vzniku kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové, ve které Rl a R2 jsou shodné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
Alternativně lze kyselinu (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou připravit způsobem, při kterém se isovaleraldehyd s ^co2r2 převážně za vzniku
; uvedení
-3CZ 291147 B6 do reakce se zdrojem kyanidu za vzniku
dekarboxylaci
za vzniku karboxylátu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy; a hydrogenaci karboxylátu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy za vzniku kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5methylhexanové.
V souladu s níže uvedeným reakčním schématem I, vynález poskytuje účinnou syntézu racemické isobutyl GABA a způsob získání (S}-isobutyl-GABA z racemické isobutyl-GABA.
Reakční schéma I
-4CZ 291147 B6 ve kterém R1 a R2 jsou vhodné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; a M znamená atom vodíku, alkalický kov nebo kov alkalických zemin.
Reakční schéma I znázorňuje způsob přípravy kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové VII nebo racemické 3-(aminomethyl)-5-methylhexanové kyseliny, přičemž tento způsob zahrnuje kondenzování isovaleraldehydu obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce III; uvedení sloučeniny obecného vzorce III do reakce se zdrojem kyanidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV; dekarboxylaci sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce V; hydrolýzu sloučeniny obecného vzore V za použití hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI; a hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce VI za vzniku kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové obecného vzorce VII.
U výhodného provedení lze kyselinu (±)-3-aminomethyl)-5-methylhexanovou připravit kondenzací isovaleraldehydu I se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce III; uvedením sloučeniny obecného vzorce III do reakce se zdrojem kyanidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV; hydrolýzou a dekarboxylaci sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI; a hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce VI za vzniku kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5methylhexanové obecného vzorce VII.
Vynález poskytuje způsob získání kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové obecného vzorce IX z kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové obecného vzorce VII, přičemž tento způsob zahrnuje sloučení kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové a (S)mandlové ve vodě, alkoholu nebo směsi vody a alkoholu; vytvoření sraženiny; zavedení sraženiny do polárního aprotického rozpouštědla nebo polárního aprotického rozpouštědla a vody za vzniku suspenze; a izolování pevné látky z vytvořené suspenze.
V jednom kroku způsobu přípravy kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové, se isovaleraldehyd kondenzuje s
, ve kterém jsou Ri a
R2 shodné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku. Tento typ reakce je znám odborníkům v daném oboru jako Knoevenagelova kondenzace a podmínky, za kterých se tato Knoevanagelova kondenzace provádí, jsou odborníkům v daném oboru dobře známy. Kondenzace lze například dosáhnout při použití katalytického množství báze, jako je například di-n-propylamin. Další vhodné katalyzátory jsou rovněž známy z literatury. Viz například Tietze L. F. a Beifuss U. v Comprehensive Organic Synthesis, 1991; 2:341-394 (trošt B. M., ed.), Pergamon Press. Reprezentativní příklady vhodných katalyzátorů zahrnují pyrrolidin, β-alanin, octan amonný, di-isopropylylamin a di-n-propylamin. Tyto bazické katalyzátory lze rovněž použít v kombinaci s kyselinou, například s kyselinou p-toluensulfonovou nebo s kyselinou octovou. Vhodným katalytickým systémem u způsobu podle vynálezu je di-n-propylamin a kyselina octová.
Reakce zpravidla probíhá v uhlovodíkovém rozpouštědle vařeném pod zpětným chladičem, kterým může být například toluen, hexan, heptan, methyl, terc-butylether nebo cyklohexan, za azeotropického odstraňování vody. Výhodným rozpouštědlem je hexan. Je třeba zmínit, že
-5CZ 291147 B6 v průběhu reakce mohou vznikat olefinové regioisomery, které se však v následujícím kroku reakčního postupu převedou na požadovaný produkt.
Reprezentativní příklady alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isobutylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terc.-butylovou skupinu, pentylovou skupinu a hexylovou skupinu. Reprezentativní příklady cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu. Reprezentativní příklady arylových skupin zahrnují fenylovou a substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridinylovou skupinu apod. Arylový zbytek lze substituovat jedním nebo několika substituenty, které jsou shodné nebo odlišné. Příkladem takových substituentů jsou například alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a atom halogenu. R1 a R2 znamenají výhodně ethylovou skupinu.
Isovaleraldehyd a </C02Rl se zpravidla přidají do rozpouštědla společně s katalyzátorem a refluktují za azeotropního obvodu vody. Rovněž je třeba poznamenat, že další katalyzátor lze přidat v okamžiku, kdy se rychlost azeotropní izolace vody zpomalí. Vývoj kondenzační reakce lze monitorovat v daném oboru dobře známými způsoby. Výhodným monitorovacím způsobem je plynová chromatografie (GC).
U dalšího kroku způsobu se
uvede do reakce se zdrojem kyanidu za vzniku
se zpravidla uvede do reakce se zdrojem kyanidu v polárním aprotickém rozpouštědle, například v ethanolu, methanolu, n-propanolu, isopropanolu, směsi vody a alkoholů, nebo polárních aprotických rozpouštědlech, například dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo DMSO a vody a následně ošetří kyselinou. Mezi vhodné příklady zdroje kyanidu lze zařadit například kyanovodík, acetonkyanohydrin nebo kyanid alkalického kovu nebo kovu vzácných zemin, například kyanid sodný, kyanid draselný nebo kyanid hořečnatý.
v tomto kroku lze použít v následujícím kroku bez dalšího čištění, tj. v surové formě, nebo ho lze čistit. Příkladem vhodných kyselin jsou například kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina benzoová, kyselina mandlová, kyselina p-toluensulfonová apod.
-6CZ 291147 B6
může být dekarboxylován za vzniku
ohřátím
rozpouštědle spolu se solí. Příkladem vhodných rozpouštědel jsou například směsi vody a polárního rozpouštědla, jakým je například ethanol nebo dimethylsulfoxid (DMSO). Příklady vhodných solí zahrnují halogenidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například chlorid sodný, a kyanidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například kyanid sodný, kyanid hořečnatý apod.
lze hydrolyzovat pomocí hydroxidu
alkalického kovu nebo hydroxidu kovu alkalických zemin za vzniku karboxylátu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. Hydroxidem alkalického kovu nebo kovu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, známý odborníkům v daném oboru. Mezi příklady vhodných hydroxidů alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy lze zahrnout například hydroxide sodný, hydroxid lithný, a hydroxid draselný. Příkladem vhodných hydroxidů kovů alkalických zemin jsou například hydroxid vápenatý a hydroxid hořečnatý. Reakce zpravidla probíhá ve vhodném protickém rozpouštědle, například ve vodě nebo směsi vody a polárního protického rozpouštědla, například methanolu, ethanolu nebo isopropanolu.
Karboxylát lze redukovat tak, aby poskytl sůl kyseliny (+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové a alkalického kovu nebo kovu vzácné zeminy. Karboxylát lze protonovat minerální kyselinou nebo karboxylovými kyselinami tak, aby poskytl karboxylovou kyselinu a posléze nitrilovou skupinu karboxylové kyseliny redukovat. Na druhé straně lze nitrilovou skupinu karboxylátu redukovat a následně protonovat za vzniku karboxylové kyseliny. Sůl lze ošetřit minerálními kyselinami nebo karboxylovými kyselinami za vzniku kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové. Odborníkům v daném oboru je redukce nitrilových funkčních skupin obecně známa. Běžná metoda redukce nitrilu používá hydrogenační katalyzátor, například niklovou houbu, v přítomnosti vodíku. Další katalyzátor zahrnují palladium, platinu, rhodium, kobalt a nikl. Reakce zpravidla probíhá v rozpouštědlovém systému, jakým je například směs vody a polárního protického rozpouštědla.
Aminokarboxylát, vzniklý v důsledku redukce nitrilu, lze převést na kyselinovou formu jeho ošetřením kyselinou. Lze použít minerální kyseliny, například kyselinou chlorovodíkovou. Rovněž lze použít karboxylové kyseliny, například kyselinu octovou. Použitou kyselinou je výhodně kyselina octová, přičemž vedlejším produktem vznikajícím při reakci je MOAc, ve kterém M znamená iont alkalického kovu (Na, K, apod.) a OAc znamená acetátový iont. MOAc je ve vodných alkoholových rozpouštědlech rozpustnější než anorganické soli, například chlorid sodný, chlorid draselný apod. Takže izolace produktu je jednoduchá a pro odstranění přebytku solí není tedy zapotřebí používat iontoměničová ošetření.
Kyanokyselinu lze rovněž redukovat za použití vhodného hydrogenačního katalyzátoru, například niklové houby a vodíku, v polárním rozpouštědle, například methanolu, ethanolu nebo isopropanolu v kombinaci s amoniakem nebo směsí amoniaku a vody. Příkladem dalších vhodných hydrogenačních katalyzátorů jsou například palladium, platina, rhodium, kobalt a nikl.
U výhodného provedení se
vezme do (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové kyseliny bez izolace meziproduktů.
může být například hydrolyzován za použití hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného v alkoholovém rozpouštědle, které podporuje dekarboxylaci. Další hydrolýza za použití hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, ve vodě, v alkoholu nebo směsi vody a alkoholu, poskytne karboxylát obecného vzorce VI, který lze redukovat za použití hydrogenačního katalyzátoru a následně ošetřit minerální vodou za vzniku racemické kyseliny 3-(aminomethyl)-5-methylhexanové.
Racemickou kyselinu 3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou lze izolovat, tj. enantiomery lze separovat selektivní krystalizací s kyselinou (S)-mandlovou. Racemickou kyselinu 3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou a kyselinu (S)-mandlovou lze slučovat v rozpouštědle, jakým je například voda nebo alkohol nebo směs vody a alkoholu za vzniku soli. Příkladem vhodných alkoholů jsou například methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol apod. Z roztoku se obecně vysráží S,S sůl a diastereomer, který je R,S sůl, zůstane v roztoku. Diasteriomerickou čistotu S,S soli lze zvýšit dalšími krystalizacemi. S cílem ještě zvýšit diastereomerickou čistotu, lze do rekrystalizací zavést další kyselinu (S)-mandlovou. Kyselina mandlová se použije zpravidla v přebytku. Rovněž je třeba zmínit, že kyselinu mandlovou lze použít v kombinaci s další kyselinou v souladu s „Pole-Peachyho“ metodou, která je v daném oboru známá.
Odstraněním kyseliny (S)-mandlové ze soli za účelem obohacení kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové lze provádět za použití polárního aprotického rozpouštědla, jakým je například dimethylsulfoxid nebo směs dimethylsulfoxidu a vody nebo tetrahydrofuranu a vody, při teplotách, které se zpravidla pohybují při v teplotním rozmezí přibližně od 0 °C do 100 °C.
Výhodou triturace, jejímž cílem je získání S-enantiomeru, je provozní jednoduchost a rovněž ekonomické úspory v porovnání s tradičními způsoby používajícími kyselinu a bází nebo iontovou výměnu.
-8CZ 291147 B6
Alternativně lze kyselinu (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou získat sloučením kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové s kyselinou (R)-mandlovou za vzniku R,R soli, která vykrystalizuje z roztoku, který zůstane obohacen o kyselinu (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou, kterou lze následně izolovat z roztoku v daném oboru známými způsoby.
(R)-mandlovou sůl kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové lze izolovat jako meziprodukt, který po ošetření polárním aprotickým rozpouštědlem nebo směsí vody a polárního aprotického rozpouštědla poskytne kyselinu (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou.
Rovněž je možné získat kyselinu (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou z racemické isobutyl-GABA standardními metodami, které jsou odborníkům v daném oboru známy. Je třeba uvést, že izolované pevné látky lze buď v každém stupni sušit, nebo je vnést do následujícího kroku jako rozpouštědlem zvlhčené pevné látky a v obou případech se dosáhne srovnatelných výsledků.
Rovněž je třeba vzít v úvahu, že sloučeniny, které jsou součástí způsobu podle vynálezu, se mohou nechávat nebo izolovat ve formě hydrátů nebo solvátů, přičemž tyto hydráty a sulfáty rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Níže uvedené příklady, které mají ilustrovat specifická provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příprava ethylesteru kyseliny 2-karboxyethyl-5-methyl-2-hexenové
CO 9 E t <
CO2Et
Isovaleraldehyd (361,6 kg, 4198,3 mol) se ve 40001itrové nádobě sloučil s diethylmalonátem (640,8 kg, 4000,7 mol), hexanem (1000 1), di-n-propylaminem (20,0 kg, 197,6 mol) a ledovou kyselinou octovou (24,0 kg, 399,7 mol). Směs se ohřála refluxní teplotu (teplota pláště se nastavila na 90 °C) za kontinuálního odstraňování vody až do okamžiku, kdy se rychlost izolace vody dostatečně shromáždila (izolovalo se 69,4 kg vody v porovnání se 72,0 kg, očekávanými na základě teorie).
V tomto okamžiku se směs ochladila na teplotu nižší než 60 °C a přidání dalšího katalyzátoru do směsi se realizovalo přidáním di-n-propylaminu (20,0 kg, 197,6 mol) a ledové kyseliny octové (24,0 kg, 399,7 mol). (Druhé přidání katalyzátoru je pouze potenciální, ale napomáhá urychlení reakce). Ukázalo se, že tato modifikace vede ke zlepšení čistotních profilů a v některých případech i ke zvýšení výtěžku v porovnání s případem, kdy se přidá katalyzátor pouze jednou.)
Směs se ohřála na refluxní teplotu (teplota pláště se nastavila na 90 °C) a za kontinuálního odstraňování vody se vařila pod zpětným chladičem dalších 22,5 hodiny nebo až do okamžiku, kdy plynová chromatografie signalizovala ukončení reakce (>90% kombinovaného produktu a izomeru). Směs se přivedla na teplotu nižší než 40 °C a promyla vodou (2 x 800 1). Organická vrstva se zahušťovala destilací za atmosférického tlaku až do okamžiku, kdy došlo k odstranění
-9CZ 291147 B6 většiny hexanu. Zbývající olej se dalších 2 až 18 hodin zahušťoval vakuovou destilací při 40 °C. Produkt, který se získal ve formě bezbarvé tekutiny (810,0 kg, 88,7% výtěžek), obsahoval směs olefinových isomerů (které se převedly v následujícím syntetickém kroku na stejný produkt). Hlavním isomerem byl ethylester 2-karboxyethyl-5-methyl-2-hexenové kyseliny; za minoritní 5 isomer (zpravidla 10 až 13 %, stanoveno plynovou chromatografií) je považován ethylester 2-karboxyethyl-5-methyl-3-hexenové kyseliny.
Popis: Bezbarvá až žlutá tekutina.
Plynová chromatografie: 74 až 76 % ethylesteru 2-karboxyethyl-5-methyl-2-hexenové kyseliny; 10 až 13% ethylesteru 2-karboxyethyl-5-methyl-3-hexenové kyseliny; 87 až 88% obou isomerů celkem.
1H NMR, poznámka: Chemické posuny a interakce jsou zaznamenány pro pozorovaný vzorek 15 směsi připravené výše popsaným způsobem. Pozorované integrační výsledky se vzhledem k přítomnosti dvou olefmových isomerů zcela neshodují s výsledky, které by se dalo očekávat pro čistý ethylester kyseliny 2-karboxyethyl-5-methyl-2-hexenové.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0,91 až 1,02 (m, 6H), 1,23 až 1,37 (m, 6H), 1,78 až 1,85 20 (m, 1H), 2,16 až 2,23 (m, 2H), 4,19 až 4,3 6 (m, 4H), 7,02 (t, 1H, J = 7,9 Hz).
Teplota tání: Čisté vzorky lze získat vakuovou destilací: 101 °C až 104 °C při 146,6 Pa až 159,99 Pa nebo 132 °C při 666,6 Pa.
Příprava ethylesteru kyseliny 2-karboxyethyl-3-kyano-5-methylhexanové
Ethylester kyseliny 2-karboxyethyl-5-methyl-2-hexenové (692,7 kg, 3034 mol) se umístil do 40001itrové nádoby obsahující kyanid draselný (172,6 kg, 2650 mol) a 2B ethanol (700 kg). 30 Výsledná suspenze se míchala při teplotě 25 °C až 40 °C alespoň 18 hodin nebo až do okamžiku, kdy sledování vysokotlaké kapalinové chromatografie neukázalo méně než 5 % ethylesteru kyseliny 2-karboxyethyl-5-methyl-2-hexenové (zpravidla 22 až 24 hodin). V tomto okamžiku se do suspenze přidal hexan (890 1) a následně, při udržování teploty pod 35 °C, se do suspenze pozvolna přidávala ledová kyselina octová (175 kg, 2914 mol). Do výsledné husté suspenze se za 35 stálého míchání přidala voda (820 1). Po separaci vrstev se vodná vrstva extrahovala pomocí hexanu (1 x 890 1). Organické vrstvy se sloučily a promyly vodou (1 x 420 1). Vodná vrstva se separovala a zbývající organický roztok se destiloval při atmosférickém tlaku až do okamžiku, kdy došlo k odstranění většiny hexanu. Olej se potom zahušťoval dalších 2 až 19 hodin pomocí vakuové destilace při teplotě 40 °C. Produkt se získal ve formě kapaliny (752,6 kg, 93,8 %).
Popis: Bezbarvá až oranžová tekutina.
Výsledky vysokotlaké kapalinové chromatografie: 83 až 86 % ethylesteru kyseliny 2-karboxyethyl-3-kyano-5-methylhexanové.
- 10CZ 291147 B6
1HNMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,92 (t, 6H, J = 6,1 Hz), 1,15 až 1,21 (m, 6H), 1,23 až 1,36 (m, 1H), 1,54 až 1,68 (m, 2H), 3,25 až 3,33 (m, 1H), 3,97 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 4,10 až 4,25 (m, 4H).
Příprava ethylesteru kyseliny 3-kyano-5-methylhexanové
8001itrový Destilační přístroj se naplnil chloridem sodným (21 kg, 359 mol), ethylesterem kyselin 2-karboxyethyl-3-kyano-5-methylhexanové (80,0 kg, 313 mol), dimethylsulfoxidem (238 kg) a vodou (10,8 kg, 600 mol). Směs se ohřála na 137 °C až 148 °C a při této teplotě se udržovala 8,5 hodiny. Potom se směs ochladila na teplotu nižší než 50 °C a ošetřila methylterc.-butyletherem (125 kg). Směs se ochladila na 0 °C až 10 °C a po částech ošetřila vodou (160 1) tak, aby se teplota udržela pod 40 °C. Po 15 až 30 minutovém míchání se provedla separace fází a vodná fáze se extrahovala methyltercbutyletherem (125 kg). Organické extrakty se sloučily s průplachem nádoby, k němuž se použilo 25 kg methylterc.-butyletheru, a extrahovaly vodou (1101). Vodná fáze se odstranila. Methylterc-butyletherová fáze se zahustila za použití destilace za atmosférického tlaku přibližně do teploty vsádky 65 °C. Vsádka se ochladila na 30 °C až 40 °C a dále zahušťovala vakuovou destilací až do dosažení přijatelného obsahu rozpouštědla (<5 % methylterc-butylether, plošná procenta plynové chromatografie). Produkt se získal ve formě hnědého oleje (51,3 kg, 85,7 %).
Popis: Bezbarvý až tmavě hnědý olej.
Plynová chromatografie (% plocha): 86,20 %.
Teplota tání: Čištěné vzorky lze získat vakuovou destilací: 99 až 103 °C při 173,3 až 199,9 Pa.
1HNMR (CDC13, 200 MHz): δ 0,88 až 0,99 (m, 6H), 1,19 až 1,40 (m, 4H), 1,57 až 1,69 (m, 1H), 1,72 až 1,84 (m, 1H), 2,53 (dd, 1H, J = 6,8 Hz, J = 16,6 Hz), 2,70 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 16,5 Hz), 2,99 až 3,10 (m, 1H), 4,21 (q, 2H, J = 7,1 Hz).
Příprava racemické kyseliny 3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
8001itrový Destilační přístroj se naplnil ethylesterem kyseliny 3-kyano-5-methylhexanové (50,1 kg, 273 mol) a ethylalkoholem 2B (53 kg). Posléze se do směsi přidal roztok hydroxidu draselného (17,8 kg, 317 mol) ve vodě (56 1), přičemž se kontrolovala rychlost přidávání tohoto roztoku tak, aby se teplota vsádky udržovala na teplotě nižší než 25 °C. Směs se míchala při teplotě 20 °C až 25 °C přibližně jednu a půl hodiny.
-11 CZ 291147 B6
Vsádka se přemístila do hydrogenačního přístroje, obsahujícího niklovou hudbu (15,0 kg, 50% vodní zvlhčení) a následně se přilila ethylalkoholem 2B (27 kg). Směs se ošetřoval vodíkem při tlaku 0,345 MPa, přibližně po dobu 19 hodin (zastavil se přívod vodíku).
Nikl se odstranil filtrací a filtrační koláč se promyl směsí 39 kg ethylalkoholu a 111 1 vody. Do filtrátu se přidala ledová kyselina octová (22,8 kg, 380 mol), udržující vsádkovou teplotu pod teplotou 40 °C. Vsádka se nejprve ohřála na 70 °C až 75 °C za účelem rozpuštění pevných látek a následně se pozvolna ochladila na teplotu 0 °C až 5 °C za účelem vykrystalizování produktu.
Pevná látka se izolovala v odstředivce a promyla 1601 isopropylalkoholu, který se nejprve ochladil na teplotu 0 °C až 5 °C.
Vlhká pevná látka se vysušila za vakua při teplotě 35 °C až 45 °C ve vakuové patrové sušičce (28 hodin) a poskytla 31,4 kg (75,1 %) racemické kyseliny 3-aminomethyl-5-methylhexanové.
Produkt se určil pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) a nukleárně magnetické rezonance (NMR). Vodný obsah v tomto produktu představoval 9,51 % hmotn. (Karl Fischer). Produkt může obsahovat různá množství vody, pohybující se od téměř bezvodého produktu přibližně až do obsahu vody 10,2 % (monohydrát).
Popis: Bílá až ne zcela bílá pevná látka.
Vysokotlaká kapalinová chromatografie:
102,05 % hmotn./hmotn.
Teplota tání: 166,0 °C až 167,5 °C.
1HNMR (D2O, 200 MHz), δ 0,86 až 0,90 (m, 6H), 1,21 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,62 až 1,69 (m, 1H), 2,12 až 2,35 (m, 3H), 2,94 až 3,00 (m, 2H).
Příprava racemické kyseliny 3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
2000litrový Destilační přístroj se naplnil ethylesterem kyseliny 2-karboxyethyl-3-kyano-5methylhexanové (286 kg, 1120 mol) a methylalkoholem (1001). Roztok hydroxidu draselného (60,8 kg, 1 946 mol) v methylalkoholu (260 1) se přidal kontrolovanou rychlostí tak, aby teplota vsádky nepřekročila 20 °C až 35 °C. Do vsádky se přidal průplach 40 1 methylalkoholu, směs se ohřála na refluxní teplotu a 4 až 5 hodin se vařila pod zpětným chladičem. Vsádka se ochladila na 25 °C až 30 °C a přidal se roztok hydroxidu draselného (121,6 kg, 2 167 mol) ve vodě (200 1) tak, aby se teplota vsádky udržela pod 50 °C.
Vsádka se zahustila vakuovou destilací přibližně na objem 580 1. Potom se přidalo 100 1 vody a v destilaci se pokračovalo až do dosažení objemu přibližně 5101.
Vsádka se přemístila do 8001itrového hydrogenačního přístroje, obsahujícího 44,8 kg niklové houby (50 % vodní vlhkost), spolu se směsí 20 1 vody a 30 kg ethylalkoholu 2B, představující průplach. Směs se ošetřovala vodíkem při tlaku 0,345 MPa přibližně po dobu 19 hodin (zastavil se přívod vodíku).
-12CZ 291147 B6
Do vsádky se přidalo 58 kg ethylalkoholu 2B a nikl se odstranil filtraci. Filtrační koláč se promyl směsí 100 kg ethylalkoholu 2B a 270 1 vody.
Filtrát se kontrolovanou rychlostí přemístil do 20001itrového destilačního přístroje, obsahujícího 222 kg (3697 mol) ledové kyseliny octové při teplotě 50 °C až 60 °C, při které byl kontrolován vývoj plynu a teplota se udržovala v teplotním rozmezí od 50 °C do 60 °C. Průplach 40 1 vody se přidal do vsádky a teplota se nejprve zvýšila na 70 °C až 75 °C za účelem rozpuštění pevných látek a posléze pozvolna snižovala na 0 °C až 5 °C.
Pevná látka se izolovala v odstředivce a promyla 570 1 isopropylalkoholu.
Vlhká pevná látka se vysušila ve vakuu při teplotě 35 °C až 45 °C ve vakuové patrové sušičce (22 hodin) a poskytla 108,1 kg (72,7 %) racemické kyseliny 3-aminomethyl-5-methylhexanové.
Produkt se určil pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) a nukleárně magnetické rezonance (NMR). Vodný obsah v tomto produktu představoval 1,68% hmotn. (Karl Fischer). Produkt může obsahovat různá množství vody, pohybující se od téměř bezvodého produktu přibližně až do obsahu vody 10,2 % (monohydrát).
Popis: Bílá až ne zcela bílá pevná látka.
Vysokotlaká kapalinová chromatografie:
99,67 % hmotn./hmotn.
Teplota tání: 166,0 °C až 167,5 °C.
1H NMR (D20,200 MHz), δ 0,88 až 0,92 (m, 6H), 1,23 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,64 až 1,70 (m, 1H) 2,13 až 2,37 (m, 3H), 2,96 až 3,01 (m, 2H).
Rezoluce racemické kyseliny 3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
3% Roztok (hmotn./hmotn.) vody v isopropylalkoholu se připravil smísením vody (9 kg) a isopropylalkoholu (291 1) ve 4001itrovém reaktoru. Tento postup se zopakoval. Rozpouštědlo se uložilo v umělohmotných sudech a použilo v případě potřeby.
-13CZ 291147 B6
4001itrový Destilační přístroj se naplnil racemickou kyselinou 3-aminomethyl-5-methylhexanovou (29,7 kg, 168 mol), kyselinou S-(+)-mandlovou (39,3 kg, 258 mol), a 3% roztokem (obj./obj.) vody a isopropylalkoholu (244 kg) připraveným dříve. Směs se nejprve ohřála za 5 účelem rozpuštění pevných látek (přibližně 65 až 80 °C), ochladila a naočkovala S,S—solí za účelem krystalizace směsi diastereomemích solí kyseliny mandlové, obohacené S.S-isomerem. Pevná látka se izolovala v odstředivce a promyla 3% roztokem vody a isopropanolu (21.5 kg). (Poměr S/R isomerů: 93,7 % S: 6,3 % R. Pevnou látku lze případně v tomto stupni sušit nebo vnést do dalšího kroku ve formě rozpouštědlem zvlhčené pevné látky).
Vlhká sůl se umístila do 4001itrovém destilačního přístroje spolu s kyselinou (S)-(+)-mandlovou (5,8 kg, 38 molů) a 3% roztokem vody a isopropylalkoholu (121 kg). Smě se ohřála za účelem rozpouštění pevných látek (přibližně na 65 až 80 °C), ochladila a v případě potřeby naočkovala
S,S—solí za účelem krystalizace směsi diastereomerických solí kyseliny mandlové dále 15 obohacených S,S-isomerem. Pevná látka se izolovala v odstředivce a přelila 3% roztokem vody a isopropylalkoholu (33,3 kg). Pevnou látku lze v tomto stádiu vysušit, nebo ji vnést do dalšího reakčního kroku ve formě rozpouštědlem zvlhčené pevné látky (poměr S/R isomeru: 99,5 % S : 0,5 % R). Suchá S,S-sůl má zpravidla následující vlastnosti.
Popis: Bílá až ne zcela bílá pevná látka.
Teplota tání: 133 až 134 °C.
1HNMR (D2O, 200 MHz): δ 0,87 až 0,92 (m, 6H), 1,24 (t, 2H, J = 7,2 Hz, 2H), 1,55 až 1,76 25 (m, 1H), 2,11 až 2,52 (m, 3H), 3,00 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,43 (s, 5H).
Vlhká sůl se přemístila do 4001itrového reaktoru s tetrahydrofuranem (195 1) a vodou (10 kg). Směs se ohřála na 60 °C až 65 °C a ochladila na 0 °C až 5 °C. Surová (S)-isobutyl GABA ve formě pevné látky se izolovala v odstředivce a propláchla směsí tetrahydrofuranu (28 1) a vody 30 (1 kg). Pevná látka se může v tomto stupni vysušit, nebo vnést do dalšího reakčního kroku ve formě rozpouštědlem zvlhčené pevné látky (poměr S/R isomerů: 100 % S : < 0,05 % R isomeru (není určitelné)).
Vlhká pevná látka se přemístila do 2001itrového destilačního přístroje s isopropylalkoholem 35 (113 1) a vodou (38 kg). Směs se ohřála za účelem rozpuštění pevných látek (přibližně 75 °C až °C), ještě v horkém stavu přefiltrovala a ochladila na 0 až 5 °C za účelem krystalizace (S)-isobutyl GABA. Pevná látka se izolovala v odstředivce a přelila 25 1 isopropylalkoholu. Vlhká pevná látka se vysušila ve vakuové patrové sušičce za vakua při teplotě 35 °C až 45 °C a poskytla 7,4 kg (S)-isobutyl GABA.
Popis: Bílá až ne zcela bílá pevná látka.
Vysokotlaká kapalinová chromatografíe:
99,4 % hmotn./hmotn.
Chirální čistota (vysokotlaká kapalinová chromatografíe): 100% S; R-isomer nebyl zjištěn (dolní mez detekce 0,05 %).
Teplota tání: 177 °C až 179 °C (rozkládá se).
’H NMR (D2O, 200 MHz): δ 0,88 až 0,92 (m, 6H), 1,23 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,64 až 1,70 (m, 1H), 2,13 až 2,32 (m, 3H), 2,96 až 3,01 (m, 2H).
-14CZ 291147 B6
Rezoluce racemické kyseliny 3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
3% Roztok (obj./obj.) vody v isopropylalkoholu se připravil smísením vody (5,7 kg) a isopropylalkoholu (184 1) ve 4001itrovém reaktoru. Rozpouštědlo se uložilo v umělohmotných sudech a použilo v případě potřeby.
20001itrový Reaktor se naplnil racemickou kyselinou 3-aminomethyl-5-methylhexanovou (117,6 kg, 673 mol). 20001itrový Destilační přístroj se naplnil vodou (361), kyselinou S-(+)-mandlovou (153,0 kg, 1006 mol) a isopropylalkoholem (1170 1). Směs kyseliny mandlové se ohřála na 55 °C až 65 °C a výsledný roztok se přemístil do reaktoru, obsahujícího racemickou kyselinu 3-amino-methyl-5-methylhexanovou. Vsádka se ohřála na 50 °C až 65 °C a při této teplotě se udržovala až do úplného rozpuštění pevných látek.
[Poznámka: Vsádka se ohřála a udržovala na minimální teplotě, nezbytné pro rozpuštění pevných látek, čímž se dosáhlo minimalizace kyselinou katalyzované rozkladné reakce racemické kyseliny 3-aminomethyl-5-methylhexanové na odpovídající laktam. Tento rozklad je vzhledem k tomu, že snižuje výtěžek produktu, nežádoucí.]
Směs se ochladila na 40 °C až 45 °C, naočkovala S,S-solí (20 g) a dále ochladila na 20 °C až 25 °C za účelem krystalizace směsi diastereomerických solí kyseliny mandlové, obohacených
5.5- isomerem. Potom, co se teplota udržovala alespoň 12 hodin na 20 °C až 25 °C se pevná látka izolovala v odstředivce a prolila již dříve připraveným 3% roztokem vody a isopropanolu (100 kg).
[Poznámka: Poměr S/R isomeru: 92,5 % S : 7,5 % R. Pevnou látku lze v tomto stádiu vysušit, nebojí vnést do dalšího reakčního kroku jako rozpouštědlem zvlhčenou pevnou látku.]
Rozpouštědlem zvlhčená S,S-sůl se umístí do 8001itrového reaktoru. 8001itrový Destilační přístroj se naplnil vodou (14,4 kg), kyselinou (S)-(+)mandlovou (23,0 kg, 151 molů) a isopropylalkoholem (468 1). Směs kyseliny mandlové se ohřála na 65 °C až 70 °C a výsledný roztok se přemístil do reaktoru, obsahujícího rozpouštědlem zvlhčenou sůl. Vsádka se ohřívala na 60 °C až 70 °C až do okamžiku, kdy došlo k úplnému rozpuštění pevných látek nebo, pokud nedošlo k rozpuštění pevných látek, dokud teplota vsádky nedosáhla 70 °C.
[Poznámka: Vsádka se ohřála a udržovala na minimální teplotě nezbytné pro rozpuštění pevných látek nebo pro dosažení 70 °C, čímž se dosáhlo minimalizace kyselinou katalyzovaného rozkladu na odpovídající laktam. Tento rozklad je vzhledem ktomu, že snižuje výtěžek produktu, nežádoucí.]
Směs se ochladila na 50 °C až 55 °C. Očkovací S,S-solí při tomto teplotním rozmezí je sice možné, ale zpravidla není pro indukování krystalizace, nebo další diastereomerické obohacování, potřebné. Vsádka se dále ochladila na 0 °C až 5 °C za účelem krystalizace směsi diastereomerických solí kyseliny mandlové obohacené S,S-isomerem. Potom, co se teplota udržovala alespoň 12 hodin v teplotním rozmezí od 0 °C do 5 °C, se pevná látka izolovala v odstředivce a přelila, již dříve připraveným, 3% roztokem vody a isopropanolu (100 kg).
[Poznámka: Poměr S/R isomerů: 98,6 % S : 1,4 % R. Pevná látka se může v tomto stádiu vysušit nebo vnést do dalšího reakčního kroku ve formě rozpouštědlem zvlhčené pevné látky. Suchá
5.5- sůl má zpravidla následující vlastnosti.
Popis: Bílá až ne zcela bílá pevná látka.
Teplota tání: 133 °C až 134 °C [36832 x 88].
- 15CZ 291147 B6 'Η NMR (D2O, 200 MHz): δ 0,87 až 0,92 (m, 6H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,55 až 1,76 (m, 1H), 2,11 až 2,52 (m, 3H), 3,00 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,43 (s, 5H).J
8001itrový Reaktor se naplnil vodo (31 1), S,S-solí zvlhčené rozpouštědlem a tetrahydrofuranem (595 1). Směs se ohřála na 50 °C až 55 °C a posléze ochladila na 0 °C až 5 °C. Potom, co se teplota 0 °C až 5 °C udržovala alespoň 12 hodin, se pevná látka izolovala v odstředivce a prolila tetrahydrofuranem (50 1) a posléze isopropyl-alkoholem (50 1).
[Poznámka: Poměr S/R isomerů: 99,94 % S : 0,06 % R. Pevná látka se může v tomto stádiu vysušit nebo vnést do dalšího reakčního kroku ve formě rozpouštědlem zvlhčené pevné látky.]
8001itrový Reaktor se naplnil vodou (155 1), rozpouštědlem zvlhčeným Cl—1008 a isopropylalkoholem (465 1). Směs se ohřála za účelem rozpuštění pevných látek (přibližně na teplotu 75 °C až 80 °C), přefiltrovala v ještě horkém stavu a posléze ochladila na 40 °C až 45 °C, naočkovala produktem CI-1008 (10 g) a dále ochladila na 0 °C až 5 °C za účelem krystalizace CI-1008. Pevná látka se izolovala v odstředivce a prolila isopropylalkoholem (50 1). Vlhká pevná látka se vysušila ve vakuové patrové sušičce při 35 °C až 45 °C a poskytla 32,4 kg CI-1008 (60,4 % výtěžek).
Popis: Bílá až ne zcela bílá pevná látka.
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC):
100,32 % hmotn./hmotn.
Chirální čistota (HPLC): 100 % S, R-isomer nebyl zjištěn (dolní mez detekce 0,05 %).
'H NMR (D2O, 200 MHz): δ 0,86 až 0,90 (m, 6H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz), 1,62 až 1,65 (m, 1H), 2,15 až 2,35 (m, 3H), 2,94 až 2,99 (m, 2H). [CD 2586],
Teplota tání: 177 až 179 °C (rozkládá se).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Způsob získání kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové z kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové, vyznačený tím, že se
a. kyselina (±)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanová sloučí s kyselinou (S)-mandlovou nebo kyselinou (R)-mandlovou ve vodě, alkoholu nebo směsi vody a alkoholu;
b. umožní se vznik sraženiny;
c. vzniklá sraženina se zavede do polárního aprotického rozpouštědla nebo směsi polárního aprotického rozpouštědla a vody za vzniku suspenze; a
d. ze suspenze se izoluje pevná látka.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se kyselina (±)-3-(aminomethyl)-5methylhexanová a kyselina (Sj-mandlová sloučí ve 3% obj./obj. roztoku vody a isopropylalkoholu.
-16CZ 291147 B6
3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se kyselina (±)-3-(aminomethyl)-5methylhexanová a kyselina (S)-mandlová sloučí v methanolu a isopropylalkoholu.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že se jako polární aprotické rozpouštědlo použije dimethylsulfoxid.
5. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že se jako polární aprotické rozpouštědlo použije tetrahydrofuran.
6. Meziprodukt pro přípravu (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové podle nároku 1, kterým je sůl kyseliny mandlové a kyseliny 3-(aminomethyl)-5-methylhexanové.
7. Meziprodukt podle nároku 6, ve kterém je kyselinou mandlovou kyselina (S)-mandlová a kyselinou 3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou je kyselina (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová.
8. Meziprodukt podle nároku 6, ve kterém je kyselinou mandlovou kyselina (R)-mandlová a kyselinou 3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou je kyselina (R)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová.
9. Meziprodukt podle nároku 6, ve kterém je kyselinou mandlovou kyselina (R)-mandlová a kyselinou 3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou kyselina (S}-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová.
10. Meziprodukt podle nároku 6, ve kterém je kyselinou mandlovou kyselina (Sý-mandlová a kyselinou 3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou kyselina (R)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/474,874 US5637767A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ384697A3 CZ384697A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ291147B6 true CZ291147B6 (cs) | 2002-12-11 |
Family
ID=23885291
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973846A CZ291147B6 (cs) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové |
| CZ20010732A CZ296895B6 (cs) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | Zpusob prípravy kyseliny (+-)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20010732A CZ296895B6 (cs) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | Zpusob prípravy kyseliny (+-)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5637767A (cs) |
| EP (1) | EP0830338B1 (cs) |
| JP (1) | JP3874306B2 (cs) |
| AT (1) | ATE210628T1 (cs) |
| CA (1) | CA2219150C (cs) |
| CZ (2) | CZ291147B6 (cs) |
| DE (1) | DE69617948T2 (cs) |
| DK (1) | DK0830338T3 (cs) |
| EE (1) | EE04053B1 (cs) |
| ES (1) | ES2170231T3 (cs) |
| GE (1) | GEP19991870B (cs) |
| HU (2) | HU228194B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ308319A (cs) |
| PL (3) | PL185557B1 (cs) |
| PT (1) | PT830338E (cs) |
| SI (1) | SI0830338T1 (cs) |
| SK (2) | SK282865B6 (cs) |
| WO (1) | WO1996040617A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301608B6 (cs) * | 1999-06-10 | 2010-04-28 | Warner-Lambert Company | Derivát 3-propyl gamma-aminomáselné kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5858736A (en) * | 1996-05-17 | 1999-01-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Preparation of lactams from aliphatic α,ω-dinitriles |
| DK0934061T6 (en) | 1996-07-24 | 2015-01-26 | Warner Lambert Co | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
| US6194459B1 (en) | 1997-08-19 | 2001-02-27 | Warner-Lambert Company | Methods for treating physiological conditions associated with the use, or sequelae of use, of cocaine or other psychomotors stimulants |
| KR100549748B1 (ko) * | 2000-01-27 | 2006-02-08 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 프레가발린의 비대칭 합성 |
| GB2368579A (en) * | 2000-10-31 | 2002-05-08 | Parke Davis & Co Ltd | Azole pharmaceutical agents |
| US7169812B2 (en) * | 2003-07-01 | 2007-01-30 | Medtronic, Inc. | Process for producing injectable gabapentin compositions |
| EP1543831A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
| RU2335342C2 (ru) * | 2004-03-12 | 2008-10-10 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | C1-симметричные бисфосфиновые лиганды и их применение в асимметрическом синтезе прегабалина |
| UA82292C2 (uk) * | 2004-04-14 | 2008-03-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти) |
| KR100847929B1 (ko) * | 2004-06-21 | 2008-07-22 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 프레가발린 및 관련 화합물의 제조방법 |
| EP1866275A1 (en) * | 2005-04-06 | 2007-12-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of pregabalin |
| MX2007012606A (es) * | 2005-04-11 | 2008-01-11 | Teva Pharma | Proceso para elaborar (s)-pregabalina. |
| US7488846B2 (en) * | 2005-04-11 | 2009-02-10 | Teva Pharmaceuical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
| CA2604624A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acid |
| JP2008505980A (ja) * | 2005-05-10 | 2008-02-28 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | イソブチルグルタル酸を有さないプレガバリン及びその調製方法 |
| KR100893312B1 (ko) * | 2005-05-10 | 2009-04-15 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 프레가발린 및 이의 염의 제조 방법 |
| EP1879852A1 (en) * | 2005-05-10 | 2008-01-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
| US7563923B2 (en) * | 2005-09-19 | 2009-07-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Chiral 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acids, key intermediates for the synthesis of (S)-Pregabalin |
| NL2000281C2 (nl) | 2005-11-02 | 2007-08-07 | Pfizer Prod Inc | Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten. |
| BRPI0702865A2 (pt) * | 2006-04-24 | 2012-08-07 | Teva Pharma | processos para preparaÇço do Ácido 3-isobutilglutÁrico e de (s)- pregabalin, a partir de combinaÇÕes de composiÇÕes com fàrmulas especÍficas para uso na dita preparaÇço |
| TW200815323A (en) * | 2006-05-24 | 2008-04-01 | Teva Pharma | Processes for the preparation of R-(+)-3-(carbamoylmethyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof |
| US20080026433A1 (en) * | 2006-05-31 | 2008-01-31 | Lilach Hedvati | Use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin |
| EP1912931A2 (en) * | 2006-05-31 | 2008-04-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of (s)-pregabalin-nitrile |
| WO2008007145A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Generics [Uk] Limited | Process of preparing a gamma-amino acid |
| WO2008062460A2 (en) * | 2006-10-06 | 2008-05-29 | Cadila Healthcare Limited | Crystalline forms of pregabalin |
| TW200846308A (en) * | 2007-03-22 | 2008-12-01 | Teva Pharma | Synthesis of (s)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid |
| WO2008138874A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Chemo Ibérica, S.A. | Process for preparing (s)-pregabalin by optical resolution of racemic pregabalin |
| EP1992609A1 (en) * | 2007-05-14 | 2008-11-19 | Dipharma Francis S.r.l. | A process for the preparation of a (S)(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| WO2009001372A2 (en) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Manne Satyanarayana Reddy | A novel process for the preparation of pregabalin |
| WO2009044409A2 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Natco Pharma Limited | Novel resolution process for pregabalin |
| KR20090101462A (ko) * | 2007-10-03 | 2009-09-28 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 프레가발린-4-엘리미네이트, 프레가발린 5-엘리미네이트, 기준 마커 및 표준물로서의 이들의 용도, 및 이들을 낮은 수준으로 함유하는 프레가발린의 제조 방법 |
| ITMI20072262A1 (it) | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico |
| US20100312010A1 (en) * | 2007-12-18 | 2010-12-09 | Watson Pharma Private Limited | Process for the Preparation of (S)-Pregabalin |
| JP2011507941A (ja) * | 2007-12-26 | 2011-03-10 | ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド | プレガバリンの製造方法 |
| US7879903B2 (en) | 2007-12-27 | 2011-02-01 | Toray Fine Chemicals Co., Ltd. | Optically active 3-aminopyrrolidine salt, process for production thereof, and method for optical resolution of 3-aminopyrrolidine |
| US8592625B2 (en) * | 2008-01-02 | 2013-11-26 | Zheinjiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for resolving S-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| WO2009125427A2 (en) * | 2008-02-18 | 2009-10-15 | Matrix Laboratories Limited | Process for preparing (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| US20110124909A1 (en) * | 2008-04-04 | 2011-05-26 | Vinayak Gore | Novel process |
| EP2110372A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-21 | Chemo Ibérica, S.A. | Intermediates for the preparation of Pregabalin and process for their preparation |
| CN101585778B (zh) * | 2008-05-19 | 2014-08-13 | 上海臣邦医药科技有限公司 | 一种普瑞巴林制备方法 |
| CA2724828C (en) * | 2008-05-21 | 2016-01-12 | Sandoz Ag | Process for the stereoselective enzymatic hydrolysis of 5-methyl-3-nitromethyl-hexanoic acid ester |
| US20110190393A1 (en) * | 2008-06-03 | 2011-08-04 | Generics (Uk) Limited | Novel and efficient method for the synthesis of an amino acid |
| WO2009158343A1 (en) * | 2008-06-23 | 2009-12-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester |
| WO2010061403A2 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process to prepare highly pure (s)-pregabalin |
| WO2010070593A2 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Malonate esters |
| IT1394292B1 (it) | 2009-05-07 | 2012-06-06 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la sintesi di pregabalina |
| ES2362913B1 (es) | 2009-12-24 | 2012-05-24 | Moehs Iberica S.L. | Nuevo método para la preparación de (s)-pregabalina. |
| HUP1000186A2 (en) * | 2010-04-08 | 2011-10-28 | Richter Gedeon Nyrt | Novel industrial process of preparing (s)-(+) pregabalin |
| WO2011141923A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Lupin Limited | Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin |
| US8212072B2 (en) | 2010-08-13 | 2012-07-03 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of pregabalin |
| WO2012025861A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Pfizer Manufacturing Ireland | Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin |
| JP5230847B2 (ja) | 2011-04-20 | 2013-07-10 | 財団法人乙卯研究所 | ケイ素含有カルボン酸誘導体 |
| EP2527319A1 (en) | 2011-05-24 | 2012-11-28 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Crystalline forms of pregabalin and co-formers in the treatment of pain |
| US9353134B2 (en) * | 2012-10-18 | 2016-05-31 | Kemphys Ltd. | Silicon-containing carboxylic acid derivative |
| US10023885B2 (en) | 2012-11-07 | 2018-07-17 | Hikal Limited | Process for the preparation of pregabalin |
| CN103980144B (zh) * | 2014-05-16 | 2018-08-17 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种普瑞巴林中间体母液的套用方法 |
| US9745249B2 (en) | 2014-06-12 | 2017-08-29 | Siegfried Ltd. | Method for the preparation of beta-substituted gamma-amino carboxylic acids |
| CN104086439B (zh) * | 2014-06-30 | 2018-11-16 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种pregabalin中间体拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺的回收方法 |
| WO2016075082A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Sandoz Ag | Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam |
| CN104649919B (zh) * | 2015-02-10 | 2021-02-12 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种小颗粒普瑞巴林的制备方法 |
| JP2018520112A (ja) | 2015-05-26 | 2018-07-26 | オディディ，イサ | 制御持続放出プレガバリン |
| CN105175276A (zh) * | 2015-07-25 | 2015-12-23 | 安徽东凯生物科技有限公司 | 一种光学纯(r)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法 |
| CN105061234A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-11-18 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种制备普瑞巴林的方法 |
| CN105085290A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-11-25 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种合成普瑞巴林的方法 |
| CN105348125A (zh) * | 2015-11-26 | 2016-02-24 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种以异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法 |
| CN111333529A (zh) * | 2018-12-19 | 2020-06-26 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 普瑞巴林的一种制备方法 |
| CN109942446B (zh) * | 2019-04-17 | 2021-09-07 | 黄冈鲁班药业股份有限公司 | 一种普瑞巴林的制备方法 |
| US20240000727A1 (en) | 2020-12-04 | 2024-01-04 | Laboratorios Silanes S.A. De C.V. | Stable coated solid pharmaceutical composition of an opioid analgesic and an anti-epileptic for pain |
| CN112939809A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-06-11 | 江苏恒沛药物科技有限公司 | 一种1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯的制备方法 |
| CN116041214B (zh) * | 2022-11-15 | 2025-04-22 | 奥锐特药业股份有限公司 | 一种普瑞巴林中间体的制备方法及其应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2516307A (en) * | 1949-01-06 | 1950-07-25 | Gen Mills Inc | Vinyl resins plasticized with cyano esters |
| US3133954A (en) * | 1959-08-18 | 1964-05-19 | Rohm & Haas | Process for preparing chlorinated cyanoesters |
| US3110723A (en) * | 1959-08-18 | 1963-11-12 | Rohm & Haas | Process for preparing monochlorinated cyanoesters |
| US3444161A (en) * | 1965-09-02 | 1969-05-13 | Shionogi Seiyaku Kk | Alkyl cyano aluminum compounds and process for introducing a cyano group into an alpha,beta unsaturated carbonyl compound |
| DE1793347A1 (de) * | 1968-09-04 | 1972-02-03 | Dynamit Nobel Ag | Verfahren zur Herstellung von substituierten Cyanbuttersaeuren |
| JPS54100316A (en) * | 1978-01-25 | 1979-08-08 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Preparation of derivative of aminobutyric acid |
| US4428887A (en) * | 1982-07-14 | 1984-01-31 | Monsanto Company | Method of producing mono-substituted terminal diesters |
| DE3227388A1 (de) * | 1982-07-22 | 1984-01-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von (alpha)-substituierten ss-dicarbonyl-, ss-cyancarbonyl- und ss-dicyanverbindungen |
| US4760089A (en) * | 1985-09-09 | 1988-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | Irreversible dopamine-β-hydroxylase inhibitors |
| US5132451A (en) * | 1989-08-25 | 1992-07-21 | Warner-Lambert Company | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
| US5077425A (en) * | 1990-04-02 | 1991-12-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Nitrile-accelerated hydrocarboxylation |
| US6197819B1 (en) * | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
| US5366987A (en) * | 1991-08-22 | 1994-11-22 | Warner-Lambert Company | Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors |
| HU222339B1 (hu) * | 1992-05-20 | 2003-06-28 | Northwestern University | S-(+)-4-amino-3-(2-metil-propil)-butánsav, és gyógyászati szempontból elfogadható sói, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint az (S)-(+)-4-amino-3-(2-metil-propil)-butánsav előállítása |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/474,874 patent/US5637767A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-13 NZ NZ308319A patent/NZ308319A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 NZ NZ501628A patent/NZ501628A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 CA CA002219150A patent/CA2219150C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 EE EE9700320A patent/EE04053B1/xx unknown
- 1996-05-13 PL PL96350438A patent/PL185557B1/pl unknown
- 1996-05-13 JP JP50055997A patent/JP3874306B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 DE DE69617948T patent/DE69617948T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 HU HU9802504A patent/HU228194B1/hu unknown
- 1996-05-13 AT AT96914618T patent/ATE210628T1/de active
- 1996-05-13 WO PCT/US1996/006819 patent/WO1996040617A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-13 ES ES96914618T patent/ES2170231T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 PT PT96914618T patent/PT830338E/pt unknown
- 1996-05-13 CZ CZ19973846A patent/CZ291147B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 CZ CZ20010732A patent/CZ296895B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 PL PL96323795A patent/PL185425B1/pl unknown
- 1996-05-13 DK DK96914618T patent/DK0830338T3/da active
- 1996-05-13 SK SK1645-97A patent/SK282865B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 SI SI9630390T patent/SI0830338T1/xx unknown
- 1996-05-13 HU HU0500934A patent/HU229957B1/hu unknown
- 1996-05-13 SK SK606-2002A patent/SK283507B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 EP EP96914618A patent/EP0830338B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 PL PL96350439A patent/PL185560B1/pl unknown
- 1996-05-13 GE GEAP19964087A patent/GEP19991870B/en unknown
-
1997
- 1997-02-06 US US08/796,159 patent/US5840956A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-26 US US09/140,163 patent/US6046353A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-05 US US09/412,258 patent/US20010016665A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301608B6 (cs) * | 1999-06-10 | 2010-04-28 | Warner-Lambert Company | Derivát 3-propyl gamma-aminomáselné kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291147B6 (cs) | Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové | |
| EP0828704B1 (en) | Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid | |
| MXPA02007307A (es) | Sintesis asimetrica de pregabalin. | |
| WO2008009897A1 (en) | Process for preparing pregabalin and its opposite enantiomer | |
| EP2017273A1 (en) | Process for the enantioselective preparation of pregabalin | |
| EP1235786B1 (en) | Method for the preparation of enantiomerically enriched compounds | |
| AU700091C (en) | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid | |
| US5252747A (en) | Chiral quinolone intermediates | |
| WO1985003932A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| MXPA97008652A (en) | Method for making acid (s) -3- (aminomethyl) -5-methylhexane | |
| CA2219278C (en) | Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid | |
| EP0837843B1 (fr) | Procede de preparation des formes enantiomeres de l'acide amino alkylaminophenyl propanoique | |
| JP2000026384A (ja) | 光学活性４―アミノ―３―（ジハロゲノ置換フェニル）酪酸の製造方法 | |
| EP2110372A1 (en) | Intermediates for the preparation of Pregabalin and process for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160513 |