JP2011516459A - 新規な方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンのような、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する新規な方法に関する。
Description
本発明は、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンのような、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する新規な方法に関する。
(S)−プレガバリン(1)のように、多くのγ−アミノ酸は、抗痙攣剤として有用である。
(S)−プレガバリン(1)は、内因性の抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸(GABA)に関連し、これは脳のニューロンの活性の調整にかかわる。(S)−プレガバリン(1)は抗痙攣活動を示し、また、さまざまな疾患のうち、痛み、精神運動刺激薬に伴われる生理学的疾患、炎症、胃腸障害、アルコール中毒、不眠症、線維筋肉症、ならびに躁状態および双極性障害を含むさまざまな精神障害の治療にも有用であると考えられている。
ラセミのγ−アミノ酸への合成経路についてはさまざまな文献記事や特許出願が開示されており、たとえばWO 2000/039074; WO 2004/031124; US 2005/0043565およびSynthesis, 1989年, 953-955頁などがある。キラルの出発物質、キラルの補助基、キラルの試薬もしくはキラルの触媒を使用する、または酵素触媒反応もしくはラセミの反応中間体の分割にかかわる、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の不斉合成のための方法もさまざまな文献記事や特許出願に報告されており、たとえばWO 93/23383; WO 2001/055090; WO 2005/087370; WO 2005/100580; WO 2006/110783; WO 2006/121557; WO 2006/122255; WO 2006/122258; WO 2007/035789; WO 2007/035890; WO 2007/139933; WO 2007/143152; US 5,616,793; US 2004/0186177; US 2005/0222464; US 2005/0283023; RU 2146246; Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 1994年, 第4巻, 第6号, 823-826頁; Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 1997年, 第7巻, 第19号, 2481-2484頁; J. Med. Chem., 1998年, 第41巻, 1838-1845頁; Tetrahedron Asymmetry, 2007年, 第18巻, 1481-1485頁; Tetrahedron Letters, 2007年, 第48巻, 4305-4308頁; Tetrahedron, 2007年, 第63巻, 5820-5831頁; Syn. Lett. 2006年, 第10巻, 1589-1591頁; Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic, 2006年, 第41巻, 75-80頁; Organic Process Research & Development, 1997年, 第1巻, 26-38頁; Journal of American Chemical Society, 2003年, 第125巻、10219-10227頁; Journal of American Chemical Society, 2004年, 第126巻, 9920-9921頁; Journal of American Chemical Society, 2007年, 第129巻, 9216-9221頁; Journal of Organic Chemistry, 2003年, 第68巻, 5731-5734頁; Journal of Organic Chemistry, 2007年, 第72巻, 7390-7393頁; および Drugs of the Future, 1999年, 第24巻, 第8号, 862-870頁を挙げることができる。鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るためのラセミのγ−アミノ酸の分割はまれにしか提唱されていない。
US5,637,767には、ラセミのプレガバリン(2)の合成、およびラセミのプレガバリン(2)を分割して(S)−プレガバリン(1)を得たことが開示されている。US5,637,767に報告されている分割方法は、スキーム1に要約されている。この方法は、50〜65℃で3v/v%の水/イソプロパノール中、1.5当量の(S)−マンデル酸を使用することを含む。種晶を加え、反応混合物を20〜25℃で少なくとも12時間冷却することにより、(S)−プレガバリン(S)−マンデル酸塩(3)を単離した。第1回目の分割ステップ後、単離された(S)−プレガバリン(S)−マンデル酸塩(3)は、キラルHPLCにより約92.5%の(S)−異性体を含有することがわかった。したがって、鏡像異性的により純度の高い(S)−プレガバリン(S)−マンデル酸塩(3)を得るために、さらに60〜70℃で3v/v%の水/イソプロパノール中、(S)−マンデル酸(0.2当量)を用いて、0〜5℃で少なくとも12時間冷却することで、(S)−プレガバリン(S)−マンデル酸塩(3)を精製した。第2回目の分割/結晶化ステップ後、単離された(S)−プレガバリン(S)−マンデル酸塩(3)は、キラルHPLCで約98.6%の(S)−異性体を含有することがわかった。(S)−プレガバリン(1)を得るために、(S)−プレガバリン(S)−マンデル酸塩(3)を50〜55℃で5v/v%の水/テトラヒドロフラン中、温めて、少なくとも12時間、0〜5℃で冷却することで、(S)−プレガバリン(1)を単離した。さらに精製するために、75〜80℃で加熱することにより25v/v%の水/イソプロパノール中、(S)−プレガバリン(1)を溶解し、種晶を加えて、0から−5℃で冷却して再結晶した。(S)−マンデル酸を用いてラセミのプレガバリン(2)を分割する同様の方法が、たとえばUS 2006/0270871およびOrganic Process Research & Development, 1997年, 第1巻, 26〜38頁にも開示され、さらに、たとえば Drugs of the Future, 1999年, 第24巻, 第 8号, 862-870頁; Journal of Organic Chemistry, 2003年, 第68巻, 5731-5734頁; および Tetrahedron Asymmetry, 2007年, 第18巻, 1481-1485頁でも言及されている。
このように、先行技術は鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製するために多くの種類の不斉合成を教示している。鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るためにラセミのγ−アミノ酸を分割することはほとんど提案されていない。しかし、それでも技能のある者がラセミのγ−アミノ酸を分割することにより鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を作りたいのであれば、先行技術は技能のある者に相対的に高い温度で3v/v%の水/イソプロパノール中、(S)−マンデル酸を分割剤として用いることを教示している。
しかし、(S)−マンデル酸を用いるUS5,637,767に開示されている方法はさまざまな不利点があり、それによりこの方法で得られた(S)−プレガバリン(1)はICHガイドラインを満たすには鏡像異性的にかつ化学的に純度が低すぎる。最も重大なことは、この方法は相対的に高い温度(80℃まで)を用いる必要があるので、分解およびラクタムの形成をもたらし、この方法の収率を下げ、得られた(S)−プレガバリンの純度を低下させる。このUS5,637,767に開示されている方法にはさまざまな不利点があり、この方法が商業的製造には向かないものにもなる。上記のように、この方法は比較的高い温度を用いることにより分解やラクタム形成をもたらし、収率が低いものとなる。さらに、この方法は時間がかかり、第1の分割ステップ、第2の分割/結晶化ステップ、および(S)−プレガバリン(1)を単離するステップは、それぞれ少なくとも12時間必要である。さらに、大量(1.7当量)に用いられる(S)−マンデル酸は高価な分割剤である。
痙攣の治療のための、(S)−プレガバリン(1)のようなγ−アミノ酸の重要性に鑑みると、商業的に許容される収率および十分に高い純度のγ−アミノ酸を合成するための簡単、便利で安価かつ商業的に実行可能な方法の需要が大きい。驚くべきことに、本発明者達は(S)−マンデル酸以外の光学的に純粋な酸の鏡像異性体が、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(1)のような、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製するのに適することを見出した。
発明の目的
本発明の目的は、簡単、便利で、大規模実施可能でおよび商業的に許容される方法によって、(S)−プレガバリン(1)のような鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製することである。
本発明の目的は、簡単、便利で、大規模実施可能でおよび商業的に許容される方法によって、(S)−プレガバリン(1)のような鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製することである。
本発明の別の目的は、簡単な分割技術を用いることにより、(S)−プレガバリン(1)のような鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、安価で入手容易な分割剤を用いることにより、(S)−プレガバリン(1)のような鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、ジアステレオマー塩の有効な分別結晶を用いることにより、(S)−プレガバリン(1)のような鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、簡単、便利かつ大規模実施可能な技術を用いて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸をそのジアステレオマー塩から単離することにより、(S)−プレガバリン(1)のような鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、ICHガイドラインの要件を満たす、(S)−プレガバリン(1)のような鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、本発明の新規な方法によって得られた、(S)−プレガバリン(1)のような鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を含有する医薬組成物を提供することである。
定義
本発明の目的のため、1つ以上のキラル中心を有する化合物において、一つの立体異性体が75%よりも多く、好ましくは80%よりも多く、好ましくは85%よりも多く、好ましくは90%よりも多く、好ましくは95%よりも多く含まれていれば、その化合物は「鏡像異性的に高められて」いるという。したがって、用語「鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸」は、たとえば75%より多くの(S)−立体異性体と25%未満の(R)−立体異性体を含む「鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン」を包含する。同様に、用語「鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩」は、たとえば75%より多くの(S),(L)−立体異性体と25%未満の(S),(D)−、(R),(L)−、および(R),(D)−立体異性体とを含有する「鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩」を包含する。
本発明の目的のため、1つ以上のキラル中心を有する化合物において、一つの立体異性体が75%よりも多く、好ましくは80%よりも多く、好ましくは85%よりも多く、好ましくは90%よりも多く、好ましくは95%よりも多く含まれていれば、その化合物は「鏡像異性的に高められて」いるという。したがって、用語「鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸」は、たとえば75%より多くの(S)−立体異性体と25%未満の(R)−立体異性体を含む「鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン」を包含する。同様に、用語「鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩」は、たとえば75%より多くの(S),(L)−立体異性体と25%未満の(S),(D)−、(R),(L)−、および(R),(D)−立体異性体とを含有する「鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩」を包含する。
本発明の目的のため、1つ以上のキラル中心を有する化合物は、鏡像異性的に高められていないのであれば、「ラセミ」である。好ましくは1つ以上のキラル中心を有する「ラセミ」の化合物は、各立体異性体の他の各立体異性体に対する割合が1:1.5から1.5:1である。つまり、1つのキラル中心を有する化合物は、2つの立体異性体の各々を40から60%含むのであれば、「ラセミ」である。2つのキラル中心を有する化合物は、4つの立体異性体の各々を20から30%含むのであれば、「ラセミ」である。したがって、用語「ラセミのγ−アミノ酸」は、たとえば(S)−プレガバリンおよび(R)−プレガバリンを60:40から40:60の割合で含む「ラセミのプレガバリン」を包含する。
本発明の目的のため、酒石酸、カンファ−10−スルホン酸、カンファ−3−スルホン酸、3−ブロモ−カンファ−9−スルホン酸、2−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、2−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、2−フェノキシプロピオン酸、N−アセチルロイシン、N−(α−メチルベンジル)スクシンアミド酸、N−(α−メチルベンジル)フタルアミド酸、キナ酸、ジ−O−イソプロピリデン−2−オキソ−L−グロン酸、2−ヒドロキシ−4−イソプロペニル−1−メチル−シクロヘキサン−1−スルホン酸、マンデル酸、もしくはこれらの誘導体などの光学活性な酸の「鏡像異性体」の用語、またはマンデル酸誘導体の「鏡像異性体」の用語は、酸またはその誘導体に一つの立体異性体が95%よりも多く、好ましくは98%よりも多く、好ましくは99%よりも多く、好ましくは99.9%よりも多く含まれていることを意味する。同様に、用語「(L)−酒石酸」は、酒石酸に(L)−立体異性体が95%よりも多く、好ましくは98%よりも多く、好ましくは99%よりも多く、好ましくは99.9%よりも多く含まれていることを意味する。同様に、用語「O,O′−ジ−p−トルオイル−(D)−酒石酸」は、O,O′−ジ−p−トルオイル−酒石酸に(D)−立体異性体が95%よりも多く、好ましくは98%よりも多く、好ましくは99%よりも多く、好ましくは、99.9%よりも多く含まれていることを意味する。
したがって、用語「プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体の中のプレガバリンがラセミであるプレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体」は、ラセミのプレガバリンの(L)−酒石酸またはその誘導体との塩を表わす。ここで、「ラセミ」および「(L)−酒石酸」の用語は上記に定めているとおりである。
本発明の目的のため、「酸分割剤」は、γ−アミノ酸のアミノ基と塩を形成することができるすべての酸である。本発明の好ましい酸分割剤は、酒石酸、カンファ−10−スルホン酸、カンファ−3−スルホン酸、3−ブロモ−カンファ−9−スルホン酸、2−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、2−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、2−フェノキシプロピオン酸、N−アセチルロイシン、N−(α−メチルベンジル)スクシンアミド酸、N−(α−メチルベンジル)フタルアミド酸、キナ酸、ジ−O−イソプロピリデン−2−オキソ−L−グロン酸、2−ヒドロキシ−4−イソプロペニル−1−メチル−シクロヘキサン−1−スルホン酸、マンデル酸、およびこれらの誘導体であり、好ましくは(L)−酒石酸、O,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸、O,O′−ジベンゾイル−(L)−酒石酸、(S)−3−クロロ−マンデル酸、および(S)−3−ブロモ−マンデル酸であり、好ましくは(L)−酒石酸である。
本発明の目的のため、「対応するラクタム」または「ラクタム不純物」は、γ−アミノ酸のγ−アミノ基とカルボキシル基との分子内縮合反応によって得られるラクタムである。
発明の概要
本発明の第1の局面は、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する方法を提供する。これは、酒石酸、カンファ−10−スルホン酸、カンファ−3−スルホン酸、3−ブロモ−カンファ−9−スルホン酸、2−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、2−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、2−フェノキシプロピオン酸、N−アセチルロイシン、N−(α−メチルベンジル)スクシンアミド酸、N−(α−メチルベンジル)フタルアミド酸、キナ酸、ジ−O−イソプロピリデン−2−オキソ−L−グロン酸、2−ヒドロキシ−4−イソプロペニル−1−メチル−シクロヘキサン−1−スルホン酸、もしくはこれらの誘導体の鏡像異性体、またはマンデル酸誘導体の鏡像異性体の使用を含む。
本発明の第1の局面は、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する方法を提供する。これは、酒石酸、カンファ−10−スルホン酸、カンファ−3−スルホン酸、3−ブロモ−カンファ−9−スルホン酸、2−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、2−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、2−フェノキシプロピオン酸、N−アセチルロイシン、N−(α−メチルベンジル)スクシンアミド酸、N−(α−メチルベンジル)フタルアミド酸、キナ酸、ジ−O−イソプロピリデン−2−オキソ−L−グロン酸、2−ヒドロキシ−4−イソプロペニル−1−メチル−シクロヘキサン−1−スルホン酸、もしくはこれらの誘導体の鏡像異性体、またはマンデル酸誘導体の鏡像異性体の使用を含む。
好ましくは、得られる鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸は、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンである。
酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体は、好ましくは(L)−酒石酸、O,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸(O,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸一水和物を含む)またはO,O′−ジンベンゾイル−(L)−酒石酸、好ましくは(L)−酒石酸である。好ましくはマンデル酸誘導体の鏡像異性体は、(S)−3−クロロ−マンデル酸または(S)−3−ブロモ−マンデル酸である。
本発明の第1の局面の好ましい実施形態において、本方法は以下のステップを含む:
(a) ラセミのγ−アミノ酸を酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体で処理して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ;
(b) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、再結晶するステップ;
(c) ステップ(a)または(b)で得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。
(a) ラセミのγ−アミノ酸を酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体で処理して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ;
(b) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、再結晶するステップ;
(c) ステップ(a)または(b)で得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。
本発明の第1の局面の別の好ましい実施形態において、本方法は以下のステップを含む:
(a) ラセミのプレガバリンを(L)−酒石酸またはその誘導体で処理して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ;
(b) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶するステップ;
(c) ステップ(a)または(b)で得られた鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを再結晶するステップ。
(a) ラセミのプレガバリンを(L)−酒石酸またはその誘導体で処理して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ;
(b) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶するステップ;
(c) ステップ(a)または(b)で得られた鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを再結晶するステップ。
本発明の第1の局面の別の好ましい実施形態において、本方法は以下のステップを含む:
(a) ラセミのγ−アミノ酸を酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体で処理して、γ−アミノ酸の塩(ここで、γ−アミノ酸の塩のγ−アミノ酸がラセミである)を得るステップ;
(b) γ−アミノ酸の塩を再結晶し、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ;
(c) 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。
(a) ラセミのγ−アミノ酸を酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体で処理して、γ−アミノ酸の塩(ここで、γ−アミノ酸の塩のγ−アミノ酸がラセミである)を得るステップ;
(b) γ−アミノ酸の塩を再結晶し、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ;
(c) 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。
本発明の第1の局面の別の好ましい実施形態において、本方法は以下のステップを含む:
(a) ラセミのプレガバリンを(L)−酒石酸またはその誘導体で処理して、プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体(ここで、プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体のプレガバリンがラセミである)を得るステップ;
(b) プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶し、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ;
(c) 鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを再結晶するステップ。
(a) ラセミのプレガバリンを(L)−酒石酸またはその誘導体で処理して、プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体(ここで、プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体のプレガバリンがラセミである)を得るステップ;
(b) プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶し、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ;
(c) 鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを再結晶するステップ。
好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ(a)で用いられた酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体は、用いられるラセミのγ−アミノ酸に対して0.4から10当量、好ましくは1から1.05当量が用いられる。
好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ(c)で用いられた塩基は、有機および無機の塩基、好ましくは有機塩基である。好ましくは有機塩基は、アミン、好ましくはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、またはこれらの混合物、好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンである。好ましくは、無機塩基はアンモニア、水酸化金属(たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウム)、炭酸金属(たとえば炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、または炭酸カルシウム)、またはこれらの混合物である。好ましくは溶液または懸濁液のpHを、4から8、好ましくは6.5から7.5に調整する。好ましくは、ステップ(c)は0〜30℃、好ましくは20〜30℃の温度で行なう。
好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ(a)は、水の存在または非存在下、有機溶媒中で行なう。好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ(b)において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、水の存在または非存在下で、有機溶媒から再結晶する。これら好ましい実施形態のステップ(c)は、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物中で行なう。好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ(d)において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物から再結晶する。有機溶媒は、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒であってよい。好ましくは、有機溶媒はアルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。
本発明の第2の局面は、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を調製する方法を提供する。この方法は、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物から鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を結晶化させることを含む。
好ましくは、溶媒混合物はアルコール:水の割合が85:15から50:50、好ましくは80:20から60:40であるものを含む。好ましくは、アルコールはメタノール、エタノール、n−プロパノール、i−プロパノール、n−ブタノール、i−ブタノール、t−ブタノール、2−ペンタノール、3−ペンタノール、4−ペンテン−2−オール、1,6−ヘキサンジオール、1−ヘキサノール、5−ヘキセン−l−オール、グリセリン、1−ヘプタノール、2−ヘプタノール、1−オクタノール、2−オクタノール、または3−オクタノール、好ましくはn−ブタノールである。好ましい溶媒混合物は、n−ブタノール:水の割合は85:15から80:20であるものである。
好ましくは、得られる鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は(S)−プレガバリンの塩である。
好ましくは、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は、酒石酸、カンファ−10−スルホン酸、カンファ−3−スルホン酸、3−ブロモ−カンファ−9−スルホン酸、2−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、2−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、2−フェノキシプロピオン酸、N−アセチルロイシン、N−(α−メチルベンジル)スクシンアミド酸、N−(α−メチルベンジル)フタルアミド酸、キナ酸、ジ−O−イソプロピリデン−2−オキソ−L−グロン酸、2−ヒドロキシ−4−イソプロペニル−1−メチル−シクロヘキサン−1−スルホン酸、マンデル酸、またはこれらの誘導体の塩である。より好ましくは、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は、(L)−酒石酸、O,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸(O,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸一水和物を含む)、O,O′−ジンベンゾイル−(L)−酒石酸、(S)−3−クロロ−マンデル酸または(S)−3−ブロモ−マンデル酸、好ましくは(L)−酒石酸の塩である。
本発明の第2の局面の好ましい実施形態において、本方法は以下のステップを含む:
(a) ラセミのγ−アミノ酸を、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物中、酸分割剤の鏡像異性体で処理して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ(ここで、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は溶媒混合物から結晶する)。
(a) ラセミのγ−アミノ酸を、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物中、酸分割剤の鏡像異性体で処理して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ(ここで、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は溶媒混合物から結晶する)。
好ましくは、本方法はさらに以下のステップを含む:
(b) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物から再結晶するステップ;
(c) ステップ(a)または(b)で得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。
(b) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物から再結晶するステップ;
(c) ステップ(a)または(b)で得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。
本発明の第2の局面の別の好ましい実施形態において、本方法は以下のステップを含む:
(a) ラセミのプレガバリンを、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物中、(L)−酒石酸またはその誘導体で処理して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ(ここで、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体は、溶媒混合物から結晶する)。
(a) ラセミのプレガバリンを、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物中、(L)−酒石酸またはその誘導体で処理して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ(ここで、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体は、溶媒混合物から結晶する)。
好ましくは、本方法はさらに以下のステップを含む:
(b) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物から再結晶するステップ;
(c) ステップ(a)または(b)で得られた鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを再結晶するステップ。
(b) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物から再結晶するステップ;
(c) ステップ(a)または(b)で得られた鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを再結晶するステップ。
本発明の第2の局面の別の好ましい実施形態において、本方法は以下のステップを含む:
(b) γ−アミノ酸の塩(ここで、このγ−アミノ酸の塩のγ−アミノ酸がラセミである)を、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物から再結晶して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ。
(b) γ−アミノ酸の塩(ここで、このγ−アミノ酸の塩のγ−アミノ酸がラセミである)を、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物から再結晶して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ。
好ましくは、ステップ(b)の前に以下のステップが行なわれる:
(a) ラセミのγ−アミノ酸を酸分割剤の鏡像異性体で処理して、γ−アミノ酸の塩を得るステップ。
(a) ラセミのγ−アミノ酸を酸分割剤の鏡像異性体で処理して、γ−アミノ酸の塩を得るステップ。
好ましくは、本方法はさらに以下のステップを含む:
(c) 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を結晶化させるステップ。
(c) 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を結晶化させるステップ。
本発明の第2の局面の別の好ましい実施形態において、本方法は以下のステップを含む:
(b) プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体(ここで、プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体のプレガバリンがラセミである)を、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物から再結晶して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ。
(b) プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体(ここで、プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体のプレガバリンがラセミである)を、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物から再結晶して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ。
好ましくは、ステップ(b)の前に以下のステップが行なわれる:
(a) ラセミのプレガバリンを(L)−酒石酸またはその誘導体で処理して、プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ。
(a) ラセミのプレガバリンを(L)−酒石酸またはその誘導体で処理して、プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ。
好ましくは、本方法はさらに以下のステップを含む:
(c) 鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを再結晶するステップ。
(c) 鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを再結晶するステップ。
好ましくは、酸分割剤は、酒石酸、カンファ−10−スルホン酸、カンファ−3−スルホン酸、3−ブロモ−カンファ−9−スルホン酸、2−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、2−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、2−フェノキシプロピオン酸、N−アセチルロイシン、N−(α−メチルベンジル)スクシンアミド酸、N−(α−メチルベンジル)フタルアミド酸、キナ酸、ジ−O−イソプロピリデン−2−オキソ−L−グロン酸、2−ヒドロキシ−4−イソプロペニル−1−メチル−シクロヘキサン−1−スルホン酸、マンデル酸、またはその誘導体である。より好ましくは、酸分割剤は、(L)−酒石酸、O,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸(O,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸一水和物を含む)、O,O′−ジンベンゾイル−(L)−酒石酸、(S)−3−クロロ−マンデル酸または(S)−3−ブロモ−マンデル酸、好ましくは(L)−酒石酸である。好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ(a)で用いられる酸分割剤は、用いられるラセミのγ−アミノ酸に対して0.4から10当量、好ましくは1から1.05当量、用いられる。
好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ(c)で用いられた塩基は、有機および無機の塩基、好ましくは有機塩基である。好ましくは有機塩基は、アミン、好ましくはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、またはこれらの混合物、好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンである。好ましくは、無機塩基は、アンモニア、水酸化金属(たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム)、炭酸金属(たとえば炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、または炭酸カルシウム)、またはこれらの混合物である。好ましくは溶液または懸濁液のpHを、4から8、好ましくは6.5から7.5に調整する。好ましくは、ステップ(c)は0〜30℃、好ましくは20〜30℃の温度で行なう。
これら好ましい実施形態のステップ(c)は、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物中で行なう。好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ(d)において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物から再結晶する。有機溶媒は、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒であってもよい。好ましくは、有機溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。
本発明の第3の局面は、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する方法を提供する。この方法は、以下のステップを含む:
(c) 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ。
(c) 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ。
好ましくは、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は(S)−プレガバリンの塩であり、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸は(S)−プレガバリンである。
好ましくは、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は、酒石酸、カンファ−10−スルホン酸、カンファ−3−スルホン酸、3−ブロモ−カンファ−9−スルホン酸、2−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、2−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、2−フェノキシプロピオン酸、N−アセチルロイシン、N−(α−メチルベンジル)スクシンアミド酸、N−(α−メチルベンジル)フタルアミド酸、キナ酸、ジ−O−イソプロピリデン−2−オキソ−L−グロン酸、2−ヒドロキシ−4−イソプロペニル−1−メチル−シクロヘキサン−1−スルホン酸、マンデル酸、またはこれらの誘導体の塩である。より好ましくは、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は、(L)−酒石酸、O,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸(O,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸一水和物を含む)、O,O′−ジンベンゾイル−(L)−酒石酸、(S)−3−クロロ−マンデル酸または(S)−3−ブロモ−マンデル酸、好ましくは(L)−酒石酸の塩である。
本発明の第3の局面の好ましい実施形態において、ステップ(c)の前に以下のステップが行なわれる:
(a) ラセミのγ−アミノ酸を酸分割剤の鏡像異性体で処理して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ;および
(b) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を再結晶するステップ。
(a) ラセミのγ−アミノ酸を酸分割剤の鏡像異性体で処理して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ;および
(b) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を再結晶するステップ。
本発明の第3の局面の別の好ましい実施形態において、ステップ(c)の前に以下のステップが行なわれる:
(a) ラセミのγ−アミノ酸を酸分割剤の鏡像異性体で処理して、γ−アミノ酸の塩(ここで、γ−アミノ酸の塩のγ−アミノ酸がラセミである)を得るステップ;および
(b) γ−アミノ酸の塩を再結晶して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ。
(a) ラセミのγ−アミノ酸を酸分割剤の鏡像異性体で処理して、γ−アミノ酸の塩(ここで、γ−アミノ酸の塩のγ−アミノ酸がラセミである)を得るステップ;および
(b) γ−アミノ酸の塩を再結晶して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ。
好ましくは、酸分割剤は、酒石酸、カンファ−10−スルホン酸、カンファ−3−スルホン酸、3−ブロモ−カンファ−9−スルホン酸、2−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、2−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、2−フェノキシプロピオン酸、N−アセチルロイシン、N−(α−メチルベンジル)スクシンアミド酸、N−(α−メチルベンジル)フタルアミド酸、キナ酸、ジ−O−イソプロピリデン−2−オキソ−L−グロン酸、2−ヒドロキシ−4−イソプロペニル−1−メチル−シクロヘキサン−1−スルホン酸、マンデル酸、またはこれらの誘導体である。より好ましくは、酸分割剤は、(L)−酒石酸、O,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸(O,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸一水和物を含む)、O,O′−ジンベンゾイル−(L)−酒石酸、(S)−3−クロロ−マンデル酸または(S)−3−ブロモ−マンデル酸、好ましくは(L)−酒石酸である。好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ(a)で用いられる酸分割剤を、用いられるラセミのγ−アミノ酸に対して0.4から10当量、好ましくは1から1.05当量、用いる。
好ましくは、本方法はさらに以下のステップを含む:
(d) 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。
(d) 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。
本発明の第3の局面の別の好ましい実施形態において、本方法は以下のステップを含む:
(c) 鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンまたはその誘導体を得るステップ。
(c) 鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンまたはその誘導体を得るステップ。
好ましくはこのステップ(c)の前に以下のステップが行なわれる:
(a) ラセミのプレガバリンを(L)−酒石酸またはその誘導体で処理して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ;および
(b) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶するステップ。
(a) ラセミのプレガバリンを(L)−酒石酸またはその誘導体で処理して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ;および
(b) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶するステップ。
代替的に、このステップ(c)の前に好ましくは以下のステップが行なわれる:
(a) ラセミのプレガバリンを(L)−酒石酸またはその誘導体で処理して、プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体(ここで、プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体のプレガバリンがラセミである)を得るステップ;および
(b) プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ。
(a) ラセミのプレガバリンを(L)−酒石酸またはその誘導体で処理して、プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体(ここで、プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体のプレガバリンがラセミである)を得るステップ;および
(b) プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ。
好ましくは、本方法はさらに以下のステップを含む:
(d) 鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを再結晶するステップ。
(d) 鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを再結晶するステップ。
好ましくは、ステップ(c)で用いられる塩基は、有機および無機の塩基、好ましくは有機塩基である。好ましくは有機塩基は、アミン、好ましくはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、またはこれらの混合物、好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンである。好ましくは、無機塩基は、アンモニア、水酸化金属(たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウム)、炭酸金属(たとえば炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、または炭酸カルシウム)、またはこれらの混合物である。好ましくは溶液または懸濁液のpHを、4から8、好ましくは6.5から7.5に調整する。好ましくは、ステップ(c)は0〜30℃、好ましくは20〜30℃の温度で行なう。
好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ(a)は、水の存在または非存在下、有機溶媒中で行なう。好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ(b)において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、水の存在または非存在下で、有機溶媒から再結晶する。これら好ましい実施形態のステップ(c)は、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物中で行なう。好ましくは、これら好ましい実施形態のステップ(d)において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を、有機溶媒もしくは水、またはこれらの混合物から再結晶する。有機溶媒は、プロトン溶媒または非プロトン溶媒であってもよい。好ましくは、有機溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。
本発明の方法のすべての実施形態において、好ましくは反応ステップのいずれも種晶の接種を含まない。
本発明の方法のすべての実施形態において、好ましくは、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸は、工業規模で、好ましくは0.5kg、1kg、10kg、50kg、100kg、500kgまたはそれ以上の単位で調製される。
本発明の方法のすべての実施形態において、好ましくは反応温度は、その反応を通して80℃未満、好ましくは70℃未満、好ましくは60℃未満、好ましくは50℃未満である。
本発明の方法のすべての実施形態において、好ましくは、合計反応時間は30時間未満、好ましくは25時間未満、好ましくは20時間未満、好ましくは15時間未満である。
本発明の方法のすべての実施形態において、好ましくは、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は、80%、85%、90%、95%、またはそれ以上のモル収率で得られる。好ましくは、得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は、95%、98%、99%、99.5%、99.9%、またはそれ以上(キラルHPLCにより測定)の鏡像異性純度を有する。好ましくは、得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は、95%、98%、99%、99.5%、99.9%、またはそれ以上(HPLCにより測定)の化学純度を有する。好ましくは、得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は、3%、2%、1%、0.5%、0.1%またはそれ以下(HPLCにより測定)の対応するラクタムを含む。
本発明方法のすべての実施形態において、好ましくは、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸は、80%、85%、90%、95%、またはそれ以上のモル収率で得られる。好ましくは、得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸は、99%、99.5%、99.9%、99.99%、またはそれ以上(キラルHPLCにより測定)の鏡像異性純度を有する。好ましくは、得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸は、99%、99.5%、99.9%、99.99%またはそれ以上(HPLCにより測定)の化学純度を有する。好ましくは、得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸は、1%、0.5%、0.1%、0.01%、またはそれ以下(HPLCにより測定)の対応するラクタムを含む。
本発明の第4の局面は、本発明の第1の、第2の、および第3の局面の方法によって得られる鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を提供する。本発明の第4の局面は、99%、99.5%、99.9%、99.99%、またはそれ以上(キラルHPLCにより測定)の鏡像異性純度を有するγ−アミノ酸をも提供する。本発明の第4の局面は、99%、99.5%、99.9%、99.99%、またはそれ以上(HPLCにより測定)の化学純度を有するγ−アミノ酸をも提供する。本発明の第4の局面は、95%、98%、99%、99.5%、99.9%、またはそれ以上(キラルHPLCにより測定)の鏡像異性純度を有するγ−アミノ酸の塩をも提供する。本発明の第4の局面は、95%、98%、99%、99.5%、99.9%、またはそれ以上(HPLCにより測定)の化学純度を有するγ−アミノ酸の塩をも提供する。
本発明の第5の局面は、本発明の第4の局面のγ−アミノ酸またはγ−アミノ酸の塩を含有する医薬組成物を提供する。
発明の詳細な説明
本発明の方法は以下の利点を有する:
・用いられる分割剤、好ましくは酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体は、安価であり、容易に入手可能である。
本発明の方法は以下の利点を有する:
・用いられる分割剤、好ましくは酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体は、安価であり、容易に入手可能である。
・本方法はおだやかな反応条件下で行なうことができる。
・いずれの方法のステップも約4時間以上かからないので、方法は全体として速い。
・いずれの方法のステップも約4時間以上かからないので、方法は全体として速い。
・高い分割収率が達成される(先行技術の分割の27w/w%と比較して32w/w%)。
・分割ステップにおいて優れた鏡像異性純度(98〜99%)が得られる。
・本方法は好適でありかつ容易に実施できる。
・本方法は好適でありかつ容易に実施できる。
・鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の単離は好適である。
・得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸は、ICHガイドラインの要件を満たす十分に高い品質である。
・得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸は、ICHガイドラインの要件を満たす十分に高い品質である。
・酸または熱によって触媒されるラクタム形成は最小限にされる。
・本方法は工業規模の製造に適している。
・本方法は工業規模の製造に適している。
本発明は、抗痙攣剤として広く用いられる、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(1)を調製する簡単、好適、および安価な方法を提供する。本発明の好ましい実施形態は、(L)−酒石酸またはその誘導体を用いてラセミのプレガバリン(2)を分割して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(1)を得る方法である。
本発明の方法の第1の好ましい実施形態は、スキーム2で要約されている。
この好ましい実施形態は3つまたは4つのステップ:(1)分割ステップ、(2)分別結晶ステップ、(3)単離ステップ、および必要に応じて(4)精製ステップを含む。分割ステップにおいて、ラセミのプレガバリン(2)を(L)−酒石酸で処理して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)(98〜99%S−異性体と、キラルHPLCにより測定)を得る。分別結晶ステップにおいて、(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)の分別結晶によって、その鏡像異性純度が99.75〜100%S−異性体(キラルHPLCにより測定)に増加する。単離ステップにおいて、(S)−プレガバリン(1)を鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)から単離する。必要に応じて行なわれる精製ステップにおいて、(S)−プレガバリン(1)を再結晶により精製する。
ステップ(1)において、ラセミのプレガバリン(2)を、好ましくは有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒、有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒の混合物、水、または1つ以上の有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒と水との混合物に、溶解または懸濁させる。好ましくは、有機プロトン性溶媒または有機非プロトン性溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。好ましい溶媒は、アルコール(好ましくはn−ブタノール)と水との混合物でありこの混合物は好ましくは0.5%から50%の水、好ましくは15%から25%の水を含む。ラセミのプレガバリン(2)は好ましくは5〜30℃、好ましくは20〜25℃の温度で溶解または懸濁される。
(L)−酒石酸を、好ましくはラセミのプレガバリン(2)に対して0.4当量から10当量、好ましくは1から1.05当量、用いる。(L)−酒石酸は、固体または溶液として、ラセミのプレガバリン(2)の溶液または懸濁液に加えてもよい。好ましい溶液は、有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒、有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒の混合物、水、または1つ以上の有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒と水との混合物中の(L)−酒石酸の溶液である。好ましくは、有機プロトン性溶媒または有機非プロトン性溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。好ましくは、(L)−酒石酸を、固体として、ラセミのプレガバリン(2)の溶液または懸濁液に加える。(L)−酒石酸添加における好ましい温度は、5〜30℃、好ましくは20〜25℃である。
(L)−酒石酸の添加後、反応混合物を好ましくは0〜70℃、好ましくは10〜30℃、好ましくは25〜30℃の温度で撹拌して、透明な溶液を得る。透明な溶液を好ましくは5分〜10時間、好ましくは約1時間撹拌する。次に、透明な溶液を好ましくはセライト(登録商標)のベッドでろ過する。得られたろ液を、好ましくは5分から10時間の間、−10〜30℃の温度で、好ましくは約4時間、8〜15℃で撹拌して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)を析出させる。
好ましくは(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)をろ過により単離して、好ましくは40〜60℃、好ましくは40〜45℃の温度で乾燥させる。得られた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)の鏡像異性純度は、好ましくは95%、98%、98.5%、99%、またはそれ以上(キラルHPLCにより測定)である。得られた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)のモル収率は、好ましくは80%、90%、95%、またはそれ以上である。
ステップ(2)において、(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)をその鏡像異性純度を向上させるために分別結晶に付す。(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)を、好ましくは有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒、有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒の混合物、水、または1つ以上の有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒と水との混合物に溶解または懸濁させる。好ましくは、有機プロトン性溶媒または有機非プロトン性溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。好ましい溶媒は、アルコール(好ましくはn−ブタノール)と水との混合物であり、この混合物は、好ましくは0.5%から50%の水、好ましくは15%から25%の水を含む。(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)を好ましくは5〜30℃、好ましくは20〜25℃の温度で溶解または懸濁させる。
(S)−プレガバリン(L)−酒石酸(4)の溶液または懸濁液を、好ましくは0〜30℃、好ましくは20〜30℃の温度で撹拌して、透明な溶液を得る。透明な溶液を、好ましくは5分〜10時間、好ましくは約1時間撹拌する。次に、透明な溶液を、好ましくはセライト(登録商標)のベッドでろ過する。得られたろ液を、好ましくは5分から10時間、−10〜30℃の温度で、好ましくは約4時間、10〜15℃で撹拌して、より高い鏡像異性純度の(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)を析出させる。
(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)を、好ましくはろ過により単離して、好ましくは40〜60℃、好ましくは40〜45℃の温度で乾燥する。(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)の鏡像異性純度は、好ましくは99%、99.5%、99.8%、99.9%、99.99%またはそれ以上(キラルHPLCにより測定)である。得られた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)のモル収率は、好ましくは90%、95%、またはそれ以上である。
ステップ(3)において、(S)−プレガバリン(1)を(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)から単離する。(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)を、好ましくは有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒、有機プロトン性溶媒もしくは非プロトン性溶媒の混合物、水、または1つ以上の有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒と水との混合物に溶解または懸濁させる。好ましくは、有機プロトン性溶媒または有機非プロトン性溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。好ましい溶媒は、アルコール(好ましくはn−ブタノール)と水との混合物であり、この混合物は、好ましくは0.5%から50%の水、好ましくは10%から25%の水を含む。別の好ましい溶媒は、ケトンと水との混合物であり、この混合物は、好ましくは0.5%から50%の水、好ましくは10%から25%の水を含む。ほかの好ましい溶媒は、ほかの溶媒を含まない単一の有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒である。別の好ましい溶媒は、ほかの溶媒を含まない水である。(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)を好ましくは5〜30℃、好ましくは20〜25℃の温度で溶解または懸濁させる。
(S)−プレガバリン(1)を(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)から単離するために、好ましくは溶液または懸濁液のpHを、4〜8、好ましくは6.5〜7.5に調整する。pHは、有機または無機の塩基、好ましくは有機塩基を用いることによって調整される。好ましい有機塩基は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、またはシクロヘキシルアミン、好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンである。好ましい無機塩基は、アンモニア;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの水酸化金属;炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウムなどの炭酸金属;およびこれらの混合物である。pHは好ましくは、−10から30℃、好ましくは20〜25℃の温度で調整される。反応混合物を5分から6時間、好ましくは−10から30℃の温度で、好ましくは1〜2時間、好ましくは0〜5℃の温度で撹拌する。
(S)−プレガバリン(1)を好ましくはろ過によって単離して、好ましくは35〜60℃、好ましくは40〜45℃の温度で乾燥する。得られた(S)−プレガバリン(1)の鏡像異性純度は、好ましくは99.8%、99.9%、99.99%、またはそれ以上(キラルHPLCにより測定)である。得られた(S)−プレガバリン(1)の化学純度は、好ましくは98.5%、99%、99.5%、またはそれ以上(HPLCにより測定)である。得られた(S)−プレガバリン(1)のモル収率は、好ましくは85%、90%、またはそれ以上である。
必要に応じて行なわれるステップ(4)において、(S)−プレガバリン(1)を有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒、有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒の混合物、水、または1つ以上の有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒と水との混合物から、必要に応じてさらに精製する。好ましくは、有機プロトン性溶媒または有機非プロトン性溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。好ましい溶媒は、アルコール(好ましくはイソプロパノール)と水との混合物であり、この混合物は、好ましくは0.5%から50%の水、好ましくは10%から25%の水を含む。
好ましくは(S)−プレガバリン(1)を溶解または懸濁して、その溶液または懸濁液を30〜35℃の温度で、好ましくは0.5から3時間撹拌して透明な溶液を得る。好ましくは反応混合物を2〜4時間、0〜5℃で冷却して、(S)−プレガバリン(1)を析出させる。
(S)−プレガバリン(1)を好ましくはろ過によって単離して、好ましくは35〜60℃、好ましくは40〜45℃の温度で乾燥させる。得られた(S)−プレガバリン(1)の鏡像異性純度は、好ましくは99.9%、99.99%、またはそれ以上(キラルHPLCにより測定)である。得られた(S)−プレガバリン(1)の化学純度は、好ましくは99%、99.5%、またはそれ以上(HPLCにより測定)である。得られた(S)−プレガバリン(1)のモル収率は、好ましくは85%、90%、またはそれ以上である。
好ましくは、上記の4つのステップのいずれも種晶の接種を含まない。
上記と同様の反応条件に従い、(S)−プレガバリン(1)を得るためのラセミのプレガバリン(2)の分割が、以下を使用することによっても達成できる:酒石酸誘導体(たとえばO,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸(O,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸一水和物を含む)またはO,O′−ジベンゾイル−(L)−酒石酸)の鏡像異性体;またはマンデル酸もしくはその誘導体(たとえば(S)−3−クロロ−マンデル酸または(S)−3−ブロモ−マンデル酸)の鏡像異性体;またはカンファ−10−スルホン酸、カンファ−3−スルホン酸、3−ブロモ−カンファ−9−スルホン酸、2−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、2−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、2−フェノキシプロピオン酸、N−アセチルロイシン、N−(α−メチルベンジル)スクシンアミド酸、N−(α−メチルベンジル)フタルアミド酸、キナ酸、ジ−O−イソプロピリデン−2−オキソ−L−グロン酸、2−ヒドロキシ−4−イソプロペニル−1−メチル−シクロヘキサン−1−スルホン酸、もしくはこれらの誘導体の鏡像異性体。
上記と同様の反応条件に従い、(S)−プレガバリン(1)を得るためのラセミのプレガバリン(2)の分割が、以下を使用することによっても達成できる:酒石酸誘導体(たとえばO,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸(O,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸一水和物を含む)またはO,O′−ジベンゾイル−(L)−酒石酸)の鏡像異性体;またはマンデル酸もしくはその誘導体(たとえば(S)−3−クロロ−マンデル酸または(S)−3−ブロモ−マンデル酸)の鏡像異性体;またはカンファ−10−スルホン酸、カンファ−3−スルホン酸、3−ブロモ−カンファ−9−スルホン酸、2−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、2−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、2−フェノキシプロピオン酸、N−アセチルロイシン、N−(α−メチルベンジル)スクシンアミド酸、N−(α−メチルベンジル)フタルアミド酸、キナ酸、ジ−O−イソプロピリデン−2−オキソ−L−グロン酸、2−ヒドロキシ−4−イソプロペニル−1−メチル−シクロヘキサン−1−スルホン酸、もしくはこれらの誘導体の鏡像異性体。
上記と同様の反応条件に従い、ラセミのプレガバリン(2)以外のラセミのγ−アミノ酸の分割も達成できる。
本発明の方法の第2の好ましい実施形態は、スキーマ3に要約されている。
この好ましい実施形態は3つまたは4つのステップ:(1)塩調製ステップ、(2)分別結晶ステップ、(3)単離ステップ、および必要に応じて(4)精製ステップを含む。塩調製ステップにおいて、ラセミのプレガバリン(2)を(L)−酒石酸で処理して、プレガバリン(L)−酒石酸塩(5)(ここで、プレガバリン(L)−酒石酸塩(5)のプレガバリンはラセミである)を得る。分別結晶ステップにおいて、プレガバリン(L)−酒石酸塩(5)を分別結晶して、鏡像異性純度が99.75〜99.95%S−異性体(キラルHPLCにより測定)である鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)を得る。単離ステップにおいて、(S)−プレガバリン(1)を鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)から単離する。必要に応じて行なわれる精製ステップにおいて、(S)−プレガバリン(1)を再結晶によって精製する。
ステップ(1)において、プレガバリン(L)−酒石酸塩(5)を(L)−酒石酸を使用して調製する。ラセミのプレガバリン(2)を、好ましくは有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒、有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒の混合物、水、または1つ以上の有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒と水との混合物に、溶解または懸濁させる。好ましくは、有機プロトン性溶媒または有機非プロトン性溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。好ましい溶媒は、アルコール(好ましくはn−ブタノール)と水との混合物であり、この混合物は好ましくは0.5%から50%の水、好ましくは5%から12%の水を含む。ラセミのプレガバリン(2)を好ましくは5〜30℃、好ましくは20〜25℃の温度で溶解または懸濁させる。
(L)−酒石酸を好ましくはラセミのプレガバリン(2)に対して0.4当量から10当量、好ましくは1から1.05当量で用いる。(L)−酒石酸を、固体または溶液として、ラセミのプレガバリン(2)の溶液または懸濁液に加えてもよい。好ましい溶液は、有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒、有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒の混合物、水、または1つ以上の有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒と水との混合物中の(L)−酒石酸の溶液である。好ましくは、有機プロトン性溶媒または有機非プロトン性溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。好ましくは、(L)−酒石酸を、固体として、ラセミのプレガバリン(2)の溶液または懸濁液に加える。(L)−酒石酸添加における好ましい温度は、5〜30℃、好ましくは20〜25℃である。
(L)−酒石酸の添加後、反応混合物を好ましくは0〜70℃、好ましくは10〜30℃、好ましくは25〜30℃の温度で撹拌して、透明な溶液を得る。透明な溶液を好ましくは5分〜10時間、好ましくは約1時間、20〜25℃の温度で撹拌する。透明な溶液を好ましくはさらに5分から10時間の間、−10〜10℃の温度で、好ましくは約4時間、0〜5℃で撹拌して、プレガバリン(L)−酒石酸塩(5)(ここで、プレガバリン(L)−酒石酸塩(5)のプレガバリンはラセミである)を析出させる。
プレガバリン(L)−酒石酸塩(5)を好ましくはろ過により単離して、好ましくは40〜60℃、好ましくは40〜45℃の温度で乾燥させる。得られたプレガバリン(L)−酒石酸塩(5)のモル収率は、好ましくは80%、90%、95%、98%またはそれ以上である。
ステップ(2)において、プレガバリン(L)−酒石酸塩(5)を分別結晶して鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)を得る。プレガバリン(L)−酒石酸塩(5)を、好ましくは有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒、有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン溶媒の混合物、水、または1つ以上の有機プロトン性溶媒もしくは有機非プロトン性溶媒と水との混合物に、溶解または懸濁させる。好ましくは、有機プロトン性溶媒または有機非プロトン性溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である。好ましい溶媒は、アルコール(好ましくはn−ブタノール)と水との混合物であり、この混合物は、好ましくは0.5%から50%の水、好ましくは15%から25%の水を含む。プレガバリン(L)−酒石酸塩(5)を好ましくは5〜30℃、好ましくは20〜25℃の温度で溶解または懸濁させる。
プレガバリン(L)−酒石酸塩(5)の溶液または懸濁液を、0〜30℃、好ましくは20〜30℃の温度で撹拌して、透明な溶液を得る。透明な溶液を好ましくは5分〜10時間、好ましくは約1時間撹拌する。次に、透明な溶液を好ましくはセライト(登録商標)のベッドによってろ過する。得られたろ液を、好ましくは5分から10時間、−10から30℃の温度で、好ましくは約4時間、10〜15℃で撹拌して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)を析出させる。
鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)を好ましくはろ過により単離して、好ましくは40〜60℃、好ましくは40〜45℃の温度で乾燥させる。鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)の鏡像異性純度は、好ましくは99%、99.5%、99.8%、99.9%、99.99%またはそれ以上(キラルHPLCにより測定)である。得られた鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)のモル収率は、好ましくは80%、85%、90%、95%、またはそれ以上である。
ステップ(3)および(4)は、スキーム2で記載したように行なわれる。
好ましくは、上記の4つのステップのいずれも種晶の接種を含まない。
好ましくは、上記の4つのステップのいずれも種晶の接種を含まない。
上記と同様の反応条件に従い、(S)−プレガバリン(1)を得るためのラセミのプレガバリン(2)の分割は、以下を使用することによっても達成できる:酒石酸誘導体(たとえばO,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸(O,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸一水和物を含む)またはO,O′−ジベンゾイル−(L)−酒石酸)の鏡像異性体;またはマンデル酸もしくはその誘導体(たとえば(S)−3−クロロ−マンデル酸または(S)−3−ブロモ−マンデル酸)の鏡像異性体;またはカンファ−10−スルホン酸、カンファ−3−スルホン酸、3−ブロモ−カンファ−9−スルホン酸、2−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、2−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、2−フェノキシプロピオン酸、N−アセチルロイシン、N−(α−メチルベンジル)スクシンアミド酸、N−(α−メチルベンジル)フタルアミド酸、キナ酸、ジ−O−イソプロピリデン−2−オキソ−L−グロン酸、2−ヒドロキシ−4−イソプロペニル−1−メチル−シクロヘキサン−1−スルホン酸、もしくはこれらの誘導体の鏡像異性体。
上記と同様の反応条件に従い、ラセミのプレガバリン(2)以外のラセミのγ−アミノ酸の分割も達成できる。
実施例1:L−酒石酸を使用した、スキーム2で示される方法によるラセミのプレガバリン(2)の分割
(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)の調製:
ラセミの3−アミノエチル−5−メチルヘキサン酸(2)(100g)、L−酒石酸(94.3g)、n−ブタノール(1.0L)および水(200ml)の混合物を、25〜30℃で撹拌して、透明な溶液を得た。次に、その透明な溶液をろ過し、8〜10℃に冷却して、4時間、8〜10℃で撹拌した。得られた固体をろ過して、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:90g(93モル%、46w/w%)。鏡像異性純度:99.0%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.64%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)の調製:
ラセミの3−アミノエチル−5−メチルヘキサン酸(2)(100g)、L−酒石酸(94.3g)、n−ブタノール(1.0L)および水(200ml)の混合物を、25〜30℃で撹拌して、透明な溶液を得た。次に、その透明な溶液をろ過し、8〜10℃に冷却して、4時間、8〜10℃で撹拌した。得られた固体をろ過して、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:90g(93モル%、46w/w%)。鏡像異性純度:99.0%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.64%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)の再結晶:
(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)(90g)を、n−ブタノール(450ml)および水(90ml)に加え、20〜30℃で撹拌して、透明な溶液を得た。その透明な溶液をろ過し、10〜15℃に冷却して、4時間撹拌した。得られた固体をろ過し、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:81g(90モルおよびw/w%)。鏡像異性純度:100%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.84%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)(90g)を、n−ブタノール(450ml)および水(90ml)に加え、20〜30℃で撹拌して、透明な溶液を得た。その透明な溶液をろ過し、10〜15℃に冷却して、4時間撹拌した。得られた固体をろ過し、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:81g(90モルおよびw/w%)。鏡像異性純度:100%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.84%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
(S)−プレガバリン(1)の調製:
再結晶した(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)(81g)を、イソプロパノール(324ml)および水(81ml)に加え、25〜30℃で撹拌して、透明な溶液を得た。その溶液を20〜25℃に冷却し、pHをN,N−ジイソプロピルエチルアミン(89.1ml)を使用して7.0から7.5に調整した。固体が析出した。反応混合物を0〜5℃に冷却し、1時間撹拌した。次に、得られた固体をろ過し、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:36.5g(88モルおよびw/w%)。鏡像異性純度:100%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.96%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
再結晶した(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)(81g)を、イソプロパノール(324ml)および水(81ml)に加え、25〜30℃で撹拌して、透明な溶液を得た。その溶液を20〜25℃に冷却し、pHをN,N−ジイソプロピルエチルアミン(89.1ml)を使用して7.0から7.5に調整した。固体が析出した。反応混合物を0〜5℃に冷却し、1時間撹拌した。次に、得られた固体をろ過し、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:36.5g(88モルおよびw/w%)。鏡像異性純度:100%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.96%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
(S)−プレガバリン(1)の再結晶:
(S)−プレガバリン(1)(36.5g)をイソプロパノール(694ml)および水(219ml)に加えて、30〜35℃に温めて、透明な溶液を得た。その透明な溶液をろ過し、0〜5℃に冷却して、4時間、0〜5℃で撹拌した。得られた固体をろ過し、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:32.8g(90モルおよびw/w%)。鏡像異性純度:100%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.99%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
(S)−プレガバリン(1)(36.5g)をイソプロパノール(694ml)および水(219ml)に加えて、30〜35℃に温めて、透明な溶液を得た。その透明な溶液をろ過し、0〜5℃に冷却して、4時間、0〜5℃で撹拌した。得られた固体をろ過し、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:32.8g(90モルおよびw/w%)。鏡像異性純度:100%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.99%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
実施例2:L−酒石酸を使用した、スキーム3で示される方法によるラセミのプレガバリン(2)の分割
プレガバリン(L)−酒石酸塩(5)の調製:
ラセミの3−アミノエチル−5−メチルヘキサン酸(2)(100g)、L−酒石酸(94.3g)、n−ブタノール(1.0L)および水(100ml)の混合物を、25〜25℃で撹拌して、透明な溶液を得た。次に、その透明な溶液をろ過し、0〜5℃に冷却して、4時間、0〜5℃で撹拌した。得られた固体をろ過して、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:184.5g(95モルおよびw/w%)。鏡像異性純度:48%(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)および52%(R)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.91%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
プレガバリン(L)−酒石酸塩(5)の調製:
ラセミの3−アミノエチル−5−メチルヘキサン酸(2)(100g)、L−酒石酸(94.3g)、n−ブタノール(1.0L)および水(100ml)の混合物を、25〜25℃で撹拌して、透明な溶液を得た。次に、その透明な溶液をろ過し、0〜5℃に冷却して、4時間、0〜5℃で撹拌した。得られた固体をろ過して、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:184.5g(95モルおよびw/w%)。鏡像異性純度:48%(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)および52%(R)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.91%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
分別結晶による(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)の調製:
プレガバリン(L)−酒石酸塩(5)(184.5g)を、n−ブタノール(1845ml)および水(369ml)に加え、20〜30℃で撹拌して、透明な溶液を得た。その透明な溶液をろ過し、10〜15℃に冷却して、4時間撹拌した。得られた固体をろ過し、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:81g(88モル%、44w/w%)。鏡像異性純度:99.5%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.97%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
プレガバリン(L)−酒石酸塩(5)(184.5g)を、n−ブタノール(1845ml)および水(369ml)に加え、20〜30℃で撹拌して、透明な溶液を得た。その透明な溶液をろ過し、10〜15℃に冷却して、4時間撹拌した。得られた固体をろ過し、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:81g(88モル%、44w/w%)。鏡像異性純度:99.5%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.97%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
(S)−プレガバリン(1)の調製:
(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)(81g)を、イソプロパノール(324ml)および水(81ml)に加え、25〜30℃で撹拌して、透明な溶液を得た。その溶液を20〜25℃に冷却して、pHをN,N−ジイソプロピルエチルアミン(89.1ml)を使用して7.0から7.5に調整した。固体が析出した。反応混合物を0〜5℃に冷却し、1時間撹拌した。次に、得られた固体をろ過し、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:36.5g(88モルおよびw/w%)。鏡像異性純度:100%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.92%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩(4)(81g)を、イソプロパノール(324ml)および水(81ml)に加え、25〜30℃で撹拌して、透明な溶液を得た。その溶液を20〜25℃に冷却して、pHをN,N−ジイソプロピルエチルアミン(89.1ml)を使用して7.0から7.5に調整した。固体が析出した。反応混合物を0〜5℃に冷却し、1時間撹拌した。次に、得られた固体をろ過し、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:36.5g(88モルおよびw/w%)。鏡像異性純度:100%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.92%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
(S)−プレガバリン(1)の再結晶:
(S)−プレガバリン(1)(36.5g)をイソプロパノール(694ml)および水(219ml)に加え、30〜35℃に温めて、透明な溶液を得た。その透明な溶液をろ過し、0〜5℃に冷却して、4時間、0〜5℃で撹拌した。得られた固体をろ過し、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:32.8g(90モルおよびw/w%)。鏡像異性純度:100%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.98%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
(S)−プレガバリン(1)(36.5g)をイソプロパノール(694ml)および水(219ml)に加え、30〜35℃に温めて、透明な溶液を得た。その透明な溶液をろ過し、0〜5℃に冷却して、4時間、0〜5℃で撹拌した。得られた固体をろ過し、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:32.8g(90モルおよびw/w%)。鏡像異性純度:100%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.98%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
実施例3:O,O′−ジ−p−トルオイル−(D)−酒石酸を用いた、スキーム2で示される方法と類似の方法によるラセミのプレガバリン(2)の分割
(S)−プレガバリンO,O′−ジ−p−トルオイル−(D)−酒石酸塩(6)の調製:
ラセミの3−アミノエチル−5−メチルヘキサン酸(2)(100g)、O,O′−ジ−p−トルオイル−(D)−酒石酸(126g)、t−ブタノール(1.0L)および水(200ml)の混合物を、20〜25℃で撹拌して、透明な溶液を得た。次に、その透明な溶液をろ過し、0〜5℃に冷却して、4時間、0〜5℃で撹拌した。得られた固体をろ過して、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:168g(98モル%、49w/w%)。鏡像異性純度:96.0%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.50%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
(S)−プレガバリンO,O′−ジ−p−トルオイル−(D)−酒石酸塩(6)の調製:
ラセミの3−アミノエチル−5−メチルヘキサン酸(2)(100g)、O,O′−ジ−p−トルオイル−(D)−酒石酸(126g)、t−ブタノール(1.0L)および水(200ml)の混合物を、20〜25℃で撹拌して、透明な溶液を得た。次に、その透明な溶液をろ過し、0〜5℃に冷却して、4時間、0〜5℃で撹拌した。得られた固体をろ過して、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:168g(98モル%、49w/w%)。鏡像異性純度:96.0%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.50%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
(S)−プレガバリンO,O′−ジ−p−トルオイル−(D)−酒石酸塩(6)の再結晶:
(S)−プレガバリンO,O′−ジ−p−トルオイル−(D)−酒石酸塩(6)(168g)を、t−ブタノール(1680ml)および水(336ml)に加え、20〜30℃で撹拌して、透明な溶液を得た。その透明な溶液をろ過し、10〜15℃に冷却して、4時間撹拌した。得られた固体をろ過して、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:148g(88モルおよびw/w%)。鏡像異性純度:99.8%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.50%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
(S)−プレガバリンO,O′−ジ−p−トルオイル−(D)−酒石酸塩(6)(168g)を、t−ブタノール(1680ml)および水(336ml)に加え、20〜30℃で撹拌して、透明な溶液を得た。その透明な溶液をろ過し、10〜15℃に冷却して、4時間撹拌した。得られた固体をろ過して、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:148g(88モルおよびw/w%)。鏡像異性純度:99.8%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.50%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
(S)−プレガバリン(1)の調製:
再結晶した(S)−プレガバリンO,O′−ジ−p−トルオイル−(D)−酒石酸塩(6)(148g)を、イソプロパノール(740ml)および水(196ml)に加え、25〜30℃で撹拌して、透明な溶液を得た。その溶液を20〜25℃に冷却して、pHをN,N−ジイソプロピルエチルアミン(70.0ml)を使用して7.0から7.5に調整した。固体が析出した。反応混合物を0〜5℃に冷却して、1時間撹拌した。次に、得られた固体をろ過して、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:37.5g(87モルおよびw/w%)。鏡像異性純度:100%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.96%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
再結晶した(S)−プレガバリンO,O′−ジ−p−トルオイル−(D)−酒石酸塩(6)(148g)を、イソプロパノール(740ml)および水(196ml)に加え、25〜30℃で撹拌して、透明な溶液を得た。その溶液を20〜25℃に冷却して、pHをN,N−ジイソプロピルエチルアミン(70.0ml)を使用して7.0から7.5に調整した。固体が析出した。反応混合物を0〜5℃に冷却して、1時間撹拌した。次に、得られた固体をろ過して、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:37.5g(87モルおよびw/w%)。鏡像異性純度:100%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.96%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
(S)−プレガバリン(1)の再結晶:
(S)−プレガバリン(1)(37.5g)をイソプロパノール(694ml)および水(219ml)に加え、30〜35℃に温めて、透明な溶液を得た。その透明な溶液をろ過し、0〜5℃に冷却して、4時間、0〜5℃で撹拌した。得られた固体をろ過し、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:32.8g(87.5モルおよびw/w%)。鏡像異性純度:100%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.98%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
(S)−プレガバリン(1)(37.5g)をイソプロパノール(694ml)および水(219ml)に加え、30〜35℃に温めて、透明な溶液を得た。その透明な溶液をろ過し、0〜5℃に冷却して、4時間、0〜5℃で撹拌した。得られた固体をろ過し、40〜45℃で真空下、乾燥した。収量:32.8g(87.5モルおよびw/w%)。鏡像異性純度:100%S−異性体(キラルHPLCにより測定)。化学純度:99.98%(HPLCにより測定)。ラクタム不純物はHPLCでは観測されなかった。
実施例3のステップ1および2はn−ブタノールを用いても行なわれ、同様の結果が得られた。
実施例4:L−酒石酸を用いた、スキーム2で示される方法と類似の方法によるラセミのプレガバリン(2)の分割
分割ステップ(1)および分別結晶ステップ(2)において、表1に示される溶媒を用いて実施例1を繰り返した。これらの溶媒を用いて得られた(S)−プレガバリン(1)の鏡像異性純度および化学純度も表1に示す。
分割ステップ(1)および分別結晶ステップ(2)において、表1に示される溶媒を用いて実施例1を繰り返した。これらの溶媒を用いて得られた(S)−プレガバリン(1)の鏡像異性純度および化学純度も表1に示す。
本発明についての上述の記載は、例示のためのみであることが、理解されるであろう。実施例は発明の範囲を限定するものではない。さまざまな修正および実施形態は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく行なうことができ、その本発明の範囲と精神は添付の特許請求の範囲によってのみ規定される。
Claims (89)
- 酒石酸、カンファ−10−スルホン酸、カンファ−3−スルホン酸、3−ブロモ−カンファ−9−スルホン酸、2−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、2−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、2−フェノキシプロピオン酸、N−アセチルロイシン、N−(α−メチルベンジル)スクシンアミド酸、N−(α−メチルベンジル)フタルアミド酸、キナ酸、ジ−O−イソプロピリデン−2−オキソ−L−グロン酸、2−ヒドロキシ−4−イソプロペニル−1−メチル−シクロヘキサン−1−スルホン酸、もしくはこれらの誘導体の鏡像異性体、またはマンデル酸誘導体の鏡像異性体の使用を含む、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する方法。
- 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸が、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンである、請求項1に記載の方法。
- 酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体が、(L)−酒石酸、O,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸またはO,O′−ジベンゾイル−(L)−酒石酸である、請求項1または2に記載の方法。
- 酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体が(L)−酒石酸である、請求項3に記載の方法。
- マンデル酸誘導体の鏡像異性体が、(S)−3−クロロ−マンデル酸、または(S)−3−ブロモ−マンデル酸である、請求項1または2に記載の方法。
- 以下のステップを含む、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法:
(a) ラセミのγ−アミノ酸を、酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体で処理して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ;
(b) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を再結晶するステップ;
(c) ステップ(a)または(b)で得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。 - 以下のステップを含む、請求項6に記載の方法:
(a) ラセミのプレガバリンを(L)−酒石酸またはその誘導体で処理して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ;
(b) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶するステップ;
(c) ステップ(a)または(b)で得られた鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを再結晶するステップ。 - 以下のステップを含む、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法:
(a) ラセミのγ−アミノ酸を酒石酸またはその誘導体の鏡像異性体で処理して、γ−アミノ酸の塩(ここで、γ−アミノ酸の塩のγ−アミノ酸はラセミである)を得るステップ;
(b) γ−アミノ酸の塩を再結晶して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ;
(c) 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。 - 以下のステップを含む、請求項8に記載の方法:
(a) ラセミのプレガバリンを(L)−酒石酸またはその誘導体で処理して、プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体(ここで、プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体のプレガバリンはラセミである)を得るステップ;
(b) プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ;
(c) 鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを再結晶するステップ。 - ステップ(c)で用いられる塩基が有機および無機の塩基である、請求項6から9のいずれか1項に記載の方法。
- 有機の塩基がアミンである、請求項10に記載の方法。
- アミンが、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、またはこれらの混合物である、請求項11に記載の方法。
- 無機の塩基が、アンモニア、水酸化金属、炭酸金属、またはこれらの混合物である、請求項10に記載の方法。
- 水酸化金属が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、もしくは水酸化リチウムであり、および/または炭酸金属が炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、もしくは炭酸カルシウムである、請求項13に記載の方法。
- ステップ(a)が、水の存在または非存在下、有機溶媒中で行なわれる、請求項6から14のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(b)において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、水の存在または非存在下、有機溶媒から再結晶する、請求項6から15のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(d)において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物から再結晶する、請求項6から16のいずれか1項に記載の方法。
- 有機溶媒がプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒である、請求項6から17のいずれか1項に記載の方法。
- 有機溶媒が、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である、請求項6から18のいずれか1項に記載の方法。
- 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物から結晶させることを含む、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を調製する方法。
- 溶媒混合物が、85:15から50:50の割合のアルコール:水を含む、請求項20に記載の方法。
- 溶媒混合物が、80:20から60:40の割合のアルコール:水を含む、請求項21に記載の方法。
- アルコールが、メタノール、エタノール、n−プロパノール、i−プロパノール、n−ブタノール、i−ブタノール、t−ブタノール、2−ペンタノール、3−ペンタノール、4−ペンテン−2−オール、1,6−ヘキサンジオール、1−ヘキサノール、5−ヘキセン−l−オール、グリセリン、1−ヘプタノール、2−ヘプタノール、1−オクタノール、2−オクタノール、または3−オクタノールである、請求項20から22のいずれか1項に記載の方法。
- アルコールがn−ブタノールである、請求項23に記載の方法。
- 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が(S)−プレガバリンの塩である、請求項20から24のいずれか1項に記載の方法。
- 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が、酒石酸、カンファ−10−スルホン酸、カンファ−3−スルホン酸、3−ブロモ−カンファ−9−スルホン酸、2−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、2−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、2−フェノキシプロピオン酸、N−アセチルロイシン、N−(α−メチルベンジル)スクシンアミド酸、N−(α−メチルベンジル)フタルアミド酸、キナ酸、ジ−O−イソプロピリデン−2−オキソ−L−グロン酸、2−ヒドロキシ−4−イソプロペニル−1−メチル−シクロヘキサン−1−スルホン酸、マンデル酸、またはこれらの誘導体の塩である、請求項20から25のいずれか1項に記載の方法。
- 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が、(L)−酒石酸、O,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸、O,O′−ジンベンゾイル−(L)−酒石酸、(S)−3−クロロ−マンデル酸、または(S)−3−ブロモ−マンデル酸の塩である、請求項26に記載の方法。
- 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が、(L)−酒石酸の塩である、請求項27に記載の方法。
- 以下のステップを含む、請求項20から28のいずれか1項に記載の方法:
(a) ラセミのγ−アミノ酸を、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物中、酸分割剤で処理して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩(ここで、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩は溶媒混合物から結晶する)を得るステップ。 - さらに、以下のステップを含む、請求項29に記載の方法:
(b) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物から再結晶するステップ;
(c) ステップ(a)または(b)で得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。 - 以下のステップを含む、請求項29に記載の方法:
(a) ラセミのプレガバリンを、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物中、(L)−酒石酸またはその誘導体で処理して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体(ここで、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体は溶媒混合物から結晶する)を得るステップ。 - さらに、以下のステップを含む、請求項31に記載の方法:
(b) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物から再結晶するステップ;
(c) ステップ(a)または(b)で得られた鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを再結晶するステップ。 - 以下のステップを含む、請求項20から28のいずれか1項に記載の方法:
(b) γ−アミノ酸の塩(ここで、γ−アミノ酸の塩のγ−アミノ酸はラセミである)を、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物から再結晶して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ。 - ステップ(b)の前に、以下のステップが行なわれる、請求項33に記載の方法:
(a) ラセミのγ−アミノ酸を酸分割剤の鏡像異性体で処理して、γ−アミノ酸の塩を得るステップ。 - さらに、以下のステップを含む、請求項33または34に記載の方法:
(c) 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。 - 以下のステップを含む、請求項33に記載の方法:
(b) プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体(ここで、プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体のプレガバリンはラセミである)を、アルコールと少なくとも15%の水とを含む溶媒混合物から再結晶して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ。 - ステップ(b)の前に、以下のステップが行なわれる、請求項36に記載の方法:
(a) ラセミのプレガバリンを(L)−酒石酸塩またはその誘導体で処理して、プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ。 - さらに、以下のステップを含む、請求項36または37に記載の方法:
(c) 鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを得るステップ;および
(d) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを再結晶するステップ。 - 酸分割剤が、酒石酸、カンファ−10−スルホン酸、カンファ−3−スルホン酸、3−ブロモ−カンファ−9−スルホン酸、2−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、2−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、2−フェノキシプロピオン酸、N−アセチルロイシン、N−(α−メチルベンジル)スクシンアミド酸、N−(α−メチルベンジル)フタルアミド酸、キナ酸、ジ−O−イソプロピリデン−2−オキソ−L−グロン酸、2−ヒドロキシ−4−イソプロペニル−1−メチル−シクロヘキサン−1−スルホン酸、マンデル酸、またはその誘導体である、請求項29、30または34に記載の方法。
- 酸分割剤が、(L)−酒石酸、O,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸、O,O′−ジンベンゾイル−(L)−酒石酸、(S)−3−クロロ−マンデル酸または(S)−3−ブロモ−マンデル酸である、請求項39に記載の方法。
- 酸分割剤が(L)−酒石酸である、請求項40に記載の方法。
- ステップ(c)で用いられる塩基が、有機および無機の塩基である、請求項30、32、35または38に記載の方法。
- 有機の塩基がアミンである、請求項42に記載の方法。
- アミンが、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、またはこれらの混合物である、請求項43に記載の方法。
- 無機の塩基が、アンモニア、水酸化金属、炭酸金属、またはこれらの混合物である、請求項42に記載の方法。
- 水酸化金属が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、もしくは水酸化リチウムであり、および/または炭酸金属が、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、もしくは炭酸カルシウムである、請求項45に記載の方法。
- ステップ(d)において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物から再結晶する、請求項30,32,35または38に記載の方法
- ステップ(c)または(d)で用いられる有機溶媒が、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒である、請求項30,32,35、38または47に記載の方法。
- ステップ(c)または(d)で用いられる有機溶媒が、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である、請求項30,32,35、38または47に記載の方法。
- 以下のステップを含む、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を調製する方法:
(c) 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を得るステップ。 - 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が(S)−プレガバリンの塩であり、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸が(S)−プレガバリンである、請求項50に記載の方法。
- 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が、酒石酸、カンファ−10−スルホン酸、カンファ−3−スルホン酸、3−ブロモ−カンファ−9−スルホン酸、2−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、2−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、2−フェノキシプロピオン酸、N−アセチルロイシン、N−(α−メチルベンジル)スクシンアミド酸、N−(α−メチルベンジル)フタルアミド酸、キナ酸、ジ−O−イソプロピリデン−2−オキソ−L−グロン酸、2−ヒドロキシ−4−イソプロペニル−1−メチル−シクロヘキサン−1−スルホン酸、マンデル酸、またはその誘導体の塩である、請求項50または51に記載の方法。
- 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が、(L)−酒石酸、O,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸、O,O′−ジンベンゾイル−(L)−酒石酸、(S)−3−クロロ−マンデル酸、または(S)−3−ブロモ−マンデル酸の塩である、請求52に記載の方法。
- 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が、(L)−酒石酸の塩である、請求項53に記載の方法。
- ステップ(c)の前に、以下のステップが行なわれる、請求項50から54のいずれか1項に記載の方法:
(a) ラセミのγ−アミノ酸を酸分割剤の鏡像異性体で処理して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ;および
(b) 必要に応じて鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を再結晶するステップ。 - ステップ(c)の前に、以下のステップが行なわれる、請求項50から54のいずれか1項に記載の方法:
(a) ラセミのγ−アミノ酸を酸分割剤の鏡像異性体で処理して、γ−アミノ酸の塩(ここで、γ−アミノ酸の塩のγ−アミノ酸はラセミである)を得るステップ;および
(b) γ−アミノ酸の塩を再結晶して、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を得るステップ。 - 酸分割剤が、酒石酸、カンファ−10−スルホン酸、カンファ−3−スルホン酸、3−ブロモ−カンファ−9−スルホン酸、2−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、2−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、2−フェノキシプロピオン酸、N−アセチルロイシン、N−(α−メチルベンジル)スクシンアミド酸、N−(α−メチルベンジル)フタルアミド酸、キナ酸、ジ−O−イソプロピリデン−2−オキソ−L−グロン酸、2−ヒドロキシ−4−イソプロペニル−1−メチル−シクロヘキサン−1−スルホン酸、マンデル酸、またはこれらの誘導体である、請求項55または56に記載の方法。
- 酸分割剤が、(L)−酒石酸、O,O′−ジ−p−トルオイル−(L)−酒石酸、O,O′−ジンベンゾイル−(L)−酒石酸、(S)−3−クロロ−マンデル酸、または(S)−3−ブロモ−マンデル酸である、請求項57に記載の方法。
- 酸分割剤が、(L)−酒石酸である、請求項58に記載の方法。
- 以下のステップをさらに含む、請求項50から59のいずれか1項に記載の方法:
(d) 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を再結晶するステップ。 - 以下のステップを含む、請求項50から60のいずれか1項に記載の方法:
(c) 鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物に溶解または懸濁させて、その溶液または懸濁液のpHを塩基で調整して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを得るステップ。 - ステップ(c)の前に、以下のステップが行なわれる、請求項61に記載の方法:
(a) ラセミのプレガバリンを(L)−酒石酸またはその誘導体で処理して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ;および
(b) 必要に応じて鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶するステップ。 - ステップ(c)の前に、以下のステップが行なわれる、請求項61に記載の方法:
(a) ラセミのプレガバリンを(L)−酒石酸またはその誘導体で処理して、プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体(ここで、プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体のプレガバリンはラセミである)を得るステップ;および
(b) プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を再結晶して、鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリン(L)−酒石酸塩またはその誘導体を得るステップ。 - 以下のステップをさらに含む、請求項61から63のいずれか1項に記載の方法:
(d) 鏡像異性的に高められた(S)−プレガバリンを再結晶するステップ。 - ステップ(c)で用いられる塩基が有機および無機の塩基である、請求項50から64のいずれか1項に記載の方法。
- 有機の塩基がアミンである、請求項65に記載の方法。
- アミンが、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、またはこれらの混合物である、請求項66に記載の方法。
- 無機の塩基が、アンモニア、水酸化金属、炭酸金属、またはこれらの混合物である、請求項65に記載の方法。
- 水酸化金属が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、もしくは水酸化リチウムであり、および/または炭酸金属が、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、もしくは炭酸カルシウムである、請求項68に記載の方法。
- ステップ(a)が、水の存在または非存在下、有機溶媒中で行なわれる、請求項55,56,62、または63に記載の方法。
- ステップ(b)において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩を、水の存在または非存在下、有機溶媒から再結晶する、請求項55,56,62、または63に記載の方法。
- ステップ(d)において、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸を、有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物から再結晶する、請求項60または64に記載の方法。
- 有機溶媒がプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒である、請求項50から73のいずれか1項に記載の方法。
- 有機溶媒が、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、またはハロゲン化溶媒である、請求項50から73のいずれか1項に記載の方法。
- 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸が工業規模で調製される、前掲の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 反応温度が反応を通して80℃未満である、前掲の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 合計反応時間が30時間未満である、前掲の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が、80%以上のモル収率で得られる、前掲の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が、95%以上(キラルHPLCにより測定)の鏡像異性純度を有する、前掲の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸の塩が、95%以上(HPLCにより測定)の化学純度を有する、前掲の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸が、80%以上のモル収率で得られる、前掲の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸が、99%以上(キラルHPLCにより測定)の鏡像異性純度を有する、前掲の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 得られた鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸が、99%以上(HPLCにより測定)の化学純度を有する、前掲の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前掲の請求項のいずれか1項に記載の方法によって得られた、鏡像異性的に高められたγ−アミノ酸。
- 99%、またはそれ以上(キラルHPLCにより測定)の鏡像異性純度を有する、γ−アミノ酸。
- 99%、またはそれ以上(HPLCにより測定)の化学純度を有する、γ−アミノ酸。
- 95%、またはそれ以上(キラルHPLCにより測定)の鏡像異性純度を有する、γ−アミノ酸の塩。
- 95%、またはそれ以上(HPLCにより測定)の化学純度を有する、γ−アミノ酸の塩。
- 請求項84から86のいずれか1項に記載のγ−アミノ酸、または請求項87もしくは88に記載のγ−アミノ酸の塩を含有する、医薬組成物。
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