PL185425B1 - Pochodne kwasu 3 cyjano-5-metyloheksanowego oraz sposób wytwarzania kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego - Google Patents
Pochodne kwasu 3 cyjano-5-metyloheksanowego oraz sposób wytwarzania kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowegoInfo
- Publication number
- PL185425B1 PL185425B1 PL96323795A PL32379596A PL185425B1 PL 185425 B1 PL185425 B1 PL 185425B1 PL 96323795 A PL96323795 A PL 96323795A PL 32379596 A PL32379596 A PL 32379596A PL 185425 B1 PL185425 B1 PL 185425B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- alkali
- formula
- acid
- alkaline earth
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 26
- AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC(CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 19
- -1 isoval aldehyde Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- MGWZYUMZVZMKTN-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-methylhexanoic acid Chemical class CC(C)CC(C#N)CC(O)=O MGWZYUMZVZMKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical group [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- LCPQXKAEQQWPAB-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxycarbonyl-7-methyloct-4-enoic acid Chemical group CCOC(=O)C(CCC(O)=O)=CCC(C)C LCPQXKAEQQWPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 5
- MBZSCAJFNRHIKS-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-4-ethoxycarbonyl-7-methyloctanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CCC(O)=O)C(CC(C)C)C#N MBZSCAJFNRHIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- UBMASBWZWXREGH-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxycarbonyl-7-methyloct-5-enoic acid Chemical group CCOC(=O)C(CCC(O)=O)C=CC(C)C UBMASBWZWXREGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBQBMWWPFBMMOD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-5-methylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C#N)CC(C)C WBQBMWWPFBMMOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- FKWSMBAMOQCVPV-UHFFFAOYSA-N magnesium dicyanide Chemical compound [Mg+2].N#[C-].N#[C-] FKWSMBAMOQCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241001249193 Artemisia campestris Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000792 effect on seizure Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WOFDVDFSGLBFAC-UHFFFAOYSA-N lactonitrile Chemical compound CC(O)C#N WOFDVDFSGLBFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/10—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups with simultaneously increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/22—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and at least two carboxyl groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 . Pochodne kwasu 3-cyjano-5-metyloheksanowego o wzorze w którym R 1 i R2 sa jednakow e lub rózne i oznaczaja grupe C 1 -C 6alkilow a 3. Pochodne kwasu 3-cyjano-5-mctyloheksanowego o wzorze w którym M oznacza atom wodoru, atom m etalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, a R 1 oznacza grupe C 1 -C 6 alkilow a 5. Sposób wytwarzania kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego, znam ienny tym , ze kondensuje sie aldehyd izowale- w którym R 1 i R2 oznaczaja C 1 -C6alkil w obecnosci zasadowego katalizatora w niepolarnym rozpuszczalniku z wytworzeniem w stepnego zw iazku który poddaje sie reakcji z cyjankiem m etalu alkalicznego lub ziem alkalicznych w apolarnym rozpuszczalniku protycznym i nastepnie dodaje kwas do m ieszaniny reakcyjnej z w ytw orzeniem zwiazku ....................................................................................................... PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne kwasu 3-cyjano-5-metylohensanowego oraz sposób wytwarzania kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-mdtylohekeanowego.
Kwas-3- (amisomdtylo)-5-mdtylohdnssnowy zwany kwasem (P-izobutylo-γ- aminomasłowym lub izobutylo-GABA jest mocnym środkiem orzdciwargawkowγm. Izobutylo-GABA jest związany z endogennym neurotransmiterem hamującym kwasem y-aminomasłowym lub GABA, który jest stosowany do regulowania aktywności sduronalsee mózgu.
Uważa się, że drgawki można kontrolować kontrolując metabolizm ndurotrassmitera, kwssu y-aminomasłowego. Gdy stężenie GABA spada poniżej wartości progowej dla mózgu drgawki występują (Karlsson A. i inni, Biochem. Phsrmacol. ,1974;23:3053-3061), a gdy poziom GABA podnosi się w mózgu podczas drgawek, ataki kończą się (Hayashi T.,Physiol (London),1959;145:570-578). Określenie „atak” oznacza nadmierną niezsynchronizowaną aktywność sdurosalsą, która zakłóca normalne fgnncjonowasid.
Z powodu znaczenia GABA jako sdurotransmitera hamującego i jego wpływu na stany drgawkowe i inne zaburzenia ruchowe, podjęto wiele przedsięwzięć zwiększenia stężenia GABA w mózgu. W jednym z podejść związki, aktywujące deks^^y^ę kwasu L-glutaminowego (GAD) stosuje się podniesienia stężenia GABA, ponieważ stężenie GAD i GABA zmieniają się równolegle i zwiekszone stężenie GAD powoduje zwiększone stężenie GABA. (Jasseess de Ya^eke P., i inni, Biochem. Pharmscol., 1983; 32:2751-2755; Loscher W., Biochem.
185 425
Pharmacol., 1982;31:837-842; Philips N., i inni, Biochem. Pharmacol., 1982;31:2257-2261). Na przykład kwas (±)-3-aminometylo-5-metylohtksanowy, aktywator GAD ma zdolność likwidowania ataków zapobiegając niepożądanym efektom ubocznym ataksji.
Stwierdzono, że działanie przeciwdrgawkowe izobutylo-GABA jest stereoselektywne. To oznacza, że S-stereoizomer izobutylo-GABA wykazuje lepszą aktywność przeciwdrgawkowąniż R-stereoizomer. Patrz na przykład Yuen i inn., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1994; 4 (6): 823-826. Tak więc będzie korzystne opracowanie skutecznego procesu syntezy stereoizomeru S-izobutylo-GABA.
Dotychczas kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy wytwarzano dwoma drogami syntetycznymi. Drogi te wykorzystują reakcje, wymagające n-butylolitu i każda obejmuje etap, który musi być prowadzony w niskiej temperaturze (< -35°C) w starannie kontrolowanych warunkach. Te drogi syntezy obejmują stosowanie (4R,5S)-4-metylo-5-fenylo-2oksazolidonu jako chiralnego środka pomocniczego do wprowadzenia stereochemicznej konfiguracji koniecznej w końcowym produkcie. Patrz np. zgłoszenie Stanów Zjednoczonych numer kolejny 08\064285, dołączone jako odnośnik. Chociaż drogi te zapewniają docelowy związek o wysokiej czystości enancjomerycznej, są trudne do przeprowadzenia na dużą skalę i stosują reagenty, które są kosztowne i trudne w manipulacjach.
Ponadto (±)-izobutylo-GABA można syntetyzować według Andruszkiewicza i inn., Synthesis 1989;953. Synteza tam opisana wykorzystuje potencjalnie niestabilne związki nitro obejmujące nitrometan i związki pośrednie zawierające funkcjonalną grupę nitrową, która redukuje się do aminy w potencjalnie egzotermicznej i niebezpiecznej reakcji. Synteza zachodzi w temperaturze -78° i wykorzystuje także bisOrimetylosililamid^itu. Obecny sposób nie wykorzystuje związków nitro, nie wymaga niskich temperatur lub silnie zasadowych warunków. Obecny wynalazek zapewnia wydajną syntezę izobutylo-GABA, który zapobiega wyżej określonym trudnościom.
Przedmiotem wynalazku są pochodne kwasu 3-cyjano-5-metyloheksanowego o wzorze
CN
R-1O2C
CO2R2 w którym R1 i R2 są jednakowe lub różne i oznaczają grupę Ci-Cćalkilową, R1 i R2 oznaczają korzystnie etyl oraz związek o wzorze
CO2M
CN lub
CO2R1
185 425 w którym M oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, a R1 oznacza grupę C1-C6alkilową. M oznacza korzystnie sód lub potas.
Wynalazek zapewnia sposób wytwarzania kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego, charakteryzujący się tym, że kondensuje się aldehyd izowalerianowy ze związkiem o wzorze
CO2R1
CO2R2 w którym R1 i R2 oznaczają CrCealkil w obecności zasadowego katalizatora w niepolamym rozpuszczalniku z wytworzeniem wstępnego związku
który poddaje się reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych w apolarnym rozpuszczalniku protycznym i następnie dodaje kwas do mieszaniny reakcyjnej z wytworzeniem związku
który poddaje się dekarboksylacji ogrzewając związek w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku z chlorkiem lub cyjankiem metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych z wytworzeniem związku o wzorze
CN
CO2R·) który poddaje się hydrolizie wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych z wytworzeniem soli karboksylowej metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, którą poddaje się uwodornieniu z wytworzeniem kwasu (±)-3-(aminometylo) -5-metyloheksanowego.
W powyższym sposobie według wynalazku stosuje się związek o wzorze co2r1
CO2R2 w którym R1 i R2 korzystnie oznaczają etyl.
185 425
W korzystnym wykonaniu sposobu według wynalazku aldehyd izowalerianowy i związek o wzorze
COjRj
CO2R2 kondensuje się w obecności di-n-propyloaminy i kwasu octowego.
Jako źródło cyjanku stosuje się korzystnie cyjanek potasu, a jako wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje się wodorotlenek potasu.
Uwodornianie prowadzi się korzystnie w obecności wodoru i niklu gąbczastego. Wynalazek także zapewnia sposób wytwarzania kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego, charakteryzujący się tym, że kondensuje się aldehyd izowalerianowy ze związkiem o wzorze
CO2R1
CO2R2 w którym Ri i R2 oznaczają Ci-C6alkil w obecności zasadowego katalizatora w niepolarnym rozpuszczalniku z wytworzeniem wstępnego związku o wzorze
który poddaje się reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych w apolarnym rozpuszczalniku protycznym i następnie dodaje kwas do mieszaniny reakcyjnej z wytworzeniem związku o wzorze który poddaje się hydrolizie w rozpuszczalniku protycznym lub w mieszaninie wody i polarnego rozpuszczalnika protycznego z wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub ziem
185 425 alkalicznych z wytworzeniem karboksylowej soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych i karboksylową sól metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych uwodornia się z wytworzeniem kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego.
W tym sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się związek o wzorze ,CO2R-J
CO2R2 w którym R1 i R2 oznaczają etyl.
W kolejnym wykonaniu tego sposobu kondensuje się aldehyd izowalerianowy i związek o wzorze
CC^R-j
CO2R2 w obecności di-n-propyloaminy i kwasu octowego. Natomiast jako związek cyjanku korzystnie stosuje się cyjanek potasu. Proces uwodornienia korzystnie prowadzi się w obecności niklu gąbczastego.
Według poniższego schematu 1 wynalazek zapewnia wydajną syntezę racemicznego izobutylo-GABA.
Schemat 1
VII
VI
185 425 w którym Ri i R2 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę Ci-C6alkilową, M oznacza atom wodoru, metal alkaliczny, lub metal ziem alkalicznych.
Schemat i ilustruje sposób wytwarzania kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego (VII lub kwasu racemicznego 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego), sposób polega na kondensacji aldehydu izowalerianowego (I) ze związkiem (li) z wytworzeniem związku (III), reakcji związku (III) ze źródłem cyjanku z wytworzeniem związku (IV), dekarboksylacji związku (IV) z wytworzeniem związku (V), hydrolizie związku (V) wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych z wytworzeniem związku (VI), uwodornieniu związku (VI) z wytworzeniem kwasu (±) -3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego.
W korzystnym wariancie sposobu według wynalazku kwas (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy można otrzymać przez kondensację aldehydu izowalerianowego (I) ze związkiem (II) z wytworzeniem związku (III), reakcję związku (III) ze źródłem cyjanku z wytworzeniem związku (IV), hydrolizę i dekarboksylącję związku (IV) z wytworzeniem związku (VI), uwodornienie związku (VI) z wytworzeniem kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego (VII).
W jednym etapie sposobu wytwarzania kwasu (±)-3-(aminometylo)- 5-metyloheksanowego kondensuje się aldehyd izowalerianowy ze związkiem
CO2R-1
CO2R2 w którym Ri i R2 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę Ci-C6alkilową. Ten rodzaj reakcji jest znany fachowcom jako kondensacja Koevenagel, a także warunki w jakich może być ona prowadzona są im dobrze znane. Np. kondensację można osiągnąć przy zastosowaniu pewnej ilości katalizatora zasadowego np. di-n-propyloaminy. Inne stosowne katalizatory są dobrze znane z literatury. Patrz np., Tietze L.F. i Beifuss w Comprehensive Organie Synthesis, i99i;2:34i-394 (Trost B.M.,ed.), Pergamon Press. Typowymi przykładami odpowiednich katalizatorów są: pyrolidyna, β-alanina, octan amonowy, diizopropyloamina, i di-n-propyloamina. Te zasadowe katalizatory można także stosować w połączeniu z kwasem takim jak kwas p-toluenosulfonowy i kwas octowy.
Ogólnie reakcję prowadzi się pod chłodnicą zwrotną w rozpuszczalniku węglowodorowym obejmującym, ale nie wyłącznie, toluen, heksan, heptan, eter metylowo tert-butylowy lub cykoloheksan, z azeotropowym usuwaniem wody. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest heksan. Zauważono, że regioizomery olefinowe mogą tworzyć się w reakcji, lecz przekształcają się w pożądany produkt w kolejnym etapie w reakcyjnym ciągu.
Typowymi przykładami grupy Ci-C6alkilowej są: grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, tert-butylowa, pentylowa i heksylowa. Korzystnie Ri, R2 oznaczają etyl.
Zwykle aldehyd izowalerianowy i związek
CO2R2 dodaje się do rozpuszczalnika z katalizatorem i proces prowadzi się pod chłodnicą zwrotną z azeotropowym usuwaniem wody. Rozważano także to, że dodatkowy katalizator można dodać gdy szybkość gromadzenia się azeotropowej wody maleje.
185 425
Postęp reakcji kondensacji można kontrolować metodami dobrze znanymi ze stanu techniki. Korzystną metodą kontroli jest chromatografia gazowa (GC) .
W innym etapie sposobu związek o wzorze
reaguje ze źródłem cyjanku z wytworzeniem związku
R1O2C
CO2R2
Zwykle związek
reaguje ze źródłem cyjanku w polarnym rozpuszczalniku protycznym takim jak etanol, metanol, n-propanol, izopropanol, mieszaninie wody i alkoholi, lub polarnych rozpuszczalnikach protycznych takich jak dimetylosulfotlenek (DMSO) lub DMSO/woda a następnie poddaje się działaniu kwasu. Przykłady odpowiednich źródeł cyjanku obejmują, lecz nie wyłącznie cyjanowodór, acetocyjanohydrynę, lub cyjanki metali alkalicznych lub ziem alkalicznych takie jak cyjanek sodu, cyjanek potasu, lub cyjanek magnezu.
Związek
z tego etapu można zastosować do etapu następnego bez oczyszczania to jest w postaci surowej lub oczyszczony. Przykładami odpowiednich kwasów są kwas octowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas benzoesowy, kwas migdałowy, kwas p-toluenosulfonowy i podobne.
Związek
CN
R1O2C
CO2R2
185 425 można dekarboksylować z wytworzeniem związku
CN 'CO2R ogrzewając
CN
R^O2C
CO2R2 w rozpuszczalniku z solą. Przykładami odpowiednich rozpuszczalników są: mieszanina wody i rozpuszczalnika polarnego np. etanolu lub dimetylosulfotlenku (DMSO). Przykłady odpowiednich soli obejmują halogenki metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych takie jak chlorek sodu i cyjanki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych takie jak cyjanek sodu, cyjanek magnezu i podobne.
Związek
CN
CO2R-] można hydrolizować wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych z wytworzeniem soli karboksylowej metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych. Wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych może być dowolny wodorotlenek metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych znany specjalistom. Przykłady odpowiednich wodorotlenków metalu alkalicznego obejmują wodorotlenek sodowy, wodorotlenek litu, i wodorotlenek potasu. Przykłady odpowiednich wodorotlenków metali ziem alkalicznych obejmują wodorotlenek wapnia i wodorotlenek magnezu. Reakcja zwykle przebiega w odpowiednim rozpuszczalniku protycznym takim jak woda lub mieszanina wody i polarnego rozpuszczalnika protycznego np. metanolu, etanolu, lub izopropanolu.
Sól karboksylową można zredukować do soli metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego. Sól kaboksylową można protonować kwasami mineralnymi lub kwasami, karboksylowymi do kwasu karboksylowego, a następnie można redukować grupę nitrylową kwasu karboksylowego.
Odwrotnie, grupę nitrylową soli karboksylowej można redukować, a następnie protonować z wytworzeniem kwasu karboksylowego. Na sól można podziałać kwasem mineralnym lub kwasem karboksylowym z wytworzeniem kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego. Specjalistom znana jest redukcja funkcyjnej grupy nitrylowej. Jedna ze znanych metod redukcji grupy nitrylowej wykorzystuje katalizator uwodorniania taki jak gąbczasty nikiel, w obecności wodoru.
Inne katalizatory obejmują pallad, platynę, rod, kobalt, i nikiel. Zwykle reakcję prowadzi się w układzie rozpuszczalnikowym takim jak mieszanina wody i polarnego rozpuszczalnika protycznego.
185 425
Aminokarboksylan utworzony po redukcji grupy nitrylowej można otrzymać w postaci kwasu poddając aminokarboksylan działaniu kwasu. Kwasy mineralne np. kwas chlorowodorowy może być także stosowany. Kwasy karboksylowe np. kwas octowy może być także stosowany. Korzystnie kwasem jest kwas octowy, ponieważ produkt uboczny wytworzony przez reakcję jest związkiem o wzorze MOAc, w którym M oznacza jon metalu alkalicznego (Na, K, i podobne), a OAc oznacza jon octanowy. Sól o wzorze MOAc jest lepiej rozpuszczalna w wodno-alkoholowych rozpuszczalnikach niż nieorganiczne sole takie jak chlorek sodowy, chlorek potasowy i podobne. Zatem wydzielenie produktu jest ułatwione i unika się stosowania wymiany jonowej do usunięcia nadmiaru soli.
Kwas cyjanowy można także redukować stosując odpowiedni katalizator uwodorniania, np. gąbczasty nikiel i wodór w polarnym rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, lub izopropanol w połączeniu z amoniakiem lub mieszaniną amoniaku i wody. Przykładami innych odpowiednich katalizatorów uwodorniania są pallad, platyna, rod, kobalt, i nikiel.
W korzystnym sposobie związek o wzorze
CO-.R
2^2 wprowadza się do kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego bez wyodrębniania związków pośrednich. Np. związek o wzorze
CN
CO2R2 można hydrolizować stosując wodorotlenek metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych taki jak wodorotlenek potasu lub wodorotlenek sodu w rozpuszczalniku alkoholowym, który promuje dekarboksylację. Ponadto hydroliza wykorzystująca wodorotlenek metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych w wodzie, alkoholu, lub mieszaninie wody i alkoholu daje karboksylan (VI), który można redukować katalizatorem uwodorniania po którym następuje działanie kwasem mineralnym z wytworzeniem racemicznego kwasu 3-(aminometylo)-5metyloheksanowego.
Racemiczny kwas 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy można rozdzielić to znaczy oddzielić tnancjomery przez selektywną krystalizację z kwasem (S) migdałowym.
Poniższe przykłady ilustrują konkretne wykonania wynalazku.
Przykłady
Wytwarzanie estru etylowego kwasu 2-karboksyttylo-5-metyloheks-2-enowego
CHO
CO2Et
COzEt
CO2Et
CO2Et
185 425
Aldehyd izowalerianowy (361,6 kg, 4198,3 mola) połączono z malonianem dietylowym (640,8, 4000,7 mola), heksanem (1000 l), di-n-propyloaminą (20,0, 197,6 mola), i lodowaty kwas octowy (24,0, 399,7 mola) w naczyniu o pojemności 4000 litrów. Mieszaninę grzano do temperatury powracającego destylatu (temperaturę płaszcza ustalono na 90°C) z ciągłym odbieraniem wody aż do momentu gdy szybkość odbieranej wody zwolniła znacznie (zebrano 69,4 kg wody w przeciwieństwie do 72,0 kg spodziewanych teoretycznie).
W tym momencie mieszaninę ochłodzono poniżej 60°C i do mieszaniny dodano drugą część katalizatora przy załadowywaniu di-n-propyloaminy (20,0 kg, 197,6 mola) i lodowatego kwasu octowego (24,0 kg, 399,7 mola). (Dodatek drugiego katalizatora jest fakultatywny lecz pomaga doprowadzić reakcję szybciej do końca. Ta modyfikacja, w niektórych przypadkach w porównaniu z jednym załadunkiem katalizatora, daje polepszone profile czystości oraz zwiększoną wydajność.
Mieszaninę ogrzewano do temperatury powracającego destylatu (temperatura płaszcza 90°C) z ciągłym odbieraniem wody w ciągu dodatkowych 22,5 godziny lub do momentu gdy oceniono za pomocą próby GC, że reakcja zaszła do końca (>90% połączony produkt i izomer). Mieszaninę ochłodzono do temperatury <40°C i przemyto wodą (2x 800 l). Organiczną warstwę zatężano przez destylację przy ciśnieniu atmosferycznym aż do momentu gdy większość heksanu została usunięta. Pozostały olej zatężano dalej przez destylację pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 40°C w ciągu 2-18 godzin.
Otrzymano produkt w postaci bezbarwnej cieczy (810 kg, wydajność 88,7%) zawierający mieszaninę izomerów olefinowych (obydwa izomery przekształcono do tego samego produktu w następnym etapie syntezy). Głównym izomerom jest ester etylowy kwasu 2karboksyetylo-5-metyloheks-2-enowego; drugorzędnym izomerem jest ester etylowy kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-3-enowego (zwykle 10-13% według GC)
Opis: ciecz bezbarwna do żółtej.
Próba GC: 74-76% estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-2-enowego; 10-13% estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-3-enowego: całkowita ilość obydwu izomerów 87-88%. ’H NMR, Uwaga: Doniesiono o chemicznych przesunięciach i multipletach jakie obserwowano dla próbki mieszaniny wytworzonej sposobem opisanym wyżej. Obserwowane wyniki połączenia różnią się nieznacznie od tych spodziewanych dla czystego estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-2-enowego z powodu obecności dwóch izomerów olefinowych. Zatem, integracja jest taka jak przewidywana dla czystego estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-2-enowego.
Ή NMR (CDCh, 200 MHz): δ 0,91-1,02 (m,6H), 1,23-1,37 (m,6H), 1,78-1,85 (m, 1H), 2,16-2,23 (m, 2H), 4,19-4,36 (m, 4H), 7,02 (t, 1H, J-7,8 Hz).
Temperatura wrzenia: Oczyszczone próbki można otrzymać przez destylację pod obniżonym ciśnieniem: 101-104°C pod ciśnieniem 0,146-0,159 kPa; lub 132°C pod ciśnieniem 0,66 kPa.
Wytwarzanie estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-3-cyjano-5-metyloheksanowego
CN
CO2Et
CO2Et
EtO2C
CO2Et
185 425
Do naczynia o pojemności 4000 litrów zawierającego cyjanek potasowy (172,6 kg, 2650 mola) i etanol 2B (700 kg) załadowano ester etylowy kwasu 2-karboksyetylo-5metyloheks-2-enowego (692,7 kg, 3034 mola). Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze 25-40°C przez co najmniej 18 godzin lub do czasu gdy metoda HPLC wskazała mniej niż 5% estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-5-metyloheks-2-enowego (zwykle 22-24 godziny). Do zawiesiny wprowadzono heksan (890 litrów). Powoli dodano lodowaty kwas octowy (175 kg, 2914 moli) utrzymując temperaturę <35°C. Do otrzymanej gęstej zawiesiny dodano wodę (820 litrów) mieszając. Warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano heksanem (1 x 890 litrów). Organiczne warstwy połączono i przemyto wodą (1 x 420 litrów). Warstwę wodną oddzielono a pozostający roztwór organiczny destylowano przy ciśnieniu atmosferycznym aż do momentu gdy większa część heksanu została usunięta. Olej zatężano dalej destylując pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 40°C przez 2-19 godzin. Otrzymano produkt w postaci cieczy (752,6 kg, 93,8%)
Opis: ciecz bezbarwną do pomarańczowej.
Próba HPCL: 83-86% estru etylowego kwasu 2-karboksyetylo-3-cyjano-5-metyloheksanowego
Ή NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ 0,92 (t, 6H, J=6,1Hz), 1,15-1.21 (m, 6H), 1,23-1,36 (m, 1H), 1,54-1,68 (m, 2H), 3,25-3,33 (m, 1H, 3,97 (d, 1H, J=6, 5 Hz), 4,10-4,25 (m, 4H).
Wytwarzanie estru etylowego kwasu 3-cyjano-5-metyloheksanowego
Aparat destylacyjny o pojemności 800 litrów załadowano chlorkiem sodu (21 kg, 359 moli), estrem etylowym kwasu 2-karboksyetylo-3-cyjano-5-metyloheksanowym (80 kg, 313 moli), dimetylosulfotlenkiem (238 kg) i wodą (10,8 kg, 600 moli). Mieszaninę podgrzano do temperatury 137-148°C przez 8,5 godziny. Mieszaninę schłodzono poniżej temperatury 50°C i poddano działaniu eteru metylo tert- butylowego(125 kg). Mieszaninę schłodzono do temperatury 0-10°C i dodano wodę (160 litrów) porcjami aby utrzymać temperaturę poniżej 40°C. Mieszano przez 15-30 minut po czym fazy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano eterem metylo tert-butylowym (125 kg). Organiczne ekstrakty połączono w naczyniu (25 kg eteru metylo tert-butylowego) i ekstrahowano wodą (110 litrów). Fazę wodną odrzucono. Fazę eteru metylo tert-butylowego zatężano przez destylację przy ciśnieniu atmosferycznym do temperatury wsadu około 65°C. Wsad ochłodzono do temperatury 30-40°C i zatężano dalej destylując pod obniżonym ciśnieniem do czasu akceptowalnej ilości rozpuszczalnika (5% eteru metylo tert-butylowego analizą GC). Otrzymano produkt w postaci brązowego oleju (51,3 kg, 85,7%).
Opis: olej bezbarwny do ciemno brązowego.
Próba GC (% powierzchni): 86,20 %
Temperatura wrzenia: Oczyszczone próbki można otrzymać przez destylację pod obniżonym ciśnieniem: 99-103°C przy ciśnieniu 0,173-0,199 kPa.
'H NMR (CDCh, 200 MHz): δ 0,88-0,99 (m, 6H) , 1,19-1,40 (m, 4H) , 1,57-1,69 (m, 1H), 1,72-1,84 (m, 1H), 2,53 (dd, 1H, J-6,8 Hz, J=16,6 Hz), 2/70 (dd, 1H, J=7,4 Hz, J-16,5 Hz), 2,99-3,10 (m, 1H), 4,21 (q, 2H, J=7,l Hz).
Wytwarzanie racemicznego kwasu 3-(Aminometylo)-5-metyloheksanowego
185 425
Do aparatu destylacyjnego o pojemności 800 litrów wprowadzono ester etylowy kwasu 3- cyjano-5-metyloheksanowego (50,1 kg, 273 mole) i alkohol etylowy 2B (53 kg). Roztwór wodorotlenku potasu (17,8 kg, 317 moli) w wodzie (56 litrów) dodano kontrolując szybkość dodawania w celu utrzymania temperatury wsadu poniżej 25°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 20-25°C przez około 1,5 godziny.
Wsad przeniesiono do reaktora do uwodorniania zawierającego gąbczasty nikiel (15,0 kg, 50% wilgoci wodnej) po czym przemyto alkoholem etylowym 2B (27 kg) . Mieszaninę poddano działaniu wodoru przy ciśnieniu 50 x 6,896 · 103N/m2 (50psi) przez około 19 minut (pobór wodoru zatrzymał się).
Nikiel usunięto przez filtrację a placek filtracyjny przemyto 39 kg alkoholu etylowego 2B i 111 litrami wody. Do przesączu dodano lodowaty kwas octowy (22,8 kg, 380 moli) utrzymując temperaturę wsadu poniżej 40°C. Wsad podgrzano powoli do 70-75°C w celu rozpuszczenia ciała stałego. Wsad schłodzono powoli do temperatury 0-5°C aby wykrystalizował produkt.
Ciało stałe zebrano na wirówce i przemyto 160 litrami alkoholu izopropylowego, który ochłodzono wcześniej do temperatury 0-5°C.
Wilgotne ciało stałe suszono w próżniowej suszarce talerzowej pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 35-45°C (28 godzin) z wytworzeniem 31,4 kg (75,1%) kwasu racemicznego 3-aminometylo-5-metyloheksanowego.
Produkt oceniono metodami HPLC i NMR. Zawartość wody w tym produkcie wyniosła 9,51% wagowych (Karl Fischer). Produkt może zawierać różne ilości wody od prawie bezwodnego do 10,2 % (monohydrat).
Opis: ciało stałe białe do nie-białego.
Próba HPLC: 102,05 % wagowo/wagowych
Temperatura topnienia: 166.0-167,5°C 'H NMR (D2, 200 MHz): δ 0,86-0,90 (m, 6H) ,1,21 (t, 2H, J=7,0 Hz), 1,62-1,69 (m, 1H), 2,12-2,35 (m, 3H), 2,94-3,00 (m, 2H).
Wytwarzanie racemicznego kwasu 3-(Aminometylo)-5-metyloheksanowego
Do aparatu destylacyjnego o pojemności 2000 litrów załadowano ester etylowy kwasu 2-karboksyetylo-3-cyjano-5-metyloheksanowego (286 kg, 1120 moli) i alkohol metylowy (100 litrów). Roztwór wodorotlenku potasu (60,8 kg, 1046 moli) w alkoholu metylowym (260 litrów) dodano kontrolując szybkość dodawania tak, aby utrzymać temperaturę wsadu około 20-35°C. Do wsadu dodano 40 litrów alkoholu metylowego i mieszaninę podgrzano do
185 425 temperatury powracającego destylatu w ciągu 4-5 godzin. Wsad ochłodzono do temperatury 25-30°C i dodano roztwór wodorotlenku potasu (121,6 kg, 2167 mola) w wodzie (200 litrów) utrzymując temperaturę wsadu poniżej 50°C.
Wsad zatężano przez destylację pod obniżonym ciśnieniem do objętości około 580 litrów. Dodano 100 litrów wody i destylację kontynuowano do objętości około 510 litrów.
Wsad przeniesiono do reaktora uwodorniania o objętości 800 litrów zawierającego 44,8 kg gąbczastego niklu (50% wilgoci wodnej) z mieszaniny 20 litrów wody i 30 kg alkoholu etylowego 2B. Mieszaninę poddano działaniu wodoru pod około 50 6,896 · 10°N/m2 (50psi) wciągu 18-19 godzin (absorpcja wodoru ustała).
Do wsadu dodano 58 kg alkoholu etylowego 2B i nikiel usunięto przez filtrację. Ciasto filtracyjne przemyto mieszaniną 100 kg alkoholu etylowego 2B i 270 litrów wody.
Przesącz przeniesiono do reaktora destylacyjnego o pojemności 2000 litrów zawierającego 222 kg (3697 moli) lodowatego kwasu octowego w temperaturze 50-60°C kontrolując szybkość dodawania aby kontrolować wydzielanie się gazu i aby utrzymać temperaturę 50-60°C. Do wsadu dodano 40 litrów wody i temperatura wzrosła do 70-75°C w celu rozpuszczenia ciała stałego. Wsad ochłodzono powoli do temperatury 0-5°C aby wykrystalizował produkt.
Ciało stałe zebrano na wirówce i przemyto 570 litrami alkoholu izopropylowego.
Wilgotne ciało stałe suszono w próżniowej suszarce talerzowej pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 35-45°C (22 godziny) i otrzymano 108,1 kg (72,7%) racemicznego kwasu 3-aminometylo-5-metyloheksanowego· Produkt scharakteryzowano za pomocą metod HPLC i NMR. Produkt może zawierać różne ilości wody począwszy od bezwodnego (1,68 % wagowych w tym przypadku) aż do około 10,2% (monohydrat).
Opis: ciało stałe białe do nie-białego.
Próba HPLC: 99,67% wagowo/wagowych.
Temperatura topnienia 166,0-167,5°C 'HNMR (D20,200 Mhz): δ 0,88-0,92 (m, 6H) , 1,23 (t, 2H, J=6,9 Hz), 1,64-1,70 (m, 1H), 2,13-2,37 (m, 3H), 2,96-3,01 (m, 2H).
185 425
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne kwasu 3-ccyano-5-metyloheksianowego o wzorzeCNR1O2CCO2R2 w którym Ri i R2 sąjednakowe lub różne i oznaczają grupę Ci-C6alkilową.
- 2. Pochodne według zastrz. 1, w którym R1 i R2 oznaczają etyl.
- 3. Pochodne kwasu 3-cyjano-5-metyloheksanowego o wzorzeCNCO2R1 w którym M oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, a R1 oznacza grupę C1-C6 alkilową.
- 4. Pochodne według zastrz. 3, w którym M oznacza sód lub potas.
- 5. Sposób wytwarzania kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego, znamienny tym, że kondensuje się aldehyd izowalerianowy ze związkiem o wzorzeCO2R1CO2R2 w którym R1 i R2 oznaczają Ci-C6alkil w obecności zasadowego katalizatora w niepolarnym rozpuszczalniku z wytworzeniem wstępnego związku185 425 który poddaje się reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych w apolarnym rozpuszczalniku protycznym i następnie dodaje kwas do mieszaniny reakcyjnej z wytworzeniem związku który poddaje się dekarboksylacji ogrzewając związek w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku z chlorkiem lub cyjankiem metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych z wytworzeniem związku o wzorze który poddaje się hydrolizie wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych z wytworzeniem soli karboksylowej metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, którą poddaje się uwodornieniu.
- 6. Sposób według zastrz.5, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze co2r1CO?R·2^2 w którym Ri i R2 oznaczają etyl.185 425
- 7. według zasfrz. 5, znamienny tym, że al<^^l^;^d i ^'wiią^c^łk o wzorze ,CO2RiCO2R2 kondensuje się w obecności di-n-propyloaminy i kwasu octowego.
- 8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako źródło cyjanku stosuje się cyjanek potasu.
- 9. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje się wodorotlenek potasu.
- 10. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że uwodornianie prowadzi się w obecności wodoru i niklu gąbczastego.
- 11. Sposób wytwarzania kwasu (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego, znamienny tym, że kondensuje się aldehyd izowalerianowy ze związkiem o wzorzeCO2Ri co2r2 w którym R1 i R2 oznaczają C]-C6alkil w obecności zasadowego katalizatora w niepolarnym rozpuszczalniku z wytworzeniem wstępnego związku o wzorze który poddaje się reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych w apolarnym rozpuszczalniku protycznym i następnie dodaje kwas do mieszaniny reakcyjnej z wytworzeniem związku o wzorzeCNR1O2CCO2R2185 425 który poddaje się hydrolizie w rozpuszczalniku protycznym lub w mieszaninie wody i polarnego rozpuszczalnika protycznego z wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych z wytworzeniem karboksylowej soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych i karboksylową sól metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych uwodornia się.
- 12. Sposóó według zzstrz. 11,2namienny tym, żestosuje s ięzwiązzk o wzorzzCO2RCO2R2 w którym R, i R2 oznaczają etyl.
- 13. SposóP weóhiw eastrz . Si, znamienny tym, że kondennije się aldehyd idowaloriznowy i związek o wzorze2^1CO,RCO2R2 w obecności di-n-propyloaminy i kwasu octowego.
- 14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako związek cyjanku stosuje się cyjanek potasu.
- 15. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że proces uwodornienia prowadzi się w obecności niklu gąbczastego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/474,874 US5637767A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| PCT/US1996/006819 WO1996040617A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | Method of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL323795A1 PL323795A1 (en) | 1998-04-27 |
| PL185425B1 true PL185425B1 (pl) | 2003-05-30 |
Family
ID=23885291
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96323795A PL185425B1 (pl) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | Pochodne kwasu 3 cyjano-5-metyloheksanowego oraz sposób wytwarzania kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego |
| PL96350438A PL185557B1 (pl) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | Sposób wydzielania kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego z kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego |
| PL96350439A PL185560B1 (pl) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | Sól kwasu migdałowego kwasu 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96350438A PL185557B1 (pl) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | Sposób wydzielania kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego z kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego |
| PL96350439A PL185560B1 (pl) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | Sól kwasu migdałowego kwasu 3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5637767A (pl) |
| EP (1) | EP0830338B1 (pl) |
| JP (1) | JP3874306B2 (pl) |
| AT (1) | ATE210628T1 (pl) |
| CA (1) | CA2219150C (pl) |
| CZ (2) | CZ291147B6 (pl) |
| DE (1) | DE69617948T2 (pl) |
| DK (1) | DK0830338T3 (pl) |
| EE (1) | EE04053B1 (pl) |
| ES (1) | ES2170231T3 (pl) |
| GE (1) | GEP19991870B (pl) |
| HU (2) | HU229957B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ501628A (pl) |
| PL (3) | PL185425B1 (pl) |
| PT (1) | PT830338E (pl) |
| SI (1) | SI0830338T1 (pl) |
| SK (2) | SK283507B6 (pl) |
| WO (1) | WO1996040617A1 (pl) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5858736A (en) * | 1996-05-17 | 1999-01-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Preparation of lactams from aliphatic α,ω-dinitriles |
| KR100491282B1 (ko) | 1996-07-24 | 2005-05-24 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체 |
| US6194459B1 (en) | 1997-08-19 | 2001-02-27 | Warner-Lambert Company | Methods for treating physiological conditions associated with the use, or sequelae of use, of cocaine or other psychomotors stimulants |
| MXPA01012319A (es) * | 1999-06-10 | 2002-07-22 | Warner Lambert Co | Acidos 3-propil gama aminobutiricos mono y disubstituidos. |
| SI1250311T1 (en) * | 2000-01-27 | 2004-10-31 | Warner-Lambert Company | Asymmetric synthesis of pregabalin |
| GB2368579A (en) * | 2000-10-31 | 2002-05-08 | Parke Davis & Co Ltd | Azole pharmaceutical agents |
| US7169812B2 (en) * | 2003-07-01 | 2007-01-30 | Medtronic, Inc. | Process for producing injectable gabapentin compositions |
| EP1543831A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
| NZ549004A (en) * | 2004-03-12 | 2009-04-30 | Warner Lambert Co | C1-symmetric bisphosphine ligands and their use in the asymmetric synthesis of pregabalin |
| UA82292C2 (uk) * | 2004-04-14 | 2008-03-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти) |
| EP1831154B1 (en) * | 2004-06-21 | 2010-01-13 | Warner-Lambert Company LLC | Preparation of pregabalin and related compounds |
| US7417165B2 (en) * | 2005-04-06 | 2008-08-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of pregabalin |
| EP1768950A2 (en) * | 2005-04-11 | 2007-04-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for making (s)-pregabalin |
| US7488846B2 (en) * | 2005-04-11 | 2009-02-10 | Teva Pharmaceuical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
| ATE486841T1 (de) * | 2005-05-10 | 2010-11-15 | Teva Pharma | Verfahren zur herstellung von pregabalin und salzen daraus |
| MX2007014129A (es) * | 2005-05-10 | 2008-01-11 | Teva Pharma | Resolucion optica del acido 3-carbamoilmetil-5-metil hexanoico. |
| WO2006121557A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
| WO2006122255A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pregabalin free of isobutylglutaric acid and a process for preparation thereof |
| ES2398579T3 (es) * | 2005-09-19 | 2013-03-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Una síntesis asimétrica de ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico |
| NL2000281C2 (nl) | 2005-11-02 | 2007-08-07 | Pfizer Prod Inc | Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten. |
| US20070259917A1 (en) * | 2006-04-24 | 2007-11-08 | Kansal Vinod K | Processes for the synthesis of 3-isobutylglutaric acid |
| KR20080027880A (ko) * | 2006-05-24 | 2008-03-28 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | Ｒ-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 및 이의 염의 제조방법 |
| KR20080036060A (ko) | 2006-05-31 | 2008-04-24 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 프레가발린의 중간체의 제조에 효소 분할을 이용하는 방법 |
| EP1912931A2 (en) * | 2006-05-31 | 2008-04-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of (s)-pregabalin-nitrile |
| AU2007274034B2 (en) * | 2006-07-12 | 2012-11-15 | Generics [Uk] Limited | Process of preparing a gamma-amino acid |
| WO2008062460A2 (en) * | 2006-10-06 | 2008-05-29 | Cadila Healthcare Limited | Crystalline forms of pregabalin |
| EP2021318A2 (en) * | 2007-03-22 | 2009-02-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis of (s)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid |
| WO2008138874A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Chemo Ibérica, S.A. | Process for preparing (s)-pregabalin by optical resolution of racemic pregabalin |
| EP1992609A1 (en) * | 2007-05-14 | 2008-11-19 | Dipharma Francis S.r.l. | A process for the preparation of a (S)(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| EP2170813A4 (en) * | 2007-06-25 | 2012-05-16 | Reddy Manne Satyanarayana | NEW METHOD OF PREPARING PREGABALIN |
| WO2009044409A2 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Natco Pharma Limited | Novel resolution process for pregabalin |
| KR20090101462A (ko) * | 2007-10-03 | 2009-09-28 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 프레가발린-4-엘리미네이트, 프레가발린 5-엘리미네이트, 기준 마커 및 표준물로서의 이들의 용도, 및 이들을 낮은 수준으로 함유하는 프레가발린의 제조 방법 |
| ITMI20072262A1 (it) * | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico |
| WO2009087674A2 (en) * | 2007-12-18 | 2009-07-16 | Watson Pharma Private Limited | Improved process for the preparation of (s)-pregabalin |
| CN101965328A (zh) * | 2007-12-26 | 2011-02-02 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 普瑞巴林的制备方法 |
| KR101489267B1 (ko) | 2007-12-27 | 2015-02-04 | 도오레 화인케미칼 가부시키가이샤 | 광학 활성 3-아미노피롤리딘염, 그 제조 방법 및 3-아미노피롤리딘의 광학 분할 방법 |
| WO2009082861A1 (fr) * | 2008-01-02 | 2009-07-09 | Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau procédé de dédoublement de l'acide (s)-3-aminométhyl-5-méthylhexanoïque |
| WO2009125427A2 (en) * | 2008-02-18 | 2009-10-15 | Matrix Laboratories Limited | Process for preparing (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| JP2011516459A (ja) * | 2008-04-04 | 2011-05-26 | ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド | 新規な方法 |
| EP2110372A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-21 | Chemo Ibérica, S.A. | Intermediates for the preparation of Pregabalin and process for their preparation |
| CN101585778B (zh) * | 2008-05-19 | 2014-08-13 | 上海臣邦医药科技有限公司 | 一种普瑞巴林制备方法 |
| MX2010012698A (es) * | 2008-05-21 | 2011-03-15 | Sandoz Ag | Proceso para la hidrolisis enzimatica estereoselectiva del ester del acido 5-metil-3-nitro-metil-hexanoico. |
| CN102112436A (zh) * | 2008-06-03 | 2011-06-29 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 用于合成氨基酸的新的和有效方法 |
| US20100087525A1 (en) * | 2008-06-23 | 2010-04-08 | Lilach Hedvati | Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester |
| WO2010061403A2 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process to prepare highly pure (s)-pregabalin |
| WO2010070593A2 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Malonate esters |
| IT1394292B1 (it) | 2009-05-07 | 2012-06-06 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la sintesi di pregabalina |
| ES2362913B1 (es) | 2009-12-24 | 2012-05-24 | Moehs Iberica S.L. | Nuevo método para la preparación de (s)-pregabalina. |
| HUP1000186A2 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-28 | Richter Gedeon Nyrt | Novel industrial process of preparing (s)-(+) pregabalin |
| WO2011141923A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Lupin Limited | Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin |
| US8212072B2 (en) | 2010-08-13 | 2012-07-03 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of pregabalin |
| WO2012025861A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Pfizer Manufacturing Ireland | Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin |
| EP2700645A4 (en) | 2011-04-20 | 2014-09-24 | Kemphys Ltd | SILICONE-CONTAINING CARBOXYLENE DERIVATIVE |
| EP2527319A1 (en) | 2011-05-24 | 2012-11-28 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Crystalline forms of pregabalin and co-formers in the treatment of pain |
| EP2910560B1 (en) | 2012-10-18 | 2017-09-06 | Kemphys Ltd. | Silicon-containing carboxylic acid derivative |
| CA2888877C (en) | 2012-11-07 | 2021-07-27 | Hikal Limited | A process for the preparation of pregabalin |
| CN103980144B (zh) * | 2014-05-16 | 2018-08-17 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种普瑞巴林中间体母液的套用方法 |
| US9745249B2 (en) | 2014-06-12 | 2017-08-29 | Siegfried Ltd. | Method for the preparation of beta-substituted gamma-amino carboxylic acids |
| CN104086439B (zh) * | 2014-06-30 | 2018-11-16 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种pregabalin中间体拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺的回收方法 |
| WO2016075082A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Sandoz Ag | Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam |
| CN104649919B (zh) * | 2015-02-10 | 2021-02-12 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种小颗粒普瑞巴林的制备方法 |
| JP2018520112A (ja) | 2015-05-26 | 2018-07-26 | オディディ，イサ | 制御持続放出プレガバリン |
| CN105175276A (zh) * | 2015-07-25 | 2015-12-23 | 安徽东凯生物科技有限公司 | 一种光学纯(r)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法 |
| CN105061234A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-11-18 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种制备普瑞巴林的方法 |
| CN105085290A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-11-25 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种合成普瑞巴林的方法 |
| CN105348125A (zh) * | 2015-11-26 | 2016-02-24 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种以异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法 |
| CN111333529A (zh) * | 2018-12-19 | 2020-06-26 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 普瑞巴林的一种制备方法 |
| CN109942446B (zh) * | 2019-04-17 | 2021-09-07 | 黄冈鲁班药业股份有限公司 | 一种普瑞巴林的制备方法 |
| EP4230199A4 (en) | 2020-12-04 | 2024-07-31 | Laboratorios Silanes S A De C V | COATED AND STABLE SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF AN ANALGESIC AND AN ANTIEPILEPTIC AGAINST PAIN |
| CN112939809A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-06-11 | 江苏恒沛药物科技有限公司 | 一种1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯的制备方法 |
| CN116041214A (zh) * | 2022-11-15 | 2023-05-02 | 奥锐特药业股份有限公司 | 一种普瑞巴林中间体的制备方法及其应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2516307A (en) * | 1949-01-06 | 1950-07-25 | Gen Mills Inc | Vinyl resins plasticized with cyano esters |
| US3133954A (en) * | 1959-08-18 | 1964-05-19 | Rohm & Haas | Process for preparing chlorinated cyanoesters |
| US3110723A (en) * | 1959-08-18 | 1963-11-12 | Rohm & Haas | Process for preparing monochlorinated cyanoesters |
| US3444161A (en) * | 1965-09-02 | 1969-05-13 | Shionogi Seiyaku Kk | Alkyl cyano aluminum compounds and process for introducing a cyano group into an alpha,beta unsaturated carbonyl compound |
| DE1793347A1 (de) * | 1968-09-04 | 1972-02-03 | Dynamit Nobel Ag | Verfahren zur Herstellung von substituierten Cyanbuttersaeuren |
| JPS54100316A (en) * | 1978-01-25 | 1979-08-08 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Preparation of derivative of aminobutyric acid |
| US4428887A (en) * | 1982-07-14 | 1984-01-31 | Monsanto Company | Method of producing mono-substituted terminal diesters |
| DE3227388A1 (de) * | 1982-07-22 | 1984-01-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von (alpha)-substituierten ss-dicarbonyl-, ss-cyancarbonyl- und ss-dicyanverbindungen |
| US4760089A (en) * | 1985-09-09 | 1988-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | Irreversible dopamine-β-hydroxylase inhibitors |
| US5132451A (en) * | 1989-08-25 | 1992-07-21 | Warner-Lambert Company | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
| US5077425A (en) * | 1990-04-02 | 1991-12-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Nitrile-accelerated hydrocarboxylation |
| US6197819B1 (en) * | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
| US5366987A (en) * | 1991-08-22 | 1994-11-22 | Warner-Lambert Company | Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors |
| RU94046105A (ru) * | 1992-05-20 | 1997-06-20 | Нортвестерн Юниверсити (Us) | АНАЛОГИ γ -АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/474,874 patent/US5637767A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-13 CA CA002219150A patent/CA2219150C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 NZ NZ501628A patent/NZ501628A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 CZ CZ19973846A patent/CZ291147B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 NZ NZ308319A patent/NZ308319A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 DK DK96914618T patent/DK0830338T3/da active
- 1996-05-13 SI SI9630390T patent/SI0830338T1/xx unknown
- 1996-05-13 SK SK606-2002A patent/SK283507B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 HU HU0500934A patent/HU229957B1/hu unknown
- 1996-05-13 EE EE9700320A patent/EE04053B1/xx unknown
- 1996-05-13 WO PCT/US1996/006819 patent/WO1996040617A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-13 SK SK1645-97A patent/SK282865B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 JP JP50055997A patent/JP3874306B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 EP EP96914618A patent/EP0830338B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 PL PL96323795A patent/PL185425B1/pl unknown
- 1996-05-13 ES ES96914618T patent/ES2170231T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 GE GEAP19964087A patent/GEP19991870B/en unknown
- 1996-05-13 PL PL96350438A patent/PL185557B1/pl unknown
- 1996-05-13 HU HU9802504A patent/HU228194B1/hu unknown
- 1996-05-13 PL PL96350439A patent/PL185560B1/pl unknown
- 1996-05-13 AT AT96914618T patent/ATE210628T1/de active
- 1996-05-13 CZ CZ20010732A patent/CZ296895B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 DE DE69617948T patent/DE69617948T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 PT PT96914618T patent/PT830338E/pt unknown
-
1997
- 1997-02-06 US US08/796,159 patent/US5840956A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-26 US US09/140,163 patent/US6046353A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-05 US US09/412,258 patent/US20010016665A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185425B1 (pl) | Pochodne kwasu 3 cyjano-5-metyloheksanowego oraz sposób wytwarzania kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego | |
| JP3965440B2 (ja) | （ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を製造する方法 | |
| HRP20020627A2 (en) | Asymmetric synthesis of pregabalin | |
| WO2011016052A2 (en) | Process for preparing pregabalin | |
| JPH03236359A (ja) | 環状アミノ酸抗けいれん性化合物の改良製法 | |
| US20050148792A1 (en) | Process for the preparation of gabapentin | |
| CA2758631A1 (en) | Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol | |
| AU700091C (en) | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid | |
| MXPA97008652A (en) | Method for making acid (s) -3- (aminomethyl) -5-methylhexane | |
| CA2219278C (en) | Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid | |
| JPH0517437A (ja) | ピロールカルボン酸誘導体の製造方法 |