MX2008013457A - 1,2,4-triazoles trisustituidos. - Google Patents

1,2,4-triazoles trisustituidos.

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MX2008013457A
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Yves Emiel Maria Van Roosbroeck
Johannes Wilhelmus John F Thuring
Gregor James Macdonald
Anne Simone Josephine Lesage
Theodorus Dinklo
Bruyn Marcel Frans Leopold De
Wei Zhuang
Keybus Frans Alfons Maria Den
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Abstract

La presente invención hace referencia a derivados de3-anilina-5-aril triazol y análogos o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, a procedimientos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, de acuerdo con la Fórmula (I) (ver fórmula (I)) la invención particularmente hace referencia a moduladores alostéricos positivos de receptores nicotínicos de acetilcolina, teniendo tal modulador alostérico positivo la capacidad de aumentar la eficacia de los agonistas de los receptores nicotínicos.

Description

1 ,2,4-TRIAZOLES TRISUSTITUIDOS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención hace referencia a derivados de 3-anilina- 5-aril triazol y análogos o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, a procedimientos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia. La invención particularmente hace referencia a moduladores alostéricos positivos de receptores nicotínicos de acetilcolina, teniendo dichos moduladores alostéricos positivos la capacidad de aumentar la eficacia de los agonistas de receptores nicotínicos. EP 1044970 describe 3-alquilamino-1 ,2,4-triazoles como ligandos del receptor neuropeptídico Y. El documento de Makara G.M., et al. (Organic Letters (2002) Vol.4 (10); 1751-1754) describe la síntesis en fase sólida de 3-alquilamino-1 ,2,4-triazoles y ejemplifica la síntesis no exitosa de ?/-(4-metoxifenil)-1 -metil-5(4-metilfenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina [CAS N°: 433710-55-5] y no menciona las potenciales aplicaciones terapéuticas de este compuesto, en particular acerca de su uso como modulador alostérico positivo del receptor nicotinico de acetilcolina al . Chen Chen et al., en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1 1 (2001 ) 3165-3168 describe la síntesis de l-alquil-3-amino-5-aril-IH-[l,2,4]triazoles, in particular A/-(2-metoxifenil)-1-metil-5-(2,4-diclorofenil)-1 H- 1 ,2,4-triazol-3-amina, y su uso como antagonista del factor-1 de liberación de corticotropina (CRF1 ). Los receptores colinérgicos normalmente se unen al neurotransmisor endógeno acetilcolina (ACh), desencadenando por lo tanto la apertura de los canales iónicos. Los receptores ACh en el sistema nervioso central de los mamíferos pueden dividirse en subtipos muscarínicos (mAChR) y nicotínicos (nAChR) tomando como base las activididades agonistas de la muscarina y la nicotina, respectivamente. Los receptores nicotínicos de acetilcolina son canales iónicos activados por ligandos que contienen cinco subunidades. Se han dividido los miembros de la familia de genes de la subunidad nAChR en dos grupos tomando como base sus secuencias de aminoácidos; un grupo que contiene las denominadas subunidades ß, y un segundo grupo que contiene las subunidades a. Se ha demostrado que tres clases de subunidades a, a7, a8 y a.9, forman receptores funcionales cuando se expresan solas y de este modo se presume que forman receptores pentaméricos homooligoméricos. Se ha desarrollado un modelo alostérico de estado de transición de nAChR que involucra al menos un estado de reposo, un estado activado y un estado "desensibilizado" de canal cerrado, un proceso mediante el cual los receptoers se tornan insensibles al agonista. Diferentes ligandos de nAChR pueden estabilizar el estado conformacional de un receptor al cual preferentemente se unen. Por ejemplo, los agonistas ACh y la (-)-nicotina estabilizan respectivamente los estados activos y desensibilizados.
Se han vinculado los cambios de la actividad de los receptores nicotínicos con una variedad de enfermedades. Algunas de estas, por ejemplo miastenia gravis y epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante (ADNFLE) se asocian con reducciones en la actividad de la transmisión nicotínica ya sea debido a una disminución en el número de receptores o a un aumento en la desensibilización. También se ha conjeturado que las reducciones en los receptores nicotínicos median déficits cognitivos observados en enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. Los efectos de la nicotina del tabaco también se median a través de receptores nicotínicos, y dado que el efecto de la nicotina es estabilizar receptores en un estado desensibilizado, una actividad aumentada de los receptores nicotínicos puede reducir el deseo de fumar. Se han sugerido compuestos que se unen a nAChRs para el tratamiento de una gama de trastornos que involucran una función coligérnica reducida tales como déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención o pérdida de la memoria. Se espera que la modulación de la actividad del receptor nicotínico al sea beneficiosa en una cantidad de enfermedades que incluyen enfermedad de Alzheimer, Demencia de Cuerpos de Lewy, Trastorno de Hiperactividad con Déficit de Atención, ansiedad, esquizofrenia, manía, depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trauma cerebral u otros trastornos neurológicos, degenerativos o psiquiátricos donde existe una pérdida de la sinapsis colinérgica, que incluyen jetlag, adicción a la nicotina, dolor. Sin embargo, el tratamiento con agonistas de receptores nicotínicos que actúa en el mismo sitio que el ACh es problemático ya que el ACh no sólo activa, sino que también bloquea la actividad de los receptores a través de procedimientos que incluyen desensibilización y bloqueo no competitivo. Además, la actividad prolongada parece inducir una activación de larga duración. Por lo tanto, puede esperarse que los agonistas de Ach tengan la capacidad tanto de reducir como de aumentar la actividad. En los receptores nicotínicos en general, y en particular en el receptor a7-nicotínico, la desensibilización limita la duración de acción de un agonista aplicado. Hemos descubierto sorpresivamente que ciertos compuestos novedosos pueden aumentar la eficacia de agonistas en receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR). Es probable que los compuestos que tienen este tipo de acción (denominados de aquí en más "moduladores alostéricos positivos") sean particularmente útiles para el tratamiento de afecciones asociadas con reducciones en la transmisión nicotínica. En un escenario terapéutico tales compuestos podrían restaurar la comunicación interneuronal normal sin afectar el perfil temporal de activación. Además, no se espera que los moduladores alostéricos positivos produzcan inactivación a largo plazo de los receptores como puede ocurrir en la aplicación prolongada de agonistas.
Los moduladores positivos de nAChR de la presente invención son útiles para el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos de deterioro intelectual o enfermedades o afecciones donde es beneficiosa la modulación del receptor nicotínico al .
La presente invención se refiere a derivados de 3-anilina-5-aril triazol que tienen propiedades de modulador alostérico positivo, en particular que aumentan la eficacia de los agonistas en el receptor nicotínico al. La invención también se refiere a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención también se refiere al uso de derivados de 3-anilina-5-aril triazol para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos de deterioro intelectual o enfermedades o afecciones donde es beneficiosa la modulación del receptor nicotínico al .
Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos de la técnica anterior y farmacológicamente por su actividad como moduladores alostéricos positivos del receptor nicotínico al de acetilcolina.
La presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) Z \ que incluye todas las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, donde Z es alquilo Ci-6 o alquilo Ci-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alquil C1-6-O-, R1R2N-C(=O)-, R7-0-C(=0)-NR8-, R10-O-C(=O)-, R3-C(=O)-NR4-, HO-N-C(=NH)-, halo, oxo, polihaloalquilo C1-6 y Het; Q es fenilo, piridinilo, indolinilo, benzodioxolilo, 1 ,4-benzodioxanilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirimidinilo, o piridazinilo, donde cada radical se sustituye en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, alquilo C^, alquil Ci_6-0-, alquiltio Ci.6l alquil C1 -6-0-C(=0)-, HO-C(=0)- alquil Ci-6-, Het, polihaloalquilo C-6, HO-alquil Ci-6-, polihaloalquil C1-6-O-, amino, amino-alquil C-6-, alquil C1-6-S(=0)2-, mono o di(alquil C -6)amino, formilamino, alquil C1-6-C(=0)-NR11- y R12R 3N-C(=O)-; L es alquilo C1.6 sustituido en forma opcional con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, alquil C1-6-O-, alquiltio C1.6, alquil polihaloalquilo d-6 y polihaloalquil Ci-6-0-¡ o es cicloalquilo C3-6, fenilo, pirimidinilo, piridinilo, pirimidazolilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, imidazotiazolilo, benzodioxolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, 5,6,7,8-tetrahidro- quinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 2,3-dihidro-pirrolpiridinilo, furopiridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzodioxanilo, dihidrofuropiridinilo, 7-azaindolinilo, y 3,4-d¡hidro-2H-1 ,4-benzoxazin¡lo; donde cada uno de los radicales mencionados con anterioridad se sustituye en forma opcional con uno o dos o más sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, alquilo Ci-6, alquil Ci-6-?-, alquiltio C1-6, alquil C1-6-0-C(=0)-, HO-C(=0)-alquil C1 -6 -, Het1, polihaloalquilo C -6l HO-alquil Ci,6-, polihaloalquil C1-6-O-, amino, aminoalquil C1-6-, alquil mono o di(alquil Ci.6)amino, formilamino, alquil C1-6-C(=0)-NR14-, R15R16N-C(=0)-, morfolinilo, CH30-alquil C1-6-NH-, HO-alquil C1-6-NH-, benciloxi, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3.6-NH-, cicloalquil C3-6-alquil C1-6-NH-, polihaloalquil alquil C1-6 C(=0)-, y alquil C -6-0-alquil C1-6-; R1 y R2 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C -6, cicloalquilo C3-6, alquil C -4-0-alqu¡lo C -6l Het2, HO-alquilo C1-6, polihaloalquilo Ci.6, cicloalquilo C3_6 sustituido con alquilo C1-4, cicloalquil C3-6 alquilo dimetilamino-alquilo C -4 o 2-hidroxiciclopentan-1 -ilo; o R1 y R2 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical heterociclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y pirazolidinilo; donde dicho radical heterociclico se sustituye en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano y alquilo Ci.6¡ R3 representa hidrógeno, alquilo C -6, cicloalquilo C3-6, Het3 o alquilo Ci-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alquil C -4-O- y Het4; R4 y R8 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C1.6, o cicloalquilo C3_6; donde cada uno de estos radicales alquilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, y alquil Ci_ -0-; R6 representa hidrógeno, alquilo C1 -6, o donde Q representa fenilo, R6 puede también ser un alcanodiilo C2-6 unido a dicho anillo fenilo para formar junto con el nitrógeno al cual se encuentra unido y dicho anillo fenilo un sistema anular bicíclico fusionado que contiene 9 a 10 átomos anulares tal como indolinilo o tetrahidroquinolinilo, cada uno sustituido en forma opcional con trifluorometilo; R7 y R10 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C-i.6 o cicloalquilo C3-6; donde cada uno de estos radicales alquilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alquil Ci-4-0-, Het4 y NH2-C(CH3)=N-; R1 1 y R14 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo Ci-6 o cicloalquilo Cz-ß', donde cada uno de estos radicales alquilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano y alquil C -4-0-¡ R12 y R13 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo Ci-6 o cicloalquilo C3-6; donde cada uno de estos radicales alquilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano o alquil C1-4-0-¡ o R12 y R13 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y pirazolidinilo; donde dicho radical heterocíclico se sustituye en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo Ci-6 o polihaloalquilo Ci-6; R15 y R 6 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo Ci_6 o cicloalquilo C3.6; donde cada uno de estos radicales alquilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano y alquil Ci- -O-; o R15 y R16 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y pirazolidinilo; donde dicho radical heterocíclico se sustituye en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo C-i-6 y polihaloalquilo C1-6; Het y Het1 representan cada uno en forma independiente piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiomorfolinilo o pirazolilo; donde cada radical se sustituye en forma independiente con 1 , 2 o 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyante en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo C1 -6 y polihaloalquilo Ci_6; Het2 representa piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiomorfolinilo, pirazolilo o tetrahidrofuranilo; donde cada radical se sustituye en forma independiente con 1 , 2 o 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo Ci_6 y polihaloalquilo C1-6; Het3 representa piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiomorfolinilo o pirazolilo; donde cada radical se sustituye en forma independiente con 1 , 2 o 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo C^.el y polihaloalquilo Ci.6; Het4 representa piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiomorfolinilo o pirazolilo; donde cada radical se sustituye en forma independiente con 1 , 2 o 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano o alquilo C1-6; un A/-óxido, una sal de adición, un solvato, o una amina cuaternaria aceptable farmacéuticamente del mismo; con la condición de que dicho compuesto no sea N-(2- metoxifenil)-1 -metil-5-(2,4-diclorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina. La presente invención hace referencia en particular a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) que incluye todas las formas estereoquimicamente isoméricas del mismo, donde Z es alquilo C-i-6 o alquilo Ci_6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alquil C1-6-0-, R R2N-C(=0)-, R7-0-C(=0)-NR8-, R10-O-C(=O)- y R3-C(=0)-NR4-; Q es fenilo, piridinilo, indolinilo, benzodioxolilo, 1 ,4-benzodioxanilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirimidinilo, o piridazinilo; donde cada radical se sustituye en forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, alquilo d-6, alquil C -6-0-, alquiltio Ci-6, alquil C1-6-O-C(=O)-, HO-C(=O)-alquil C1-6-, Het, polihaloalquilo 0?-6, HO-alquil C1 -6-, polihaloalquil Ci-6-0-, amino, amino-alquil Ci-6-, alquil C1-6-S(=0)2-, mono o di(alquil L es alquilo Ci_6 sustituido en forma opcional con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, alquil Ci-6-0-, alquiltio Ci-6, alquil polihaloalquilo Ci-6 y polihaloalquil C-i.6-0-; o es cicloalquilo C3-6, fenilo, pirimidinilo, piridinilo, pirimidazolilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, imidazotiazolilo, benzodioxolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 2,3-dihidro-pirrolopiridinilo, furopiridinilo o 2,3-dihidrobenzofuranilo; donde cada uno de los radicales mencionados con anterioridad se sustituie en forma opcional con uno o dos o más sustituientes, seleccionándose cada sustituiente en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, alquilo Ci_6, alquil d-6-?-, alquiltio C1-6, alquil HO-C(=0)-alquil d.6 -, Het1 , polihaloalquilo Ci-6, HO-alquil C1 -6-, polihaloalquil Ci.6-0-, amino, aminoalquil Ci-6-, alquil formilamino, alquil C1-6-C(=O)-NR14-, R 5R16N-C(=0)-; R1 y R2 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C-i-6l cicloalquilo C3-6, alquil Ci-4-0-alquilo C1-6 o Het2; o R1 y R2 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y pirazolidinilo; donde dicho radical heterocíclico se sustituye en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo Ci-6 y polihaloalquilo Ci-6; R3 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, Het3 o alquilo Ci_6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alquil C -4-O- y Het4; R4 y R8 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C-i-6, o cicloalquilo C3.6; donde cada uno de estos radicales alquilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano y alquil Ci-40-; R6 representa hidrógeno, alquilo Ci-6, o donde Q representa fenilo, R6 puede también ser un alcanediilo C2-6 unido a dicho anillo fenilo para formar junto con el nitrógeno al cual se encuentra unido y dicho anillo fenilo un sistema anular bicíclico fusionado que contiene 9 a 10 átomos anulares tal como indolinilo o tetrahidroquinolinilo; R7 y R10 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C^, o cicloalquilo C3-6; donde cada uno de estos radicales alquilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alquil Ci-4-0- y Het4; R1 1 y R14 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo Ci-6, o cicloalquilo C3-6; donde cada uno de estos radicales alquilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano y alquil C1-4-0-, R12 y R13 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo d-6, o cicloalquilo C3-6; donde cada uno de estos radicales alquilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano o alquil C1.4-O-; o R12 y R 3 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y pirazolidinilo; donde dicho radical heterocíclico se sustituye en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo d-6 o polihaloalquilo Ci-6; R15 y R16 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo Ci_6, o cicloalquilo C3.6; donde cada uno de estos radicales alquilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano y alquil C1.4-O-; o R15 y R16 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o pirazolidinilo; donde dicho radical heterocíclico se sustituye en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo Ci-6 o polihaloalquilo C1-6; Het y Het1 representan cada uno en forma independiente piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, ¡midazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiomorfolinilo o pirazolilo; donde cada radical se sustituye en forma independiente con 1 , 2 o 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo Ci-6 y polihaloalquilo Ci.6; Het2 representa piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiomorfolinilo o pirazolilo; donde cada radical se sustituye en forma independiente con 1 , 2 o 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo Ci-6 y polihaloalquilo Ci_6; Het3 representa piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiomorfolinilo o pirazolilo; donde cada radical se sustituye en forma independiente con 1 , 2 o 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo C1.6 y polihaloalquilo Ci-6¡ Het4 representa piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiomorfolinilo o pirazolilo; donde cada radical se sustituye en forma independiente con 1 , 2 o 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano o alquilo Ci-6; un A/-óxido, una sal de adición, un solvato, o una amina cuaternaria aceptable farmacéuticamente del mismo. con la condición de que dicho compuesto no sea N-(2-metoxifenil)-1 -metil-5-(2,4-diclorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina, y A/-(4-metoxifenil)-1 -metil-5-(4-metilfenil)- 1 HA ,2,4-triazol-3-amina.
Un compuesto particular de acuerdo con la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) que incluye todas las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, donde Z es alquilo o alquilo Ci-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alquil C1-6-0-, R1R2N-C(=0)-, R7-0-C(=0)-NR8-, R10-O-C(=O)-, R3-C(=0)-NR4-, HO-N-C(=NH)-, halo, oxo, polihaloalquilo C1 -6 y Het; Q es fenilo, piridinilo, benzodioxolilo, donde cada radical se sustituye en forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-6, alquil Ci-6-0-, polihaloalquilo-Ci-6, polihaloalquil d-6-O-, y mono o di(alquil Ci-6)amino; L es fenilo, piridinilo, benzodioxolilo, indolinilo, quinolinilo, 2,3-dihidropirrolopiridinilo, furopiridinilo, benzodioxanilo, dihidrofuropiridinilo, 7-azaindolinilo, 3,4-dihidro-2H- ,4-benzoxazinilo; donde cada radical se sustituye en forma independiente con uno o dos o más sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-6l alquil C^-O-, polihaloalquilo C1-6, HO-alquil C -6-, polihaloalquil Ci-6-0-, amino-alquil C1 -6-, mono o di(alquil C1-6)amino, R15R16N-C(=0)-, morfolinilo, CH30-alquil C1-6-NH-, HO-alquil C1-6-NH-, benciloxi, cicloalquilo C3.6, cicloalquil C3-6-NH-, cicloalquil C3_6-alquil C1-6-NH-, polihaloalquil C1-6-C(=O)-NR14-, alquil C1-6-C(=O)-, y alquil C -6-O-alquil C1-6-; R1 y R2 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquil C1-4-O-alquil Ci.6, Het2, HO-alquilo Ci-6, polihaloalquilo Ci.6, cicloalquilo C3-6 sustituido con alquilo C1-4, cicloalquil C3-6 alquilo Ci_6, dimetilaminoalqu¡lo-Ci-4 o 2-hidroxiciclopentan-1-ilo; o R y R2 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, y morfolinilo; R3 representa hidrógeno, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_6, o Het3; R4 y R8 representan cada uno en forma independiente hidrógeno o alquilo d-6; R6 representa hidrógeno, o donde Q representa fenilo, R6 puede también ser un alcanediilo C2-6 unido a dicho anillo fenilo para formar junto con el nitrógeno al cual se encuentra unido y dicho anillo fenilo indolinilo sustituido con trifluorometilo; R7 y R10 representan cada uno en forma independiente alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; R1 y R14 representan cada uno en forma independiente hidrógeno o alquilo d.6; R15 y R16 representan cada uno en forma independiente hidrógeno o alquilo Ci_6; o R 5 y R16 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar pirrolidinilo; Het y Het1 representan cada uno en forma independiente oxazolilo sustituido en forma opcional con alquilo Ci-6¡ Het2 representa tetrahidrofuranilo; Het3 representa oxazolilo; un A/-óxido, una sal de adición, un solvato, o una amina cuaternaria aceptable farmacéuticamente del mismo. Más particularmente los compuestos de acuerdo con la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula Z que incluye todas las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, donde Z es alquilo Ci_6 sustituido con hidroxi, R1R2N-C(=0)-, R3-C(=0)-NR4-; Q es fenilo, piridinilo, o benzodioxolilo; donde cada radical se sustituye en forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, alquilo C1.6, alquil Ci_6-0-, polihaloalquilo Ci.6l polihaloalquil Ci.6-0-, y mono o di(alquil Ci_6)amino; L es fenilo, piridinilo, benzodioxolilo, indolinilo, 2,3-dihidropirrolopiridinilo, furopiridinilo, benzodioxanilo, dihidrofuropiridinilo, 7-azaindolinilo, o 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazinilo; donde cada radical se sustituye en forma opcional con uno o dos o más sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en halo, alquilo C-|.6, alquil C1-6-0-, HO-alquil Ci_6-, mono o di(alquil Ci-6)amino, cicloalquilo C3.6, cicloalquil C3-6-NH-, cicloalquil C3-6-alquil C1-6-NH-, y alquil C1-6-0-alqui C -6-; R1 y R2 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; R3 representa alquilo C1-6; R4 representa hidrógeno o alquilo Ci-6; R6 representa hidrógeno; un A/-óxido, una sal de adición, un solvato, o una amina cuaternaria aceptable farmacéuticamente del mismo. Un compuesto aún más en particular de acuerdo con la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) Z que incluyeNodas las ^ ojmas estereoquimicamente isoméricas del mismo, donde Z es hidroxialquilo C2.3 o R1R2N-C(=0)-alquilo d.3; Q es fenilo o piridinilo; donde cada radical se sustituye en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, alquilo Ci-6, alquil C1.6-O-, polihaloalquilo-Ci_6, polihaloalquil Ci-6-O-, y mono o di(alquil Ci-6)amino o 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-ilo; L es fenilo, piridinilo, indolinilo, 2,3-dihidropirrolopiridinilo, benzodioxanilo, dihidrofuropiridinilo, 7-azaindolinilo o 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazinilo; donde cada radical se sustituye en forma opcional con uno o dos o más sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en fluoro, cloro, alquilo Ci-2, alquil C1-2-O-, mono- o di(alquil Ci_6)amino, ciclopropilo, ciclopropil-NH-, ciclopropilmetil-NH- y metil-0-metil-¡ R1 y R2 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C1-2 o cicloalquilo C3.5; R6 representa hidrógeno; un A/-óxido, una sal de adición, un solvato, o una amina cuaternaria aceptable farmacéuticamente del mismo. De acuerdo con una modalidad particular de la invención, Z se selecciona del grupo de hidroxietilo; 2-hidroxipropilo; isopropilmetil-NH-C(=0)-; metil-NH-C(=0)-metilo; etil-NH-C(=0)-metilo; dimetilamino-C(=0)-etil-; pirrolidinil-C(=0)-etil-; isopropilamino-C(=0)-metil-; e isoxazolcarboxamida- propilo donde dicho anillo isoxazol se sustituye en forma opcional con metilo. De acuerdo con otra modalidad particular de la invención, Q es 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-ilo. De acuerdo con otra modalidad particular de la invención, L se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, o 1 ,4-benzodioxanilo; donde dicho L se sustituye en forma opcional con uno o más sustituyentes metilo o etilamino. En particular L se selecciona de 1 ,4-benzodioxanilo y piridinilo; todos los radicales mencionados con anterioridad, más en particular 4-piridinilo, se sustituyen con un sustituyente metilo o etilamino. Son compuestos representativos de acuerdo con la presente invención (S)-5-[2-(etilamino)-4-piridinil]-a-metil-3-[(3,4,5-trifluorofenil)-amino]-1 H-1 ,2,4-triazol-1-etanol, 3-[(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)amino]-N,N-dimetil-5-(4-piridinil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -propanamida, 3-[(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)amino]-A/-etil-5-(2-metil-4-piridinil)-1 /-/-1 ,2,4-triazol-1-acetamida, 3-[(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)amino]-/V,/V-dimetil-5-(2-metil-4-piridinil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -propanamida, A/-(ciclopropilmetil)-3-[(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)amino]-5-(2-metil-4-piridinil)-1 /-/-1 ,2,4-triazol-1-acetamida, que incluyen todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, un /V-óxido, una sal de adición aceptable farmacéuticamente, un solvato, o una amina cuaternaria de los mismos. Son otros compuestos representativos de acuerdo con la presente invención 5-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-/V-metil-3-[[3-(trifluorometil)fen¡l]-amino]-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -acetamida, 5-(2,3-dihidro-1 ,4-benzod¡oxin-6-il)-A/-(1 -metiletil)-3-[[3-(trifluorometil)-fenil]amino]-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -acetamida, 5-(4-piridinil)-3-[[3-(thfluorometil)fenil]amino]-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -etanol, 5-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]amino]-1 H-1 , 2, 4-triazol-1 -etanol, 5-(2-cloro-4-piridinil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]amino]-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -etanol, rV;A/-dimetil-5-(4-piridinil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]amino]-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -propanamida, 5-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-A/,/V-dimetil-3-[[3-(trifluorometil)-fenil]-amino]-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -propanamida, 5-metil-A/-[3-[5-(4-piridinil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]amino]-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il]propil]-3-isoxazolcarboxamida, que incluye todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, un /V-óxido, una sal de adición aceptable farmacéuticamente, un solvato, o una amina cuaternaria de los mismos. De acuerdo a lo utilizado con anterioridad o a continuación, alquilo Ci-4 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo; alquilo C1-6 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen 1 a 6 átomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo Ci.4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; cicloalquilo C3_6 es genérico a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El radical L o Q como se describe con anterioridad para los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) puede unirse al remanente de la molécula de acuerdo con la fórmula (I) a través de cualquier carbono anular o heteroátomo de acuerdo a lo apropiado. Por ejemplo, cuando L es piridinilo, puede ser 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo. Las líneas punteadas en los sistemas anulares indican que el enlace puede unirse a cualquier átomo anular apropiado. Cuando el sistema anular es un sistema anular bicíclico, el enlace puede unirse a cualquier átomo anular apropiado de cualquiera de los dos anillos. De acuerdo a lo utilizado con anterioridad, el término (=0) forma un resto carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando se une a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos se unen a un átomo de azufre. El término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo e yodo. De acuerdo a la utilización precedente y posterior, polihaloalquilo Ci_6 como un grupo o parte de un grupo es lo definido como alquilo C-i-6 mono o polihalosustituido, por ejemplo metilo con uno o más átomos de fluoro, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo, 1 , 1 -difluoro-etilo y similares. En el caso en que se unan más de un átomo de halógeno a un grupo alquilo dentro de la definición de polihaloalquilo o polihaloalquilo C -6, estos pueden ser iguales o diferentes. Los heterociclos mencionados en las definiciones anteriores y posteriores, pretenden incluir todas las formas isoméricas posibles de los mismos, por ejemplo pirrolilo también incluye 2H-pirrol¡lo; triazolilo incluye 1 ,2,4-triazolilo y 1 ,3,4-triazolilo; oxadiazolilo incluye 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo y 1 ,3,4-oxadiazolilo; tiadiazolilo incluye 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolílo, 1 ,2,5-tiadiazolilo y 1 ,3,4-tiadiazolilo; piranilo incluye 2/-/-piranilo y 4/-/-piranilo¡ benzodioxanilo incluye 1 ,4 y 1 ,3 benzodioxanilo; tetrahidroquinolinilo incluye 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo. Cuando cualquier variable aparece en más de una oportunidad en cualquier constituyente, cada definición es independiente. Se apreciará que algunos de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y sus A/-óxidos, sales de adición, solvatos, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos pueden contener uno o más centros de quiralidad y existen como formas estereoquímicamente isoméricas. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se utiliza en la presente o a continuación define todas las formas estereoisoméricas posibles que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y sus A/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales pueden poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquimicamente isoméricas, dichas mezclas contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica así como también cada una de las formas isoméricas individuales de acuerdo con la fórmula (I) y sus A/-óxidos, sales, solvatos, aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir asociadas con menos del 10%, con preferencia menos del 5%, en particular menos del 2% y con la mayor preferencia menos del 1 % de los otros isómeros. Obviamente, se pretende incluir las formas estereoquimicamente isoméricas de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) dentro del alcance de la invención. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) son aquellas donde el contraión es aceptable farmacéuticamente. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son aceptables farmacéuticamente pueden también encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto aceptable farmacéuticamente. Todas las sales, aceptables farmacéuticamente o no se incluyen dentro del ámbito de la presente invención. Las sales con adición de base o ácido aceptables farmacéuticamente como las mencionadas con anterioridad o a continuación pretenden comprender la formas salinas con adición de base o ácido no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) son capaces de formar. Las sales con adición de ácido aceptables farmacéuticamente pueden obtenerse en forma conveniente mediante el tratamiento de la forma básica con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhidrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. Por el contrario, dichas formas salinas pueden convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) que contienen un protón acídico pueden también convertirse en sus formas salinas no tóxicas de metal o con adición de amina mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas salinas básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, por ejemplo sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatros isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; la benzatina, A/-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario la forma salina puede convertirse mediante tratamiento con un ácido en la forma de ácido libre. El término solvatos hace referencia a hidratos y alcoholatos que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) así como las sales de los mismos, pueden formar. El término "amina cuaternaria" de acuerdo a lo utilizado con anterioridad define las sales de amonio cuaternarias que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) son capaces de formar mediante la reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo sustituido en forma opcional, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Pueden también utilizarse otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como trifluorometansulfonatos de alquilo, metansulfonatos de alquilo y p-toluensulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones aceptables farmacéuticamente incluyen por ejemplo cloro, bromo, iodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión seleccionado puede prepararse utilizando columnas de resina de intercambio iónico. Las formas A/-óxido de los presentes compuestos prentenden comprender los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno terciario se oxidan al denominado N-óxido. Algunos de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden también existir en su forma tautomérica. Se pretende que dichas formas, aunque no indicadas en forma explícita en la fórmula anterior, se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
Preparación de los compuestos Un compuesto de acuerdo con la invención puede en general prepararse mediante una sucesión de etapas, cada una de las cuales conocida por aquellos con experiencia en la técnica. En particular, los compuestos en esta solicitud de patente pueden prepararse de acuerdo con uno o más de los siguientes métodos de preparación. En los siguientes esquemas, y a menos que se indique lo contrario, todas las variables se utilizan de acuerdo a lo definido en la Fórmula (I).
ESQUEMA 0 Los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante cualquiera de los numerosos procedimientos sintéticos estándares comúnmente utilizados por aquellos en la técnica de la química orgánica y se preparan en general de acuerdo al Esquema 0 mediante la transformación de un derivado metiléster del ácido N-acil carbomimidotioico, de la fórmula general (V) en los 1 ,2,4-triazoles de fórmula (I) utilizando una hidrazina apropiada (VI) en condiciones conocidas en la técnica. Típicamente esta transformación se lleva a cabo en un solvente prótico, tal como metanol o un alcohol superior y requiere una temperatura entre temperatura ambiente y 150°C. En una modalidad particular el alcohol superior es alcohol ter-butílico y la temperatura de reacción se encuentra entre 70° y 120°C, con la mayor preferencia 100°C. Para aquellas reacciones, donde se utiliza la hidrazina (VI) como una sal de HCI, se prefiere la adición de una cantidad estoiquiométrica de una base. Dicha base puede ser una base inorgánica, tal como acetato de potasio o carbonato de potasio, sin embargo, con más preferencia, dicha base es una amina terciaria, tal como diisopropil etil amina o similares (Esquema 0).
ESQUEMA 1 (V) El intermediario común (V) en la síntesis de los triazoles trisustituidos de la presente invención típicamente se prepara mediante un protocolo que consiste en 3 transformaciones de síntesis (Esquema 1 ), comenzando con un cloruro de acilo de la fórmula general (II). El cloruro del ácido (II) puede obtenerse mediante tratamiento del ácido carboxilico (VII) con un exceso de cloruro de oxalilo, opcionalmente en presencia de DMF como catalizador, a temperatura elevada, en particular a temperatura de reflujo. Dicha transformación puede también efectuarse en presencia de un solvente orgánico, tal como diclorometano o similares. En una primera etapa se hace reaccionar el agente de acilación, tal como un cloruro de acilo (II), una mezcla o anhídrido simétrico, un fluoruro de acilo y similares; con un tiocianato de catión monovalente (MNCS en Esquema 1 ), tal como por ejemplo tiocianato de potasio o tiocianato de amonio para dar el isotiocianato de acilo correspondiente. Normalmente esta reacción se lleva a cabo utilizando acetona como solvente y a una temperatura de entre 0°C y 70°C, con preferencia a temperatura ambiente. El intermediario isotiocianato de acilo no se aisla pero se trata en el mismo medio de reacción con una amina apropiada (III) para dar la A/-acil tiourea de la fórmula general (IV). Normalmente esta reacción de transformación se lleva a cabo a una temperatura de entre 0°C y 70°C, con preferencia a temperatura ambiente. En una etapa final, la S-metilación de la /V-acil tiourea provee el metil éster derivado del ácido /V-acil carbomimidotioico, de la fórmula general (V). Esta transformación final requiere la presencia de una base fuerte, con preferencia una base inorgánica fuerte, tal como NaH y se lleva a cabo en un solvente aprótico tal como por ejemplo DMF, THF y similares, a una temperatura que oscila de -70°C a temperatura ambiente, con preferencia 0°C.
ESQUEMA 2 n = 1 - 6 (l-d) El compuesto de la fórmula general (l-a) puede hidrolizarse a un ácido carboxílico con la fórmula general (l-b). Esta transformación puede llevarse a cabo mediante la utilización de una solución acuosa de ácido fuerte, tal como HCI acuoso, en presencia de un co-solvente orgánico miscible en agua, tal como THF, metanol, o, con la mayor preferencia 1 ,4-dioxano. Una temperatura de reacción típica se encuentra entre temperatura ambiente y 100°C, con preferencia 50°C. En forma alternativa, dicha hidrólisis puede llevarse a cabo a través de saponificación, típicamente en presencia de una base de hidróxido, tal como LiOH o NaOH o similares, en una mezcla de solventes de agua y un co-solvente orgánico miscible en agua, tal como THF, metanol, 1 ,4-dioxano o mezclas de los mismos. La conversión adicional del ácido carboxilico en las amidas de fórmula (l-c) se realiza utilizando procedimientos conocidos en la técnica, tales como por ejemplo el tratamiento con una amina primaria o secundaria como la definida con anterioridad en presencia de HBTU (hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-/V,/V,/V',/V-tetrametiluronio) o EDCI, en un solvente aprótico como CH2CI2, o con más preferencia en un solvente aprótico polar como DMF en presencia de un aditivo de base de amina, tal como diisopropil etil amina. Bajo ciertas circunstancias el uso de HOBt como un aditivo puede ser una ventaja. En una modalidad particular de la presente invención, cuando n = 1 en un compuesto de la fórmula general l-a, la formación de una amida l-c puede lograrse directamente a partir de l-a mediante la reacción con una amina R -NH-R2 en un solvente prótico, tal como etanol o similares. La reacción puede llevarse a cabo entre 20 C y 160 C, dependiendo de la naturaleza de la amina. Una temperatura normalmente utilizada es de 80 C (Esquema 2).
ESQUEMA 3 n = 1 - 5 (i-e) En forma alternativa, cuando Z contiene una funcionalidad ciano, puede reducirse un nitrilo de la fórmula general (l-d) a una amina primaria de la fórmula general (IX) utilizando condiciones conocidas en la técnica, tal como por ejemplo hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador heterogéneo apropiado, tal como Níquel Raney en un sistema de solventes como metanol-amoníaco y THF. La acilación de la amina de fórmula general (IX) con un agente acilante (VIII), tal como por ejemplo un cloruro de 3-isoxazolcarbonilo o un anhídrido en presencia de una base de tipo amina, tal como trietilamina en un solvente apropiado, tal como por ejemplo THF o CH2CI2, provee las acilaminas de fórmula (l-e) (Esquema 3).
ESQUEMA 4 ' = H , alquilo c, Un desplazamiento nucleofílico aromático de un átomo de flúor en la posición 3 del anilino triazol trifluorado de la fórmula general (1-f) puede llevarse a cabo mediante la disolución de (l-f) en un solvente alcohólico, tal como etanol o similares, en presencia de una alquilamina primaria o secundaria R-NH2 o R-NH-R' y calentamiento a temperaturas elevadas, tal como 160°C en un horno de microondas, dando un compuesto final (l-g) (Esquema 4).
ESQUEMA 5 R' = H , alquilo C1 -6 R = alquilo C1 -6 . cicloalquilo C3-6 R-N H-R' = morfolino La síntesis de (ciclo)alquilamino piridinas de la fórmula general (l-¡1 ) o (l-i2) puede llevarse a cabo mediante tratamiento del precursor cloro piridinilo correspondiente (l-h1 ) o (l-h2) con una (ciclo)alquilamina primaria R- NH2 en un solvente alcohólico, tal como etanol o 1-butano o similares, opcionalmente en presencia de un co-solvente tal como THF o similares, y calentamiento a altas temperaturas, con preferencia en un intervalo entre 140°C y 160°C en un horno de microondas, o a 160°C-180°C en un autoclave. Dicha transformación puede llevarse a cabo bajo condiciones más leves (a menor temperatura) partiendo del compuesto de dicloro piridinilo (l-h.2), y es especialmente ventajosa cuando la núcleofilicidad de la alquilamina es pobre, tal como en el caso de ciclopropilamina. El átomo de cloro restante puede eliminarse catalíticamente, bajo una atmósfera de hidrógeno y utilizando Pd/C como catalizador, en presencia de una base inorgánica, tal como acetato de potasio, o una base de amina, tal como trietil amina, o similares (Esquema 5). Cuando el compuesto blanco es una 3-alquilamino piridina de la fórmula general (l-k), la 3-fluoro piridina correspondiente de la fórmula general (l-j) can puede ventajosamente seleccionarse como el material de comienzo. Dicha transformación requiere el calentamiento de (l-j) en presencia de una cantidad en exceso de alquilamina R-NH2 en un solvente alcohólico, tal como etanol a una temperatura entre 150°C y 200°C, tal como 180°C (Esquema 5).
ESQUEMA 5a R = alquilo C, 6 cicloalquilo C3.e R-N H-R1 = morfolino En una modalidad alternativa de la presente invención, pueden prepararse (ciclo)alquilamino piridinas de la fórmula general (l-i1 ) a partir del precursor cloro piridinilo correspondiente (l- 1 ) y la alquilamina primaria o secundaria R-NH2 o R-NH-R' apropiada utilizando catálisis de transición metálica. En particular, mediante condiciones de Buchwald-Hartwig, utilizando Pd2(dba)3 y un ligando de bidentato fosfina, tal como BINAP o similares, en presencia de una base fuerte inorgánica, tal como ferc-butóxido de potasio o sodio, en THF como solvente, pueden obtenerse compuestos de la fórmula general (l-i1 ). Una temperatura de reacción típica se encuentra en el intervalo de 100°C y 130°C, que puede obtenerse mediante el calentamiento de la mezcla de reacción en un horno de microondas (Esquema 5a).
ESQUEMA 6 El pirido dihidrofurano (l-m) puede obtenerse mediante hidrogenación catalítica del precursor pirido furano (l-l), utilizando Pd/C como catalizador en acetona como un solvente, o similares (Esquema 6).
ESQUEMA 7 (l-n) (l-o) R = H, F, Cl; R' = alquilo C^ , cicloalquilo 0,_6 ; R" = H . alquiloC,_6 . OalquilC, 6 Alquil o cicloalquil piridinas sustituidas de la fórmula general (l-o), pueden prepararse en forma opcional mediante tratamiento del precursor 2-cloro piridinilo (l-n) con un exceso (3-15 equiv.) de reactivo de Grignard R'- MgBr en presencia de una cantidad catalítica de Fe(acac)3 es un sistema de solventes que consiste en THF 85 % y NMP 15%. Dicha transformación puede llevarse a cabo en un intervalo de temperatura entre 0°C y 50°C, con la mayor preferencia entre 0°C y 25°C (Esquema 7).
ESQUEMA 8 (l-h1 ) ( I-P ) R = alquilo C,.e La síntesis de una 2-alcoxi pirídina derivatizada (l-p) puede llevarse a cabo mediante el tratamiento del precursor cloro piridinilo correspondiente (l-h1) con un alcóxido de sodio NaOR en un solvente alcohólico HOR, por ejemplo etanol cuando R = Et, y calentamiento a temperaturas elevadas, con preferencia a 100-130°C en un tubo de presión u horno de microondas (Esquema 8). En forma alternativa, puede ventajosamente utilizarse ter-butóxido de potasio como una base.
ESQUEMA 9 R = H,F , Oalquil C1 La anilino acil tiourea de la fórmula general (XXV) puede obternerse mediante hidrogenación catalítica del precursor nitro fenilo (XXVI), utilizando Pd/C como catalizador en presencia de tiofeno y óxido de vanadio en THF como solvente, o similares (Esquema 9).
ESQUEMA 10 La aza indolina protegida con acetilo de la fórmula general (XI) puede prepararse mediante el calentamiento del precursor de la fórmula general (X) en anhídrido acético, seguido por un tratamiento con una base inorgánica, tal como carbonato de potasio o similares, en un ambiente acuoso, con preferencia en presencia de un co-solvente orgánico, tal como THF o similares, a una temperatura entre 25°C y 80°C, con preferencia 50°C (Esquema 10).
ESQUEMA 11 La aza indolina de la fórmula general (l-t) puede prepararse mediante el tratamiento del precursor protegido por acetilo de la fórmula general (l-s) con una base inorgánica, tal como carbonato de potasio o similares, en un ambiente acuoso, con preferencia en presencia de un co-solvente orgánico, tal como metanol o similares, a una temperatura entre 25°C y 80°C, con preferencia a 70°C (Esquema 1 1 ).
ESQUEMA 12 ESQUEMA 12A El pirido triazol de la fórmula general (l-v) puede obternerse mediante hidrogenación catalítica del precursor cloro piridinilo (l-u), utilizando Pd/C como catalizador en presencia de tiofeno y una base inorgánica, tal como acetato de potasio o similares, o una base amina, tal como trietilamina o similares, en un solvente como metanol o THF, o similares (Esquema 12). En forma alternativa, cuando cualquiera de los sustituyentes Z y Q contienen funcionalidades que no son compatibles con las condiciones de hidrogenación catalítica, la piridina de la fórmula general (l-x) puede obtenerse a partir de la cloro piridina de la fórmula general (l-w), mediante tratamiento con un catalizador carbenoide, tal como el catalizador de Pd [1 ,3-bis[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-2-imidazolidiniliden]cloro^3-2-propenil)-paladio ([478980-01 -7]), en presencia de una base fuerte, tal como metóxido de sodio en una mezcla de solvente próticos, tal como metanol y 2-propanol, o similares. Dicha reacción puede llevarse a cabo a temperatura elevada, tal como 120°C en un horno de microondas (Esquema 12a).
ESQUEMA 13 R6 (l-ba) (l-bb) El compuesto fluoro alquilo de la fórmula general (l-bb) puede obtenerse a partir de los compuestos hidroxilo correspondiente (l-ba) mediante tratamiento con un agente fluorinante, tal como DAST ((?/-etiletanaminato)trifluoroazufre), en un solvente halogenado, tal como diclorometano o similares, a una temperatura entre 0°C y 25°C (Esquema 13).
ESQUEMA 14 R6 El alquil carboxilato de la fórmula general (l-z) puede obtenerse a partir del cloro piridinilo de la fórmula general (l-y) a través de una reacción de inserción de CO. Las condiciones apropiadas comprenden el uso de acetato de paladio en presencia de un ligando, tal como 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP), bajo una atmósfera de CO a una presión de 50 atm., y una base inorgánica tal como acetato de potasio o similares. La reacción además requiere un solvente polar, tal como THF y similares, y el co-solvente alcohócilo correspondiente. Cuando alquilo Ci_6 es metilo, el co-solvente debe ser metanol. La reacción se lleva a cabo en mejor manera a una temperatura elevada, tal como 150°C (Esquema 14).
La síntesis de las alquilamino carbonil piridinas de la fórmula general (l-aa) puede llevarse a cabo mediante tratamiento del precursor alcoxi carbonilo (l-z) con una (ciclo)alquilamina R15R16NH en un solvente polar aprótico, tal como THF o similares, y calentamiento a temperaturas elevadas, con preferencia en un intervalo entre 80°C y 120°C en un horno de microondas (Esquema 15).
(XIV) (XV) (XVI) La amina secundaria protegida por para metoxibencilo (PMB) de la fórmula general (XVI) puede prepararse mediante aminación reductiva utilizando la anilina de la fórmula general (XIV) y para-metoxibenzaldehido (XV), en una atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador apropiado, tal como paladio sobre carbono. La reacción se lleva a cabo, en el modo más ventajoso, en presencia de una solución de tiofeno y en un solvente prótico, tal como metanol o similares (Esquema 16).
ESQUEMA 17 El triazol de la fórmula general (XVIII) puede prepararse mediante el tratamiento del precursor de la fórmula general (XVII) con hidrato de hidrazina en un solvente prótico, tal como ter-butanol, a una temperatura entre 70°C y 100°C. El triazol disustituido de la fórmula general (XVIII) puede alquilarse mediante la utilización de una base fuerte, tal como hidruro de sodio, en un solvente polar aprótico, tal como THF o similares, y un agente de alquilación apropiado. Para la preparación del triazol con la fórmula general (XIX) el agente de alquilación debe ser butirato de 4-yodo metilo, y la temperatura de reacción es de 20°C (Esquema 17). El precursor de la fórmula general (XVII) se preparó de acuerdo al Esquema 1 utilizando la amina secundaria de la fórmula general (XVI).
ESQUEMA 18 El triazol de la fórmula general (l-ab) puede prepararse mediante la eliminación catalizada por ácido del grupo de protección para metoxibencilo (PMB) en el triazol de la fórmula general (XX). Dicha desprotección se lleva a cabo de la mejor manerautilizando TFA y un co-solvente prótico tal como metanol o similares (Esquema 18).
ESQUEMA 19 El 1 ,2,4-oxadiazol de la fórmula general (l-ae), conectado a través de la posición 3 al núcleo del triazol, puede prepararse en 2 etapas a partir del nitrilo correspondiente de la fórmula general (l-ac). La primera etapa incluye la formación de la amino oxima de la fórmula general (l-ad). Esto puede lograrse mediante el tratamiento del nitrilo (l-ac) con HCI hidroxilo amina en presencia de una base inorgánica, tal como hidróxido de sodio o similares, en un ambiente acuoso, con preferencia en presencia de un co-solvente orgánico miscible en agua, tal como etanol, o similares. La segunda etapa incluye ciclación para obtener el oxadiazol de la fórmula general (l-ae), utilizando un electrófilo apropiado, tal como anhídrido acético, o, con más preferencial cloruro de acetilo, en un solvente polar prótico, tal como THF o similares, en presencia de una base de amina, tal como diisopropil etil amina. Dicha transformación se lleva a cabo de la mejor maneramediante la utilización de calentamiento por microondas, a un intervalo de temperatura entre 120°C y 170°C, con preferencia a 150°C (Esquema 19).
ESQUEMA 20 El 1 ,2,4-oxadiazol de la fórmula general (l-ai), vinculado a través de la posición 5 al núcleo del triazol, puede prepararse en 3 etapas a partir del carboxilato de ter-butilo correspondiente de la fórmula general (l-af). La primera etapa incluye la desprotección del resto de ter-butil éster de (l-af) para obtener el ácido carboxilico de la fórmula general (l-ag). Esto puede llevarse a cabo mediante el tratamiento (l-af) en ácido trifluoroacético como solvente a temperatura ambiente. La segunda etapa incluye condensación con una amida oxima para dar el intermediario de la fórmula general (l-ah). Esto puede llevarse a cabo utilizando un reactivo de condensación, tal como diisopropil carbodiimida (DIC) o similares, en presencia de un catalizador de acilación, tal como hidroxibenzotriazol (HOBt) o similares. Los solventes apropiados son diclorometano y DMF, o mezclas de los mismos. Esta transformación puede llevarse a cabo entre temperaturas de -10°C y 25 °C. La tercera etapa incluye ciclación para obtener el oxadiazol de la fórmula general (l-ai). Un método apropiado comprende el uso de un agente de deshidratación, tal como DIC o similares, en un solvente polar aprótico, tal como acetonitril o similares. Dicha transformación se lleva a cabo de la mejor manera mediante la utilización de calentamiento por microondas, a un intervalo de temperatura entre 120°C y 170°C, con preferencia a 150°C (Esquema 20).
ESQUEMA 21 La ciano piridina de la fórmula general (l-z) puede obtenerse a partir del cloro piridinilo de la fórmula general (l-y). Las condiciones apropiadas comprenden el uso de cianuro de zinc y polvo de zinc, catalizados por Pd2(dba)3 en presencia de un ligando, tal como dppf (1 , V- bis(difenilfosfino)-ferroceno). La reacción además requiere un solvente polar, tal como DMA o similares, y se lleva a cabo de la mejor manera a temperatura elevada, tal como 100°C en un horno de microondas. El nitrilo de la fórmula general (l-z) puede transformarse en la amina de la fórmula general (l-aj) aplicando una atmósfera de hidrógeno. Un catalizador apropiado es de Níquel Raney y la reacción se lleva a cabo de la mejor manera en una mezcla de solventes que contiene metanol y amoníaco (Esquema 21 ).
ESQUEMA 22 El compuesto trifluoro acetilado de la fórmula general (l-ak) puede prepararse mediante el calentamiento de la amina primaria de la fórmula general (l-aj) en ácido trifluoroacético (Esquema 22).
ESQUEMA 23 R = alquiloCLQ , cicloalquilo C-j. , . Het3 El carbamato de etilo de la fórmula general (l-an) puede prepararse en 2 etapas a partir de la amina protegida de la fórmula general (I- al). En la primera etapa se elimina el grupo de protección Boc (ter-butoxi-carbonilo) mediante tratamiento de (l-al) con exceso de ácido trifluoroacético y un co-solvente orgánico apropiado, tal como diclorometano o similares. En la segunda etapa se hace reaccionar la amina de la fórmula general (l-am) con cloroformato de etilo, en presencia de una base de amina, tal como trietilamine o similares, en un solvente tal como diclorometano, o similares. Dicha reacción se lleva a cabo de la mejor manera entre una temperatura de 0°C y 25°C. La amida de la fórmula general (l-ao) puede también prepararse a través de la intermediación de la amina de la fórmula general (l-am). Esta transformación incluye el tratamiento de la amina (l-am) con un agente de acilación, tal como anhídrido acético cuando R = metilo o un cloruro del ácido, en presencia de una base de amina, tal como trietilamina o similares, en un solvente halogenado, tal como diclorometano. Opcionalmente, se utiliza un catalizador de acilación, tal como dimetilamino piridina (DMAP) o similares (Esquema 23) n = 1-5 Los metoxi alquil triazoles de la fórmula general (l-ar) pueden prepararse en 2 etapas a partir de los hidroxil alquil triazoles correspondientes de la fórmula general (l-ap). En la primera etapa, la función de hidroxilo se transforma en un grupo de salida apropiado, tal como el mesilato de la fórmula general (l-aq). Más específicamente, el alcohol (l-ap) se trata con cloruro de mesilo en presencia de una base de amina, tal como trietilamina o similares, en un solvente halogenado, tal como diclorometano o similares, a temperatura ambiente. En la segunda etapa, el mesilato (l-aq) se trata en methanol en presencia de una cantidad catalítica de un ácido carboxílico, tal como ácido acético o lo similar, y se calienta a temperatura elevada en un horno de microondas. Una temperatura de reacción óptima se encuentra en el intervalo de 140-180°C, con preferencia 160°C (Esquema 24).
ESQUEMA 25 (XXI ) (XXI I ) R = alquilo , cicloalquilo La hidrazina de la fórmula general (XXII) puede obtenerse a partir de la acrilamida de la fórmula general (XXI) mediante tratamiento con una cantidad equimolar o exceso de hidrato de hidrazina en un solvente prótico apropiado, tal como metanol o similares (Esquema 25). n = 1- 5 R ' = alquilo C1 6 Las dialquil cetonas de la fórmula general (l-at) pueden prepararse mediante tratamiento de la dimetilamida precursora de la fórmula general (l-as) con un exceso (15 equiv.) de reactivo de Grignard R'-MgBr en presencia de una cantidad catalítica de Fe(acac)3 en un sistema solvente que consiste en THF 85% y NMP 15%. Dicha transformación puede llevarse a cabo en un intervalo de temperatura entre 0°C y 50 C, con la mayor preferencia entre 0 C y 25 C (Esquema 26).
ESQUEMA 27 = alqu¡lo C,_6 Puede prepararse una mezcla de la cetona de la fórmula general (l-av) y el carbinol de la fórmula general (l-aw) a partir del éster de la fórmula general (l-au). La transformación incluye el tratamiento de (l-au) con un exceso de un reactivo de alquil litio en un solvente aprótico tal como THF o similares, a baja temperatura, con preferencia -78°C (Esquema 27).
ESQUEMA 28 H20 (XXIII) (XXIV) El ácido carboxílico (XXIV) puede obtenerse a partir del cloro piridinilo (XXIII) a través de una reacción de inserción de CO. Las condiciones apropiadas comprenden el uso de acetato de paladio en presencia de un ligando, tal como 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP), bajo una atmósfera de CO a una presión de 5065 kPa (50 atm) y una base inorgánica tal como acetato de potasio o similares. La reacción además requiere agua y un co-solvente polar orgánico, tal como THF y similares. La reacción se lleva a cabo de la mejor manera a temperatura elevada, tal como 150°C (Esquema 28).
Farmacología Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son moduladores alostéricos positivos del receptor nicotínico al. El receptor al nicotínico (a7 nAChR) pertenece a la superfamília de cys-loop, canales iónicos ionotrópicos activados por ligandos que incluyen 5-HT3, GABAA y las familias del receptor de glicina. Este se activa mediante acetilcolina y su producto desglosado colina y una característica principal del nAChR al es su rápida desensibilización en presencia persistente de agonistas. Es el segundo subtipo de receptor nicotínico más abundante en el cerebro y un regulador importante de la liberación de numerosos neurotransmisores. Tiene una distribución discreta en numerosas estructuras cerebrales con relevancia en procedimientos atencionales y cognitivos, tal como el hipocampo y corteza pre-frontal y se ha implicado en una variedad de trastornos psiquiátricos y neurológicos en humanos. Se observa evidencia genética para su asociación con esquizofrenia en la forma de una fuerte vinculación entre un marcador de esquizofrenia (déficit de la puerta sensorial) y el locus al sobre 15q13-14 y polimorfismos en la región promotora del núcleo del gen de al.
La evidencia patológica apunta a una pérdida de inmunorreactividad al y unión a a-Btx en el hipocampo, corteza frontal y cingulata de cerebros esquizofrénicos, en enfemerdad de Parkinson y Alzheimer y núcleo paraventricular y núcleo reuniens en autismo. La evidencia farmacológica, tal como los hábitos marcados de tabaquismo de los esquizofrénicos, comparada con normales se ha interpretado como un intento de los pacientes de automedicarse para constrarrestar el déficit en la transmisión nicotinérgica al . La normalización transitoria de los defectos en la activación sensorial (inhibición PPI pre-pulso) en modelos animales y humanos tras la administración de nicotina y la restauración temporaria de la activación sensorial normal en esquizofrénicos cuando disminuye la actividad colinérgica de la región frontal del cerebro (por ejemplo, fase de sueño 2) se han interpretado como el resultado de la activación transitoria del receptor nicotínico al seguido de desensibilización. Por lo tanto existe una buena razón para suponer que la activación del nAChR al tendrá efectos terapéuticamente beneficiosos para una variedad de trastornos del SNC (psiquiátricos y neurológicos). Como ya se ha mencionado el nAChR al se desensibiliza rápidamente durante la presencia persistente del trasmisor natural acetilcolina así como también de ligandos exógenos tales como nicotina. En el estado desensibilizado el receptor permanece unido a ligando pero funcionalmente inactivo. Esto no implica un gran problema para los trasmisores naturales tales como acetilcolina y colina ya que existen sustratos para mecanismos muy poderosos de degradación (acetilcolinesterasa) y eliminación (transportador de colina). Es probable que estos mecanismos del transmisor degradación/eliminación mantengan el balance entre nAChRs al activables y desensibilizados en un intervalo útil en términos fisiológicos. Sin embargo, se observa que los agonistas sintéticos, que no son sustratos para los mecanismos naturales de degradación y eliminación tienen un riesgo potencial de sobre-estimular e impulsar el equilibrio de la población en el nAChR al hacia un estado persistentemente desensibilizado, no deseable en trastornos donde las deficiencias en la expresión o función del nAChR al cumplen un rol. Los agonistas por su naturaleza deben localizar el bolsillo de unión a ACh que está altamente conservado a través de los diferentes subtipos del receptor nicotínico derivando en el potencial para reacciones adversas mediante activación no específica de otros subtipos del receptor nicotínico. Por lo tanto, para evitar estos riesgos potenciales una estrategia terapéutica alternativa al agonismo al comprende aumentar la receptividad del receptor a los agonistas naturales con un modulador alostérico positivo (PAM). Un PAM se define como un agente que se une a un sitio distinto al sitio de unión al agonista, y que por lo tanto no se espera posea propiedades agonistas o de desensibilización, pero que aumentan la receptividad del nAChR al al transmisor natural. El valor de esta estrategia es que para una cantidad dada de transmisor, aumenta la magnitud de la respuesta de nAChR al en presencia del PAM en relación al nivel de transmisión posible en su ausencia. Entonces, para trastornos donde existe un déficit en la proteína de nAChR al , el aumento inducido por PAM en la transmisión nicotinérgica al puede ser beneficioso. Como el PAM depende de la presencia del transmisor natural el potencial de sobre-estimulación se limita mediante los mecanismos de degradación/eliminación para el transmisor natural. Es por consiguiente un objeto de la presente invención proveer métodos de tratamiento que incluyen administrar un modulador alostérico positivo como única sustancia activa, modulando así la actividad de los agonistas endógenos del receptor nicotinico tales como acetilcolina o colina, o administrar un modulador alostérico positivo junto con un agonista del receptor nicotinico. En una forma particular de este aspecto de la invención, el método de tratamiento comprende tratamiento con un modulador alostérico positivo del receptor al nicotinico como el descrito en la presente y un agonista o agonista parcial del receptor al nicotinico. Los ejemplos de compuestos apropiados con actividad agonista del receptor nicotinico al incluyen - Ácido 1 ,4-Diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-carboxílico, éster de 4-bromofenilo, monoclorhidrato (SSR18071 1A) ; - (-)-espiro[1 -azabiciclo[2.2.2.]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-ona; Diclorhidrato de 3-[(2,4-Dimetoxi)Benciliden]-Anabaseína (GTS-2 ); [Clorhidrato de A/-[(3R)-1 -Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-clorobenzamida] PNU-282987). Los moduladores nAChR positivos de la presente invención son útiles para el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos de incapacidad intelectual o enfermedades o afecciones donde es beneficiosa la modulación del receptor nicotinico al . Un aspecto particular del método de la invención es un método de tratamiento para déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de la atención o pérdida de la memoria donde se espera que la modulación de la actividad del recepor nicotinico al sea beneficiosa en una cantidad de enfermedades que incluyen enfermedad de Alzheimer, Demencia de Cuerpos de Lewy, Trastorno del Déficit de Atención con Hiperactividad, ansiedad, esquizofrenia, manía, depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trauma cerebral u otros trastornos neurológicos, degenerativos o psiquiátricos donde existe una pérdida de las sinapsis colinérgicas, que incluyen jetlag, adicción a la nicotina, dolor. En vista de las propiedades farmacológicas descritas con anterioridad, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo, sus A/-óxidos, sales de adición aceptables farmacéuticamente, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricos, pueden utilizarse como una medicina. En particular, los compuestos de la presente pueden utilizarse para la producción de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos de incapacidad intelectual o enfermedades o afecciones donde es beneficiosa la modulación del receptor nicotinico al . En vista de la utilidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), se provee un método para tratar animales de sangre caliente, que incluye humanos, que sufren de o un método para prevenir a animales de sangre caliente, que incluye humanos, de sufrir enfermedades donde es beneficiosa la modulación del receptor al nicotinico, tales como esquizofrenia, manía, depresión maníaca, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, Demencia de Cuerpos de Lewy, Trastorno del Déficit de Atención con Hiperactividad, , enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trauma cerebral, jetlag, adicción a la nicotina, dolor. Dichos métodos comprende la administración, es decir la administración sistémica o tópica, con preferencia administración oral, de un cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), que incluye todas las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, una forma /V-oxida, una sal de adición aceptable farmacéuticamente, un solvato, o una amina cuaternaria del mismo, a animales de sangre caliente, que incluye humanos. Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán que una cantidad efectiva para uso terapéutico de los PAM de la presente invención es la cantidad suficiente para modular la actividad del receptor al nicotinico y que esta cantidad varía inter alia, dependiendo del tipo de enfermedad, la concentración del compuesto en la formulación terapéutica, y la condición del paciente. En general, una cantidad de PAM a administrarse como un agente terapéutico para tratar enfermedades donde es beneficiosa la modulación del receptor al nicotinico, tales como esquizofrenia, manía, depresión maniaca, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, Demencia de Cuerpos de Lewy, Trastorno de Hiperactividad con Déficit de Atención, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trauma cerebral, jetlag, adicción a la nicotina, dolor, será determinada caso por un caso por el profesional a cargo. En general, una dosis apropiada es una que da lugar a la concentración del PAM al sitio de tratamiento en el intervalo de 0.5 nM a 200 µ?, y con más normalidad 5 nM a 50 µ?. Para obtener estas concentraciones de tratamiento, un paciente necesitado de tratamiento será probablemente administrado con entre 0.01 mg/kg a 2.50 mg/kg de peso corporal, en particular de 0.1 mg/kg a 0.50 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, también denominado en la presente como el ingrediente, requerida para lograr un efecto terapéutico variará caso a caso en base al compuesto particular, vía de administración, edad y condición del recipiente, y al trastorno o enfermedad particular bajo tratamiento. Un método de tratamiento puede también incluir administrar el ingrediente sobre un régimen de entre una y cuatro ingestas al día. En estos métodos de tratamiento los compuestos de acuerdo con la invención con preferencia se formulan antes de la admisión. De acuerdo a lo descrito a continuación, las formulaciones farmacéuticas apropiadas se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando componentes bien conocidos y fácilmente accesibles. La presente invención también provee composiciones para tratar o prevenir enfermedades donde es beneficiosa la modulación del receptor nicotínico al , tales como esquizofrenia, manía, depresión maniaca, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, Demencia de Cuerpos de Lewy, Trastorno de Hiperactividad con Déficit de Atención, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trauma cerebral, jetlag, adicción a la nicotina, dolor. Dichas composiciones comprenden una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente. Aunque es posible administrar únicamente el ingrediente, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención además provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, junto con un vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente. El vehículo o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de compatibilidad con los otros componentes de la composición y no ser perjudicial a los recipientes de la misma. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, utilizando métodos tales como aquellos descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18ava ed., Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente Parte 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Se combina una cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto particular, en forma básica o en forma de sal con adición, como el ingrediente mediante mezcla íntima con un vehículo aceptable farmacéuticamente, que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Se desea que estas composiciones farmacéuticas se presenten en forma de dosis unitaria apropiada, con preferencia, para administración sistémica tal como administración oral, percutánea o parenteral; o administración tópica tal como vía inhalación, pulverizador nasal, gotas oculares o vía una crema, gel, champú o similares. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosis oral, pueden emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones: o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinadores, agentes de desintegración y similares, en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosis más ventajosa casos en los que obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo normalmente comprende agua estéril, el menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para agregar solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, donde el vehículo comprende solución salina, solución glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. Pueden también prepararse suspensiones inyectables donde en cada caso puedan emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones apropiadas para administración percutánea, el vehículo comprende en forma opcional un agente de aumento de la penetración y/o un agente humedecible apropiado, combinado en forma opcional con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en proporciones menores, los cuales no causan efectos perjudiciales significativos en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles en la preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse en varios modos, por ejemplo, como un parche transdérmico, como un spot-on o un ungüento. Es en especial ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas con anterioridad en formas de dosificación unitarias para facilidad de administración y uniformidad de dosis. La forma de dosificación unitaria como se utiliza en la especificación en las reivindicaciones adjuntas hace referencia a unidades discretas en términos físicos apropiadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico apropiado. Los ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria incluyen comprimidos (que incluyen comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pildoras, envases de polvo, obleas, suspensiones o soluciones inyectables, cucharitas de té, cucharadas grandes y similares, y múltiplos segregados de los mismos. Los compuestos de la presente pueden utilizarse para administración sistémica tal como administración oral, percutánea o parenteral; o administración tópica tal como vía inhalación, pulverizador nasal, gotas oculares o vía una crema, gel, champú o similares. Con preferencia los compuestos se administran en forma oral. La dosis y frecuencia de administración exactas dependen del compuesto particular de acuerdo con la fórmula (I) utilizado, de la afección particular bajo tratamiento, de la severidad de la afección bajo tratamiento, de la edad, peso, sexo, grado del trastorno y condición física general del paciente particular, así como también otra medicación que el individuo pueda estar ingiriendo, y son bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad efectiva de uso diario puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesto del sujeto bajo tratamiento y/o dependiendo de la evaluación del profesional a cargo que prescribe los compuestos de la presente invención. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden también utilizarse en combinación con otros agonistas del receptor nicotínico al convencionales, tal como por ejemplo ácido 1 ,4-Diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-carboxílico, éster de 4-bromofenilo, monoclorhidrato (SSR18071 1A)¡ (-)-spiro[1 -azabiciclo[2.2.2.]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-ona¡ Diclorhidrato de 3-[(2,4-Dimetoxi)Benciliden]-Anabaseína (GTS-21 ); o [Clorhidrato de A/-[(3R)-1 -Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-clorobenzamida] PNU-282987). De este modo, la presente invención también hace referencia a la combinación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un agonista del receptor al nicotínico. Dicha combinación puede utilizarse como una medicina. La presente invención hace referencia a un producto que comprende (a) un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), y (b) un agonista del receptor al nicotínico, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades donde es beneficiosa la modulación del receptor al nicotínico. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una preparación única junto con vehículos aceptables farmacéuticamente.
Parte Experimental De aquí en más, el término 'THF' significa tetrahidrofurano, 'EtOAc' significa acetato de etilo, 'DIPE' significa éter diisopropílico, 'CH2CI2' significa diclorometano, 'HOAc' significa ácido acético, 'KOAc' significa acetato de potasio, 'HBTU' significa hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1 H-benzotriazolio (1 -)3-óxido, 'DMF' significa A/,A/-dimetilformamida, 'DIPEA' significa A/-etil-/V-(1-metiletil)-2-propanamina, 'CH3CN' significa acetonitrilo, 'CH3OH' significa metanol, 'Na2CO3' significa sal disódica del ácido carbónico, 'NaH' significa hidruro de sodio, 'NH4HCO3' significa sal de monoamonio del ácido carbónico, 'NH4OAc' significa sal de monoamonio del ácido acético, 'CH3NH2' significa metanamina, 'NH CI' significa cloruro de amonio, 'NaHCO3' significa sal monosódica del ácido carbónico, 't-BuOH' significa 2-butil-2-propanol, 'HOBt' significa 1 -hidroxi-1 H-benzotriazol, 'EDCI' significa monoclorhidrato de A/ etilcarbonimidoil)-/v"JV-dimetil-1 ,3-propan-diamina, TFA' significa ácido trifluoroacético, 'Pd(OAc)2 significa acetato de paladio, 'Et3N' significa trietílamina, 'Pd2(dba)3' significa tris[ -[(1 ,2- 77:4,5- 77)-(1 E,4E)-1 ,5-difenil-1 ,4-pentadien-3-ona]]-dipaladio, 'CH3MgBr' significa bromo- metilmagnesio, 'Et^O' significa dietiléter. Se purificaron una variedad de compuestos mediante cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa utilizando uno de los métodos siguientes (indicado en el procedimiento de compuestos con el método A y método B).
Método A de HPLC El producto se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílice Desactivada para Bases) 8 µ??, 250 g, I.D. 5 cm). Se utilizaron tres fases móviles (fase A: solución de NH4HCO3 en agua 0.25%; fase B: CH3OH; fase C: CH3CN). En primer lugar, se mantuvieron A 75% y B 25% con un caudal de flujo de 40 ml/min durante 0.5 minutos. Luego se aplicó un gradiente a B 50% y C 50% en 41 minutos con un caudal de flujo de 80 ml/min. Luego se aplicó un gradiente a C 100% en 20 minutos con un caudal de flujo de 80 ml/min y se mantuvo durante 4 minutos.
Método B de HPLC El producto se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílice Desactivada para Bases) 8 µ??, 250 g, I.D. 5 cm). Se utilizaron tres fases móviles (fase A: 90% de una solución NH4OAc en agua 0.5% + CH3CN 10%; fase B: CH3OH; fase C: CH3CN). En primer lugar, se mantuvieron A 75% y B 25% con un caudal de flujo de 40 ml/min durante 0.5 minutos. Luego se aplicó un gradiente a B 50% y C 50% en 41 minutos con un caudal de flujo de 80 ml/min. Luego se aplicó un gradiente a C 100% en 20 minutos con un caudal de flujo de 80 ml/min y se mantuvo durante 4 minutos.
A. Preparación de los Intermediarios EJEMPLO A1 a) Preparación del Intermediario 1 Se agitó una mezcla de sal de amonio del ácido tiociánico (0.0164 moles) en 2-propanona (50 mi) a temperatura ambiente. Luego, se agregó cloruro de 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-carbonilo (0.015 moles) por porciones. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 minutos. Luego, se agregó 3-(trifluorometil)benzenamina (0.0125 moles) en 2-propanona (q.s.) gota a gota a la mezcla de reacción a reflujo. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 30 minutos. Luego, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y Na2C03 (q.s ). El precipitado se filtró y secó, dando 4.90 g (100%) del intermediario 1. b) Preparación del Intermediario 2 Reacción bajo flujo de N2. Se agitó una solución de NaH 60% (0.014 moles) en THF (150 mi) sobre un baño de hielo. Luego, se agregó el intermediario 1 (0.0125 moles) por porciones. La mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos a 0°C. Luego, se agregó yodometano (0.014 moles) en THF (q.s.) gota a gota a la mezcla de reacción. Se dejó a la mezcla de reacción calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se descompuso con H20 y el solvente orgánico se evaporó. El concentrado acuoso se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó, filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99/1 y 98/2). Las fracciones del producto se recolectaron y se evaporó el solvente, dando 4.95 g ( 00 %) del intermediario 2.
EJEMPLO A2 Preparación del Intermediario 3 agregó (2R)-2-(trifluorometil)-oxirana (2.0 g, 0.018 moles) lentamente (jeringa) en la hidrazina a 60°C. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 60 °C. El solvente se evaporó (presión reducida; 9 mm Hg/50°C). Se formó un sólido blanco. Se agregó tolueno y se evaporó nuevamente (a 50°C), dando 2.6 g del intermediario 3 (bruto, utilizado como tal en la próxima etapa de reacción).
EJEMPLO A3 a) Preparación del Intermediario 4 Se agitó una mezcla de sal de amonio del ácido tiociánico (0.081 moles) en 2-propanona (120 mi) durante 1 hora. Luego, se agregó clorhidrato de cloruro de 4-piridincarbonilo (0.074 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a reflujo. Luego, se agregó 3-(trifluorometil)benzenamina (0.062 moles) en 2-propanona (q.s.) gota a gota a reflujo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y Na2CO3. El precipitado se filtró y luego se secó, dando 9.28 g (46%) del intermediario 4 impuro que se utilizó como tal en reacciones posteriores. b) Preparación del Intermediario 5 Reacción bajo flujo de N2. Se agitó una mezcla de una solución de NaH 60% (0.03 moles) en THF (300 mi) sobre un baño de hielo. Luego, se agregó el intermediario 4 (0.027 moles) por porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C. Luego, se agregó yodometano (0.03 moles) en THF (q.s.) gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se vertió en H20 y se evaporó el THF. El concentrado se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó, filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99/1 y 98/2). Las fracciones del producto se recolectaron y se evaporó el solvente, dando 4 g (44 %) del intermediario impuro 5 que se utilizó como tal en reacciones posteriores.
EJEMPLO A5 a) Preparación del Intermediario 10 Se agitó sal de amonio del ácido tiociánico (0.0873 moles) en 2-propanona (150 mi) a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de 2-cloro-4-piridincarbonilo (0.080 moles) por porciones y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó gota a gota una solución de 3-(trifluorometil)-benzenamina (0.0727 moles) en una pequeña cantidad de 2-propanona y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. El solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: Hexano/EtOAc 90/10 a 50/50). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó hasta dar lugar a precipitación. El precipitado se filtró y secó, dando 12.630 g (48.3%) del intermediario 10. b) Preparación del Intermediario 1 1 Reacción bajo atmósfera de N2. Se agitó una solución de NaH 60% (0.0410 moles) en THF (q.s.) durante 30 minutos mientras se enfriaba en un baño de hielo. Se agregó gota a gota una solución del intermediario 10 (0.0342 moles) en THF (q.s.). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C. Se agregó gota a gota yodometano (0.0342 moles) en THF (q.s.). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se desactivó mediante la adición de agua. El solvente orgánico se evaporó. El concentrado acuoso se extrajo con EtOAc. El extracto del solvente se evaporó. El residuo se agitó en DIPE, se filtró y secó, dando 10.977 g (85.9%) del intermediario 1 1.
EJEMPLO A6 Preparación del Intermediario 12 Una mezcla del compuesto 64 (0.0006 moles) en CH3OH/NH3 (40 mi) se hidrogenó a 14°C con Níquel Raney (cantidades catalíticas) como catalizador. Tras la captación de H2 (2 equiv.), el catalizador se filtró y el solvente del filtrado se evaporó, dando 0.2 g (100%) del intermediario 12 que se utilizó como tal en la próxima etapa de reacción sin purificación adicional.
EJEMPLO A7 a) Preparación del Intermediario 13 Se hizo reaccionar una mezcla de 4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzenamina (0.055 moles) y 4-metoxibenzaldehído (7.5 g) en CH3OH (200 mi) con Pd/C 10% (1 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (1 mi; 4% in DIPE). Tras la captación de H2 (1 equiv.), el catalizador se filtró y el solvente se evaporó, dando 16.45 g (100 %) del intermediario 13. b) Preparación del Intermediario 14 Se agitó una mezcla de sal de amonio del ácido tiociánico (0.07 moles) en 2-propanona (100 mi) a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de 2-cloro-4-piridincarbonilo (0.063 moles) y la mezcla se agitó durante 2 horas at temperatura ambiente. Se agregó el intermediario 13 (0.06 moles) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo y luego se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. Se agregó tolueno a el residuo y el solvente se evaporó, dando 29.8 g (100%) del intermediario 14. c) Preparación del Intermediario 15 Se agitó una mezcla de NaH 60% (0.07 moles) en THF (200 mi) bajo una atmósfera de N2 sobre un baño de hielo. Se agregó el intermediario 14 (0.06 moles) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C. Luego se agregó yodometano (10 g, 0.07 moles) y se eliminó el baño de hielo. Se agregó H20 y la mezcla de reacción se evaporó. Se agregó H20 al residuo y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó, dando 30.7 g (100 %) del intermediario 15. d) Preparación del Intermediario 16 Una mezcla del intermediario 15 (0.06 moles) y monohidrato de hidrazina (0.12 moles) en t-BuOH (200 mi) se calentó a reflujo durantel hora. El solvente se evaporó y el residuo se tomó en H20. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: primero CH3OH 1 % en CH2CI2, luego CH3OH 2% en CH2CI2). La fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó, dando 15 g (52%) del intermediario 16. e) Preparación del Intermediario 17 Reacción bajo atmósfera de N2. Se suspendió NaH 60% (0.0057 moles) en THF (40 mi) a temperatura ambiente. Se agregó el intermediario 16 (0.0041 moles) en porciones. Luego de 20 minutos, se agregó lentamente metiléster del ácido 4-yodo-butanóico (0.0136 moles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 semana. Luego, la mezcla se desactivó con una solución saturada de NH4CI y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante columna Biotage S¡02 40M, eluyendo de EtOAc/heptano 20% a EtOAc/heptano 30%, finalmente EtOAc/heptano 50% (la mayor parte del producto eluye entre 25% y 35%). Se recolectaron dos fracciones (TLC puro, EtOAc/Heptano 30%.). Los solventes de ambas fracciones se evaporaron, dando 1 .54 g del regioisómero no deseado y 0.638 g del intermediario 17. f ) Preparación del Intermediario 18 Se agitó una solución del intermediario 17 (0.0013 moles) y monohidrato de hidróxido de litio (0.0062 moles) en THF (20 mi), CH3OH (5 mi) y H20 (5 mi) a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se desactivó con HCI 1 N y el precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y CH3CN y luego se secó, dando 0.7 g del intermediario 18 como un sólido pálido. g) Preparación del Intermediario 19 Se agregaron clorhidrato de N-metilmetanamina (0.00250 moles), HOBt (0.00375 moles), EDCI (0.00375 moles) y DIPEA (0.00500 moles) a una solución del intermediario 18 (0.00125 moles) en DMF (10 ml). La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se desactivó con HCI 1 N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3 (2 x) y se secó (Na2S04), filtró y los solvente del filtrado se evaporó, dando 0.550 g del intermediario 19 como un aceite pálido.
EJEMPLO A8 Preparación del Intermediario 21 Se agitó una mezcla de 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (0.0520 moles), Pd(OAc)2 (0.1 g), 1 ,3-bis(di-fosfino)propano (0.4 g) y KOAc (10 g) en THF (100 ml) y H2O (20 ml) bajo 50 atm. de CO durante 16 horas a 150°C. La mezcla se evaporó y se agregó agua. El precipitado se filtró y secó, dando 9.20 g (100%) del intermediario 21 .
EJEMPLO A9 Preparación del Intermediario 22 (0.036 moles) en THF (300 mi) a temperatura ambiente con Pd/C 5% y V205 0.5% (4 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (1 mi; 4 % en DIPE). Tras la captación de H2 (3 equiv.), el catalizador se filtró y el solvente se evaporó, dando un residuo aceitoso. Este aceite se cristalizó a partir de 2-propanol. El precipitado se filtró y secó, dando 8.0 g (60%) del intermediario 22.
EJEMPLO A10 Preparación del Intermediario 23 Se hidrogenó una solución del compuesto 25 (0.0054 moles) en CH3OH/NH3 (50 mi) a 14°C con Níquel Raney (1/4 de cuchara) como catalizador. Tras la captación de H2 (2 eq), el catalizador se filtró y el solvente se evaporó. Luego se agregó H20. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó, dando 0.87 g del intermediario 23.
EJEMPLO A11 a) Preparación del Intermediario 24 Se agregó gota a gota cloruro de 2-cloro-4-piridincarbonilo (0.16 moles) a una mezcla agitada de sal de amonio del ácido tiociánico (0.175 moles) en 2-propanona (250 mi) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Se agregó 2,2-Difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-amina (25 g, 0.145 moles) y la mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se vertió en hielo. El precipitado se filtró y secó, dando el intermediario 24 que se utilizó como tal en la próxima etapa de reacción. b) Preparación del Intermediario 25 Reacción bajo flujo de N2. Se agitó NaH 60% (0.16 moles) en THF (500 mi) sobre un baño de hielo. Se agregó el intermediario 24 (0.145 moles) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C. Se agregó yodometano (0.16 moles) y se dejó a la mezcla de reacción alcanzar temperatura ambiente. La mezcla de reacción se descompuso en H20. El solvente se evaporó. Se agregó H20 a la mezcla. Esta mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se agitó en DIPE. El precipitado se filtró y secó, dando 30.4 g (54 %) del intermediario 25. c) Preparación del Intermediario 26 Se disolvió el intermediario 25 (0.0036 moles) en 2-metil-2-propanol (60 mi) y se agregó 3-hidrazino-A/,/V-dimetilpropanamida (0.0072 moles) a la solución. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. El solvente se evaporó. El residuo se purificó en primer lugar mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (sistema de purificación instantánea Biotage; gradiente CH2CI2/CH3OH de 100/0 a 90/10). Las fracciones deseadas se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó de CH2CI2/DIPE, dando 0.69 g del intermediario 26.
EJEMPLO A12 a) Preparación del Intermediario 27 Se agitó sal de amonio del ácido tiociánico (0.14 moles) en AcOH (180 mi) a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de 2-cloro-4- piridincarbonilo (0.1 1 moles) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó 3,4,5-Trifluorobenzenamina (0.1 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego la mezcla se vertió en hielo. El precipitado se filtró y secó, dando 24.32 g (70 %) del intermediario 27. b) Preparación del Intermediario 28 Se agitó NaH 60% (0.075 moles) en THF (500 mi) sobre un baño de hielo bajo atmósfera de N2. Se agregó el intermediario 27 (0.07 moles) y luego la mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C. Se agregó yodometano (0.075 moles) y se eliminó el baño de hielo. Se agregó H20 y la mezcla se evaporó. Se agregó H20 al residuo y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se agitó en Et20. El precipitado se filtró y secó, dando 17.51 g (70 %) del intermediario 28. c) Preparación del Intermediario 29 Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla del intermed 28 (0.0083 moles), (2S)-1-hidrazino-2-propanol (0.0167 moles) y 2-metil-2-propanol (50 mi). Luego el solvente se evaporó y se agregó H20 al residuo. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de CH2CI2. El precipitado se filtró y secó, dando 2.06 g (65%) del intermediario 29.
EJEMPLO A13 a) Preparación del Intermediario 30 Se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla del intermediario 25 (0.0182 moles), ácido 2-hidrazinil-acético, etiléster, clorhidrato (1 : 1 ) (0.0364 moles) y 2-metil-2-propanol (75 ml) en DIPEA (0.0364 moles). La mezcla de reacción se enfrió, el precipitado se filtró y secó, dando 2.98 g (37%) del intermediario 30. b) Preparación del Intermediario 31 Se calentó una suspensión del intermediario 30 (0.0159 moles) en etanamina (2M en CH3OH) (80 ml) a 70°C durante 3 horas. La mezcla se tornó en primer lugar homogénea, y luego se formó un precipitado. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con etanol y luego con DIPE, y luego se secó, dando 4.94 g del intermediario 31.
EJEMPLO A14 a) Preparación del Intermediario 32 Se agregó sal de amonio del ácido tiociánico (0.1300 moles) a cloruro de 2-metil-4-piridincarbonilo (0.1 160 moles) disuelto en 2-propanona (400 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, luego se agregó lentamente 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-amina (0.1 160 moles) mediante un embudo adicional. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se desactivó mediante H2O (100 mi), se extrajo mediante CH2CI2 (3 x 100 mi), la fase orgánica combinada se secó (MgSO ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente heptano/EtOAc de 70/30 a 50/50). Las fracciones del producto se recolectaron y se evaporó el solvente, dando 6.5 g del intermediario 32. b) Preparación del Intermediario 33 Se agitó una solución de NaH 60% en parafina (0.018 moles) en THF (100 mi) sobre un baño de hielo bajo una atmósfera de N2. Se agregó el intermediario 32 (0.0171 moles) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C. Se agregó yodometano (0.018 moles) y se eliminó el baño de hielo. Luego el solvente se evaporó y se agregó agua al residuo. Esta mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó, dando 4.5 g del intermediario 33 que se utilizó como tal en la próxima reacción. c) Preparación del Intermediario 34 Se disolvió el intermediario 33 (0.0167 moles) en 2-met¡l-2-propanol (150 mi). Luego se agregaron ácido 2-hidrazinil-acético, etiléster, clorhidrato (1 :1 ) (0.0334 moles) y DIPEA (0.0334 moles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. El solvente se evaporó. El residuo que se utilizó sin purificación adicional, dando el intermediario 34. d) Preparación del Intermediario 35 Se agitó una mezcla del intermediario 34 (0.0123 moles) y LiOH (0.0132 moles) en THF (16 mi), CH3OH (5 mi) y H20 (5 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego los solventes se evaporaron y el residuo se tomó en 20 mi de HCI (1 N). El precipitado se filtró y secó, dando 0.940 g (100 %) del intermediario 35.
EJEMPLO A15 Preparación del Intermediario 36 Se agitó hasta el dia siguiente a 40°C una solución del compuesto 30 (0.0001 moles) en TFA (5 mi). Luego, el solvente se evaporó, dando el intermediario 36 como una sal de TFA.
B. Preparación de los compuestos EJEMPLO B1 Preparación del compuesto 1 Se cargó un recipiente a presión con una mezcla del compuesto 63 (0.000446 moles) en CH3NH2/CH3OH (20 moles) y la mezcla se agitó durante 16 horas a 180°C. El solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante el método B de HPLC. Las fracciones de producto deseadas se recolectaron y el solvente se evaporó. Se agregaron una solución acuosa de Na2C03 (1 .5 mi) y CH2CI2 al residuo. La mezcla se filtró a través de un filtro Extrelute. El solvente del filtrado se evaporó. El residuo se secó, dando 0.096 g (50%) del compuesto 1.
EJEMPLO B2 Preparación del compuesto 2 Se agitó a reflujo durante 2 horas una mezcla del intermediario 5 (0.012 moles) y monoclorhidrato de 2-hidrazino-etanol (0.012 moles) en etanol (100 mi). Luego el solvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante el método A de HPLC. Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo se secó, dando 0.076 g del compuesto 2.
EJEMPLO B3 Preparación del compuesto 3 Se agitó a reflujo durante 2 horas una mezcla del intermediario 2 (0.0075 moles) y monoclorhidrato de 2-hidrazino-etanol (0.0075 moles) en etanol (100 mi). El solvente se evaporó. La mezcla de reacción se cristalizó a partir de CH3CN. El precipitado se filtró y secó, dando 1.249 g (41 %) del compuesto 3.
EJEMPLO B4 Preparación del compuesto 4 Se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente una mezcla del compuesto 65 (0.000242 moles), clorhidrato de /V-metilmetanamina (0.000242 moles) y HBTU (0.000363 moles) en DIPEA (0.0009687 moles) y CH2CI2 (10 mi). El solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante el método A de HPLC. Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo se secó, dando 0.003 g (3%) del compuesto 4.
EJEMPLO B5 Preparación del compuesto 5 Se cargó un recipiente a presión con una mezcla del compuesto 63 (0.00089 moles) y 2-propanamina (1 g) en THF (20 mi) y la mezcla se calentó durante 16 horas a 175°C. El solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante el método A de HPLC. Las fracciones del producto se recolectaron y se evaporó el solvente, dando 0.084 g (20%) del compuesto 5.
EJEMPLO B6 Se agitó una mezcla del compuesto 67 (0.00023 moles), clorhidrato de A/-metilmetanamina (0.00046 moles) y DIPEA (0.00092 moles) en DMF (5 mi) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó HBTU (0.00035 moles) y la mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a 80°C. El solvente se evaporó. El residuo se particionó entre una solución de Na2CO3 acuoso (1 mi) y CH2CI2. La mezcla se secó sobre Extrelute. El solvente del filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante el método A de HPLC. Las fracciones del producto se recolectaron y se evaporó el solvente, dando 0.062 g (58%) del compuesto 6.
EJEMPLO B7 Preparación del compuesto 7 Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla del intermediario 1 1 (0.0094 moles) y monoclorhidrato de 2-hidrazino-etanol (0.01 12 moles) en 2-metil-2-propanol (60 mi), luego se mantuvo a temperatura ambiente hasta el día siguiente y el precipitado resultante se filtró, se enjuagó con DIPE, luego se secó, dando 2.31 g (64%) del compuesto 7.
EJEMPLO B8 Preparación del compuesto 8 Se agitó una mezcla del intermediario 12 (0.000552 moles), cloruro de 5-metil-3-isoxazolcarbonilo (0.000552 moles) y Et3N (0.001 104 moles) en CH2CI2 (5 mi) durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. Luego se agregaron una solución acuosa de Na2C03 (1 mi) y CH2CI2 al residuo. La mezcla se filtró a través de un filtro Extrelute y el solvente del filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante el método A de HPLC. Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo se secó, dando 0.097 g (37%) del compuesto 8. A continuación, se enumeran compuestos que se prepararon de acuerdo a uno de los Ejemplos presentados con anterioridad.
Compuesto 13 Procedimiento de acuerdo al protocolo general descrito para el Ejemplo B4 utilizando CH3NH2/THF (2M) y CH2CI2 como solvente Compuesto 14 Procedimiento de acuerdo al protocolo general descrito para el Ejemplo B3 Compuesto 15 Procedimiento de acuerdo al protocolo general descrito para el Ejemplo B7 utilizando etanol como solvente. El producto bruto se obtuvo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99/1 y 90/10) Compuesto 16 Procedimiento de acuerdo al protocolo general descrito para el Ejemplo B2 HO Compuesto 17 Procedimiento de acuerdo al protocolo general descrito para el Ejemplo B3 Compuesto 18 Procedimiento de acuerdo al protocolo general descrito para el Ejemplo utilizando metilhidrazina. El producto bruto se obtuvo mediante recristalización a partir de 2-propanol Compuesto 19 Procedimiento de acuerdo al protocolo general descrito para el Ejemplo B5 a una temperatura de 180°C Compuesto 20 Procedimiento de acuerdo al protocolo general descrito para el Ejemplo B5 utilizando THF/NH4QH/CH3OH como solvente a una temperatura de 150°C EJEMPLO B9 a) Preparación del compuesto 25 Se agregó lentamente CH3MgBr (0.015 moles) a una mezcla de (0.00575 moles), acetilacetonato de hierro (III) (0.00575 moles) y 1-metil-2-pirrolid¡nona (5 mi) en THF (30 mi) a 0°C bajo una atmósfera de N2. Tras la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. Luego, la mezcla se desactivó con H20. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (instantánea master; eluyente: CH2CI2/(CH3OH/ CH2CI2 10%) en primer lugar 100/0, luego 50/50, y luego 0/100). Las fracciones deseadas se recolectaron y el solvente se evaporó. El producto se precipitó mediante la adición de isopropil-éter. El precipitado se filtró y secó, dando 2.80 g del compuesto 25. b) Preparación del compuesto 27 Se enfrió una solución del intermediario 23 (0.0008 moles) en CH2CI2 (20 mi) a 0°C. Se agregaron a la solución anhídrido del ácido acético (0.0009 moles), Et3N (0.077 g, 0.0008 moles) y A/,A/-dimetil-4-piridinamina (0.002 g). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Luego, la mezcla se desactivó mediante H20 y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi), se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de DIPE. Los cristales se filtraron, dando 0.0401 g del compuesto 27.
EJEMPLO B10 Preparación del compuesto 28 Se hidrógeno un (0.00043 moles) en CH3OH (40 mi) con Pd/C 10% (0.1 g) como catalizador. Tras la captación de H2 (1 equiv.), el catalizador se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante El método A de HPLC. Las fracciones del producto se recolectaron y se evaporó el solvente, dando 0.087 g del compuesto 28.
EJEMPLO B11 a) Preparación del compuesto 29 Se cale (0.001 moles), Pd2(dba)3 (0.025 g), DPPF (0.0001 moles), Hg.Zn (0.0002 moles) y cianuro de zinc (0.0009 moles) en dimetilacetamida, (5 mi) durante 60 minutos a 100°C utilizando poder de microondas. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna utilizando CH2CI2 a CH3OH 10% en CH2CI2 como eluyente. Las fracciones de producto se evaporaron y trituraron con DIPE/Hexano. La filtración y secado dieron un polvo blancuzco, dando 0.3594 g (75%) del compuesto 29. b) Preparación del compuesto 30 Se hidrógeno una mezcla del compuesto 29 (0.0007 moles) y Níquel Raney (catalizador) en NH3/CH3OH 7N (40 mi) con H2 (31 mi) durante 1 día a 14°C. El catalizador se filtró, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de CH2CI2 a NH3/CH3OH 10% (7 N) en CH2CI2 como eluyente. La fracciones de producto se evaporaron, dando 0.1567 g (48%; cristales blancos) del compuesto 30.
Se agitó una solución de en TFA durante 45 minutos a 40°C, luego de lo que el solvente se evaporó, dando el compuesto 31 . b) Preparación del compuesto 32 Se hidrógeno una mezcla del compuesto 31 (0.0023 moles) en THF (50 mi) con Pd/C 10% (0.3 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (0.1 mi; 4% en DIPE) y Et3N (1 mi). Tras la captación de H2 (1 equiv.), el catalizador se filtró y el solvente se evaporó, dando 0.76 g del compuesto 32.
EJEMPLO B13 Preparación del compuesto 34 Reacción en horno de microondas. Se calentó una mezcla de (0.00068 moles) en NaOEt 21 % en etanol (2 mi) y etanol (3 mi) durante 30 minutos a 100°C. El solvente se evaporó. El residuo se tomó en agua, luego se acidificó con HCI concentrado, y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y secó, dando 0.25 g (80%) del compuesto 34 como una sal del ácido clorhídrico (HCI).
EJEMPLO B14 Preparación de los compuestos 35 y 36 Compuesto 35 Compuesto 36 Se calentó una solución de (0.00122 moles) y metanamina (2 g) en etanol (20 mi) durante 24 horas a 160°C en un horno de microondas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante el método B de HPLC. Se recolectaron dos grupos de fracción de producto y su solvente se evaporó. El residuo del primer grupo se secó, dando 0.018 g (4%) del compuesto 35. El residuo del segundo grupo se trató con una solución acuosa de Na2C03. Se agregó CH2CI2. El precipitado resultante se filtró y secó, dando 0.151 g (32%) del compuesto 36. El compuesto 37 se preparó en un modo similar al descrito en el Ejemplo B14 El compuesto 38 se preparó en un modo similar al descrito en el Ejemplo B14 EJEMPLO B15 a) Preparación del compuesto 40 Se hizo reaccionar una solución de (0.00082 moles), Pd(OAc)2 (0.01 1 g), ,3-propanedülbis[difen¡lfosfina (0.041 g) y CH3COOK (0.5 g) en THF (30 mi) y CH3OH (10 mi) durante 16 horas bajo una atmósfera de CO (50 atm) a 100°C. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en CH2CI2. Esta solución se lavó con H20. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 + CH3OH 5%). Las fracciones del producto se recolectaron y se evaporó el solvente, dando 0.3 g (94%) del compuesto 40 (enantiómero S). b) Preparación del compuesto 41 Se disolvió el compuesto 40 (0.0005 moles) en CH3NH2 2M en THF (8 mi) y la solución se dividió en 2 tubos aptos para microondas. La mezcla de reacción se agitó en un microondas durante 2 horas a 100°C. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 95/5). La fracción de producto se concentró mediante evaporación, dando: 0.158 g (80%) del compuesto 41.
EJEMPLO B16 Preparación de los compuestos 42 y 43 Compuesto 42 Compuesto 43 Se agregaron acetilacetonato de hierro(lll) (0.0001 moles) y 1-metil-2-pirrolidinona (0.5 mi) a una solución del compuesto 68 (0.0008 moles) en THF (8 mi). La mezcla se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de N2. Luego se agregó lentamente CH3MgBr 3M en Et^O (0.0049 moles). Luego de 10 minutos, la mezcla se desactivó con CH3OH (1 mi) y NH4CI saturado. Luego, la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, se secaron (Na2S04), filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante el método A de HPLC. Se recolectaron dos fracciones diferentes y el solvente se evaporó, dando 0.143 g (sólido blanco) del compuesto 42 y 0.105 g (sólido blanco) del compuesto 43.
EJEMPLO B17 Preparación del compuesto 47 Reacción bajo flujo de N2. Se agitó una mezcla de (0.0023 moles) y acetilacetonato de hierro (III) (0.0002 moles) en THF (12 mi) y 1-metil-2-p¡rrolidinona (3 mi) sobre un baño de hielo. Se agregó CH3MgBr 3M en Et20 (10 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0°C. Se agregó CH3OH (5 mi) y luego el solvente se evaporó. El residuo se tomó en H20 y CH2CI2. Esta mezcla se filtró sobre dicalite. El filtrado se separó. La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH3OH/ CH2CI2 de 0/100 a 90/10). Las fracciones del producto se recolectaron y se evaporó el solvente, dando 0.156 g del compuesto 47.
EJEMPLO B18 Preparación del compuesto 48 Reacción bajo flujo de N2. Se agitó una mezcla de (0.0023 moles) y acetilacetonato de hierro(lll) (0.0002 moles) en THF (12 mi) y 1-metil-2-pirrolidinona (3 mi) sobre un baño de hielo. Se agregó gota a gota (lentamente) CH3MgBr 3M en Et20 (sólo 5 mi) y luego se agregó inmediatamente CH3OH (5 mi) a la mezcla de reacción. El solvente se evaporó. El residuo se tomó en H20 (3 mi) y CH2CI2. Esta mezcla se filtró sobre dicalite. El solvente del filtrado se evaporó. El residuo se tomó en DIPE. La mezcla se lavó 2 veces con H20. La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se re-cristalizó a partir de DIPE, el precipitado se filtró y secó, dando 0.608 g (63%) del compuesto 48.
EJEMPLO B19 Preparación de los compuestos 49 y 50 Compuesto 49 Compuesto 50 Se agitó el compuesto 40 (0.001 moles) en THF (20 mi) bajo una atmósfera de N2 y la mezcla se enfrió a -78°C. Se agregó gota a gota metillitio 1.6M en Et20 (3.2 mi) a -78°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78°C. Luego se eliminó el baño refrigerante y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego la mezcla se vertió en una solución saturada de NH4CI y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Las capas se separaron. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Las fracciones deseadas se recolectaron y el solvente se evaporó, dando 0.1 12 g del compuesto 49 y 0.165 g del compuesto 50.
EJEMPLO B20 a) Preparación del compuesto 51 Se agitó el compuesto 2 (0.0115 moles) en Et3N (0.023 moles) y CH2CI2 (200 mi) a temperatura ambiente. Luego se agregó cloruro de metansulfonilo (0.01 17 moles) en CH2CI2 (q.s.) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se lavó con H20. La capa orgánica separada se secó, filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice mediante un filtro de vidrio (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1 , 98/2, 97/3 y 96/4). Las fracciones del producto se recolectaron y se evaporó el solvente, dando 2.93 g (60%) del compuesto 51. b) Preparación del compuesto 52 Se agitó una mezcla del compuesto 51 (0.00234 moles) en CH3OH (5 mi), H20 (1 mi) y HOAc (1 gota) durante 45 minutos a 160°C en un microondas. El solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante el método A de HPLC. Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo se secó, dando 0.107 g (13%) del compuesto 52.
EJEMPLO B21 a) Preparación del compuesto 53 Se agitó una mezcla del compuesto 32 (0.0019 moles) y (IZ)-N-hidroxi-etanimidamida (0.0023 moles) en CH2CI2 (14.3 mi; p.a.) y DMF (1.6 mi; p.a.) a -10°C. Luego se agregaron HOBt (0.31 g, 0.0023 moles) y A/,W-metantetrailbis-2-propanamina (0.29 g, 0.0023 moles) y la suspensión se agitó durante 15 minutos a -10°C. Luego la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente (solución luego de 30 minutos y luego se formó el precipitado). El precipitado se filtró y se lavó con CH2CI2 y DIPE, dando 0.385 g del compuesto 53. b) Preparación del compuesto 69 Se agitó una mezcla del compuesto 53 (0.0006 moles), ?,?'-metantetrailbis-2-propanamina (0.0013 moles) y CH3CN (10 mi) en el horno de microondas a 150°C durante 40 minutos. Tras la evaporación de la mezcla de reacción, el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (eluyente: CH2CI2 con CH3OH 5%). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo sólido se secó (vacío, 70°C), dando 0.144 g del compuesto 69.
EJEMPLO B22 Preparación del compuesto 54 Se agitó una mezcla de (0.00250 moles), cloruro de 5-metil-3-isoxazolcarbonilo (0.00250 moles) y Et3N (0.00225 moles) en CH2CI2 (50 mi) durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con una solución acuosa de Na2C03. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. Se agregó DIPE para precipitar algo de producto. El precipitado se filtró y secó, dando 0.30 g del compuesto 54.
EJEMPLO B23 a) Preparación del compuesto 55 Se agitó clorhidrato de hidroxilamina (0.01 1 moles) en etanol (20 mi) y luego se agregó gota a gota NaOH (0.01 1 moles) en H2O (10 mi). Se agregó (0.0056 moles) por porciones a la mezcla, luego se agregó etanol (20 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua/etanol 1/1 , y se secó (vacío, 70°C), dando 2 g (80%) del compuesto 55. b) Preparación del compuesto 56 Se agitó una mezcla del compuesto 55 (0.00338 moles), cloruro de acetilo (0.00338 moles) y DIPEA (0.0068 moles) en THF (40 mi), luego se dividió en 8 tubos. La mezcla de reacción se calentó durante 30 minutos a 150°C en el horno de microondas. La mezcla de reacción (8 tubos) se recombinó. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con una solución acuosa 10% de Na2C03, luego se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice mediante un filtro de vidrio (eluyente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Las fracciones del producto se recolectaron y se evaporó el solvente, dando 1.2 g (75%) del compuesto 56.
EJEMPLO B24 a) Preparación del compuesto 57 lento a reflujo durante 2 horas una mezcla de (0.00068 moles) y 3-h¡drazino-/V,/V-d¡metil-propanamida (0.00136 moles) en t-BuOH (50 mi). El solvente se evaporó y el residuo se tomó en H2O. Esta mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice mediante un filtro de vidrio (eluyente: CH3OH 1 % en CH2CI2 y luego CH3OH 2% en CH2CI2. Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó, dando 0.065 g del compuesto 57. b) Preparación del compuesto 58 Se agitó una mezcla del compuesto 57 (0.0001 moles), K2CO3 (0.0007 moles), H20 (1 mi) y CH3OH (1 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó y se agregó CH3OH (1 mi) y se agitó durante 2 horas a 70°C. La mezcla se evaporó y se agregaron 1 mi de H20 y CH2CI2. La mezcla se filtró sobre un filtro Extrelute y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante el método A de HPLC. Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo se secó, dando 0.017 g (28%) del compuesto 58.
EJEMPLO B25 Preparación de los compuestos 59 y 60 Compuesto 59 Compuesto 60 Se agregó HBTU (0.00021 moles) a una solución del intermediario 36 (0.0001 moles) en /V-metilmetanamina (5 mi; 5.6 M en etanol). Luego de 15 minutos, se agregó una cantidad extra de HBTU (0.00021 moles). La mezcla se evaporó a sequedad y El residuo se redisolvió en una solución de Na2C03 10%. Esta mezcla se extrajo con 3 x 50 mi CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante el método B de HPLC, dando 2 fracciones: Fracción 1 y Fracción 2. El solvente de la Fracción 2 se evaporó dando 0.0027 g (5%) del compuesto 59. La fracción 1 se recuperó mediante una extracción ácido-base con HCI 1 N, NaHC03 y CH2CI2 como solvente orgánico. La solución re-extraída de CH2CI2 se secó (Na2SO ), se filtró y el solvente se evaporó dando un sólido blanco, dando 0.0009 g (2%) del compuesto 60.
EJEMPLO B26 a) Preparación del compuesto 61 (0.0001 moles) en CH3OH/THF (1 :1 ) (4 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó CaCI2.H2O (0.0005 moles), seguido de NaBH4 (0.0004 moles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Luego de 2 horas, se agregó una solución saturada de NH4CI y el producto se extrajo en EtOAc (2x) y se lavó con salmuera, se secó Na2SO4, filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante Biotage 25M (eluyente: CH2CI2-CH3OH/CH2CI2 10%). Las fracciones del producto se recolectaron y se evaporó el solvente, dando 0.012 g del compuesto 61. b) Preparación del compuesto 62 Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.0007 moles) a una suspensión del compuesto 61 (0.0004 moles) y Et3N (0.0014 moles) en THF (4 mi) a temperatura ambiente. La suspensión se disolvió y luego de 15 minutos se agregó gota a gota NaOCH3 30% en CH3OH (0.5 mi), el color se tornó anaranjado. La mezcla se desactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2x), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (Na2S04), se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante el método A de HPLC. Las fracciones del producto se recolectaron y se evaporó el solvente, dando 90 mg del compuesto 62.
EJEMPLO B27 Preparación del compuesto 63 Se agitó durante 2 horas a reflujo una mezcla del intermediario 2 (0.0071 moles) y monoclorhidato de etiléster del ácido hidrazino-acético (0.0071 moles) en 2-metil-2-propanol (100 mi). El solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante el método A de HPLC. Las fracciones del producto se recolectaron y se evaporó el solvente, dando 0.400 g del compuesto 63.
EJEMPLO B28 a) Preparación del compuesto 64 Se agitó durante 2 horas a reflujo una mezcla del intermediario 5 (0.03 moles) y 3-hidrazinopropannitrilo (0.03 moles) en etanol (200 mi). El solvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice mediante un filtro de vidrio (eluyente: CH2CI2 /CH3OH 98/2, 97/3 y 96/4). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de CH3CN. El precipitado se filtró y secó, dando 1 .10 g (10%) del compuesto 64. b) Preparación del compuesto 65 Se agitó a reflujo durante 2 horas una mezcla del compuesto 64 (0.0031 moles) en HCI/2-propanol 6N (25 mi) y HOAc (25 mi). El solvente se evaporó. El residuo se agitó en 2-propanol. El precipitado se filtró y secó, dando 1.09 g (85%) del compuesto 65 como una del ácido clorhídrico (.HCI).
EJEMPLO B29 a) Preparación del compuesto 66 Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla del intermediario 2 (0.00835 moles) y 3-hidrazinopropannitrilo (0.00835 moles) en etanol (100 mi). El solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99/1 y 98/2). Las fracciones del producto se recolectaron y se evaporó el solvente, dando 3.44 g (99%) del compuesto 66. b) Preparación del compuesto 67 Se calentó a reflujo durante 4 horas una mezcla del compuesto 66 (0.0041 moles) en una solución acuosa de HCI 6N (25 mi) y HOAc (25 mi). El solvente se evaporó. El residuo se agitó en 2-propanona. El precipitado se filtró y secó (el producto contiene NH4CI 2 moles). El residuo se tomó en H2O y luego se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO3 a un pH de 7. El precipitado se filtró y secó, dando 0.435 g del compuesto 67.
EJEMPLO B30 Preparación del compuesto 68 Se agitó una mezcla del intermediario 19 (0.0009 moles) en TFA (10 mi) y CH3OH (0.5 mi) durante 4 horas. Luego la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NaHC03/hielo con NaHC03 sólido. Esta mezcla se extrajo con EtOAc (2x). La capa orgánica separada se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó sobre una columna Biotage 25 M (eluyente: CH2CI2-CH3OH/CH2CI2 5%). Las fracciones del producto se recolectaron y se evaporó el solvente, dando 0.4 g del compuesto 68.
EJEMPLO B31 Preparación del compuesto 33 / Una mezcla del intermediario 26 (0.01 10 moles) y Et^N en THF se hidrógeno con Pd/C 10% como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (1 mi; 4% in DIPE). Tras la captación de H2 (1 equiv.), el catalizador se filtró y el filtrado se concentró mediante evaporación. El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró mediante evaporación. El residuo se cristalizó a partir de CH3OH, se filtró y secó, dando 3.13 g (68%) del compuesto 33.
EJEMPLO B32 Preparación del compuesto 39 Reacción a 140°C durante 32 horas. Se concentró una mezcla del intermediario 29 (0.0123 moles) y etanamina (10 g) en etanol (50 mi) mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: CH2CI2 + CH3OH 5%). La fracción de producto se recolectó y concentró mediante evaporación. El residuo se cristalizó a partir de CH3CN, se filtró y secó, dando 2.971 g (60%) del compuesto 39.
EJEMPLO B33 Preparación del compuesto 45 Se disolvió el intermediario 26 (0.0130 moles) en THF (75 mi), se agregó 1-metil-2-pirrolidinona (15 mi), se agregó acetilacetonato de hierro(lll) (0.0013 moles) bajo N2 y la mezcla resultante se enfrió sobre un baño de hielo. Se agregó lentamente CH3MgBr (0.0520 moles, 3M en Et20). Luego de 10 minutos, se agregó gota a gota CH3OH (30 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, luego se concentró mediante evaporación. El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con, se filtró sobre decalite. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, luego se concentró mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: de CH2CI2 a CH2CI2 + CH3OH 5%). La fracción de producto se concentró mediante evaporación. El residuo se cristalizó a partir de CH3OH, se filtró y secó, dando 0.843 g del compuesto 45. El compuesto 44 se preparó en un modo similar al descrito en el Ejemplo B33 comenzando de un intermediario preparado de acuerdo con el Preparación del compuesto 46 Se enfrió sobre un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno una solución del intermediario 31 (0.01 13 moles) y acetilacetonato de hierro (III) (0.001 1 moles) en 1 -metil-2-pirrolidinona (8 mi) y THF (120 mi). Se agregó muy lentamente CH3MgBr (22 mi) (reacción exotérmica), de modo tal que la temperatura interna no exceda 8°C. La mezcla marrón se desactivó con aprox. 6 mi de CH3OH mientras se enfriaba sobre un baño de hielo. Luego se agregó una solución saturada de NH CI y la mezcla se extrajo con EtOH (3 x). La capa acuosa se hizo alcalina con NaOH 1 N (aproximadamente pH 10) y se extrajo con EtOAc (2 x). Las fracciones de EtOAc combinadas se lavaron con NaOH diluido N (aproximadamente pH 10) y salmuera. Tras la evaporación del solvente orgánico, el residuo se cristalizó a partir de EtOH y una pequeña cantidad de THF. El precipitado se filtró y secó (0.916 g). El residuo se purificó mediante El método B de HPLC. Durante la evaporación del solvente, el material cristalizó. El producto se filtró, se lavó con EtOH y DIPE, dando el compuesto 46 como un sólido blanco.
EJEMPLO B35 Preparación del compuesto 26 Se agitó una mezcla del intermediario 35 (0.0004 moles), ciclopropanmetanamina, clorhidrato (1 :1 ) (0.0008 moles), HOBt (0.0012 moles), EDCI (0.0012 moles) y DIPEA (0.002 moles) en DMF (3 mi) hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se vertió en H2O y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se lavó con una solución de NaOH 1 N, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de CH2CI2. Los cristales se filtraron y secaron, dando 0.067 g (39%) del compuesto 26. Los cuadros 1-5 enumeran todos los compuestos que se prepararon de acuerdo a los Esquemas Generales y los procedimientos ejemplificados con anterioridad. La columna "Prep" indica los números del Esquema general y ciertos números de compuesto, de acuerdo con los cuales el compuesto respectivo se preparó. Dicha columna también indica la forma salina del compuesto respectivo.
CUADRO 1 Compuestos preparados de acuerdo a los Ejemplos CUADRO 2 Compuestos preparados de acuerdo a los Ejemplos CUADRO 3 Compuestos preparados de acuerdo a los Ejemplos CUADRO 4 Compuestos preparados de acuerdo a los Ejemplos CUADRO 5 Compuestos preparados de acuerdo a los Ejemplos C. Identificación de Compuestos Para la caracterización mediante LCEM de los compuestos de la presente invención, se utilizaron los siguientes métodos.
Procedimiento General A El gradiente de HPLC fue provisto por un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un dispositivo automático para la toma de muestras, un horno para columna (fijado en 40°C), un detector con arreglo de diodos (DAD) y una columna como la especificada en los métodos respectivos a continuación. El flujo de la columna se derivó a un detector de EM. El detector de EM se configuró con una fuente de ionización por electroaspersión. Los espectros de masa se adquirieron mediante el escaneo de 100 a 1000 en 1 segundo utilizando un tiempo de residencia de 0.1 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de los datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento General B El gradiente de HPLC fue provisto por una bomba Waters 1512 con un detector con arreglo de diodos (DAD) Waters con un dispositivo automático para la toma de muestras Gilson 215 y una columna como la especificada en los métodos respectivos a continuación. El flujo de la columna se derivó a un detector de EM. La ionización se llevó a cabo mediante electroaspersión o APCI dependiendo del tipo de compuesto. Las condiciones típicas de electroaspersión utilizan un voltaje de aguja capilar de 3.5 kV y un voltaje de cono de 25 V. La temperatura de la fuente se mantuvo a una temperatura entre 120-150°C (la temperatura exacta se determinó sobre una base de compuesto-por-compuesto). Las condiciones típicas de APCI utilizan una descarga en corona corriente de 17 µ? y un voltaje de cono de 25 V. La temperatura de la fuente se mantuvo 140-160°C (la temperatura exacta se determinó sobre una base de compuesto-por-compuesto). La temperatura de desolvatación fue de 350°C. Los espectros de masa se adquirieron mediante el escaneo de 100 a 650 o 1000, de acuerdo a lo requerido, por ejemplo en 1 segundo utilizando un tiempo de residencia de 0.1 segundos. Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador.
Procedimiento General C El gradiente de LC se abasteció mediante un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba cuaternaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (fijado en 55°C), un detector con arreglo de diodos (DAD) y una columna como la especificada en los métodos respectivos a continuación. El flujo de la columna se derivó a un detector de EM. El detector de EM se configuró con una fuente de ionización por electroaspersión. Los espectros de masa se adquirieron mediante el escaneo de 100 a 1000 en 0.18 segundos utilizando un tiempo de residencia de 0.02 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 3.5 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de los datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento General D El gradiente de HPLC se abasteció mediante un módulo Agilent 1 100 que comprende una bomba, un detector con arreglo de diodos (DAD) (longitud de onda utilizada 220 nm), un calentador de columna y una columna como la especificada en los métodos respectivos a continuación. El flujo de la columna se derivó a un Agilent EMD Series G1946C y G1956A. El detector de EM se configuró con API-ES. Los espectros de masa se adquirieron mediante el escaneo de 100 a 1000. El voltaje de la aguja capilar fue de 2500 V para el modo de ionización positiva y 3000 V para el modo de ionización negativa. El voltaje de fragmentación fue de 50 V. La temperatura del gas de secado se mantuvo a 350°C a un caudal de flujo de de 10 l/min.
C.1 LCE - Procedimiento 1 En adición al Procedimiento General A: Se llevó a cabo HPLC en Fase Reversa sobre un Chromolith (4.6 x 25 mm) con un caudal de flujo de 3 ml/min. Se utilizaron tres fases móviles (fase móvil A: acetato de amonio 95% 25 mM + acetonitrilo 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para llevar a cabo una condición gradiente de A 96%, B 2% y C 2%, a B 49% y C 49% en 0.9 minutos, a B 100% en 0.3 minutos y se mantuvieron durante 0.2 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 µ?. El voltaje en cono fue de 10 V para el modo de ionización positiva y 20 V para el modo de ionización negativa.
C.2 LCEM - Procedimiento 2 En adición al Procedimiento General A: Se llevó a cabo HPLC en Fase Reversa sobre una columna EM C18 de Xterra (3.5 Dm, 4.6 x 100 mm) con un caudal de flujo 1.6 ml/min. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: metanol 70% + H20 30%; fase móvil B: ácido fórmico 0.1 % en H20/metanol 95/5) para correr una condición de gradiente de B 100% a B 5% + A 95% en 12 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 µ?. El voltaje en cono fue de 10 V para el modo de ionización positiva y 20 V para el modo de ionización negativa.
C.3 LCEM - Procedimiento 3 En adición al Procedimiento General A: Se llevó a cabo HPLC en Fase Reversa sobre una columna EM C18 de Xterra (3.5 µ?t?, 4.6 x 100 mm) con un caudal de flujo 1 .6 ml/min. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: acetato de amonio 95% 25 mM + acetonitrilo 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para correr una condición de gradiente de A 100% a B 50% y C 50% en 6.5 minutos, a B 100% en 1 minuto, B 100% durante 1 minuto, las condiciones se reequilibraron con A 100% durante 1.5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 µ?. El voltaje en cono fue de 10 V para el modo de ionización positiva y 20 V para el modo de ionización negativa.
C.4 LCEM - Procedimiento 4 En adición al Procedimiento General A: Se llevó a cabo HPLC en Fase Reversa sobre una columna EM C18 de Xterra (3.5 pm, 4.6 x 100 mm) con un caudal de flujo 1.6 ml/min. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: acetato de amonio 95% 25 mM + acetonitrilo 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para correr una condición de gradiente de A 100% a A 1 %, B 49% y C 50% en 6.5 minutos, a A 1 % y B 99% en 1 minuto, estas condiciones se mantuvieron durante 1 minutos y se reequilibraron con A 100% durante 1 .5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 µ?. El voltaje en cono fue de 10 V para el modo de ionización positiva y 20 V para el modo de ionización negativa.
C.5 LCEM - Procedimiento 5 En adición al Procedimiento General B: Se llevó a cabo HPLC en Fase Reversa sobre una columna EM 5µ C18 de Waters Xterra (4.6 x 100 mm; más cartucho protector) con un caudal de flujo de 2 ml/min. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: agua con bicarbonato de amonio 10mM; fase móvil B: acetonitrilo) para correr una condición de gradiente de A 95% a B 95% con un caudal de flujo de 2 ml/min en 3.5 minutos y se mantuvieron durante 2 minutos. Típicamente, se utilizaron volúmenes de inyección de entre 2 µ? y 7 µ?, inclusive.
C.6 LCEM - Procedimiento 6 En adición al Procedimiento General A: Se programó un calentador de colunma a 60°C. Se llevó a cabo HPLC en Fase Reversa sobre una columna EM C18 de Xterra (3.5 µ?t?, 4.6 x 100 mm) con un caudal de flujo de 1.6 ml/min. Se utilizaron tres fases móviles (fase móvil A: acetato de amonio 95% 25 mM + acetonitrilo 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para correr una condición de gradiente de A 100%, B 50% y C 50%, en 6.5 minutos, a B 100% en 0.5 minutos y se mantuvieron durante 1 minuto y se reequilibraron con A 100% durante 1.5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 µ?. El voltaje en cono fue de 10 V para el modo de ionización positiva y 20 V para el modo de ionización negativa.
C.7 LCEM - Procedimiento 7 En adición al Procedimiento General A: Se llevó a cabo HPLC en Fase Reversa sobre una columna C18 de Xbrigde (3.5 pm, 4.6 x 100 mm) con un caudal de flujo de 1.6 ml/min. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: metanol 70% + H20 30%; fase móvil B: ácido fornico 0.1 % en H2O/metanol 95/5) para correr una condición de gradiente de B 100% a B 5% + A 95% en 12 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 µ?. El voltaje en cono fue de 10 V para el modo de ionización positiva y 20 V para el modo de ionización negativa.
C.8 LCEM - Procedimiento 8 En adición al Procedimiento General C: Se llevó a cabo HPLC en Fase Reversa sobre una columna C18 puenteada de etilsiloxán/sílice (BEH) (1.7 pm, 2.1 x 50 mm) con un caudal de flujo de 0.8 ml/min. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: ácido fornico 0.1 % en H2O/metanol; fase móvil B: metanol) para correr una condición de gradiente de A 95% a A 5%, B 95% en 1.3 minutos, y se mantuvieron durante 0.2 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 0.5 µ?. El voltaje en cono fue de 10 V para el modo de ionización positiva y 20 V para el modo de ionización negativa.
C.9 LCEM - Procedimiento 9 En adición al Procedimiento General D: Se llevó a cabo HPLC en Fase Reversa sobre una columna de 12 nm YMC ODS-AQ S-5 µ?t?, (2.0 x 50 mm) con un caudal de flujo de 0.8 ml/min. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: agua con TFA 0.1 %; fase móvil B: acetonitrilo con TFA 0.05%) para correr una condición de gradiente de A 90% y B 10% a B 100% en 3.4 minutos y se mantuvieron durante 0.1 minutos. Se utilizaron volúmenes de inyección típicos de 2 µ?. La temperatura de la columna fue de 50°C.
C.10 LCEM - Procedimiento 10 En adición al Procedimiento General D: Se llevó a cabo HPLC en Fase Reversa sobre una columna YMC-Pack ODS-AQ, 50x2.0 mm 5µ?? con un caudal de flujo de 0.8 ml/min. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: agua con TFA 0.1 %; fase móvil B: acetonitrilo con TFA 0.05%). En primer lugar se mantuvo, A 90% y B 10% durante 0.8 minutos. Luego se aplicó un gradiente a A 20% y B 80% en 3.7 minutos y se mantuvo durante 3 minutos. Se utilizaron volúmenes de inyección típicos de 2 µ?. La temperatura del horno fue de 50°C. (Polaridad de EM: positiva).
C.1 1 LCEM - Procedimiento 1 1 En adición al Procedimiento General D: Se llevó a cabo HPLC en Fase Reversa sobre una columna YMC-Pack ODS-AQ, 50x2.0 mm 5µ?? con un caudal de flujo de 0.8 ml/min. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: agua con TFA 0.1 %; fase móvil B: acetonitrilo con TFA 0.05%). En primer lugar se mantuvo, A 100% durante 1 minuto. Luego se aplicó un gradiente a A 40% y B 60% en 4 minutos y se mantuvo durante 2.5 minutos. Se utilizaron volúmenes de inyección típicos de 2 µ?. La temperatura del horno fue de 50°C. (Polaridad de EM: positiva).
Puntos de Fusión Los puntos de fusión se determinaron con un DSC823e (Mettler-Toledo), un aparato de punto de fusión Buchi o un aparato de punto de fusión digital WRS-2A (Shanghai Precisión and Scientific Instrument Co. Ltd). Los valores son valores máximos o intervalos de fusión, y se obtienen con incertidumbres experimentales que comúnmente se asocian con este método analítico.
Rotación óptica La rotación óptica se midió utilizando un polarímetro. [a]?20 indica la rotación óptica medida con luz en la longitud de onda de la linea-D del sodio (589 nm) a una temperatura de 20°C. Se utilizó MeOH como solvente. La longitud de la trayectoria de la celda es de 1 dm. Tras el valor real se menciona la concentración de la solución que se utilizó para medir la rotación óptica.
CUADRO 6a Comp. Procedit ( H)+ Punto de fusión (°C) N° miento 18 2.35 319 5 193.0-194.0°C 64 1.04 359 1 155.9-157.1 °C 82 0.99 478 1 166.3-168.3°C 87 5.08 368 4 171. re 73 5.67 380 4 165.4°C 183 4.27 367 4 150.3°C 168 5.52 421 4 178.4°C 182 4.42 362 4 194.3°C 33 5.27 417 4 216.4°C 81 5.73 435 6 149.2°C 75 5.69 393 4 164.2°C 74 6.20 408 4 159.0X 38 5.63 435 4 167.4 48 5.54 419 4 169.1 °C 136 5.55 437 4 217.7°C 194 2.66 412 9 1 14.3-1 16.30°C 72 5.63 380 4 160.0°C 77 5.57 435 4 145.6°C 70 5.61 378 4 167.9°C 80 5.72 400 4 182.0°C 195 2.83 428 9 n.d. 90 5.75 398 4 177.1 °C 78 5.35 392 4 173.1 °C 79 5.42 390 4 158.8°C 112 5.20 424 4 259.6°C 211 3.28 488 9 n.d. 197 3.01 458 9 n.d. 71 5.86 392 4 177.1 °C 76 5.78 390 4 152.9°C 84 6.34 469 4 177.7°C 196 3.04 458 9 134.7-136.7°C 94 5.85 408 4 168.0°C 171 5.07 340 4 169.8°C 127 7.40 437 7 185.4°C 128 5.84 451 4 177.2°C 129 6.08 465 4 176.3°C 192 5.54 403 4 149.0°C 143 4.93 380 4 240.4°C 185 5.12 387 4 181.3°C 83 6.10 449 4 187.2°C 187 4.76 399 4 137.3°C 138 5.13 409 4 174.3°C 125 5.44 423 4 190.0°C 184 5.00 383 4 158.8°C 186 n.d. n.d. - 203.9°C 139 n.d. n.d. - 160.5°C 135 4.70 494 10 1 13.1-1 15. re 5.68 372 4 131 .4°C 5.35 437 4 171.2°C 5.99 463 4 177.3°C 5.05 439 6 236.2 5.36 422 6 204.6°C 6.1 1 420 4 125.5°C 5.21 409 4 265.0°C 6.66 436 2 241 .1 °C 6.32 408 4 n.d. 4.77 374 4 247.0°C 6.05 360 4 150.3°C 5.48 425 4 255.1 X 6.64 466 7 201.1 °C 6.1 1 420 4 207.5°C 6.03 422 4 165.8°C 5.75 422 4 n.d. 6.91 441 2 n.d. 0.99 410 1 126.5 5.35 397 4 179.0°C 5.63 41 1 4 164.5°C 4.94 496 6 167.7°C 7.42 430 7 180.7°C 8.46 477 7 156.1 °C 5.67 424 4 174.4X 7.22 481 7 151.6°C 5.27 385 4 222.4°C 4.53 468 6 207.1 °C 5.71 990 4 138.1 °C 4.63 444 6 166.8°C 4.88 423 6 n.d. 5.07 478 6 150.9°C 148 5.72 394 4 130.9°C 156 n.d. n.d. - 185.8-191.3°C 53 6.50 452 7 190.2°C 121 5.60 451 4 242.4°C 117 5.34 429 4 199.2°C 69 5.12 434 6 n.d. 198 5.65 390 4 n.d. 200 5.15 403 4 227.0°C 46 .77 417 7 244.9°C 60 0.99 452 8 n.d. 59 1.32 548 8 182.4°C 140 6.14 479 4 147.2°C 28 5.21 437 4 246.8°C 149 5.98 423 4 n.d. 39 6.68 393 7 165.1 °C 36 4.60 392 6 277.5°C 56 7.88 468 7 117.4°C 37 5.78 463 4 188.7°C 40 5.14 390 4 n.d. 174 6.93 429 7 181.7°C 35 0.75 403 1 221.6°C 190 5.99 434 7 134.2°C 120 5.36 435 4 251.0°C 58 6.20 464 7 n.d. 141 5.67 434 4 140.3°C 191 7.30 441 7 194.4°C 99 6.29 425 7 n.d. 193 5.94 446 7 158.2°C 103 6.42 437 7 176.5°C 104 6.74 451 7 145.8°C 126 5.45 437 4 171.5°C 6.87 390 7 n.d. 7.09 374 7 147.8°C 6.42 478 7 219.8 °C 5.37 464 6 188.7°C 7.71 431 7 219.3 5.76 420 7 166.7°C 5.00 469 6 21 1.2°C 7.67 463 7 222.4°C 7.83 489 7 168.0°C 8.02 491 7 153.3°C 4.60 480 10 182.5-186.1 °C 6.64 417 7 199.8°C n.d. n.d. - 201.5°C n.d. n.d. - 231.3°C 5.28 437 4 243.0°C 6.80 451 7 242.2°C 8.00 471 7 168.8°C 4.58 448 10 196.5-206.2°C 4.51 478 10 192.7-195.3°C 4.73 482 10 215.0-219.2°C n.d. n.d. - 146.9°C n.d. n.d. - 124.1 °C 5.36 435 4 223.5°C 9.14 604 7 n.d. 5.54 443 4 224.8°C 5.73 457 4 229.1 °C 5.08 473 4 219.7°C 5.51 443 4 227.2°C 1.01 453 1 157.1 °C 8.35 398 7 200.0°C 5.55 445 4 182.2°C 5.14 443 6 260. re 118 5.17 423 4 238.6°C 62 7.67 465 7 204.6°C 212 4.90 435 1 1 214.2-223.5°C 176 6.64 429 7 n.d. n.d. = no determinado CUADRO 6b Datos de LCEM - (MH)- y puntos de fusión 91 0.95 410 1 157.9°C 144 4.87 447 6 177.2°C 54 6.00 508 4 n.d. 101 5.36 420 6 n.d. 89 5.40 384 4 149.4°C 114 4.56 422 6 260.8°C 113 4.49 422 6 256.6°C 147 4.12 494 6 n.d. 97 4.93 394 6 145.2°C 102 5.30 420 6 n.d. 108 4.47 407 6 247.1 °C 155 4.92 431 6 217.0°C 124 4.98 447 6 172.3°C 153 4.58 420 6 208.6°C 54 4.51 409 6 192.2°C 116 4.44 411 6 249.5°C 109 4.42 423 6 234.8°C 199 5.28 417 6 167.9°C 180 5.07 418 6 259.6°C 41 4.69 387 6 186. c 181 0.88 443 1 192.8°C 164 5.06 431 6 190.7°C 173 5.22 403 6 n.d. 122 7.53 477 7 174.0°C 123 7.75 461 7 213.2°C 208 7.26 457 7 253.8°C 166 5.50 488 6 219.3°C 161 4.93 505 6 n.d. n.d. = no determinado CUADRO 7 Datos de Rotación Óptica D. Ejemplos Farmacológicos EJEMPLO D.1 a Obtención de imágenes de flujo Ca2* (FLIPR) (protocolo A) La expresión estable en células mamíferas en general y en células de ratas GH4C1 en particular, de clones de ADNc que codifican la secuencia humana al de tipo salvaje (nAChR ha7-wt) y donde la región codificadora se ubica corriente abajo de un promotor, da lugar a la aparición de nAChR a7 funcionales sobre la superficie de células de mamíferos. Esta técnica ha provisto un medio poderoso para ensayar la función de la proteina al de tipo salvaje. Sabido el hecho de que la permeabilidad a los cationes del receptor al nicotínico con preferencia favorece al calcio, se utilizó la obtención de imágenes fluorescentes de flujo de Ca2+ a través de nAChR ha7-wt establemente expresado en la linea celular GH4C1 como un primer medio para ensayar la actividad moduladora de los compuestos de la presente invención.
Materiales a) Regulador de pH de ensayo Solución salina regulador de pHizada de Hanks (HBSS, Invitrogen, Bélgica), suplementada con HEPEs 10 mM (Invitrogen, Bélgica), CaC a una concentración final de 5 mM, Albúmina de suero Bovino 0.1 % (Sigma-Aldrich NV, Bélgica), probenecida 2.5 mM (Sigma-Aldrich NV, Bélgica). b) Colorante Fluo-4AM sensible al calcio Se disolvió Fluo-4AM (Molecular Probes, USA) en DEMO que contenia ácido plurónico 10% (Molecular Probes, USA) para dar una solución patrón que se dividió en alícuotas y se conservó a -20°C hasta su uso. El día del experimento se descongeló la solución patrón de Fluo-4AM y se diluyó en DMEM/F12 (Invitrogen, Bélgica) para dar una concentración final de 4 µ?. c) Placas de 96 pozos Placas de poli-D-lisina negras/claras de 96 pozos de BD Biocoat (BD Biosciences, Bélgica) d) Medición del flujo de calcio Se utilizó un lector de placas de imágenes fluorecentes (FLIPR, Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, USA) para medir las señales de flujo intracelulares de calcio libre.
Método Se cultivaron monocapas de células que expresan nAChR ha7-wt en placas de pozos múltiples, en particular en placas de 96 pozos de fondo transparente y laterales negros, recubiertas con poli-D-lisina durante 24 horas antes de cargarse con un indicador de calcio fluorescente, en una modalidad particular en la que se cargan con fluo-3 o fluo-4AM durante hasta 90 minutos, en una modalidad aún más particular en la que se cargan con fluo-4AM durante hasta 90 minutos, y en una modalidad preferida en la que se cargan con fluo-4AM durante hasta 60 minutos. La actividad de PAM se detectó en tiempo real mediante la aplicación de los compuestos de ensayo a las células cargadas junto con un agonista del receptor al nicotínico durante el monitoreo constante de la fluorescencia celular en una FLIPR. Los compuestos que daban respuestas fluorescentes máximas mayores a la respuesta causada sólo por el agonista, se consideraron PAM nAChR al. En una modalidad particular, el agonista del receptor a7 nicotínico fue colina, en una modalidad más particular se aplicó colina a una concentración sub-máxima de 100 µ?. En un ajuste adicional de la presente invención se aplicaron los compuestos de ensayo antes del agonista del receptor al nicotínico, en una modalidad particular hasta 20 minutos antes del agonista, en una modalidad más particular hasta 10 minutos antes del agonista, y en una modalidad aún más particular hasta 10 minutos antes del agonista. Se calculó una respuesta de control a colina en cada placa a partir de la diferencia en las máximas de fluorescencia en pozos que reciben únicamente colina o regulador de pH de ensayo. Los compuestos de la presente invención se ensayaron a un intervalo de concentración de 0.1 µ? a 50 µ?. Se consideró a los compuestos como poseedores de una actividad interesante cuando su eficacia fue de al menos 500% cuando se ensayaron a una concentración donde tienen un efecto máximo, típicamente entre 0.1 µ? y 50 µ? (la eficacia de colina 100 µ? se definió como 100% en ausencia de un PAM). Los compuestos también tienen un efecto potenciador sobre la respuesta a colina cuando se miden mediante electrofísiología de parches de membrana de célula completa, en células que GH4C1 que sobre-expresan en forma estable el receptor al humano de tipo salvaje.
EJEMPLO D.1 b Obtención de imágenes de flujo de Ca2 (FDSS) (protocolo B) Materiales a) Regulador de pH de ensayo Solución salina amortiguada de Hanks (HBSS, Invitrogen, Bélgica), suplementada con HEPEs 10 mM (Invitrogen, Bélgica), CaCI2 a una concentración final de 5 mM, Albúmina de suero Bovino 0.1 % (Sigma-Aldrich NV, Bélgica), probenecida 2.5 mM (Sigma-Aldrich NV, Bélgica). b) Colorante Fluo-4AM sensible al calcio Se disolvió Fluo-4AM (Molecular Probes, USA) en DEMO que contiene ácido Plurónico 10% (Molecular Probes, USA) para dar una solución patrón que se diluyó en regulador de pH de ensayo suplementado con probenicida 5 mM (Sigma, Aldrich NV, Bélgica) para dar una concentración final de 2 µ?. c) Placas de 384 pozos Placa negra de 384 pozos, placas negras/claras, pre-recubiertas PDL (Corning, Incorporated, USA) d) Medición del flujo de calcio Se utilizó un sistema de exploración de fármacos Functional (FDSS, Hamamatsu) para medir las señales de flujo intracelulares de calcio libre.
Método Se cultivaron monocapas de células que expresan nAChR ha7-wt en placas de pozos múltiples, en particular en placas de 384 pozos de fondo transparente y laterales negros, recubiertas con poli-D-lisina durante 24 horas antes de cargarse con un indicador de calcio fluorescente, en una modalidad particular en la que se cargan con fluo-4AM durante hasta 120 minutos. La actividad de PAM se detectó en tiempo real mediante la aplicación de los compuestos de ensayo a las células cargadas junto con un agonista del receptor al nicotinico durante el monitoreo constante de la fluorescencia celular en una FDSS. Los compuestos que daban respuestas fluorescentes máximas mayores a la respuesta causada sólo por el agonista, se consideraron PAM nAChR al . En una modalidad particular, el agonista del receptor al nicotinico fue colina, en una modalidad más particular se aplicó colina a una concentración sub-máxima de 100 µ?. En un ajuste adicional de la presente invención se aplicaron los compuestos de ensayo antes del agonista del receptor al nicotinico, en una modalidad particular hasta 10 minutos antes del agonista. Se calculó una respuesta de control a colina en cada placa a partir de la diferencia en los máximos de fluorescencia en pozos que recibieron únicamente colina o regulador de pH de ensayo. Los compuestos de la presente invención se ensayaron a un intervalo de concentración de 0.01 µ? a 30 µ?. Se consideró a los compuestos como poseedores de una actividad interesante cuando potenciaron la señal de colina al menos en un 500% cuando se ensayaron a una concentración de 30 µ? (la eficacia de la colina 100 µ? se definió como 100% en ausencia de un PAM). Los compuestos también tienen un efecto potenciador sobre la respuesta a colina cuando se miden mediante electrofisiologia de parches de membrana de célula completa, en células GH4C1 que sobre-expresan en forma estable el receptor a7 humano de tipo salvaje.
EJEMPLO D.2 Registro de corriente de parches de membrana El registro de parches de membrana de células de mamífero ha provisto un medio poderoso para ensayar la función de proteínas de unión a membrana consideradas subunidades de canales iónicos activados por ligandos. La activación de dichas proteínas medíante ligandos endógenos o exógenos causa la apertura de un poro asociado con el receptor a través del cual los iones fluyen por su gradiente electroquímico. En el caso de la línea celular recombinante GH4C1 que expresa nAChR ha7-wt la permeabilidad al calcio preferencial de este receptor significa que el calcio fluye hacia el interior de la célula tras la activación mediante ACh, colína y otros ligandos nicotinícos ocasionando una corriente de calcio. Ya que este receptor se desensibiliza rápidamente en presencia de agonistas, es importante la utilización de un sistema de aplicación capaz de un intercambio muy veloz de soluciones (<100 ms) para prevenir la desensibilización parcial o total de las respuestas del receptor coincidentes con el tiempo de aplicación del agonista. En consecuencia, una segunda técnica conveniente para ensayar el aumento de la eficacia nicotínica es el registro de parches de membrana de células GH4C1 que expresan nAChR ha7-wt acoplado con un sistema de rápida aplicación.
Materiales a) Regulador de pH de ensayo La solución de registro externa consistió en NaCI 52 mM, KCI 5 mM, MgCI2 1 mM, Calcio 1 mM, HEPES 10 mM; pH 7.3. La solución de registro interna consistió en CsCI 140 mM, HEPES 10 mM, EGTA 10 mM, MgCI2 1 mM, pH 7.3. b) El registro de parches de membrana se llevó a cabo utilizando un amplificador de parches de membrana (Multiclamp 700A, Axon Instruments, CA, USA). Células GH4C1 que expresan nAChR ha7-wt fueron parches de membrana en la configuración total de la célula (Hamill et al, 1981 ) con un electrodo de vidrio de borosilicato de 1.5-3 ?O con resistencia en el extremo cuando se llenó con la solución de registro interna. Los registros se llevaron a cabo sobre células con resistencia a membrana >500 ?O y con más preferencia 1 GQ y resistencia en serie <15 ?O con al menos 60% de compensación de resistencia en serie. El potencial de membrana se fijó en -70 mV. c) Agonistas Se adquirió ACh y colina de Sigma-Aldrich NV, Bélgica. d) Aplicación de compuesto Se utilizó un sistema microfluidico de 16 canales Dynflow DF-16 (Cellectricon, Suecia) para intercambio rápido de soluciones (tiempo de resolución de intercambio <100 ms) para aplicar control, agonista y compuestos de PAM a las células GH4C1 que expresan nAChR h 7-wt.
Método Se plaquearon células GH4C1 que expresan nAChR ha7-wt en solución de registro externa en la cámara de perfusión Dynaflow y se dejaron asentar durante hasta 20 minutos. Las células individuales se unificaron y se retiraron suavemente del fondo de la cámara con una pipeta de siembra a una corriente de perfusión de flujo continuo (12 µ?/min) de solución de registro externa. La actividad de PAM se detectó en tiempo real mediante la pre-aplicación de los compuestos de ensayo a las células cargadas seguidas por un agonista del receptor al nicotínico durante el monitoreo constante de la corriente de la membrana celular. Los compuestos que daban respuestas mayores a la respuesta causada sólo por el agonista, se consideraron PAM nAChR al . En una modalidad particular, el agonista del receptor al nicotínico se activó mediante un agonista nicotínico no selectivo, en una modalidad más particular el agonista fue colina, y en una modalidad más particular se aplicó colina a una concentración sub-máxima de 1 mM. En un ajuste adicional de la presente invención se aplicaron los compuestos de ensayo antes del agonista del receptor al nicotínico, en una modalidad más particular hasta 30 segundos antes del agonista y en una modalidad más particular 5 segundos antes del agonista. Se calculó una respuesta de control desde el área bajo la curva de la corriente obtenida en cada célula a una aplicación de colina sub-máxima durante 250 ms. El área bajo la curva es la integración de corriente neta a través del tiempo y es una representación común del flujo total iónico a través del canal. Los aumentos en la eficacia del agonista obtenidos por un modulador alostérico positivo se calcularon como una potenciación por ciento del " área bajo la curva" (AUC) de la respuesta agonista. La potentiación mayor a la AUC de control causada por compuestos de la invención indica que se espera que tengan una actividad terapéutica útil. Los valores de EC50 (potencia), el efecto máximo (% de eficacia), y las inclinaciones se estimaron mediante el ajuste de los datos a la ecuación logística utilizando GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc. , San Diego, CA). Se determinó una EC50 (o pECso) como una concentración relativa a la mitad del efecto máximo, cuando se obtuvo una curva sigmoidal clara con meseta superior. La EC50 (o pEC50) se definió como inferior a la máxima concentración, en el caso en que la actividad del compuesto no alcanzara una meseta superior a máxima concentración (indicada en el cuadro 8 como "< 5") CUADRO 8 Potencia (pEC50) y porcentaje de eficacia para una cantidad de compuestos Porcentaje Co. N° pEC50 Protocolo de eficacia 132 7.8 2764 B 134 7.7 2556 B 129 7.4 3216 B 128 7.3 3494 B 195 7.1 2918 B 162 7.1 1703 B 133 7.0 1846 B 142 7.0 3308 B 130 7.0 3607 B 160 6.9 2343 B 110 6.9 1606 B 197 6.9 2583 B 59 6.8 669 B 165 6.8 3241 B 58 6.8 2777 B 180 6.8 2542 B 6 6.8 9502 A 158 6.8 2601 B 5 6.7 2106 B 82 6.7 2100 B 83 6.7 3386 B 144 6.7 2404 B 127 6.7 4738 B 145 6.7 1 145 B 166 6.7 2102 B 94 6.6 3569 B 1 6.6 2789 B 111 6.6 4120 B 84 6.5 4326 B 55 6.5 4060 B 194 6.5 2154 B 210 6.5 3926 B 5 85 6.5 6909 B 62 6.5 2706 B 190 6.4 3850 B 156 6.4 1895 B 131 6.4 1352 B 186 6.4 3840 B 167 6.4 3873 B 209 6.4 371 1 B 157 6.4 1766 B 4 6.3 3403 B 168 6.3 281 1 B 76 6.3 2045 B 173 6.3 2187 B 91 6.3 4081 B 192 6.2 3317 B 88 6.2 4496 B 140 6.2 2036 B 33 6.2 2652 B 125 6.2 3328 B 15 48 6.2 1814 B 206 6.2 2880 B 163 6.2 1512 B 204 6.2 3659 B 45 6.2 2903 B 114 6.2 41 15 B 101 6.2 4517 B 181 6.1 2674 B 68 6.1 1494 B 71 6.1 601 B 20 28 6.1 2426 B 12 6.1 2298 B 184 6.1 2690 B 205 6.1 3716 B 26 6.1 3541 B 119 6.1 974 B 43 6.1 1350 B 189 6.1 1386 B 193 6.1 4792 B 103 6.1 5106 B 159 6.1 963 B 188 6.1 4381 B 112 6.1 2440 B 172 6.1 812 B 5 118 6.1 2806 B 149 6.0 704 B 54 6.0 735 B 146 6.0 2387 B 117 6.0 1906 B 39 6.0 1658 B 139 6.0 3274 B 185 6.0 2404 B 201 6.0 5088 B 42 6.0 1072 B 99 6.0 1500 B 107 6.0 2455 B 211 6.0 2017 B 212 5.9 6400 B 56 5.9 717 B 44 5.9 818 B 123 5.9 1808 B 116 5.9 3808 B 37 5.9 1 126 B 15 21 5.9 3337 B 72 5.9 3557 B 74 5.9 2012 B 191 5.9 1900 B 126 5.9 3008 B 86 5.9 4906 B 161 5.8 550 B 137 5.8 2631 B 153 5.8 3750 B 151 5.7 1484 B 20 95 5.7 899 B 70 5.7 3135 B 102 5.7 1960 B 164 5.7 4309 B 69 5.7 1 171 B 200 5.7 1359 B 46 5.7 4061 B 10 5.7 3083 B 13 5.7 3422 A 143 5.7 3472 B 122 5.7 988 B 113 5.7 4215 B 90 5.7 4519 B 5 36 5.6 2662 B 124 5.6 1289 B 96 5.6 1531 B 106 5.6 2382 B 77 5.6 1291 B 175 5.6 904 A 108 5.6 2025 B 121 5.6 1647 B 199 5.6 2315 B 141 5.6 2083 B 87 5.6 2950 B 75 5.6 2841 B 171 5.6 2085 B 8 5.6 4858 B 93 5.5 764 B 203 5.5 1222 B 169 5.5 762 B 80 5.5 1619 A 136 5.5 4342 B 15 196 5.5 5549 A 135 5.5 2942 A 179 5.5 1913 B 92 5.5 2062 B 154 5.5 2126 B 97 5.5 3158 B 73 5.5 3045 B 104 5.5 5655 B 202 5.5 4018 B 3 5.5 4866 20 A 60 5.4 772 B 187 5.4 3150 B 177 5.4 1938 A 100 5.4 1451 A 109 5.4 1869 B 105 5.4 1749 B 120 5.4 2343 B 38 5.4 1440 A 150 5.4 3651 A 152 5.4 4599 A 53 5.3 1390 B 208 5.3 909 B 14 5.3 1489 B 5 61 5.3 3528 B 89 5.3 2420 B 148 5.3 3230 B 50 5.2 650 B 7 5.2 1476 A 16 5.1 583 A 2 5.1 4206 B 52 5.1 641 A 183 5.0 1983 B 22 5.0 2078 A 20 < 5 1683 A 81 < 5 2290 A 178 < 5 6391 A 18 < 5 1183 A 41 < 5 635 B 174 < 5 667 B 35 < 5 1422 B 115 < 5 1709 B 147 < 5 864 B 15 47 < 5 2858 B 198 < 5 1087 B 207 < 5 81 1 B 138 < 5 1492 B 170 < 5 3793 B 27 < 5 1834 A 98 < 5 2904 B 182 < 5 3396 A 23 < 5 1080 A 24 < 5 3829 B 20 78 < 5 1923 A 79 < 5 2549 A 11 < 5 938 A 19 < 5 4746 B 9 < 5 8016 B

Claims (3)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) que incluye todas las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, donde Z es alquilo Ci-6 o alquilo C-i-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alquil C1-6-0-, R1R2N-C(=0)-, R7-O-C(=0)-NR8-, R 0-O-C(=O)-, R3-C(=0)-NR4-, HO-N-C(=NH)-, halo, oxo, polihaloalquilo C1-6 y Het; Q es fenilo, piridinilo, indolinilo, benzodioxolilo, 1 ,4-benzodioxanilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirimidinilo, o piridazinilo, donde cada radical se sustituye en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, alquilo d-6, alquil Ci.6-0-, alquiltio Ci-6, alquil C1-6-O-C(=O)-, HO-C(=0)- alquil C1-6-, Het, polihaloalquilo Ci_6, HO- alquil Ci-6-, polihaloalquil C1-6-O-, amino, aminoalquil C-i-6-, alquil mono o di(alquil Ci.6)amino, formilamino, alquil C1-6-C(=0)-NR11- y R12R13N-C(=0)-; L es alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con uno o donde es posible dos o más sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, alquil d-6-?-, alquiltio Ci-6, alquil C -6-0-C(=0)-, polihaloalquilo Ci.6 y polihaloalquil ?1-6-?-; o es cicloalquilo C3-6, fenilo, pirimidinilo, piridinilo, pirimidazolilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, imidazotiazolilo, benzodioxolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, 5,6,7.8,-tetrahidro-quinolinilo, 5,6,7,8,-tetrahidroisoquinolinilo, 2,3-dihidropirrolopiridinilo, furopiridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzodioxanilo, dihidrofuropiridinilo, 7-azaindolinilo y 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazinilo; donde cada uno de los radicales mencionados con anterioridad se sustituye en forma opcional con uno o dos o más sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, alquilo Ci.6, alquil C^e-O-, alquiltio Ci.6> alquil C1-6-O-C(=O)-, HO-C(=0)-alquil C1-6-, Het1, polihaloalquilo C^, HO-alquil C1 -6-, polihaloalquil Ci-6-0-, amino, amino-alquil Ci-6-, alquil mono o di(alquil C -6)amino, formilamino, alquil C1-6-C(=0)-NR14-, R 5R 6N-C(=0)-, morfolinilo, CH30-alquil Ci-6-NH-, HO-alquil Ci-6-NH-, benciloxi, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-NH-, cicloalquil C3-6-alqu¡l C1-6-NH-, polihaloalquil alquil C1-6 -C(=O)-, y alquil C -6-O-alquil C-|.6-; R1 y R2 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, alquil Ci-4-O-alquilo C1-6, Het2, HO-alquilo Ci-6, polihaloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con alquilo Ci-4, cicloalquil C3_6-alquilo Ci-6, dimetilamino-alquilo C1-4 o 2-hidroxiciclopentan-1-ilo; o R1 y R2 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y pirazolidinilo; donde dicho radical heterocíclico se sustituye en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano y alquilo Ci.6¡ R3 representa hidrógeno, alquilo C-i.6, cicloalquilo C3-6, Het3 o alquilo C -6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alquil Ci-4-0- y Het4; R4 y R8 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C-|.6, o cicloalquilo C3-6; donde cada uno de estos radicales alquilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano y alquil C1.4-O-; R6 representa hidrógeno, alquilo Ci.6l o cuando Q representa fenilo, R6 puede también ser un alcanodiilo C2-6 unido a dicho anillo fenilo para formar junto con el nitrógeno al cual está unido y dicho anillo fenilo un sistema anular biciclico fusionado que contiene 9 a 10 átomos anulares tal como indolinilo o tetrahidroquinolinilo, cada uno sustituido en forma opcional con trifluorometilo; R7 y R 0 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; donde cada uno de estos radicales alquilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alquil C1 -4-0-, Het4 y NH2-C(CH3)=N-; R 1 y R14 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; donde cada uno de estos radicales alquilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano y alquil C- -O-; R 2 y R13 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C1.6 o cicloalquilo C3.6; donde cada uno de estos radicales alquilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano o alquil Ci_4-0-¡ o R12 y R 3 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un radical heterociclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y pirazolidinilo; donde dicho radical heterociclico se sustituye en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo d-6 o polihaloalquilo C^, R15 y R 6 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo Ci_6 o cicloalquilo C3-6", donde cada uno de estos radicales alquilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano y alquil C1-4-O-; o R15 y R16 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un radical heterociclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y pirazolidinilo; donde dicho radical heterociclico se sustituye en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo C-i.6 y polihaloalquilo Het y Het1 representan cada uno en forma independiente piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiomorfolinilo o pirazolilo; donde cada radical se sustituye en forma independiente con 1 , 2 o 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo Ci-6 y polihaloalquilo C1-6; Het2 representa piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiomorfolinilo, pirazolilo o tetrahidrofuranilo; donde cada radical se sustituye en forma independiente con 1 , 2 o 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo Ci-6 y polihaloalquilo C1-6; Het3 representa piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiomorfolinilo o pirazolilo; donde cada radical se sustituye en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo C1-6 y polihaloalquilo Ci-6; Het4 representa piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiomorfolinilo o pirazolilo; donde cada radical se sustituye en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano o alquilo C-|.6; un N-óxido, una sal de adición, un solvato o una amina cuaternaria aceptable farmacéuticamente del mismo; siempre que dicho compuesto no sea N-(2-metoxifenil)-1 -metil-5-(2,4-diclorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina.
2.- El compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque incluye todas las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, donde Z es alquilo Ci-6 o alquilo Ci-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alquil Ci.6-0-, R1R2N-C(=O)-, R7-0-C(=O)-NR8-, R10-O-C(=O)-, R3-C(=O)-NR4-, HO-N-C(=NH)-, halo, oxo, polihaloalquilo Ci-6 y Het; Q es fenilo, piridinilo, benzodioxolilo, donde cada radical se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1.6, alquil C1.6-O-, polihaloalquilo C-i_6, polihaloalquil C1-6-0-, y mono o di(alquil examino; L es fenilo, piridinilo, benzodioxolilo, indolinilo, quinolinilo, 2,3-dihidropirrolopiridinilo, furopiridinilo, benzodioxanilo, dihidrofuropiridinilo, 7-azaindolinilo, 3,4-dihidro-2H- ,4-benzoxazinilo; donde cada radical se sustituye opcionalmente con uno o dos o más sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C-i-6, alquil C -6-0-, polihaloalquilo C-i-6, HO-alquil C1.6-, polihalo-alquil Ci.6-0-, amino-alquil C -6-, mono o di(alquil C -6)amino, R15R16N-C(=O)-, morfolinilo, CH30-alquil d-6-??-, HO-alquil Ci-6-NH-, benciloxi, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3_6-NH-, cicloalquil C3-6-alquil Ci_6-NH-, polihaloalquil C -6-C(=O)-NR14-, alquil C -6-C(=O)- y alquil C-|.6-O-alquil C1-6-; R1 y R2 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo Ci.6, cicloalquilo C3-6, alquil C -4-O-alquil C1-6, Het2, HO-alquilo Ci_6, polihaloalquilo C -6, cicloalquilo C3-6 sustituido con alquilo C1-4, cicloalquil C3-6-alquilo C-|.6, dimetilaminoalquilo-Ci.4 o 2-hidroxiciclopentan-1-ilo; o R y R2 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical heterociclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo y morfolinilo; R3 representa hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 o Het3; R4 y R8 representan cada uno en forma independiente hidrógeno o alquilo C-|.6; R6 representa hidrógeno, o cuando Q representa fenilo, R6 puede también ser un alcandiilo C2-6 unido a dicho anillo fenilo para formar junto con el nitrógeno al cual está unido y dicho anillo fenilo indolinilo sustituido con trifluorometilo; R7 y R10 representan cada uno en forma independiente alquilo C-i-6 o cicloalquilo C
3.6; R y R14 representan cada uno en forma independiente hidrógeno o alquilo C-|.6; R15 y R16 representan cada uno en forma independiente hidrógeno o alquilo Ci.6¡ o R 5 y R16 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar pirrolidinilo; Het y Het1 representan cada uno en forma independiente oxazolilo sustituido en forma opcional con alquilo C -6; Het2 representa tetrahidrofuranilo; Het3 representa oxazolilo; un /V-óxido, una sal de adición, un solvato, o una amina cuaternaria aceptable farmacéuticamente del mismo. 3.- El compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque incluye todas las formas estereoquimicamente isoméricas del mismo, donde Z es alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, R1R2N-C(=0)-, R3-C(=0)-NR4-; Q es fenilo, piridinilo, o benzodioxolilo; donde cada radical se sustituye en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, alquilo Ci-6, alquil C1-6-O-, polihaloalquilo d-6, polihaloalquil Ci-6-0- y mono o di(alquil Ci.6)amino; L es fenilo, piridinilo, benzodioxolilo, indolinilo, 2,3-dihidropirrolopiridinilo, furopiridinilo, benzodioxanilo, dihidrofuropiridinilo, 7-azaindolinilo o 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazinilo; donde cada radical se sustituye en forma opcional con uno o dos o más sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en halo, alquilo Ci-6, alquil d-6-O-, HO-alquil d-6-, mono o di(alquil C^amino, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3.6-NH-, cicloalquil C3-6-alquil C1.6-NH- y alquil d_6-O-alqu¡ Ci-6-; R y R2 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo d-6 o cicloalquilo C3.6¡ R3 representa alquilo d-6', R4 representa hidrógeno o alquilo d.6". R6 representa hidrógeno; un A/-óxido, una sal de adición, un solvato, o una amina cuaternaria aceptable farmacéuticamente del mismo. 4 - El compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque incluye todas las formas estereoquimicamente isoméricas del mismo, donde Z es hidroxialquilo C2-3 o R1R2N-C(=0)-alquilo Ci.3; Q es fenilo, o piridinilo; donde cada radical se sustituye en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, alquil C-i-6-?-, polihaloalquilo C -6, polihaloalqu¡l-d-6-0- y mono o di(alquil Ci.6)amino, o 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-ilo; L es fenilo, piridinilo, indolinilo, 2,3-dihidropirrolopiridinilo, benzodioxanilo, dihidrofuropiridinilo, 7-azaindolinilo o 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazinilo; donde cada radical se sustituye en forma opcional con uno o dos o más sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en fluoro, cloro, alquilo C1-2, alquil d.2-0-, mono o di(alquil d^-amino, ciclopropilo, ciclopropil-NH-, ciclopropilmetil-NH-, y metil-O-metil-; R1 y R2 representan cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C1-2 o cicloalquilo C3-5; R6 representa hidrógeno; un /V-óxido, una sal de adición, un solvato, o una amina cuaternaria aceptable farmacéuticamente del mismo. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z se selecciona del grupo de hidroxietilo; 2-hidroxipropilo; isopropilmetil-NH-C(=0)-; metil-NH-C(=0)-metilo; etil-NH-C(=0)-metilo; dimet¡lamino-C(=0)-etil-; pirrolidinil-C(=0)-etil-; isopropilamino-C(=0)-metil-; e isoxazolcarboxamida-propilo, donde dicho anillo isoxazol se sustituye en forma opcional con metilo. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-ilo. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, o 1 ,4-benzodioxanilo; donde dicho L se sustituye en forma opcional con uno o más sustituyentes metilo o etilamino. 8. - Un compuesto de conformidad con la fórmula (I), que incluye todas las formas estereoquimicamente isoméricas del mismo, seleccionado del grupo que consiste en (S)-5-[2-(etilamino)-4-piridin¡l]-a-metil-3-[(3,4,5-trifluorofenil)-amino]-1 H-1 ,2,4-triazol-1-etanol, 3-[(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)amino]-N,N-dimetil-5-(4-piridinil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -propanamida, 3-[(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)amino]-N-etil-5-(2-metil-4-piridinil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -acetamida, 3-[(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)amino]-N,N-dimet¡l-5- (2-metil-4-p¡ridin¡l)-1 H-1 ,2,4-triazol-l-propanamida, N-(ciclopropilmetil)-3-[(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)amino]-5-(2-metil-4-piridinil)-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1 -acetamida, 5-(2,3-dihidro-1 ,4-benzod¡ox¡n-6-il)-N-metil-3-[[3-(trifluorometil)fenil]-amino)- H-1 ,2,4-tr¡azol-1 -acetam¡da, 5-(2,3-dihidro-1 ,4-benzod¡ox¡n-6-il)-N-(1 -metiletil)-3-[[3-(trifluoromet¡l)-fen¡l]amino]-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -acetamida, 5-(4-piridinil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]amino]-1 H-1 ,2,4-triazol-1-etanol, 5-(2,3-dihidro- ,4-benzodioxin-6-il)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]amino]-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -etanol, 5-(2-cloro-4-piridinil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]amino]-1 H-1 ,2,4-tnazol-1 -etanol, N,N-dimetil-5-(4-piridinil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]am¡no]-1 H-1 ,2,4-triazol-l -propanamida, 5-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-N,N-dimetil-3-[[3-(trifluorometil)-fenil]-amino]-1 H-1 ,2,4-triazol-l -propanamida, 5-metil-N-[3-[5-(4-piridinil)-3-[[3-(t fluorometil)fenil]amino]-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il]propil]-3-isoxazolcarboxamida, un N-óxido, una sal de adición, un solvato o una amina cuaternaria aceptable farmacéuticamente del mismo. 9. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para utilizar como medicamento. 10. - Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos o enfermedades o afecciones de deterioro intelectual donde es beneficiosa la modulación del receptor al nicotinico, donde el compuesto es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, incluyendo el compuesto N-(2-metoxifenil)-1-metil-5- (2,4-dicloro-fenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina. 1 1 . - Una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente y como ingrediente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto como el reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, incluyendo el compuesto N-(2-metoxifenil)-1-metil-5-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina. 12. - Un procedimiento de preparación de una composición como se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde un vehículo aceptable farmacéuticamente se mezcla íntimamente con una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto como el reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, incluyendo el compuesto N-(2-metoxifenil)-1 -metil-5-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina. 13. - Un producto que comprende (a) un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), y (b) un agonista del receptor al nicotinico, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o sucesivo en la prevención o tratamiento de enfermedades donde es beneficiosa la modulación del receptor al nicotinico.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3019B1 (ar) 2006-04-19 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv ثلاثي مستبدل 4،2،1-ثلاثي زولات
EP2255848A3 (en) * 2006-09-04 2011-04-06 NeuroSearch AS Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
AU2008313776B2 (en) * 2007-10-18 2013-12-05 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1,2,4-triazoles
JO2784B1 (en) * 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
CL2009000662A1 (es) * 2008-03-19 2010-02-05 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de 1,2,4-triazol trisustituidos, moduladores del receptor de acetilcolina nicotinicos; composicion farmaceutica; su proceso de preparacion; y uso para la prevencion o el tratamiento de trastornos psicoticos, trastornos o enfermedades de daño intelectual, o enfermedades o trastornos inflamatorios.
KR20110007234A (ko) * 2008-05-09 2011-01-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 아세틸콜린 수용체 조절제로서의 삼치환된 피라졸
BR112012005960A2 (pt) * 2009-09-17 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv n-fenil-1-(4-piridinil)-1h-pirazol-3-aminas substituídas
JO3078B1 (ar) * 2009-11-27 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مورفولينوثيازولات بصفتها منظمات الوستيرية نوع الفا 7 موجبة
AU2012213086B2 (en) 2011-02-03 2016-05-05 Lupin Limited Pyrrole derivatives used as modulators of alpha7 nAChR
DK2678327T3 (en) 2011-02-23 2016-12-12 Lupin Ltd Heteroaryl derivatives which ALFA7 nAChR modulators
KR101851140B1 (ko) 2011-02-25 2018-04-23 얀센 파마슈티카 엔.브이. 알파 7 nAChR의 알로스테릭 조절자로서의 (피리딘-4-일)벤질아미드
AU2012235779B2 (en) 2011-03-31 2017-03-02 Lupin Limited Pyrrole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor modulators for use in the treatment of neurodegenerative disorders such as Alzheimer's and Parkinson's disease
WO2013005153A1 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Lupin Limited Biaryl derivatives as nachr modulators
IN2014MN01756A (es) 2012-03-06 2015-07-03 Lupin Ltd
EP2945936A1 (en) 2012-11-12 2015-11-25 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
US9617211B2 (en) 2013-01-16 2017-04-11 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nAChR modulators
US9617210B2 (en) 2013-03-13 2017-04-11 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 NACHR modulators
TW201446243A (zh) 2013-06-03 2014-12-16 Lupin Ltd 4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺作為α7尼古丁乙醯膽鹼受體調節劑
WO2014203150A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
EP3053920B1 (en) * 2015-02-05 2020-04-08 AB Science Compounds with anti-tumoral activity
CN110835336B (zh) * 2018-08-16 2022-10-04 中国药科大学 含氧杂环取代唑类化合物及其用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0248523B1 (en) 1986-05-07 1991-10-16 FISONS plc Pyrazoles
FR2792314B1 (fr) 1999-04-15 2001-06-01 Adir Nouveaux composes aminotriazoles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2211420T3 (es) * 1999-07-21 2004-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de triazol.
FR2802530B1 (fr) 1999-12-17 2002-02-22 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2,4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DK1506200T3 (da) 2002-05-07 2007-04-10 Neurosearch As Diazabicykliske biarylderivater
BR0314183A (pt) * 2002-09-30 2005-08-09 Neurosearch As Derivados de 1,4-diazabicicloalcano, quaisquer de seus enanciÈmeros ou qualquer mistura de seus enaciÈmeros, ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável ou um seu n-óxido, composição farmacêutica, uso do dito composto, de qualquer um de seus enanciÈmeros ou de qualquer mistura de seus enanciÈmeros, ou de um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, e, método de tratamento, prevenção ou alìvio de uma doença ou um distúrbio ou condição de um corpo animal vivo
WO2005004818A2 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 Imclone Systems Incorporated Heterocyclic compounds and their use as anticancer agents
US20090018150A1 (en) 2003-07-24 2009-01-15 Asterand Uk Limited 5-Ht2b Receptor Antagonists
FR2862647B1 (fr) 2003-11-25 2008-07-04 Aventis Pharma Sa Derives de pyrazolyle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et de compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2006064375A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Ab Science Aminoaryl substituted five-membered ring heterocyclic compounds for the treatment of diseases
JP5341516B2 (ja) 2005-09-13 2013-11-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ２−アニリン−４−アリール置換チアゾール誘導体
JO3019B1 (ar) 2006-04-19 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv ثلاثي مستبدل 4،2،1-ثلاثي زولات

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