KR20110007234A - 아세틸콜린 수용체 조절제로서의 삼치환된 피라졸 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 1-알킬-3-아닐린-5-아릴피라졸 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 강력한 양성 알로스테릭(allosteric) 조절제, 즉 니코틴성 수용체 작용제의 효능을 증가시킬 수 있는 양성 알로스테릭 조절제에 관한 것이다.
배경 선행기술
WO-2007/118903호에는 신경계, 퇴행성 및 정신과 질환에 유용한 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 양성 조절제로서의 1-알킬-3-아닐린-5-아릴-1,2,4-피라졸이 기술되었다.
EP-0,248,523호에 광범위 스펙트럼 항염증제로 유용한 N-[4-메톡시페닐)-1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-아민이 기재되어 있다.
발명의 배경
콜린성 수용체는 일반적으로 내인성 신경전달물질 아세틸콜린 (ACh)과 결합함으로써 이온 채널의 개방을 유도한다. 포유동물 중추신경계 중의 ACh 수용체는 각각 무스카린 및 니코틴의 작용제 활성에 기초하여 무스카린성 아형 (mAChR) 및 니코틴성 아형 (nAChR)으로 분류될 수 있다. 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 5개의 서브유닛을 함유하는 리간드-개폐형(ligand-gated) 이온 채널이다. nAChR 서브유닛 유전자 패밀리의 구성원은, 이들의 아미노산 서열에 기초하여, 소위 β 서브유닛을 함유하는 제1 군 및 α 서브유닛을 함유하는 제2 군으로 구성된 2개의 군으로 분류되고 있다. 3종의 α 서브유닛인, α7, α8 및 α9는 단독으로 발현되었을 때, 기능성 수용체를 형성하는 것으로 나타났고, 따라서 동종올리고머성 오량체 수용체를 형성할 것으로 추측된다.
적어도 휴지 상태, 활성화 상태 및 수용체가 작용제에 대해 무감각해지는 과정인 "탈감작화" 폐쇄 채널 상태를 포함하는 nAChR의 알로스테릭 전이 상태 모델이 개발되었다. 상이한 nAChR 리간드는 이들이 우선적으로 결합하는 수용체의 배열 상태를 안정화시킬 수 있다. 예를 들어, 작용제 ACh 및 (-)-니코틴은 각각 활성화 및 탈감작화 상태를 안정화시킨다.
니코틴 수용체의 활성 변화는 수많은 질환과 관련되어 있다. 이들 질환 중 일부, 예를 들어 중증근무력증 및 ADNFLE (상염색체 우성 전두엽 간질)는 수용체 수의 감소 또는 탈감작화의 증가로 인해 니코틴 전달의 활성 감소와 연관된다.
또한, 니코틴 수용체의 감소는 알츠하이머병 및 정신분열증과 같은 질환에서 발견되는 인지 장애를 매개한다고 가정되어 왔다.
또한, 담배의 니코틴 효과가 니코틴 수용체에 의해 매개되며, 니코틴의 효과가 탈감작화 상태의 수용체를 안정화시키기 때문에, 니코틴 수용체의 활성이 증가되면 흡연 욕구를 감소시킬 수 있다.
nAChR에 결합하는 화합물이 예를 들어, 학습 장애, 인지 장애, 주의력 결핍 또는 기억 손실과 같이 콜린 기능 감소를 수반하는 수 많은 장애를 치료하고자 제안되었다. α7 니코틴 수용체의 활성 조절은 알츠하이머병, 레비소체 치매, 주의력 결핍 과다활동 장애, 불안증, 정신분열병, 조증, 조울증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 뇌외상 및 비행 시차 증후군, 니코틴 중독, 통증을 비롯하여 콜린성 시냅시스가 소실된 다른 신경계, 퇴행성 또는 정신과 질환을 포함하는 수많은 질환에 혜택이 있을 것으로 예상된다.
그러나, ACh와 동일한 부위에서 작용하는 니코틴 수용체 작용제를 사용한 치료는, ACh가 수용체 활성을 활성화시킬 뿐 아니라, 탈감작화 및 비경쟁적 차단을 포함하는 과정을 통해 수용체 활성을 차단하기 때문에 문제가 된다. 또한, 장기 활성화는 장시간 지속되는 불활성화를 유도하는 것으로 드러났다. 따라서, ACh의 작용제는 활성을 증가시킬 뿐 아니라 감소시킬 수 있을 것으로 예상된다.
일반적으로, 니코틴 수용체, 및 특히 α7-니코틴 수용체에서 탈감작화는 적용된 작용제의 작용 기간을 제한한다.
본 발명자들은 놀랍게도, 특정의 신규 피라졸 유도체가 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR)에서 작용제의 효능을 증가시킬 수 있음을 발견하였다. 이러한 작용 형태의 화합물(이후 "양성 알로스테릭 조절제"로 칭함)은 니코틴 전달의 감소와 연관된 증상을 치료하는데 특히 유용할 수 있다. 치료적 환경에서, 상기 화합물은 활성화의 일시적인 프로파일에 영향을 미치지 않으면서 정상적인 뉴런간 소통을 회복시킬 수 있다. 또한, 양성 알로스테릭 조절제는 작용제의 장기 적용시 발생할 수 있는 것과 같은 수용체의 장기간 불활성화를 생성할 것으로 여겨지지는 않는다.
본 발명의 양성 nAChR 조절제는 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 정신과 질환, 지능 손상 장애 및 질환, 염증성 질환 및 증상의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 양성 알로스테릭 조절제 특성, 특히 α7 니코틴 수용체에서 작용제의 효능을 증가시키는 1-알킬-3-아닐린-5-아릴피라졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 그의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 정신과 질환, 지능 손상 장애 및 질환, 염증성 질환 및 증상의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 선행 기술 화합물과 구조적으로 상이하다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Z는 하이드록실, R1R2N-C(=O)-, R3O-C(=O)- 및 할로로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬이고;
Q는 2,2-디플루오로벤조디옥솔-5-일, 비치환된 페닐, 또는 할로, 하이드록실, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬-O-, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리-할로C1-6알킬-O-로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
L은 각각 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬-O-, C1-6알킬-S-, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬-O-, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, CH3O-C1-6알킬-NH-, HO-C1-6알킬-NH-, C3-6사이클로알킬, C1-6사이클로알킬-NH-, C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-NH-, 메톡시카보닐, C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 C3-6사이클로알킬-O-C1-6알킬-로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 벤조디옥사닐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-4알킬-O-C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬C1-6알킬이거나;
R1 및 R2는 이들이 결합하고 있는 질소원자와 함께, 각각 할로, 하이드록시 및 C1-6알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 헤테로사이클릭 래디칼을 형성하며;
R3은 수소 또는 C1-3알킬이다.
본 발명은 특히
Z가 하이드록실 또는 R1R2N-C(=O)-에 의해 치환된 C1-4알킬이고;
Q는 2,2-디플루오로벤조디옥솔-5-일, 또는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
L은 할로 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 할로, 메틸, C1-2알킬아미노, C1-2알킬옥시카보닐 및 C1-2알킬옥시C1-2알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐; 또는 벤조디옥사닐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬 또는 C3-6사이클로알킬C1-3알킬인
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 특히
L이 할로, 메틸, C1-2알킬아미노, C1-2알킬옥시카보닐 및 C1-2알킬옥시C1-2알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐; 또는 벤조디옥사닐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필메틸인
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 특히
Z가 (2S)-2-하이드록시프로필, (2S)-2-하이드록시부틸, (CH3)2N-C(=O)-CH2-CH2-, CH3NH-C(=O)-CH2-, C2H5NH-C(=O)-CH2-, c.C3H5NH-C(=O)-CH2-, c.C3H5-CH2-NH-C(=O)-CH2- 또는 c.C4H7NH-C(=O)-CH2-이고;
Q는 2,2-디플루오로벤조디옥솔-5-일, 또는 플루오로, 클로로, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로메톡시 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
L은 클로로, 메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시카보닐 및 메톡시메틸로 구성된 그룹중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 4-피리디닐인
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
Z가 (2S)-2-하이드록시프로필, (2S)-2-하이드록시부틸, (CH3)2N-C(=O)-CH2-CH2-, CH3NH-C(=O)-CH2-, C2H5NH-C(=O)-CH2-, c.C3H5NH-C(=O)-CH2-, c.C3H5-CH2-NH-C(=O)-CH2- 또는 c.C4H7NH-C(=O)-CH2-이고;
Q는 2,2-디플루오로벤조디옥솔-5-일, 또는 플루오로, 클로로, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로메톡시 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
L은 4-메톡시페닐 또는 벤조디옥사닐인
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
화학식 (I)의 일부 화합물 및 그의 부가염, 수화물 및 용매화물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 입체이성체로 존재할 수 있다는 것이 인지될 것이다.
상기 또는 하기에서 사용되는 용어 "입체이성체"는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 부가염이 가질 수 있는 모든 가능한 입체이성체로 정의된다. 달리 언급되거나 명시되지 않는 한, 화합물의 화학적 표기는 다른 이성체가 실질적으로 없는 것으로, 즉 다른 이성체가 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만으로 있는 화학식 (I)의 각 개별 이성체 및 이들의 염, 용매화물 뿐 아니라 모든 가능한 입체이성체의 혼합물을 나타내고, 여기에서 이들 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분 입체 이성체 및 거울상 이성체를 포함한다.
치료상의 용도를 위해, 화학식 (I)의 화합물의 염은 반대 이온(counterion)이 약제학적으로 허용되는 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염이 또한, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 화합물을 제조하거나, 정제하는데 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되거나 그렇지 않은 염 모두가 본 발명의 범위내에 포함된다.
상기 또는 하기에 언급되는 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하고자 한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은, 예를 들면 할로겐화수소산(예: 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(예를 들어, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(예를 들어, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등과 같은 유기산을 포함한다. 반대로, 상기 염 형태를 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 용매화물은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 알콜화물을 가리킨다.
화학식 (I)의 화합물 중 일부는 그의 토토머 형태로도 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에 명백하게 나타나 있지 않더라도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
화합물의 제조
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 당업자들에게 알려진 일련의 단계로 제조될 수 있다. 특히, 본 특허 출원의 화합물은 하나 이상의 다음 제조 방법에 따라 제조될 수 있다. 다음 반응식에서, 달리 제시되지 않으면 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같이 사용된다.
반응식 1
본 발명의 화합물은 유기 화학업자들이 일반적으로 이용하는 수개의 표준 합성방법중 임의의 방법으로 제조될 수 있으며, 일반적으로는 반응식 1에 따라, 화학식 (II)의 3-N-치환된 3-(메틸티오)-1-아릴프로프-2-엔-1-온 유도체를 업계에 공지된 조건하에서 적절한 히드라진 (III)을 사용하여 화학식 (I)의 피라졸로 변환시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 변환은 전형적으로 프로톤 용매(protic solvent), 예컨대 알콜, 특히 분지형 알콜, 예를 들면 tert-부틸 알콜중에서 실온 내지 180 ℃, 특히 90 ℃ 내지 160 ℃의 온도로 수행된다. 다른 한편으로, 상기 변환은 비프로톤 용매, 예컨대 THF 등 중에서, 실온 내지 180 ℃, 특히 100 ℃ 내지 160 ℃의 온도로, 임의로 압력관 또는 오토클레이브에서 성공적으로 수행될 수 있다. 상기 반응은 보통 예컨대 (I)의 경우 3-위치, 또는 예컨대 (I')의 경우 5-위치에 아닐린 작용기를 가지는 두 위치이성체의 혼합물을 생성한다. 상기 이성체 (I) 및 (I')의 형성 비율은 다수 인자, 예컨대 반응물의 농도 및 용매, 및 특히 2-프로펜-1-온 (I) 및 히드라진 (III)의 특성에 좌우된다. 루이스산 첨가가 예컨대 반응 온도 저하와 같이 이점을 제공할 수 있으며, (I) 및 (I')의 이성체 비에도 영향을 미친다. 루이스산 사용의 성공적인 적용예는 THF 중 ZnCl2 및 tert-부틸 알콜중 란탄(III) 트리플레이트를 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 히드라진 (III)이 염산염으로 사용되는 특정 경우에, 화학양론적 양의 삼차 아민 염기, 예컨대 디이소프로필에틸 아민 등을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
화학식 (II)의 3-N-치환된 3-(메틸티오)-1-아릴프로프-2-엔-1-온 유도체 합성은 상이한 합성 경로로 수행될 수 있으며, 그의 성공 여부는 물질, 특히 아릴 그룹 L의 종류에 따른다. 제 1 구체예에 있어서, 반응식 2에 예시되 바와 같이, 화학식 (IV)의 아세틸 함유 빌딩 블록(building block)을 화학식 (V)의 아릴 티오이소시아네이트와 반응시킨다. 상기 반응은 아세틸 작용기를 비프로톤 용매, 예컨대 DMF 등 중에서 강무기 염기, 예컨대 수소화나트륨 등으로 -20 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 온도, 바람직하게는 0 ℃로 동일계 탈보호하는 것을 포함한다. 전술한 바와 같이 동일계에서 생성된 에놀레이트에 화학식 (V)의 아릴 티오이소시아네이트를 첨가하는 것은 -20 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 수행된다. 이렇게 해서 얻은 부가 생성물을 0 ℃ 내지 40 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 메틸 요오다이드를 첨가하여 동일계에서 포획함으로써 화학식 (II)의 3-N-치환된 3-(메틸티오)-1-아릴프로프-2-엔-1-온 유도체를 제공할 수 있다. 화학식 (II)의 중간체는 각각 E 또는 Z 배열 또는 이들의 혼합물로 토토머형 (II-a)으로 존재할 수도 있다(반응식 2).
반응식 2
별도의 두 합성 단계를 포함하는 제 2 구체예에 있어서는, 반응식 3에 예시되 바와 같이, 화학식 (IV)의 아세틸 함유 빌딩 블록을 이황화탄소와 반응시킨다. 상기 반응은 아세틸 작용기를 먼저 비프로톤 용매, 예컨대 DMF 등 중에서 강무기 염기, 예컨대 수소화나트륨 등으로 -20 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 온도, 바람직하게는 0 ℃로 탈보호하는 것을 포함한다. 전술한 바와 같이 동일계에서 생성된 애놀레이트에 이황화탄소의 첨가는 -20 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 수행된다. 이렇게 해서 얻은 부가 생성물을 0 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서 메틸 요오다이드를 첨가하여 동일계에서 포획함으로써 화학식 (VI)의 중간체를 제공할 수 있다. 제 2 단계에서, 화학식 (VI)의 중간체를 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 등에서 아닐린, H2N-Q로 처리하는데, 가장 유리하게는 승온, 예컨대 110 ℃에서 수행된다. 루이스산 촉매를 사용하는 것이 바람직하고, 이로는 삼불화붕소 에테레이트가 예시될 수 있으나 이로 한정되지는 않는다.
반응식 3
화학식 (IV)의 아세틸 치환된 중간체 합성은 방향족 니트릴 L-CN으로부터 출발하여 수행될 수 있다(반응식 3a). 상기 니트릴을 디에틸 에테르 등과 같은 비프로톤 용매에서 그리냐드 시약(Grignard reagent), 예컨대 Me-MgBr으로 처리한다. 상기 변환을 수행하기에 허용가능한 온도 범위는 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 실온이다. 당업자들이라면 상기 반응이 (IV)의 상응하는 이민을 제공할 것이며, 희석 산에서 후속 수성 가수분해 단계로 화학식 (IV)의 아세틸 치환된 중간체가 형성될 것임을 인지할 것이다.
반응식 3a
본 원에서 (VIII)로 언급되는 화학식 (III-a)의 히드라진 알콜은 R4가 C1-4알킬을 나타내는 화학식 (VII)의 모노-치환된 옥시란을 과량의 히드라진 하이드레이트에서 가열함으로써 제조될 수 있다(반응식 4). 바람직하게, 반응 온도는 40 내지 70 ℃이고, 반응 시간은 2 시간이다. 옥시란 (VII)이 광학적으로 순수한 형태로 이용가능한 경우, 예컨대 R4가 에틸일 때, 생성된 히드라진 알콜 (VIII)은 상응하는 입체화학적 물질 및 순도로 수득된다.
반응식 4
화학식 (I)의 다수 화합물은 치환체 L 및 Z를 포함하는 작용기 변환으로 수득될 수 있다. 반응식 5는 화학식 (I)의 화합물에 치환체 Z를 포함하는, 상기 작용기의 변환예를 나타낸다. 특히, 반응식 5는 일차 또는 이차 지방족 아민 HNR1R2로 처리하는 것을 포함하여, R3이 C1-3알킬을 나타내는 상응하는 카복실산 에스테르 (Ia)로부터 화학식 (Ib)의 카복실산 아미드를 제조하는 것에 대해 예시한다. 일 구체예에 있어서, 상기 변환은 에스테르 (Ia)로부터 직접 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 프로톤 용매, 예컨대 저급 알킬 알콜, 예를 들면 메탄올 등이다. 바람직한 반응 온도는 실온 내지 120 ℃이다.
반응식 5
다른 한편으로, 알킬 카복실산 에스테르 (Ia)를 먼저 가수분해하여 화학식 (Ic)의 상응하는 카복실산을 제공한다. 이러한 변환은 금속 수산화물(M-OH), 예컨대 수산화칼륨, 또는 더욱 바람직하게는 수산화리튬을 사용하여 수행된다. 반응은 수성 환경에서 수행되며, 가장 유리하게는 적어도 하나 이상, 또는 더욱 바람직하게는 2종 수혼화성 유기 공용매, 예컨대 THF 및 메탄올 등에서 수행된다. 카복실산 (Ic)을 화학식 (Ib)의 아미드로 추가 전환시키는 것이 업계에 공지된 절차를 이용하여, 예컨대 CH2Cl2 등의 비프로톤 용매, 또는 더욱 바람직하게는 아민 염기 첨가제, 예컨대 디이소프로필 에틸 아민의 존재하에 THF 또는 DMF 등의 극성 비프로톤 용매에서 HBTU(O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸 우라늄 헥사플루오로포스페이트), EDCI 또는 EDAC와 같은 통상적인 아미드 커플링 시약의 존재하에서 전술한 바와 같은 일차 또는 이차 아민 HNR1R2로 처리하여 수행된다. 특정 상황하에서는 HOBT를 첨가제로 사용하는 것이 유리하다.
반응식 6 내지 8은 화학식 (I)의 화합물에 치환체 L을 포함하는 작용기의 변환예를 나타낸다. 상기 치환체 L 변형의 제 1 예에 있어서는 반응식 6에 예시된 바와 같이, 수소 분위기하에 무기 염기, 예컨대 포타슘 아세테이트, 또는 아민 염기, 예컨대 트리에틸 아민 등의 존재하에서 Pd/C를 촉매로 사용하여 화학식 (Id)의 구조에서 염소 원자를 환원 제거하는 것이 촉매적으로 이뤄질 수 있다. 다른 한편으로, 치환체 Z 및 Q 중 어느 하나가 촉매적 수소화 조건에 적합치 않은 작용기를 함유하는 경우, 화학식 (Ie)의 표적 화합물은 R5, R6 및 R7이 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬인 화학식 (Id)의 클로로 피리딘을 프로톤 용매, 예컨대 메탄올 또는 2-프로판올 등 중에서 강염기, 예컨대 소듐 메톡사이드의 존재하에 카베노이드 촉매, 예컨대 Pd 촉매[1,3-비스[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-이미다졸리디닐리덴]클로로(η3-2-프로페닐)-팔라듐 ([478980-01-7])으로 처리하여 얻을 수 있다. 상기 반응은 마이크로파 오븐에서 승온, 예컨대 100 내지 120 ℃로 수행될 수 있다(반응식 6).
반응식 6
반응식 7에 예시된 바와 같은 치환체 L 변형의 제 2 예에 있어서, 화학식 (Id)의 구조에서 염소 원자 치환은 화학식 (Id)의 클로로 치환된 피리디닐 피라졸을 알콜 용매, 예컨대 에탄올 등에서 C1-6알킬아민으로 처리하고, 압력관 또는 마이크로파 오븐에서 고온, 바람직하게는 100 내지 200 ℃로 가열함으로써 이루어질 수 있다(반응식 7).
반응식 7
반응식 8에 예시된 바와 같은 치환체 L 변형의 제 3 예에 있어서, 메톡시 메틸 치환체 도입은 화학식 (Id)의 클로로 치환된 피리디닐 피라졸로부터 출발하는 합성 단계를 포함하는 과정으로 이뤄질 수 있다. 제 1 단계에서, 화학식 (Ig)의 알킬 카복실레이트가 클로로 피리디닐 전구체 (Id)로부터 CO 삽입 반응으로 수득될 수 있다. 적합한 조건은 포타슘 아세테이트 등과 같은 무기 염기 및 CO 분위기하에 50 atm 압력에서 1,3-비스(디페닐포스피노프로판)(DPPP)과 같은 리간드의 존재하에 팔라듐 아세테이트를 사용하는 것이다. 반응은 극성 용매, 예컨대 THF 등 및 알콜 공용매를 추가로 필요로 한다. C1-3알킬이 메틸인 경우, 공용매는 메탄올이어야 한다. 반응은 고온, 예컨대 120 ℃ 내지 150 ℃에서 수행하는 것이 가장 좋다.
반응식 8
제 2 단계에서, 알킬 카복실레이트 (Ig)를 염화칼슘의 존재하에서 환원제, 예컨대 리튬 보로하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드로 처리하여 화학식 (IX)의 하이드록실 메틸 화합물을 수득할 수 있다. 반응은 유리하게는 비프로톤 용매, 예컨대 THF 등 및 프로톤 용매, 예컨대 메탄올 등으로 구성된 용매의 혼합물중에 O ℃ 내지 실온의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 제 3 단계에서, 비프로톤 용매, 예컨대 THF 등 중 실온에서 삼차 아민 염기, 예컨대 트리에틸 아민 등 및 메탄 설포닐 클로라이드의 사용을 포함하여 화학식 (IX)의 구조에 있는 일차 하이드록실 작용기를 메탄 설포네이트로서 작용기화할 수 있다. 상기 메탄 설포네이트를 용매로서 메탄올에서 소듐 메톡사이드로 동일계에서 포획하여 화학식 (Ih)의 화합물을 제공한다. 당업자들이라면, 치환체 Z 및 Q 중 어느 하나 또는 양자 모두가 반응식 8에 이용된 반응 조건에 적합치 않은 작용기를 함유하는 경우에 반응식 8에 예시된 반응 과정을 수행하는 동안 보호기가 필요하다는 것을 인지할 것이다. 예를 들면, Z가 하이드록실 작용기를 함유하는 경우, 이 하이드록실은 업계에 공지된 조건을 이용하여 실릴 작용기, 예컨대 tert-부틸 디메틸실릴 등으로 보호될 수 있다. 상기 실릴 보호기는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드의 존재하에서 업계에 공지된 조건을 이용하여 반응식 8에 예시된 과정 말미에 제거될 수 있다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 반응식 9에 예시된 바와 같이, 화학식 (X)의 중간체에 있는 N-1 원자를 작용기화하는 것을 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다. 상기 전략은 화학식 (III)의 히드라진 시약이 용이하게 입수치 않은 경우에 특히 유용하다.
반응식 9
제 1 단계에서, 화학식 (II)의 3-N-치환된 3-(메틸티오)-1-아릴프로프-2-엔-1-온 유도체를 히드라진과 반응시킴으로써 화학식 (X)의 중간체가 제조된다. 이러한 변환은 전형적으로 프로톤 용매, 예컨대 알콜, 특히 분지형 알콜, 예컨대 tert-부틸 알콜 등에서 실온 내지 180 ℃, 특히 90 ℃ 내지 120 ℃의 온도로 수행된다. 제 2 단계에서, 당업자들이 통상 이용하는 보호기를 사용하여 아닐린 아미노 작용기를 보호한다. 특히, tert-부톡시카보닐(Boc) 그룹이 유리하게 사용될 수 있다. 화학식 (XI)의 보호된 피라졸을 얻기 위해, 강무기 염기, 예컨대 수소화나트륨 등을 비프로톤 용매, 예컨대 DMF 등 중에서 사용하여 화학식 (X)의 피라졸을 탈보호한 후, Boc2O로 퀀칭하여 상기 Boc 그룹을 도입할 수 있다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 실온이다. 반응식 9에 예시된 합성 과정의 제 3 단계에서, 화학식 (XI)의 보호된 피라졸을 무기 염기, 예컨대 탄산세슘 등의 존재하에, 비프로톤 용매, 예컨대 DMF 등에서 0 ℃ 내지 70 ℃의 온도 범위에서 알킬화제 Z-X[여기에서, Z는 상기 정의된 바와 같고, X는 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모 또는 p-톨루엔설포네이트를 나타냄]로 처리하여 위치이성체 (Ij) 및 (Ij')의 혼합물로서 보호된 피라졸을 제공한다. 최종 탈보호 단계를 업계에 공지된 조건하에 수행하여, 특히 할로겐화 공용매, 예컨대 디클로로메탄 등 중 실온에서 트리플루오로 아세트산으로 처리하여 화학식 (I) 및 (I')의 화합물을 제공한다.
약리학
본 발명의 화합물은 α7 니코틴 수용체의 양성 알로스테릭 조절제인 것으로 밝혀졌다. α7 니코틴 수용체 (α7 nAChR)는 5-HT3, GABAA 및 글리신 수용체 패밀리를 포함하는 시스-루프, 이온성 리간드-개폐형(ionotropic ligand-gated) 이온 채널의 슈퍼패밀리에 속한다. 이는 아세틸콜린 및 그것의 분해 산물인 콜린에 의하여 활성화되며, α7 nAChR의 주요 특성은 지속적인 작용제의 존재하에서 신속히 탈감작한다는 것이다. 이는 뇌에서 두번째로 풍부한 니코틴 수용체 아형이며, 많은 신경 전달 물질 방출의 중요한 조절제이다. 이것은 해마 및 전방 전두엽피질과 같이 주의력 및 인지 과정과 관련된 몇몇 뇌 구조에서 불연속적으로 분포되어 있으며, 인간에서 다양한 정신과 및 신경계 질환에 연루된다. 이는 또한 콜린성 염증 경로에도 연루된다.
α7 유전자의 코어 프로모터 영역에서 다형태 및 15ql3-14 상 α7 자리와 정신분열증 마커(감각 개폐 결함) 간 강한 결합의 형태로 정신분열증과 연관되었다는 유전적 증거가 입증되었다.
병리적 증거는 자폐증에서 결합핵 및 뇌실곁핵, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 정신분열증 뇌의 해마, 전두엽 및 띠다발 피질에서 α-Btx-결합 및 α7 면역반응성 상실로 제시된다.
정상에 비해 정신분열증의 두드러진 흡연 습관과 같은 약리학적 증거는 α7 니코틴성 전달 결핍을 보충하기 위한 환자의 자기-약물화 시도로서 해석된다. 전뇌 콜린 활성이 낮은 경우(예를 들어, 2 단계 수면), 정신분열증에서 정상 감각 개폐의 일시적인 복원 및 니코틴 투여에 따라 동물 모델 및 인간에서 감각 개폐(예비-펄스 억제 PPI) 결함의 일시적 정상화는 α7 니코틴 수용체의 일시적 활성화 후 탈감작 결과인 것으로 해석되고 있다.
따라서, α7 nAChR를 활성화하는 것이 수많은 CNS (정신 및 신경계) 질환에 대하여 치료적으로 유익한 효과를 가진다고 가정하기 위한 타당한 근거가 있다.
앞서 언급한 바와 같이, α7 nAChR는 천연 전달 물질 아세틸콜린 및 니코틴과 같은 외인성 리간드의 지속적인 존재하에서 빠르게 탈감작된다. 탈감작화된 상태에서, 수용체는 리간드에 결합된 채로 남아있으나, 기능적으로 불활성이다. 이는 매우 강력한 분해 (아세틸콜린에스테라제) 및 제거 (콜린 전달체) 메카니즘을 위한 물질이기 때문에, 아세틸콜린 및 콜린과 같은 천연 전달 물질에 매우 큰 문제는 아니다. 이러한 전달물질 분해/제거 메카니즘은 생리적으로 유용한 범위에서 활성화가능한 α7 nAChR과 탈감작된 α7 nAChR 간에 균형을 유지할 것이다. 그러나, 자연 분해 및 제거 메카니즘을 위한 물질이 아닌 합성 작용제는 과-자극, 및 α7 nAChR 발현 또는 기능 결함이 관여하는 장애에서 바람직하지 않은 지속적 탈감작화 상태쪽으로 α7 nAChR 군의 평형화를 이동시킬 가능성이 있을 것으로 생각된다. 작용제는 본래 다른 니코틴 수용체 아형의 비-특이적 활성화로 유해 반응을 일으킬 가능성이 있는 상이한 니코틴 수용체 아형에 걸쳐 고도로 보존된 ACh 결합 포켓을 표적으로 해야 한다. 따라서, 이와 같은 가능한 잠재성을 피하기 위하여, α7 아고니즘(agonism)에 대한 대안적인 치료 전략은 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)로 천연 작용제에 대한 수용체 반응성을 증진시키는 것이다. PAM은 작용제 결합 부위와 다른 부위에 결합하는 제제로 정의되며, 이에 따라, 작용제 또는 탈감작성을 가질 것으로 예상되지 않으나, 천연 전달 물질에 대한 α7 nAChR의 반응성을 증진시킨다. 이러한 전략의 가치는 주어진 양의 전달 물질에 대하여, PAM 부재 에서 가능한 전달 물질의 수준과 비교하여 PAM 존재하에서 α7 nAChR 반응 규모가 증가한다는 것이다. 따라서, α7 nAChR 단백질이 결핍된 장애의 경우, PAM으로 유도된 α7 니코틴성 전달 물질의 증가는 유익할 수 있다. PAM이 천연 전달 물질의 존재에 좌우됨에 따라, 과-자극 가능성은 천연 전달 물질을 위한 분해/제거 메카니즘으로 제한된다.
본 발명의 화합물은 전세포 전압-고정 기록에 따라 결정된 경우, 정성적인 역학적 특성에 따라 타입 1 내지 4로 분류된다. 이러한 분류는 작용제 적용으로 유도되는 신호에 전술한 바와 같은 α7 PAM 화합물이 미치는 효과에 기초한다. 특히, 상기 작용제는 1 mM 농도의 콜린이다. 바람직한 실험 환경에서, 상기 α7 PAM 화합물 및 콜린은 후술하는 바와 같이 세포에 동시에 적용된다. 탈감작화는 전세포 전압-고정 전기생리학 측정시 작용제 적용동안 활성화를 통한 수용체의 폐쇄로 정의되며, 작용제에 의한 초기 활성화 후 외향 전류의 감소로 관찰된다.
PAM 타입 1 내지 4의 정의는 다음과 같다:
타입 0 화합물은 1 mM 콜린으로 유도된 전류의 효과 크기를 최소로 증가시킨다.
타입 1 화합물은 1 mM 콜린으로 유도된 전류의 효과 크기를 증가시키나, 수용체의 동역학을 최소로 변경시킨다. 특히, 길항제에 의해 유도된 탈감작 속도 및 정도는 영향을 받지 않는다. 따라서, 1 mM 콜린에 대한 화합물-조절 반응은 α7 PAM 화합물 부재시 1 mM 콜린 반응의 선형 스케일링에 가깝다.
타입 2 화합물은 탈감작 속도 및/또는 정도를 감소시키면서 1 mM 콜린으로 유도된 전류의 효과 크기를 증가시킨다.
타입 3 화합물은 1 mM 콜린으로 유도된 전류의 효과 크기를 증가시킨다. 10 μM 까지의 고농도로 시험된 경우, 상기 화합물은, 특히 1 mM 콜린을 250 밀리초 적용하였을 때 탈감작을 완전히 억제하였다.
타입 4 화합물은 수용체의 초기 탈감작에 이어 작용제 적용동안 수용체가 재개방되도록 한다. α7 PAM 화합물의 저효능 농도에서, 탈감작에 이은 길항제-유도된 활성화는 초기 내향 전류 최대치로서 화합물-유도된 재개방으로부터 분리될 수 있다. α7 PAM 화합물의 고효능 농도에서, 재개방은 탈감작으로 인해 폐쇄보다 빨리 일어나 초기 내향 전류 최대치가 사라진다.
화합물은 대조 콜린 반응(= 100%)에 비해 피크 전류 증강이 적어도 200%인 경우 유용한 PAM-유사 활성을 가지는 것으로 조사되었다. 이러한 화합물은 실험 부분에서 특정 PAM 타입에 속하는 것으로 분류되었다. 조건을 충족하지 않는 화합물은 PAM 타입에 속하지 않는 것으로 분류되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 유일한 활성 물질로서 양성 알로스테릭 조절제를 투여하여, 아세틸콜린 또는 콜린과 같은 내인성 니코틴 수용체 작용제의 활성을 조절하거나, 니코틴 수용체 작용제와 함께 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 이러한 면의 특정 형태에서, 치료 방법은 본 원에 기술된 바와 같은 α7 니코틴 수용체의 양성 알로스테릭 조절제 및 α7 니코틴 수용체 작용제 또는 부분 작용제로 처리하는 것을 포함한다. α7 니코틴 수용체 작용제의 활성을 갖는 적합한 화합물의 예로 다음을 들 수 있다:
- 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-4-카복실산, 4-브로모페닐 에스테르, 모노-하이드로클로라이드 (SSR180711A);
- (-)-스피로[1-아자비사이클로[2.2.2.]옥탄-3,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
- 3-[(2,4-디메톡시)벤질리덴]-아나바세인 디하이드로클로라이드 (GTS-21);
- [N-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아미드 하이드로클로라이드] PNU-282987;
- 니코틴;
- 바레니클린;
- MEM3454;
- AZD-0328; 및
- MEM63908.
본 발명의 양성 nAChR 조절제는 α7 니코틴 수용체 활성의 조절이 유익한 정신과 질환, 지능 손상 장애 또는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 유익하다. 본 발명의 방법의 특정 면은 알츠하이머병, 레비소체 치매, 주의력 결핍 과다활동 장애, 불안증, 정신분열병, 조증, 조울증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 뇌외상, 또는 비행 시차 증후군, 니코딘 중독, 통증을 비롯하여 콜린성 시냅시스가 소실된 다른 신경계, 퇴행성 또는 정신과 질환을 포함하는, α7 니코틴 수용체 활성의 조절이 수많은 질환에 혜택이 있을 것으로 예상되는 학습 장애, 인지 장애, 주의력 결핍 또는 기억 손실을 치료하기 위한 방법이다.
콜린성 염증 경로에 의해 사이토카인 합성을 저해하는데는 니코틴성 아세틸콜린 수용체 α7 서브유닛이 필수적이기 때문에, 본 발명의 화합물은 또한 항염증 의약으로서 치료적으로 사용될 수 있다. 화합물로 치료될 수 있는 증상의 예로는 내독소혈증, 내독소 쇼크, 패혈증, 류마티스성 관절염, 천식, 다발 경화증, 건선, 두드러기, 염증성 장 질환, 염증성 담즙 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 수술후 장폐색증, 췌장염, 심부전, 급성 폐손상 및 동종이식 거부반응을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 정신분열병에서의 인지기능, 알츠하이머병에서의 인지기능, 경도 인지 장애, 파킨슨병, 주의력결핍 과다행동장애, 궤양성 대장염, 췌장염, 관절염, 패혈증, 수술후 장폐색증 및 급성 폐손상과 같은 증상에 치료적으로 사용될 수 있다.
상술된 약리학적 특성에 비추어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체는 의약으로 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 지능 손상 장애 또는 질환 또는 증상, 정신과 질환의 치료 또는 예방용 의약을 제조하는데 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 유용성을 고려하여, 정신분열병, 조증, 조울증, 불안증, 알츠하이머병, 학습 장애, 인지 장애, 주의력 결핍, 기억 손실, 레비소체 치매, 주의력 결핍 과다활동 장애, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 뇌외상, 비행 시차 증후군, 니코딘 중독 및 통증을 비롯하여 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 질환으로 고통받는 인간을 포함한 온혈 동물을 치료하는 방법 또는 인간을 포함한 온혈 동물이 이로 인해 고통받는 것을 예방하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 인간을 포함한 온혈 동물에 화학식 (I)의 화합물, 이의 모든 입체 화학적 이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염, 용매화물 또는 4급 아민의 유효량을 투여, 즉 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.
당업계의 숙련자들은 본 발명의 PAM의 치료적 유효량이 α7 니코틴 수용체의 활성을 조절하기에 충분한 양이며, 이러한 양은 특히 질환의 타입, 치료 제제 중 화합물의 농도 및 환자의 상태에 따라서 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 일반적으로, 정신분열병, 조증 및 조울증, 불안증, 알츠하이머병, 학습 장애, 인지 장애, 주의력 결핍, 기억 손실, 레비소체 치매, 주의력 결핍 과다활동 장애, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 뇌외상, 비행 시차 증후군, 니코딘 중독 및 통증을 비롯하여 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 질환을 치료하기 위한 치료제로서 투여될 PAM의 양은 주치의에 의해 사례에 맞게 결정될 것이다.
일반적으로, 적합한 투여량은 치료 부위에서 PAM의 농도가 0.5 nM 내지 200 μM, 및 더욱 일반적으로 5 nM 내지 50 μM의 범위가 되도록 하는 것이다. 이러한 치료 농도를 얻기 위하여, 치료가 필요한 환자는 0.01 mg/kg 내지 2.50 mg/kg(체중), 특히 0.1 mg/kg 내지 0.50 mg/kg(체중)으로 투여될 것이다. 치료 효과를 달성하기 위하여 요구되는 본 발명에 따른 화합물(본 원에서 활성 성분으로 언급되기도 함)의 양은 또한, 물론 개별적으로 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령 및 증상 및 치료될 특정 장애 또는 질환에 따라 달라질 것이다. 치료 방법은 또한 1일 1 내지 4회 섭취 요법으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제제화된다. 본 원에서 하기에 기술된 바와 같이, 적합한 약제는 주지되었고 용이하게 이용가능한 성분을 사용하는 공지 방법으로 제조된다.
본 발명은 또한 정신분열병, 조증 및 조울증, 불안증, 알츠하이머병, 학습 장애, 인지 장애, 주의력 결핍, 기억 손실, 레비소체 치매, 주의력 결핍 과다 활동 장애, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 뇌외상, 비행 시차 증후군, 니코딘 중독 및 통증을 비롯하여 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다.
활성 성분은 단독으로 투여될 수 있지만, 약제학적 조성물로서 제공되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성을 나타내고 수용자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용가능"하여야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 제약 업계에 잘 알려져 있는 방법, 예를 들면, 문헌 [참조: Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)]에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 치료적 유효량의 특정 화합물은 염기 또는 부가염 형태로, 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 각종 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 친밀히 혼합된다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여, 경피 투여 또는 비경구 투여 등의 전신 투여; 또는 흡입, 비강내 스프레이, 점안제 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통해서와 같은 국소 투여에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 조성물을 경구 제형으로 제조함에 있어서, 예를 들면, 현탁제, 시럽, 엘릭시르 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등의 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내고, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구 조성물의 경우에, 담체는 예를 들면 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 보통은 적어도 대부분을 멸균수로 포함할 것이다. 예를 들면, 담체가 식염수, 글루코스 용액, 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 주사 용액이 제조될 수 있다. 주사용 현탁제도 제조될 수 있으며, 이 경우에는 적당한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 소정 특성을 지니는 적절한 첨가제와 소량의 비율로 혼합된 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하고, 이때 첨가제는 피부에 심각한 유해 효과를 끼치지 않는 것이다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들면 경피 패치, 스팟 온(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상술한 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 복용 단위 형태는 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 산출하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 복용 단위 형태의 예로는 정제 (분할정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환약, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 주사용 현탁제, 티스푼형 (teaspoonful), 테이블스푼형 (tablespoonful) 등, 및 이들의 분리된 다중회분 (segregated multiples)이 있다.
정확한 투여 용량 및 빈도는 당업계에 잘 알려진 바와 같이 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 중증도, 연령, 체중, 성별, 질병의 범위 및 특정 환자의 전신적인 신체 상태 및 개개인이 취할 수 있는 기타 약제에 따라 달라진다. 또한, 상기 일일 유효량이 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 가감될 수 있음이 명백하다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분 및 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 것이며, 이때 모든 비율은 조성물의 총 중량에 대한 것이다.
본 발명의 화합물은 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여; 또는 흡입, 비강내 스프레이, 점안제 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통해서와 같은 국소 투여에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 바람직하게 경구로 투여된다. 정확한 투여 용량 및 빈도는 당업계에 잘 알려진 바와 같이 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 중증도, 연령, 체중, 성별, 질병의 범위 및 특정 환자의 전신적인 신체 상태 및 개개인이 취할 수 있는 기타 약제에 따라 달라진다. 또한, 상기 일일 유효량이 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 가감될 수 있음이 명백하다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 다른 통상의 α7 니코틴 수용체 작용제, 이를 테면 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-4-카복실산, 4-브로모페닐 에스테르, 모노하이드로클로라이드 (SSR180711A), (-)-스피로[1-아자비사이클로[2.2.2.]옥탄-3,5'-옥사졸리딘]-2'-온, 3-[(2,4-디메톡시)벤질리덴]아나바세인 디하이드로클로라이드 (GTS-21); [N-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아미드 하이드로클로라이드] PNU-282987; 니코틴; 바레니클린; MEM3454; AZD-0328; 및 MEM63908와 배합되어 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 α7 니코틴 수용체 작용제의 배합물에 관한 것이다. 상기 배합물은 의약으로 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 질환을 치료하는데 동시, 분리 또는 순차적으로 이용하기 위한 배합 제제로서, (a) 화학식 (I)의 화합물 및 (b) α7 니코틴 수용체 작용제를 포함하는 산물에 관한 것이다. 상이한 약물이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 단일 제제로 배합될 수 있다.
실험 부분
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다수의 방법이 하기 실시예에서 설명된다. 달리 언급이 없으면, 모든 출발 물질은 상업적 공급처로부터 입수한 것이며, 추가의 정제없이 사용되었다.
하기에서, 용어 "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하며, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "DMSO"는 디메틸설폭사이드를 의미하며; "min"은 분을 의미하고; "DMAA"는 N,N-디메틸-2-프로펜아미드를 의미하며; "MeOH"는 메탄올을 의미하고; "EtOH"는 에탄올을 의미하며; "EtNH2"는 에탄아민를 의미하고; "Et2O"는 디에틸 에테르를 의미하며; "t-BuOH"는 tert-부탄올을 의미하고; "TBAF"는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하며; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하고; "NH4OAc"는 암모늄 아세테이트를 의미하며; "EDAC"는 N3-(에틸카본이미도일)-N1,N1-디메틸-1,3-프로판디아민을 의미하고; "EDCI"는 N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 모노하이드로클로라이드를 의미하며; "HOBT"는 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸을 의미하고; "Boc2O"는 디-tert-부틸 디카보네이트를 의미하며; "Pd(OAc)2는 팔라듐 디아세테이트를 의미한다.
마이크로웨이브 이용 반응은 단일 모드 반응기: Initia-tor™ Sixty EXP 마이크로웨이브 반응기 (Biotage AB) 또는 다중 모드 반응기: Micro-SYNTH Labstation (Milestone, Inc.)에서 수행되었다.
이하, 실시예로 본 발명을 설명하고자 하나, 본 발명의 범위를 제한하고자 하지는 않는다.
A. 중간체 화합물의 제조
제조예 1
2-클로로-3-메틸-4-피리딘카보니트릴(D1)
2-클로로-3-메틸-4-피리딘카복실산(30 g; 174 mmol)을 피리딘(250 ml)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(13.6 ml)를 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. NH3(가스)를 압력하에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 과량의 NH3을 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 메탄설포닐 클로라이드(140 ml)를 첨가한 다음, 반응 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 0 ℃에서 0.1M HCl(200 ml)에 주의하여 붓고, 1M NaOH로 pH 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고(2×100 ml), 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(Biotage 플래쉬 정제 시스템; 구배: EtOAc/헵탄, 15/85 - 30/70). 생성물 분획을 모으고, 용매를 진공 증발시켰다. 수율: 12.6 g의 D1.
제조예 2
1-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-에타논(D2)
미리 건조시킨 플라스크에서, D1(12.6 g; 82.9 mmol)을 Et2O(무수)(200 ml)에 용해시키고, N2(가스) 보호하에 브로모 메틸 마그네슘(100 ml)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 얼음-H2O(600 ml) 및 37% 수성 HCl (100 ml)의 혼합물에 천천히 부었다. 반응 혼합물을 교반한 다음, Et2O로 추출하였다(200 ml×4). 유기상을 합해 염수로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 수율: 11.6 g의 D2(88% 순수 생성물).
D1 및 D2에 기술된 것과 유사한 방식으로 하기 중간체들을 또한 제조하였다:
제조예 6
1-(2-클로로-3-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐] 아미노]-3-(메틸티오)-2-프로펜-1-온(D6)
0 ℃에서 DMF(40 ml)에 용해시킨 D2 용액(5.8 g; 34.2 mmol)에 NaH(60%)(1.64 g; 41 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 그 다음에, DMF(20 ml) 중의 D19(제조예 D17 및 D18에 따라 제조됨)(7.6 g; 34.2 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. CH3I(4.85g; 41 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용액을 냉수(0-5 ℃)에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다(2×50 ml 톨루엔과 함께 공증발시킴). 잔사를 Et2O로 결정화시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 8.28 g의 D6(LCMS에 따라 100% 순수 생성물로 확인되었다).
유사한 방식으로 하기 중간체들을 또한 제조하였다:
제조예 12
(2S)-1-히드라지노-2-부탄올(D12)
(2S)-2-에틸옥시란(24.5 g; 421.8 mmol)을 히드라진·모노하이드레이트(1:1)(84.5 g; 1687.3 mmol)에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 50 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 수조에서 증발시키고, 크실렌을 첨가하여(×2) 과량의 히드라진·모노하이드레이트(1:1)와 공증발시켰다. 실온으로 냉각 후, 백색 고체를 수득하였다. 수율: 39.3 g의 D12(89.45%).
D12에 기술된 것과 유사한 방식으로 하기 중간체를 또한 제조하였다:
제조예 14 - 16
a) 2,3-디하이드로-베타-옥소-1,4-벤조디옥신-6-프로판(디티온)산(D14)
DMF(100 ml) 중의 NaH(60%)(8.69 g, 0.224 mol) 현탁액을 0 ℃로 냉각하였다. 이 현탁액에 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에타논(20 g, 0.112 mol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0 ℃로 다시 냉각한 후, CS2(8.52 g, 0.112 mol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 더 교반하고, 더 이상의 정제없이 다음 반응 단계에 사용하였다.
b) 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3,3-비스(메틸티오)-2-프로펜-1-온(D15)
전 반응 단계에서 얻은 반응 혼합물, D14(28.48 g, 0.112 mol) 및 DMF(100 ml))를 0 ℃로 재냉각한 다음에, CH3I(32 g, 0.224 mol)를 천천히 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 가온하고, 30 분동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 10/1). 목적하는 분획을 모으고, 용매를 진공 증발시켰다. 수율: 25 g의 D15(79.3%).
c) (2Z)-3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-(메틸티오)-2-프로펜-1-온(D16)
무수 톨루엔(100 ml) 중의 D15(3 g, 0.0106 mol), 3,4-디플루오로벤젠아민(2.05 g, 0.0159 mol) 및 삼불화붕소-디에틸에테르 복합체(0.17 g, 0.0106 mol)의 용액을 2 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 염산(10%) 및 물로 세척하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(용리제: 석유 에테르/에틸아세테이트, 5/1 - 1/1). 목적하는 분획을 모으고, 용매를 진공 증발시켰다. 수율: 2.2 g의 D16(수율 57%).
제조예 17 - 18
a) 3,4-디플루오로-5-메톡시벤젠아민(D17)
NaOMe(MeOH중 30%)(250 ml) 중의 3,4,5-트리플루오로벤젠아민(40 g; 272 mmol)의 혼합물을 16 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 37% 수성 HCl(150 ml)과 함께 얼음에 부었다. CH2Cl2를 첨가하고, Na2CO3 수용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 pH 7-8로 조정하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리제: 50:50 헵탄/CH2Cl2 - 순수 CH2Cl2). 순수한 분획을 모으고, 용매를 진공 증발시켰다. 수율: 21.3 g의 D17.
b) 1,2-디플루오로-5-이소티오시아네이토-3-메톡시벤젠(D18)
D17(2.2 g; 12.3 mmol)을 250 ml 플라스크에서 CH2Cl2(60 ml)에 용해시키고, 1,1'-카보노티오일비스-2(7H)-피리디논(3.42 g; 14.7 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 10% Na2CO3 수용액으로 세척하였다(×2). 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리제: 헵탄:CH2Cl2, 70:30 - 50:50). 생성물 분획을 모으고, 용매를 진공 증발시켰다. 수율: 2.02 g의 D18(82%).
D17 및 D18에 기술된 것과 유사한 방식으로 하기 중간체를 또한 제조하였다:
제조예 20
2-[[(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)아미노]티옥소메틸]-1-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]-히드라진카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(D20)
DMAA(2 g; 20.2 mmol)를 250 ml 플라스크에서 EtOH(100 ml)에 용해시켰다. 히드라진·모노하이드레이트(64%)(1:1)(2.4 g; 30.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 크실렌과 공증발시켰다(2×100 ml). 잔사를 EtOH(50 ml)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각한 다음, Boc2O(EtOH 용액에서)를 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 2 시간동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물에 D18(2.02 g; 10 mmol)을 첨가하여 밤새 교반한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(Biotage 플래쉬 정제 시스템; 구배: EtOAc/헵탄으로 30/70 - 70/30). 생성물 분획을 모으고, 용매를 진공 증발시켰다. 수율: 5.89 g의 D20.
제조예 21 - 23
a) 5-(2-클로로-6-메틸-4-피리디닐)-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-아민(D21)
t-BuOH(40 ml) 중의 히드라진·모노하이드레이트(1:1) 64%(0.24 g; 4.66 mmol)의 혼합물에 D8(1.45 g; 3.58 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 2 시간동안 환류하에 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 잔사에 H2O(10 ml)를 첨가한 뒤, 혼합물 Et2O로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 수율: 1.61 g의 D21.
D21에 기술된 것과 유사한 방식으로 하기 중간체를 또한 제조하였다:
b) [5-(2-클로로-6-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일][4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(D22)
0 ℃로 냉각시킨 DMF(20 ml) 중의 D21(1.65 g; 4.46 mmol) 용액에 NaH(60% 순수)(0.21 g; 5.35 mmol)를 주의하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분동안 교반한 후, Boc2O(1.16 g; 5.35 mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이어, 반응 혼합물을 16 시간동안 교반한 다음, 물을 가하여 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다(3×30 ml). 유기상을 합해 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(Biotage 플래쉬 정제 시스템; 구배: CH2Cl2/ CH2Cl2 중의 1O% MeOH로 100/0 - 0/100). 수율: 0.49 g의 D22.
c) [5-(2-클로로-6-메틸-4-피리디닐)-1-[(3S)-3-하이드록시부틸]-1H-피라졸-3-일] [4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(D23)
D22(0.39 g; 0.83 mmol) 및 Cs2CO3(0.5 g)를 DMF(20 ml)에 용해시킨 다음에, 1-(4-메틸벤젠설포네이트)-1,3-부탄디올(0.3 g; 1.23 mmol)을 주의하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한 뒤, 물로 퀀칭하고, CH2Cl2로 추출하였다(2×20 ml). 유기상을 합해 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공 증발시켰다.
잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(구배: CH2Cl2/CH2Cl2 중의 1O% MeOH로 100/0 - 0/100). 수율: 0.5 g의 D23.
제조예 24 - 26
a) 4-[3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1-[(2S)-2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]부틸]-1H-피라졸-5-일]-2-피리딘카복실산 메틸 에스테르(D24)
클로로(1,1-디메틸에틸)디메틸실란(0.0701 g; 0.465 mmol) 및 4H-이미다졸(0.0528 g; 0.775 mmol)을 무수 DMF(15 ml)에 용해시킨 후, E5(0.156 g; 0.388 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 8O ℃에서 4 시간동안 교반하고, 실온으로 냉각한 뒤, H2O에 붓고, Et2O로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(Biotage 플래쉬 정제 시스템; 구배: 아세톤/헵탄으로 20/80 - 50/50). 수율: 190 mg의 D24.
b) 4-[3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1-[(2S)-2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]부틸]-1H-피라졸-5-일]-2-피리딘메탄올(D25)
THF(5 ml) 및 MeOH(5 ml) 중의 D24(0.187 g; 0.362 mmol) 및 NaBH4(0.2 g)의 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨다음, CaCl2.2H2O(0.2 g)를 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온으로 가온하여 1 시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 포화 NH4Cl로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다(×2). 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 더 이상의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
c) N-(3,4-디플루오로페닐)-1-[(2S)-2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]부틸]-5-[2-(메톡시메틸)-4-피리디닐]-1H-피라졸-3-아민(D26)
실온에서 THF중의 D25(0.15 g; 0.307 mmol) 및 Et3N(0.1 ml)의 현탁액에 메탄설포닐 클로라이드(0.0238 ml; 0.307 mmol; 1.48 g/ml)를 첨가하였다. 15 분후, 현탁액이 용해되면, NaOMe(MeOH중 30%)(1.5 ml)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다(×2). 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공 증발시켰다. D26을 함유하는 잔사를 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 1
5-(2-클로로-3-메틸-4-피리디닐)-3-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-프로판아미드(E1)
t-BuOH(20 ml) 중의 3-히드라지닐-N,N-디메틸프로판아미드(0.65 g; 4.95 mmol)의 혼합물에 D6(제조예 6에 따라 제조됨)(1.0 g; 2.48 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어, 용매를 진공 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(Biotage 플래쉬 정제 시스템; 구배: 아세톤/헵탄으로 20/80 - 50/50). 그 다음으로, 용매를 진공 증발시키고, 두 분획을 모았다. 목적하는 분획 E1을 0.40 g 수득하였다(34.3%).
실시예 2
a) 5-(2-클로로-4-피리디닐)-3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-프로판아미드(E2)
THF(30 ml) 중의 ZnCl2(THF중 0.5M)(5.1 ml; 2.6 mmol)의 혼합물에 D11(제조예 6에 따라 제조됨)(0.98 g; 2.6 mmol) 및 3-히드라지닐-N,N-디메틸프로판아미드(0.77 g; 5.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(Biotage 플래쉬 정제 시스템; 구배: 아세톤/헵탄으로 20/80 - 50/50). 두 분획을 모았다. 목적하는 분획 E2를 0.30 g 수득하였다(2.5%).
b) 5-(2-클로로-4-피리디닐)-3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-프로판아미드(E2)
t-BuOH(30 ml) 중의 3-히드라지닐-N,N-디메틸프로판아미드(0.50 g; 3.8 mmol)의 혼합물에 D11(제조예 6에 따라 제조됨)(0.85 g; 2.2 mmol)을 첨가한 뒤, 1,1,1-트리플루오로메탄설폰산, 란타늄(3+) 염(3:1)(0.105 g; 2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간동안 환류하에 교반한 다음, 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(Biotage 플래쉬 정제 시스템; 구배: 아세톤/헵탄으로 20/80 - 50/50), 두 분획을 모았다. 용매를 진공 증발시켰다. 목적하는 분획 E2를 0.20 g 수득하였다(2%).
실시예 3
5-(2-클로로-4-피리디닐)-3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-프로판아미드(E3)
D7(제조예 D6에 따라 제조됨)(0.71 g; 0.0021 mol)을 t-BuOH(50 ml)에 용해시킨 뒤, 3-히드라지닐-N,N-디메틸프로판아미드(0.71 g; 0.0055 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반 환류시킨 후, 용매를 진공 증발시켰다. 생성물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(Shandon Hyperprep® C18 BDS(염기 탈활성화 실리카) 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm). 3 이동상 구배가 적용되었다. 상 A: 물중의 0.25% NH4HCO3 용액; 상 B: CH3OH; 상 C: CH3CN). 두 분획을 모았다. 목적하는 분획 E3을 0.14 g 수득하였다(16.5%).
실시예 4
(알파S)-5-(2-클로로-6-메틸-4-피리디닐)-3-[[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-알파-메틸-1H-피라졸-1-프로판올(E4)
D23(제조예 D23에 따라 제조됨)(0.5 g; 0.92 mmol)을 CH2Cl2(20 ml)에 용해시킨 후, TFA를 첨가하였다(1.4 ml; 18.4 mmol). 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응을 NaHCO3 포화 용액으로 퀀칭한 후, CH2Cl2로 추출하였다(3×30 ml). 유기상을 합해 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(Biotage 플래쉬 정제 시스템; 구배: CH2C12/CH2Cl2 중의 1O% MeOH로 100/0 - 0/100). 수율: 0.26 g의 E4(63.81%).
실시예 5
4-[3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1-[(2S)-2-하이드록시부틸]-1H-피라졸-5-일]-2-피리딘카복실산 메틸 에스테르(E5)
75 ml 스테인레스강 오토클레이브에 E48(실시예 1에 따라 제조됨)(2 g; 5.28 mmol), Pd(OAc)2(0.0236 g; 0.106 mmol), 1.3 비스(디페닐포스피노)프로판(0.087 g; 0.211 mmol), 포타슘 아세테이트(1.55 g; 15.8 mmol) 및 메탄올/THF(1:1)(40 ml)를 N2 분위기하에 충전하였다. 오토클레이브를 닫고, CO를 이용하여 50 바로 가압한 뒤, 125 ℃의 온도에서 16 시간 반응을 행하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(Biotage 플래쉬 정제 시스템; 구배: 아세톤/헵탄으로 20/80 - 70/30), 두 분획을 수득하였다. 목적하는 분획 E5를 267 mg 수득하였다(13%).
실시예 6
(알파S)-3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-알파-에틸-5-[2-(메톡시메틸)-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올(E6)
D26(제조예 D26에 따라 제조됨)(0.15 g; 0.298 mmol)을 TBAF(10 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 이어, 용매를 진공 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시킨 다음, H2O로 수회 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시켰다(MgSO4). 오일 상태의 여액을 여과한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 생성물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(Shandon Hyperprep® C18 BDS(염기 탈활성화 실리카) 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm). 3 이동상 구배가 적용되었다. 상 A: 물중의 0.25% NH4HCO3 용액; 상 B(임의적): MeOH; 상 C: CH3CN). 분획을 모으고, 후처리하였다. 목적하는 분획 E6을 34.5 mg 수득하였다(29.8%).
실시예 7
3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-5-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-N-메틸-1H-피라졸-1-아세트아미드(E7)
E1O(제조예 E10에 따라 제조됨)(0.55 g; 1.324 mmol) 및 MeNH2/EtOH(15 ml; 1.324 mmol)의 혼합물을 밀폐 용기에서 90 ℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다(용리제: CH3CN중의 0.1% TFA/H2O중의 0.1% TFA). 생성물 분획을 모으고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 목적하는 생성물을 EtOAc로 추출하였다(2×100 ml). 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 수율: 0.230 g의 E7(43.6%).
실시예 8
(알파S)-3-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-알파-에틸-5-[2-(에틸아미노)-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올(E8)
E47(실시예 1에 따라 제조됨)(0.47 g; 1.24 mmol)을 MeOH(20 ml)에 용해시킨 다음에, EtNH2(2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 160 ℃에서 압력하에 24 시간동안 교반하고, 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(Shandon Hyperprep® C18 BDS(염기 탈활성화 실리카) 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm). 3 이동상 구배가 적용되었다. 상 A: 물중의 0.25% NH4HCO3 용액; 상 B(임의적): MeOH; 상 C: CH3CN). 분획을 모으고, 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 재차 정제하였다(Shandon Hyperprep® C18 BDS(염기 탈활성화 실리카) 8 μm, 250 g, LD. 5 cm). 2 이동상 구배가 적용되었다. 상 A: 물중의 0.5% NH4OAc 용액 90% + 10% CH3CN; 상 B: CH3CN). 분획을 모으고, 후처리하였다. 목적하는 분획 E8을 0.0789 g 수득하였다(16%).
실시예 9
3-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-N,N-디메틸-5-(3-메틸-4-피리디닐)-1H-피라졸-1-프로판아미드(E9)
E1(0.40 g; 0.85 mmol)을 THF(50 ml)에 용해시킨 후, Et3N(0.5 ml), 10% RaNi(0.1 g) 및 티오펜 용액(0.1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 압력하에 밤새 교반하였다 용매를 진공 증발시킨 다음, H2O(10 ml)를 첨가하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고(3×30 ml), 유기층을 합하여 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(Shandon Hyperprep® C18 BDS(염기 탈활성화 실리카) 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm). 2 이동상 구배가 적용되었다. 상 A: 물중의 0.25% NH4HCO3 용액; 상 B: CH3CN). 분획을 모으고, 후처리하였다. 목적하는 분획 E9를 0.25 g 수득하였다(67.55%).
실시예 10
3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-5-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1H-피라졸-1-아세트산 에틸 에스테르(E1O)
t-BuOH(100 ml) 중의 D16(0.00138 mol), 2-히드라지닐아세트산 에틸 에스테르.모노하이드로클로라이드(1:1)(0.00276 mol) 및 K2CO3(0.00206 mol)의 혼합물을 밀폐 반응 용기에서 85 ℃로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과한 후, 여액의 용매를 진공 증발시켰다. 수율: 0.55 g의 E1O(96.5%).
실시예 185
(알파S)-3-[(3-클로로페닐)아미노]-알파-에틸-5-[2-메틸-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올(E 185)
D27(420 mg; 1.073 mmol), [1,3-비스[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-이미다졸리디닐리덴]클로로(η3-2-프로페닐)팔라듐(CAS [478980-01-7]; 촉매)(61.68 mg; 0.107 mmol), CH3OH중의 NaOMe 0.5M(0.6 ml) 및 i-PrOH(4 ml)를 60 ℃에서 10 분동안 마이크로파하에 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물로 세척한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 30.9 mg의 E185(8.07%).
하기 표 1 및 2에 있는 화학식(I)의 화합물을 상기 실시예("실시예 번호"로 표기됨)와 유사하게 제조하였다.
표 1
표 2
분석 부분
LCMS
LCMS 일반 방법 A
하기 각 방법에 특정된 칼럼, 다이오드 어레이 검출기(DAD), 칼럼 오븐(달리 언급이 없으면 40 ℃로 설정), 오토샘플러 및 탈기 장치를 갖춘 쿼터너리 (quaternary) 펌프를 구비한 Alliance HT 2790(Waters) 시스템을 이용하여 HPLC 측정을 수행하였다. 칼럼으로부터의 유량을 MS 분광계에 분배하였다. MS 검출기에 전기 분무 이온화 공급원을 설치하였다. 질량 스펙트럼은 0.1 초의 체류 시간을 이용하여, 1 초에 100 내지 1000회 스캔하여 얻었다. 캐필러리 니들(capillary needle) 전압은 3 kV였고, 공급원 온도는 140 ℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스(nebulizer gas)로 사용하였다. Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템을 이용하여 데이터를 수집하였다.
LCMS 일반 방법 B
하기 각 방법에 특정된 칼럼, 칼럼 히터, 다이오드 어레이 검출기(DAD) (220 nm의 파장 사용) 및 펌프를 구비한 Agilent 1100 모듈을 이용하여 HPLC 측정을 수행하였다. 칼럼으로부터의 유량을 Agilent MSD Series G1946C 및 G1956A에 분배하였다. MS 검출기에 API-ES(대기압 전기분무 이온화)을 설치하였다. 100 내지 1000회 스캔하여 질량 스펙트럼을 얻었다. 캐필러리 니들 전압은 양 이온화 모드의 경우 2500V이고, 음 이온화 모드의 경우에는 3000V이었다. 프래그멘테이션(fragmentation) 전압은 50V이었다. 건조 가스 온도는 10 ℓ/분의 흐름으로 350 ℃로 유지하였다.
LCMS - 방법 1
일반 방법 A 외에, 역상 HPLC를 Xterra MS C18 칼럼(3.5 ㎛, 4.6 × 100 mm) 상에서 1.6 ml/분의 유속으로 행하였다. 3개의 이동상(이동상 A: 95% 25 mM 암모늄아세테이트 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 100% A - 1% A, 49% B 및 50% C로 6.5 분에서 1% A 및 99% B로 1 분의 구배 조건을 행하고, 이 조건을 1 분간 유지한 후, 100% A로 1.5 분간 재평형화시켰다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 음 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
LCMS - 방법 2
일반 방법 A 외에, 칼럼 히터를 60 ℃로 설정하였다. 역상 HPLC를 Xterra MS C18 칼럼(3.5 ㎛, 4.6 × 100 mm) 상에서 1.6 ml/분의 유속으로 행하였다. 3개의 이동상(이동상 A: 95% 25 mM 암모늄 아세테이트 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 100% A - 50% B 및 50% C로 6.5 분에서 100% B로 0.5 분의 구배 조건을 행하고, 이 조건을 1 분간 유지한 후, 100% A로 1.5 분간 재평형화시켰다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 음 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
LCMS - 방법 3
일반 방법 B 외에, 역상 HPLC를 YMC-Pack ODS-AQ, 50×2.0 mm, 5 ㎛ 칼럼 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: 물+0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴+0.05% TFA)을 사용하였다. 먼저, 100% A를 1 분동안 유지하였다. 이어서, 40% A 및 60% B로 4 분의 구배를 적용하고 2.5 분간 유지하였다. 전형적인 2 ㎕의 주입량을 사용하였다. 오븐 온도는 50 ℃이었다. (MS 극성: 양성).
LCMS - 방법 4
일반 방법 B 외에, 역상 HPLC를 YMC-Pack ODS-AQ, 50×2.0 mm, 5 ㎛ 칼럼 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: 물+0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴+0.05% TFA)을 사용하였다. 먼저, 90% A 및 10% B를 0.8 분동안 유지하였다. 이어서, 20% A 및 80% B로 3.7 분의 구배를 적용하고 3 분간 유지하였다. 전형적인 2 ㎕의 주입량을 사용하였다. 오븐 온도는 50 ℃이었다. (MS 극성: 양성).
LCMS - 방법 5
일반 방법 A 외에, 역상 HPLC를 Chromolith(4.6 ×25 mm) 상에서 3 ml/분의 유속으로 행하였다. 3개의 이동상(이동상 A: 95% 25 mM 암모늄 아세테이트+5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 96% A, 2% B 및 2% C - 49% B 및 49% C로 0.9 분에서 100% B로 0.3 분의 구배 조건을 행하고, 0.2 분간 유지하였다. 2 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 음 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
LCMS - 방법 6
일반 방법 C 외에, 역상 UPLC(초고성능 액체 크로마토그래피)를 브릿지 에틸실록산/실리카 하이브리드(BEH) C18 칼럼(1.7 μm, 2.1 × 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: H2O중 0.1% 포름산/메탄올 95/5; 이동상 B: 메탄올)을 사용하여, 95% A 및 5% B - 5% A 및 95% B로 1.3 분의 구배 조건을 행하고, 0.2 분간 유지하였다. 0.5 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 음 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
LCMS - 방법 7
일반 방법 C 외에, 역상 UPLC(초고성능 액체 크로마토그래피)를 브릿지 에틸실록산/실리카 하이브리드(BEH) C18 칼럼(1.7 μm, 2.1 × 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: H2O중 25 mM 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 95/5; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여, 95% A 및 5% B - 5% A 및 95% B로 1.3 분의 구배 조건을 행하고, 0.3 분간 유지하였다. 0.5 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대해서는 30 V이고, 음 이온화 모드에 대해서는 30 V이었다.
LCMS - 방법 8
일반 방법 C 외에, 역상 UPLC(초고성능 액체 크로마토그래피)를 브릿지 에틸실록산/실리카 하이브리드(BEH) C18 칼럼(1.7 μm, 2.1 × 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: H2O중 25 mM 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 95/5; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여, 95% A 및 5% B - 5% A 및 95% B로 1.3 분의 구배 조건을 행하고, 0.3 분간 유지하였다. 0.5 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 음 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
LCMS - 방법 9
일반 방법 A 외에, 역상 HPLC를 Xterra MS C18 칼럼(3.5 ㎛, 4.6 × 100 mm) 상에서 1.6 ml/분의 유속으로 행하였다. 3개의 이동상(이동상 A: 95% 25 mM 암모늄 아세테이트 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 100% A - 1% A, 49% B 및 50% C로 6.5 분에서 1% A 및 99% B로 1 분의 구배 조건을 행하고, 이 조건을 1 분간 유지한 후, 100% A로 1.5 분간 재평형화시켰다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 음 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
융점
몇몇 화합물에 대해, 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo) 제품인 DSC823e로 융점을 측정하였다(위첨자 a로 표시). 융점은 30 ℃/분의 온도 구배로 측정되었다. 보고된 값은 피크값이다.
몇몇 화합물에 대해서는, 퍼킨엘머사(PerkinElmer)에서 구입한 Diamond DSC로 융점을 측정하였다(위첨자 b로 표시). 융점은 10 ℃/분의 온도 구배로 측정되었다. 최대 온도는 300 ℃였다. 값은 피크값 또는 융점 범위(피크 시작점에서 피크 끝점까지)이다.
몇몇 화합물에 대해서는, 상하이 프리시젼 앤드 사이언티픽 인스트루먼트사(Shanghai Precision and Scientific Instrument Co. Ltd.)에서 구입한 WRS-2A 융점 장치로 융점을 측정하였다(위첨자 c로 표시). 융점은 0.2-5.0 ℃/분의 선형 승온 속도로 측정되었다. 보고된 값은 융점 범위이다. 최대 온도는 300 ℃였다.
표 3
분석 데이터 - 체류 시간 (Rt, 분), (MH)+ 피크, LCMS 방법 및 융점 ('m.p.'는 융점을 의미하고, 'inc.'는 불확정적임을 의미한다).
D. 약리학적 실시예
실시예 D.1: Ca
2+
유출 이미지화 (FDSS) (프로토콜 B)
재료
a) 분석 완충액
0.1% 소 혈청 알부민 (Sigma-Aldrich NV, Belgium), 5 mM의 최종 농도로 CaCl2, 10 mM HEPES (Invitrogen, Belgium)로 보충된 행크스 완충 식염수 (HBSS, Invitrogen, Belgium).
b) 칼슘-민감성 염료 - Fluo-4AM
Fluo-4AM (Molecular Probes, USA)를 10% 플루론산 (Molecular Probes, USA)를 함유하는 DMSO 중에 용해시켜 원액을 제공하고, 2 μM의 최종 농도가 제공되도록 5 mM 프로베네시드 (Sigma-Aldrich NV, Belgium)로 보충된 분석 완충액에서 희석시켰다.
c) 384-웰 플레이트
PDL 예비-코팅된 블랙 384 웰 플레이트 블랙/투명 플레이트 (Corning, Incorporated, USA).
d) 칼슘 유출 측정
기능성 약물 스크리닝 시스템 (FDSS, Hamamatsu)을 사용하여 세포내 유리-칼슘 유출 신호를 측정하였다.
방법
hα7-wt nAChR-발현 세포 단층을 형광 칼슘 지시자를 로딩하기 전, 특정 구체예에 있어서 최대 120분 동안 fluo-4AM을 로딩하기 전에 다중 웰 플레이트, 특히 폴리-D-라이신으로 코팅된 투명 바닥의 흑색면 384 웰 플레이트에서 24 시간동안 증식시켰다.
FDSS에서 세포 형광을 지속적으로 모니터하면서 α7 니코틴 수용체 작용제와 함께 로딩 세포에 시험 화합물을 적용하여 PAM 활성을 실시간으로 검출하였다. 작용제 단독에 의한 반응보다 큰 피크 형광 반응을 제공하는 화합물은 α7 nAChR PAM의 것으로 여겨진다. 특정 구체예에 있어서, α7 니코틴 수용체 작용제는 콜린, 더욱 특정한 구체예에 있어서 100 μM의 준최대 농도로 적용되는 콜린이다. 본 발명의 추가 설정으로, 시험 화합물은 α7 니코틴 수용체 작용제에 앞서 적용되며, 특정 구체예에 있어서 작용제 최대 10분 전에 적용된다.
콜린 또는 분석 완충액이 단독으로 제공된 웰에서 형광 피크 차로부터 각 플레이트 상에서의 콜린에 대한 대조 반응을 계산하였다. 본 발명의 화합물을 0.01 μM 내지 30 μM의 농도 범위로 시험하였다. 30 μM의 농도에서 시험되는 경우, 콜린 신호를 적어도 200% 강화시킬 때, 화합물이 유용한 활성을 지니는 것으로 간주된다 (PAM 부재 하에 100 μM 콜린의 효능을 100%로 하였다). EC50 (또는 pEC50)은 꼭대기 고점과 함께 명확한 S자 곡선이 얻어졌을 때 최대 효과의 절반에 대한 농도로서 결정되었다. 화합물 활성이 최대 농도에서 꼭대기 고점에 도달하지 않은 경우 EC50 (또는 pEC50)은 최대 농도보다 낮은 것으로 하였다 (표 8에서 "< 5"로 나타냄).
화합물은 또한 인간 야생형 α7 수용체를 안정적으로 과발현하는 GH4C1 세포에서 전 세포 팻취 클램프 전기생리학으로 측정된 경우 콜린에 대한 반응에 강력한 효과를 나타낸다.
실시예 D.2: 팻취-클램프(Patch-clamp) 전류 기록
포유동물 세포로부터의 팻취-클램프 기록은 리간드-개폐 이온 채널의 서브유닛인 것으로 판단되는 막-결합 단백질의 기능을 평가하는 유력한 수단을 제공한다. 내인성 또는 외인성 리간드에 의한 단백질의 활성화로 전기화학 구배에 따라 이온이 흐르는 수용체와 관련된 기공 개방이 유도된다. hα7-wt nAChR-발현 GH4C1 재조합 세포주의 경우, 상기 수용체의 칼슘에 대한 우선적인 투과성으로 ACh, 콜린 및 다른 니코틴성 리간드에 의한 활성화시 세포로 칼슘이 흘러 칼슘 전류가 발생하게 된다. 작용제의 존재하에서 이러한 수용체가 빠르게 탈감작되기 때문에, 용액을 매우 빠르게 교환시켜(<100 ms) 작용제 적용과 동시에 수용체 반응의 부분적 또는 전체적 탈감작화를 방지할 수 있는 적용 시스템을 사용하는 것이 중요하다. 따라서, 니코틴 효능의 증진을 평가하기 위한 편리한 두번째 기술은 신속-적용 시스템과 결합된 hα7-wt nAChR-발현 GH4C1 세포로부터의 팻취-클램프 기록이다.
재료
a) 분석 완충액
외부 기록 용액은 152 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1 mM 칼슘, 10 mM HEPES; pH 7.3으로 이루어졌다. 내부 기록 용액은 140 mM CsCl, 10 mM HEPES, 10 mM EGTA, 1 mM MgCl2, pH 7.3으로 이루어졌다.
b) 팻취-클램프 증폭기 (Multiclamp 700A, Axon Instruments, CA, USA)를 사용하여 팻취-클램프 기록을 수행하였다. hα7-wt nAChR-발현 GH4C1 세포는 내부 기록 용액으로 채워지는 경우 보로실리케이트 유리 전극의 팁 저항이 1.5 내지 3 MΩ인 전 세포 배열(Hamill et al, 1981)의 팻취-클램프이다. 막 저항 >500 MΩ, 더욱 바람직하게 1GΩ 및 적어도 60% 직렬 저항 보상과 함께 직렬 저항 <15 MΩ으로 세포에서 기록하였다. 막 전위를 -70 mV에서 클램핑하였다.
c) 작용제
ACh, 콜린은 시그마-알드리히(Sigma-Aldrich)사(NV, Belgium)에서 구입하였다.
d) 화합물 적용
hα7-wt nAChR-발현 GH4C1 세포에 대조군, 작용제 및 PAM 화합물을 적용하는데 용액의 급속 교환 (교환 분할 시간 <100 ms)을 위해 16-채널 Dynflow DF-16 미세 유체 공학 시스템 (Cellectricon. Sweden)이 이용되었다.
방법
hα7-wt nAChR-발현 GH4C1 세포를 Dynaflow 관류 챔버에서 외부 기록 용액에 플레이팅하고, 최대 20분 동안 정착시켰다. 개개의 세포를 전-세포 패칭하고, 지속적인 흐름의 외부 기록 용액 관류 스트림 (12 ㎕/분)에서 팻취 피펫을 사용하여 챔버 바닥으로부터 서서히 들어올렸다. 세포 막 전류를 지속적으로 모니터하면서 시험 화합물을 로딩 세포에 예비-적용한 다음, α7 니코틴 수용체 작용제 적용으로 PAM 활성을 실시간으로 검출하였다. 작용제 단독에 의한 응답보다 큰 전류 응답을 제공하는 화합물은 α7 nAChR PAM의 것으로 판단된다. 특정 구체예에 있어서, α7 니코틴 수용체 작용제는 비-선택적 니코틴 작용제에 의하여 활성화되며, 더욱 특정한 구체예에 있어서 작용제는 콜린이고, 보다 더욱 특정한 구체예에 있어서, 1 mM의 준최대 농도로 적용되는 콜린이다. 본 발명의 추가 설정으로, 시험 화합물이 α7 니코틴 수용체 작용제에 앞서 적용되며, 더욱 특정한 구체예에 있어서 작용제 최대 30초 전 및 더욱 특정한 구체예에 있어서 작용제 최대 5초 전에 적용된다. 250 ms 동안 준최대 콜린 적용에 대해서, 각 세포에서 유도된 전류의 곡선 아래 면적으로부터 대조 반응을 산출하였다. 곡선 아래 면적은 시간에 대한 순 전류 통합이며, 채널을 통한 총 이온 유출의 공통 제시이다. 양성 알로스테릭 조절제에 의해 유도되는 작용제의 효능 증가는 작용제 반응의 "곡선 아래 면적"(AUC)의 강화 퍼센트로서 산출된다. 본 발명의 화합물에 의해 유도되는 대조군의 AUC보다 큰 상승 작용은 화합물이 유용한 치료 활성을 가지는 것으로 예상됨을 제시한다. EC50 값 (효능), 최대 효과 (효과%) 및 Hill 기울기를 GraphPad Prism(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 데이터를 로지스틱 방정식 (logistic equation)에 피팅시켜 평가하였다.
표 8: 몇몇 화합물에 대한 효능(pEC50) 및 효과 %.
pEC50 및 효과 % 값은 D.1에 기술된 바와 같은 Ca2+ 분석에 의한 것이다. PAM 타입은 상술한 바와 같이 패치 클램프 전류 기록으로부터 얻은 것이다.
Claims (11)
- 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 수화물 또는 용매화물:
상기 식에서,
Z는 C1-6알킬, 또는 하이드록실, R1R2N-C(=O)-, R3O-C(=O)- 및 할로로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬이고;
Q는 2,2-디플루오로벤조디옥솔-5-일, 비치환된 페닐, 또는 할로, 하이드록실, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬-O-, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리-할로C1-6알킬-O-로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
L은 각각 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬-O-, C1-6알킬-S-, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬-O-, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, CH3O-C1-6알킬-NH-, HO-C1-6알킬-NH-, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-NH-, C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-NH-, C1-6알킬-O-C1-6알킬-, 메톡시카보닐 및 C3-6사이클로알킬-O-C1-6알킬-로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 벤조디옥사닐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-4알킬-O-C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬C1-6알킬이거나;
R1 및 R2는 이들이 결합하고 있는 질소원자와 함께, 각각 각각 할로, 하이드록시 및 C1-6알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 헤테로사이클릭 래디칼을 형성하며;
R3은 수소 또는 C1-3알킬이다. - 제 1 항에 있어서,
Z가 하이드록실 또는 R1R2N-C(=O)-에 의해 치환된 C1-4알킬이고;
Q는 2,2-디플루오로벤조디옥솔-5-일, 또는 할로, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로메톡시 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
L은 할로 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 할로, 메틸, C1-2알킬아미노, C1-2알킬옥시카보닐 및 C1-2알킬옥시C1-2알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐; 또는 벤조디옥사닐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸; 또는 C3-6사이클로알킬C1-3알킬인
화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가염, 수화물 또는 용매화물. - 제 1 항에 있어서,
L이 할로, 메틸, C1-2알킬아미노, C1-2알킬옥시카보닐 및 C1-2알킬옥시C1-2알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐; 또는 벤조디옥사닐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필메틸인
화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가염, 수화물 또는 용매화물. - 제 1 항에 있어서,
Z가 (2S)-2-하이드록시프로필, (2S)-2-하이드록시부틸, (CH3)2N-C(=O)-CH2-CH2-, CH3NH-C(=O)-CH2-, C2H5NH-C(=O)-CH2-, c.C3H5NH-C(=O)-CH2-, c.C3H5-CH2-NH-C(=O)-CH2- 또는 c.C4H7NH-C(=O)-CH2-이고;
Q는 2,2-디플루오로벤조디옥솔-5-일, 또는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
L은 클로로, 메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시카보닐 및 메톡시메틸로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 4-피리디닐인
화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가염, 수화물 또는 용매화물. - 제 1 항에 있어서,
Z가 (2S)-2-하이드록시프로필, (2S)-2-하이드록시부틸, (CH3)2N-C(=O)-CH2-CH2-, CH3NH-C(=O)-CH2-, C2H5NH-C(=O)-CH2-, c.C3H5NH-C(=O)-CH2-, c.C3H5-CH2-NH-C(=O)-CH2- 또는 c.C4H7NH-C(=O)-CH2-이고;
Q는 2,2-디플루오로벤조디옥솔-5-일, 또는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
L은 4-메톡시페닐 또는 벤조디옥사닐인
화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가염, 수화물 또는 용매화물. - 정신과 질환, 지적 손상 장애 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 약제학적으로 허용되는 담체를 치료적 유효량의 제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 친밀히 혼합하는 것을 특징으로 하는, 제 7 항에 따른 조성물의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
- 정신과 질환, 지적 손상 장애 또는 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
- α7 니코틴 수용체의 조절이 유용한 질환을 예방하거나 치료하는데 동시, 분리 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로서,
(a) 제 1 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물, 및
(b) - 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-4-카복실산, 4-브로모페닐 에스테르, 모노하이드로클로라이드 (SSR180711A);
- (-)-스피로[1-아자비사이클로[2.2.2.]옥탄-3,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
- 3-[(2,4-디메톡시)벤질리덴]아나바세인 디하이드로클로라이드 (GTS -21);
- [N-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아미드
하이드로클로라이드] PNU-282987;
- 니코틴;
- 바레니클린;
- MEM3454;
- AZD-0328; 및
- MEM63908중에서 선택되는 α7 니코틴 수용체 작용제
를 포함하는 산물.
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