KR101489267B1 - 광학 활성 3-아미노피롤리딘염, 그 제조 방법 및 3-아미노피롤리딘의 광학 분할 방법 - Google Patents

광학 활성 3-아미노피롤리딘염, 그 제조 방법 및 3-아미노피롤리딘의 광학 분할 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학 활성 3-아미노피롤리딘(3AP)의 공업적 제조 방법의 중간체로서 유용한 광학 순도가 높은 광학 활성 3AP염 및 그 효율적인 제조 방법 및 3AP의 효율적인 공업적 광학 분할 방법이 개시되어 있다. 라세미체의 3AP와 광학 활성 2-메톡시페닐초산을 염산 등 광산류의 공존하에서 수성 용매 중에서 반응시켜 생성되는 광학 활성 3AP 1몰과 광학 활성 2-메톡시페닐초산 2몰로 구성되는 디아스테레오머염을 분리함으로써 3AP를 효율적으로 광학 분할한다.

Description

광학 활성 3-아미노피롤리딘염, 그 제조 방법 및 3-아미노피롤리딘의 광학 분할 방법{OPTICALLY ACTIVE 3-AMINOPYRROLIDINE SALT, PROCESS FOR PRODUCTION THEREOF, AND METHOD FOR OPTICAL RESOLUTION OF 3-AMINOPYRROLIDINE}
본 발명은 광학 활성 3-아미노피롤리딘염 및 그 제조 방법 및 3-아미노피롤리딘의 광학 분할 방법에 관한 것이다.
광학 활성 3-아미노피롤리딘(이하, 「3AP」라고 하는 경우가 있음)은 의약품이나 농약 등의 원료로서 유용한 화합물이다. 광학 활성 3AP의 제조법은 N-벤질체 등의 N-치환 유도체를 경유하는 방법이 알려져 있다.
예를 들면,
(1) 1-벤질피롤리딘-3-온의 케톤을 광학 활성 1-페닐에틸아민의 존재하에서 트랜스아미나아제를 이용하여 아민으로 변환하는 방법(특허문헌 1; 수율 71%, 88%ee),
Figure 112010032389831-pct00001
(2) 1-벤질피롤리딘-3-온을 광학 활성 1-페닐에틸아민의 존재하에서 효소에 의해 아민으로 유도하는 방법(특허문헌 2; 수율 75%, 79%ee),
Figure 112010032389831-pct00002
(3) 4-히드록시프롤린을 탈탄산하고, N-Boc화, O-메실화를 거쳐 아지드로 하고, 이것을 수소화 환원하여 N-Boc체를 얻는 방법(특허문헌 3; 수율, 광학 순도 불명),
Figure 112010032389831-pct00003
(4) 라세미1-벤질-3-아미노피롤리딘의 L-주석산(TA)에 의한 광학 분할(특허문헌 4),
Figure 112010032389831-pct00004
3AP를 L-주석산에 의해 직접 분할하는 방법도 알려져 있지만 결정화가 불안정하며, 우선 처음에 (S)체를 함유하는 염결정이 석출되고, 이어서 (RS)체를 함유하는 염, 또한 이어서 (R)체를 함유하는 염이 석출되는 등 공업적으로는 불완전하다.
이상과 같이, 3AP를 제조하는 방법이 몇개인가 알려져 있지만 모두 얻어지는 목적물의 광학 순도가 낮다는 등의 결점이 있었다. 또한, 이들 제조 방법에서는 3AP를 얻기 위해서는 N-치환기를 제거하는 공정이 필요하여 번잡했다.
일본 특허공개 2007-116916 WO 2006-126498 일본 특허공개 2006-8518 일본 특허공개 평2-218664
이와 같이, 종래 기술에서는 간편하고, 또한 고수율로 광학 활성 3AP를 제조할 수 없는 것이 현상황이며, 효율적으로 공업적 제조법의 창출이 요구되어 왔다.
본 발명의 목적은 광학 활성 3AP의 공업적 제조 방법의 중간체로서 유용한 광학 순도가 높은 광학 활성 3AP염 및 그 효율적인 제조 방법 및 3AP의 효율적인 공업적 광학 분할 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하는 방법에 대해서 예의 검토한 결과, 라세미체의 3AP와 광학 활성 2-메톡시페닐초산(이하, 「MPAA」라고 하는 경우가 있음)을 염산 등 광산류의 공존하에서 수성 용매 중에서 반응시켜 생성되는 광학 활성 3AP 1몰과 광학 활성 MPAA 2몰로 구성되는 디아스테레오머염을 분리함으로써 3AP를 효율적으로 광학 분할할 수 있는 것을 발견하여 본 발명에 도달했다.
즉, 본 발명은 하기 식[I]
Figure 112010032389831-pct00005
{식 중 *는 이 기호가 붙어 있는 탄소 원자가 비대칭 중심인 것을 나타내고, 2-메톡시페닐초산이 (S)의 입체 배치를 갖는 경우, 3-아미노피롤리딘의 입체 배치는 (R)이며, 2-메톡시페닐초산이 (R)의 입체 배치를 갖는 경우, 3-아미노피롤리딘의 입체 배치는 (S)이다}
로 나타내어지는 광학 활성 3-아미노피롤리딘 1분자와 광학 활성 2-메톡시페닐초산 2분자로 이루어지는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 라세미체의 3-아미노피롤리딘과 광학 활성 2-메톡시페닐초산을 반응시켜 생성되는 염을 분리하는 것을 포함하는 상기 본 발명의 염의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 라세미체의 3-아미노피롤리딘과 광학 활성 2-메톡시페닐초산을 반응시켜 생성되는 염을 분리하는 것을 포함하는 3-아미노피롤리딘의 광학 분할 방법을 제공한다.
(발명의 효과)
본 발명에 의하면 광학 활성 3AP의 중간체인 고광학 순도의 광학 활성 3AP염을 공업 규모로 간편하고, 또한 고수율로 제조할 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 광학 활성 3AP염은 상기 식[I]로 나타내어지는 화학 구조를 갖는다. 식[I] 중 *는 이 기호가 붙어 있는 탄소 원자가 비대칭 중심인 것을 나타낸다. 또한, 광학 활성 MPAA가 (S)의 입체 배치를 갖는 경우, 광학 활성 3AP의 입체 배치는 (R)이며, 광학 활성 MPAA가 (R)의 입체 배치를 갖는 경우, 광학 활성 3AP의 입체 배치는 (S)이다.
상기 식[I]로 나타내어지는 본 발명의 광학 활성 3AP염은 라세미체의 3AP와 광학 활성 MPAA를 반응시켜 생성되는 염을 분리함으로써 제조할 수 있다.
상기 반응은 물을 반응 용매로 해서 행하는 것이 가능하며, 이것은 본 발명의 유리한 특징 중 하나이다. 물 외에도 물과 임의의 비율로 서로 섞이는 메탄올이나 에탄올 등의 유기 용매, 물과 상기 유기 용매의 혼합물 등을 사용할 수 있지만 생성물의 정제의 용이함이나 비용의 관점에서 물이 가장 바람직하다.
반응 온도는 상기 식[I]로 나타내어지는 염의 결정이 석출되는 온도이면 특별히 한정되지 않지만 통상, 1℃~30℃, 바람직하게는 15℃~25℃이다. 또한, 출발 물질을 완전하게 용해시키기 위해서 반응 당초의 온도는 통상 50℃~70℃ 정도로 높게 설정되고, 서서히 냉각시켜 최종 온도가 상기한 바와 같이, 통상 1℃~30℃, 바람직하게는 15℃~25℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만 상기한 통상 1℃~30℃, 바람직하게는 15℃~25℃의 온도 범위 내에서 통상 15분간~4시간 정도, 바람직하게는 30분간~2시간 정도이다.
출발 물질 중 하나인 라세미체의 3AP는 유리 염기의 형태(즉, 염을 형성하고 있지 않은 화합물의 형태)이어도, 염산과 같은 광산과 산부가염을 형성한 2광산염의 형태이어도 좋다. 출발 물질로서 사용하는 라세미체의 3AP가 2광산염의 형태로 있는 경우에는 용매에 완전히 용해되기 어려우므로 NaOH와 같은 무기 염기를 반응 개시 당초의 반응액 중에 공존시켜 해염(解鹽)하는 것이 바람직하다. 이 경우의 무기 염기의 사용량은 3AP의 산부가염 중의 산을 중화하는데에 필요한 화학량론량 또는 그 근방(화학량론량의 0.8배~1.2배 정도)이 바람직하다.
본원 발명자들은 출발 물질인 라세미체의 3AP에 대한 광학 활성 MPAA의 반응 비율을 화학량론량보다 적게 함으로써 목적물인 식[I]의 염의 광학 순도를 높게 유지하고, 또한 수율을 높게 하는 것이 가능한 것을 발견했다. 즉, 출발 물질인 라세미체의 3AP 1몰에 대하여 광학 활성 MPAA를 0.5몰~1.5몰, 바람직하게는 0.8몰~1.2몰, 가장 바람직하게는 1.0몰 반응시킴으로써 고광학 순도 및 고수율을 동시에 만족시킬 수 있는 것을 발견했다. 또한, 반응을 광산의 공존하에서 행함으로써 광학 순도 및 수율이 높아지는 것을 발견했다. 특히, 이들 양자를 만족시키는 것, 즉, 출발 물질인 라세미체의 3AP 1몰에 대하여 광학 활성 MPAA를 0.5몰~1.5몰, 바람직하게는 0.8몰~1.2몰, 가장 바람직하게는 1.0몰 반응시키고, 또한 이 반응을 광산의 공존하에서 행함으로써 특히 우수한 광학 순도 및 수율이 동시에 만족되는 것을 발견했다. 이 경우, 광산으로서는 염산이나 황산과 같은 강산이 바람직하고, 특히 염산이 바람직하다. 광산의 사용량으로서는 광산의 가수와 몰수의 곱과, 상기 광학 활성 2-메톡시페닐초산의 몰수의 합이 상기 라세미체의 3AP 1몰에 대하여 바람직하게는 1.6~2.4, 더욱 바람직하게는 1.8~2.2, 가장 바람직하게는 2.0이다. 즉, 광산이 염산과 같은 1가의 광산인 경우에는 3AP 1몰에 대하여 광산과 광학 활성 MPAA의 합계 몰수가 바람직하게는 1.6~2.4몰, 더욱 바람직하게는 1.8~2.2몰, 가장 바람직하게는 2.0몰이며, 광산이 황산과 같은 2가의 산이면 그 몰수는 염산의 경우의 반이 된다.
본 발명의 방법의 바람직한 형태인 광산의 공존하에서 반응을 행하는 경우, 광산은 당초부터 반응계에 공존시키고 있어도 좋지만 적하 등에 의해 반응을 진행시키면서 반응계에 서서히 첨가해 가는 것이 고광학 순도와 고수율을 양립시킴에 있어서 바람직하다. 특히, 출발 물질로서 3AP의 2광산염을 사용하는 경우에는 상기한 바와 같이, 먼저 NaOH 등에 의해 해염시키는 것이 바람직하므로 해염 후, 광산을 서서히 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 방법에 의해 반응액 중에 목적물인 식[I]의 염의 결정이 석출된다. 석출된 결정은 원심 분리나 여과 등의 상법에 의해 회수할 수 있다.
얻어진 염은 물로부터 재결정함으로써 용이하게 광학 순도 99% 이상으로 할 수 있다. 물로부터의 재결정은 염을 NaOH와 같은 무기 염기에 의해 일단 해염하고, 이것에 광산을 적하 등에 의해 서서히 첨가하고, 천천히 냉각시킴으로써 행할 수 있다. 이 재결정 방법은 MPAA를 첨가하지 않는 것을 제외하고, 상기한 염의 제조 방법에 있어서의 3AP로서 2광산염을 사용한 경우의 바람직한 형태와 마찬가지로 해서 행할 수 있다.
또한, 광학 활성 3AP는 본 발명의 염으로부터 알칼리에 의한 해염, 추출 조작, 증류 조작에 의해 용이하게 분리·정제할 수 있다.
상기한 본 발명의 염으로부터 광학 활성 3AP를 상법에 의해 용이하게 분리할 수 있으므로 상기한 본 발명의 염의 제조 방법은 곧 라세미체의 3AP의 광학 분할 방법 바로 그것이다. 즉, 본 발명은 라세미체의 3AP와 광학 활성 MPAA를 반응시켜 생성되는 염을 분리하는 것을 포함하는 3AP의 광학 분할 방법도 제공하는 것이다. 이 방법의 상세 또는 바람직한 조건 등은 상기한 염의 제조 방법의 경우와 동일하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 다만, 본 발명은 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(실시예)
실시예 1
500L 반응기에 라세미 3AP 2염산염 50kg, 물 203L, 이어서 30% NaOH 85kg을 주입하여 교반한다. 또한, (S)-MPAA 47.8kg을 주입하여 가열 용해했다(60℃). 용해를 확인한 후, 용해액에 35% 염산 36.3kg을 천천히 적하했다. 염산을 적하하면 점차 염결정이 석출되고, 염산 모두를 적하했을 때의 슬러리의 pH는 5였다. 적하 종료 후, 슬러리액을 천천히 냉각시켜(냉각 시간 3시간), 20℃가 되었을 때 1시간 숙성을 행하고, 이어서 원심 분리기에 의해 고액 분리했다. 염결정은 수세, 원심 분리 후, (R)-3AP·2((S)-MPAA)염의 습체 결정 61.8kg(건체 중량 53.8kg)을 얻었다(라세미체에 대한 수율: 43.7%; 염 중 3AP의 광학 순도: 98.3%).
실시예 2~8
기본적으로 실시예 1과 동일한 방법에 의해 출발 물질로서 라세미 3AP 2염산염과 (S)-MPAA를 반응시켜서 염을 제조했다. 사용한 출발 물질의 양, 반응 비율, 용매 종류, 용매량(3AP의 몇배인가)을 하기 표 1에 나타낸다. 염의 수율, 염 중의 (R)-3AP의 광학 순도 및 분할 효율(%)을 표 1에 나타낸다. 또한, 분할 효율(%)은,
분할 효율(%)= 수율(%)×2×광학 순도(%)÷102
에 의해 구해지는 수치이다. 표 1에는 상기한 실시예 1의 결과도 아울러 기재되어 있다.
Figure 112010032389831-pct00006
표 1에 나타내어지는 바와 같이, 본 발명의 방법에 의하면 높은 광학 순도로 라세미 3AP의 광학 분할이 가능한 것을 알 수 있다. 실시예 2에서는 염산을 적하하고 있지 않기 때문에 생성된 염 중의 (R)-3AP의 광학 순도는 매우 높지만 염의 수율이 낮고, 따라서 분할 효율도 낮게 되어 있다. 이에 대하여 염산을 적하한 다른 실시예에서는 광학 순도는 다소 낮아지지만 실용적으로 충분한 높은 광학 순도를 유지한 상태에서 수율이 대폭 향상되고, 이 때문에 분할 효율이 대폭 향상되어 있는 것을 알 수 있다. 또한, 하기 실시예 9 및 10에 구체적으로 기재되는 바와 같이, 광학 순도는 염의 재결정 처리에 의해 매우 높게 할 수 있다.
실시예 9
염의 정제
실시예 1에 기재한 방법에 의해 염결정(조(粗)염결정)을 제조한 후, 500L 반응기에 앞서 얻어진 염결정 전량(습체), 물 261kg, 30% NaOH 34.3kg을 주입하고, 교반하면서 가열하여 염을 일단 해염했다(60℃). 이것에 35% 염산 26.8kg을 천천히 적하했다. 염산을 적하하면 점차 염결정이 석출되었다. 슬러리액을 천천히 냉각시키고, 20℃가 되었을 때 1시간 숙성을 행하고, 이어서 원심 분리기에 의해 고액 분리했다. 염결정은 수세, 원심 분리 후, 염결정 습체 47.1kg(건체 중량 43.6kg)을 얻었다(재결정화 수율 81%, 염 중 3AP의 광학 순도: 99.6%).
실시예 1에서 얻어진 재결정화된 염의 분석 결과를 이하에 나타낸다.
분석 결과: (R)-3AP·2((S)-MPAA)염
Mw: 418.45
외관: 백색~담갈색의 분체
융점: 222~223℃
비선광도: +91.88°(c 0.5, 물)
광학 순도: 99.6%{염 중 (R)-3AP}
IR: 3446, 2997, 2931, 2875, 2823, 2208, 1639, 1572, 1495, 1450, 1400, 1338, 1198, 1099, 1072, 1030, 993, 957, 916, 783, 731, 698, 602.
NMR: 1H NMR(D2O, 400MHz): δ7.27-7.20(10H, m), 4.47(2H, s), 3.94(1H, tt, J=8.0, 6.0Hz), 3.58(1H, dd, J=13.2, 8.0Hz), 3.37(1H, ddd, J=12.4, 7.6, 6.8Hz), 3.28-3.20(2H, m), 3.19(6H, s), 2.39-2.29(1H, m), 2.01-1.92(1H, m).
실시예 10
기본적으로 실시예 9와 동일한 방법에 의해 상기 실시예 4에서 얻어진 염을 재결정시켜 정제했다. 채용한 조건 및 결과를 하기 표 2에 나타낸다. 또한, 표 2에는 상기 실시예 9의 조건 및 결과도 아울러 나타낸다.
Figure 112010032389831-pct00007
비교예 1~8
광학 활성 MPAA 대신에 공지의 광학 분할제를 이용하여 라세미 3AP의 광학 분할을 시도했다. 반응 조건과 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
Figure 112010032389831-pct00008
또한, 표 3 중의 각 약호의 의미는 다음과 같다.
TA: 주석산; DBTA: 디벤조일주석산; DTTA: 디p-톨루오일주석산;
MA: 만델산; AcMA: O-아세틸만델산; MBPA: N-(1-메틸벤질)프탈산모노아미드; PPC: 1-(페닐에틸)-5-옥소-3-피롤리딘카르복실산; MPAA: 2-메톡시페닐초산; EtOH: 에탄올; IPA: 이소프로판올
표 3에 나타내어지는 바와 같이, L-디벤조일주석산 이외의 공지의 광학 분할제를 사용한 경우에는 염결정이 생성되지 않아 라세미 3AP의 광학 분할은 전혀 행할 수 없었다. L-디벤조일주석산을 사용한 경우에는 광학 분할이 가능했지만 생성된 염의 광학 순도가 본 발명의 방법에 의해 제조한 염과 비교해서 낮고, 또한 용매로서 물에 에탄올을 배합하는 것이 필요하여 물만의 경우와 비교해서 정제의 수고가 든다고 여겨진다.

Claims (8)

  1. 하기 식[I]
    Figure 112010032389831-pct00009

    {식[I] 중 *는 이 기호가 붙어 있는 탄소 원자가 비대칭 중심인 것을 나타내고, 2-메톡시페닐초산이 (S)의 입체 배치를 갖는 경우, 3-아미노피롤리딘의 입체 배치는 (R)이며, 2-메톡시페닐초산이 (R)의 입체 배치를 갖는 경우, 3-아미노피롤리딘의 입체 배치는 (S)이다}
    로 나타내어지는 광학 활성 3-아미노피롤리딘 1분자와 광학 활성 2-메톡시페닐초산 2분자로 이루어지는 것을 특징으로 하는 염.
  2. 제 1 항에 기재된 염의 제조 방법으로서 라세미체의 3-아미노피롤리딘과 광학 활성 2-메톡시페닐초산을 반응시켜 생성되는 염을 분리하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 염의 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    반응 용매로서 물을 사용하는 것을 특징으로 하는 염의 제조 방법.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 라세미체의 3-아미노피롤리딘은 유리 염기 또는 2광산염인 것을 특징으로 하는 염의 제조 방법.
  5. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    광산의 공존하에서 행하는 것을 특징으로 하는 염의 제조 방법.
  6. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 라세미체의 3-아미노피롤리딘 1몰에 대하여 상기 광학 활성 2-메톡시페닐초산을 0.5몰~1.5몰 반응시키는 것을 특징으로 하는 염의 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    광산의 공존하에서 행하고, 상기 광산의 가수와 몰수의 곱과, 상기 광학 활성 2-메톡시페닐초산의 몰수의 합은 상기 라세미체의 3-아미노피롤리딘 1몰에 대하여 1.6~2.4인 것을 특징으로 하는 염의 제조 방법.
  8. 라세미체의 3-아미노피롤리딘과 광학 활성 2-메톡시페닐초산을 반응시켜 생성되는 염을 분리하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 3-아미노피롤리딘의 광학 분할 방법.
KR20107011054A 2007-12-27 2008-12-22 광학 활성 3-아미노피롤리딘염, 그 제조 방법 및 3-아미노피롤리딘의 광학 분할 방법 KR101489267B1 (ko)

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