UA112945C2 - Гетероароматичні сполуки та їх застосування як лігандів d1 допаміну - Google Patents

Гетероароматичні сполуки та їх застосування як лігандів d1 допаміну Download PDF

Info

Publication number
UA112945C2
UA112945C2 UAA201510712A UAA201510712A UA112945C2 UA 112945 C2 UA112945 C2 UA 112945C2 UA A201510712 A UAA201510712 A UA A201510712A UA A201510712 A UAA201510712 A UA A201510712A UA 112945 C2 UA112945 C2 UA 112945C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
group
haloalkyl
independently selected
halogen
Prior art date
Application number
UAA201510712A
Other languages
English (en)
Inventor
Майкл Аарон Бродні
Майкл Аарон Бродни
Дженніфер Елізабет Дейворен
Джэннифер Элизабет Дэйворен
Еймі Бет Доней
Эйми Бэт Донэй
Іван Вікторовіч Єфрємов
Иван Викторович Ефремов
Дейвід Лоуренс Фірман Ґрей
Дэйвид Лоуренс Фирман Грэй
Майкл Ерік Ґрін
Майкл Эрик Грин
Жаклін Луїз Гендерсон
Жаклин Луиз Гэндэрсон
Чеваг Лі
Чеваг Ли
Скот Річард Менте
Скот Ричард Мэнтэ
Стівен Віктор О'Ніл
Стивэн Виктор О'Нил
Брюс Нільсен Роджерз
Брюс Нильсэн Роджерз
Лі Чанґ
Ли Чанг
Original Assignee
Пфайзер Інк.
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51205521&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA112945(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Інк., Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Інк.
Publication of UA112945C2 publication Critical patent/UA112945C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполуки формули І І та їх фармацевтично прийнятних солей; способу одержання; проміжних сполук, застосованих в одержанні; та композицій, що містять такі сполуки або солі, та їх застосування в лікуванні D1-опосередкованих (або D1-асоційованих) розладів включаючи, наприклад, шизофренію (наприклад, її когнітивні та негативні симптоми), когнітивне порушення (наприклад, когнітивне порушення, пов'язане з шизофренією, ХА, ХП або з лікуванням фармакотерапією), вікове зниження когнітивної здібності, деменцію та хворобу Паркінсона.

Description

та їх фармацевтично прийнятних солей; способу одержання; проміжних сполук, застосованих в одержанні; та композицій, що містять такі сполуки або солі, та їх застосування в лікуванні О1- опосередкованих (або О1-асоційованих) розладів включаючи, наприклад, шизофренію (наприклад, її когнітивні та негативні симптоми), когнітивне порушення (наприклад, когнітивне порушення, пов'язане з шизофренією, ХА, ХП або з лікуванням фармакотерапією), вікове зниження когнітивної здібності, деменцію та хворобу Паркінсона.
В в 1 1
М -
Їх п вв т та
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Винахід загалом стосується гетероароматичних сполук, які є лігандами 01 допаміну, наприклад, агоністами або частковими агоністами 01 допаміну.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Допамін діє на нейрони через дві родини допамінових рецепторів, О1-подібних рецепторів (р1к) та Ю2-подібних рецепторів (02К). Родина О1-подібних рецепторів складається з 01 та Ю5 рецепторів, які експресуються в багатьох ділянках головного мозку. О1 мРНК була виявлена, наприклад, в смугастому тілі та прилеглому ядрі. Дивись, наприклад, Мівзаіє С, Мазп 5,
Вобіпзоп 5МУ, Уабег М, Сагоп Ма "Роратіпе гесеріогв: їот вігисіиге о Тпсійоп", РНузіоіодісаї
Веміємв 78:189-225 (1998). Фармакологічні дослідження повідомляли, що 01 та 05 рецептори (01/05), а саме 01-подібні рецептори пов'язані зі стимулюванням аденілілциклази, тоді як 02, рЗ та 04 рецептори, а саме р2-подібні рецептори пов'язані з інгібуванням продукування цАМФ.
Рецептори 01 допаміну залучені в численні нейрофармакологічні та неврологічні функції.
Наприклад, рецептори 01 залучені в різних типах функції пам'яті та синаптичної пластичності.
Дивись, наприклад, СоІдтап-Накіс РБ еї а!., "Тагдеїйіпад Пе доратіпе 01 гесеріог іп зспіг2орНгепіа: інвіднів тог содпійме дувзіипсійоп", Рвуспорпагттасоїоду 174(1):3-16 (2004). Більш того, рецептори 01 залучені в різних психіатричних, неврологічних, пов'язаних з неврологічним розвитком, нейродегенеративних, пов'язаних з настроєм, мотиваційних, метаболічних, серцево-судинних, ниркових, офтальмологічних, ендокринних та/або інших розладах, описаних в даному документі, включаючи шизофренію (наприклад, когнітивні та негативні симптоми в шизофренія), когнітивні порушення, пов'язані з терапією антагоністом 02, АОНО, імпульсивність, розлад аутистичного спектру, помірне когнітивне порушення (МС), вікове зниження когнітивної здатності, деменцію Альцгеймера, хворобу Паркінсона (ХП), хорею Хантінгтона, депресію, тривожність, депресію резистентну до лікування (ТКО), біполярний розлад, хронічну апатію, ангедонію, хронічну втому, посттравматичний стресовий розлад, сезонний афективний розлад, соціальний тривожний розлад, післяпологову депресію, синдром серотоніну, токсикоманію та наркотичну залежність, синдром Туретта, пізню дискінезію, сонливість, сексуальну дисфункцію, мігрень, системний червоний вовчак (СЧВ), гіперглікемію, дисліпідемію, ожиріння, цукровий діабет, сепсис, післяїшемічний каналікулярний некроз, ниркову недостатність, стійкий набряк,
Зо нарколепсію, гіпертензію, застійну серцеву недостатність, післяопераційну очну гіпотонію, розлади сну, біль та інші розлади у ссавців. Дивись, наприклад, Соцієї М, Мадгаз ВК "0(1) доратіпе гесеріог адопіві5 аге тоге еПесіїме іп аІІеміайпо адмапсед ЩШап тій ражкіпзопібзт іп 1- теїйу!-4-рпепу!і-1,2,3,6-Теїгапуадгоругідіпе-їтєеаїєд топКеубз", удомта! ої РНаптасоюду апа
Ехрегітепіа! Тпегару 292(2):714-24 (2000); З,йгптеїег 0 еї аї., "ТНе гоїє ої доратіпе іп тоди|айіпу
Ше 5тисішге апа їипсійоп ої 5ійаїа! сігсийв", Ргод. Вгаіп Ке5. 183:149-67 (2010).
Нові або покращені агенти, які модулюють (наприклад, агонізують або частково агонізують) 01 є необхідними для розробки нових фармацевтичних засобів для лікування захворювань або станів, пов'язаних з нерегульованою активацією О1, таких як ті, що описані в даному документі.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Винахід передбачає, частково, сполуку формули І:
В в 1 1 1 т І 4 -а ша е2 те т та
Ї або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій: кожен з Т", 12, ТЗ та Т" незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, -СМ, -
ЗЕ, -«ОН, -МЖ(Ве)(Ве), -С(-0)-М(Ве)(Ре), -С(-0)-О8е, -0(-0)-НУ, С..в алкілу, Сі-є галогеналкілу, Се- в алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-є алкокси, С:-є галогеналкокси, -5-(С1-є алкілу), Сз-7 циклоалкілу, 4-7- членного гетероциклоалкілу, Сз циклоалкокси, 5- або 6- членного гетероарилу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де кожен з С.-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, -5- (Сі-в алкілу) та Сі-є алкокси є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, -М(В2)(ВУ), Ст-а4 алкокси,
Сі галогеналкокси та -5-(С14 алкілу)) та де кожен з Сз7 циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, Сз-7 циклоалкокси, 5- або б-ч-ленного гетероарилу, циклопропілметилу та циклобутилметилу з ТТ", Т2 та ТЗ, є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, оксо, -
Мм(Вгу(е), -С(-О)ОН, -С(-0)-Сч-4 алкілу, -С(-0)-0О-С1-4 алкілу, -С(-0)-М(В2)(Р), Сч-а алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-« гідроксилалкілу, Сі-« ціаноалкілу, С1-4 алкокси, С:-4 галогеналкокси та -5-(С01-4 алкілу);
Ї вибирають з групи, яка складається з ОО, 5, МН, М(С:-4 алкілу), М(-Сі-2 алкілу-Сз-4 циклоалкілу) та М(Сз-є циклоалкілу); кожен з Ба та ВУ незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, Сі алкілу, Сз-7 циклоалкілу (наприклад, циклопропілу, циклобутилу, біцикло(1.1.1|Іпентан-1-ілу або біцикло(|1.1.1|пентан-2-ілу) та циклопропілметилу; або Ка та БК? разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний гетероциклоалкіл (наприклад, азетидиніл, піролідиніл або 7-азабіцикло|2.2.1|гептан-7-іл), необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, оксо, -МН»е, -МН(Сз-4 алкілу), -М(Сч-4 алкілу)», -
С(-ФООН, -С(-0)-Сч.4 алкілу, -С(-0)-0-С.4 алкілу, -С(-0)-МН»е, -С(-0)-МН(С:-4 алкілу), - С(-0)-
М(Сз-4 алкілу)», Сі. алкілу, С1.4 галогеналкілу, Сч.4 гідроксилалкілу, С.-4 ціаноалкілу, Сі-4 алкокси, -5-(С1.4 алкілу) та С..4 галогеналкокси; кожен з Бе та ВО незалежно є Сі алкілом, Сза4 циклоалкіл-Сі2 алкілом- або Сз4 циклоалкілом;
С" вибирають з групи, яка складається з 012, СВ, Су Су та се: 1 11 (В'Зю ХХ (Кв хво 10А
Ж й 9А ще рей на "ч- --« (щі С Х -5.. 2 1
І пох ПН вв в! 1А
Сула еще Суе (В7)е (Ко х зо 3 у
І щи м изд зд це Се, за умови, (а) що кільцевий атом карбону О' кільця є приєднаним до бензольного кільця формули І, та (Б) що коли /" є МН, то О! кільце є заміщеним, щонайменше, одним не-Н Ве, В",
В, В!2, ВІЗ, ВА, ДОА, ДОВ. ДА, ДІА або ВЗА; кожен з Х' та Х? незалежно є О або 5; кожен з В", В, ВУ, та В" незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, -ОН, -
Ко) МО», -СМ, -5Е5, Сі-в алкілу, С:-є галогеналкілу, Сі-є галогеналкокси, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу, Сз- 7 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, -М(В)(В88), -Щ(А7С(-О)Н88), -С(-0)-М(АХ(В), -
С(-0)-Н8, -С(-0)-ОН8, -«Щ(АЛ(5(-0288), -5(-0)2-М(В8)(АЄ), -588 та -ОНУ, де кожен з Сі-в алкілу,
Сз-7 циклоалкілу та гетероциклоалкілу є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -СМ, оксо, -ОН, Сз-4« алкілу, С1-4 алкокси, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси, Сз-є циклоалкілу, -М(А»ХА8), -М(А7ХС(-0)Н8), -
Ф(-0)-он8, -С(-О)Н, -С(-0)88, -С(-О)М(А5(ВНе), -М(87)(5(-0)288),. -5(-0)2-М(А»)(АЄ), -588 та -
ОВ; або Кг та В? разом з двома атомами карбону, до яких вони є приєднаними, утворюють анельований 5- або б-ч-ленний гетероарил, анельоване 5- або б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, анельоване 5- або б--ленне циклоалкільне кільце, або анельоване бензольне кільце, де кожне з анельованих кілець є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -СМ, -ОН, Сі-г алкілу, Сі-4 алкокси, Сч1-4 галогеналкілу та Сі галогеналкокси, та де анельоване гетероциклоалкільне кільце або анельоване циклоалкільне кільце є додатково необов'язково заміщеним 1, 2 або З оксо;
Ве є Н, С.г алкілом, С:.4 галогеналкілом або Сз.-7 циклоалкілом;
АНЯ є Н або вибраним з групи, яка складається з Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-7 циклоалкілу)-С1-4 алкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-Сі- алкілу-, (Свєло арилу)-С1-4 алкілу- та (5-10-членного гетероарилу)-С.-4 алкілу-, де кожен з вибраних з групи є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з -ОН, -СМ, Сч.4 алкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сч.4 гідроксилалкілу, -5-С1-4 алкілу, -С(-О)Н, -С(-0)-С1-4 алкілу, -С(-0)-0-С..4 алкілу, -С(-0)-МН», -С(-0)-М(Сз.4 алкілу)», Сі-4 галогеналкілу, С1-4 алкокси та С:.4 галогеналкокси; або В» та Вб разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членний гетероциклоалкіл або 5-10-членний гетероарил, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, оксо, -С(-0О)Н, -С(-0)-С1.4 алкілу, -С(-О)ОН, -С(-0)-0-С1.4 алкілу, -С(-0)-МН», -С(-0)-М(Сч1-4 алкілу)», -СМ, С1-4 алкілу, Сі алкокси, Сі гідроксилалкілу, Сі-4 галогеналкілу та Сі-4 галогеналкокси;
В" вибирають з групи, яка складається з Н, Сі. алкілу та Сз-7 циклоалкілу;
ВАЗ вибирають з групи, яка складається з Сів алкілу, Сз-;7 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-іо арилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-7 циклоалкілу)-С.-4 алкілу-, (4-10- членного гетероциклоалкілу)-Сі-4 алкілу-, (Свєло арилу)-Сі4 алкілу- та (5-10-членного гетероарилу)-С:-4 алкілу-, де кожен з вибраних з групи є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -СЕз, -СМ, -
ОН, оксо, -5-С1-4 алкілу, Сі-4 алкілу, Сі галогеналкілу, Соє алкенілу, Со-є алкінілу, Сз-7 циклоалкілу, С.-4 алкокси та С.-4 галогеналкокси; кожен Е? та В" незалежно вибирають з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, -ЗЕ5, -
МО», Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сі-є гідроксилалкілу, С:і-є алкокси, Сі-є галогеналкокси, Сз-7 циклоалкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, 4-10--ленного гетероциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-7 циклоалкілу)-Сч-4 алкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-Сі-4 алкілу-, (Св-1о арилу)-Сі-4 алкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-Сі-4 алкілу-, -М(В»(ВЯ), -ЖЩ(АЛС(-О)Н88), - 5(-0)2М(А(В), -С(-0)-М(А)(В), -С(-0)-88, -С(-0)-ОН8, -588, та -ОНУ, де кожен з Сі-в алкілу,
Сз7 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-7 циклоалкілу)-С1-4 алкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-Сі- алкілу-, (Свєло арилу)-С1-4 алкілу- та (5-10-членного гетероарилу)-С1-4 алкілу- є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, -
МО», Сі-4 алкілу, Сі-4 гідроксилалкілу, Сі-4 алкокси, -М(А»ХАЄ), -5-(С1-4 алкілу), -5(-0)2-(С1-4 алкілу), Све-о арилокси, ((Св-о арилу)-С1-4 алкілокси-, необов'язково заміщеного 1 або 2 Сі алкілами), оксо, -С(-0О)Н, -С(-0)-С1-4 алкілу, -С(-0)0-С1-4 алкілу, -С(-О)МН», -МНО(-О)Н, -
МНО(-О)-(С.ч-« алкілу), Сз-7 циклоалкілу, 5- або б6-членного гетероарилу, Сч.4 галогеналкілу та С1.4 галогеналкокси; кожен з КЗ, ДВ" та ВЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, -
ЗЕ5, -МО», Сі-в алкілу, С1-є галогеналкілу, С:-є гідроксилалкілу, С:-є алкокси, С:-є галогеналкокси,
Сз-; циклоалкілу, Со-є алкенілу, С2-є алкінілу, Св-ло арилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 5-1 0- членного гетероарилу, (Сз.7 циклоалкілу)-С1-4 алкілу-, (4-10--ленного гетероциклоалкілу)-С1-4 алкілу-, (Свло арилу)-Сі-4 алкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-Сі- алкілу-, -М(В»)(РЄ), -
Мм(АЛС(-0)Н88), -55-0)2М(АХАЯ), -С(-0)-М(А»(Ае), -С(-0)-88, -С(-0)-ОН8, -588 та -ОН8, де кожен з Сів алкілу, Сз7 циклоалкілу, Св-ло арилу, 4-10--ленного гетероциклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, (Сз.7 циклоалкілу)-С1-4 алкілу-, (4-10--ленного гетероциклоалкілу)-С1-4 алкілу-, (Св-ло арилу)-Сі-4 алкілу- та (5-10-членного гетероарилу)-С:1-4 алкілу- є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, -МО», Счі.4 алкілу, Сі-4 гідроксилалкілу, Сі-4 алкокси, -М(А»)(АУ), -5-(С1-4 алкілу), -5(-0)2-(С1-4 алкілу), Свло арилокси, |(Свє-о арилу)-Сі-4 алкілокси-, необов'язково заміщеного 1 або 2 С.і.4 алкілами), оксо, -С(-О)Н, -С(-0)-С1-4 алкілу, -С(-0)0О-С1-4 алкілу, -
С(-О)МН», -МНО(-О)Н, -МНО(-О)-(Сч-4 алкілу), Сз-7 циклоалкілу, 5- або б-членного гетероарилу,
Сі. галогеналкілу та С.-4 галогеналкокси; кожен з КА та К'А незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, С:-вє алкілу, Сі-6 гідроксилалкілу, Сг-є алкенілу, -5(-0)2М(А») (Не), -С(-0)-М(А»)(В), -С(-0)-Н88, -С(-0)-ОН8, -5875, -
С(812-ОН, -С(812-05(-0)2Н, -Ф(А2-ОР(-ОХОН)», -«С(82-ОВ85, -0(812-0О0(-0)-85, -Ф(А12-
МАН),
кожен з В'ОВ, ДПА, ДІ2А та КЗА незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, Сів алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сі-є гідроксилалкілу, Сз-7 циклоалкілу, Сз-є алкенілу, Сз-є алкінілу, Св-1о арилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-; циклоалкілу)-С1-4 алкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-4 алкілу-, (Св-о арилу)-С:-4 алкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-Сі-4 алкілу-, -5(-0)2М(А(Ве), -С(-0)-М(В2)(А), -С(-0)-88 та -С(-0)-ОНВ, де кожен 3 Сів алкілу, Сз-7 циклоалкілу, Св-о арилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-7 циклоалкілу)-Сч-4 алкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-Сі-4 алкілу-, (Св-1о арилу)-Сч.4 алкілу- та (5-10-членного гетероарилу)-С:.-4 алкілу- є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -
СМ, -МО», Сі.4 алкілу, Сі-4 гідроксилалкілу, Сі-4 алкокси, -М(А»)(Ае), -5-(С1-4 алкілу), -5(-0)2-(С1-4 алкілу), Све-о арилокси, ((Св-о арилу)-С1-4 алкілокси-, необов'язково заміщеного 1 або 2 Сі алкілами), оксо, -С(-0О)Н, -С(-0)-С1-4 алкілу, -С(-0)0-С1-4 алкілу, -С(-О)МН», -МНО(-О)Н, -
МНО(-О0)-(Сз.-4 алкілу), -ОС(-0)-Сч.4 алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 5- або б-членного гетероарилу, С1-4 галогеналкілу та С:.4 галогеналкокси; кожен КК" незалежно є Н або вибраним з групи, яка складається з Сі-о алкілу, Сз-4 циклоалкілу, Сг-ло алкенілу, Сг-о алкінілу, Св-о арилу, 4-10--ленного гетероциклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, (Сз-л4 циклоалкілу)-С1-о алкілу-, (4-14-членного гетероциклоалкілу)-С1-10 алкілу-, (Св-ло арилу)-Сч-1о алкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-Сч-1о алкілу-, де кожен з вибраних з групи є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, -МО», Сі-4 алкілу, С:і-4 гідроксилалкілу, Ст1-4 алкокси, -М(АуАе), -Щ(А7С(-О)Н8, -ЩАЛ)С(-ОЮН8, -МЩ(А7Б(-О)2Н8, -55-0)2М(А)(ВУ), -С(-0)-
М(А»(А5), -С(-0)-88, -С(-0)-ОН8, -588, -ОН8, -55-0)2-Н8, Свло арилокси, МСв-ло арилу)-С1-4 алкілокси- необов'язково заміщений 1 або 2 С.і-4 алкілами|, оксо, -С(-0О)Н, -МНО(-О)Н, Сз-7 циклоалкілу, 5- або б-ч-ленного гетероарилу, Сі-4« галогеналкілу та Сі-4 галогеналкокси;
А"» вибирають з групи, яка складається з Сі-2о алкілу, Сз-л4 циклоалкілу, Сг-го алкенілу, С2-2о алкінілу, Св-о арилу, 4-14--ленного гетероциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-14 циклоалкілу)-С1-о алкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С1-о алкілу-, (Свло арилу)-С1-2о алкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:-г2о алкілу-, де кожен з вибраних з групи є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається
Ко) з галогену, -ОН, -СМ, -МО», Сі-4 алкілу, Сі-4 гідроксилалкілу, Сі-4 алкокси, -М(В»(АЄ), -
Мм(А7О(-О)Н88, -ЩАС(-О)ОН8, -МЩ(А7Б(-О)288, -55-0)2М(АР(Ве), -С(-0)-М(А(Ве), -С(-0)-88, -
С(-0)-оВ8, -588, -ОВ8, -55-0)2-88, Св-лло арилокси, ((Св-о арилу)-С:1-4 алкілокси-, необов'язково заміщеного 1 або 2 Сі.4 алкілами), оксо, -С(-О0)Н, -МНО(-О)Н, Сз-; циклоалкілу, 5- або 6- членного гетероарилу, С.і.4 галогеналкілу та С:-4 галогеналкокси;
М є0, 1 або 2; 12 60 або 1; та
ІЗ Є 0, 1 або 2.
Винахід також стосується композиції (наприклад, фармацевтичної композиції), яка містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль.
Сполуки формули І! та їх фармацевтично прийнятні солі є модуляторами 01 (наприклад, агоністами або частковими агоністами 01). Відповідно, винахід, крім того, стосується способу лікування Ю1-опосередкованого (або О1-асоційованого) розладу (наприклад, когнітивне порушення, таке як когнітивне порушення пов'язане з шизофренією, або когнітивне порушення, пов'язане з хворобою Альцгеймера; шизофренія; хвороба Альцгеймера; або хвороба
Паркінсона), який включає введення ссавцю (наприклад, людині), що цього потребує, сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі в кількості ефективній для модулювання (наприклад, агонізування або часткового агонізування) 01.
Як використовується в даному документі, термін "п--ленний", де п є цілим числом, як правило, описує кількість атомів, які утворюють кільце в фрагменті, де кількість атомів, які утворюють кільце є п. Наприклад, піридин є прикладом б-членного гетероарильного кільця, та тіофен є прикладом 5-членної гетероарильної групи.
В різних місцях цього опису, замісники сполук за винаходом розкриваються в групах або в рядах. Спеціально призначеним є те, що винахід включає абсолютно всі конкретні підкомбінації членів таких груп та рядів. Наприклад, термін "Сі алкіл" є спеціально призначеним, щоб включати С: алкіл (метил), Сг алкіл (етил), Сз алкіл, Са алкіл, С5 алкіл та Сє алкіл. Як інший приклад, термін "5-10--ленна гетероарильна група" є спеціально призначеним, щоб включати будь-яку 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну гетероарильну групу.
Як використовується в даному документі, термін "алкіл" визначається як такий, що включає насичені аліфатичні вуглеводні, які містять лінійні ланцюги та розгалужені ланцюги. В деяких 60 варіантах здійснення, алкільна група має від 1 до 20 атомів карбону, від 1 до 10 атомів карбону,
від 1 до б атомів карбону або від 1 до 4 атомів карбону. Наприклад, термін "С:-го алкіл" стосується лінійних або розгалужених аліфатичних вуглеводневих ланцюгів від 1 до 20 атомів карбону; термін "Сі-о алкілу" стосується лінійних або розгалужених аліфатичних вуглеводневих ланцюгів від 1 до 10 атомів карбону. Як інший приклад, як використовується в даному документі, термін "Сі-є алкіл, " а також алкільні фрагменти інших груп, зазначених в даному документі (наприклад, Сі-є алкокси), стосується лінійних або розгалужених радикалів від 1 до 6 атомів карбону (наприклад, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, втор-бутил, трет- бутилу, н-пентилу або н-гексил). Як ще інший приклад, термін "С--4 алкіл" стосується лінійних або розгалужених аліфатичних вуглеводневих ланцюгів від 1 до 4 атомів карбону; термін "С1-з алкілу" стосується лінійних або розгалужених аліфатичних вуглеводневих ланцюгів від 1 до З атомів карбону; термін "Сі алкілу" стосується лінійних або розгалужених аліфатичних вуглеводневих ланцюгів від 1 до 2 атомів карбону; та термін "Сі алкіл" стосується метилу.
Алкільна група необов'язково може бути заміщеною одним або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками.
Як використовується в даному документі, термін "алкеніл" стосується аліфатичних вуглеводнів, які мають, щонайменше, один карбон-карбон подвійний зв'язок, які містять лінійні ланцюги та розгалужені ланцюги, які мають, щонайменше, один карбон-карбон подвійний зв'язок. В деяких варіантах здійснення, алкенільна група має від 2 до 20 атомів карбону, від 2 до 10 атомів карбону, від 2 до 6 атомів карбону, від З до 6 атомів карбону або від 2 до 4 атомів карбону. Наприклад, як використовується в даному документі, термін "С2-го алкенілу" стосується ненасичених радикалів з лінійним або розгалуженим ланцюгом (які мають, щонайменше, один карбон-карбон подвійний зв'язок) з від 2 до 20 атомів карбону; термін "С2-юо алкеніл" стосується ненасичених радикалів з лінійним або розгалуженим ланцюгом (які мають, щонайменше, один карбон-карбон подвійний зв'язок) з від 2 до 10 атомів карбону; термін "Сз-є алкеніл" стосується ненасичених радикалів з лінійним або розгалуженим ланцюгом (які мають, щонайменше, один карбон-карбон подвійний зв'язок) з від З до 4 атомів карбону; та термін "Сг-4 алкеніл" стосується ненасичених радикалів з лінійним або розгалуженим ланцюгом (які мають щонайменше один карбон-карбон подвійний зв'язок) з від 2 до 4 атомів карбону. Як інший приклад, термін "С2-6 алкеніл" означає ненасичені радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом (які мають,
Ко) щонайменше, один карбон-карбон подвійний зв'язок) з від 2 до 6 атомів карбону, включаючи, але не обмежуючись цим, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізопропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, тощо. Алкенільна група необов'язково може бути заміщеною одним або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками. Коли сполуки формули І містять алкенільну групу, алкенільна група може існувати як чиста Е форма, чиста 7 форма, або будь- яка їх суміш.
Як використовується в даному документі, термін "алкініл" стосується аліфатичних вуглеводнів, які мають, щонайменше, один карбон-карбон потрійний зв'язок, що містять лінійні ланцюги та розгалужені ланцюги, які мають, щонайменше, один карбон-карбон потрійний зв'язок. В деяких варіантах здійснення, алкінільна група має від 2 до 20, від 2 до 10, від 2 до 6 або від З до 6 атомів карбону. Наприклад, як використовується в даному документі, термін "С2-в алкініл" стосується алкінільних радикалів з лінійним або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, як визначено вище, які мають від 2 до 6 атомів карбону. Як інший приклад, термін "Сг-го алкініл" використовують в даному документі, щоб визначити алкінільні радикали з лінійним або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, як визначено вище, які мають від 2 до 20 атомів карбону; термін "Сг-о алкініл" стосується алкінільних радикалів з лінійним або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, як визначено вище, які мають від 2 до 10 атомів карбону; та термін "Сз-є алкініл" стосується алкінільних радикалів з лінійним або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, як визначено вище, які мають від З до б атомів карбону. Алкінільна група необов'язково може бути заміщеною одним або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками.
Як використовується в даному документі, термін "циклоалкіл" стосується насичених або ненасичених, неароматичних, моноциклічних або поліциклічних (таких як біциклічні) вуглеводневих кілець (наприклад, моноциклічних, таких як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, або біциклічних, включаючи спіро, анельовані або місточкові системи (такі як біцикло|1.1.1|пентаніл, біцикло(2.2.1|гептаніл, біциклоЇ3.2.1|октаніл або біциклоїЇ5.2.0| нонаніл, декагідронафталеніл, тощо). Циклоалкільна група має від З до 15 атомів карбону. В деяких варіантах здійснення циклоалкіл може необов'язково містити один, два або більше некумулятивних неароматичних подвійних або потрійних зв'язків та/або від однієї до трьох оксо груп. В деяких варіантах здійснення, 60 біциклоалкільна група має від б до 14 атомів карбону. Наприклад, термін "Сз-4 циклоалкіл"
стосується насичених або ненасичених, неароматичних, моноциклічних або поліциклічних (таких як біциклічні) вуглеводневих кілець з 3-14 утворюючими кільце атомами карбону (наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, біциклої1.1.1|Іпентанілу або циклодеканілу); та термін " Сз-7 циклоалкіл" стосується насичених або ненасичених, неароматичних, моноциклічних або поліциклічних (таких як біциклічні) вуглеводневих кілець з 3- 7 утворюючими кільце атомами карбону (наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, біцикло|1.1.1|Іпентан-1-ілу або біцикло(1.1.1|пентан-2-ілу). Як інший приклад, термін "Сз.є циклоалкіл" стосується насичених або ненасичених, неароматичних, моноциклічних або поліциклічних (таких як біциклічні) вуглеводневих кілець з 3-6 утворюючими кільце атомами карбону. Як ще інший приклад, термін "Сз4 циклоалкіл" стосується циклопропілу або циклобутилу. Крім того, включеними у визначення циклоалкілу є фрагменти, які мають одне або більше ароматичних кілець (включаючи арил та гетероарил) анельованих з циклоалкільним кільцем, наприклад, бензо або тієніл похідні циклопентану, циклопентену, циклогексану, тощо (наприклад, 2,3З-дигідро-1Н-інден-і-іл або 1Н-інден-2(ЗН)-он-1-іл). Циклоалкільна група необов'язково може бути заміщеною 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками.
Як використовується в даному документі, термін "арил" стосується всіх-карбонових моноциклічних або анельовано-кільцевих поліциклічних ароматичних груп, які мають кон'юговану пі-електронну систему. Арильна група має 6 або 10 атомів карбону в кільці(ях).
Найчастіше, арильна група має 6 атомів карбону в кільці. Наприклад, як використовується в даному документі, термін "Св-о арил" означає ароматичні радикали, які містять від б до 10 атомів карбону, такі як феніл або нафтил. Арильна група необов'язково може бути заміщеною 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками.
Як використовується в даному документі, термін "гетероарил" стосується моноциклічних або анельовано-кільцевих поліциклічних ароматичних гетероциклічних груп з одним або більше гетероатомними кільцевими членами (утворюючими кільце атомами), кожен з яких незалежно вибраний з О, 5 та М в, щонайменше, одному кільці. Гетероарильна група має від 5 до 14 утворюючих кільце атомів, включаючи від 1 до 13 атомів карбону, та від 1 до 8 гетероатомів, вибраних з О, 5 та М. В деяких варіантах здійснення, гетероарильна група має від 5 до 10
Зо утворюючих кільце атомів, включаючи від одного до чотирьох гетероатомів. Гетероарильна група також може містити від однієї до трьох оксо або тіоно (тобто -5) груп. В деяких варіантах здійснення, гетероарильна група має від 5 до 8 утворюючих кільце атомів, включаючи один, два або три гетероатоми. Наприклад, термін "5-ч-ленний гетероарил" стосується моноциклічної гетероарильної групи, як визначено вище, з 5 утворюючими кільце атомами в моноциклічному гетероарильному кільці; термін "б-членний гетероарил" стосується моноциклічної гетероарильної групи, як визначено вище з б утворюючими кільце атомами в моноциклічному гетероарильному кільці; та термін "5- або б-членний гетероарил" стосується моноциклічної гетероарильної групи, як визначено вище, з 5 або б утворюючими кільце атомами в моноциклічному гетероарильному кільці. Як інший приклад, термін "5-10-ч-ленний гетероарил" стосується моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, як визначено вище з 5, 6, 7, 8, 9 або 10 утворюючими кільце атомами в моноциклічному або біциклічному гетероарильному кільці. Гетероарильна група необов'язково може бути заміщеною 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками. Приклади моноциклічних гетероарилів включають ті, що з 5 утворюючими кільце атомами, включаючи від одного до трьох гетероатомів, або ті, що з 6 утворюючими кільце атомами, включаючи один, два або три гетероатомів нітрогену. Приклади анельованих біциклічних гетероарилів включають два анельованих 5- та/або б-членних моноциклічних кільця, включаючи від одного до чотирьох гетероатомів.
Приклади гетероарильних груп включають піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тієніл, фурил, імідазоліл, піроліл, оксазоліл (наприклад, 1,3-оксазоліл, 1,2-оксазоліл), тіазоліл (наприклад, 1,2-тіазоліл, 1,3-тіазоліл), піразоліл, тетразоліл, триазоліл (наприклад, 1,2,3- триазоліл, 1,2,4-триазоліл), оксадіазоліл (наприклад, 1,2,3-оксадіазоліл), тіадіазоліл (наприклад, 1,3,4-тіадіазоліл), хіноліл, ізохіноліл, бензотієніл, бензофурил, індоліл, 1Н-імідазої|4,5- с|Іпіридиніл, імідазо|1,2-а|Іпіридиніл, 1Н-піролоїЇ3,2-с|піридиніл, імідазо|1,2-а|піразиніл, імідазо|2,1-с|1,2,гриазиніл, імідазо|1,5-а|піразиніл, імідазо|1,2-а|піримідиніл, 1 Н-індазоліл, 9Н- пуриніл, імідазо|1,2-а|Іпіримідиніл, (1,2,4Щтри азоло|1,5-а|Іпіримідиніл, (|1,2,4)гриазолої4,3-
Б|Іпіридазиніл, ізоксазолої5,4-с|Іпіридазиніл, ізоксазолоїЇ3,4-с|Іпіридазиніл, піридон, піримідон, піразинон, піримідинон, 1Н-імідазол-2(ЗН)-он, 1Н-піроле-2,5-діон, 3-оксо-2Н-піридазиніл, 1 Н-2- оксопіримідиніл, 1Н-2-оксо піридиніл, 2,4(1Н, ЗН)-діоксопіримідиніл, 1Н-2-оксопіразиніл, тощо.
Гетероарильна група необов'язково може бути заміщеною 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) бо прийнятними замісниками.
Як використовується в даному документі, термін "гетероциклоалкіл" стосується моноциклічних або поліциклічних |вЇКлючаючи 2 або більше кільця, які є з'єднаними разом, включаючи спіро, анельовані або місточкові системи, наприклад, біциклічну кільцеву систему), насичену або ненасичену, неароматичну 4-15-членну кільцеву систему (таку як 4-14-членна кільцева система, 4-10-членна кільцева система, 5-10-ч-ленна кільцева система, 4-7-ч-ленна кільцева система, 4-6-ч-ленна кільцева система або 5-6-членна кільцева система), включаючи 1- 14 утворюючі кільце атоми карбону та 1-10 утворюючі кільце гетероатоми, кожен з яких незалежно вибраний з ОО, 5 та М. Наприклад, термін "4-14-ч-ленний гетероциклоалкіл" стосується моноциклічної або поліциклічної, насиченої або ненасиченої, неароматичної 4-14- членної кільцевої системи, яка містить один або більше утворюючих кільце гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з 0, 5 та М; та термін "4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл" стосується моноциклічної або поліциклічної, насиченої або ненасиченої, неароматичної 4-10-членної кільцевої системи, яка містить один або більше утворюючих кільце гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з О, З та М. Як інший приклад, термін "4-6--ленний гетероциклоалкіл" стосується моноциклічної або поліциклічної, насиченої або ненасиченої, неароматичної 4-6- членної кільцевої системи, яка містить один або більше утворюючих кільце гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з ОО, 5 та М; та термін "5-0 б-членного гетероциклоалкілу" стосується моноциклічної або поліциклічної, насиченої або ненасиченої, неароматичної 5-6- членної кільцевої системи, яка містить один або більше утворюючих кільце гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з 0, 5 та М. Гетероциклоалкільна група необов'язково може бути заміщеною 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) оприйнятними замісниками.
Гетероциклоалкільна група також необов'язково може включати від одного до трьох оксо або тіоно груп.
Приклади таких гетероциклоалкільних кілець включають азетидиніл, тетрагідрофераніл, імідазолідиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, піразолідиніл, тіоморфолініл, тетрагідротіазиніл, тетрагідротіадіазиніл, морфолініл, оксетаніл, тетрагідродіазиніл, оксазиніл, оксатіазиніл, хінуклідиніл, хроманіл, ізохроманіл, бензоксазиніл, 7-азабіцикло|2.2.1)гептан-1-іл, 7-азабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл, 7-азабіцикло(2.2.1|гептан-7-іл, 2- азабіцикло(|2.2.1|гептан-3-он-2-іл, З-азабіциклої|3.1.ОІгексаніл, З-азабіциклої|4.1.Ф|гептаніл, тощо.
Зо Додаткові приклади гетероциклоалкільних кілець включають тетрагідрофуран-2г-іл, тетрагідрофуран-З-іл, імідазолідин-1-іл, імідазолідин-2-іл, імідазолідин-4-іл, піролідин-1-їіл, піролідин-2-іл, піролідин-3-іл, піперидин-1-іл, піперидин-2-іл, піперидин-З-іл, піперидин-4-їіл, піперазин-1-іл, піперазин-2-іл, 1,3-оксазолідин-З-іл, 1,4-оксазепан-1-іл, ізотіазолідиніл, 1,3- тіазолідин-З-іл, 1,2-піразолідин-2-іл, 1,2-тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тіазинан-З-їіл, 1,2- тетрагідродіазин-2-іл, 1,3-тетрагідродіазин-1-іл, 1,4-оксазин-4-іл, оксазолідиноніл, 2- оксопіперидиніл (наприклад, 2-оксопіперидин-1-іл), тощо. Крім того, включеними у визначення гетероциклоалкілу є фрагменти, що мають одне або більше ароматичних кілець (включаючи арил та гетероарилу) анельованих з неароматичним гетероциклоалкільним кільцем, наприклад, піридиніл, піримідиніл, тіофеніл, піразоліл, фталимідил, нафталимідил, та бензопохідні неароматичних гетероциклоалкільних кілець. Приклади таких ароматично-анельованих гетероциклоалкільних груп включають індолінільну, ізоіндолінільну, ізоіндолін-1-он-З3-ільну, 5,7- дигідро-6Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-б-ільну, 6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-б-ільну, 4,5,6,7- тетрагідротієно|2,3-с|Іпіридин-5-ільну, 5,6б-дигідротієно(2,3-с|Іпіридин-7(4Н)-он-5-ільну, 1,4,5,6- тетрагідропіроло|3,4-с|піразол-5-ільну та 3,4-дигідроізохінолін-1 (2Н)-он-3-ільну групи.
Гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками. Приклади гетероциклоалкільних груп включають 5- або б6-членні моноциклічні кільця та 9- або 10-членні анельовані біциклічні кільця.
Як використовується в даному документі, термін "галоген" або "атом галогену" визначається як такий, що включає флуор, хлор, бром або йод.
Як використовується в даному документі, термін "галогеналкіл" стосується алкільної групи, яка має один або більше галогенових замісників (аж до пергалогеналкілу, тобто, кожен атом гідрогену алкільної групи заміщений на атом галогену). Наприклад, термін "С.-є галогеналкіл" стосується Сів алкільної групи, яка має один або більше галогенових замісників (аж до пергалогеналкілу, тобто, кожен атом гідрогену алкільної групи заміщений на атом галогену). Як інший приклад, термін "С:і-4 галогеналкіл" стосується С:-4 алкільної групи, яка має один або більше галогенових замісників (аж до пергалогеналкілу, тобто, кожен атом гідрогену алкільної групи заміщений на атом галогену); термін "С:-з галогеналкіл" стосується Сі-з алкільної групи, яка має один або більше галогенових замісників (аж до пергалогеналкілу, тобто, кожен атом гідрогену алкільної групи заміщений на атом галогену); та термін "С: галогеналкіл" стосується 60 Сі-г алкільної групи (тобто метилу або етилу), яка має один або більше галогенових замісників
(аж до пергалогеналкілу, тобто, кожен атом гідрогену алкільної групи заміщений на атом галогену). Як ще інший приклад, термін "С: галогеналкіл" стосується метильної групи, яка має один, два або три галогенових замісники. Приклади галогеналкільних груп включають СЕз, Сов,
СНЕ», СНР, СНеСЕ», СНеСІ, тощо.
Як використовується в даному документі, термін "галогенциклоалкіл" стосується циклоалкільної групи, яка має один або більше галогенових замісників (аж до пергалогенциклоалкілу, тобто, кожен атом гідрогену циклоалкільної групи заміщений на атом галогену). Наприклад, термін "Сза галогенциклоалкіл" стосується циклопропільної або циклобутильної групи, яка має один або більше галогенових замісників. Прикладом галогенциклоалкілу є 2-флуорциклопропан-1-іл.
Як використовується в даному документі, термін "алкокси" або "алкілокси" стосується -0О- алкільної групи. Наприклад, термін "Сі-6є алкокси" або "Сів алкілокси" стосується -О-(С1-6 алкільної) групи; та термін "С:-4 алкокси" або "С..4 алкілокси" стосується -О-(С.-4 алкільної) групи.
Як інший приклад, термін "Счі-2 алкокси" або "С.-2 алкілокси" стосується -О-(Сі-2 алкільної) групи.
Приклади алкокси включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси та ізопропокси), трет-бутокси, тощо. Алкокси або алкілокси група необов'язково може бути заміщеною 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками.
Як використовується в даному документі, термін "галогеналкокси" стосується -0- галогеналкільної групи. Наприклад, термін "Сі галогеналкокси" стосується /--0-(01-6 галогеналкільної) групи. Як інший приклад, термін "Сі-4 галогеналкокси" стосується -0О-(СО1-4 галогеналкільної) групи; та термін "Сі галогеналкокси" стосується -О-(С1-2 галогеналкільної) групи. Як ще інший приклад, термін "С: галогеналкокси" стосується метокси групи, яка має один, два або три галогенних замісники. Прикладом галогеналкокси є -ОСЕз або -ОСНЕ».
Як використовується в даному документі, термін "циклоалкокси" або "циклоалкілокси" стосується -О-циклоалкільної групи. Наприклад, термін "Сз-;7 циклоалкокси" або "Сз-7 циклоалкілокси" стосується -0-(Сз-;7 циклоалкільної) групи. Як інший приклад, термін "Сз-6 циклоалкокси" або "Сзє циклоалкілокси" стосується -О-(Сзє циклоалкільної) групи. Приклади циклоалкокси включають Сзє циклоалкокси (наприклад, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексанокси, тощо). Циклоалкокси або циклоалкілокси група необов'язково
Зо може бути заміщеною 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками.
Як використовується в даному документі, термін "Св-о арилокси" стосується-О-(Св-о арильної) групи. Прикладом Св-о арилокси група є -О-феніл (гобто, фенокси)|. Св-о арилокси група необов'язково може бути заміщеною 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками.
Як використовується в даному документі, термін "рлуоралкіл" стосується алкільної групи, яка має один або більше замісників флуору (аж до перфлуоралкілу, тобто, кожен атом гідрогену алкільної групи заміщений на флуор). Наприклад, термін "Сі-2 флуоралкіл" стосується Сі-2 алкільної групи, яка має один або більше замісників флуору (аж до перфлуоралкілу, тобто, кожен атом гідрогену Сі. алкільної групи заміщений на флуор). Як інший приклад, термін "Сі флуоралкіл" стосується Сі алкільної групи (тобто, метилу), яка має 1, 2 або 3 замісників флуору). Приклади флуоралкільних груп включають СЕз, СаЕ5, СН2СЕз, СНЕ», СНеЕ, тощо.
Як використовується в даному документі, термін "флуоралкокси" стосується -0- флуоралкільної групи. Наприклад, термін "С1-2 флуоралкокси" стосується -0-С1-2 флуоралкільної групи. Як інший приклад, термін "Сі флуоралкокси" стосується метокси групи, яка має один, два або три замісники флуору. Прикладом Сі флуоралкокси є -ОСЕз або -ОСНЕ».
Як використовується в даному документі, термін "гідроксилалкіл" або "тгідроксіалкіл" стосується алкільної групи, яка має один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) ОН замісників.
Термін "Сів гідроксилалкіл" або "Сз-в гідроксіалкіл" стосується Сів алкільної групи, яка має один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) ОН замісників. Термін "С:і-4 гідроксилалкіл" або "Сі-4 гідроксіалкіл" стосується Сі. алкільної групи, яка має один або більше (наприклад, 1, 2 або 3)
ОН замісників; термін "С:і-з гідроксилалкіл" або "Сі-з гідроксіалкіл" стосується Сі-з алкільної групи, яка має один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) ОН замісників; та термін "Счі-2 гідроксилалкіл" або "Сі. гідроксіалкіл" стосується Сі. алкільної групи, яка має один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) ОН замісників. Прикладом гідроксилалкілу є -«СНг2ОН або -СНСНгОН.
Як використовується в даному документі, термін "ціаноалкіл" стосується алкільної групи, яка має один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) -СМ (тобто -СЕМ або ціано) замісників. Наприклад,
Термін "С..« ціаноалкіл" стосується Сі-« алкільної групи, яка має один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) -СМ замісників. Прикладом ціаноалкілу є -«СН»-СМ або -СНа.СН2-СМ.
Як використовується в даному документі, термін "оксо" стосується -О. Коли оксо є 60 замісником при атомі карбону, вони разом утворюють карбонільний фрагмент І-С(-0)-). Коли оксо є замісником при атомі сульфуру, вони разом утворюють сульфінільний фрагмент І-5(-0)-
Ї, коли дві оксо групи є замісниками при атомі сульфуру, вони разом утворюють сульфонільний фрагмент І-5(-0) 2-|.
Як використовується в даному документі, термін "необов'язково заміщений" означає, що заміщення є необов'язковим та, таким чином, включає як незаміщені, так і заміщені атоми та фрагменти. "заміщений" атом або фрагмент показує, що будь-який гідроген на визначеному атомі або фрагменті може бути заміщеним вибраним зі вказаної групи замісників (відповідно до цього кожен атом гідрогену на визначеному атомі або фрагменті є заміщеним вибраним зі вказаної групи замісників), за умови, що не перевищується нормальна валентність визначеного атома або фрагмента, та, що заміщення в результаті дає стабільну сполуку. Наприклад, якщо метильна група (тобто, СНз) є необов'язково заміщеною, то аж до З атомів гідрогену на атомі карбону можуть бути заміщеними на замісникові групи.
Як використовується в даному документі, якщо не зазначено інше, точка приєднання замісника може бути будь-яким прийнятним положенням замісника. Наприклад, піперидинілом може бути піперидин-1-іл (приєднаний через М атом піперидиніла), піперидин-2-іл (приєднаний через С атом в 2-положення піперидиніла), піперидин-3-іл (приєднаний через С атом в 3- положення піперидиніла), або піперидин-4-іл (приєднаний через С атом в 4-положення піперидиніла). Як інший приклад, піридинілом (або піридилом) може бути 2-піридиніл (або піридин-2-іл), З-піридиніл (або піридин-3-іл) або 4-піридиніл (або піридин-4-іл).
Коли зв'язок із замісником є показаним, як такий, що перетинає зв'язок, який сполучає два атома в кільці, то такий замісник може приєднуватись до будь-якого з утворюючих кільце атомів в такому кільці, який може бути заміщеним (тобто, зв'язаний з одним або більше атомами гідрогену), якщо не вказано інше або інше не є явним з контексту. Наприклад, як показано в формулі а-101 нижче, КЕ? може бути приєднаним до будь-якого з двох кільцевих атомів карбону, кожен з яких несе атом гідрогену (але не показано), але не з М, до якого є приєднаним КУА (навіть коли БА є Н). Як інший приклад, як показано в формулі а-102 нижче, Б? може бути приєднаним до будь-якого з двох кільцевих атомів карбону, кожен з яких несе атом гідрогену (але не показано), але не з М, до якого, як показано, є приєднаним атом Н. Як ще інший приклад, як показано в формулі а-103 нижче, КЕ"? може бути приєднаним до будь-якого з двох
Зо кільцевих атомів карбону, кожен з яких несе атом гідрогену (але не показано), але не з кільцевим атомом карбону, до якого, як показано, є приєднаним атом Н. х х дк "х бен -еМ --М т 4 во во ВА а-101 а-102 а-ї03
Коли заміщений або необов'язково заміщений фрагмент описується без зазначення атома, через який такий фрагмент є зв'язаним із замісником, то замісник може бути приєднаним через будь-який відповідний атом в такому фрагменті. Наприклад, в заміщеному арилалкілі, замісник на арилалкілі наприклад, (Св-о арил)-С:-4 алкіл-| може бути приєднаним до будь-якого атома карбону в алкільній частині або в арильній частині арилалкілу. Комбінації замісників та/або змінних є допустимими, тільки якщо такі комбінації в результаті дають стабільні сполуки.
Як зазначено вище, сполуки формули | можуть існувати у вигляді фармацевтично прийнятних солей, таких як кислотні адитивні солі та/або основні адитивні солі сполук формули
І. Вираз "фармацевтично прийнятнайї) сіль(солі)", як використовується в даному документі, якщо не вказано інше, включає кислотні адитивні або основні солі, які можуть бути представлені для сполук формули І.
Фармацевтично прийнятні солі сполук формули І включають їх кислотні адитивні та основні солі.
Прийнятні кислотні адитивні солі утворюються з кислот, які утворюють нетоксичні солі.
Приклади включають ацетатну, адипатну, аспартатну, бензоатну, бензилатну, бікарбонатну/карбонатну, бісульфатну/сульфатну, боратну, камфорсульфонатну, цитратну, цикламатну, едизилатну, езилатну, форміатну, фумаратну, глюцептатну, глюконатну, глюкуронатну, гексафлуорфосфатну, гібензатну, гідрохлоридну/хлоридну,
гідробромідну/бромідну, гідройодидну/йодидну, ізетіонатну, лактатну, малатну, малеатну, малонатну, мезилатну, метилсульфатну, нафтилатну, 2-напсилатну, нікотинатну, нітратну, оротатну, оксалатну, пальмітатну, памоатну, фосфатну/гідрогенфосфатну/дигідрогенфосфатну, піроглутаматну, сахаратну, стеаратну, сукцинатну, танатну, тартратну, тозилатну, трифлуорацетатну та ксинафоатну солі.
Прийнятні основні солі утворюються з основ, які утворюють нетоксичні солі. Приклади включають солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглюміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну та цинку.
Крім того можуть утворюватися напівсолі кислот та основ, наприклад, гемісульфат та напівсолі кальцію.
Для огляду щодо прийнятних солей, дивись "НапароокК ої Рпагтасешіса! Зав: Ргорегіев,
ЗеІесіоп, апа ве" бу Бані апа М/єптшй (УМПеу-МСН, 2002). Способи одержання фармацевтично прийнятних солей сполук формули І є відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки.
Як використовується в даному документі терміни "формула І" "формула | або її фармацевтично прийнятні солі", "фармацевтично прийнятні солі сполуки або сіль |Іформули І|", як встановлено, включають всі форми сполуки формули І, включаючи їх гідрати, сольвати, ізомери (включаючи, наприклад, ротаційні стереоізомери), кристалічні та некристалічні форми, ізоморфи, поліморфи, метаболіти та проліки.
Як відомо кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки, аміносполуки (тобто, ті, які містять один або більше атомів нітрогену), наприклад, третинні аміни, можуть утворювати М- оксиди (також відомі як оксиди аміну або амін М-оксиди). М-оксид має формулу (К'содгоордзооу-
С", де вихідний амін (К'с9Н2008з00)М| може бути, наприклад, третинним аміном (наприклад, кожен з Бо, го, до незалежно є алкілом, арилалкілом, арилом, гетероарилом, або подібним), гетероциклічний або гетероароматичний амін Інаприклад, (К'с9Н209Н8з093М разом утворюють 1- алкілпіперидин, 1-алкілпіролідин, 1-бензилпіролідин, або піридині. Наприклад, нітроген іміну, зокрема, нітроген гетероциклічного або гетероароматичного іміну, або атом нітрогену піридинового типу (3-М- 8 Їгакий як атом нітрогену в піридині, піридазині або піразиніЇ, може о- 1 6 М 8-М-8- ути М-окисненим з утворенням М-оксиду, який містить групу (7? ж 7). Таким чином, сполука відповідно до винаходу, яка містить один або більше атомів нітрогену (наприклад, атом нітрогену іміну) може бути здатною утворювати її М-оксид (наприклад, моно-М-оксиди, біс-М- оксиди або мульти-М-оксиди, або їх суміші в залежності від кількості атомів нітрогену, здатних утворювати стабільні М-оксиди).
Як використовується в даному документі, термін "М-оксид(и)" стосується всіх можливих, та, зокрема, всіх стабільних, М-оксидних форм аміносполук (наприклад, сполук, які містять один або більше імінних атомів нітрогену), описаних в даному документі, таких як моно-М-оксиди (включаючи різні ізомери, коли більше ніж один атом нітрогену аміносполуки може утворювати моно-М-оксид) або мульти-М-оксиди (наприклад, Біб-М-оксиди), або їх суміші в будь-якому співвідношенні.
Сполуки формули І та їх солі, описані в даному документі, додатково включають їх М-оксиди.
Сполуки формули І! (включаючи їх солі) можуть існувати в континуумі твердих станів, які знаходяться в діапазоні від повністю аморфного до повністю кристалічного. Термін "аморфний" стосується стану, в якому у матеріала відсутній далекий порядок на молекулярному рівні та, в залежності від температури, він може демонструвати фізичні властивості твердої речовини або рідини. Як правило, такі матеріали не дають характерної рентгенівської дифракційної картини та, в той же час демонструючи властивості твердої речовини, та більш формально описуються як рідина. При нагріванні відбувається зміна від очевидного твердого матеріалу до матеріалу з властивостями рідини, яка характеризується зміною стану, як правило, другого порядку ("точка слування"). Термін "кристалічний" стосується твердої фази, в якій матеріал має регулярну впорядковану внутрішню структуру на молекулярному рівні та дає характерну рентгенівську дифракційну картину з визначеними піками. Такі матеріали при достатньому нагріванні також буде демонструвати властивості рідини, але зміна від твердої речовини до рідини характеризується фазовою зміною, як правило, першого порядку ("температура плавлення").
Сполуки формули І (включаючи їх солі) можуть існувати в несольватованій та сольватованій формах. Коли розчинник або вода є міцно зв'язаними, комплекс буде мати добре визначену стехіометрію, яка не залежить від вологості. Коли, однак, розчинник або вода є слабо зв'язаними, як в канальних сольватах та гігроскопічних сполуках, вміст води/розчинника буде залежати від умов вологості та сухості. В таких випадках, нестехіометричне співвідношення буде нормою.
Сполуки формули І! (включаючи їх солі) можуть існувати як клатрати або інші комплекси (наприклад, спів-кристали). Включеними в межі обсягу винаходу є комплекси, такі як клатрати, комплекси включення лікарський засіб-господар, де лікарський засіб та господар є присутніми в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Крім того, включеними є комплекси сполук формули І, які містять два або більше органічних та/або неорганічних компоненти, які можуть бути в стехіометричних або нестехіометричних кількості. Одержані в результаті комплекси можуть бути іонізованими, частково іонізованими, або неіонізованими. Спів-кристали, як правило, визначаються, як кристалічні комплекси нейтральних молекулярних складових, які пов'язані один з одним через нековалентні взаємодії, але також може бути комплексом нейтральної молекули з сіллю. Спів-кристали можуть отримувати кристалізацією з розплаву, перекристалізацією з розчинників, або фізичним тонким подрібненням компонентів разом; дивись 0. АЇІтаге55оп апа М. у. 2ажогоїко, Спет. Соттип. 2004, 17, 1889-1896. Для загального огляду багатокомпонентних комплексів, дивись .). К. Наїерііап, У. Ріпагт. 5сі. 1975, 64, 1269- 1288.
Сполуки за винаходом (включаючи їх солі) також можуть існувати в мезоморфному стані (мезофаза або рідкий кристал), коли вони знаходяться в прийнятних умовах. Мезоморфний стан є проміжним між справжнім кристалічним станом та справжнім рідким станом (або розплав, або розчин). Виникнення мезоморфізму, як результат зміни температури, описується як "гермотропний", та, який є результатом додавання другого компонента, такого як вода або інший розчинник, описується як "ліотропний". Сполуки, які мають потенціал, щоб утворити ліотропні мезофази, описуються як "амфіфільні", та складаються з молекул, які мають іонну (таку як -бОО- Ма", -СО0О ЖК, або -5О3"Ма") або неіонну (таку як -ММУ(СНвз)з) полярну кінцеву групу. Для більшої інформації, дивись СгузіаІ5 апа їйе Роїагігіпд Місгозсоре Бу М. Н. Нагізпогпе апа А. Біцай, 4 Едіоп (Еджага Атоїа, 1970).
Винахід, крім того, стосується проліків сполук формули І. Таким чином, певні похідні сполук формули І, які можуть мати незначну або не мати власну фармакологічну активність можуть, коли вводяться в або на організм, перетворюються в сполуки формули І, які мають бажану активність, наприклад, гідролітичним розщепленням. Такі похідні називаються як "проліки."
Додаткова інформація щодо застосування проліків може бути знайдена в Рго-дгид5 аз Момеї
Оеїїмегу Зувівтв5, Мої. 14, АС5 бутровішт Зегієвз (Т. НідисНі апа М/. е(еПа) апа Віогемегзіріє
Саптіегв іп Од Оевідп, Регдатоп Рге55, 1987 (Ед. БЕ. В. Воспе, Атегісап РНаптасеціїсаї!
Ав5осіайоп).
Проліки у відповідності з винаходом можуть, наприклад, отримувати заміщенням відповідних функціональностей, присутніх в сполуках формули | з певними фрагментами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі як "про-фрагменти" як описано, наприклад, в
Оезідп ої Ргодгид5 Бу Н. Випадаага (ЕІземісг, 1985), або іп Ргодгид5: СпаПепде5 апа Кеучага, 2007 еайіоп, едйеа Бу МаїІепііпо 5геїа, Копаїд Вогствердії, Міснаєї Надетап, Кела Оїїуаї, Напо
Маад, Уенегтвоп Тіпеу, радез 134-175 (Зргіпдег, 2007).
Більш того, певні сполуки формули І самі по собі можуть діяти як проліки інших сполук формули І.
Крім того, включеними в межі обсягу винаходу є метаболіти сполук формули ЇЇ, які є сполуками, утвореними іп мімо при введенні лікарського засобу.
Сполуки формули | (включаючи їх солі) включають всі стереоіїзомери та таутомери.
Стереоїзомери формули І включають цис та транс ізомери, оптичні ізомери, такі як К та 5 енантіомери, діастереомери, геометричні ізомери, ротаційні ізомери, атропоїзомери та конформаційні ізомери сполук формули І, включаючи сполуки, які демонструють більше, ніж один тип ізомерії; та їх суміші (такі як рацемати та діастереомерні пари). Крім того, включеними є кислотні адитивні або основні адитивні солі, де протиіон є оптично активним, наприклад, О- лактат або І -лізин, або рацемічні, наприклад, і -тартрат або Бі -аргінін.
В деяких варіантах здійснення, сполуки формули І (включаючи їх солі) можуть мати асиметричні атоми карбону. Зв'язки карбон-карбон сполук формули І можуть бути зображені в даному документі, використовуючи суцільну лінію (-----), суцільну клиновидну лиінію (так) або пунктирну клиновидну лінію ("ТП ) Застосування суцільної лінії, щоб зобразити зв'язки з асиметричними атомами карбону, є призначеним, щоб показати, що всі можливі стереоізомери (наприклад, конкретні енантіомери, рацемічні суміші, тощо) при такому атомі карбону є включеними. Застосування або суцільної, або пунктирної клиновидної лінії, щоб зобразити зв'язки з асиметричним атомом карбону, є призначеним, щоб показати, що тільки бо показаний стереоїзомер призначений для того, щоб бути включеним. Можливо, що сполуки формули І можуть містити більше, ніж один асиметричний атом карбону. В даних сполуках, застосування суцільної лінії щоб зобразити зв'язки з асиметричними атомами карбону, є призначеним, щоб показати, що всі можливі стереоїзомери призначені для того, щоб бути включеним. Наприклад, якщо не вказано інше, передбачається, що сполуки формули І можуть існувати як енантіомери та діастереомери, або як рацемати та їх суміші. Застосування суцільної лінії, щоб зобразити зв'язки з одним або більше асиметричними атомами карбону в сполуці формули І, та застосування суцільної, або пунктирної клиновидної лінії, щоб зобразити зв'язки з іншими асиметричними атомами карбону в тій самій сполуці, є призначеними, щоб показати, що суміш діастереомерів є присутньою.
В деяких варіантах здійснення, сполуки формули І! (включаючи їх солі) можуть існувати в та/або бути виділеними як атропоїзомери (наприклад, один або більше атропоенантіомери).
Такі кваліфіковані фахівці в даній галузі повинні визнати, що атропоїзомерія може існувати в сполуці, яка має два або більше ароматичних кільця (наприклад, два ароматичні кільця, зв'язані через одинарний зв'язок). Дивись, наприклад, Егеейтап, Т. В. еї аїІ., Абзоїше Сопіїдигайоп
Оеїептіпаїйоп ої Спіга! Моїесшез іп Те боішіоп 5іаге Овіпуд Мібгайопаї! Сіксшаг Ріснгтоїзт. Спігайу 2003, 15, 743-758; та Вгіпдтапп, 0. еї аї., Агорозеїесіїме Зупіпевіб5 ої Ахіанйу Спіга! Віагуї
Сотроийпавз. Апдем/. Спет., Іпї. Ед. 2005, 44, 5384-5427.
Коли будь-який рацемат кристалізується, то можливими є кристали двох різних типів.
Першим типом є рацемічна сполука (справжній рацемат), де одержаною є одна гомогенна форма кристалу, що містить обидва енантіомери в еквімолярних кількостях. Другим типом є рацемічна суміш або конгломерат, де одержаними є дві форми кристалу в еквівалентних або різних молярних кількостях, де кожна містить один енантіомер.
Сполуки формули І (включаючи їх солі) можуть демонструвати явище таутомерії та структурної ізомерії. Наприклад, сполуки формули І можуть існувати в декількох таутомерних формах, включаючи єнольну та імінну форму, амідну та імідокислотну форму, та кето та єнамінну форму, та геометричні ізомери та їх суміші. Всі такі таутомерні форми є включеними в межі обсягу сполук формули І. Таутомери можуть існувати як суміші таутомерного набору в розчині. В твердій формі, як правило, один таутомер переважає. Навіть, не зважаючи на те, що може бути описаним один таутомер, представлений винахід включає всі таутомери сполук
Зо формули І. Наприклад, коли один з наступних двох таутомерів за винаходом є розкритим в експериментальному розділі в даному документі, то такі кваліфіковані фахівці в даній галузі легко визнають, що винахід також включає інші. (в) он (їн Ще
ЕМ АМ
(в) (Ф)
ІМ М І М хх сх
Як інший приклад, коли один з наступних трьох таутомерів за винаходом є розкритим в експериментальному розділі в даному документі, то такі кваліфіковані фахівці в даній галузі легко визнають, що винахід також включає кожен з інших. (); (ен! в) ве с Сх
І. Ше) І. Ше) М он (е) щі в) ве в) щ шо. с с Ам с | с | с
Винахід включає всі фармацевтично прийнятні ізотопно-мічені сполуки формули (включаючи їх солі), де один або більше атомів є заміщеними на атоми, які мають однаковий атомний номер, але атомну масу або масовий номер відмінний від атомної маси або масового номеру, який переважає в природі.
Приклади ізотопів, прийнятних для включення в сполуки за винаходом (включаючи їх солі) включають ізотопи гідрогену, такі як 2Н та ЗН, карбону, такі як "С, 19С та "С, хлору, такі як З6С1, флуору, такі як "ЗЕ, йоду, такі як 129| та 1251, нітрогену, такі як "ЗМ та ""М, оксигену, такі як 720, 170 та "80, фосфору, такі як ЗР, та сульфуру, такі як 355.
Деякі ізотопно-мічені сполуки формули Ї, наприклад, ті, в які введено радіоактивний ізотоп, є корисними в лікарському засобі та/"або при вивченні розподілення в тканині субстрату.
Радіоактивні ізотопи тритію, тобто, ЗН, та карбону-14, тобто, "С, є особливо корисними для даної мети з точки зору легкості їх введення та здатності до детектування.
Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, 2-Н, може принести певні терапевтичні переваги, що є результатом більш високої метаболічної стабільності, наприклад, підвищеного іп мімо періоду напів-виведення або зниженої необхідної дози, та звідси може бути переважною в деяких ситуаціях.
Заміщення на позитрон-випромінюючі ізотопи, такі як 710, 8Б, 150 та "ЗМ, можуть бути корисними в позитронно-емісійних томографічних (РЕТ) дослідженнях для вивчення зайнятості рецептора субстрату.
Ізотопно-мічені сполуки формули І (включаючи їх солі), як правило, можуть одержувати, застосовуючи способи перетворення, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі, або застосовуючи способи аналогічні до тих, які описані в супроводжуючих прикладах та отриманнях, застосовуючи відповідний ізотопно-мічений реагент замість неміченого реагенту, який застосовували раніше.
Варіантом здійснення винаходу є сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль, де! єо.
Варіантом здійснення винаходу є сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль, де!" є 5.
Варіантом здійснення винаходу є сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль, де І є МН, М(С:і-4 алкіл), М(-С1-2 алкіл-Сз-4 циклоалкіл), або М(Сз-є циклоалкіл). В наступному варіанті здійснення, І" є МН.
Зо Варіантом здійснення винаходу є сполука формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, де 0! є 012, В наступному варіанті здійснення, Х" є о.
Варіантом здійснення винаходу є сполука формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, де сполукою формули І є сполука формули ІА-1, ІА-2, ІА-3, ІА-4, ІА-5, ІА-6, ІА-7, ІА-8, ІА-9 або ІА- 10: в! 3 х ху х т. І / М-ва т щ, / м-н
З т ж т т: / М в? в | т: мМ в в у г (т )а шо (Кк )и те в'єтс
ІА-1 ІА-2 в! Ед х в! ВЗ х т І / м-н т. І / м-н 2-Й МВ во р ДИН во топ во"
ІА-3 ІА-4 в! ВЗ до ух! в! в Ге) т І / д-н т (Ф) / М--ЗА 4 Щі т т Й вв г Дт вв у шк (Кн
З т ті тЗ те
ІА-5 ІА-6 в! З є! Е! в Ге Ге! т Ге! / м-н ті (Ф) / -н -ЕМ 5 -М те / М вв і т ВВ ре - (Кн - т3 те ті та
ІА-7 ІА-8 в! в о в! ВЗ во Ге)
Їх тЗ та т3 ти
ІА-9 ІА-10.
В одному варіанті здійснення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, де
С" є 02, або в одному варіанті здійснення сполуки формули ІА-1, ІА-2, ІА-3, ІА-4, ІА-5, ІА-6, ІА-7,
ІА-8, ІА-9, або ІА-10, або її фармацевтично прийнятної солі, кожен В? незалежно вибирають з групи, яка складається з -СМ, Сі алкілу, Са галогеналкілу, Сза циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де Сі-4 алкіл з КЕ? є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сч.« алкокси та С. галогеналкокси; та де кожен з Сз.« циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу з ЕК? є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 гідроксилалкілу, С:-4 ціаноалкілу, Сі-4 алкокси та С:.4 галогеналкокси; та КУА вибирають з групи, яка складається з Н, Сі-з алкілу, Сі-з гідроксилалкілу, алілу, -5(-0)2М(А»)(Р), -6б(-0)-МЩ(А»у(Ае), -С(-0)-88, -С(-0)-ОН8, -С(8192-ОН, -С(812-05-0)2Н, -С(А"У2-ОР(-ОХ(ОН)», -
С(82-ОВ5, та -С(82-00(-0)-В8"». В наступному варіанті здійснення, кожен КУ? незалежно вибирають з групи, яка складається з Сі-з алкілу, Сі-з галогеналкілу та циклопропілу. В ще наступному варіанті здійснення, кожен Е? незалежно вибирають з групи, яка складається з Сі-з алкілу та циклопропілу. В все ще наступному варіанті здійснення, кожен Б? незалежно є метилом або етилом. В ще наступному варіанті здійснення, кожен Е? є метилом.
В одному варіанті здійснення сполуки формули ІА-1 або ІА-б6, або її фармацевтично прийнятної солі, ЕРА вибирають з групи, яка складається з Н, С:з алкілу, С:-з гідроксилалкілу та алілу. В наступному варіанті здійснення, РА не є Н.
В одному варіанті здійснення сполуки формули ІА-1 або ІА-б6, або її фармацевтично прийнятної солі, КУА вибирають з групи, яка складається з Н, -5(-0)2М(85)(Не), -С(-0)-М(А5)(Р), -б(-0)-н8, -С(-0)-ОН8, -С(812-ОН, -С(8192-05(-0)2Н, -С(А2-ОР(-ОХОН)», -С(А2-ОВ та - 25. Ф(8'З2-0ОС0(-0)-В"5, В наступному варіанті здійснення, КУА вибирають з групи, яка складається з
Н, -5(-0)2МЩ(АР(АУ), -С(-0)-М(А)(8У), -С(-0)-88, -С(-0)-ОН8, -СН».-ОН, -СН»-Оо5(-0)2Н, -СНе-
ОР(-ОХОН)», -СН2-ОВ' та -СН»-ОС(-0)-В"». В ще наступному варіанті здійснення, БА не є Н.
Варіантом здійснення винаходу є сполука формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, де С! є 0». В наступному варіанті здійснення, Х' є 0. В іншому наступному варіанті здійснення,
Х: є О. В ще наступному варіанті здійснення, кожен з Х!' та Х? є 0.
Варіантом здійснення винаходу є сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполукою формули І є сполука формули 1ІВ-1, ІВ-2, ІВ-3, ІВ-4, або 1ІВ-5, ІВ-6, ІВ-7, ІВ-8, ІВ-9 або ІВ-10: (В79) (Ко п в | 7 п Й
І І / дн М В, нн м- з - ж ДИ в? 4 / хх т-ф мав в /
Шо Ко дов -щ д'єв точ вот
ІВ-1 ІВ-2 в! до хі в. в х
ІК -7- м-н т -2-( м-н
М М т / ме 2 рі / що т: / М 2 Ге / о д'ов Шо рсзов ті т ті ти
ІВ-З3 ІВ-4 (,; 1 те / ме в2 4 Н хг "У: - й Ц мМ вв щі та т тот"
ІВ-5 ІВ-6 1 З вбоова Яре В! во о в) / ї т Ф, / М-Н т 9) м-н у м- 2 /- - т М" вдів о т М в во / о -
Шо тов т3 та вот"
ІВ-7 ІВ-8 в! в о в! вдо о ті (о; / М-Н т о / м-н
Й ви ль ( - т мк Кк дов те / М В? рі Н є) то" -5- ті ти
ІВ-9 ІВ-10
В одному варіанті здійснення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі за винаходом, де С є 012, або в одному варіанті здійснення сполуки формули ІВ-1, ІВ-2, ІВ-3, ІВ-4,
ІВ-5, ІВ-6, ІВ-7, ІВ-8, ІВ-9 або ІВ-10, або її фармацевтично прийнятної солі, за винаходом:
В' вибирають з групи, яка складається з -СМ, Сі оалкілу, Сза циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де Сі-4 алкіл з К'о є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сч.« алкокси та С. галогеналкокси; та де кожен з Сз.« циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу з КО є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-« гідроксилалкілу, Сч-4 ціансалкілу, С.-4 алкокси та С.-4 галогеналкокси;
А" вибирають з групи, яка складається з Н, Сі-з алкілу, Сі-з гідроксилалкілу, Сг-4 алкенілу, - 5(-0)2М(АР(АЯ), -С(-0)-М(АРХАЯ), -С0(-0)-88, -0(-0)-ОН88. -С(832-ОН, -6(87325-05(-0)2Н, -
С(В'Я2-ОР(І-ОХОН)», -Ф(В2-ОВ"5 та -Ф(8)2-00(-0)-В»; та
ВВ вибирають з групи, яка складається з Сі-4 алкілу, Сз.4 циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де Сі-4 алкіл з В'ОВ є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ,
Сі-4 алкокси та Сі-4 галогеналкокси; та де кожен з Сз.а циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу з В'ОВ є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 гідроксилалкілу, С.-4 ціаноалкілу, С.і.-4 алкокси та С..4 галогеналкокси.
В наступному варіанті здійснення зазначеної вище сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, де С! є 012, або в наступному варіанті здійснення зазначеної вище сполуки формули І1ІВ-1, ІВ-2, ІВ-3, ІВ-4, ІВ-5, ІВ-6, ІВ-7, ІВ-8, ІВ-9 або ІВ-10, або її фармацевтично прийнятної солі, кожен з ВО та ВВ незалежно вибирають з групи, яка складається з С.-з алкілу,
Сіз галогеналкілу та циклопропілу. В ще наступному варіанті здійснення, кожен з В'О та В'ов незалежно вибирають з групи, яка складається з Сіз алкілу та циклопропілу. В все ще наступному варіанті здійснення, кожен з Б'О та К'ОВ незалежно є метилом або етилом. В ще наступному варіанті здійснення, кожен з КО та КВ є метилом.
Зо В одному варіанті здійснення сполуки формули ІВ-1 або ІВ-б, або її фармацевтично прийнятної солі, В'СА вибирають з групи, яка складається з Н, Сі-з алкілу, С:-з гідроксилалкілу та
Сг-« алкенілу (наприклад, алілу). В наступному варіанті здійснення, КА не є Н.
В одному варіанті здійснення сполуки формули ІВ-1 або ІВ-б6, або її фармацевтично прийнятної солі, В'ЄА вибирають з групи, яка складається з Н, -5(-0)2М(В82)(Ве), -С(-0)-М(В2) (НАУ),
З5 0 -0(-0)-88, -С(-0)-ОН8, -С(872-ОН, -С(82-05(-0)2Н, -С(8")2-ОР(І-ОХОН)», -С(ВУ2-ОВ"» та -
С(8'2-ОС(-0)-В"», В наступному варіанті здійснення, КА вибирають з групи, яка складається з
Н, -5(-0)2МЩ(АР(АУ), -С(-0)-М(А)(8У), -С(-0)-88, -С(-0)-ОН8, -СН».-ОН, -СН»-Оо5(-0)2Н, -СНе-
ОР(-ОХОН)», -СНо-ОВ'5 та -СН»-ОС(-0)-В"5. В ще наступному варіанті здійснення, ВА не є Н.
Варіантом здійснення винаходу є сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль, де 0! є 01х, В наступному варіанті здійснення, Х! є о.
Варіантом здійснення винаходу є сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполукою формули І є сполука формули ІС-1, ІС-2, ІС-3, ІС-4, ІС-5 або ІС-6:
1 з. (В) 1 к Е | З в. ВЕ в -М М т пу -ї Їх т І! жк
М х М
Їх 1 т-Ф М вВ2 в/м 2-0 М ві "ИЬ
ВА шо Кк т3 те то ти
Іб-1 ІС-2
В в в! ві (Ав
М К т -7-С / т о як
М М
Х іх т? / М в2 4 / М 2 Ф 2 4 / ва Кк Кк ВА Ц Мк Кк ВА о т та т ті
ІС-3 ІС-4
Е! в в!!! в! 3
М М
М М
2 / і; 2 4 / Ге) т? / М 2 4 / Ге) т у Кк Кк ВА ШИ в Кк ВА ті та т) та
Іб-5 ІС-6.
В одному варіанті здійснення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі за винаходом, де 2! є 012, або в одному варіанті здійснення сполуки формули ІС-1, ІС-2, ІС-3, ІС- 4, 6-5 або ІС-6, або її фармацевтично прийнятної солі, за винаходом: кожен КЕ"! незалежно вибирають з групи, яка складається з -СМ, Сі-« алкілу, Сз.« циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де Сі-4 алкіл з К" є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сч.« алкокси та С. галогеналкокси; та де кожен з Сз.« циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу з К" є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С.-« гідроксилалкілу, Сч-4 ціаноалкілу, С.і-4 алкокси та Сч-4 галогеналкокси; та
А" вибирають з групи, яка складається з Сі. алкілу, Сз.« циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де Сі алкіл з БК" є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ,
Сі алкокси та Сі-4 галогеналкокси; та де кожен з Сз.4 циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу з В"А є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 гідроксилалкілу, С.-4 ціаноалкілу, С.і.-4 алкокси та С..4 галогеналкокси.
В наступному варіанті здійснення зазначеної вище сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, де 0" є 01х, або в наступному варіанті здійснення зазначеної вище сполуки формули ІС-1, 1ІС-2, ІС-3, 10-4, ІС-5 або ІС-6, або її фармацевтично прийнятної солі, кожен з КК" та В"А незалежно вибирають з групи, яка складається з Сі-з алкілу, С:-з галогеналкілу та циклопропілу. В ще наступному варіанті здійснення, кожен з ВЕ" та Е"А незалежно вибирають з групи, яка складається з С.і-з алкілу та циклопропілу. В все ще наступному варіанті здійснення, кожен з В" та КА незалежно є метилом або етилом. В ще наступному варіанті здійснення, кожен з К"! та А "А є метилом.
Варіантом здійснення винаходу є сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль, де 0! є 214, В наступному варіанті здійснення, Х" є о.
Варіантом здійснення винаходу є сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполукою формули І є сполука формули 1ІО-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-7, 10-8, 1І0-9 або
ІО-10: 12 12 щ в (Кк | )о щ ще (Кк | ів. т і -ї М т з як х
М М т / М еЕ2 рі / що т / М е2 Ге / до
ВА ВА т! ті тЗ те
І0-1 ІО-2 в! до? нн в! ВЗ Н т 7-3 т 5-Х
М М т? / ме в2 рі / що т? / М в2 рі / що
ВА ШИ ВА ті те ті т"
ІО-3 ІО-4 в? в! КВН в! в ( й 1 1 / З ХХ т І 5-3 т о Ку, 2 2 лишь / - т М ВН т? мав в / 6 с. Шо ВА т3 та т3 ти
ІО-5 І0-6 12 щ ще (Кк | ів. в/ в? нн / ї Мо м то о М М / - ЗД; 2 4 і до т? М в2 рі / (в) ЦІ М Кк 12А
Шо ВА с. Кк т те т3 те
І0-7 ІО-8 в! 3 Н в! Ге в22 Н т 7-0 М т --
М- м-
І в во / б но в дно
ВА НИ тла во"
ІО-9 І0-10.
В одному варіанті здійснення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, де
СУ є 019, або в одному варіанті здійснення сполуки формули ІО-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, І0- 7, 10-86, 10-9 або 10-10, або її фармацевтично прийнятної солі, кожен К"? незалежно вибирають з групи, яка складається з -СМ, Сі оалкілу, Сза циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де Сі алкіл з К'? є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ,
Сі-4 алкокси та Сі-4 галогеналкокси; та де кожен з Сз.а циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу з В"? є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С: -4 гідроксилалкілу, С:.4 ціаноалкілу, Сі-4 алкокси та С.:-4 галогеналкокси; та Б'гА вибирають з групи, яка складається з Сі-4 алкілу, Сз-4 циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де Сі-4 алкіл з ВА є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ,
Сі алкокси та Сі-4 галогеналкокси; та де кожен з Сз.4 циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу з В'2А є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 гідроксилалкілу, Сі-4 ціаноалкілу, Сіл алкокси та Сіл галогеналкокси.. В наступному варіанті здійснення, кожен з БК? та Б'2А незалежно вибирають з групи, яка складається 3 Сі-з алкілу, Сі-з галогеналкілу та циклопропілу. В ще наступному варіанті здійснення, кожен з В"? та В'2А незалежно вибирають з групи, яка складається з С.-з алкілу та циклопропілу. В ще наступному варіанті здійснення, кожен з В"? та В'2А незалежно є метилом або етилом. В ще наступному варіанті здійснення, кожен з В"? та В/2А є метилом.
Варіантом здійснення винаходу є сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль, де 0! є 012. В наступному варіанті здійснення, Х' є 0.
Варіантом здійснення винаходу є сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполукою формули І є сполука формули ІЕ-1, ІЕ-2, ІЕ-3, ІЕ-4, або ІЕ-5, ІЕ-6, ІЕ-7, ІЕ-8, ІЕ-9 або ІЕ-10: щ з (Во 4 з (Во
Кк | х! Кк КЕ | х! тк " / м ІК В / м
М-ї м-4 т? / М, 2 Ге / т? / М, 2 ре / Нн
ВЗА ВЗА т те т ті
ІЕ-1 ІЕ-2 в! 3 віз х в! в3 х т І / М т І / М м-4 м-4 т? / ме в2 рі / Н т? / ме в2 ре / Н
ВІЗА о ВЗА т те т те
ІЕ-3 ІЕ-4 1 З 13
Кк ВІЗ хі 1 з КПе
Кк Кк о 1 ' / ї т І и т о / М м- М--7 2-Й М ві Дно Н 2-й М 4 І й Кк Кк ВЗА т3 ти ті т
ІЕ-5 ІЕ-6 13 вв Й т Ав о в) во / т о / М І о ух / м- 2 Хв 4 / Н Й м вон т М в в візА Шо ВЗА
З 4 тота Ц т
ІЕ-7 ІЕ-8 1 З 1 Кк! в в о Кк Ка о т зі - М т щі / М / /
М М й - нд у -
Т М в: рі н т М в2 ра: Н Н
Шо ВЗА Шо ті т ті т
ІЕ-9 ІЕ-10.
В одному варіанті здійснення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, де
С" є 012, або в одному варіанті здійснення сполуки формули ІЕ-1, ІЕ-2, ІЕ-3, ІЕ-4, ІЕ-5, ІЕ-6, ІЕ-7,
ІЕ-8, ТЕ-9 або ІЕ-10, або її фармацевтично прийнятної солі, кожен К'"З незалежно вибирають з групи, яка складається з -СМ, Сі оалкілу, Сза циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де Сі алкілу з КЗ є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ,
Сі алкокси та Сі галогеналкокси; та де кожен з Сз4 циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу з В'"З є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-« гідроксилалкілу, Сі. ціаноалкілу, С:-4 алкокси та С.:.4 галогеналкокси; та В'ЗА вибирають з групи, яка складається з Сі-4 алкілу, Сз-4 циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де Сі алкіл з Б'ЗА є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ,
Сі алкокси та Сі галогеналкокси; та де кожен з Сз4 циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу з ВЗА є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 гідроксилалкілу, Сі-4 ціаноалкілу, Сіл алкокси та Сіл галогеналкокси.. В наступному варіанті здійснення, кожен з КЗ та ВЗА незалежно вибирають з групи, яка складається 3 Сі-з алкілу, Сі-з галогеналкілу та циклопропілу. В ще наступному варіанті здійснення, кожен з В"З та В'ЗА незалежно вибирають з групи, яка складається з С.-з алкілу та циклопропілу. В все ще наступному варіанті здійснення, кожен з Б'З та ВЗА незалежно є метилом або етилом. В ще наступному варіанті здійснення, кожен з В"З та ВЗА є метилом.
В одному варіанті здійснення сполуки формули І (наприклад, сполуки однієї з формул ІА-1 -
ІА-10, ІВ-1 - ІВ-10, ІС-1 - 10-6, 10-1 - 10-10 та ІЕ-1 - ІЕ-10, тобто, сполуки формули ІА-1, ІА-2, ІА-
З, 1А-4, ІА-5, ІА-6, І1А-7, ІА-8, ТА-9, ІА-10, ІВ-1, ІВ-2, ІВ-3, ІВ-4, ІВ-5, ІВ-6, ІВ-7, ІВ-8, ІВ-9, ІВ-10, ІС-1,
Іб-2, ІС-3, 10-4, 10-5, ІС-6, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, ІЕ-1, ІЕ-2, ІЕ-3,
ІЕ-4, ТЕ-5, ІТЕ-6, ТЕ-7, ІТЕ-8, ІЕ-9 або ІЕ-10), або її фармацевтично прийнятної солі, кожен з К" та Щ2 незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, -СМ, Сі-є алкілу, Сі-6 галогеналкілу, Сі-є алкокси, Сі-є галогеналкокси, Сз-є циклоалкілу, -С(-0)-(С1-4 алкілу), -С(-О)ОН та С(-0)-0-(С..« алкілу), де кожен з С..-вє алкілу та Сз.є циклоалкілу є необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, -ОН, -СМ, Сч-« алкілу, Сі- 4 галогеналкілу, Сі-4 алкокси та Сі.4 галогеналкокси. В наступному варіанті здійснення, кожен з
В" та В? незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, -С1-« алкілу, Сі-4 алкокси та Сз.4 циклоалкілу, де кожен з Сі. алкілу та Сі-4 алкокси з К' та В? є необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, -ОН, С:-4« алкокси та
С.і.« галогеналкокси; та де Сз-4 циклоалкіл з ВЕ" та В? є необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, -ОН, С:-« алкілу, Сі-4 галогеналкілу,
Сіл алкокси та Сі-4 галогеналкокси. В ще наступному варіанті здійснення, кожен з К' та |З? незалежно є Н, метилом або галогеном (наприклад, Б). В все ще наступному варіанті здійснення, кожен з К' та В незалежно є Н або галогеном (наприклад, ЕР). В ще наступному варіанті здійснення, кожен з К" та В: є Н.
В одному варіанті здійснення сполуки формули І (наприклад, сполуки однієї з формул ІА-1 -
ІА-10, ІВ-1 - ІВ-10, ІС-1 - ІС-6, 10-1 - 10-10 та ІЕ-1 - ІЕ-10), або її фармацевтично прийнятної солі, кожен з РЕ: та В" незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, -СМ, - С1-4 алкілу, Сі4 алкокси та Сз4 циклоалкілу, де кожен з С:і-4 алкілу та Сі-4 алкокси з ЕЗ та В" є
Ко) необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, -ОН, Сіл алкокси та Сі галогеналкокси; та де Сза циклоалкіл з ЕКЗ та В? є необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, -ОН, Сі. алкілу, С.і.4 галогеналкілу, Сі-4 алкокси та С.-4 галогеналкокси. В наступному варіанті здійснення, кожен з КЗ та В" незалежно є Н, Е, СІ, СМ або метилом, де метил є необов'язково заміщеним 1, 2, або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН та С.:-4 алкокси. В ще наступному варіанті здійснення, КЗ є Н; та Б" є
Н, галогеном або метилом, де метил є необов'язково заміщеним 1, 2, або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН та С:-4 алкокси. В все ще наступному варіанті здійснення, ЕЗ є Н, та В" є метилом.
В одному варіанті здійснення сполуки формули І (наприклад, сполуки однієї з формул ІА-1 -
ІА-10, ІВ-1 - ІВ-10, ІС-1 - ІС-6, 10-1 - 10-10 та ІЕ-1 - ІЕ-10), або її фармацевтично прийнятної солі, кожен з Е! та В? незалежно є Н, метилом або галогеном (наприклад, Е або СІ); та кожен з
ВЗ та В? незалежно є Н, галогеном (наприклад, Б або СІ), СМ або метил, де метил є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН та С..-« алкокси. В наступному варіанті здійснення, кожен з К"', В2 та
ВЗ є Н, та ЕК" є Н, галогеном або метилом. В ще наступному варіанті здійснення, В? є Н або метилом. В все ще наступному варіанті здійснення, КК" є метилом.
В одному варіанті здійснення сполуки формули І (наприклад, сполуки однієї з формул ІА-1 -
ІА-10, ІВ-1 - ІВ-10, Іб-1 - 10-6, 10-1 - 10-10 та ІБ-1 - ІЕ-10) або її фармацевтично прийнятної солі, кожен з ВЕ та ВЗ незалежно є Н, галогеном, -СМ, метилом або метокси, де кожен з метилу та метокси є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН та С:.4 алкокси; та ЕК: та В" разом з двома атомами карбону, до яких вони є приєднаними, утворюють анельований 5- або 6б-членний гетероарил, анельоване 5- або б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, анельоване 5- або 6- членне циклоалкільне кільце, або анельоване бензольне кільце, де кожен з анельованих кілець є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -СМ, -ОН, Сі-4 алкілу, Сіл алкокси, С:і-4 галогеналкілу та Сі-4 галогеналкокси, та де анельоване гетероциклоалкільне кільце або анельоване циклоалкільне кільце є додатково необов'язково заміщеним 1, 2 або З оксо. В наступному варіанті здійснення, 60 кожен з КК! та ВЗ незалежно є Н, галогеном, -СМ, метилом, С:і-4 флуоралкілом, метокси або Сі флуоралкокси. В ще наступному варіанті здійснення, К:2 та В" разом з двома атомами карбону, до яких вони є приєднаними, утворюють необов'язково заміщений анельований 5- або 6- членний гетероарил. В все ще наступному варіанті здійснення, кожен з Е! та В" є Н.
В одному варіанті здійснення сполуки формули І (наприклад, сполуки однієї з формул ІА-1 -
ІА-10, ІВ-1 - ІВ-10, ІС-1 - ІС-6, 10-1 - 10-10 та ІЕ-1 - ІЕ-10), або її фармацевтично прийнятної солі, кожен з Т", 12, ТЗ та Т" незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, -СМ,
Сі алкілу, Сі галогеналкілу, Со алкенілу, Сіл алкокси, Сі-4 галогеналкокси та Сз4 циклоалкілу, де кожен з С.-« алкілу, Сг-4 алкенілу та С.і-« алкокси з Т", 12, ТЗ та Т" є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сі-« алкокси та С.:-4 галогеналкокси; та де Сз-4 циклоалкіл з Т",
Т2, ТЗ та Т" є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сч-4 алкілу, С:і-4 галогеналкілу, Сч1-4 гідроксилалкілу, Сі-4 ціаноалкілу, Сіл алкокси та Сі-4 галогеналкокси. В наступному варіанті здійснення, кожен з Т", Т-, ТУ та Т" незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену,
Сі. алкілу, Сі-4 гідроксилалкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі алкокси, С:і-4 галогеналкокси, Сз-4 циклоалкілу та Сз.4 галогенциклоалкілу. В наступному варіанті здійснення, щонайменше, один з
ТІ, Т2, ТЗ та Т" є іншим, ніж Н.
В одному варіанті здійснення сполуки формули І (наприклад, сполуки однієї з формул ІА-1 -
ІА-10, ІВ-1 - ІВ-10, ІС-1 - ІС-6, 10-1 - 10-10 та ІЕ-1 - ІЕ-10), або її фармацевтично прийнятної солі, Т" є іншим, ніж Н. В наступному варіанті здійснення, Т' вибирають з групи, яка складається з галогену, Сз-4 циклоалкілу, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 алкокси та С.і-4 галогеналкокси, де кожен з Сза4 циклоалкілу та Сі алкілу є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену та -ОН. В ще наступному варіанті здійснення, Т! вибирають з групи, яка складається з галогену, Сз-4 циклоалкілу, Сз.4 галогенциклоалкілу, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 гідроксилалкілу, Сч1-4 алкокси та С:.4 галогеналкокси. В все ще наступному варіанті здійснення, Т" вибирають з групи, яка складається з галогену, циклопропілу, галогенциклопропілу, метилу, етилу, Сі галогеналкілу, Сі гідроксилалкілу, метокси, етокси та Сі галогеналкокси. В наступному варіанті здійснення, Т' вибирають з групи, яка складається з галогену, циклопропілу, галогенциклопропілу, метилу, Сі галогеналкілу, метокси та Сі галогеналкокси. В наступному варіанті здійснення, ТТ вибирають з групи, яка складається з Сз4 циклоалкілу, Сз4 галогенциклоалкілу, С.-4 алкілу та С.-4 галогеналкілу.
В одному варіанті здійснення сполуки формули І (наприклад, сполуки однієї з формул ІА-1 -
ІА-10, ІВ-1 - ІВ-10, ІС-1 - ІС-6, 10-1 - 10-10 та ІЕ-1 - ІЕ-10), або її фармацевтично прийнятної солі, Т" вибирають з групи, яка складається з Сі.4 алкілу та С:і-4 галогеналкілу. В наступному варіанті здійснення, ТТ вибирають з групи, яка складається з метилу, етилу та Сі галогеналкілу. В наступному варіанті здійснення, ТТ" є Сі галогеналкілом (наприклад, Сі1-2 флуоралкілом).
В одному варіанті здійснення сполуки формули І (наприклад, сполуки однієї з формул ІА-1 -
ІА-10, ІВ-1 - ІВ-10, ІС-1 - ІС-6, 10-1 - 10-10 та ІЕ-1 - ІЕ-10), або її фармацевтично прийнятної солі, Т" вибирають з групи, яка складається з С..4 алкокси та С.і-4 галогеналкокси. В наступному варіанті здійснення, ТТ" вибирають з групи, яка складається з метокси, етокси та Сі2 галогеналкокси. В наступному варіанті здійснення, Т' є Сі галогеналкокси (наприклад, С1-2 флуоралкокси).
В одному варіанті здійснення сполуки формули І (наприклад, сполуки однієї з формул ІА-1 -
ІА-10, ІВ-1 - ІВ-10, ІС-1 - ІС-6, 10-1 - 10-10 та ІЕ-1 - ІЕ-10), або її фармацевтично прийнятної солі, Т' є галогеном.
В одному варіанті здійснення сполуки формули І (наприклад, сполуки однієї з формул ІА-1 -
ІА-10, ІВ-1 - ІВ-10, ІС-1 - ІС-6, 10-1 - 10-10 та ІЕ-1 - ІЕ-10), або її фармацевтично прийнятної солі, Т! вибирають з групи, яка складається з Сз-4 циклоалкілу та Сз.« галогенциклоалкілу.. В наступному варіанті здійснення, Т" є Сз-4 циклоалкілом.
В одному варіанті здійснення сполуки формули І (наприклад, сполуки однієї з формул ІА-1 -
ІА-10, ІВ-1 - ІВ-10, ІС-1 - ІС-6, 10-1 - 10-10 та ІЕ-1 - ІЕ-10), або її фармацевтично прийнятної солі, т вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, -СМ, Сза циклоалкілу, Сз-4 галогенциклоалкілу, Сч-4 алкілу, С1-4 галогеналкілу, С:-4 алкокси та С.-4 галогеналкокси, де кожен
З Сза циклоалкілу та Сіл алкілу є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену та -ОН. В наступному варіанті здійснення, 12 вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, -СМ, Сз-4 циклоалкілу,
Сз.4 галогенциклоалкілу, Сч.4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 гідроксилалкілу, Сі-4 алкокси та Сі-4 бо галогеналкокси. В ще наступному варіанті здійснення, Т? вибирають з групи, яка складається з
Н, галогену, метилу, етилу, Сі галогеналкілу, Сі гідроксилалкілу, Сі алкокси та Сі галогеналкокси. В все ще наступному варіанті здійснення, ТТ вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, метилу, -«СН2ОН та Сі галогеналкілу. В ще наступному варіанті здійснення, Т- є Н.
В одному варіанті здійснення сполуки формули І (наприклад, сполуки однієї з формул ІА-1 -
ІА-10, ІВ-1 - ІВ-10, ІС-1 - ІС-6, 10-1 - 10-10 та ІЕ-1 - ІЕ-10), або її фармацевтично прийнятної солі, ТЗ вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, -СМ, Сза циклоалкілу, Сз-4 галогенциклоалкілу, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 гідроксилалкілу, Сі алкокси та Сі-4 галогеналкокси. В наступному варіанті здійснення, ТЗ вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, метилу, -СН2ОН та С. галогеналкілу (наприклад, Сі флуоралкілу). В ще наступному варіанті здійснення, ТУ є Н.
В одному варіанті здійснення сполуки формули І (наприклад, сполуки однієї з формул ІА-1 -
ІА-10, ІВ-1 - ІВ-10, ІС-1 - ІС-6, 10-1 - 10-10 та ІЕ-1 - ІЕ-10), або її фармацевтично прийнятної солі, ТТ є Н, галогеном, метилом, -СН2ОН або Сі галогеналкілом. В наступному варіанті здійснення, Т" є Н або РЕ. В ще наступному варіанті здійснення, Т" є Н.
В одному варіанті здійснення сполуки формули І (наприклад, сполуки однієї з формул ІА-1 -
ІА-10, ІВ-1 - ІВ-10, ІС-1 - ІС-6, 10-1 - 10-10 та ІЕ-1 - ІЕ-10), або її фармацевтично прийнятної солі, кожен з Т", Т7 та ТЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, Сі-2 алкілу, Сі-2 галогеналкілу, Сі-2 гідроксилалкілу, С:1-2 алкокси, Сі-2 галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; та Т" є Н. В наступному варіанті здійснення, кожен з Т", Т2 та ТЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, метилу, Сі галогеналкілу, -СНгОН, циклопропілу, метокси та Сі галогеналкокси; та Т" є Н. В ще наступному варіанті здійснення, кожен з Т", 12 та ТЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену (ГЕ, СІ, Вг або І), метилу, Сі флуоралкілу (наприклад, СЕз або СНЕ»), -СН2ОН, циклопропілу, метокси та Сі флуоралкокси (наприклад, -ОСЕз або -ОСНЕг2); та Т" є Н. В все ще наступному варіанті здійснення, Т! є іншим, ніж Н, та, щонайменше, один з Т? та ТУ є Н. В наступному варіанті здійснення, кожен з Т2 та ТЗ є Н.
В одному варіанті здійснення сполуки формули І (наприклад, сполуки однієї з формул ІА-1 -
ІА-10, ІВ-1 - ІВ-10, ІС-1 - ІС-6, 10-1 - 10-10 та ІЕ-1 - ІЕ-10), або її фармацевтично прийнятної
Ко) солі, Т" вибирають з групи, яка складається з галогену (Е, СІ, Вг, або І), метилу, -СН2ОН, С. флуоралкілу (наприклад, СЕз або СНЕ»), метокси, Сі флуоралкокси (наприклад, -ОСЕ»з або -
ОСНЕ»), циклопропілу та флуорциклопропілу; та кожен з 17, ТУ та Т" є Н.
В одному варіанті здійснення сполуки формули І (наприклад, сполуки однієї з формул ІА-1 -
ІА-10, ІВ-1 - ІВ-10, ІС-1 - ІС-6, 10-1 - 10-10 та ІЕ-1 - ІЕ-10), або її фармацевтично прийнятної солі, Т" вибирають з групи, яка складається з галогену, Сі- алкілу, Сі галогеналкілу, С1-2 гідроксилалкілу, Сі-2 алкокси, С:-2 галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; кожен з
Т2 та ТЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, Сі- алкілу, Сі-2 галогеналкілу, Сі-2 гідроксилалкілу, Сі алкокси, Сі галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; та Т" є Н. В одному наступному варіанті здійснення, один з 1? та ТЗ є Н, та інший не є Н. В іншому наступному варіанті здійснення, Т? є Н, та ТЗ не є Н. В ще іншому варіанті здійснення, Т? не є Н, та ТЗ є Н.
В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІА-1 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІА-2 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІА-3 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули
ІА-4 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІА-5 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІА-6 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІА-7 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІА-8 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули або її сіль є сполукою формули ІА-9 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІА-10 або її сіллю.
В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІВ-1 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули 1ІВ-2 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІВ-3 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули
ІВ-4 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІВ-5 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули 1В-6 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її бо сіль є сполукою формули ІВ-7 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІВ-8 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули або її сіль є сполукою формули ІВ-9 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІВ-10 або її сіллю.
В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІС-1 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІС-2 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули
ІС-3 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІС-4 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули 1С-5 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІС-6 або її сіллю.
В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули 1О-1 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули 10-2 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули
І0-3 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули 1ІО-4 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І! або її сіль є сполукою формули 10-5 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули 10-6 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули або її сіль є сполукою формули І0-7 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули І0-8 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІЮ-9 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули 10-10 або її сіллю.
В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІЕ-1 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІЕ-2 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІЕ-3 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули
ІЕ-4 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І! або її сіль є сполукою формули ІЕ-5 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІЕ-6 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули | або її сіль є сполукою формули ІЕ-7 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або
Зо її сіль є сполукою формули ІЕ-8 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули або її сіль є сполукою формули ІЕ-9 або її сіллю. В одному варіанті здійснення, сполука формули І або її сіль є сполукою формули ІЕ-10 або її сіллю.
В одному варіанті здійснення сполуки формули ІА-1, ІА-2, ІА-3, ІА-4, ІА-5, ІА-6, ІА-7, ІА-8, ІА-9 або ІА-10, або її фармацевтично прийнятної солі, кожен К? незалежно вибирають з групи, яка складається з Сі-з алкілу, Сі-з галогеналкілу та циклопропілу; кожен з К! та В? незалежно є Н, метилом або галогеном (наприклад, РЕ); кожен з ЕЗ та В" незалежно є Н, Е, СІ, СМ або метилом, де метил є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН та С.і-4 алкокси; Т'! вибирають з групи, яка складається з галогену, Сі- алкілу, Сі-г галогеналкілу, Сі-2 гідроксилалкілу, Сі-2 алкокси, С:і-г галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; кожен з Т2 та ТЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, Сі-2 алкілу, Сі- галогеналкілу, С:-2 гідроксилалкілу, С:і-2 алкокси, Сч-2 галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; та Т" є Н. В одному наступному варіанті здійснення, кожен К? незалежно вибирають з групи, яка складається з Сіз алкілу та циклопропілу; кожен з Е" та В2 є Н; З є Н; та К" є метилом. В ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІА-1 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІА-2 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІА-3 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІА-4 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІА-5 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІА-6 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІА-7 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІА-8 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІА-9 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІА-10 або її сіллю.
В одному варіанті здійснення сполуки формули ІВ-1, ІВ-2, ІВ-3, ІВ-4, ІВ-5, ІВ-6, ІВ-7, ІВ-8, ІВ- 9, або ІВ-10, або її фармацевтично прийнятної солі, кожен з В'О та КВ незалежно вибирають з групи, яка складається з Сі-з алкілу, Сі-з галогеналкілу та циклопропілу; кожен з К' та В? 60 незалежно є Н, метилом або галогеном (наприклад, Е); кожен з ЕКЗ та В" незалежно є Н, Е, СІ, СМ або метилом, де метил є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН та С..-4 алкокси; Т" вибирають з групи, яка складається з галогену, Сі- алкілу, Сі- галогеналкілу, Сі-2 гідроксилалкілу, С1-2 алкокси, Сі-2 галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; кожен з Т? та ТУ незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, Сі- алкілу, Сі-2 галогеналкілу, Сі1-2 гідроксилалкілу, Сі-2 алкокси, С:-2 галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; та Т" є
Н. В одному наступному варіанті здійснення, кожен з Б'О та В'ОВ незалежно вибирають з групи, яка складається з С.і-з алкілу та циклопропілу; кожен з Е! та В? є Н; КЗ є Н; та ЕК" є метилом. В ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІВ-1 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули 1ІВ-2 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІВ-3 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули 1ІВ-4 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІВ-5 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули 1І8В-6 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІВ-7 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІВ-8 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули 1ІВ-9 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІВ-10 або її сіллю.
В одному варіанті здійснення сполуки формули ІС-1, ІС-2, ІС-3, ІС-4, ІС-5 або ІС-6, або її фармацевтично прийнятної солі, кожен з КК" та К/А незалежно вибирають з групи, яка складається з Сі-з алкілу, Сі-з галогеналкілу та циклопропілу; кожен з К! та В? незалежно є Н, метилом або галогеном (наприклад, РЕ); кожен з ЕЗ та В" незалежно є Н, Е, СІ, СМ або метилом, де метил є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН та С.і-4 алкокси; Т'! вибирають з групи, яка складається з галогену, Сі- алкілу, Сі-г галогеналкілу, Сі-2 гідроксилалкілу, Сі-2 алкокси, С:і-г галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; кожен з Т2 та ТТ" незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, Сі-2 алкілу, Сі- галогеналкілу, С:-2 гідроксилалкілу, С:і-2 алкокси, Сч-2
Зо галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; та Т" є Н. В одному наступному варіанті здійснення, кожен з В" та В"А незалежно вибирають з групи, яка складається з С.-з алкілу та циклопропілу; кожен з Е" та В2 є Н; З є Н; та К" є метилом. В ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІС-1 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІС-2 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІС-3 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІС-4 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІС-5 або її сіллю.
В одному варіанті здійснення сполуки формули 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-7, 1-8, І0- 9, або ІО-10, або її фармацевтично прийнятної солі, кожен з КЕ"? та К"2А незалежно вибирають з групи, яка складається з Сі-з алкілу, Сі-з галогеналкілу та циклопропілу; кожен з К' та В? незалежно є Н, метилом або галогеном (наприклад, Е); кожен з ЕЗ та В" незалежно є Н, Е, СІ, СМ або метилом, де метил є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН та С..-4 алкокси; Т" вибирають з групи, яка складається з галогену, Сі- алкілу, Сі- галогеналкілу, Сі-2 гідроксилалкілу, С1-2 алкокси, Сі. галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; кожен з Т? та ТЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, Сі- алкілу, Сі-2 галогеналкілу, Сі1-2 гідроксилалкілу, Сі-2 алкокси, Сі-2 галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; та Ти є
Н. В одному наступному варіанті здійснення, кожен з В? та В/2А незалежно вибирають з групи, яка складається з С.і-залкілу та циклопропілу; кожен з КЕ" та В? є Н; ВЗ є Н; та В" є метилом. В ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули 10-1 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули 1ІО-2 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІО-3 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули 10-4 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули 1ІО-5 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули 10-6 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІО-7 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її бо сіль є сполукою формули 1ІО-8 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення,
сполука або її сіль є сполукою формули 1І0-9 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІЮ-10 або її сіль.
В одному варіанті здійснення сполуки формули ЇЕ-1, ІЕ-2, ТЕ-3, ТЕ-4, ІЕ-5, ІЕ-6, ТЕ-7, ІЕ-8, ІЕ-9 або ІЕ-10, або її фармацевтично прийнятної солі, кожен з В"З та В'ЗА незалежно вибирають з групи, яка складається з Сі-з алкілу, Сі-з галогеналкілу та циклопропілу; кожен з К' та В? незалежно є Н, метилом або галогеном (наприклад, Е); кожен з ЕЗ та В" незалежно є Н, Е, СІ, СМ або метилом, де метил є необов'язково заміщеним 1, 2, або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН та Сі. алкокси; Т" вибирають з групи, яка складається з галогену, Сі- алкілу, Сі- галогеналкілу, Сі-2 гідроксилалкілу, С1-2 алкокси, Сі. галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; кожен з Т? та ТЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, Сі- алкілу, Сі-2 галогеналкілу, Сі1-2 гідроксилалкілу, Сі-2 алкокси, Сі-2 галогеналкокси, циклопропілу та галогенциклопропілу; та Ти є
Н. В одному наступному варіанті здійснення, кожен з К"З та В'ЗА незалежно вибирають з групи, яка складається з С.і-з алкілу та циклопропілу; кожен з КЕ та В? є Н; ЕЗ є Н; та КЕ" є метилом. В ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІЕ-1 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули /Е-2 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІЕ-3 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІЕ-4 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІЕ-5 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІЕ-6 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІЕ-7 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІЕ-8 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІЕ-9 або її сіллю. В іншому ще одному наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль є сполукою формули ІЕ-10 або її сіллю.
В одному варіанті здійснення, винахід також передбачає одну або більше сполук, описаних в прикладах 1-81 в розділі приклади представленої заявки, та фармацевтично прийнятних солей сполук або М-оксидів.
Зо Один варіант здійснення винаходу передбачає сполуку, вибрану з: (-)-6-44-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, - ЗН)- діону; (-)-6-44-(З-хлор-5-флуорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)- діону; 6-4-(З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-5-етил-1-метилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону; (-)-1,5-диметил-6-(2-метил-4-ї13-«трифлуорметил)піридин-2-іл|оксиуфеніл)піримідин-2,А(ТН,
ЗН)-діону; (-)-6-1А4-І((З-хлор-5-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)- діону; 6-14-(З-хлор-4-метилпіридин-2-іл)окси|феніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону; (-)-6-(4-3-(дирлуорметокси)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н,
ЗН)-діону; ()-5-(4-ЧЗ-(дифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-З(2Н)- ону; 6-4-(З-хлорпіридин-2-іл)усульфаніл|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,А(1Н, ЗН)-діону; 5-4-(З-хлор-4-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-З(2Н)-ону; 5-4-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-З(2Н)-ону; 5-4-(З-йодпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-З(2Н)-ону; (-)-6-44-(З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону; 5-4-(З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-3З(2Н)-ону; 5-(4-ПЗ-дифлуорметокси)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-З(2Н)-ону; 5-(4-Ц4-метокси-3-(трифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-
З(2Н)-ону; (4)-4,6-диметил-5-(2-метил-4-/|3-«-«трифлуорметил)піридин-2-іл|Іоксиу)феніл)піридазин-З(2Н)- ону; 6-4-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси|феніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону; 6-14-(З-хлор-4-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіразин-2(1Н)-ону; 6-4-(З-хлор-4-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2(1Н)-ону; та 1-циклопропіл-6-(4-((3-(дифлуорметил)піридин-2-іл)окси)-2-метилфеніл)-5-метилпіримідин- 6000 2,4(1Н, ЗН)-діону,
або її фармацевтично прийнятну сіль.
Винахід також передбачає композиції (наприклад, фармацевтичні композиції), які містять сполуку формули І (включаючи її фармацевтично прийнятну сіль). Відповідно, в одному варіанті здійснення, винахід передбачає фармацевтичну композицію, яка містить (терапевтично ефективну кількість) сполуку формули І! (або її фармацевтично прийнятну сіль) та необов'язково, яка містить фармацевтично прийнятний носій. В одному наступному варіанті здійснення, винахід передбачає фармацевтичну композицію, яка містить (терапевтично ефективну кількість) сполуку формули І (або її фармацевтично прийнятну сіль), необов'язково, яка містить фармацевтично прийнятний носій та, необов'язково, щонайменше, один додатковий медичний або фармацевтичний агент (такий як антипсихотичний агент або агент проти шизофренії, описані нижче). В одному варіанті здійснення, додатковим медичним або фармацевтичним агентом є агент проти шизофренії, як описано нижче.
Фармацевтично прийнятний носій може включати будь-який загальноприйнятий фармацевтичний носій або ексципієнт. Прийнятні фармацевтичні носії включають інертні розріджувачі або наповнювачі, воду та різні органічні розчинники (такі як гідрати та сольвати).
Фармацевтичні композиції можуть, якщо потрібно, містити додаткові інгредієнти, такі як ароматизатори, зв'язуючі речовини, ексципієнти, тощо. Таким чином, для перорального введення, таблетки, які містять різні ексципієнти, такі як лимонна кислота, можуть застосовуватися разом з різними розпушувачами, такими як крохмаль, альгінова кислота та певні комплексні силікати, та зі зв'язуючими агентами, такими як сахароза, желатин та гуміарабік. Крім того, змащувальні агенти, такі як магнію стеарат, натрію лаурилсульфат та тальк часто є корисними для цілей таблетування. Тверді композиції аналогічного типу також можуть застосовуватись в м'яких та твердих наповнених желатинових капсулах. Необмежуючі приклади матеріалів, таким чином, включають лактозу або молочний цукор та високомолекулярні поліетиленгліколі. Коли водні суспензії або еліксири є необхідними для перорального введення, активна сполука в ній може поєднуватись з різними підсолоджуючими або ароматизуючими агентами, пігментами або барвниками та, якщо потрібно, емульгуючими агентами або суспендуючими агентами, разом з розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінаціями.
Зо Фармацевтична композиція може, наприклад, бути в формі прийнятній для перорального введення, такій як таблетка, капсула, драже, порошок, препарат з уповільненим вивільненням, розчин або суспензія, для парентеральної ін'єкції, такій як стерильний розчин, суспензія або емульсія, для місцевого введення, такій як мазь або крем, або для ректального введення, такій як супозиторії.
Ілюстративні форми для парентерального введення включають розчини або суспензії активних сполук в стерильних водних розчинах, наприклад, водних розчинах пропіленгліколю або декстрози. Такі лікарські форми можуть бути буферизованими, якщо потрібно.
Фармацевтична композиція може знаходитись в одиничних лікарських формах, прийнятних для одноразового введення точних дозувань. Кваліфікований фахівець в даній галузі прийме до уваги, що композиція може бути сформульована в суб-терапевтичному дозуванні, таким чином передбачаються багаторазові дози.
В одному варіанті здійснення композиція містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І (або її фармацевтично прийнятну сіль) та фармацевтично прийнятний носій.
Сполуки формули І (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі) є модуляторами 01. В деяких варіантах здійснення, сполука формули І! є агоністом 01 Ігобто, яка зв'язує (яка мають афінність до) та активує 01 рецептори). В деяких варіантах здійснення, застосовуючи допамін як еталонний повний агоніст 01, сполука формули І! є суперагоністом (тобто, сполука, яка є здатною продукувати більшу максимальну відповідь, ніж ендогенний агоніст О1, допамін, для
Б1 рецептора, та, таким чином, демонструючи ефективність більшу, ніж приблизно 100 95, наприклад, 120 95). В деяких варіантах здійснення, застосовуючи допамін як еталонний повний агоніст, сполука формули | є повним агоністом О1 (тобто, яка має ефективність приблизно 100 95, наприклад, 90 595-100 95, в порівнянні з допаміном). В деяких варіантах здійснення, застосовуючи допамін як еталонний повний агоніст 01, сполука формули | є частковим агоністом (гобто, сполука, яка має тільки часткову ефективність (тобто, меншу, ніж 100 95, наприклад, 10 95-80 95 або 50 95-70 95) щодо 01 рецептора по відношенню до повного агоніста, допаміна, хоча він зв'язує та активує 01 рецептор). Агоніст 01 (включаючи суперагоніст, повний агоніст та частковий агоніст) може агонізувати або частково агонізувати активність 01. В деяких варіантах здійснення, ЕСво сполуки формули І по відношенню до 01 є меншим, ніж приблизно 10 мкМ, 5 мкМ, 2 мкМ, 1 мкМ, 500 нМ, 200 нМ, 100 нМ, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 2, або 1 нм.
Винахід крім того, передбачає спосіб модулювання (такий як агонізування або часткового агонізування) активності О1 рецептора (або іп міго, або іп мімо), який включає контактування (включаючи інкубування) ЮО1 рецептора зі сполукою формули І! (такою як одна з вибраних з прикладів 1-81), або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Інший варіант здійснення винаходу включає спосіб лікування 01-опосередкованого (або 01- асоційованого) розладу, який включає введення ссавцю (наприклад, людині), що цього потребує, сполуки формули | (включаючи її фармацевтично прийнятну сіль) в кількості ефективній для модулювання (наприклад, агонізування або часткового агонізування) 01.
Сполуки формули І, які застосовують в лікуванні Ю1-опосередкованого розладу, також включають фармацевтично прийнятні солі сполук. р1-опосередковані (або 01-асоційовані) розлади включають неврологічні розлади (такі як синдром Туретта; пізня дискінезія; хвороба Паркінсона (включаючи наприклад, когнітивне порушення, асоційоване з ХП); когнітивні розлади (включаючи амнезію, вікове зниження когнітивної здібності, деменцію (Інаприклад, сенильну деменцію, асоційовану з хворобою
Альцгеймера деменцію, ВІЛ-асоційовану деменцію, асоційовану з хворобою Гентингтона деменцію, деменцію з тільцями Леві, судинну деменцію, лобно-скроневу деменцію, залежну від вживання лікарських засобів деменцію (наприклад, деменцію, пов'язану з лікуванням фармакотерапією, такою як терапія антагоністом 02) |, марення та когнітивне порушення (наприклад, когнітивне порушення, пов'язане з ХА або когнітивне порушення пов'язане з ХП), та помірне когнітивне порушення); хорея/захворювання Гентингтона; та синдром неспокійних ніг (ВГ); психічні розлади |гакі як когнітивне порушення (наприклад, когнітивне порушення, пов'язане з шизофренією, або когнітивне порушення, пов'язане з лікуванням фармакотерапією, (наприклад, терапією антагоністом 02) ); тривогу (включаючи гострий стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний розлад, посттравматичний стресовий розлад, та обсесивно-компульсивний розлад); симулятивний розлад (включаючи гостру галюцинаційну манію); розлади імпульсивного контролю/мпульсивність (включаючи компульсивний потяг до азартних ігор та інтермітуючий експлозивний розлад); розлади настрою (включаючи біполярний І розлад, біполярний І! розлад, манію, змішаний афективний стан, депресію (наприклад, вікову депресію, велику депресію,
Зо хронічну депресію, сезонну депресію, психотичну депресію, післяпологову депресію та депресію стійку до лікування (ТКО)у; психомоторні розлади; психотичні розлади |!кКлючаючи шизофренію (включаючи, наприклад, когнітивні та негативні симптоми при шизофренії), шизоафективний розлад, шизофреноформний та маячний розладі; токсикоманію та залежність від лікарських засобів (включаючи наркотичну залежність, алкоголізм, амфетамінову залежність, кокаїнову залежність, нікотинову залежність та синдром відміни лікарського засобу); рецидивів залежності від лікарського засобу, розлади харчової поведінки (включаючи анорексію, булімію, компульсивне переїдання, переїдання, гіперфагію та пагофагію); розлад аутистичного спектру (наприклад, аутизм); хронічну апатію, ангедонію, хронічну втому, сезонний афективний розлад та дитячі психічні розлади (включаючи розлад дефіциту уваги, гіперактивний розлад дефіциту уваги (АОНО), розлад поведінки та аутизм)|), ендокрийні розлади (такі як гіперпролактинемія), або інші розлади, включаючи сонливість, надмірну денну сонливість, кахексію, неуважність, статеву дисфункцію (наприклад, еректильну дисфункцію, пост-55КІ статеву дисфункцію), біль, мігрень, системний червоний вовчак (5 Е), гіперглікемію, атеросклероз, дисліпідемію, ожиріння, цукровий діабет, сепсис, післяїшемічний каналікулярний некроз, ниркову недостатність, гіпонатріємію, стійкий набряк, нарколепсію, серцево-судинні захворювання (наприклад, гіпертензію), застійну серцеву недостатність, післяопераційну очну гіпотонію, розлади сну та серотоніновий синдром.
Інший варіант здійснення винаходу передбачає спосіб лікування неврологічних розладів
Їгаких як синдром Туретта; пізня дискінезія; хвороба Паркінсона; когнітивні розлади (включаючи амнезію, сенильну деменцію, ВІіЛ-асоційовану деменцію, асоційовану з хворобою Альцгеймера деменцію, асоційовану з хворобою Гентингтона деменцію, деменцію з тільцями Леві, судинну деменцію, залежну від вживання лікарських засобів деменцію (наприклад, когнітивне порушення, пов'язану з терапією антагоністом 02), марення, та помірне когнітивне порушення);
ВІ 5; та хорея/захворювання Гентингтона|, психічних розладів (такі як тривога (включаючи гострий стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний розлад, посттравматичний стресовий розлад та обсесивно-компульсивний розлад); симулятивний розлад (включаючи гостру галюцинаційну манію); розлади імпульсивного контролю/мпульсивність (включаючи компульсивний потяг до азартних ігор та інтермітуючий експлозивний розлад); розлади настрою (включаючи біполярний І розлад, біполярний І! розлад, 60 манію, змішаний афективний стан, велику депресію, хронічну депресію, сезонну депресію,
психотичну депресію та післяпологову депресію); психомоторних розладів; психотичних розладів (включаючи шизофренію, шизоафективний розлад, шизофреноформний та маячний розлад); залежності від лікарських засобів (включаючи наркотичну залежність, алкоголізм, амфетамінову залежність, кокаїнову залежність, нікотинову залежність та синдром відміни лікарського засобу); розладів харчової поведінки (включаючи анорексію, булімію, компульсивне переїдання, гіперфагію, та пагофагію); та дитячих психічних розладів (включаючи розлад дефіциту уваги, розлад дефіциту уваги/гіперактивність, розлад поведінки та аутизм)і), або ендокрийних розладів (таких як гіперпролактинемія) у ссавців, наприклад, людини, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Інший варіант здійснення винаходу включає спосіб лікування розладу у ссавця (наприклад, людині), де спосіб включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, де розлад є вибраним з шизофренії (наприклад, когнітивних та негативних симптомів при шизофренії), когнітивного порушення
Інаприклад, когнітивного порушення, пов'язаного з шизофренією, когнітивного порушення, пов'язаного з ХА, когнітивного порушення, пов'язане з ХП, когнітивного порушення, пов'язаного з лікуванням фармакотерапією, (наприклад, терапією антагоністом 02), та помірного когнітивного порушення)|, дефіциту уваги/розладу гіперактивності (АОНО), імпульсивності, компульсивного потягу до азартних ігор, розладу поведінки харчування (наприклад, анорексії, булімії, компульсивного переїдання, переїдання, гіперфагії та пагофагії), розладу аутистичного спектру, помірного когнітивного порушення (МС), вікового зниження когнітивної здібності, деменції (наприклад, сенильної деменції, ВіІЛ-асоційованої деменції, деменції Альцгеймера, деменції з тільцями Леві, судинної деменції або лобно-скроневої деменції), синдрому неспокійних ніг (КІ 5), хвороби Паркінсона, хореї Гентингтона, тривоги, депресії (наприклад, вікової депресії), великого депресивного розладу (МОБ), депресії стійкої до лікування (ТКО), біполярного розладу, хронічної апатії, ангедонії, хронічної втоми, пост-травматичного стресового розладу, сезонного афективного розладу, соціального тривожного розладу, післяпологової депресії, серотонінового синдрому, токсикоманії та залежності від лікарських засобів, рецидивів залежності від лікарського засобу, синдрому Туретта, пізньої дискінезії, сонливості, надмірної денної сонливості, кахексії, неуважності, статевої дисфункції (наприклад, еректильної дисфункції або пост-55КІ статевої дисфункції), мігрені, системного червоного вовчака (5 Е), гіперглікемії, атеросклерозу, дисліпідемії, ожиріння, цукрового діабета, сепсиса, післяїшемічного каналікулярного некрозу, ниркової недостатності, гіпонатріємії, стійкого набряку, нарколепгсії, гіпертензії, застійної серцевої недостатності, післяопераційної очної гіпотонії, розладів сну та болі.
Інший варіант здійснення винаходу включає спосіб лікування шизофренії (наприклад, когнітивних та негативних симптомів при шизофренії або когнітивного порушення, пов'язаного з шизофренією) або психозу у ссавця, наприклад людині, який включає введення зазначеному ссавцю (наприклад, людині) терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Інший варіант здійснення винаходу включає спосіб лікування шизофренії (наприклад, когнітивних та негативних симптомів при шизофренії або когнітивного порушення, пов'язаного з шизофренією) у ссавця, наприклад людині, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Інший варіант здійснення винаходу включає спосіб лікування когнітивного порушення
Інаприклад, когнітивного порушення, пов'язаного з шизофренією, когнітивного порушення, пов'язаного з ХА, або когнітивного порушення, пов'язаного з ХПІ у ссавця, наприклад, людини, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Інший варіант здійснення винаходу включає спосіб лікування АЮ (наприклад, лікування когнітивного порушення, пов'язаного з ХА), РО (наприклад, лікування когнітивного порушення, пов'язаного з ХП), КІ 5, депресії або МОО у ссавця, наприклад, людини, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі.
Термін "терапевтично ефективна кількість", як використовується в даному документі, стосується такої кількості сполуки (включаючи її фармацевтично прийнятну сіль), яку вводять, що полегшить в деякій мірі один або більше симптомів розладу, який лікують. По відношенню до лікування Ю1-опосередкованого розладу (наприклад, шизофренії), терапевтично ефективна кількість стосується такої кількості, яка має ефект полегшення в деякій мірі (або, наприклад, 60 позбавлення) одного або більше симптомів, пов'язаних з Ю1-опосередкованим розладом
(наприклад, шизофренією, або когнітивними та негативними симптомами при шизофренії, або когнітивним порушенням, пов'язаним з шизофренією).
Термін "лікування", як використовується в даному документі, якщо не вказано інше, означає реверсування, полегшення, пригнічення розвитку або запобігання розладу або стану, до якого такий термін застосовується, або одного або більше симптомів такого розладу або стану.
Термін "лікування", як використовується в даному документі, якщо не зазначене інше, стосується дії лікування, так як "лікування" є визначеним в даному документі. Термін "лікування" також включає ад'ювантне та нео-ад'ювантне лікування суб'єкта.
Введення сполук формули І може бути ефективним будь-яким способом, який дозволяє вивільнення сполуки в місці дії. Дані способи включають пероральні шляхи, інтраназальні шляхи, інгаляційні шляхи, інтрадуоденальні шляхи, парентеральне ін'єкційне (включаючи внутрішньовенне, підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньосудинне або інфузійне), місцеве та ректальне введення.
В одному варіанті здійснення за винаходом, сполуки формули і! можуть бути введені/ефективними перорально.
Режими дозування можуть регулюватися, щоб забезпечити оптимальну бажану відповідь.
Наприклад, можуть вводити один болюс, можуть вводити декілька розділених доз протягом певного часу, або доза може бути пропорційно зменшена або збільшена, на що вказує необхідність терапевтичної ситуації. Переважним може бути отримувати парентеральні композиції в лікарській одиничній формі для спрощення введення та однорідності дозування.
Лікарська одинична форма, як використовується в даному документі, стосується фізично дискретних одиниць, прийнятних як одиничні дозування для суб'єктів ссавців, яких лікують; де кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активної сполуки, розраховану для того, щоб отримати бажаний терапевтичний ефект, в поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Специфікації для лікарських одиничних форм за винаходом диктується різними чинниками, такими як унікальні характеристики терапевтичного агента та конкретний терапевтичний або профілактичний ефект, який досягається. В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули І можуть застосовувати для лікування людей.
Слід зазначити, що величини дозування можуть змінюватися залежно від типу та тяжкості стану, що підлягає полегшенню, та може включати одну або декілька доз. Слід, крім того, розуміти, що для будь-якого конкретного суб'єкта, конкретні режими дозування повинні регулюватись протягом часу відповідно до індивідуальної потреби та професійної оцінки особи, яка вводить або призначає введення композицій, та що діапазони дозування, представлені в даному документі, є тільки ілюстративними та не призначені для обмеження обсягу або застосування на практиці заявленої композиції. Наприклад, дози можуть бути скориговані на основі фармакокінетичних або фармакодинамічних параметрів, які можуть включати клінічні ефекти, такі як токсичні ефекти, та/або лабораторні показники. Таким чином, винахід охоплює індивідуальне підвищення дози, яке визначається кваліфікованим фахівцем. Визначення відповідних дозувань та режимів введення хіміотерапевтичного засобу є добре відомим в даній галузі з рівня техніки, та повинно бути зрозуміло, що здійснюється кваліфікованим фахівцем тільки завдяки приведеним принципам, розкритим в даному документі.
Кількість сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі, яку вводять, буде залежати від суб'єкта, якого лікують, тяжкості розладу або стану, швидкості введення, фармакокінетики сполуки та рішення лікуючого терапевта. Загалом, ефективне дозування знаходиться в діапазоні від приблизно 0,0001 до приблизно 50 мг на кг маси тіла на день, наприклад, від приблизно 0,01 до приблизно 10 мг/кг/день, однією або розділеними дозами. Для людини масою 70 кг, це повинно становити від приблизно 0,007 мг до приблизно 3500 мг/день, наприклад, від приблизно 0,7 мг до приблизно 700 мг/день. В деяких випадках, рівні дозування нижче нижнього обмеження зазначеного вище діапазону можуть бути більше, ніж адекватними, тоді як в інших випадках ще більші дози можуть застосовувати не викликаючи будь-якого шкідливого побічного ефекта, за умови, що такі більші дози є, по-перше, розділеними на декілька малих доз для введення протягом дня.
Як використовується в даному документі, термін "комбінована терапія" стосується введення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі разом з, щонайменше, одним додатковим фармацевтичним або медичним агентом (наприклад, агентом проти шизофренія), або послідовно або одночасно.
Винахід включає застосування комбінації сполуки формули ! (або її фармацевтично прийнятної солі) та одного або більше додаткового(их) фармацевтично активного(их) агентаців).
Якщо вводять комбінацію активних агентів, то їх можуть вводити послідовно або одночасно, в бо окремих лікарських формах або об'єднаних в одну лікарську форму. Відповідно, винахід також
Зо включає фармацевтичні композиції, які містять певну кількість: (а) першого агента, який містить сполуку формули І (включаючи її М-оксид або фармацевтично прийнятну сіль сполуки або М- оксиду); (6) другого фармацевтично активного агента; та (с) фармацевтично прийнятного носія, наповнювача або розріджувача.
Різні фармацевтично активні агенти можуть бути вибрані для застосування в поєднанні зі сполуками формули | (включаючи або їх фармацевтично прийнятні солі), в залежності від захворювання, розладу або стану, яке лікують. Фармацевтично активні агенти, які можуть застосовувати в комбінації з композиціями за винаходом включає, без обмеження: (ї) інгібітори ацетилхолін естерази, такі як донепезилу гідрохлорид (АКІСЕРТ, МЕМАС); або антагоністи рецептора аденозину Ага, такі як Ргеіадепапі (ЗСН 420814) або ЗСН 412348; (її) амілоїд-5 (або його фрагменти), такий як Аг1-15 кон'югований з пан НГА ОБ-зв'язуючим епітопом (РАОКЕ) та АСС-001 (ЕіІап//Муеїй); (ії) антитіла до амілоїду-5 (або його фрагменти), такі як бапінейзумаб (також відомий як
ААВ-001) та ААВ-002 (УУуеїп/Епап); (м) амілоїд-знижуючі або -інгібуючі агенти (включаючи ті, які знижують продукування, накопичення та фібрилізація амілоїду), такі як колостриніл та біснорцимсерин (також відомий як
ВМС); (м) агоністи альфа-адренергічного рецептора, такий як клонідин (САТАРКЕЗ5); (м) блокуючі агенти бета-адренергічного рецептор (бета блокатори), такі як картеолол; (мії) антихолінергічні засоби, такі як амітриптилін (ЕГАМІГ, ЕМОЕР); (мії) протисудомні препарати, такі як карбамазепін (ТЕСКЕТОЇ, САКВАТКОЇ); (іх) антипсихотичні засоби, такі як лурасидон (також відомий як ЗМ-13496; Оаїпірроп
Зитіото); (хХ) блокатори кальцієвих каналів, такі як нілвадипін (ЕЗСОК, МІМАОІ); (хі) інгібітори кате хол-О-метилтрансферази, (СОМТ) такі як толкапон (ТАЗМАК); (хі) стимулятори центральної нервової системи, такі як кофеїн; (хії) кортикостероїди, такі як преднізон (ЗТЕКАРКЕО, ОБ! ТАБОМЕ); (хім) агоністи допамінових рецепторів, такі як апоморфін (АРОКУМ); (ху) антагоністи допамінових рецепторів, такі як тетрабеназин (МІТОМАМ, ХЕМАЗ2ІМЕ, антагоніст допаміну 02, такий як кветіапін); (хмі) інгібітори зворотного захоплення допаміну, такі як номіфензиму малеат (МЕКІТАГ); (хмії) агоністи рецепторів гама-аміномасляної кислоти (ГАМК), такі як баклофен (ПОРКЕЗАЇГ,
КЕМ5ТВО); (хмії) антагоністи гістаміну З (НЗз), такі як ципроксифан; (хіх) імуномодулятори, такі як глатирамеру ацетат (також відомий як співполімер-1;
СОРАХОМЕ); (о) імуномосупресанти, такі як метотрексат (ТКЕХАГ І, КНЕОМАТКЕХ); (ххі) інтерферони, включаючи інтерферон бета-1а (АМОМЕХ, КЕВІРЕ) та інтерферон бета-1р (ВЕТАЗБЕНОМ, ВЕТАРЕРОМ); (ххії) левадопа (або її метиловий або етиловий естер), самостійно або в комбінації з інгібітором СОРА декарбоксилазою (наприклад, карбідопа (БІМЕМЕТ, САКВІГ ЕМ, РАКСОРА)); (ххії) антагоністи рецептора М-метил-О-аспартата (ММОА), такі як мемантин (МАМЕМОА,
АХИиИВА, ЕВІХА); (ххім) інгібітори моноаміноксидази (МАО), такі як селегілін (ЕМ5АМ); (ххм) агоністи мускаринового рецептора (зокрема Мі підтип), такі як бетанехолу хлорид (РОМОІЮ, ОВЕСНОЇГ ІМЕ); (ххмї) нейропротекторні лікарські засоби, такі як 2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-ону оксим; (ххмії) агоністи нікотинового рецептора, такі як епібатидин; (ххмії) інгібітори зворотного захоплення норепінефрину (норадреналіну), такі як атомоксетин (ЗТВАТТЕВА); (ххіх) інгібітори фосфодіестерази (РОЕ), наприклад, інгібітори РОЕ9, такі як ВАМ 73-6691 (Вауєг АС) та інгібітори РОЕ 10 (наприклад, РОЕТОА), такі як папаверин; (бо) інші інгібітори РОЕ, включаючи (а) інгібітори РОЕ1 (наприклад, вінпоцетин), (Б) інгібітори РОЕ2 (наприклад, еритро-9-(2-гідрокси-З-нонілладенін (ЕНМА)), (с) інгібітори РОЕ4 (наприклад, роліпрам), та (а) інгібітори РОЕ5 (наприклад, силденафіл (МІАСКА, КЕМАТІО)); (хххі) хіноліни, такі як хінін (включаючи його гідрохлоридну, дигідрохлоридну, сульфатну, бісульфатну та глюконатну солі); (хххії) інгібітори В-секретази, такі як М/М-25105; (хххіїї) інгібітори у-секретази, такі як І М-411575 (І Шу); 60 (хххім) антагоністи рецептора серотоніну (5-гідрокситриптаміну) ТА (5-НТ.А), такі як спіперон;
(хсху) антагоністи рецептора серотоніну (5-гідрокситриптаміну) 4 (5-НТа), такі як РЕХ-03140 (Еріх); (хххуї) антагоністи рецептора серотоніну (5-гідрокситриптаміну) 6 (5-НТв), такі як міансерин (ТОВМОЇ, ВОЇ МІСОМ, МОВМАЇ); (хххмії) інгібітори зворотного захоплення серотоніну (5-НТ), такі як алапроклат, циталопрам (СЕГЕХА, СІРВАМІЇ); (ххехмії) трофічні фактори, такі як фактор росту нервів (МОРЕ), основний фактор росту фібробластів (БЕСЕ; ЕКБОРЕКМІМ), нейротрофін-3 (МТ-3), кардіотрофін-1, нейротрофічний фактор, отриманий з головного мозку (ВОМЕ), нейбластин, метеорин та глі«ального походження нейротрофічний фактор (СОМЕ), та агенти, які стимулюють продукування трофічних факторів, таких як пропентофілін; тощо.
Сполука формули І (включаючи її фармацевтично прийнятну сіль) необов'язково застосовують в комбінації з іншим активним агентом. Таким активним агентом може бути, наприклад, атиповий антипсихотичний або агент проти хвороби Паркінсона або агент проти хвороби Альцгеймера. Відповідно, інший варіант здійснення винаходу передбачає способи лікування Ю1-опосередкованого розладу (наприклад, неврологічного та психічного розладу, асоційованого з 01), який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули І (включаючи її М-оксид або фармацевтично прийнятну сіль сполуки або М-оксиду) та додатково, який включає введення іншого активного агента.
Як використовується в даному документі, термін "інший активний агент" стосується будь- якого терапевтичного агента, іншого, ніж сполука формули І (включаючи або її фармацевтично прийнятну сіль), який є корисним в лікуванні розладу у суб'єкта. Приклади додаткових терапевтичних агентів включають антидепресанти, антипсихотичні засоби (такі як проти шизофренії), засоби проти болю, агенти проти хвороби Паркінсона, проти-ГІЮ (викликаної леводопою дискенезії), агенти проти хвороби Альцгеймера та агенти проти тривогу. Приклади конкретних класів антидепресантів, які можуть застосовуватись в комбінації зі сполуками за винаходом, включають інгібітори зворотного захоплення норепінефрину, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (55КІ5), антагоністи рецептора МК-1, інгібітори моноаміноксидази (МАО15), зворотні інгібітори моноаміноксидази (КІМАФ5), інгібітори зворотного
Зо захоплення серотоніну та норадреналіну (5МКІ5), антагоністи фактора вивільнення кортикотропіну (СКЕ), антагоністи а«-адренорецептора, та атипові антидепресанти. Прийнятні інгібітори зворотного захоплення норепінефрин включають трицикли третинного аміну та трицикли вторинного аміну. Приклади прийнятних трициклів третинного аміну та трициклів вторинного аміну включають амітриптилін, кломіпрамін, доксепін, іміпрамін, триміпрамін, дотієпін, бутриптилін, іприндол, лофепрамін, нортриптилін, протриптилін, амоксапін, дезипрамін та мапротилін. Приклади прийнятних селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну включають флуоксетин, флувоксамін, пароксетин та сертралін. Приклади інгібіторів моноаміноксидази включають ізокарбоксазид, фенелзин та транілципромін. Приклади прийнятних зворотних інгібіторів моноаміноксидази включають моклобемід. Приклади застосування в представленому винаході прийнятних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну включають венлафаксин. Приклади прийнятних атипових антидепресантів включають бупропіон, літій, нефазодон, тразодон та вілоксазин. Приклади агентів проти хвороби Альцгеймера включають Оітебоп, антагоністи рецептора ММОА, такі як мемантин; та інгібітори холінестерази, такі як донепезил та галантамін. Приклади прийнятних класів агентів проти тривогу, які можуть застосовувати в комбінації зі сполуками за винаходом, включають бензодіазепіни та агоністи або антагоністи серотоніну ТА (5-НТ1А), особливо часткові агоністи 5-НТ1А, та антагоністи фактора вивільнення кортикотропіну (СКЕ). Прийнятні бензодіазепіни включають алпразолам, хлордіазепоксид, клоназепам, клоразепат, діазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам та празепам. Прийнятні агоністи або антагоністи рецептора 5-
НТА включають буспірон, флезиноксан, гепірон та іпсапірон. Прийнятні атипові антипсихотичні засоби включають паліперидон, біфепрунокс, зипразидон, рисперідон, арипіпразол, олазапін та кветіапін. Прийнятні агоністи нікотину ацетилхоліну включають іспрониклін, варениклін та МЕМ 3454. Агенти проти болю включають прегабалін, габапентин, клонідин, неостигмін, баклофен, мідазолам, кетамін та зиконотид. Приклади прийнятних агентів проти хвороби Паркінсона включають Г-БОРА (або її метиловий або етиловий естер), інгібітор декарбоксилази ОПОРА (наприклад, карбідопу (ЗІМЕМЕТ, САКВІГЕМ, РАКСОРА), антагоніст рецептора аденозину Ага
Інаприклад, РгеІадепапі (ЗСН 420814) або 5СН 4123481, бенсеразид (МАБОРАК), а-метилдопу, монофлуорметилдопу, дифлуорметилдопу, брокрезин, або м-гідроксибензилгідразин), агоніст допаміну (гакий як апоморфін (АРОКУМ), бромокриптин (РАКІООЕЇГ), каберголін (ОЗТІМЕХ), 60 дигідроексидин, дигідроергокриптин, фенолдопам (СОКІ ОРАМ), лісурид (ПОРЕКСІМ), перголід
(РЕКМАХ), пірибедил (ТЕІМА5ТАЇ, ТКА5ТАЇ), праміпексол (МІКАРЕХ), квінпірол, ропінірол (КЕОШІР), ротиготин (МЕОРКО), ЗКЕ-82958 (СіІахоЗтійКіїпе), та саризотані, інгібітор моноаміноксидази (МАО) (такий як селегілін (ЕМБАМ), селегіліну гідрохлорид (І -депреніл,
ЕГОЕРЕМІ, 2ЕГАРАК), диметил селегілін, брофаромін, фенелзин (МАКОІ), транілципромін (РАКМАТЕ), моклобемід (АОКОРІХ, МАМЕКІХ), бефлоксатон, сафінамід, ізокарбоксазид (МАЄРРІ АМ), ніаламід (МІАМІС), расагілін (АЛІ ЕСТ), іпроніазид (МАКБІІЮ, ІРКО2ІЮ, ІРКОМІВ),
СНЕ-3381 (Спіевзі Рагтасеціїсі), іпроклозид, толоксатон (НОМОМКУЇ, РЕКЕМИОМ), біфемелан, дезоксипеганін, гармін (також відомий як телепатин або банастерин), гармалін, лінезолід (7УМОХ, 7УМОХІВ), та паргилін (ЕОБАТІМ, ЗОРІКОМЦ)І, інгібітор катехол-О-метилтрансферази (СОМТ) (такий як толкапон (ТАБМАК), ентакапон (СОМТАМ) та трополоні, антагоніст рецептора
М-метил-О-аспартату (ММОА) |такий як амантадин (ЗУММЕТКЕГ))Ї, антихолінергічні засоби (такі як амітриптилін (ЕГАМІЇ, ЕМОЕР), бутриптилін, бензтропіну мезилат (СОСЕМТІМ), тригексифенідил (АКТАМЕ), дифенгідрамін (ВЕМАОВМІ), орфенадрин (МОКЕЇГ ЕХ), гіосціамін, атропін (АТКОРЕМ), скополамін (ТКАМЗОЕКМ-5СОР), скополаміну метилбромід (РАКМІМЕ), дицикловерин (ВЕМТМІ, ВУСІ ОМІМЕ, СІВЕМТ, ОІСОМІМЕ, толтеродин (ОЕТКОЇ), оксибутинін (ОІТКОРАМ, І МКІМЕЇ Хі, ОХУТКОЇ), пентієнату бромід, пропантелін (РКО-ВАМТНІМЕ), циклізин, іміпраміну гідрохлорид (ТОЕКАМІК), іміпраміну малеат (ЗОКМОМТІЮ), лофепрамін, дезипрамін (МОКРКАМІМ), доксепін (БІМЕООАМ, 2ОМАГОМ), триміпрамін (ЗОКМОМТІ) та глікопіролат (КОВІМОІ)Ї), або їх комбінація. Приклади агентів проти шизофренії включають зіпрасидон, рисперідон, оланзапін, кветіапін, арипіпразол, азенапін, блонансерин або ілоперідон.
Як зазначено вище, сполуки формули І (включаючи її фармацевтично прийнятні солі) можуть застосовувати в комбінації з одним або більше додатковим агентом проти шизофренії, які є описаними в даному документі. Коли застосовують комбіновану терапію, один або більше додаткових агентів проти шизофренії можуть вводити послідовно або одночасно зі сполукою за винаходом. В одному варіанті здійснення, додатковий агент проти шизофренії вводять ссавцю (наприклад, людині) перед введенням сполуки за винаходом. В іншому варіанті здійснення, додатковий агент проти шизофренії вводять ссавцю після введення сполуки за винаходом. В іншому варіанті здійснення, додатковий агент проти шизофренії вводять ссавцю (наприклад, людині) одночасно з введенням сполуки за винаходом (або її М-оксида, або фармацевтично прийнятної солі зазначеної вище).
Винахід також передбачає фармацевтичну композицію для лікування шизофренії у ссавця, включаючи людину, яка містить певну кількість сполуки формули | (або її фармацевтично прийнятної солі), як визначено вище (включаючи гідрати, сольвати та поліморфи зазначеної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі), в комбінації з одним або більше (наприклад від одного до трьох) агентами проти шизофренії, такими як зіпрасидон, рисперідон, оланзапін, кветіапін, арипіпразол, азенапін, блонансерин або ілоперідон, де кількості активного агента та комбінації, коли взяті в цілому, є терапевтично ефективними для лікування шизофренії.
Винахід також передбачає фармацевтичну композицію для лікування хвороби Паркінсона у ссавця (включаючи когнітивне порушення, пов'язане з ХП), включаючи людину, яка містить певну кількість сполуки формули І (або її фармацевтично прийнятної солі), як визначено вище (включаючи гідрати, сольвати та поліморфи зазначеної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі), в комбінації з одним або більше (наприклад від одного до трьох) агентами проти хвороби Паркінсона, такими як І -БОРА, де кількості активного агента та комбінації, коли взяті в цілому, є терапевтично ефективними для лікування хвороби Паркінсона.
Слід розуміти, що сполуки формули І, зображені вище, не обмежуються конкретним показаним стереоізомером (наприклад, енантіомером або атропізомером), а також включають всі стереоізомери та їх суміші.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Сполуки за винаходом, включаючи їх солі, можуть отримувати, застосовуючі відомі органічні синтетичні способи, та можуть синтезувати відповідно до будь-якого з численних можливих синтетичних шляхів.
Реакції для одержання сполуки за винаходом можуть здійснювати в прийнятних розчинниках, які можуть бути легко вибрані кваліфікованим фахівцем в даній галузі органічного синтезу. Прийнятні розчинники фактично можуть не взаємодіяти з вихідними речовинами (реагентами), проміжними сполуками або продуктами при температурах, при яких здійснюють реакції, наприклад, температура, яка може знаходитись в діапазоні від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Дану реакцію можуть здійснювати в одному розчиннику або суміші з більше, ніж одного розчинника. В залежності від конкретної стадії реакції, прийнятні розчинники для конкретної стадії реакції можуть бути вибрані кваліфікованим фахівцем.
Одержання сполук за винаходом може включати захист та зняття захисту для різних хімічних груп. Необхідність для захисту та зняття захисту, та вибір відповідних захисних груп, легко може бути визначена кваліфікованим фахівцем в даній галузі. Хімія захисних груп може бути знайдена, наприклад, в Т. МУ. Сгеепе апа Р. б. М. Му/шї5, Ргоїесіїме сгоцр5 іп Огдапіс
Зупіпезів, ЗУ Ей., МПеу 5 Бопв5, Іпс., Мем/ Могк (1999), яка є включеною в даний документ у вигляді посилання в повному об'ємі.
Реакції можуть контролюватись відповідно до будь-якого прийнятного способу, відомого в даній галузі. Наприклад, утворення продукту можуть контролювати спектроскопічними способами, такими як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, "Н або 73), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, електронна), мас-спектрометрія, або хроматографічними методами, такими як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія (ТШХ).
Сполуки формули І та їх проміжні сполуки можуть отримувати відповідно до наступних схем реакцій та супроводжуючого обговорення. Якщо не вказано інше, КЕ", 82, ВУ, В", В, Не, В", НУ,
ВУ, ВО ВТОВ, ДТ, ТА, ТІ, Тег, ТТ, ТЯ, 0 та Х, та структурна формула І! в схемах реакцій та обговоренні, що слідує, є такими, як визначено вище. Загалом, сполуки за даним винаходом можуть отримувати за способами, які включають способи аналогічні до тих, які відомі в хімічних галузях, зокрема, в світлі опису, представленого в даному документі. Певні способи виробництва сполук за даним винаходом та їх проміжних сполук є передбаченими як додаткові переваги винаходу та ілюструються наступними схемами реакцій. Інші способи є описаними в експериментальній частині. Схеми та приклади, представлені в даному документі (включаючи відповідний опис), є тільки для ілюстрації, та не призначені для обмеження обсягу винаходу.
Схема 1 в
Іа 3 в! 7 1 1 т! Кк 2
ОР
М --ье о ве тота но во те М 2 т в т? Ж те 1-3 1-1 1-2 З т р | що 3 3 в! 72 в! о! ач; (о; в о ві 1 в2 1 2
Ц т ЕЕ т Ж та т: Ж та т тЗ 1-5 1-4
Схема 1 стосується одержання сполук формули 1-5 (тобто, сполук формули Ї, в яких Ї" є 0).
Зо Посилаючись на схему 1, сполуки формули 1-1 |де їд' є прийнятною групою, що відщеплюється, такою як галоген (наприклад, Е, СІ або Вг))| та 1-2 |де 77 може бути, наприклад, галогеном (наприклад, Вг або І) або трифлуорметансульфонатом (трифлатом))| є комерційно доступними або можуть бути отримані за способами, описаними в даному документі або за іншими способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Сполуку формули 1-3 можуть отримувати сполученням сполуки формули 1-1 зі сполукою формули 1-2 в прийнятних умовах. Сполучення можуть виконувати, наприклад, нагріванням суміші сполуки формули 1-1 зі сполукою формули 1-2 в присутності основи, такої як С52СОз, у відповідному розчиннику, такому як диметилсульфоксид (ДМСО). Альтернативно, сполучення, яке каталізується металом (таке як з використанням паладієвого або мідного каталізатора) можуть застосовувати, щоб здійснити зазначене вище сполучення. В даному варіанті сполучення, суміш сполуки формули 1-1 та сполуки формули 1-2 можуть нагрівати в присутності основи (такої як С520О3), металевого каталізатора (такого як паладієвий каталізатор, наприклад,
РаЯ(ОАс)г|, та ліганда (такого як 1,1"-бінафталін-2,2'-ділбісідифенілфосфан) (ВІМАР))| у відповідному розчинник, такому як 1,4-діоксан. Сполука формули 1-3 потім може реагувати зі сполукою формули 01-22 |де 72 може бути Вг; В(ОН):2; В(ОВ)», де кожен ЕК незалежно є Н або С.- є алкілом, або де дві (ОК) групи, разом з атомом В, до яких вони є приєднаними, утворюють 5- 10-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше С:-є алкілами; фрагментом триалкілолова; або подібним| реакцією сполучення, яка каталізується металом (такої як з використанням паладієвого каталізатора), отримуючи сполуку формули І. Сполуки формули 0-22 є комерційно доступними або можуть бути отримані за способами, описаними в даному документі або за способами аналогічними до тих, які описані в хімічній галузі.
Альтернативно, сполуку формули 1-3 може бути перетворена в сполуку формули 1-4 (де 72 є таким, як визначено вище). Наприклад, сполука формули 1-3 (де 7" є галогеном, таким як Вг або
І) може бути перетворена в сполуку формули 1-4 Іде 27 є В(ОН)2; В(ОВ)» де кожен К незалежно є Н або Сі..-6 алкілом, або де дві (ОК) групи, разом з атомом В, до яких вони є приєднаними, утворюють 5-10-членний гетероциклоалкіл або гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше Сі-є алкілами| за способами, описаними в даному документі або за іншими способами добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі. В даному прикладі, дану реакцію можуть виконувати, наприклад, взаємодією сполуки формули 1-3 (де 7! є галогеном, таким як
Во) з 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і-1,3,2-діоксобороланом, прийнятною основою (такою як калію ацетат), та паладієвим каталізатором ітаким як І1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(Ії)) в прийнятному розчиннику, такому як 1,4- діоксан. В іншому прикладі, сполука формули 1-3 (де 7" є галогеном, таким як Вг) може бути перетворена в сполуку формули 1-4 (де 77 є фрагментом триалкілолова) за альтернативними способами, описаними в даному документі, або за іншими способами, добре відомими
Зо кваліфікованому фахівцю в даній галузі. В даному прикладі, дану реакцію можуть виконувати, наприклад, взаємодією сполуки формули 1-3 (де 7 є сгалогеном, таким як ВГ) з гексаалкілудистананном (таким як гексаметилдистаннан) в присутності паладієвого каталізатора (такого як тетра(трифенілфосфін)паладій(0)| в прийнятному розчиннику, такому як 1,4-діоксан. Сполука формули 1-4 потім може взаємодіяти зі сполукою формули 2-2! (де 2 є таким, як визначено вище) за реакцією сполучення, яка каталізується металом (такою як з використанням паладієвого каталізатора), одержуючи сполуку формули І. Сполуки формули С- 27 є комерційно доступними або можуть бути отримані за способами, описаними в даному документі, або за способами аналогічними до тих, які описані в хімічній галузі. Тип реакції, що використовують, залежить від вибору 7! та 727. Наприклад, коли 7" є галогеном або трифлатом та реагент 01-72 є бороновою кислотою або бороновим естером, можуть застосовувати реакцію
Сузукі ІА. Зи2иКкі, у. Огдапотеї. Спет. 1999, 576, 147-168; М. Міуацга апа А. 5и2иКкі, Спет. Веу. 1995, 95, 2457-2483; А. Б. І ІШНКе єї а. 9). Ат. Спет. бос. 2000, 122, 4020-4028). В деяких конкретних варіантах здійснення, ароматичні йодид, бромід, або трифлат формули 1-3 поєднують з арил- або гетероарилбороновою кислотою або бороновим естером формули 01-22 та прийнятною основою, такою як калію фосфат, в прийнятному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ). Додають паладієвий каталізатор, такий як 5-Рпо5 прекаталізатор 4 відомий як хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-диметокси-1,1"-біфеніл)|(2-(2-аміноетилфеніл) паладій(ІЇ) -- адукт трет-бутилметилового етера), та реакційну суміш нагрівають. Альтернативно, коли 7" є галогеном або трифлатом та 72 є триалкілоловом, можуть застосовувати сполучення
Стілла |М. Рагіпа єї аї.,, Огдапіс Кеасіопз5 1997, 50, 1-652). Більш конкретно, сполуку формули 1-
З (де 7 є Ве, Ії або трифлатом) можуть поєднувати зі сполукою формули 01-22 (де 01-77 сполука є 0'-станановою сполука) в присутності паладієвого каталізатора, такого як дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(І!), в прийнятному органічному розчиннику, такому як толуол, та реакцію можуть нагрівати. Коли 7 є Вг, І, або трифлатом, та 72 є Вг або І, можуть застосовувати сполучення Негіші (Е. ЕгаїкК, Теїгапедгоп 1992, 48, 9577-9648). Більш конкретно, сполуку формули 1-3 (де 2" є Вг, І або трифлатом) можуть трансметалювати обробкою 1 - 1,1 еквівалентами реагента алкіллітію, далі розчином з 1,2 - 1,4 еквівалентами цинку хлориду у відповідному розчиннику, такому як ТГФ при температурі, що складає -80 - -65 20. Після нагрівання до температури 10 - 30 "С, реакційну суміш можуть обробляти сполукою формули бо 0-22 (де 72 є Вг або І), та нагрівати при 50 - 70 С з додаванням каталізатора, такого як тетра(трифенілфосфін)паладій(0). Реакцію можуть здійснювати протягом періоду часу, що складає 1 - 24 годин, одержуючи сполуку формули 1-5.
Схема 1 3 в. 7
І! Ге ті в- с М 0172 тити в т в 72 1-3 еЗ 1 1
І! Ге й; о т в: І! Ге
Фі аг то 2 тииста тм та тат
Е 1-4 т !
Аналогічно до хімічних перетворень, описаних на схемі 1, сполуки формули | можуть отримувати, виходячи зі сполук формули 1-3 відповідно до схеми 1".
Схема 2 ві в во о) в о) в но ч
Ра! 2 Ра! 2 2 2- 2-2 2-4
М а | 1-1
ВЗ во (о, В о в
За 2 1 2
Ра Кк І. М Кк 2-3 т т3 1-5
Схема 2 також стосується одержання сполук формули 1-5. Посилаючись на схему 2, сполуки формули 1-5 можуть отримувати, застосовуючи хімічні перетворення аналогічні до тих, які описані в схемі 1, але з іншим порядком стадій. Сполуки формули 2-1 |де Рд' є прийнятною захисною групою, такою як метил, бензил, тетрагідропіраніл (ТНР) або трет-бутилдиметил (ТВ5)) є комерційно доступними або можуть бути отримані за способами, описаними в даному документі, або за іншими способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Сполука формули 2-1 може бути перетворена в сполуку формули 2-2 або безпосередньо, або після перетворення в сполуку формули 2-3, застосовуючи способи, аналогічні до тих, які описані в схемі 1. Сполуку формули 2-2 потім можуть піддати зняттю захисту, застосовуючи відповідні умови в залежності від вибору Ра" групи, одержуючи сполуку формули 2-4, яку, в свою чергу, можуть сполучати зі сполукою формули 1-1 в схемі 1, одержуючи сполуку формули 1-5. Умови сполучення, які застосовують, можуть бути аналогічними до тих, які описані для одержання сполуки формули 1-3 в схемі 1.
Схема З
Зб
. В її г з ІЙ я ши! 3 НЯ ту! | ї кн 1 Н ща т зерит о вон як в Зк З нс ОН КУ р Ше
ХМ КУ з о : ї у щ де Ї шеоо-У Тв»
Ма ай Ве ке сх р! Ше Ше і! Ше шк; Й
Її. ї. їх, гу І І, 5
А а вк дв
Зеж З е 3-1 а 3-3 З : В зиА ОЇ а з й щі ВК я
Її юн І М ШЕ 5
Я ою Га її Е і. є паї В Уч Б важче в що М, п --яя ше - ви їК но щи М хї С ше зе 48 ї ше ак ще 3 К І І х кі "жи -ї му й й чи А г А Кк
А Е РУ" вбо Те а 3-4 -8 фрагментом | Її ях Бо «п шт СЯ я те ту т
Схема 3 стосується одержання сполуки формули 3-5, де А! є фрагментом формули А"2 або прийнятною захисною групою Ра: (наприклад, метилом, бензилом, ТНР або ТВ5). Посилаючись на схему 3, сполуки формули 3-1 є комерційно доступними або можуть бути отримані за способами, описаними в даному документі або за іншими способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Сполуку формули 3-2 можуть отримувати взаємодією арилкетону формули 3-1 з алкілнітритом (наприклад, ізоамілнітритом) в присутності кислоти (такої як гідрохлоридна кислота). Одержаний в результаті оксим формули 3-2 може бути перетворений в дикетон формули 3-3 при обробці формальдегідом (або його еквівалентом, таким як метаформальдегід або поліформальдегід) в присутності кислоти (такої як водний розчин гідрохлоридної кислоти). Дикетони формули 3-3 можуть взаємодіяти з гліцинамідом або його сіллю (такою як сіль оцтової кислоти) в присутності основи, такої як натрію гідроксид, одержуючи піразинони формули 3-4. Алкілування нітрогену піразинону з одержанням сполуки формули 3-5 можуть досягати обробкою сполуки формули 3-4 з основою |гакою як літію діізопропіламід (І ОА), літію біс(триметилсиліл)амід ((НМО5), тощо) та сполукою формули В" А- 73 Їде 23 є прийнятною групою, що відщеплюється, такою як СІ, Вг, І. метансульфонат (мезилат), тощо, та де Б" є, наприклад, Сі-з алкілом (наприклад, метилом)). Прийнятні розчинники реакції, як правило, можуть бути вибрані з полярних апротонних розчинників, таких як М, М- диметилформамід (ДМФ), 1,4-діоксан або ТГФ.
Схема 4
Мт, а
В 1 ре з Ура во дра ОН Ше я пе
СЯ КІ ї Е : з ЕС М щи аг Й щі її к ЯМ ви вих и ий ши ри нас сккжкккккккккі ка и сов сььсьсьь фі» р и це ш це тв саше ШИ ков дже Ав а «3 4-4
ОМ ОО ї З є «т кри ї КЕ їй Й з ід - в ій і зв я дж ру ть Е к Воло , г од (а) нагрівання о В ря ой в ре си «ІТТ кі 1 БК ; інн мо й й Й ііомилення, у Ди Ї ій ві . з МА й шим а ЧИ назнвання я Ї й її й їз
А Ве ді в 5-5 кі пав ува
Е з Е та їа
А є Ва або фрагментом А: | А дев в ди лий
Те ви Ко та
Альтернативно, сполуку формули 3-5 можуть отримувати як на схемі4 де І" є О, МН, М(Ст-4 алкілом) та М(Сз-є циклоалкілом). Посилаючись на схему 4, сполуки формули 4-1 та 4-2 є комерційно доступними або можуть бути отримані за способами, описаними в даному документі, або за іншими способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Сполуку формули 4-3 можуть отримувати сполученням сполуки формули 4-1 зі сполукою формули 4-2. Зазначене вище сполучення можуть здійснювати взаємодією сполуки формули 4- 1 зі сполукою формули 4-2 в присутності прийнятної основи (такої як калію карбонат), прийнятного каталізатора (такого як тетра(трифенілфосфін)паладій(0))Ї, та прийнятного розчинника (такого як етанол). Сполука формули 4-3 може взаємодіяти з малеїновим ангідридом та гідрогенпероксидом в розчиннику (такому як дихлорметан), одержуючи сполуку формули 4-4, яка може містити суміш М-оксидних регіоізомерів. Сполуку формули 4-5 можуть отримувати зі сполуки формули 4-4 нагріванням з оцтовим ангідридом; початковий продукт можуть омилювати, застосовуючи основу (таку як Маон) в прийнятному полярному розчиннику (такому як вода або метанол). Сполуку формули 3-5 можуть отримувати зі сполуки формули 4-5 за реакцією з прийнятною основою (такою як ГА, ЇНМО5 та подібне), бромідом літію та сполукою формули К!1А5-73 (де 73 є прийнятною групою, що відщеплюється, такою як СІ, Вг, І, мезилат, та подібне). Прийнятні розчинники реакції, як правило, можуть бути вибрані з полярних апротонних розчинників (таких як ДМФ, 1,4-діоксан або ТГФ).
Схема 5
В: » б, ан ке - - М г с - (4
ЩО й як в у 5 А й о | ж С Он ві тд и Я 5-2 ни ше ше А ж й і Шо КУ де Кк, й КЕ зе ние а й і попкорн в й З нин ОО ом щи ве в | й во | -й еш ; Ї ІЗ ; Ід Яр 3 те | З е о я ж рі х дв п п
АБ А
5-4 5-3 в- ви ще Її А є Боб або фрагментом А: іх ясен що Ко в аук ее -- --2- КУ диня з і !
Л ше В ке ше й Ї дів ! Б (й
А де . то би ті 5-5 З
Схема 5 стосується одержання сполуки формули 5-5, де І" є О, МН, М(Сз-4 алкілом) та М(Сз-є циклоалкілом), та А" є фрагментом формули А або Род (таким як бензильна група).
Посилаючись на схему 5, сполуки формули 5-1 та 5-2 є комерційно доступними або можуть бути отримані за способами, описаними в даному документі, або за іншими способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Сполуку формули 5-3 можуть отримувати сполученням сполуки формули 5-1 з єнол трифлуорметансульфонатом формули 5-2.
Зазначене вище сполучення можуть здійснювати взаємодією сполуки формули 5-1 з трифлуорметансульфонатом формули 5-2 в присутності прийнятної основи (такої як калію карбонат або натрію карбонат), прийнятного каталізатора Ігтакого як паладію(ії) ацетаті, необов'язково прийнятного ліганда (такого як трициклогексилфосфін), та необов'язково прийнятного міжфазового каталізатора, такого як тетрабутиламонію хлорид. Прийнятні розчинники реакції, як правило, можуть бути вибрані з полярних апротонних розчинників, таких як 1,4-діоксан або ТГФ. Сполука формули 5-3 може взаємодіяти з 1-5 еквівалентами прийнятної основи |гакої як 1,8-діазабіцикло(|5.4.Оундек-7-ен (ОВШ)| в атмосфері кисню, одержуючи сполуку формули 5-4. Прийнятні розчинники реакції, як правило, можуть бути вибрані з полярних апротонних розчинників, таких як ДМФ, 1,4-діоксан або ТГФ. Сполуку формули 5-5 можуть отримувати взаємодією сполуки формули 5-4 з гідразином в прийнятному розчиннику, такому як 1-бутанол.
Схема 6
9) ще о, о) 9 Р 9 З в 2М з в. 2М й в! 2М 9 во АК в 9) В о, но в
Ра? В? Ра" Кк в2 6-1 6-2 6-3
Ге) (в) 9 Кк! Ге вза" | мо 3 ГоОМН 1-1 в! 2М в! 2М - т -- во А во
Ге) ем о) Кк 1 2 1 2
ЗУ 27 хх т2 та т ток
ТЗ 6-4 тЗ 6-5
Схема 6 стосується одержання сполуки формули 6-5. Посилаючись на схему 6, сполуку формули 6-1 можуть отримувати як описано в схемі 5, де Рд? є прийнятною захисною групою (такою як бензил). Сполука формули 6-1 може бути перетворена в прийнятно захищену сполуку формули 6-2, застосовуючи способи, описані в даному документі, або за іншими способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі, де РдЗ є прийнятною захисною групою (такою як ТНР), яка може бути видалена в ортогональних умовах реакції до Рд2. Сполуку формули 6-3 можуть отримувати, застосовуючи селективне видалення Ро: в прийнятних умовах зняття захисту в залежності від вибору Рад. Наприклад, коли Род? є бензильною групою, вона може бути видалена обробкою паладієм (1095 на вугіллі) в умовах гідрогенування в прийнятному розчиннику, такому як метанол та етилацетат. Застосовуючи зазначені вище умови реакції, описані в схемі 1, сполуку формули 6-3 можуть сполучати з реагентом формули 1-1, одержуючи сполуку формули 6-4. Сполуку формули 6-5 можуть отримувати видаленням
Раз в прийнятних умовах зняття захисту в залежності від вибору РдЗ3. Наприклад, коли Рд3 є
ТНР, вона може бути видалена в кислотних умовах, таких як гідрогенхлорид в прийнятному розчиннику, такому як дихлорметан.
Схема 7
10 о 4 втру о) о)
З М
' ве. ; Вг во. в'о ме" во Ро?
Е 7 ве3 | в3 | М о) ем ж ов - ,-- в'ов
Ра" В о в но в 2 2-3 Ра- Ко 7-2 Ко 7-3 ра (е; ві до Ра? в) 1 2 «9 10 й 2 у дз Мн в | А
А 7-1 М о в о е ДОВ - М о 1 2 --х тов т В Ге) ем 4 ій т в. о М 2 1
Т т2 Ж те 2 т
Схема 7 стосується одержання сполуки формули 7-5 |де КО є, наприклад, С:-з алкілом (наприклад, метилом); КВ є, наприклад, Н або С:-з алкілом (наприклад, метилом); та Ра" є прийнятною захисною групою (наприклад, 2-(триметилсиліл)уетоксиметилом (ЗЕМ), трет- бутоксикарбонілом (Вос) або бензилоксиметилацеталем (ВОМ))|. Посилаючись на схему 7, сполуки формули 2-3 та 7-1 є комерційно доступними або можуть отримувати за способами, описаними в даному документі, або за іншими способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі Сполуку формули 7-2 можуть отримувати сполученням сполуки формули 2-3 зі сполукою формули 7-1, в присутності прийнятної основи (такої як калію карбонат) та прийнятного каталізатора «такого як (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлор паладій(ІЇ)). Сполуку формули 7-3 можуть отримувати, застосовуючи селективне видалення Рад? в прийнятних умовах зняття захисту в залежності від вибору Рд-. Наприклад, коли Род? є бензильною групою, вона може бути видалена обробкою паладієм (10 95 на вугіллі) в умовах гідрогенування в прийнятному розчиннику, такому як метанол та етилацетат. Застосовуючи зазначені вище умови реакції, описані в схемі 1, сполуку формули 7-3 можуть сполучати з реагентом формули 1-1, одержуючи сполуку формули 7-4. Альтернативно, сполуку формули 7-4 можуть отримувати з проміжної сполуки 1-4, з наступними умовами сполучення, описаними в схемі 1. Сполуку формули 7-5 потім можуть отримувати зі сполуки формули 7-4 видаленням Ра" в прийнятних умовах зняття захисту, які є відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Схема 8 о 5 во ге ві Те в СОН во Ммозо В! мо
І! ві І! ві 1 ам» том що т т ти сті ви
З 7-5
Т ТЗ
Схема 8 стосується одержання сполуки формули 8-1 |де КО є, наприклад, С:-з алкілом (наприклад, метилом); КВ є, наприклад, Н або Сіз алкілом (наприклад, метилом))|.
Посилаючись на схему 8, сполуки формули 8-1 можуть отримувати обробкою сполуки формули 7-5 з прийнятним реагентом тіонування, таким як реагент Лавессона (2,4-біс(4-метоксифеніл)- 1,3,2,4-дитіадифосфетан-2,4-дитіон| або фосфору пентасульфід, в прийнятному розчиннику, такому як толуол.
Схема 9 в в в А, й - т 01-22 й в з в! Об во 4000757 4 Ї Ж НМ в бам то бах то В Нам в т! в2
Е Е еЕ2 са! 9-1 9-2 9-4 ти та т 9-5
Я ра ві ра 3 в! о! У-23 в! у
Фі ро в2
ТО вв 9-3 т
Схема 9 стосується одержання сполуки формули 9-5 та 9-6. Посилаючись на схему 9, сполуки формули 9-1 є комерційно доступними або можуть бути отримані за способами, описаними в даному документі, або за іншими способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Сполука формули 9-1 може бути перетворена в сполуку формули 9-2 або безпосередньо або після перетворення в сполуку формули 9-3, застосовуючи способи аналогічні до тих, які описані в схемі 1. Нітро група сполуки формули 9-2 потім може бути перетворена в амін гідрогенуванням в присутності прийнятного каталізатора, такого як паладій (1095 на вугіллі), одержуючи сполуку формули 9-4. Сполуку формули 9-4 потім може бути сполучена зі сполукою формули 1-1 в схемі 1, одержуючи сполуку формули 9-5. Умови сполучення, які застосовують, можуть бути аналогічними до тих, які описані для одержання сполуки формули 1-3 в схемі 1. Сполуку формули 9-6 можуть отримувати М-алкілуванням сполуки формули 9-5, застосовуючи реагент У-273, де У є С..4 алкілом або Сз.є циклоалкілом, та 73 є прийнятною групою, що відщеплюється, такою як СІ, Вг, І, мезилат, та подібна.
Схема 10 в в 3 в о! ві о! в! Її
А но" Ф щ то" Ф че З | Кк 2-4 10-1 10-2 ві в в! о! в. ОТ 4 - .- і ж 5 ві 1 2 нев ве в 2 10-3 т ій т 104
Схема 10 стосується одержання сполук формули 10-4. Посилаючись на схему 10, сполуку формули 10-1 можуть отримувати взаємодією сполуки формули 2-4 з трифлатною кислотою
(Схема 2), застосовуючи прийнятний реагент, такий як трифлуорметансульфоновий ангідрид, в присутності прийнятної основи, такої як триетиламін. Сполука формули 10-1 може бути перетворена в сполуку формули 10-2 сполученням з тіоацетатом калію, в присутності прийнятного металевого каталізатора, такого як три(дибензиліденацетон)дипаладій(О), та прийнятного ліганду, такого як (К)-(-)-1-(5ве)-2-(дициклогексилфосфіно)фероценіл|етилди-трет- бутилфосфін, в прийнятному розчиннику, такому як толуол. Сполуку формули 10-2 потім можуть гідролізу вати, одержуючи сполуку формули 10-3, яку, в свою чергу, можуть сполучати зі сполукою формули 1-1 на схемі 1, одержуючи сполуку формули 10-4. Умови сполучення, які застосовують, можуть бути аналогічними до тих, які описані для одержання сполуки формули 1-
З в схемі 1. Сполуку формули 10-4 потім можуть піддати зняттю захисту, застосовуючи відповідні умови в залежності від вибору Род! групи, одержуючи сполуку формули І.
Додаткові вихідні матеріали та проміжні сполуки, прийнятні для одержання сполук за винаходом, можуть отримувати від хімічних постачальників, таких як бідта-Аїагісй, або можуть бути отримані відповідно способів, описаних в хімічній галузі.
Кваліфікований фахівець в даній галузі може прийняти до уваги, що в усіх схемах, описаних в даному документі, якщо існують функціональні (реакційноздатні) групи, представлені на частині структури сполуки, такі як група замісника, наприклад, Е', В, ВУ, В", В», Не, В", ВАВ, ВУ,
ВО, ВВ, ДИ, ВАТА, ТІ, 2, т, ТЯ, 0 та Х, подальша модифікація може бути зроблена в разі необхідності та/або при бажанні, з використанням способів, добре відомих фахівцям у даній галузі. Наприклад, -СМ група може бути гідролізована з одержанням амідної групи; карбонова кислота може бути перетворена в амід; карбонова кислота може бути перетворена в естер, який, в свою чергу, може бути відновленим до спирт, який, в свою чергу, може бути далі модифікованим. Як інший приклад, ОН група може бути перетворена в кращу групу, що відщеплюється, таку як метансульфонат, який, в свою чергу, є прийнятним для нуклеофільного заміщення, такий як ціанід іоном (СМ). Як інший приклад, -5- може бути окисненим до -5(-0)- та/або -5(-0)2-. Як ще інший приклад, ненасичений зв'язок, такі як С-С або СЕС, може бути відновленим до насиченого зв'язку гідрогенуванням. В деяких варіантах здійснення, фрагмент первинного аміну або вторинного аміну (присутнього в групі замісника, такого як КУ, В", ВУ, Во, тощо) може бути перетворений в амідний, сульфонамідний, сечовинний або тіосечовинний фрагмент взаємодією його з відповідним реагентом, таким як хлорангідрид кислоти, сульфонілхлорид, ізоціанатна або тіоїзоціанатна сполука. Кваліфікований фахівець в даній галузі буде мати на увазі подальші такі модифікації. Таким чином, сполука формули І, яка має замісник, що містить функціональну групу, може бути перетворена в іншу сполуку формули Ї, яка має іншу групу замісника.
Аналогічним чином, кваліфікований фахівець в даній галузі також може мати на увазі, що в усіх схемах, описаних в даному документі, якщо існують функціональні (реакційноздатні) групи, представлені на групі замісника, такому як КЗ, Ве, Ве, Во, тощо, дані функціональні групи можуть бути захищені/знятий захист в ході синтетичної схеми, описаної в даному документі, в разі необхідності та/або при бажанні. Наприклад, ОН група може бути захищена бензильною, метильною або ацетильною групою, де захист може бути знятий, та перетворений назад в ОН групу на останній стадії синтетичного способу. Як інший приклад, МН група може бути захищена, застосовуючи бензилоксикарбонільну (Сб) або Вос групу; перетворення назад в МНео групу можуть здійснювати на останній стадії синтетичного способу зняттям захисту.
Як використовується в даному документі, термін "реагування" (або "реакція" або "взаємодія") стосується зведення разом призначених хімічних реагентів таким чином, що відбувається хімічне перетворення з генеруванням сполуки, відмінної від будь-якого спочатку введеного в систему. Реакції можуть відбуватися в присутності або за відсутністю розчинника.
Сполуки формули І можуть існувати як стереоізомери, такі як атропоїзомери, рацемати, енантіомери або діастереомери. Загальноприйняті способи одержання/виділення індивідуальних енантіомерів включають хіральний синтез з прийнятного оптично чистого попередника або розділення рацемату, застосовуючи, наприклад, хіральну високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ). Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) може взаємодіяти з прийнятною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом, або, у випадку, коли сполука містить кислотний або основний фрагмент, кислота або основа, така як винна кислота або 1-фенілетиламін. Одержана в результаті діастереомерна суміш може бути розділена, застосовуючи хроматографію та/або фракційну кристалізацію, та один або обидва діастереоізомери, перетворені у відповідний(ї) чистий(ї) енантіомер(и) за способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Хіральні сполуки формули І (та їх хіральні попередники) можуть бути отримані в енантіомерно збагаченій формі, застосовуючи бо хроматографію, як правило ВЕРХ, на асиметричній смолі з рухомою фазою, яка містить вуглеводень, як правило, гептан або гексан, що містить від 0 95 до 50 95 2-пропанолу, як правило, від 295 до 2095, та від 095 до 595 алкіламіну, як правило 0,1 95 діетиламіну.
Концентрування елюату дає збагачену суміш. Стереоізомерні конгломерати можуть бути розділену за загальноприйнятими способами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Дивись, наприклад, біегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипаз Бу Е. Ї. ЕїеїЇ апа 5. Н. Меп (УМіеу,
Мем Могїк, 1994), розкриття якої є включеним в даний документ у вигляді посилання в повному об'ємі. Прийнятні стереоселективні способи є добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Коли сполука формули !| містить алкенільну або алкенілієнову (алкіліденову) групу, можливими є геометричні цис/транс (або 2/Е) ізомери. цис/гтранс ізомери можуть бути розділені, застосовуючи загальноприйняті способи, добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі, наприклад, хроматографію та фракційну кристалізацію. Солі за винаходом можуть отримувати відповідно до способів, відомих кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Сполуки формули !/, які є основними в природі, є здатними до утворення широкої різноманітності солей з різними неорганічними та органічними кислотами. Хоча такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для введення тваринам, часто на практиці бажаним є спочатку виділити сполуку за винаходом з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі, та потім просто перетворити останню назад у вільну основу сполуки обробкою лужним реагентом, та потім перетворити останню вільну основу в фармацевтично прийнятну кислотну адитивну сіль. Кислотні адитивні солі основних сполуки за даним винаходом можуть отримувати обробкою основної сполука практично еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти в водному середовищі розчинника або в прийнятному органічному розчиннику, такому як метанол або етанол. При випаровуванні розчинника, отримують бажану тверду сіль. Бажана кислотна сіль також може бути осаджена з розчину вільної основи в органічному розчиннику додаванням відповідної мінеральної або органічної кислоти до розчину.
Якщо сполука за винаходом є основою, бажану фармацевтично прийнятну сіль можуть отримувати за будь-яким прийнятним способом, доступним в даній галузі, наприклад, обробка вільної основи неорганічною кислотою, такою як гідрохлоридна кислота, гідробромідна кислота,
Зо сульфатна кислота, нітратна кислота, фосфатна кислота та подібна, або органічною кислотою, такою як оцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, мигдалева кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавелева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, ізонікотинова кислота, молочна кислота, пантотенова кислота, бітартрова кислота, аскорбінова кислота, 2,5-дигідроксибензойна кислота, глюконова кислота, цукрова кислота, мурашина кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота та памова (гобто, 4,4"-метандіїлбіс(3- гідроксинафталін-2-карбонова кислота)| кислота, піранозидилова кислота, така як глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфа-гідрокси кислота, така як лимонна кислота або винна кислота, амінокислота, така як аспарагінова кислота або глутамінова кислота, ароматична кислота, така як бензойна кислота або корична кислота, сульфонова кислота, така як етансульфонова кислота, тощо.
Ті сполуки формули І, які є кислотними в природі, є здатними утворювати основні солі з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають солі лужних металів або лужно-земельних металів, та особливо солі натрію та калію. Дані солі всі одержують за загальноприйнятими способами. Хімічні основи, які використовують як реагенти, щоб отримати фармацевтично прийнятні основні солі за даним винаходом, є такими, які утворюють нетоксичні основні солі з кислотними сполуками формули І. Дані солі можуть отримувати за будь-яким прийнятним способом, наприклад, обробкою вільної кислоти неорганічною або органічною основою, такою як амін (первинний, вторинний або третинний), гідроксидом лужного металу або гідроксидом лужно-земельного металу, тощо. Дані солі також можуть отримувати обробкою відповідних кислотних сполук водним розчином, що містить бажані фармакологічно прийнятні катіони, та потім випаровуванням одержаного в результаті розчину насухо, наприклад при зниженому тиску. Альтернативно, їх також можуть отримувати змішуванням розчинів кислотних сполук в нижчих спиртах та бажаного алкоксиду лужного металу разом, та потім випаровуванням одержаного в результаті розчину насухо за тим самим способом, як описано раніше. В будь-якому випадку, стехіометричні кількості реагентів, наприклад, застосовують для того, щоб забезпечити завершеність реакції та максимальні виходи бажаного кінцевого продукту.
Фармацевтично прийнятні солі сполук формули І (включаючи сполуки формули Іа або ІБ) 60 можуть отримувати одним або більше з трьох способів:
() взаємодією сполуки формули І з бажаною кислотою або основою; (і) видаленням кислотної - або основної-лабільної захисної групи з прийнятного попередника сполуки формули І або розкриттям кільця прийнятного циклічного попередника, наприклад, лактона або лактама, застосовуючи потрібну кислоту або основу; або (ії) перетворенням однієї солі сполуки формули І в іншу за реакцією з відповідною кислотою або основою, або застосовуючи прийнятну іонообмінну колонку.
Всі три реакції, як правило, здійснюють в розчині. Одержана в результаті сіль може осаджуватися, та її можуть збирати фільтрацією або можуть виділяти випаровуванням розчинника. Ступінь іонізації в одержаній в результаті солі може варіювати від повністю іонізованої до майже неіонізованої.
Поліморфи можуть отримувати відповідно до способів, добре відомих кваліфікованому фахівцю в даній галузі, наприклад, кристалізацією.
Коли будь-який рацемат кристалізується, то можливими є кристали двох різних типів.
Першим типом є рацемічна сполука (справжній рацемат), яка вказана вище, де одержаною є одна гомогенна форма кристалу, що містить обидва енантіомери в еквімолярних кількостях.
Другим типом є рацемічна суміш або конгломерат, де одержаними є дві форми кристалу в еквімолярних кількостях, де кожна містить один енантіомер.
В той час коли, обидві кристалічні форми присутні в рацемічній суміші можуть мати майже ідентичні фізичні властивості, вони можуть мати різні фізичні властивості в порівнянні з істинним рацематом. Рацемічні суміші можуть бути розділені, застосовуючи загальноприйняті способи, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі - дивись, наприклад, біегеоспетівігу ої
Огдапіс Сотроипавз Бу Е. Г.. ЕїеїЇ апа 5. Н. УММіеп (М/їеу, Мем Могк, 1994).
Винахід також включає ізотопно-мічені сполуки формули І, в яких один або більше атомів є заміщеними на атом, що має однаковий атоміс номер, але атомну масу або масовий номер відмінний від атомної маси або масового номеру, який зазвичай зустрічається в природі. ізотопно-мічені сполуки формули І (або їх фармацевтично прийнятні солі або їх М-оксиди) загалом можуть отримувати, застосовуючи загальноприйняті способи, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі, або за способами аналогічними до тих, які описані в даному документі, застосовуючи відповідний ізотопно-мічений реагент замість неміченого реагента, який
Зо застосовують в інших випадках.
Пролікарські засоби у відповідності з винаходом можуть, наприклад, отримувати заміщенням відповідних функціональностей, присутніх в сполуках формули ї/, на певні фрагменти, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі як "про-фрагменти" як описано, наприклад, в ЮОезідп ої Ргодгид5 бу Н. Випадаага (ЕІземієг, 1985).
Сполуки формули І повинні бути оцінені щодо їх біофармацевтичних властивостей, таких як розчинність та стабільність розчину (через рН), проникність, тощо, для того, щоб відібрати найбільш відповідну лікарську форму та введенням для лікування пропонованих ознак.
Сполуки за винаходом, призначені для фармацевтичного застосування, можуть вводити як кристалічні або аморфні продукти. Їх можуть отримувати, наприклад, як тверді пресовані маси, порошки або плівки за способами, такими як осадження, кристалізація, висушування при заморожуванні, висушування при розпиленні або висушування при випаровуванні. Крім того, для даної цілі можуть застосовувати висушування під дією мікрохвильових або радіо частот.
Їх можуть вводити самостійно або в комбінації з однією або більше іншими сполуками за винаходом або в комбінації з одним або більше іншими лікарськими засобами (або як будь-яка їх комбінація). Загалом, їх будуть вводити як препарат в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Термін "ексципієнт" використовують в даному документі, щоб описати будь-який інгредієнт, відмінний від сполуки!) за винаходом. Вибір ексципієнт буде в значній мірі залежати від чинників, таких як конкретний спосіб введення, вплив ексципієнта на розчинність та стабільність, та природа лікарської форми.
Фармацевтичні композиції прийнятні для доставки сполук за винаходом (або їх фармацевтично прийнятних солей) та способи їх одержання будуть очевидними кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Такі композиції та способи їх одержання можуть бути знайдені, наприклад, в Кетіпдіоп'є РПпаптасешіса! Зсієпсе5, 19(пй Еайоп (Маск Рибії5піпд
Сотрапу, 1995).
Сполуки за винаходом (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі та їх М-оксиди) можуть вводити перорально. Пероральне введення може включати проковтування, так що сполука надходить в шлунково-кишковий тракт, та/або буккальне, лінгвальне або сублінгвальне введення, з допомогою яких сполука потрапляє в кровоток безпосередньо з ротової порожнини.
Препарати прийнятні для перорального введення включають тверді, напівтверді та рідкі 60 системи, такі як таблетки; м'які або тверді капсули, що містять мульти- або нано-частинки,
рідини або порошки; льодяники (включаючи наповнені рідиною); жувальні гумки; гелі; лікарські форми, які швидко диспергуються; плівки; супозиторії; спреї; та буккальні/мукоадгезивні пластирі.
Рідкі препарати включають суспензії, розчини, сиропи та еліксири. Такі препарати можуть застосовувати як наповнювачі в м'яких або твердих капсулах (зроблених, наприклад, з желатину або гідроксипропілметилцелюлози) та, як правило, містять носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу, або прийнятну олію, та один або більше емульгуючих агентів та/або суспендуючих агентів. Рідкі препарати також можуть отримувати відтворенням з твердої речовини, наприклад, з саше.
Сполуки за винаходом також можуть використовувати в лікарських формах, які швидко розчиняються, швидко розпадаються, таких як ті, що описані Гіапуд апа Спеп, Ехрегі Оріпіоп іп
ТНнегарешіс Раїепів 2001, 11, 981-986.
Для таблетованих лікарських форм, в залежності від дози, лікарський засіб може складати 1 - 80 масових 95 лікарської форми, переважно, як правило, 5 - 60 масових 9о лікарської форми.
На додаток до лікарського засобу, таблетки загалом містять розпушувач. Приклади розпушувачів включають натрію крохмальгліколят, натрію карбоксиметилцелюлозу, кальцію карбоксиметилцелюлозу, кроскармелозу натрію, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, заміщену нижчим алкілом гідроксипропілцелюлозу, крохмаль, прежелатинізований крохмаль та натрію альгінат. Загалом, розпушувач буде становити 1 - 25 масових 95, наприклад, 5 - 20 масових 95 лікарської форми.
Зв'язуючі речовини загалом використовують, щоб надати когезивних властивостей таблетованому препарату. Прийнятні зв'язуючі речовини включають мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукри, поліеєтиленгліколь, природні та синтетичні смоли, полівінілпіролідон, прежелатинізований крохмаль, гідроксипропілдцюеелюлозу та гідроксипропілметилцелюлозу.
Таблетки також можуть містити розріджувачі, такі як лактоза (моногідрат, висушений при розпиленні моногідрат, безводну та подібне), маніт, ксиліт, декстрозу, сахарозу, сорбіт, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль та дигідрат двоосновного кальцію фосфату.
Таблетки також можуть необов'язково містити поверхнево-активні агенти, такі як натрію лаурилсульфат та полісорбат 80, та ковзні речовини, такі як діоксид силіцію та тальк. Коли присутні, поверхнево-активні агенти можуть складати від 0,2 масових 96 до 5 масових 95 від таблетки, та ковзні речовини можуть складати від 0,2 масових 95 до 1 масового 95 від таблетки.
Таблетки також загалом містять змащувальні речовини, такі як магнію стеарат, кальцію стеарат, цинку стеарат, натрію стеарилфумарат, та суміші з магнію стеарату з натрію лаурилсульфатом. Змащувальні речовини загалом складають від 0,25 масових 95 до 10 масових 95, наприклад, від 0,5 масових 95 до З масових 95 від таблетки.
Інші можливі інгредієнти включають антиоксиданти, барвники, ароматизуючі агенти, консерванти та маскуючі смак агенти.
Ілюстративні таблетки містять аж до приблизно 80 95 лікарського засобу, від приблизно 10 масових 95 до приблизно 90 масових 95 зв'язуючої речовини, від приблизно 0 масових 95 до приблизно 85 масових 95 розріджувача, від приблизно 2 масових 95 до приблизно 10 масових 95 розпушувача, та від приблизно 0,25 масових 95 до приблизно 10 масових 95 змащувальної речовини.
Суміші для таблеток можуть пресувати безпосередньо або з допомогою валика з отриманням таблеток. Суміші для таблеток або частини сумішей альтернативно можуть піддавати вологій, сухій грануляції або грануляції розплаву, застиганню з розплаву, або екструзії перед таблетуванням. Кінцевий препарат може містити один або більше шарів та може бути покритим або непокритим; він навіть може бути інкапсульованим.
Формулювання таблеток обговорюється в РПпагтасеціїса! бозаде Роптвх: Табріеї5, Мої. 1, Бу Н.
Пебреттаг апа Г.. асптап (Магсеї! ОекККег, Мем мок, 1980).
Споживчі оральні плівки для застосування у людини або тварини, як правило, є пластичними, розчинними у воді або набухаючими у воді тонкими плівковими лікарськими формами, які можуть є швидко розчинними або мукоадгезивними, та, як правило, містять сполуку формули І, утворюючий плівку полімер, зв'язуючу речовину, розчинник, зволожувач, пластифікатор, стабілізатор або емульгатор, модифікуючий в'язкість агент та розчинник. Деякі компоненти препарату можуть виконувати більше однієї функції.
Сполука формули І (або її фармацевтично прийнятні солі або її М-оксиди) можуть бути розчинними або нерозчинними у воді. Розчинна у воді сполука, як правило, містить від 1 масового 9о до 80 масових 95, переважно від 20 масових 95 до 50 масових 95, розчинних сполук.
Менш розчинні сполуки можуть містити меншу частину композиції, як правило, аж до 30 масових 96 розчинних сполук. Альтернативно, сполука формули І може знаходитись у вигляді бачаточастинкових кульок.
Утворюючий плівку полімер може бути вибраний з природних полісахаридів, протеїнів або синтетичних гідроколоїдів, та, як правило, присутній в діапазоні від 0,01 до 99 масових 95, переважно в діапазоні від ЗО до 80 масових 95.
Інші можливі інгредієнти включають антиоксиданти, барвники, ароматизуючі агенти та підсилювачі аромату, консерванти, агенти, що стимулюють виділення слини, охолоджуючі агенти, співрозчинники (включаючи олії), пом'якшувачі, об'ємоутворюючі агенти, протипінні агенти, поверхнево-активні речовини та маскуючі смак агенти.
Плівки відповідно до винаходу, як правило, одержують висушуванням при випаровуванні тонких водних плівок нанесених на відшаровуючу підкладку або папір. Це може бути зроблено в сушильній шафі або тунелі, як правило, сушарці з комбінованим покриттям, або висушуванням при заморожуванні, або вакуумуванням.
Тверді препарати для перорального введення можуть бути сформульовані для негайного та/або модифікованого вивільнення. Препарати з модифікованим вивільненням включають уповільнене, тривале, імпульсне, контрольоване, спрямоване та програмоване вивільнення.
Прийнятні композиції з модифікованим вивільненням для цілей винаходу описані в патенті
США Мо. 6 106 864. Деталі інших прийнятних технологій вивільнення, таких як високоенергетичні дисперсії та осмотичні та покриті частинки можуть бути знайдені в Мепта еї аІ,, Рнапптасешііса! Тесппоїоду Оп-ійпе, 25(2), 1-14 (2001). Застосування жувальних гумок для досягнення контрольованого вивільнення описане в УМО 00/35298.
Сполуки за винаходом (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі) також можуть вводити безпосередньо в кровоток, в м'яз або у внутрішній орган. Прийнятні способи парентерального введення включають внутрішньовенне, внутрішньо- артеріальне, внутрішньочеревне, інтратекальне, внутрішньошлуночкове, інтра- уретральне, інтрастернальне, внутрішньочерепне, внутрішньом'язове, інтрасиновіальне та підшкірне. Прийнятні пристрої для парентерального введення включають голкові (включаючи мікроголкові) шприці, безголкові шприці та інфузійні методики.
Парентерального препарати, як правило, є водними розчинами, які можуть містити ексципієнти, такі як солі, вуглеводи та буферні агенти (наприклад, з рН від З до 9), але, для деяких застосувань, вони можуть бути більш прийнятно сформульовані як стерильні неводні розчини або як висушені форми для застосування в поєднанні з прийнятним носієм, таким як стерильна, апірогенна вода.
Одержання парентеральних препаратів в стерильних умовах, наприклад, ліофілізацією, легко може бути здійснено, застосовуючи застосовуючи фармацевтичні способи, добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Розчинність сполук формули ! (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі), які використовують в одержанні парентеральних розчинів, може бути підвищена застосуванням відповідних способів формуляції, таких як введення підвищуючих розчинність агентів.
Препарати для парентерального введення можуть бути сформульовані для негайного та/або модифікованого вивільнення. Препарати з модифікованим вивільненням включають уповільнене, тривале, імпульсне, контрольоване, спрямоване та програмоване вивільнення.
Таким чином, сполуки за винаходом можуть бути сформульовані як суспензія або як тверда, напівтверда або тиксотропна рідина для введення як імплантоване депо, забезпечуючи модифіковане вивільнення активної сполуки. Приклади таких препаратів включають покриті лікарським засобом стенти та напівтверді засоби та суспензії, що містять заповнені лікарським засобом полі(0іІ -молочна-співгліколева кислота) (РІ СА) мікросфери.
Сполуки за винаходом (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі) також можуть вводити місцево, (інтразудермально або трансдермально на шкіру або слизову. Типові препарати для даної цілі включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, дрібнодисперсні порошки, пов'язки, піни, плівки, пластирі для шкіри, капсули-імпланти, імпланти, спонжі, волокна, бандажі та мікроемульсії. Ліпосоми також можуть використовувати. Типові носії включають спирт, воду, мінеральну олію, рідкий вазелин, білий вазелин, гліцерин, поліетиленгліколь та пропіленгліколь.
Включеними можуть бути підсилювачі проникності. Дивись, наприклад, Ріппіп апі Могдап, 5.
Ріапт. 5сі. 1999, 88, 955-958.
Інші способи місцевого введення включають доставку електропорацією, іонофорезом, фонофорезом, сонофорезом та мікроголювою або безголковою (наприклад, Ромаегіесі мМ,
Віодес! М, тощо) ін'єкцією.
Препарати для місцевого введення можуть бути сформульовані для негайного та/або модифікованого вивільнення. Препарати з модифікованим вивільненням включають уповільнене, тривале, імпульсне, контрольоване, спрямоване та програмоване вивільнення.
Сполуки за винаходом (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі) також можуть вводити інтраназально або інгаляцією, як правило, у формі сухого порошку (або самостійно, у вигляді суміші, наприклад, в сухій суміші з лактозою; або у вигляді змішаних частинок компонентів, наприклад, змішаних з фосфоліпідами, такими як фосфатидилхолін) з інгалятора сухого порошку, у вигляді аерозольного спрею з контейнера, що знаходиться під тиском, насоса, спрею, розпилювача (переважно аерозольний інгалятор з використанням електрогідродинаміки для отримання дрібнодисперсного туману), або небулайзера, з або без застосування прийнятного пропелента, такого як 1,1,1,2-тетрафлуоретан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуорпропан, або у вигляді назальних крапель. Для інтраназального застосування порошок може містити біоадгезивний агент, наприклад, хітозан або циклодекстрин.
Контейнер під тиском, насос, спрей, аерозольний інгалятор або небулайзер містить розчин або суспензію сполуки!) за винаходом, що містить, наприклад, етанол, водний етанол, або прийнятний альтернативний агент для диспергування, солюбілізації або подовження вивільнення активної речовини, пропелент як розчинник, та необов'язкову поверхнево-активну речовину, таку як сорбітану триолеат, олеїнова кислота або олігомолочна кислота.
Перед використанням в препараті сухого порошку або суспензії, продукт лікарського засобу мікронізують до розміру, прийнятного для доставки інгаляцією (як правило, менше ніж 5 мікрон).
Це може бути досягнуто, застосовуючи будь-який відповідний спосіб подрібнення, такий як помол на спіральному струменевому млині, помол на струменевому млині з псевдозрідженим шаром, обробка надкритичною рідиною з утворенням наночасток, гомогенізація високого тиску або сушка з розпиленням.
Капсули (виготовлені, наприклад, з желатину або гідроксипропілметилцелюлози), блістери та картриджі для застосування в інгаляторі або інсуфляторі можуть бути сформульовані таким чином, що містять порошкову суміш сполуки за винаходом, прийнятну порошкову основу, таку як лактоза або крохмаль, та високоякісний модифікатор, такий як І -лейцин, маніт або магнію стеарат. Лактоза може бути безводною або у формі моногідрату. Інші прийнятні ексципієнти
Зо включають декстран, глюкозу, мальтозу, сорбіт, ксиліт, фруктозу, сахарозу та трегалозу.
Прийнятний препарат у вигляді розчину для застосування в аерозольному інгаляторі з використанням електрогідродинаміки для отримання дрібнодисперсного туману може містити 1 мкг - 20 мг сполуки за винаходом на одне спрацьовування, та об'єм одного спрацьовування може складати 1 - 100 мкл. Типовий препарат може містити сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль, пропіленгліколь, стерильну воду, етанол та хлорид натрію.
Альтернативні розчинники, які можуть застосовувати замість пропіленгліколю, включають гліцерин та поліетиленгліколь.
Прийнятні ароматизатори, такі як ментол та левоментол, або підсолоджувачі, такі як сахарин або сахарин натрію, можуть додавати до даних препаратів за винаходом, призначених для інтраназального/інгаляційного введення.
Препарати для інтраназального/інгаляційного введення можуть бути сформульовані так, що вони є негайного та/(або модифікованого вивільнення з використанням, наприклад, РОЇ А.
Модифіковане вивільнення включає уповільнене, подовжене, імпульсне, контрольоване, спрямоване та програмоване вивільнення.
У випадку інгаляторів сухого порошку та аерозолів, дозовану одиницю визначають з допомогою клапана, який випускає відміряну кількість. Одиниці відповідно до винаходу, як правило, систематизують, щоб вводити відміряну дозу або "вприск", що містить 0,01 - 100 мг сполуки формули І. Загальна денна доза, як правило, буде складати 1 мкг - 200 мг, яку можуть вводити однією дозою або, більш звичайно, як розділені дози протягом дня.
Сполуки за винаходом можуть вводити ректально або вагінально, наприклад, у вигляді супозиторію, песарію або клізми. Какао-масло є традиційною основою супозиторіїв, але різні альтернативи можуть бути використані в разі потреби.
Препарати для ректального/вагінального введення можуть бути сформульовані для негайного та/або модифікованого вивільнення. Препарати з модифікованим вивільненням включають уповільнене, тривале, імпульсне, контрольоване, спрямоване та програмоване вивільнення.
Сполуки за винаходом (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі) також можуть вводити безпосередньо в око або у вухо, як правило, у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, рН-регульованому, стерильному сольовому розчині. Інші препарати, 60 прийнятні для очного та вушного введення, включають мазі, гелі, здатні до біологічного розкладання (наприклад, гелеві спонжі, колаген, що розсмоктуються) та не здатні до біологічного розкладання (наприклад, силіконові) імплантати, капсули-імплантати, лінзи та системи з частинок або везикул, такі як ніосоми або ліпосоми. Полімер, такий як крос-сшита поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, або метилцелюлоза, або гетерополісахаридний полімер, наприклад, геланова камедь, можуть бути включеними разом з консервантом, таким як бензалконію хлорид. Такі препарати також можуть бути введені іонофорезом.
Препарати для очного/вушного введення можуть бути сформульовані для негайного та/або модифікованого вивільнення. Препарати з модифікованим вивільненням включають уповільнене, тривале, імпульсне, контрольоване, спрямоване або програмоване вивільнення.
Сполуки за винаходом (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі) можуть комбінувати з розчинними макромолекулярними одиницями, такими як циклодекстрин та його прийнятні похідні або полімери, що містять поліетиленгліколь, для того, щоб покращити їх розчинність, швидкість розчинення, смак, біодоступність та/або стабільність при використанні будь-якого з вищезгаданих способів введення.
Виявлено, наприклад, що комплекси лікарський засіб-цдциклодекстрин, як правило, є прийнятними для більшості лікарських форм та способів введення. Застосовуватись можуть як комплекси включення, так і не комплекси включення. В якості альтернативи безпосередньому комплексоутворенню з лікарським засобом, циклодекстрин можуть застосовувати як допоміжну добавку, тобто, як носій, розріджувач або солюбілізатор. Найбільш загально застосованим для даних цілей є альфа-, бета- та гама-циклодекстрини, приклади яких може бути знайдено в міжнародних публікаціях патентів МоМе МО 91/11172, УМО 94/02518 та УМО 98/55148.
Оскільки винахід має аспект, що стосується лікування захворювань/станів, описаних в даному документі, комбінацією активних інгредієнтів, які можуть вводити окремо, винахід також стосується комбінування окремих фармацевтичних композицій у вигляді набору. Набір містить дві окремі фармацевтичні композиції: сполуку формули І, її проліки або сіль такої сполуки або проліків, та другу сполуку, як описано вище. Набір включає засоби, які містять окремі композиції, такі як контейнер, розділений флакон або розділений пакет з фольги. Як правило,
Зо набір включає інструкції щодо введення окремих компонентів. Форма набору, зокрема, є переважною, коли окремі компоненти, наприклад, вводять в різних лікарських формах (наприклад, перорально та парентерального), вводять з різними інтервалами дозування, або, коли лікуючому терапевту необхідним є поступовий підбір індивідуальних компонентів комбінації.
Прикладом такого набору є так звана блістерна упаковка. Блистерні упаковки добре відомі в пакувальній промисловості та широко використовуються для упаковки фармацевтичних одиничних лікарських форм (таблеток, капсул, тощо). Блистерні упаковки зазвичай складаються з листа відносно жорсткого матеріалу, покритого плівкою з прозорого пластикового матеріалу.
Під час процесу упаковки в пластиковій плівці формують заглиблення. Заглиблення мають розмір та форму таблеток або капсул, які будуть упаковані. Далі, таблетки або капсули розташовують в заглиблення, та аркуш щодо жорсткого матеріалу герметично приєднують до пластикової плівки на лицьовій поверхні плівки, яка є протилежною від напрямку, в якому були сформовані заглиблення. У результаті таблетки або капсули запечатуються в заглибинах між пластиковою плівкою та листом. В деяких варіантах здійснення, міцність листа є такою, що таблетки або капсули можуть бути видалені з блістерної упаковки вручну, застосовуючи тиск на заглиблення в результаті чого утворюється отвір в аркуші в місці заглиблення. Таблетка або капсула може потім бути видалена через вказаний отвір.
Бажаним може бути, забезпечити набір допоміжною пам'яткою, наприклад, у вигляді чисел поряд з таблетками або капсулами, де числа відповідають дням режиму, в які таблетки або капсули за призначенням слід приймати. Інший приклад такої допоміжної пам'ятки є календар, надрукований на картці, наприклад, таким чином: "Перший тиждень, понеділок, вівторок і т.д. ....
Другий тиждень, понеділок, вівторок, ..." і т.д. Інші варіанти допоміжних пам'яток тетогу будуть очевидними. "добова доза" - це одна таблетка або капсула, або декілька драже або капсул, які необхідно прийняти в даний день. Крім того, добова доза сполуки формули І може складатися з однієї таблетки або капсули, тоді як добова доза другої сполуки може складатися з декількох таблеток або капсул, та навпаки. Допоміжна пам'ятка повинна це відображати.
В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу, передбачається дозатор, призначений дозувати добові дози по черзі в порядку їх призначеного застосування. Наприклад, дозатор забезпечується допоміжною пам'яткою, щоб додатково полегшити дотримання режиму. 60 Прикладом такої допоміжної пам'ятки є механічний лічильник, який показує кількість добових доз, що були віддозовані. Іншим прикладом такої допоміжної пам'ятки є батарейковим мікрочип пам'яті, сполучений з рідкокристалічним зчитуванням, або звуковий сигнал нагадування, який, наприклад, зчитує дату, коли була прийнята остання добова доза та/або нагадує, коли слід приймати наступну дозу.
Винахід буде описано більш докладно з допомогою конкретних прикладів. Наступні приклади представлені з метою ілюстрації, та не призначені для обмеження винаходу будь- яким чином. Кваліфікований фахівець в даній галузі легко зрозуміє різні некритичні параметри, які можуть бути змінені або модифіковані, одержуючи фактично такі самі результати. Додаткові сполуки в межах обсягу даного винаходу можуть бути отримані, застосовуючи способи, проілюстровані в даних прикладах, або самостійно, або в комбінації зі способами, загалом відомими в даній галузі В наступних прикладах та одержаннях, "ДМСО" означає диметилсульфоксид, "М", де стосується концентрації, означає нормальність, "М" означає молярність, "мл" означає мілілітри, "ммоль" означає мілімолі, "мкмоль" означає мікромолі, "екв." означає еквівалент, "С" означає градуси за Цельсієм, "МГу" означає мегагерц, "ВЕРХ" означає високоефективну рідинну хроматографію.
ПРИКЛАДИ
Експерименти, як правило, здійснювали в інертній атмосфері (азот або аргон), зокрема, у випадках, коли застосовували реагенти або проміжні сполуки, чутливі до кисню або вологи.
Комерційні розчинники та реагенти, як правило, використовували без додаткової очистки.
Безводні розчинники застосовували, де це необхідно, як правило, продукти АсгозеаїФ від Асго5
Огдапісх або продукти Огізоїме від ЕМО Спетіса!5. В інших випадках, комерційні розчинники пропускали через колонки, заповнені молекулярними ситами 4А, поки не були досягнуті наступні стандарти контролю ОС щодо води: а) «100 м.д. для дихлорметану, толуолу, М, М- диметилформаміду та тетрагідрофурану; Б) «180 м.д. для метанолу, етанолу, 1,4-діоксану та діззопропіламіну. Для кожної з чутливих реакцій, розчинники додатково обробляли металічним натрієм, гідридом кальцію або молекулярними ситами, та дистилювали безпосередньо перед використанням. Продукти, як правило сушили в вакуумі перед виконанням подальших реакцій або представленням на біологічні дослідження. Дані мас-спектрометрії повідомляють з обладнання або рідинної хроматографії-мас-спектрометрії (РХ-МС), хімічної іонізації при
Зо атмосферному тиску (АРСІ) або газової хроматографії-мас-спектрометрії (ГХ-МС). Дані хімічних зсувів для ядерного магнітного резонанса (ЯМР) виражаються в частках на мільйон (м.ч., б) по відношенню до залишкових піків дейтерованих розчинників, які застосовують. В деяких прикладах, хіральні розділення здійснювали, щоб розділити атропоіїзомери (або атропоенантіомери) певних сполук за винаходом. В деяких прикладах, оптичне обертання атропоїзомер вимірювали, застосовуючи поляриметр. Відповідно до його даних щодо обертання, які спостерігались, (або його конкретних даних щодо обертання), атропоізомер (або атропоенантіомер) з обертанням за годинниковою стрілкою позначали як (5ї)-атропоіїзомер (або (Катропоенантіомері та атропоїзомер (або атропоенантіомер) з обертанням проти годинникової стрілки позначали як (-)-атропоіїзомер (або (-) атропоенантіомері.
Реакції, які проходять через проміжні сполуки, які детектуються, були, як правило з наступною РХ-МС, та це дозволяло проходити до повного перетворення перед додаванням наступних реагентів. Для синтезів, що посилаються на процедури в інших прикладах або способах, умови реакції (час та температура реакції) можуть змінюватись. Як правило, реакції контролювали, застосовуючи тонкошарову хроматографію або мас-спектрометрію, та піддавали обробці за необхідністю. Очистки можуть варіювати між експериментами: як правило, розчинники та співвідношення розчинників, які використовують для елюєнтів/градієнти, вибирали, щоб забезпечити відповідний Кх або час утримання.
Приклади 1 та 2 (4)-6--4-(З-Циклопропілпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(ТН, - ЗН)- діон (1) та (-)-6--4-((З-Циклопропілпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин- 2,А(1Н, ЗН)-діон (2) 5О0 о о о) Мамо» і)
МаОМе СиВго
МН МН
Зм мн, що сл - - зх еНСІ 3533 р
Н НЬМ її Ге); Вг її (в);
С1 с2 "ві
ІТ рви
Ми 8 Ви ра | й
Г їх Ї Он сі 5іС оо Ї оо у о
А Но М і ВІ
ГО РОН» щи М
М А ----- Мм'со --- - - - -- | АХ о ; Ре(дррісь 0ОВбОМО
С5зьСО но с5 с са 2773 сз о й мох чи о го / он но с5 о 3 р-в РЯА(ОАс)» М
СІ У СІ
І он С852СО»з А нФ -- сивих! -- -,яЯ й (г;
Ра(РРАз) с 3/4 Ж о касо У о сб Р СМ с7 г о, і:
СЕЗСООН; в) (в) КоСО», меон
МН | МН мо мо м е) (в) дО М (») дО М (-) хх | 1 Ж | 2
Стадія 1. Синтез б-аміно-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону, гідрохлоридна сіль (С1).
Розчин метоксиду натрію в метанолі (4,4 М, 27 мл, 119 ммоль) додавали до розчину етил 2- ціанопропаноату (95 95, 13,2 мл, 99,6 ммоль) та 1-метилсечовини (98 905, 8,26 г, 109 ммоль) в метанолі (75 мл), та реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 18 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Після видалення розчинника в вакуумі, залишок неодноразово випаровували при зниженому тиску з ацетонітрилом (3 х 50 мл), потім розподіляли між ацетонітрилом (100 мл) та водою (100 мл). Водний б М розчин гідрохлоридної кислоти повільно додавали доки рН досягав приблизно 2; одержана в результаті суміш перемішували протягом 1 години. Осад збирали фільтруванням та промивали трет- бутилметиловим етером, одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 15,2 г, 79,3 ммоль, 80 95. РХ-МС т/2 156,1 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,38 (шс, 1Н), 6,39 (с, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 1,67 (с, ЗН).
Стадія 2. Синтез 6-бром-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С2).
171 суміш ацетонітрилу та води (120 мл) додавали до суміші С1 (9,50 г, 49,6 ммоль), натрію нітриту (5,24 г, 76 ммоль), та купруму (ІЇ) броміду (22,4 г, 100 ммоль) Увага: виділення газових бульбашок та незначна екзотерма!), та реакційній суміші давали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 66 годин. Додавання водного розчину сульфатної кислоти (1 М, 200 мл) та етилацетату (100 мл) давало осад, який збирали фільтруванням та промивали водою та етилацетатом, одержуючи продукт у вигляді світло-жовтої твердої речовини (7,70 г). Органічний шар з фільтрату концентрували до меншого об'єму, під час якого утворювався додатковий осад; його виділяли фільтруванням та промивали 1:1 етилацетат/гептан, одержуючи додатковий продукт (0,4 г). Загальний вихід: 8,1 г, 37 ммоль, 75 95. ГХ-МС тп/2 218, 220 |М'У). "Н ЯМР (400
МГц, ДМСОО-ав) 6 11,58 (шс, 1Н), 3,45 (с, ЗН), 1,93 (с, ЗН).
Стадія 3. Синтез б-бром-1,5-диметил-3-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил) піримідин-2,А(1Н,
ЗН)-діону (С3).
До суміші С2 (21,9 г, 99,8 ммоль) та 2-(триметилсиліл)етоксиметилхлориду (20 г, 120 ммоль) в ацетонітрилі (400 мл) додавали 1,8-діазабіцикло|5,4.О1ундек-7-ен (ОВИ, 18,3 г, 120 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 18 годин. Додавали додатковий 2- (триметилсиліл)етоксиметилхлорид (5 г, 30 ммоль) та 1,8-діазабіциклої/5,4.Фундек-7-ен (4,6 г, 30 ммоль), та перемішування продовжували при 60 С протягом 18 годин. Після цього суміш концентрували в вакуумі, залишок розбавляли водою (500 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 300 мл). Об'єднані органічні шари концентрували; очистка з використанням хроматографії на силікагелі (Градієнт: 20 95 до 50 95 етилацетату в петролейному етері) давала продукт у вигляді безбарвної олії. Вихід: 22,5 г, 64,4 ммоль, 64 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,41 (с, 2Н), 3,61- 3,72 (м, 5Н), 2,13 (с, ЗН), 0,93-1,02 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
Стадія 4. Синтез 6-(4-(бензилокси)-2-метилфеніл|-1,5-диметил-3-П2-(три метилсиліл)етокси|метил)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С4).
До суміші СЗ (10 г, 29 ммоль), (4-(бензилокси)-2-метилфеніл|боронової кислоти (10,4 г, 43,0 ммоль) та цезію карбонату (28 г, 86 ммоль) в 1,4-діоксані (400 мл) додавали (|1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(І!) (2,2 г, 3,0 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 4 годин, потім фільтрували. Фільтрат концентрували, та залишок чистили, хроматографію на силікагелі (Градієнт: від 10 95 до 20 95
Зо етилацетату в петролейному етері), одержуючи продукт у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Вихід: 10 г, 21 ммоль, 72 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,34-7,49 (м, 5Н), 7,00 (д, половина квартету АВ, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,91-6,97 (м, 2Н), 5,50 (квартет АВ, Одв-9,2 Гц, ДУдв-4,1 Гц, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 3,73-3,79 (м, 2Н), 3,03 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,65 (с, ЗН), 1,00-1,06 (м, 2Н), 0,03 (с, 9Н).
Стадія 5. Синтез 6-(4-гідрокси-2-метилфеніл)-1,5-диметил-3-/(2-(триметил силіл)етокси|метил)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С5).
Суміш С4 (10 г, 21 ммоль) та паладію гідроксиду (2 г, сухий) в метанолі (300 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин при тиску водню 40 фунт/кв. дюйм.
Після фільтрування реакційної суміші, фільтрат концентрували, одержуючи продукт у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Вихід: 8,0 г, 21 ммоль, 100 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 6,92 (д, половина квартету АВ, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,81-6,87 (м, 2Н), 5,52 (квартет АВ, Одв-9,5 Гц, ДУдв-2,7
Гц, 2Н), 3,73-3,80 (м, 2Н), 3,03 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,65 (с, ЗН), 0,99-1,05 (м, 2Н), 0,01 (с, 9Н).
Стадія 6. Синтез 2-хлор-З-циклопропілпіридину (Сб).
До суміші 2-хлор-З-йодпіридину (2,39 г, 9,98 ммоль), циклопропілборонової кислоти (860 мг, 10 ммоль) та калію карбонату (4,14 г, 30,0 ммоль) в 1,4-діоксані (50 мл) додавали тетра(трифенілфосфін)паладій(0) (1,16 г, 1,00 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 4 годин, потім розбавляли етилацетатом (50 мл) та фільтрували. Фільтрат концентрували, та залишок чистили хроматографією на силікагелі (Градієнт: від 10 95 до 30 Фо етилацетату в петролейному етері), одержуючи продукт у вигляді безбарвної олії. Вихід: 1 г, 6 ммоль, 60 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,20 (дд, 9-4,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,24-7,28 (м, 1Н), 7,14 (ш дд, У-7,6, 4,8 Гц, 1Н), 2,12-2,21 (м, 1Н), 1,04-1,11 (м, 2Н), 0,67-0,72 (м, 2Н).
Стадія 7. Синтез 6-4-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметил-3-ГЦеа- (триметилсиліл)етокси|метил)піримідин-2,4(1 Н, ЗН)-діону (С7).
Паладій(І) ацетат (61 мг, 0,27 ммоль) та ди-трет-бутиліІЗ3,4,5,6-тетраметил-2'4",6'- три(пропан-2-іл)біфеніл-2-іл|фосфан (130 мг, 0,27 ммоль) додавали до суміші Сб (615 мг, 4,00 ммоль), С5 (1,0 г, 2,6 ммоль) та цезію карбонату (2,6 г, 8,0 ммоль) в 1,4-діоксані (25 мл).
Реакційну суміш перемішували при 120 "С під дією мікрохвильового випромінення протягом 5 годин, потім розбавляли етилацетатом (50 мл) та фільтрували. Після видалення розчинників в вакуумі, залишок чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелі (Градієнт: від 0 905 до 25 95 бо етилацетату в петролейному етері), одержуючи продукт у вигляді жовтої смоли. Вихід: 900 мг,
1,8 ммоль, 69 95. РХ-МС п/2 4941 (МаАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,02 (дд, 9У-4,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 9У-7,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,11-7,14 (м, 1Н), 7,08-7,10 (м, 2Н), 7,01 (дд, 9У-7,5, 4,8 Гц, 1Н), 5,51 (квартет АВ, Удв-9,3 Гц, АУдв-3,8 Гц, 2Н), 3,74-3,80 (м, 2Н), 3,08 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,16- 2,24 (м, 1Н), 1,70 (с, ЗН), 1,00-1,06 (м, 4Н), 0,74-0,79 (м, 2Н), 0,03 (с, 9Н).
Стадія 8. Синтез (ї3-6-4-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (1) та /(-)-6--4-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси|-2- метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (2).
Трифлуороцтову кислоту (1,5 мл) додавали до розчину С7 (875 мг, 1,77 ммоль) в дихлорметані (8 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин та концентрували в вакуумі; залишок розчиняли в метанолі (10 мл), обробляли калію карбонатом (1,22 г, 8,83 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин.
Після видалення твердих речовин фільтруванням, фільтрат концентрували при зниженому тиску та розподіляли між етилацетатом та водою. Водний шар екстрагували тричі етилацетатом, та об'єднані органічні шари промивали послідовно водою та насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над натрію сульфатом, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Очистка, застосовуючи хроматографію на силікагелі (Градієнт: 0 - 100 9о етилацетату в гептані) давала суміш 1 та 2, яку розділяли застосовуючи хіральну хроматографію з оберненою фазою (Колонка: СПігаї Тесппоїодіе5, СВігаграк ІА; Градієнт: огептан в етанолі).
Атропоенантіомер, який елюювали першим, отриманий як тверда речовина, який показав позитивне (ж) обертання, позначали як приклад 1. Вихід: 210 мг, 0,578 ммоль, 33 95.
Атропоенантіомер, який елюювали другим, також отриманий як тверда речовина, але з негативним (-) обертанням, позначали як приклад 2. Вихід: 190 мг, 0,523 ммоль, 30 95. 1: РХ-МС т/2 364,2 |М-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) 5 7,94 (шд, У-5 Гц, 1Н), 7,48 (шд, У-7,6 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9У-8,2 Гу, 1Н), 7,03-7,14 (м, ЗН), 3,04 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,15-2,23 (м, 1Н), 1,63 (с, ЗН), 0,99- 1,06 (м, 2Н), 0,75-0,82 (м, 2Н). 2: РХ-МС пт/л 364,2 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,94 (дд, 9-4,6, 1,7 Гц, 1ТН), 7,48 (дд, 927,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,22 (д, 928,3 Гц, 1Н), 7,09-7,14 (м, 2Н), 7,06 (дд, 3-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 3,04 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,15-2,23 (м, 1Н), 1,63 (с, ЗН), 0,99-1,06 (м, 2Н), 0,75- 0,82 (м, 2Н).
Приклади З та 4
Зо (-)-6--4-(3З-Хлор-5-флуорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин -2,А(1Н,
ЗН)-діон (3) та (ї)-6--4-(З-Хлор-5-флуорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин- 2,А(1Н, ЗН)-діон (4)
Е | й ле с с гм Ї
Ї 4 оо о 9 Е м
С8»СОз
ОК -- чо
ТЗ о но СІ СЕЗСООН; с5 ІФ; св удо
Ж в) (в)
Е
МН | МН то то о х о)
СІ й м (3 СІ д м (3
Ж 3 хх 4
Е Е
Стадія 1. Синтез 6-4-(З-хлор-5-флуорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметил-3-|Ц2- (триметилсиліл)етокси|метил)піримідин-2,4(1 Н, ЗН)-діону (С8).
Цезію карбонату (476 мг, 1,46 ммоль) додавали до суміші З3-хлор-2,5-дифлуорпіридину (97 95, 150 мг, 0,97 ммоль) та С5 (366 мг, 0,972 ммоль) в диметилсульфоксиді (5 мл), та реакційну суміш перемішували при 80"С протягом б годин. Додавали воду, та суміш екстрагували тричі етилацетатом; об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над натрію сульфатом, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Хроматографія на силікагелі (Градієнт: від 10 95 до 40 95 етилацетату в гептані) давала продукт у вигляді густої твердої речовини. Вихід: 414 мг, 0,818 ммоль, 84 95. "Н ЯМР (400 МГц,
СОСІ») 6 7,96 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 9-71, 2,7 Гц, 1Н), 7,09-7,15 (м, ЗН), 5,51 (квартет АВ,
Удв-9,3 Гц, АУдв-3,4 Гу, 2Н), 3,74-3,80 (м, 2Н), 3,07 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 1,69 (с, ЗН), 1,00-1,06 (м, 2Н), 0,03 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез (-)-6-44-((З-хлор-5-флуорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (3) та /(ж)-6--4-(З-хлор-5--флуорпіридин-2-іл)окси|-2- метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (4).
Трифлуороцтову кислоту (812 мкл, 10,9 ммоль) додавали до розчину С8 (187 мг, 0,370 ммоль) в дихлорметані (3,0 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинники видаляли в вакуумі та залишок завантажували в тетрагідрофуран (4,5 мл) та обробляли концентрованим водним гідроксидом амонію (9 мл).
Через 4 години, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, об'єднували з сирим продуктом з ідентичної реакції, яку здійснювали з С8 (200 мг, 0,395 ммоль), та чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелі (Градієнт: від 20 9о до 40 95 етилацетату в гептані), одержуючи рацемічний продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 219 мг, 0,583 ммоль, 7695. Його розділяли на атропоенантіомери застосовуючи хіральну хроматографію (Колонку:
Рпепотепех І их СеїІміозе-1; Градієнт: від 50 95 до 100 95 етанолу в гептані). Атропоенантіомер, який елюювали першим, який був отриманий у вигляді білої твердої речовини, демонстрував негативне (-) обертання та позначали як приклад 3. Вихід: 25 мг, 6б мкмоль, 9 95.
Атропоенантіомер, який елюювали другим, також був білою твердою речовиною, але демонстрував позитивне (х) обертання; його позначали як приклад 4. Вихід: 62 мг, 160 мкмоль, 21 95. 3: РХ-МС т/л 376,1, 378,0 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б 8,35 (шс, 1Н), 7,97 (д, 9У-2,7
Гу, 1Н), 7,64 (дд, 9-71, 2,8 Гц, 1Н), 7,11-7,16 (м, ЗН), 3,04 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 1,67 (с, ЗН). 4: РХ-
Зо МС т/: 376,2, 378,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,46 (шс, 1Н), 7,97 (д, 9У-2,7 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 9У-7,1, 2,7 Гу, 1Н), 7,12-7,16 (м, ЗН), 3,04 (с, ЗН), 2,20 (ше, ЗН), 1,67 (с, ЗН).
Приклад 5 6-4-(З-Хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1-етил-5-метилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (5) (е) мамо» () ї й (е) см маОоМе в СиВго | МН
ЯМ сМНо лоб й р й А,
Н НМ ІФ (в) Вг ІФ (в) с9 С10 "ві і- о ді 5 ЛІ Ше СУ он с 5
І о І о о н, у 3 Су оо щ РА(ОН» ще; м у о 7 мб 7 вдарте ке; С «(Орос вгсМ7То но С о 2СОз С
Сс13 й с12 С11 сі и сіли» | б8вобОз и ща о ві ДО юсо її 2 З МН
М" сезсооН | Х Ммеон що
А, --53 МОТО 0 --- ІФ о
М
С о Ге; С 9) що. с14 15 «уши: с
Стадія 1. Синтез б-аміно-1-етил-5-метилпіримідин-2,4А(1Н, ЗН)-діону (С).
Натрію гідрид (1,84 г, 76,7 ммоль) додавали порціями до розчину 1-етилсечовини (5,7 г, 65 ммоль) та етил 2-ціанопропаноату (7,5 г, 59 ммоль) в метанолі (60 мл), який був охолоджений до 0-5 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин та потім концентрували в вакуумі.
Додавали ацетонітрил (200 мл), та суміш знову концентрували насухо. Залишок розбавляли сумішшю ацетонітрилу (100 мл) та води (30 мл); 12 М водні гідрохлоридна кислота додавали по краплям до рН приблизно 1-2. Далі суміш перемішували протягом 1 години, осад збирали фільтруванням та промивали трет-бутилметиловим етером, одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 8,15 г, 48,2 ммоль, 82 95. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 3,84 (кв, У-6,9
Гц, 2Н), 1,66 (с, ЗН), 1,07 (т, 9-70 Гу, ЗН).
Стадія 2. Синтез 6-бром-1-етил-5-метилпіримідин-2,А(1Н, ЗН)-діону (С10).
До розчину СУ (6,2 г, 36,6 ммоль) в 1:1 суміші ацетонітрилу та води (70 мл) додавали натрію нітрит (3,8 г, 55 ммоль) та купруму (ІЇ) бромід (16,4 г, 73,4 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Додавали суміш 1 М водної сульфатної кислоти (100 мл) та етилацетату (50 мл), та перемішування продовжували протягом 1 години, далі органічний шар відокремлювали, та водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари концентрували в вакуумі; хроматографія на силікагелі (Градієнт: від 0 9о до 50 95 етилацетату в петролейному етері) давала продукт у вигляді зеленої твердої речовини. Вихід: 5,0 г, 21 ммоль, 57 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,87 (шс, 1Н), 4,21 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 1,32 (т, У-7,0 Гц, ЗН).
Стадія 3. Синтез б6-бром-1-етил-5-метил-3-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил |піримідин- 2,А(1Н, ЗН)-діону (С11).
Сполуку С10 перетворювали в продукт, застосовуючи спосіб, описаний для синтезу СЗ в прикладах 1 та 2. Продукт отримували у вигляді жовтої смоли. Вихід: 1,28 г, 3,52 ммоль, 17 Об.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 5,41 (с, 2Н), 4,24 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 3,65-3,72 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 1,31 (т, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,94-1,01 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
Стадія 4. Синтез 6-(4-(бензилокси)-2-метилфеніл|-1-етил-5-метил-3-(Ц2-
Зо (триметилсиліл)етокси|метил)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С12).
Сполуку С11 перетворювали в продукт, застосовуючи спосіб, описаний для синтезу С4 в прикладах 1 та 2. Продукт отримували у вигляді жовтої смоли. Вихід: 1,09 г, 2,27 ммоль, 78 95.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,34-7,49 (м, 5Н), 7,05 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,91-6,97 (м, 2Н), 5,50 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 3,79-3,89 (м, 1Н), 3,74-3,80 (м, 2Н), 3,23-3,34 (м, 1Н), 2,15 (с, ЗН), 1,62 (с, ЗН), 1,00- 1,07 (м, 5Н), 0,03 (с, 9Н).
Стадія 5. Синтез 1-етил-6-(4-гідрокси-2-метилфеніл)-5-метил-3-Це2е-(три метилсиліл)етокси|метил)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С13).
Продукт, отриманий у вигляді сірої твердої речовини, синтезували з С12 застосовуючи спосіб, описаний для синтезу С5 в прикладах 1 та 2. Вихід: 800 мг, 2,05 ммоль, 90 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 6,99 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,79-6,85 (м, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 3,79-3,89 (м, 1Н), 3,73- 3,80 (м, 2Н), 3,24-3,34 (м, 1Н), 2,12 (с, ЗН), 1,62 (с, ЗН), 0,99-1,06 (м, 5Н), 0,02 (с, 9Н).
Стадія 6. Синтез /6-(4-(З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1-етил-5-метил-3-Це- (триметилсиліл)етокси|метил)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С14).
Цезію карбонату (127 мг, 0,390 ммоль) та С13 (50 мг, 0,13 ммоль) додавали до розчину 2,3- дихлорпіридину (38 мг, 0,26 ммоль) в диметилсульфоксиді (З мл), та реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 18 годин. Після видалення твердих речовин фільтруванням, фільтрат розподіляли між етилацетатом (20 мл) та водою (20 мл), та водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари концентрували в вакуумі, та залишок чистили застосовуючи препаративну тонкошарову хроматографію на силікагелі (Елюент: 3:1 петролейний етер/етилацетат), одержуючи продукт у вигляді жовтої смоли. Вихід: 31 мг, 62 мкмоль, 48 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,08 (дд, 9-4,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 9У-7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,11-7,19 (м, ЗН), 7,05 (дд, 9У-7,6, 4,9 Гц, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 3,81-3,93 (м, 1Н), 3,72-3,80 (м, 2Н), 3,25-3,37 (м, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 1,65 (с, ЗН), 0,98-1,10 (м, 5Н), 0,02 (с, 9Н).
Стадія 7. Синтез 6-(4-(З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1-етил-3-(гідроксиметил)-5- метилпіримідин-2,А(1Н, ЗН)-діону (С15).
Сполуку С14 (31 мг, 62 мкмоль) обробляли трифлуороцтовою кислотою (З мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Видалення розчинника в вакуумі давало продукт (24,8 тод), який використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 8. Синтез 6-(4-(З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1-етил-5-метилпіримідин- 2,А(1Н, ЗН)-діону (5).
До розчину С15 (з попередньої стадії, 24,8 мг, «62 мкмоль) в метанолі (5 мл) додавали калію карбонат (83 мг, 0,60 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Після видалення твердих речовин фільтруванням, фільтрат концентрували, та залишок чистили, застосовуючи препаративну тонкошарову хроматографію на силікагелі (Елюент: 20:11 дихлорметан/ метанол), одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини.
Вихід: 7,7 мг, 21 мкмоль, 34 95 за дві стадії. РХ-МС п/з: 372,0 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОзОЮ) б 8,07 (дд, 9-48, 1,5 Гц, 1Н), 7,98 (дд, 9У-7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,12-7,21 (м, ЗН), 3,78-3,89 (м, 1Н), 3,27-3,38 (м, 1Н, припускається; частково закривається піком розчинника), 2,21 (с, ЗН), 1,60 (с, ЗН), 1,07 (т, 9-71 Гц, ЗН).
Приклад 6 6-4-(З-Хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-5-етил-1-метилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (6) о о о Мамо» (в) маОМе СиВго
Змббмн; 7 То и О- ще 2
Нн НьЬМ її (е, Вг т Ге); сС16 С17 хі ро и Ту ло
Зі. СІ
Чи Ї он І.
Ї -щ о о су» ЗІ.
Но А (Ф) Ї о 3 РА(ОН)» | Х С о о
М --ШЩЙИТЧЧ- мпбсо МВ-ЖФ66- м
А | Ра(аррі)СІ» | Ж ), о) о) С52СОз вимо но сго но с19 ств
СІ . дух св.со. МО зм о Я о
З20О3 у СЕЗСООН; | ХК
КСО», меон дольки мо
І о сі Ге) СІ М м с21 «у ши: й
Стадія 1. Синтез б-аміно-5-етил-1-метилпіримідин-2,А(1Н, ЗН)-діону (С16).
Етил 2-ціанобутаноат піддають взаємодії з 1-метилсечовиною відповідно до способу, описаного для синтезу С9 в прикладі 5. Продукт отримували у вигляді білої твердої речовини.
Вихід: 5,95 г, 35,2 ммоль, 66 95. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,36 (с, 1Н), 6,41 (с, 2Н), 3,22 (с,
ЗН), 2,22 (кв, У-7,3 Гц, 2Н), 0,87 (т, У-7,3 Гц, ЗН).
Стадія 2. Синтез 6-бром-5-етил-1-метилпіримідин-2,А(1Н, ЗН)-діону (С17).
До розчину С16 (5,95 г, 35,2 ммоль) в 1:1 суміші ацетонітрилу та води (80 мл) додавали натрію нітрит (3,6 г, 52 ммоль) та купруму (ІІ) бромід (15,7 г, 70,3 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Додавали суміш 1 М водної сульфатної кислоти (100 мл) та етилацетату (50 мл), та перемішування продовжували протягом 1 години. Одержану в результаті тверду речовину збирали фільтруванням, та відфільтрований корж промивали водним етилацетатом, одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (4 г). Органічний шар фільтрату відокремлювали, та водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 100 мл); об'єднані органічні шари концентрували в вакуумі, одержуючи додатковий продукт у вигляді зеленої твердої речовини (3 г). Вихід: 7 г, 30 ммоль, 85 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,92 (шс, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 2,58 (кв, У-7,4 Гц, 2Н), 1,09 (т, У-7,4 Гц, ЗН).
Стадія 3. Синтез б-бром-5-етил-1-метил-3-ЦПЦе-(триметилсиліл)стокси| метил/)піримідин- 2,А(1Н, ЗН)-діону (С18).
Сполуку С17 перетворювали в продукт, застосовуючи спосіб, описаний для синтезу СЗ в прикладах 1 та 2. Продукт отримували у вигляді жовтої смоли. Вихід: 3,1 г, 8,5 ммоль, 28 95. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,41 (с, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 3,64-3,72 (м, 2Н), 2,61 (кв, 9У-7,4 Гц, 2Н), 1,09 (т, 9-74 Гц, ЗН), 0,95-1,01 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
Стадія 4. Синтез 6-(4-(бензилокси)-2-метилфеніл|-5-етил-1-метил-3-(Ц2- (триметилсиліл)етокси|метил)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С19).
Сполуку С18 перетворювали в продукт, застосовуючи спосіб, який застосовували для синтезу СА в прикладах 1 та 2. Продукт отримували у вигляді жовтої смоли. Вихід: 1,26 г, 2,62 ммоль, 59 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,34-7,49 (м, 5Н), 7,03 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,91-6,97 (м, 2Н), 5,47-5,54 (м, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 3,73-3,80 (м, 2Н), 3,00 (с, ЗН), 2,18-2,29 (м, 1Н), 2,16 (с, ЗН), 1,686-1,97 (м, 1Н), 0,99-1,07 (м, 2Н), 0,91 (т, 927,3 Гц, ЗН), 0,03 (с, 9Н).
Стадія 5. Синтез 5-етил-6-(4-гідрокси-2-метилфеніл)-1-метил-3-Ц2-(три
Зо метилсиліл)етокси|метил)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С20).
Продукт, отриманий у вигляді сірої твердої речовини, синтезували з С19 застосовуючи спосіб, описаний для синтезу С5 в прикладах 1 та 2. Вихід: 850 мг, 2,18 ммоль, 83 95. РХ-МС т/2 413,2 |(М--Мач|. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 6,97 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,79-6,86 (м, 2Н), 5,48-5,54 (м, 2Н), 3,73-3,80 (м, 2Н), 3,01 (с, ЗН), 2,18-2,30 (м, 1Н), 2,13 (с, ЗН), 1,86-1,97 (м, 1Н), 0,99-1,06 (м, 2Н), 0,90 (т, 9У-7,3 Гц, ЗН), 0,02 (с, 9Н).
Стадія 6. Синтез /6-(4-(З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-5-етил-1-метил-3-Це- (триметилсиліл)етокси|метил)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С21).
Суміш С20 (80 мг, 0,20 ммоль), 2,3-дихлорпіридину (45 мг, 0,30 ммоль) та цезію карбонату (199 мг, 0,611 ммоль) в диметилсульфоксиді (8 мл) нагрівали при 120 "С протягом 18 годин.
Після додавання води та етилацетату, суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Препаративна тонкошарова хроматографія на силікагелі (ЕЕлюент: 1:11 петролейний етер/етилацетат) давала продукт у вигляді безбарвної олії. Вихід: 82 мг, 0,16 ммоль, 80 95.
Стадія 7. Синтез 6-(4-(З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-5-етил-1-метилпіримідин- 2,А(1Н, ЗН)-діону (6).
Розчин С21 (82 мг, 0,16 ммоль) в трифлуороцтовій кислоті (3 мл) нагрівали при 807 протягом 1 години. Після видалення розчинника в вакуумі, залишок розчиняли в метанолі (5 мл), обробляли калію карбонатом (68 мг, 0,49 ммоль), та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували, та фільтрат концентрували; очистка препаративною тонкошаровою хроматографією (Елюент: етилацетат) давала продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 28 мг, 75 мкмоль, 47 95. РХ-МС тп/2 372,0 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 6 8,07 (шд, 9-4 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9У-2:7,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,11-7,21 (м, ЗН), 3,01 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,17-2,27 (м, 1Н), 1,87-1,98 (м, 1Н), 0,93 (т, 9У-7,3 Гц, ЗН).
Приклади 7 та 8 (-)-1,5-Диметил-6-(2-метил-4-(З-«(трифлуорметил)піридин-2-іл|оксиуфеніл) піримідин-2,А(1Н,
ЗН)-діон (7) та (3-1,5-Диметил-6-(2-метил-4-ЦЗ-(трифлуорметил) піридин-2- іл|юокси)феніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (8)
он де ук
З о ук о оо (Ф) о 7о оо А. 2 М о
МЕ А С82СО»з ЩО
МН пава ЩО о ЗА ' - А - Мм"со
ВИСМО ЗМові мо о с23
Що КЗ /Г ва с2 2 с22 - о Кто м . Ж
ФІ о снСООНн о сі () вн що
МН мо - ЩО -К8ШЩ.й- Ме) о СвоСОз но
ЕзС. зм б25 М с24 хо І в) (6)
МН | МН мо мо ці о о) - ня єс. зм У єзс. зм
Ж 1 Ж 8
Стадія 1. Синтез трет-бутил 4-бром-3,5-диметил-2,6б-діоксо-3,б6-дигідро піримідин-1(2Н)- карбоксилат (С22).
Сполуку С2 (800 мг, 3,65 ммоль), ди-трет-бутил дикарбонат (99 95, 966 мг, 4,38 ммоль), триеєтиламін (0,62 мл, 4,4 ммоль) та 4-(диметиламіно)піридин (45 мг, 0,36 ммоль) завантажували в тетрагідрофуран (15 мл) та нагрівали до 70 С протягом 1 години, потім давали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, та залишок чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелі (Градієнт: від 10 95 до 25 95 етилацетату в гептані), одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 1,10 г, 3,45 ммоль, 94 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 3,64 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,61 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез трет-бутил 4-(4-(бензилокси)-2-метилфеніл|-3,5-диметил-2,6-діоксо-3,6- дигідропіримідин-1 (2Н)-карбоксилату (С23).
Суміш С22 (1,00 г, 3,13 ммоль), І(4-(бензилокси)-2-метилфеніл|боронової кислоти (98 95, 1,16 г, 4,68 ммоль), аддукту хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-диметокси-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетилфеніл)|паладій(Ії) - трет-бутилметиловий етер (5-Рпо5 прекаталізатор) (119 мг, 0,156 ммоль), та цезію карбонату (3,06 г, 9,39 ммоль) в 2-метилтетрагідрофурані (10 мл) та воді (З мл) нагрівали при 50 "С протягом 66 годин. Реакційну суміш розбавляли водою та етилацетатом, та потім фільтрували, щоб видалити суспендовані тверді речовини. Фільтрат екстрагували декілька разів етилацетатом, та об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Одержану в результаті тверду речовину суспендували в 1:3 суміші етилацетату та гептану, перемішували протягом декількох хвилин, та фільтрували, одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 970 мг, 2,22 ммоль, 71 95. РХ-МС т/: 337,2 (М-Вос)--НІ..
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) б 7,34-7,48 (м, 5Н), 6,91-7,01 (м, ЗН), 5,10 (с, 2Н), 3,01 (с, ЗН), 2,16 (шс,
ЗН), 1,66 (с, 9Н), 1,64 (с, ЗН).
Стадія 3. Синтез 6-(4-гідрокси-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С24).
Зо Сполуку С23 (250 мг, 0,573 ммоль) змішували з 30 95 розчином гідрогенброміду в оцтовій кислоті (1 мл, 5 ммоль) та давали перемішуватись протягом 18 годин при кімнатній температурі.
Після видалення оцтової кислоти при зниженому тиску, залишок розчиняли в мінімальній кількості етанолу та розбавляли з 4 М водною гідрохлоридною кислотою, одержуючи трохи каламутну суміш; її випаровували насухо, та одержану в результаті тверду речовину суспендували в 4 М водній гідрохлоридній кислоті, перемішували протягом декількох хвилин, та фільтрували, одержуючи продукт у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 125 мг, 0,508 ммоль, 89 95. РХ-МС т/з 247,2 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б 11,36 (шс, 1Н), 9,71 (дуже шс, 1Н), 6,99 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,72 (д, 9У-8,1, 2,3 Гц, 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН).
Стадія 4. Синтез 1,5-диметил-6-(2-метил-4-(З-«трифлуорметил)піридин-2- іл|юкси)феніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С25). 2-Хлор-3-«трифлуорметил)піридин (98 95, 269 мг, 1,45 ммоль), С24 (325 мг, 1,32 ммоль) та цезію карбонату (521 мг, 1,60 ммоль) об'єднували в М, М-диметилформаміді (6 мл), та одержану в результаті суспензію нагрівали при 100 "С протягом 18 годин. Після цього її охолоджували до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляли водноюї М гідрохлоридною кислотою та екстрагували декілька разів етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали двічі водою та один раз насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Одержану в результаті тверду речовину суспендували в 1:1 суміші етилацетату та гептану, перемішували протягом декількох хвилин та збирали фільтруванням, одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 440 мг, 1,12 ммоль, 85 95. РХ-МС т/: 392,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,31-8,36 (м, 2Н), 8,05 (шд, У-7,5 Гц, 1Н), 7,13-7,22 (м, 4Н), 3,06 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,69 (с, ЗН).
Стадія 5. Виділення (-)-1,5-диметил-6-(2-метил-4-(З-«(трифлуорметил) піридин-2- іл|юокси)феніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (7) та (3-1,5-диметил-6-(2-метил-4-1/3- (трифлуорметил)піридин-2-іл|оксиуфеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (8).
Рацемат С25 (1,30 г, 3,32 ммоль) розділяли на його атропоенантіомери, застосовуючи хіральну хроматографію (Колонку: Рпепотепех Гих СеїЇшозе-2; Градієнт: гептан/етанол).
Атропоенантіомер, який елюювали першим, отриманий у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини, який показав негативне (-) обертання, позначали як приклад 7. Вихід: 536 мг, 1,37 ммоль, 41 95. Атропоенантіомер, який елюювали другим, також отриманий у вигляді жовтувато-
Зо коричневої твердої речовини, але з позитивним (ж) обертанням, позначали як приклад 8. Вихід: 553 мг, 1,41 ммоль, 42 95. 7: РХ-МС тп/2 392,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,34 (ддкв, у-4,9, 1,9, 0,6 Гц, 1Н), 8,30 (шс, 1Н), 8,05 (ддкв, 9-7,6, 1,9, 0,7 Гц, 1Н), 7,13-7,21 (м, 4Н), 3,06 (с,
ЗН), 2,21 (шс, ЗН), 1,69 (с, ЗН). 8: РХ-МС т/: 392,2 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,34 (шд, 3-4,9 Гц, 1Н), 8,30 (шс, 1Н), 8,05 (шд, У-7,5 Гц, 1Н), 7,13-7,22 (м, 4Н), 3,06 (с, ЗН), 2,21 (шс, ЗН), 1,69 (с, ЗН).
Приклади 9 та 10 (4)-6--4-(З-Хлор-5-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметил піримідин-2,А(ТН,
ЗН)-діон (9) та (-)-6-44-((З-Хлор-5-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин- 2,А(1Н, ЗН)-діон (10)
о о. В
Ге) о "он (в) мно м о. Но Я; ще доН-- ве - (й Ж А,
ВОМ вм о о Ра(арросі. Мм'о (Ф) рви | Ї | Ї
КоСОз но с2 с26 с27
СІ
С82СОз СІ зм - і; о)
МН (о)
ЩО СЕЗСООН | фі 7 о ес» ї СТ ай
СІ
(М сг С ям с28
ХО хо о о о
МН | МН і. ні о (о);
Сім сам о
Ме 5 о
Стадія 1. Синтез 6-бром-3-(3,4-диметоксибензил)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С26). 1,8-Діазабіцикло|5,4,Фундек-7-ен (98 95, 5,57 мл, 36,5 ммоль) додавали до суспензії С2 (4,00 г, 18,3 ммоль) та 4-(хлорметил)-1,2-диметоксибензолу (5,16 г, 27,6 ммоль) в ацетонітрилі (80 мл), та реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 18 годин. Після видалення розчинника в вакуумі, залишок чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелі (Градієнт: від 25 95 до 50 95 етилацетату в гептані), одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 5,70 г, 15,4 ммоль, 84 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,08-7,12 (м, 2Н), 6,80 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН).
Стадія 2. Синтез 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(4-гідрокси-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С27).
Водний розчин калію карбонату (3,0 М, 14 мл, 42 ммоль) додавали до суміші С26 (5,00 г, 13,5 ммоль), (4-гідрокси-2-метилфеніл)/боронової кислоти (4,12 г, 27,1 ммоль), (,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(І), комплексу дихлорметану (98 95, 1,13 г, 1,36 ммоль) та 1,4-діоксану (120 мл). Потім реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 18 годин, її охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом та воду, та фільтрували через діатоміт. Органічний шар з фільтрату промивали послідовно насиченим водним розчином натрію бікарбонату та насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Очистка, застосовуючи хроматографія на силікагелі (Градієнт: 25 95 до 75 95 етилацетату в гептані), давала продукт у вигляді білої піни.
Вихід: 2,71 г, 6,84 ммоль, 51 95. РХ-МС т/: 397,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,22 (д, 922,0 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9-81, 2,0 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,83 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,80-6,82 (м, 1Н), 6,76-6,80 (м, 1Н), 5,16 (квартет АВ, Удв-13,3 Гц, АУдв-19,2 Гц, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,87 (с,
ЗН), 3,02 (с, ЗН), 2,11 (шс, ЗН), 1,66 (с, ЗН).
Стадія 3. Синтез 6-14-(З-хлор-5-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-3-(3,4- диметоксибензил)-1,5-диметилпіримідин-2,А(1Н, ЗН)-діону (С28). бо
Суміш 2,3-дихлор-5-метилпіридину (735 мг, 4,54 ммоль), С27 (1,5 г, 3,8 ммоль) та цезію карбонату (2,46 г, 7,55 ммоль) в диметилсульфоксиді (36 мл) перемішували при 100 с протягом 40 годин, та при 120 "С протягом додаткових 48 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (300 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 200 мл); об'єднані органічні шари сушили, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Хроматографія на силікагелі (Градієнт: від 10 95 до 60 96 етилацетату в петролейному етері) давала продукт у вигляді жовтої твердої речовини.
Вихід: 1,7 г, 3,2 ммоль, 84 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) б 7,89-7,92 (м, 1Н), 7,64-7,66 (м, 1Н), 7,23 (шд, У-1,9 Гц, 1Н), 7,20 (ш дд, У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,10-7,12 (шс, 1Н), 7,06-7,09 (м, 2Н), 6,83 (д, 928,2 Гу, 1Н), 5,16 (квартет АВ, Одв-13,4 Гц, ДАУдв-20,4 Гц, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 3,06 (с,
ЗН), 2,32 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН).
Стадія 4. Синтез 6-4-((З-хлор-5-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С29).
Даний експеримент здійснювали трьома серіями. Суміш С28 (600 мг, 1,15 ммоль) та метоксибензолу (622 мг, 5,75 ммоль) в трифлуороцтовій кислоті (20 мл) перемішували при 120 "С протягом 48 годин, потім при 125 "С протягом додаткових 48 годин. Три серії об'єднували, концентрували при зниженому тиску, та чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелі (Градієнт: від 10 95 до 70 96 етилацетату в петролейному етері). Продукт отримували у вигляді світло-коричневої твердої речовини. Вихід: 690 мг, 1,86 ммоль, 54 95. РХ-МС п/з: 371,8, 373,9 |ІМАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,90-7,92 (м, 1Н), 7,82-7,84 (м, 1Н), 7,23 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,14 (шд, 9У-2,2 Гц, 1Н), 7,08 (ш дд, 9-82, 2,2 Гц, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 2,33 (ше, ЗН), 2,20 (ше,
ЗН), 1,62 (с, ЗН).
Стадія 5. Виділення (ї3-6-4-((З-хлор-5-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (9) та (-)-6--4-Ї(З-хлор-5-метилпіридин-2-іл)окси|-2- метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (10).
Сполуку С29 (690 мг, 1,86 ммоль) розділяли на її атропоенантіомери застосовуючи надкритичну рідинну хроматографію (Колонку: СпПігаиІ ТесНпоіодієв, СНігаісе! ОО-Н, 5 мкм;
Елюент: 7:3 діоксид карбону/метанол). Атропоенантіомер, який елюювали першим, отриманий у вигляді твердої речовини, який показав позитивне (ж) обертання, позначали як приклад 9. Вихід: 240 мг, 0,645 ммоль, 35 95. Атропоенантіомер, який елюювали другим, також отриманий у вигляді твердої речовини, але з негативним (-) обертанням, позначали як приклад 10. Вихід: 250 мг, 0,672 ммоль, 36 95. 9: РХ-МС т/: 372,1, 374,1 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,36 (шс, 1Н), 7,91-7,93 (м, 1Н), 7,65-7,66 (м, 1Н), 7,13-7,14 (м, 1Н), 7,10-7,11 (м, 2Н), 3,04 (с, ЗН), 2,32-2,34 (м, ЗН), 2,18-2,19 (м, ЗН), 1,67 (с, ЗН). 10: РХ-МС т/: 372,1, 374,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
СОбсІ») б 8,35 (шс, 1Н), 7,91-7,93 (м, 1Н), 7,65-7,66 (м, 1Н), 7,13-7,14 (м, 1Н), 7,10-7,11 (м, 2Н), 3,04 (с, ЗН), 2,33 (дд, У-0,7, 0,7 Гц, ЗН), 2,19 (д, У-20,6 Гц, ЗН), 1,67 (с, ЗН).
Приклад 11 6-14-(З-Хлор-4-метилпіридин-2-іл)окси|феніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (11) он
ХК ду 9 9 ван С сен ИЙ р» " А снзсоон | Х
Раф(аррі сі М
Вг т о сво ? ів) но с22 с3о0 с31 с ев о СІ
А 2 т е) (е)
СІ М хо у 11
Стадія 1. Синтез трет-бутил 4-(4-(бензилокси)феніл|-3,5-диметил-2,6б-діоксо-3,6- дигідропіримідин-1 (2Н)-карбоксилату (С30).
Розчин С22 (23,3 г, 73,0 ммоль), (4-(бензилокси)феніл|боронової кислоти (25 г, 110 ммоль),
П,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюціІ!) (2,68 г, 3,66 ммоль), та цезію карбонату
(95,2 г, 292 ммоль) в 2-метилтетрагідрофурані (360 мл) та воді (120 мл) продували азотом та нагрівали до 50 "С протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім розбавляли водою та етилацетатом. Суміш фільтрували, та фільтрат екстрагували декілька разів етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Одержану в результаті тверду речовину об'єднували з твердою речовиною, зібраною з першої фільтрації, та екстрагували декілька разів гарячим етилацетатом; об'єднані етилацетатні екстракти концентрували при зниженому тиску. Залишок суспендували в 1:3 суміші етилацетату та гептану, перемішували протягом декількох хвилин, та фільтрували, одержуючи продукт у вигляді сірої твердої речовини, який використовували без додаткової очистки. Вихід: 21,8 г, 51,6 ммоль, 71 95. РХ-МС т/2 323,1 (М-Вос)-НІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав), характеристичні піки: б 7,46-7,51 (м, 2Н), 7,42 (ш дд, 9У-7,5, 7,4 Гц, 2Н), 7,32-7,38 (м, ЗН), 7,18 (шд, У-8,8 Гц, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 1,54 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез 6-(4-гідроксифеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С31).
Сполуку С30 (21,8 г, 51,6 ммоль) змішували з 30 95 розчином гідрогенброміду в оцтовій кислоті (100 мл, 520 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин.
Оцтову кислоту видаляли при зниженому тиску, та одержану в результаті олію розчиняли в мінімальній кількості етанолу та розбавляли водою, одержуючи трохи каламутну суміш. Потім її випаровували насухо, одержану в результаті тверду речовину суспендували у воді та перемішували протягом декількох хвилин. Фільтрування давало продукт у вигляді жовтувато- коричневої твердої речовини, яку використовували без додаткової очистки. Вихід: 11,4 г, 49,1 ммоль, 95 96. РХ-МС т/2 233,1 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,34 (шс, 1Н), 9,85 (шс, 1Н), 7,14 (шд, У-8,6 Гц, 2Н), 6,89 (шд, У-8,6 Гц, 2Н), 2,88 (с, ЗН), 1,50 (с, ЗН).
Стадія 3. Синтез 6-4-(3З-хлор-4-метилпіридин-2-іл)уокси|феніл)-1,-диметил піримідин- 2,А(1Н, ЗН)-діону (11).
Цезію карбонату (32,6 г, 100 ммоль) додавали до суміші С31 (11,4 г, 49,1 ммоль) та 2,3- дихлор-4-метилпіридину (11,9 г, 73,4 ммоль) в 1-метилпіролідин-2-оні (100 мл), та реакційну суміш нагрівали при 140"С протягом 24 годин. Додавали додатковий 2,3-дихлор-4-
Зо метилпіридин (4,0 г, 25 ммоль), та нагрівання продовжували протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до приблизно 50 "С та виливали у воду з кригою (500 мл); одержану в результаті суспензію перемішували протягом 5 хвилин та потім фільтрували. Зібрану тверду речовину розчиняли в гарячому етанолі (600 мл), обробляли вугіллям та сульфатом магнію, та перемішували при нагріванні протягом 10 хвилин. Гарячу суміш фільтрували через діатоміт, та гарячий фільтрат розбавляли гептаном (400 мл) при перемішуванні, потім охолоджували до 0 "С. Після перемішування протягом 45 хвилин при 0 "С, суміш фільтрували, одержуючи сирий продукт у вигляді майже білої твердої речовини (11,75 г). Фільтрат концентрували при зниженому тиску, суспендували в діетиловому етері, та фільтрували, одержуючи тверду речовину, яку екстрагували декілька разів гарячим етилацетатом; об'єднані етилацетатні екстракти концентрували в вакуумі, одержуючи додатковий сирий продукт (2 г). Два зразка сирого продукту об'єднували та перекристалізовували з суміші етилацетат/гептан, одержуючи кінцевий продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 11,1 г, 31,0 ммоль, 63 95. РХ-МС т/2 358,2, 360,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 11,42 (шс, 1Н), 8,00 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 7,42 (шд, У-8,8 Гц, 2Н), 7,30 (шд, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,21 (шд, 9У-5,0 Гц, 1Н), 2,91 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 1,53 (с, ЗН).
Приклад 12 6-(4-ПЗ3-«Дифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-1-етил-5-метилпіримідин-2,4(1Н,
ЗН)-діон (12) в са и; ; но Бе й
Е | ЗМ - ж ке) - --:ь Е О я б82СОз Е зе Ра(аррІ)СІЬ р СснЗСооК що
БО с32 - с33 о у то В.с () о о | СУ о.
Ге) ЕЕ О о що. сз3 о
ВМО 0 ову ро РФІ(РРНз)4 мо
С вес Зо Ва(н), в о С с10 С с34 с35 о -
МН м сЕООН м'о С о. во їх -
Стадія 1. Синтез 2-(4-бром-3-метилфенокси)-3-(дифлуорметил)піридин (С32).
До суміші 2-хлор-3-(дифлуорметил)піридину (15 г, 92 ммоль) та цезію карбонату (90 г, 280 ммоль) в диметилсульфоксиді (300 мл) додавали 4-бром-3-метилфенол (19,8 г, 106 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 18 годин, потім розбавляли водою (1 л) та екстрагували етилацетатом (5 х 200 мл). Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Хроматографія на силікагелі (Елюент: 40:11 петролейний етер/етилацетат) давала продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 27 г, 86 ммоль, 93 95.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,19 (шд, 9-4 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,19-7,25 (м, 1Н), 7,10 (шд, 9У-2,5 Гц, 1Н), 7,08 (т, Уне-:54,8 Гц, 1Н), 6,90 (дд, У-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 2,39 (с, ЗН).
Стадія 2. Синтез 3-(дифлуорметил)-2-ІЗ-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуфенокси|піридину (С33).
До суміші С32 (27 г, 86 ммоль), 4,4,4,4,5,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і-1,3,2-діоксоборолану (32,8 г, 129 ммоль) та калію ацетату (25,8 г, 263 ммоль) в 1,4-діоксані (500 мл) додавали |1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(І!) (6,3 г, 8,6 ммоль). Суміш перемішували при 100 "С протягом 18 годин, потім фільтрували. Після концентрування фільтрату при зниженому тиску, залишок чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелі (Елюент: петролейний етер), одержуючи продукт у вигляді жовтої олії. Вихід: 16 г, 44 ммоль, 51 95. РХ-МС т/2 362,0
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбр) б 8,18-8,22 (м, 1Н), 8,07 (шд, 9-7 Гц, 1Н), 7,75 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 9-76, 5,0 Гц, 1Н), 7,07 (т, Уне-:55,0 Гц, 1Н), 6,93 (шд, У-2 Гц, 1Н), 6,90 (ш дд, У-8, 2
Гц, 1Н), 2,52 (с, ЗН), 1,35 (с, 12Н).
Стадія 3. Синтез 6-бром-3-(3,4-диметоксибензил)-1-етил-о-метилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С34).
Сполуку С10 перетворювали в продукт відповідно до способу, який використовували для синтезу С26 в прикладах 9 та 10. Продукт отримували у вигляді світло-жовтої олії. Вихід: 720 мг, 1,88 ммоль, 84 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,07-7,14 (м, 2Н), 6,80 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,23 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,30 (т, У-7,0 Гц, ЗН).
Зо Стадія 4. Синтез 6-(4-73-(дирлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-3-(3,4- диметоксибензил)-1-етил-5-метилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С35).
До суміші С34 (57,5 мг, 0,150 ммоль) С33 (108 мг, 0,299 ммоль), та тетра(трифенілфосфін)паладію(0) (17 мг, 15 мкмоль) в суміші 1,4-діоксана (З мл) та води (20 у крапель) додавали барію гідроксид (77 мг, 0,45 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 20 годин, потім розбавляли насиченим водним розчином амонію хлориду (20 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Препаративна високоефективна рідинна хроматографія давала продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 30 мг, 56 мкмоль, 37 906. РХ-МС пт/2 538,0
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,28 (шд, У-4 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9-72 Гц, 1Н), 7,10-7,25 (м, 6Н),
7,02 (т, Уне-55,1 Гц, 1Н), 6,83 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 3,81-3,9 (м, 1Н), 3,27-3,38 (м, 1Н), 2,18 (с, ЗН), 1,66 (с, ЗН), 1,07 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН).
Стадія 5. Синтез 6-(4-ІЗ-(дифрлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-1-етил-5- метилпіримідин-2,4А(1Н, ЗН)-діону (12).
Зі сполуки С35 знімали захист, застосовуючи спосіб, описаний для синтезу С29 в прикладах 9 та 10. В даному випадку, очистку здійснювали застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію з оберненою фазою (Колонку: Умаїег5 Зипіїге С18, 5 мкм; Рухома фаза А: 0,05 95 трифлуороцтова кислота у воді (06./06.); Рухома фаза В: 0,05 95 трифлуороцтова кислота в ацетонітрилі (06./06.); Градієнт: від 30 95 до 50 95 В). РХ-МС т/: 388,1 (МАНІ. "Н ЯМР (600 МГц,
ДМСО-ав) б 8,34 (шд, 9-4,5 Гц, 1Н), 8,13 (шд, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 9-74, 5,0 Гц, 1Н), 7,28 (т, Уне-54,4 Гу, 1Н), 7,24 (шд, У-2,1 Гц, 1Н), 7,18 (ш дд, 9У-8,2, 2,3 Гц, 1Н), 3,63- 3,71 (м, 1Н), 3,08-3,15 (м, 1Н), 2,15 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 0,95 (т, У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 13 (-)-6-(4-3--"Дифлуорметокси)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,А(1Н, 15. ЗН)-діон (13) (в)
Аж
СІ Мао Є Е СІ
І
ІФ) | зм 7 ж БуУ М т КСО з Е дй с36 он ду 60 З оо оо
Гвн сі- у 9 Я;
Вг мо рви | Ж мо ве сМм Зо погорс 23 (о) с2 С37 о с38 с! неї І о 6) 3 Е с оо
М с36 у збе 0000сже, ДА 2 З т о о но ро дм 640 (о) с39
Е хо | СЕЗСООН; МН
МНАОН | АХ і (є, в) ро | БТІ (-)
Е - 13
Стадія 1. Синтез 2-хлор-3--(дифлуорметокси)піридину (С36).
Дану реакцію здійснювали З рази. Суміш калію карбонату (282 г, 2,04 моль) та М, М- диметилформаміду (750 мл) нагрівали до 100 "С та повільно обробляли, по краплям протягом 1 години, розчином 2-хлорпіридин-3-олу (66,7 г, 515 ммоль) та натрію хлор(ідифлуор)ацетату (200
Г, 1,31 моль) в М, М-диметилформаміді (750 мл). Після завершення додавання, реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 1 години, потім охолоджували до 25 "С та розподіляли між водою (10 л) та трет-бутилметиловим етером (5 л). Водний шар екстрагували етилацетатом (4 х 2,5 л), та об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (6 х 2,5 л), сушили над натрію сульфатом, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Об'єднані сирі продукти з трьох реакцій чистили дистиляцією при зниженому тиску (30-40 "С, 1-5 мм рт.ст.), одержуючи продукт у вигляді безбарвної олії. Вихід: 192 г, 1,07 тої, 69 95. РХ-МС т/72 180,0
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,26-8,30 (м, 1Н), 7,60 (шд, У-8,2 Гц, 1Н), 7,28 (ш дд, 9-8,0, 4,8 Гц, 1Н), 6,60 (т, Уне-: 72,5 Гц, 1Н).
Стадія 2. Синтез 3-МКбензилокси)метил|-6-бром-1,5-диметилпіримідин-2,А(1Н, ЗН)-діону (С37). 1,8-Діазабіциклої|5,4,01ундек-7-ен (6,00 мл, 40,2 ммоль) додавали до суспензії С2 (8,00 г, 36,5 ммоль) та бензилхлорметилового етера (95 95, 5,86 мл, 40,2 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл). Через 90 годин при кімнатній температурі, реакційну суміш концентрували в вакуумі, розбавляли водою, та екстрагували декілька разів етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали послідовно водою та насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Хроматографія на силікагелі (Градієнт: від 10 95 до 25 95 етилацетату в гептані) давала продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 10,1 г, 29,8 ммоль, 82 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,24-7,39 (м, 5Н), 5,52 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН).
Стадія 3. Синтез 3-МКбензилокси)метил)|-6-(4-(метоксиметокси)-2-метилфеніл| -1,5- диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С38).
До суміші С37 (10,5 г, 31,0 ммоль), (4-(метоксиметокси)-2-метилфеніл|боронової кислоти (7,58 г, 38,7 ммоль) та калію карбонату (13 г, 94 ммоль) в 1,4-діоксані (170 мл) додавали (1,1 - бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(І!), комплекс дихлорметану (1,3 г, 1,6 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 18 годин та фільтрували; фільтрат концентрували в вакуумі. Очистка, застосовуючи хроматографію на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 30 956 етилацетату в петролейному етері), давала продукт у вигляді жовтої олії. Вихід: 10,5 г,
Зо 25,6 ммоль, 83 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,25-7,46 (м, 5Н), 6,93-7,02 (м, ЗН), 5,60 (квартет
АВ, Уав-9,4 Гу, ДУХдв-9,7 Гц, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 3,52 (с, ЗН), 3,00 (с, ЗН), 2,12 (ше, ЗН), 1,63 (с, ЗН).
Стадія 4. Синтез 3-Кбензилокси)метилі-6-(4-гідрокси-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин- 2,А(1Н, ЗН)-діону (С39).
До розчину С38 (9,0 г, 22 ммоль) в тетрагідрофурані (70 мл) додавали водну гідрохлоридну кислоту (8 М, 70 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Після екстракції етилацетатом (5 х 100 мл), об'єднані органічні шари концентрували в вакуумі; хроматографія на силікагелі (Градієнт: від ОО 95 до 50 95 етилацетату в петролейному етері) давала продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 6,3 г, 17 ммоль, 77 95. РХ-МС т/2 389,0 (М--Ма"|. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,43 (шд, 9-7 Гц, 2Н), 7,25-7,37 (м, ЗН), 6,91 (д, 9-7,9
Гц, 1Н), 6,78-6,84 (м, 2Н), 5,61 (Квартет АВ, длв-:9,4 Гц, ДАУдв-9,2 Гц, 2Н), 5,47 (с, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 3,01 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,64 (с, ЗН).
Стадія 5. Синтез 3-(бензилокси)метил|-6-(4-(І3-(дифлуорметокси)піридин-2-іл|окси)-2- метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С40).
Суспензію С39 (10 г, 27 ммоль), С36 (5,88 г, 32,7 ммоль), та цезію карбонату (99 95, 13,5 г, 41,0 ммоль) в диметилсульфоксиді (200 мл) нагрівали до 80 "С протягом 18 годин. Додавали сполуку С36 (2,9 г, 16 ммоль), та реакційну суміш нагрівали при 90 "С протягом З годин, потім при 80 "С протягом 66 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували тричі етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою (5 х 300 мл), промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (200 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Очистка, із застосуванням хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 25 95 до 50 95 етилацетату в гептані), давала продукт у вигляді в'язкої, світло-жовтої олії. Вихід: 10,8 г, 21,2 ммоль, 78 95. РХ-МС т/ 510,2 (МАНІ. 'Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 6 8,05 (дд, У-4,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,61-7,65 (м, 1Н), 7,40-7,44 (м, 2Н), 7,30-7,36 (м, 2Н), 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,11-7,16 (м, 2Н), 7,10 (дд, 9-7,9, 4,9 Гц, 1Н), 7,08 (шд, 9-8 Гц, 1Н), 6,70 (т, Уне-: 73,5 Гу, 1Н), 5,61 (квартет АВ, ддв-:9,5 Гц, АУдв-9,2 Гц, 2Н), 4,79 (ше, 2Н), 3,04 (с,
ЗН), 2,16 (шс, ЗН), 1,66 (с, ЗН).
Стадія 6. Синтез /(-)-6-(4-3-дифлуорметокси)піридин-2-іл|оксиз-2-метил феніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (13).
Суміш С40 (10,8 г, 21,2 ммоль) та трифлуороцтової кислоти (110 мл) нагрівали при 80 С протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, обробляли дихлорметаном та концентрували знову, потім обробляли тетрагідрофураном, концентрували при зниженому тиску, та сушили під високим вакуумом. Залишок розбавляли тетрагідрофураном (50 мл), охолоджували на крижаній бані, та обробляли концентрованим гідроксидом амонію (50 мл).
Колбу видаляли з крижаної бані та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин; після видалення розчинників в вакуумі, очистка із застосуванням хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 2595 до 10095 етилацетату в гептані) давала рацемічну суміш 13 та її атропоенантіомера. Її об'єднували з речовиною, отриманою з аналогічної реакції, яку здійснювали з С40 (15,3 г, 30,0 ммоль), та розділяли, застосовуючи надкритичну рідинну хроматографію (Колонку: Рпепотепех І их СеїЇміо5е-2, 5 мкм; Елюент: 3:2 діоксид карбону / метанол). Атропоенантіомер, який елюювали першим, який демонстрував негативне (-) обертання, позначали як атропоенантіомер 13. Вихід: 4,8 г, 12 ммоль, 23 95. Дану речовину розчиняли в гарячому етилацетаті (200 мл) та повільно обробляли гептаном (100 мл), при цьому витримуючи суміш при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Після повільного охолодження до кімнатної температури, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім охолоджували до 0"С та перемішували протягом 30 хвилин.
Фільтрування давало продукт у вигляді порошку білої твердої речовини. Вихід: 4,17 г, 10,7 ммоль, 89 95 після перекристалізації. РХ-МС т/2 390,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,45 (шс, 1Н), 8,06 (дд, 9-4,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,81 (шд, У-7,9 Гц, 1Н), 7,32 (т, Уне-73,4 Гц, 1Н), 7,12- 7,31 (м, 4Н), 2,87 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,48 (с, ЗН).
Приклади 14 та 15 (-)-6-(4-3--Дифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,А(1Н,
ЗН)-діон (14) та (ї3-6-(4-ПЗ3--Дифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (15) о, У о о оо що, А
А й | М
Ії " мо м/о С55СОз
БЕ о но с39 що, слі сх СЕЗСООН; (в) х МНАОоН (в)
МН | МН мо мо щі
БЕ о БЕ о й м й в
Стадія 1. Синтез 3-Кбензилокси)метил|)|-6-(4-Ї13-«(дифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2- метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С41).
Сполуку С39 піддають взаємодії з 2-хлор-3--дифлуорметил)піридином, застосовуючи спосіб, описаний для синтезу С40 в прикладі 13. Продукт отримували у вигляді білої твердої речовини.
Вихід: 17,3 г, 35,1 ммоль, 86 95. РХ-МС тп/2 494,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,27-8,31 (м, 1Н), 8,02-8,07 (м, 1Н), 7,41-7,46 (м, 2Н), 7,32-7,37 (м, 2Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,08-7,21 (м, 4Н), 7,03 (т, Уне255,1 Гц, 1Н), 5,62 (квартет АВ, Одв-:9,5 Гц, АУдв-9,5 Гц, 2Н), 4,80 (шс, 2Н), 3,05 (с,
ЗН), 2,17 (ше, ЗН), 1,68 (с, ЗН).
Стадія 2. Синтез (-)-6-(4-3-(дифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (14) та (ж)-6-(4-І3З-(дифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2- метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (15).
Сполуку С41 перетворювали в рацемічну суміш продуктів, застосовуючи спосіб, описаний для синтезу 13 в прикладі 13. Даний рацемат отримували у вигляді майже білої твердої речовини. Вихід: 12,1 г, 32,4 ммоль, 9295. Мого розділяли на його компонентні атропоенантіомери, застосовуючи надкритичну рідинну хроматографію (Колонку: Рпепотепех
Гих Сеїшіове-2, 5 мкм; Елюент: 55:45 діоксид карбону / метанол). Атропоенантіомер, який елюювали першим, демонстрував негативне (-) обертання, та позначали як приклад 14 (5,15 г).
Дану речовину розчиняли в гарячому етилацетаті, концентрували до об'єму 50 мл, та давали кристалізуватися при кімнатній температурі; 14 виділяли у вигляді білої твердої речовини, 3,35 г. Фільтрат концентрували та аналогічно перекристалізовували, одержуючи білу тверду речовину (450 мг). Об'єднаний вихід 14: 3,8 г, 10 ммоль, 28 95. Атропоенантіомер, який елюювали другим, отриманий у вигляді майже білої твердої речовини, який демонстрував позитивне (ж) обертання, позначали як приклад 15. Вихід: 4,9 г, 13,1 ммоль, 37 95. 14: РХ-МС т/2 374,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,47 (шс, 1Н), 8,27-8,31 (м, 1Н), 8,02-8,07 (м, 1Н), 7,12-7,21 (м, 4Н), 7,03 (т, Уне-55,0 Гц, 1Н), 3,06 (с, ЗН), 2,21 (ше, ЗН), 1,68 (с, ЗН). 15: РХ-МС т/2 374,0 (МАНІ. "Н ЯМР (600 МГц, СОСІ») б 8,98 (шс, 1Н), 8,29 (шд, 9У-4,7 Гц, 1Н), 8,04 (шд, 9-7,5
Гу, 1Н), 7,13-7,21 (м, 4Н), 7,03 (т, Уне-55,1 Гу, 1Н), 3,06 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН).
Приклади 16 та 17 (4)-5-(4-ПЗ3-«Дифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-З(2Н)-он (16) та /((С-)-5-(4-13--Дифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-
З(2Н)-он (17) о, о еВ о о о Кон ЕзС СЕз тло -н-3- Х ОО 0 ---- о | о
Вг но т О25-о
М ЕзС са ГТ са3 (в) о о ой о
Вг обо ФУ О:в-0 Ге) "В зС баз з
Ра(аррОсі» РА(РРН»з)4 --я я (я65 3я:ЄижюЯ5 '-- --н-----
С снчсСоОК Ма»СОз (о) (в) с44 сС45 рви о
Я Ї З о он
ОК дено 7 2М о 2М МОНА» ше) - - - - - о Р--656НЙЦАЦ о с48 б47 с46 (е)
но (е, ох о ле г
М (Ф) ря АМ
АМ - - 5 5 -чз
С85СОз Е о но сС49 Е | зм С50 -- о /на о
Я Я
М 2М і. ні
БЕ о ЕЕ о що, (8 що, (о) 16 дО л7
Стадія 1. Синтез 4-гідрокси-3,5-диметилфуран-2(5Н)-ону (С42).
Метилювання етил З3-оксопентаноату відповідно до способу 0. Каїайлакізв єї аї., Тетрапей гоп:
Авуттеїгу 2007, 18, 2418-2426, давало етил 2-метил-З-оксопентаноат; наступна обробка 1 еквівалентом брому в хлороформі давала етил 4-бром-2-метил-3З-оксопентаноат. Дану сиру речовину (139 г, 586 ммоль) повільно додавали до 0 "С розчину калію гідроксиду (98,7 г, 1,76 моль) у воді (700 мл). Внутрішня температура реакції зросла до 30 "С під час додавання.
Реакційну суміш потім піддавали інтенсивному перемішуванню протягом 4 годин на крижаній бані, в цей час її підкислювали повільним додаванням концентрованої гідрохлоридної кислоти.
Після екстракції етилацетатом, водний шар насичували твердим хлоридом натрію та екстрагували додатково тричі етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску, одержуючи суміш олії та твердої речовини (81,3 г). Даний матеріал суспендували в хлороформі (200 мл); тверді речовини видаляли фільтруванням та промивали хлороформом (2 х 50 мл). Об'єднані фільтрати концентрували в вакуумі та обробляли 3:1 сумішшю гептану та діетилового етеру (300 мл). Суміш інтенсивно перемішували доки деяка частина олії не ставала твердою. Потім концентрували при зниженому тиску, одержуючи олійну тверду речовину (60,2 г). Після додавання 3:1 суміші гептану та діетилового етеру (300 мл) та інтенсивного перемішування протягом 10 хвилин, фільтрування давало продукт у вигляді майже білої твердої речовини. Вихід: 28,0 г, 219 ммоль, 37 95. "Н ЯМР (400
МгГу, СОС») б 4,84 (ш кв, 9У-6,8 Гц, 1Н), 1,74 (шс, ЗН), 1,50 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Стадія 2. Синтез 2,4-диметил-5-оксо-2,5-дигідрофуран-3-ілу трифлуорметансульфонату (С43).
Трифлуорметансульфоновий ангідрид (23,7 мл, 140 ммоль) додавали порціями до розчину
С42 (15,0 г, 117 ммоль) та М, М-діїізопропілетиламіну (99 95, 24,8 мл, 140 ммоль) в дихлорметані (500 мл) при -20 "С, зі швидкістю достатньою, щоб утримувати внутрішню температуру реакції нижче -10 "С. Реакційній суміші давали поступово нагрітися від -20 "С до 0 С протягом 5 годин. Потім пропускали через шар силікагелю, сушили над сульфатом магнію, та
Зо концентрували в вакуумі. Залишок суспендували в діетиловому етері та фільтрували; фільтрат концентрували при зниженому тиску. Очистка із застосуванням хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 17 95 етилацетату в гептані) давала продукт у вигляді світло-жовтої олії.
Вихід: 21,06 г, 80,94 ммоль, 69 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,09-5,16 (м, 1Н), 1,94-1,96 (м, ЗН), 1,56 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Стадія 3. Синтез 2-(4-(бензилокси)-2-метилфеніл)|-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксоборолану (С44).
Бензил 4-бром-З3-метилфеніловий етер перетворювали в продукт, застосовуючи спосіб, описаний для синтезу СЗЗ в прикладі 12. Продукт виділяли у вигляді жовтого гелю. Вихід: 15 г, 46 ммоль, 67 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,73 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,30-7,46 (м, 5Н), 6,76-6,82 (м, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 1,34 (с, 12Н).
Стадія 4. Синтез 4-І4-(бензилокси)-2-метилфеніл|-3,5-диметилфуран-2(5Н)-ону (С45).
Сполуку С43 (5,0 г, 19 ммоль), С44 (7,48 г, 23,1 ммоль), тетра(трифенілфосфін)паладій(0) (2,22 г, 1,92 ммоль), та натрію карбонат (4,07 г, 38,4 ммоль) об'єднували в 1,4-діоксані (100 мл) та воді (5 мл), та нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин.
Реакційну суміш фільтрували, та фільтрат концентрували в вакуумі. Очистка із застосуванням хроматографії на силікагелі (Елюенти: 10:1, потім 5:11 петролейний етер/етилацетат) давала продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 5,8 г, 19 ммоль, 100 95. ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,33-7,49 (м, 5Н), 6,98 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,94 (шд, 9У-2,5 Гц, 1Н), 6,88 (ш дд, 9У-8,3, 2,5 Гц, 1Н), 5,20 (кв кв, у-6,7, 1,8 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 1,78 (д, 9У-1,8 Гц, ЗН), 1,31 (д, 9У-6,8 Гц,
ЗН).
Стадія 5. Синтез 4-(4-(бензилокси)-2-метилфеніл|-5-гідрокси-3,5-диметилфуран-2(5Н)-ону (САб).
Розчин С45 (5,4 г, 18 ммоль) та 1,8-діазабіциклої5,4,Фундек-7-ену (13,3 г, 87,4 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) охолоджували до -60 С. Кисень барботували через реакційну суміш протягом 20 хвилин при -60 "С; розчин потім перемішували при 50 "С протягом 18 годин.
Реакційну суміш концентрували в вакуумі та чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелі (Елюент: 5:1 петролейний етер/етилацетат), одержуючи продукт у вигляді безбарвної олії. Вихід: 3,5 г, 11 ммоль, 61 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з), характеристичні піки: б 7,33-7,49 (м,
БН), 6,92-6,96 (м, 1Н), 6,88 (дд, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 1,73 (с, ЗН).
Стадія 6. Синтез 5-(І4-(бензилокси)-2-метилфеніл|-4,6-диметилпіридазин-З(2Н)-ону (С47).
Суміш С46 (3,5 г, 11 ммоль) та гідразину гідрату (85 95 у воді, 1,9 г, 32 ммоль) в н-бутанолі (60 мл) нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Після видалення летких речовин при зниженому тиску, залишок перемішували з етилацетатом (20 мл) протягом 30 хвилин, після чого фільтрування давало продукт у вигляді білої твердої речовини.
Вихід: 2,0 г, 6,2 ммоль, 56 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б 10,93 (шс, 1Н), 7,33-7,51 (м, 5Н), 6,96 (с, 1Н), 6,88-6,94 (м, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 2,04 (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН), 1,91 (с, ЗН).
Стадія 7. Синтез 5-(4-(бензилокси)-2-метилфеніл|-4,6-диметил-2-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)упіридазин-З(2Н)-ону (С48).
Суміш С47 (17,8 г, 55,6 ммоль), 3,4-дигідро-2Н-пірану (233 г, 2,77 моль) та п- толуолсульфонової кислоти моногідрату (2,1 г, 11 ммоль) в тетрагідрофурані (800 мл) нагрівали
Зо при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Додавали триєетиламін (10 мл, 72 ммоль), та суміш концентрували в вакуумі. Хроматографія на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 25 96 етилацетату в петролейному етері) давала продукт у вигляді твердої речовини, мається на увазі, що є сумішшю її діаастереомерних атропоізомерів "Н ЯМР спектр. Вихід: 20 г, 49 ммоль, 88 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»), характеристичні піки: б 7,32-7,50 (м, 5Н), 6,82-6,96 (м, ЗН), 6,15 (шд, У-10,3 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,14-4 23 (м, 1Н), 3,76-3,85 (м, 1Н), 2,28-2,41 (м, 1Н), 2,01 та 2,04 (2 с, загальний ЗН), 1,97 та 1,98 (2 с, загальний ЗН), 1,89 та 1,89 (2 с, загальний ЗН).
Стадія 8. Синтез 5-(4-гідрокси-2-метилфеніл)-4,6-диметил-2-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)упіридазин-З(2Н)-ону (С49).
Паладій (10 95 на вугіллі, 1,16 г, 1,09 ммоль) додавали до розчину С48 (1,47 г, 3,63 ммоль) в метанолі (30 мл) та етилацетаті (10 мл), та суміш гідрогенізували (50 фунт/кв. дюйм) в апараті
Парра протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували через діатоміт, та шар на фільтрі гіпхей етилацетатом; об'єднані фільтрати концентрували в вакуумі та розтирали з гептаном, одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, вважається, що є сумішшю його діастереомерних атропоізомерів "Н ЯМР спектр. Вихід: 1,01 г, 3,21 ммоль, 88 95.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»), характеристичні піки: б 6,74-6,85 (м, ЗН), 6,12-6,17 (м, 1Н), 4,15-4,23 (м, 1ТН), 3,76-3,84 (м, 1Н), 2,28-2,41 (м, 1Н), 1,99 та 2,01 (2 с, загальний ЗН), 1,97 та 1,98 (2 с, загальний ЗН), 1,89 та 1,89 (2 с, загальний ЗН).
Стадія 9. Синтез 5-(4-13-(дифлуорметил)піридин-2-іл|Іокси)-2-метилфеніл)-4,6-диметил-2- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)піридазин-З(2Н)-ону (С50).
Сполука С49 піддають взаємодії з 2-хлор-3-дифрлуорметил)піридином, застосовуючи спосіб, описаний для синтезу С8 в прикладах З та 4. Продукт отримували у вигляді білої твердої речовини, вважається, що є сумішшю його діастереомерних атропоіїзомерів "Н ЯМР спектр.
Вихід: 17,5 г, 39,6 ммоль, 82 95. РХ-МС т/2 358,2 (М - тетрагідропіран)-1)|. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 8,31-8,35 (м, 1Н), 8,11-8,15 (м, 1Н), 7,29 (т, Уне:54,5 Гц, 1Н), 7,28-7,33 (м, 1Н), 7,20- 1,22 (м, 1Н), 7,11-7,19 (м, 2Н), 5,92-5,98 (м, 1Н), 3,94-4,01 (м, 1Н), 3,57-3,65 (м, 1Н), 2,13-2,26 (м, 1Н), 2,02 та 2,03 (2 шс, загальний ЗН), 1,93-2,0 (м, 1Н), 1,92 (с, ЗН), 1,78 (с, ЗН), 1,61-1,74 (м, 2Н), 1,48-1,58 (м, 2Н).
Стадія 10. Синтез /(ж)-5-(4-ПЗ-(дифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл) -4,6- диметилпіридазин-З(2Н)-ону (16) та (-)-5-(4-73-(дифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2- бо метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-З(2Н)-ону (17).
Гідрогенхлорид в 1,4-діоксані (4 М, 198 мл, 792 ммоль) додавали до розчину С50 (17,5 г, 39,6 ммоль) в дихлорметані (200 мл) та 1,4-діоксані (200 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Потім розчинники видаляли в вакуумі, залишок суспендували в діетиловому етері (200 мл) та повільно обробляли напів-нсасиченим водним розчином натрію бікарбонату. Суспензію інтенсивно перемішували протягом 15 хвилин, потім фільтрували; зібрану тверду речовину промивали двічі водою та двічі діетгиловим етером.
Тверду речовину потім суспендували в етанолі (200 мл), концентрували насухо, знову суспендували в етанолі (200 мл) та концентрували більше одного разу. Залишок обробляли аналогічним чином діетиловим етером та гептаном, одержуючи рацемічний продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 12,0 г, 33,6 ммоль, 85 965. РХ-МС т/2 358,2 МАНІ". "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б 12,82 (шс, 1Н), 8,32-8,36 (м, 1Н), 8,10-8,15 (м, 1Н), 7,29 (т, дУне-54,2 Гу, 1Н), 7,28-7,33 (м, 1Н), 7,19-7,22 (м, 1Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 2,02 (с, ЗН), 1,87 (с, ЗН), 1,74 (с, ЗН).
Розділення рацемату його компонентні атропоенантіомери здійснювали, застосовуючи надкритичну рідинну хроматографію (Колонку: СпПігаї Тесппоїодіе5х, Спігаїрак А5Б-Н, 5 мкм;
Елюент: 85:15 діоксид карбону / метанол). Атропоенантіомер, який елюювали першим, отриманий у вигляді білої твердої речовини, який показав позитивне (ж) обертання, позначали як приклад 16. Вихід: 5,22 г, 14,6 ммоль, 37 95. Атропоенантіомер, який елюювали другим, також отриманий у вигляді білої твердої речовини але з негативним (-) обертанням, позначали як приклад 17. Вихід: 5,31 г, 14,8 ммоль, 37 95. 16: РХ-МС т/7 358,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОрзоб) б 8,23-8,27 (м, 1Н), 8,08-8,12 (м, 1Н), 7,26 (дд, 97,5, 4,9 Гц, 1Н), 7,18-7,20 (м, 1Н), 7,12- 7,14 (м, 2Н), 7,12 (т, Уне 55 Гц, 1Н), 2,09 (шд, 9У-0,4 Гц, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 1,90 (с, ЗН). 17: РХ-МС т/2 358,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,23-8,27 (м, 1Н), 8,08-8,12 (м, 1Н), 7,26 (дд, 9-7,6, 5,0 Гц, 1Н), 7,18-7,20 (м, 1Н), 7,12-7,14 (м, 2Н), 7,12 (т, УнЕе-55 Гц, 1Н), 2,09 (шд, 9У-0,5 Гу,
ЗН), 2,00 (с, ЗН), 1,90 (с, ЗН).
Приклад 18 6-4-(З-Хлорпіридин-2-іл)сульфаніл|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (18)
Ї . Ти Ї
Зі. Ї ол сви Ін ща І
Ге) Я о бро оо г У ге м кВ о о мс о св. м - м - 5 3 - ----) --1- мо о уто рара)) о | мо
Б сНнЗСОБК АЖ но вс о і 8 с5 С51 ві7 с52 - о о гЯ ; маон І ре
МН СЕЗСООН; с ль (Ко тюсоз ще Ів; 1 мо меон мо - М 0 -- - - ще
З 5 С55СОз Ме) хо 18 чу с54 С53
Коо)
Стадія 1. Синтез 4-(3,5-диметил-2,6-діоксо-1-Ч2-«триметилсиліл)етокси| метил)-1,2,3,6- тетрагідропіримідин-4-іл)у-3-метилфеніл трифлуорметансульфонату (С51).
Трифлуорметансульфоновий ангідрид (1,3 г, 4,6 ммоль) повільно додавали до 0 "С розчину
С5 (600 мг, 1,6 ммоль) в піридині (15 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Потім розчинник видаляли при зниженому тиску, залишок чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелі (Градієнт: від 5 95 до 17 956 етилацетату в петролейному етері), одержуючи продукт у вигляді жовтої олії. Вихід: 790 мг, 1,55 ммоль, 97 Об.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б 7,27-7,33 (м, 2Н), 7,21-7,25 (м, 1Н), 5,50 (квартет АВ, ддв-9,2 Гц,
ДУдв-4,1 Гу, 2Н), 3,73-3,79 (м, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,26 (ше, ЗН), 1,63 (с, ЗН), 1,00-1,06 (м, 2Н), 0,03 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез 5-|4-(3,5-диметил-2,6-діоксо-1-Ц2-(триметилсиліл) етокси|метил)-1,2,3,6- тетрагідропіримідин-4-іл)-3-метилфеніл| етантіоату (С52).
Три(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (27 мг, 29 мкмоль) та /(К)-(-)-1-КОв)-2- (дициклогексилфосфіно)фероценіл|етилди-трет-бутилфосфін (дозірпо5 ліганд, 33 мг, 60 мкмоль) додавали до розчину С51 (305 мг, 0,600 ммоль) в дегазованому толуолі (7 мл), та суміш перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Додавали калію тіоацетат (274 мг, 2,40 ммоль), та реакційну суміш нагрівали при 120 С протягом 24 годин. Потім фільтрували через шар діатоміту, та шар промивали етилацетатом; об'єднані фільтрати концентрували в вакуумі. Хроматографія на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 30 95 етилацетату в петролейному етері) давала продукт у вигляді коричневої смоли. Вихід: 172 мг, 0,396 ммоль, 66 Фо. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,15 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 5,48-5,53 (м, 2Н), 3,73- 3,79 (м, 2Н), 3,03 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 1,65 (с, ЗН), 1,00-1,06 (м, 2Н), 0,03 (с, 9Н).
Стадія 3. Синтез 1,5-диметил-6-(2-метил-4-сульфанілфеніл)-3-Ц2-(три метил силіл)уетокси|метил)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С53).
Розчин С52 (300 мг, 0,69 ммоль) та калію гідроксиду (168 мг, 2,99 ммоль) в суміші метанолу (10 мл) та води (З у крапель) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Після нейтралізації 1 М водною гідрохлоридною кислотою, суміш концентрували в вакуумі.
Препаративна тонкошарова хроматографія на силікагелі (Елюент: 3:1 петролейний етер/етилацетат) давала продукт у вигляді жовтого сиропу. Вихід: 170 мг, 0,433 ммоль, 63 95 вихід.
Стадія 4. Синтез 6-4-|(З-хлорпіридин-2-іл)усульфаніл|-2-метилфеніл)-1,5-диметил-3-ГЦеа- (триметилсиліл)етокси|метил)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С54).
Сполуку С53 піддають взаємодії з З3-хлор-2-флуорпіридином, застосовуючи спосіб, описаний для синтезу С8 в прикладах З та 4. Продукт отримували у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 20 мг, 40 мкмоль, 40 95.
Стадія 5. Синтез 6-(4-((З-хлорпіридин-2-іл)усульфаніл|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин- 25. 2А(1Н, ЗН)-діону (18).
Розчин С54 (20 мг, 40 мкмоль) в трифлуороцтовій кислоті (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували в вакуумі та залишок розчиняли в метанолі (5 мл). Додавали калію карбонат (69 мг, 0,50 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин та фільтрували; фільтрат
Зо концентрували в вакуумі та чистили застосовуючи препаративну тонкошарову хроматографію на силікагелі (Елюент: 1:22 петролейний етер/етилацетат), одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 7,5 мг, 20 мкмоль, 50 95. РХ-МС т/2 374,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
СОбсІ») 6 8,25 (дд, 9У-4,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,19 (шс, 1Н), 7,64 (дд, 9У-7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,55-7,57 (м, 1Н), 7,51-7,55 (м, 1Н), 7,15 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 9У-7,9, 4,6 Гц, 1Н), 3,05 (с, ЗН), 2,21 (ше, ЗН), 1,68 (с, ЗН).
Приклад 19 1,5-Диметил-6-(7-ЦЗ-«(трифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-1 Н-індол-4-іл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)- діон (19) мо о реч -В... вбо а ОВ в что оо с37 - щ 4 п - 5 6(уРт«- --жк ро | А ве мес нива; ван 9-5 000773 о75а (ОН); о - - с55 | с56 о сі / ВВга п | МН ще, о
НМ М Аз р -- МН ----5ББ НМ | А. () С5Е її (в; о но п 19 С57 й:
Стадія 1. Синтез трет-бутил 7-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діокса боролан-2-іл)-1 Н- індол-1-карбоксилату (С55).
До розчину трет-бутил 4-бром-7-метокси-1Н-індол-1-карбоксилату (який можуть отримувати через трет-бутоксикарбонільний захист 4-бром-7-метокси-1Н-індолу) (1,0 г, 3,1 ммоль) в 1,4- діоксані (20 мл) додавали 4,4,4",4",5,5,5',5'-октаметил-2,2'-6і-1,3,2-діоксоборолан (1,46 г, 5,75 ммоль), калію ацетат (902 МГ, 9,19 ммоль) та І1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(Ії), комплекс дихлорметану(498 мг, 0,610 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 5 годин при 120 "С, потім охолоджували та фільтрували; фільтрат концентрували при зниженому тиску та чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелі (Градієнт: від 0 9о до 6 95 етилацетату в петролейному етері), одержуючи продукт у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 520 мг, 1,4 ммоль, 45 95. "Н ЯМР (400 МГу, СОС») б 7,69 (д, У-8,0 Гц, 1), 7,55 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,81 (д, 3-8,0 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 1,62 (с, 9Н), 1,37 (с, 12Н).
Стадія 2. Синтез трет-бутил 4-1-МКбензилокси)метил|-3,5-диметил-2,6б-діоксо-1,2,3,6- тетрагідропіримідин-4-ілу-7-метоксі-1 Н-індол-1-карбоксилату (С56).
До розчину С55 (600 мг, 1,6 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додавали С37 (600 мг, 1,8 ммоль), тетра(трифенілфосфін)паладій(0) (186 мг, 0,161 ммоль) та барію гідроксид (830 мг, 4,8 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при 60 "С, потім охолоджували та фільтрували; фільтрат концентрували в вакуумі та піддавали хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 0 906 до 35 96 етилацетату в петролейному етері), одержуючи продукт у вигляді жовтої смоли. Вихід: 310 мг, 0,61 ммоль, 38 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,60 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 7,45 (шд, 9-7 Гц, 2Н), 7,27-7,39 (м, ЗН, припускається; частково закривається піком розчинника), 6,94 (квартет АВ, ОУдв-8,2 Гц, ДУдв-35,2 Гц, 2Н), 6,24 (д, 9У-3,6 Гу, 1Н), 5,63 (Квартет АВ, Удв--9,4
Гу, АУдв-6,7 Гц, 2Н), 4,81 (с, 2Н), 4,01 (с, ЗН), 3,00 (с, ЗН), 1,66 (с, 9Н), 1,64 (с, ЗН).
Стадія 3. Синтез 6-(7-гідроксі-1 Н-індол-4-іл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (С57).
Бору трибромід (1,5 г, 6,0 ммоль) додавали по краплям до -78 "С розчину С56 (310 мг, 0,61 ммоль) в дихлорметані (10 мл), та реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Після додавання метанолу (10 мл) та натрію бікарбонату (1 г), суміш фільтрували та фільтрат концентрували в вакуумі. Хроматографія на силікагелі (Градієнт: від
О 95 до 4 95 метанол в дихлорметані) давала продукт у вигляді жовтої смоли. Вихід: 40 мг, 0,15 ммоль, 24 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,29 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 6,70 (Квартет АВ, Одв-7,7 Гц,
ДУдв-41,9 Гц, 2Н), 6,18 (д, 9-31 Гц, 1Н), 3,00 (с, ЗН), 1,61 (с, ЗН).
Стадія 4. Синтез /1,5-диметил-6-(7-Ц(З-«(трифлуорметил)піридин-2-іл|оксі)-1 Н-індол-4- іл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (19). 2-Хлор-3-«трирлуорметил)піридин (133 мг, 0,733 ммоль) та цезію флуорид (12 мг, 79 мкмоль) додавали до розчину С57 (20 мг, 74 мкмоль) в М, М-диметилформаміді (5 мл).
Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при 100 "С, потім охолоджували та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи препаративну тонкошарову хроматографію на силікагелі (Елюент: 10:11 дихлорметан/метанол), одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 9,2 мг, 22 мкмоль, 30 95. РХ-МС т/2 417,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,20-8,27 (м, 2Н), 7,34 (д, 9-31 Гц, 1Н), 7,28 (ш дд,
У7, 5 Гу, 1Н), 7,01 (квартет АВ, удв-7,9 Гц, ДУдв-4,4 Гц, 2Н), 6,35 (д, У-3,1 Гц, 1Н), 3,05 (с, ЗН), 1,65 (с, ЗН).
Одержання
Одержання РІ1 та Р2 описують одержання деяких вихідних речовин або проміжних сполук, які використовують для одержання деяких ілюстративних сполук за винаходом.
Одержання Р1 6-(4-Гідрокси-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіразин-2(1Н)-он (Р1)
Ве - в я зи, А А ай КО АСЮ -. Сей й ВизапоМе те й
Ши Рео-толія!., о о сив ша а масн ул, » снЕшООН
Ж Щ ча Мам МмЕ» нки ди Я еф ссиних й її й рин й т я рі | Ся сво
Стадія 1. Синтез 1-(4-метокси-2-метилфеніл)пропан-2-ону (С58).
Даний експеримент здійснювали чотири рази. Трибутил(метокси)станан (400 г, 1,24 моль), 1-бром-4-метокси-2-метилбензол (250 г, 1,24 моль), проп-1-ен-2-іл ацетат (187 г, 1,87 моль), паладію) ацетат (7,5 г, 33 ммоль) та три-о-толілфосфін (10 г, 33 ммоль) перемішували разом в толуолі (2 л) при 100 "С протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш обробляли водним розчином калію флуориду (4 М, 400 мл) та перемішували протягом 2 годин при 40 "С. Одержану в результаті суміш розбавляли толуолом (500 мл) та фільтрували через діатоміт; шар на фільтрі ретельно промивали етилацетатом (2 х 1,5 л).
Органічну фазу з об'єднаних фільтратів сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Очистка із застосуванням хроматографії на силікагелі (Градієнт: від
О 95 до 5 95 етилацетату в петролейному етері) давала продукт у вигляді жовтої олії. Об'єднаний вихід: 602 г, 3,38 моль, 68 95. РХ-МС т/: 179,0 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,05 (д, У-8,3
Гу, 1Н), 6,70-6,77 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,65 (с, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН).
Стадія 2. Синтез 1-(4-метокси-2-метилфеніл)пропан-1 2-діону (С59).
Сполуку С58 (6,00 г, 33,7 ммоль) та діоксид селену (7,47 г, 67,3 ммоль) суспендували в 1,4- діоксані (50 мл) та нагрівали при 100 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через діатоміт; фільтрат концентрували в вакуумі.
Хроматографія на силікагелі (Елюент: 10 906 етилацетату в гептані) давала продукт у вигляді яскраво-жовтої олії. Вихід: 2,55 г, 13,3 ммоль, 39 95. РХ-МС тп/2 193,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
СОС») б 7,66 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,81 (шд, половина квартету АВ, 9У-2,5 Гц, 1Н), 6,78 (ш дд, половина АВХ сигналу, У-8,7, 2,6 Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 2,60 (шс, ЗН), 2,51 (с, ЗН).
Стадія 3. Синтез 6-(4-метокси-2-метилфеніл)-5-метилпіразин-2(1Н)-ону (С60).
Сполуку С59 (4,0 г, 21 ммоль) та гліцинаміду ацетат (2,79 г, 20,8 ммоль) розчиняли в метанолі (40 мл) та охолоджували до -10 "С. Водний розчин натрію гідроксиду (12 М, 3,5 мл, 42 ммоль) додавали, та одержану в результаті суміш повільно нагрівали до кімнатної температури.
Після перемішування протягом З днів, реакційну суміш концентрували в вакуумі. Залишок розбавляли водою, та додавали 1 М водну гідрохлоридну кислоту до рН приблизно 7. водну
Зо фазу екстрагували етилацетатом, та об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний в результаті залишок суспендували в суміші 3:11 етилацетат/гептан, перемішували протягом 5 хвилин, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Хроматографія на силікагелі (Елюент: етилацетат) давала продукт у вигляді жовтувато- коричневої твердої речовини, що містила 1595 небажаного регіоїзомера; дану речовину використовували без додаткової очистки. Вихід: 2,0 г. РХ-МС т/: 231,1 МАНІ. "Н ЯМР (400
МГу, СОСІ») 6 8,09 (с, 1Н), 7,14 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН).
Стадія 4. Синтез 6-(4-метокси-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіразин-2(1Н)-ону (С61)
Сполуку СбО (з попередньої стадії, 1,9 г) розчиняли в М, М-диметилформаміді (40 мл).
Додавали літію бромід (0,86 г, 9,9 ммоль) та натрію біс(триметилсиліл)амід (95 95, 1,91 г, 9,89 ммоль), та одержаний в результаті розчин перемішували протягом 30 хвилин. Додавали метил йодид (0,635 мл, 10,2 ммоль), та перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш потім розбавляли водою та доводили до рН приблизно 7 повільним порційним додаванням 1 М водної гідрохлоридної кислоти. Водний шар екстрагували етилацетатом, та об'єднані органічні шари промивали декілька разів водою, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували. Хроматографія на силікагелі (Градієнт: від 7596 до 100 95 етилацетату в гептані) давала продукт у вигляді в'язкої оранжевої олії. Вихід: 1,67 г, 6,84 ммоль, 33 95 за дві стадії. РХ-МС т/: 245,1 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8,17 (с, 1Н), 7,03 (шд, 9-8 Гц, 1Н), 6,85-6,90 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,18 (с, ЗН), 2,08 (шс, ЗН), 2,00 (с,
ЗН).
Стадія 5. Синтез 6-(4-гідрокси-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіразин-2(1Н)-ону (Р1).
До -78"С розчину Сб61 (1,8 г, 7,4 ммоль) в дихлорметані (40 мл) додавали розчин триброміду бору в дихлорметані (1 М, 22 мл, 22 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли через 30 хвилин, та реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до -78 "С, та повільно додавали метанол (10 мл); одержану в результаті суміш поступово нагрівали до кімнатної температури. Потім розчинник видаляли в вакуумі, додавали метанол (20 мл), та суміш знову концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли етилацетатом (300 мл) та водою (200 мл), водний шар доводили до рН 7 порційним додаванням насиченого водного розчину натрію карбонату, та суміш екстрагували етилацетатом (3 х 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою та насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували в вакуумі, одержуючи продукт у вигляді світлої жовтувато-коричневої твердої речовини. Вихід: 1,4 г, 6,0 ммоль, 81 95. РХ-МС т/2 231,1 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,21 (с, 1Н), 6,98 (д, 9У-8,2 Гу, 1Н), 6,87-6,89 (м, 1Н), 6,85 (ш дд, 9У-8,2, 2,5 Гу, 1Н), 3,22 (с, ЗН), 2,06 (ше, ЗН), 2,03 (с, ЗН).
Одержання Р2 6-(4-Гідрокси-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2(1Н)-он (Рг)
Зщ7 о о Ж о см
Хе 7?
СІ | 1 ян ---шчсквфь ---- хк
СЕЗБОЗН то
Он с62 с63 он р-тОн в) 7 2 и
ВВг. 2
ЗМ м З ЗМ м Н с су но ве р2 с64
Стадія 1. Синтез 1-(4-гідрокси-2-метилфеніл)пропан-1-ону (С62).
З-Метилфенол (9,0 г, 83 ммоль) поєднували з трифлуорметансульфоновою кислотою (90 мл), охолоджували до -10 "С, та обробляли по краплям пропаноїлхлоридом (7,7 г, 83 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при -10 "С протягом З годин та потім при кімнатній температурі протягом 18 годин, після чого виливали у воду з кригою (600 мл). Одержану в результаті тверду речовину збирали фільтруванням та чистили хроматографією на силікагелі (Градієнт: від 5 95 до 70 95 етилацетату в петролейному етері), одержуючи продукт у вигляді майже білої твердої речовини. Вихід: 6,7 г, 41 ммоль, 49 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 7,75 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,64- 6,69 (м, 2Н), 2,92 (кв, У-7,3 Гц, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 1,13 (т, 9У-7,3 Гц, ЗН).
Стадія 2. Синтез 3-(диметиламіно)-1-(4-метокси-2-метилфеніл)-2-метилпроп-2-ен-1-ону (С63).
Даний експеримент здійснювали в чотирьох серіях. Суміш С62 (1,0 г, 6,1 ммоль) та М, М- диметилформамід диметилацеталю (15 мл) перемішували при 130 С протягом 30 годин.
Чотири реакційні суміші об'єднували та концентрували насухо, одержуючи продукт у вигляді темної олії. Її використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Вихід: 5,0 г, 21 ммоль, 86 95.
Стадія 3. Синтез 6-(4-метокси-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2(1 Н)-ону (С64).
Даний експеримент здійснювали в двох серіях. Суміш С63 (з попередньої стадії, 2,5 г, 11 ммоль), 1-метилсечовини (1,35 г, 18,2 ммоль) та п-толуолсульфонової кислоти (3,13 г, 18,2 ммоль) в 1,4-діоксані (100 мл) нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 40 годин, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок змішували з толуолом (100 мл), обробляли п-толуолсульфоновою кислотою (3,13 г, 18,2 ммоль) та нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом додаткових 20 годин. Два сирих продукти об'єднували та концентрували в вакуумі. Очистка із застосуванням хроматографії на силікагелі (Градієнт: від
О 95 до 5 95 метанол в дихлорметані) давала продукт у вигляді коричневої твердої речовини.
Вихід: 2,5 г, 10 ммоль, 4595. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,52 (с, 1Н), 6,98 (шд, половина квартету АВ, 9-9 Гц, 1Н), 6,86-6,92 (м, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,78 (с, ЗН).
Стадія 4. Синтез 6-(4-гідрокси-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2(1Н)-ону (Р).
До -70 "С розчину С64 (2,5 г, 10 ммоль) в дихлорметані (100 мл) по краплям додавали трибромід бору (17,9 г, 71,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -60"С - -7076 протягом 1 години та потім при кімнатній температурі протягом 18 годин, після чого охолоджували до -60"С та гасили метанолом. Додавали воду (100 мл), та рН суміші регулювали до б повільним додаванням твердого натрію бікарбонату. Суміш екстрагували дихлорметаном (100 мл) та етилацетатом (5 х 100 мл); об'єднані органічні шари сушили, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Залишок промивали сумішшю петролейного етеру та етилацетату (4:1, 40 мл) та тверду речовину збирали фільтруванням, одержуючи продукт у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 2,2 г, 9,5 ммоль, 95 95. РХ-МС пт/2 231,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,65 (с, 1Н), 7,05 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,88-6,91 (шс, 1Н), 6,87 (ш дд, У-8,3, 2,2
Гу, 1), 3,38 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,89 (с, ЗН).
Спосіб А
Спосіб А описує конкретний спосіб одержання деяких ілюстративних сполук за винаходом.
Одержання 1,5-диметил-6-(2-метил-4-(заміщених піридин-2-ілокси)феніл| піримідин-2,4(1Н,
ЗН)-діонів
Коо)
І
5 х І" 7 р гу; о рі | МН о З м: й; мо
М хХ.сіогЕ А сгзСОоН
А - 56565« (6 7 - - - М'О- »шо м' Си ве (в) ах! но ВИМ Вг в с5 КСО саше й: - і
Стадія 1. Синтез 1,5-диметил-6-(2-метил-4-(заміщених піридин-2-ілокси)феніл/|-3-2- (триметилсиліл)етокси|метил)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діонів (Сб65).
Розчин С5 в М, М-диметилформаміді (0,33 М, 300 мкл, 100 мкмоль) завантажували в реакційну ємність з відповідно заміщеним 2-хлорпіридином або 2-флуорпіридином (100 мкмоль). В атмосфері азоту додавали калію карбонат (300 мкмоль), купруму (І) йодид (10 мкмоль) та тетрабутиламонію бромід (20 мкмоль), та ємність закривали та перемішували при 130 "С протягом 16 годин. Розчинник видаляли, застосовуючи 5реєамасФ концентратор, та залишок розподіляли між етилацетатом (1 мл) та водою (1 мл); водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 1 мл), та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували, одержуючи сирий продукт, який використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 2. Синтез 1,5-диметил-6-(2-метил-4-(заміщені піридин-2-ілокси)феніл|піримідин- 2,А(1Н, ЗН)-діонів. 1,5-диметил-6-(2-метил-4-(заміщений піридин-2-ілокси)феніл|-3-Ц2-(три метил силіл)уетокси|метил)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (С65) з попередньої стадії розчиняли в суміші дихлорметану та трифлуороцтової кислоти (4:11, 1 мл), та реакційну ємність закривали та перемішували при 30 "С протягом 16 годин. Після видалення розчинників, продукт чистили, застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію, застосовуючи одну з наступних систем: а) ОІКМА Оіатопзві(2) С18, 5 мкм; Рухома фаза А: водо, що містить 0,225 95 мурашиної кислоти;
Рухома фаза В: ацетонітрил, що містить 0,225 95 мурашиної кислоти; Градієнт: від 35 95 до 70 95
В; Б) Рпепотепех Септіпі С18, 8 мкм; Рухома фаза А: водний гідроксид амонію, рН 10; Рухома фаза В: ацетонітрил; Градієнт: від 35 95 до 75 95 В.
В Таблиці 1 нижче наведено деякі додаткові ілюстративні сполуки за винаходом (Приклади 20-81), які отримували, застосовуючи способи, проміжні сполуки та одержання, описані в даному документі.
Таблиця 1
Приклади 20 - 81 (включаючи спосіб синтезу та фізико-хімічні дані)
Спосіб синтезу:
Номер ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»), б (м.ч.); РХ-МС,
Номер Структура прикладу; іон, що спостерігається т/2 (МАНІ: або прикладу джерело | ВЕРХ час утримання (хвилин); РХ-МС т/27 некомерц. ІМ-АНІ" (якщо не вказано інше) вихідних речовин (в)
МН
А 8,25 (шс, 1Н), 8,06 (шд, 9-4 Гц, 1Н), 7,62 роз (в) Пр. і2; СБ (шд, 9-7 Гц, 1Н), 7,02-7,14 (м, 4Н), 3,05 (с, о І ' ЗН), 2,76 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 1,30 (т, 9-7,5 Гц, ЗН); 352,2
М йо о);
МН І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,07 (шд, У-4,9
А Гу, 1Н), 7,98 (шд, У-7,8 Гц, 1Н), 7,37 24 І шк с) Пр.5; С112 (квартет АВ, Одв-8,3 Гц, ДУдв-35,9 Гц, 4Н), о С 5; 7,18 (дд, 9-7,7, 4,8 Гц, 1Н), 3,63 (кв, 4-7,0 сі Гц, 2Н), 1,64 (с, ЗН), 1,08 (т, У-7,0 Гц, ЗН); не, 358,0, 360,0 с в)
МН "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,07 (дд, 9У-4,8,
А 1,7 Гц, 1Н), 7,98 (дд, 9-7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,37 29 її (в) Пр.б; СІВ (ш квартет АВ, Одв-8,7 Гц, ДУдв-35,6 ГЦ, о о АН), 7,17 (дд, уУ-7,8, 4,9 Гц, 1Н), 3,05 (с, ЗН), сі 2,11 (кв, У-7,4 Гц, 2Н), 0,95 (т, 9У-7,4 Гц, не зн); 357,9 хх
Го дух мо . 23 о | Спосіб А 2,28 хвилин"; 363 чу
Таблиця 1
Приклади 20 - 81 (включаючи спосіб синтезу та фізико-хімічні дані)
Спосіб синтезу:
Номер "Н ЯМР (400 МГц, СОС»), б (м.ч.); РХ-МС,
Номер Структура прикладу; іон, що спостерігається т/2 (МАНІ: або прикладу руктур джерело | ВЕРХ час утримання (хвилин); РХ-МС т/27 некомерц. ІМ-АНІ" (якщо не вказано інше) вихідних речовин (в)
МН
Ко 24 о Спосіб А 2,67 хвилин"; 372
СМ чу
СІ о!
МН то (в; Спосіб А 2,49 хвилин»; 406 а чу
СІ о
МН то 26 Е О Спосіб А 3,00 хвилине; 408 пе сах чу
СІ
6)
МН що 27 о Спосіб А 2,42 хвилин"; 356 о) ,е М д в)
МН че 28 о Спосіб А 3,06 хвилине; 392
С м к
СІ
Таблиця 1
Приклади 20 - 81 (включаючи спосіб синтезу та фізико-хімічні дані)
Спосіб синтезу:
Номер "Н ЯМР (400 МГц, СОС»), б (м.ч.); РХ-МС,
Номер Структура прикладу; іон, що спостерігається т/2 (МАНІ: або прикладу руктур джерело | ВЕРХ час утримання (хвилин); РХ-МС т/27 некомерц. ІМ-АНІ" (якщо не вказано інше) вихідних речовин (в)
МН "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,95 (шд, У-4,9 мо Гц, 1Н), 7,72 (ш дд, у-9,3, 8,9 Гц, 1Н), 7,25 23 | Пр.5; С5 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,17-7,23 (м, 2Н), 7,12- (о) 7,17 (м, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,62 вот (с, ЗН); 341,9 ко І (в)
МН "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,16-8,19 (м, м/о 1Н), 7,686-7,92 (м, 1Н), 7,25 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), зо | Пр.55025 /|7,16-7,20 (м, 2Н), 7,09-7,14 (м, 1Н), 7,06 (д, (о) 3-8,2 ГЦ, 1Н), 3,04 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,63
М (с, ЗН); 323,9 хо (о)
МН "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО- ав) 6 8,00 (д, 9-48 мо Гц, 1Н), 7,27 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,17-7,22 (м,
З1 | Пр.5; 5 |2Н), 7,11 (шд, 9-8 Гц, 1Н), 2,87 (с, ЗН), 2,44 о (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,48 (с, ЗН); 3721,
СІ зм 3741 - о "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,58 (дд, У-4,8,
МН 1,6 Гц, 1Н), 7,21 (д, У9-8,4 Гц, 1Н), 7,08-7,13 мо Прі: (м, 2Н), 7,01-7,05 (м, 2Н), 5,28-5,49 (м, 32 Е | свт ' Уне257,6 Гу, 1Н), 4,33 (шддд, 9У-19,4, 9,4, "пд о 5,8 Гц, 2Н), 4,04 (шддд, 9)-23,8, 9,3, 3,5 Гц,
М. М 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,19 (шс, ЗН), 1,62 (с, ЗН); у 397,0 о)
МН
А 8,12 (шс, 1Н), 7,81 (дд, 9-4,9, 1,6 Гц, 1Н), 33 т (9) Пр1і2; 7,63 (дд, У-7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,06-7,14 (м, о С58 АН), 3,82-3,88 (м, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 2,17 (с, о ЗН), 1,66 (с, ЗН), 0,85-0,90 (м, 4Н); 380,0
ФІ, чу
Таблиця 1
Приклади 20 - 81 (включаючи спосіб синтезу та фізико-хімічні дані)
Спосіб синтезу:
Номер "Н ЯМР (400 МГц, СОС»), б (м.ч.); РХ-МС,
Номер Структура прикладу; іон, що спостерігається т/2 (МАНІ: або прикладу руктур джерело | ВЕРХ час утримання (хвилин); РХ-МС т/27 некомерц. ІМ-АНІ" (якщо не вказано інше) вихідних речовин в)
МН мо 8,35 (шс, 1Н), 7,93 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,08- 34 Свелолі | 7.13 (м, ЗН), 6,59 (д, 525,8 Гц, 1Н), 3,99 (с, о ЗН), 3,04 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 1,67 (с, ЗН);
М 372,0 - (о)
Ї є о
МН "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,55 (дд, У-4,8,
А. 1,6 Гу, 1Н), 7,19 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,09 (дд, її (в) Пр1і2; у-7,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,04-7,06 (м, 1Н), 6,97- о б5' 7,02 (м, 2Н), 4,01 (т, У-7,3 Гц, 4Н), 3,02 (шс,
С ЗН), 2,34 (квінтет, 9-7,3 Гц, 2Н), 2,18 (с, с ЗН), 1,62 (с, ЗН); 3791 с о!
Ж "Н ЯМР (400 МГЦ, СОзОО) б 7,63 (дд, 3-44, 36 М (в) Пр.1і2; 121 Гу, 1Н), 7,22 (д, 9-83 Гц, 1Н), 7,05-7,15 щі о б5' (м, 4Н), 4,37 (т, У-12,0 Гц, 4Н), 3,03 (с, ЗН),
Хм Ко 2,20 (ше, ЗН), 1,62 (с, ЗН); 415,0 чу (е)
МН "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 8,06 (дд, 9У-4,9,
А 1,8 Гу, 1Н), 7,80 (дд, 9-7,5, 1,68 Гц, 1Н), 7,22 37 о Свігломі (д, У9-8,3 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 9У-7,3, 5,0 Гц, о 1Н), 7,10-7,13 (м, 1Н), 7,03-7,08 (м, 1Н), 5,25-5,30 (м, 2Н), 3,03 (с, ЗН), 2,19 (шс, 6Н),
М 1,63 (с, ЗН), 3641 - (в)
МН "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0), характеристичні
А піки: б 7,97 (дд, 9-5,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,81-7,84 о І 9-7,3, 5,1 Гц, 1Н), 7,11-7,13 (м, 1Н), 7,03- 7,07 (м, 1Н), 3,04 (с, ЗН), 2,20 (шс, ЗН), 1,63 вт (с, ЗН), 1,33 (д, У-6,9 Гц, 6Н); 366,0 -д
Таблиця 1
Приклади 20 - 81 (включаючи спосіб синтезу та фізико-хімічні дані)
Спосіб синтезу:
Номер ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»), б (м.ч.); РХ-МС,
Номер Структура прикладу; іон, що спостерігається т/2 (МАНІ: або прикладу руктур джерело | ВЕРХ час утримання (хвилин); РХ-МС т/27 некомерц. ІМ-АНІ" (якщо не вказано інше) вихідних речовин о
МН І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,98 (д, У-5,3
ІЧ Гц, 1Н), 7,23 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,14 (шд,
І. Ме) 9-23 Гц, 1Н), 7,08 (ш дд, У-8,2, 2,2 Гц, 1Н), 39 о ! Пр.1і12; 5151 6,87 (дд, 9У-5,4, 1,4 Гц, 1Н), 6,78-6,80 (м, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 2,20 (шс, ЗН), 1,95-2,03 (м,
СМ 1Н), 1,62 (с, ЗН), 1,12-1,18 (м, 2Н), 0,84-0,90 хи (м, 2Н); 364,0 о
МН І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСОО-ав) 6 9,91 (ше, мо Пр. ї 10; 1Н), 7,64-7,68 (м, 1Н), 7,32 (шд, У-7,9 Гц, 40 Ї С275 "ИН, 7,21 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,04-7,09 (м, 2Н), (в) 7,00 (шд, У-8,3 Гц, 1Н), 2,86 (с, ЗН), 2,12 (с,
НО. М ЗН), 1,47 (с, ЗН); 340 1 ко (в)
МН 7,95 (д, У-4,9 Гц, 1Н), 7,14 (шд, У-23 Гц, 2М прибії17: 18), 710 (ш дд, у-8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,02 (д,
А Р сдвте "| 98,3 Гу, 1Н), 6,96 (ад, У-4,9, 0,6 Гц, 1Н), (9) 2,48 (шс, ЗН), 2,07 (шс, ЗН), 2,00 (с, ЗН),
СІ Б 1,96 (с, ЗН); 356,2, 358,2 дй (в)
МН
А І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 7,77-7,79 (м,
М (в) 1Н), 7,22 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,12 (шд, 9-2 Гц, 42 о Пр.5; С5 1Н), 7,07 (дд, 9-8, 2 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,03 (с, ЗН), 2,19 (шс, ЗН), 2,13
Ів; (шс, ЗН), 1,62 (с, ЗН); 368,0
Ж т і) (МН 8,13 (дд, 954,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,97 (дд, 957,7,
М я-. 11,7 Гц, 1Н), 7,16 (шд, 9У-2,2 Гц, 1Н), 7,12 (ш
Пр.1б і 17 43 с49 "| дд, У-8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,03 (шд, У-8,2 Гу, о 1Н), 6,96 (дд, 9У-7,7, 4,8 Гц, 1Н), 2,09 (с, ЗН),
Ве ах М 2,00 (с, ЗН), 1,96 (с, ЗН); 386,1, 388,0 хо
Таблиця 1
Приклади 20 - 81 (включаючи спосіб синтезу та фізико-хімічні дані)
Спосіб синтезу:
Номер ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»), б (м.ч.); РХ-МС,
Номер Структура прикладу; іон, що спостерігається т/2 (МАНІ: або прикладу руктур джерело | ВЕРХ час утримання (хвилин); РХ-МС т/27 некомерц. ІМ-АНІ" (якщо не вказано інше) вихідних речовин (9)
МН
А 8,07 (дд, 954,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,97 (дд, 957,7, 44 й (в) По.5: Си? 1,4 Гц, 1Н), 7,36 (ш квартет АВ, Одв-8,6 Гц, о ре; Дудв-28,4 Гц, 4Н), 7,17 (дд, 9-7,7, 4,8 Гц, с ЯК 1Н), 3,08 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН); 343,9 і (в)
МН 8,29 (шс, 1Н), 8,06 (дд, 9-4,8, 1,7 Гц, 1Н), мо По5: С27 7,63-7,66 (м, 1Н), 7,16-7,18 (м, 1Н), 7,11- 45 | ЗИ вле "1 7,15 (м, 2Н), 7,11 (дд, У-7,9, 4,68 Гц, 1Н), о 6,70 (т, Уне-73,5 Гц, 1Н), 3,05 (с, ЗН), 2,20
Бу д8тм о (шс, ЗН), 1,68 (с, ЗН); 390,1
Е с ; 6)
МН 10,15 (шс, 1Н), 8,02 (дд, 9У-5,0, 1,8 Гц, 1Н),
Ай 7,28-7,32 (м, 1Н), 7,11 (шд, 9-2 Гц, 1Н), 7,07 46 Пр.16 ії 17; Кш дд, У-8, 2 Гц, 1Н), 6,98-7,02 (м, 2Н), 2,18- о б4920 2,26 (м, 1Н), 2,07 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН), 1,01-1,07 (м, 2Н), 0,74-0,79 (м, 2Н); й ї 348,0 с (9)
МН І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО- ав) б 8,33-8,36 (м,
АЖ 1Н), 8,13 (шд, 9-7 Гц, 1Н), 7,30-7,34 (м, 2Н), 47 її (9) Пр.12;С17,1| 7,28 (т, Уне-54 Гц, 1Н), 7,23-7,25 (м, 1Н),
Е О СЗЗ 7,17 (шд, У-8,2 Гц, 1Н), 2,83-2,86 (м, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,01-2,09 (м, 1Н), 1,70-1,78 (м,
Е | тм 1Н), 0,82 (т, У-7,3 Гц, ЗН); 388,1 дй (в)
МН 10,43 (ше, 1Н), 8,19 (дд, У-7,6, 1,6 Гу, 1Н),
М 8,14 (дд, У-4,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,14-7,16 (м, 48 Пр.16ї17; | 1Н), 7,09-7,13 (м, 1Н), 7,03 (д, половина о С49 квартету АВ, У-8,3 Гц, 1Н), 6,82 (дд, 9-7,6, 4,9 Гц, 1Н), 2,09 (шс, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 1,95 вон (с, ЗН); 433,9 що
Таблиця 1
Приклади 20 - 81 (включаючи спосіб синтезу та фізико-хімічні дані)
Спосіб синтезу:
Номер "Н ЯМР (400 МГц, СОС»), б (м.ч.); РХ-МС,
Номер Структура прикладу; іон, що спостерігається т/2 (МАНІ: або прикладу джерело | ВЕРХ час утримання (хвилин); РХ-МС т/27 некомерц. ІМ-АНІ" (якщо не вказано інше) вихідних речовин (в) 10,64 (шс, 1Н), 8,12 (шд, 9-5 Гц, 1Н), 7,78 (МН (шд, 9-7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 9-7, 5 Гц, 1Н),
М Ппо16ї17: 7,06-7,09 (м, 1Н), 7,02-7,06 (м, 1Н), 7,00 (д, 49 де "| половина квартету АВ, У-8,2 Гц, 1Н), 5,11 о (в) (дд, 8,4, 5,9 Гц, 2Н), 4,93 (дд, 9У-7,0, 6,3 що Гц, 2Н), 4,57-4,67 (м, 1Н), 2,07 (с, ЗН), 1,99 і (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН); 364,0 о
Мн 8,21 (шс, 1Н), 7,93 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 7,15- мо Пр.о і 10; 7,17 (м, 1Н), 7,12-7,14 (м, 2Н), 6,99 (шд, | С272? "195,0 Гу, 1Н), 6,75 (т, УнЕе-:75,3 Гц, 1Н), 3,05 (в) (с, ЗН), 2,43 (шс, ЗН), 2,20 (ше, ЗН), 1,67 (с, ро ант ЗН); 4042
Еш 9)
МН "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,11 (ш дд,
М Пр1ві17: у-4,8, 1,3 Гу, 1Н), 7,88 (шд, У-7,8 Гц, 1Н), ві Р саа | 7,24 (дд, 9-7,9, 4,9 Гц, 1Н), 7,15-7,19 (м, (о) 1Н), 7,08-7,15 (м, 2Н), 2,09 (с, ЗН), 2,01 (с, нео ЗН), 1,90 (с, ЗН); 3921 д (Ф)
В І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,12 (шд, 9У-5
Бо М (в) Пр.9і10; |Гцу, 1), 7,90 (шд, У-8 Гц, 1Н), 7,23-7,29 (м, о б27 2Н), 7,19-7,22 (м, 1Н), 7,15 (шд, У-8 Гц, 1Н),
Ко! 3,03 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 1,63 (с, ЗН); 408,1
ЕзЗС с - (в)
КЕ "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 8,01 (дд, 9-4,9, мо Пр.о і 10; 1,6 Гц, 1Н) 7,76 (шд, У-8 Гц, 1Н), 7,36 (ш 53 | сзв " | квартет АВ, Одв-8,8 Гц, ДАУдв-23,2 Гц, 4Н), ів) 7,22 (дд, У-7,9, 4,9 Гц, 1Н), 6,97 (т, Уне--73,5 ро акт Гу, 1Н), 3,08 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН); 376,0
Еш
Таблиця 1
Приклади 20 - 81 (включаючи спосіб синтезу та фізико-хімічні дані)
Спосіб синтезу:
Номер "Н ЯМР (400 МГц, СОС»), б (м.ч.); РХ-МС,
Номер Структура прикладу; іон, що спостерігається т/2 (МАНІ: або прикладу руктур джерело | ВЕРХ час утримання (хвилин); РХ-МС т/27 некомерц. ІМ-АНІ" (якщо не вказано інше) вихідних речовин (о)
МН 11,45 (шс, 1Н), 8,15 (дд, 9-48, 1,7 Гц, 1Н), мо Пр.о 10: 8,09 (дд, 9У-7,8, 1,7 Гу, 1Н), 7,29 (д, У9-8,3 54 | Со7гз " |Гц, 1Н), 7,21-7,25 (м, 2Н), 7,15 (ш дд, 9-8,3, о 2,2 Гц, 1Н), 2,87 (с, ЗН), 2,15 (шс, ЗН), 1,48
СІ 2 м о (с, ЗН); 3581, 360,2 х. і)
МН "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 11,45 (шс, що 1Н), 8,15 (дд, 24,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,09 (дд,
ББ й (в) Пр.9 і 10; 9-7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,29 (д, У9-8,3 Гц, 1Н), о б2723 7,21-7,25 (м, 2Н), 7,15 (ш дд, 9-8, 2,5 Гц,
СІ 1Н), 2,87 (с, ЗН), 2,15 (шс, ЗН), 1,48 (с, ЗН);
М (8 358,1, 360,2 ко (в)
СМ | ув м'о Пр.9 і 10; 25. 56 | Сов 2,56 хвилин-»; 385,1
Б о
Е | М - (в) оН 10,88 (ше, 1Н), 8,09 (дд, 9-4,8, 1,6 Гц, 1Н), 2М Пр1ві17: 7,81 (дд, 9-7,7, 1,6 Гу, 1Н), 7,14-7,17 (м, 57 Р саа "| 1Н), 7,12 (ш дд, У-8, 2 Гц, 1Н), 7,01-7,06 (м,
Ф) 2Н), 2,09 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН);
СІ и М 3422 що (в)
МН 10,32 (шс, 1Н), 8,06 (дд, 9-48, 1,6 Гц, 1Н),
М Пр1ві17: 7,63 (шд, У-8 Гц, 1Н), 7,13-7,16 (м, 1Н), 58 св св 7,07-7,13 (м, 2Н), 7,03 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,71 о " (т, Уне-73,7 Гц, 1Н), 2,08 (с, ЗН), 1,99 (с, ро акт ЗН), 1,94 (с, ЗН); 3742 кош
Таблиця 1
Приклади 20 - 81 (включаючи спосіб синтезу та фізико-хімічні дані)
Спосіб синтезу:
Номер ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»), б (м.ч.); РХ-МС,
Номер Структура прикладу; іон, що спостерігається т/2 (МАНІ: або прикладу руктур джерело | ВЕРХ час утримання (хвилин); РХ-МС т/27 некомерц. ІМ-АНІ" (якщо не вказано інше) вихідних речовин в)
МН "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,40 (дд, 9У-7,5,
М Пр1ві17: 1,9 Гу, 1Н), 8,24 (дд, У-5,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,27 59 Р сдоге "| (дд, 9У-7,5, 4,9 Гц, 1Н), 7,24-7,26 (м, 1Н), о 0 7,14-7,21 (м, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 2,07 (ше, ЗН),
НМ М 1,95 (шс, ЗН); 351,1 ко в)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,35 (дд, 9У-7,6,
МН 1,9 Гу, 1Н), 8,29 (дд, У-4,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,24 2М (дд, 4-7,6, 4,9 Гц, 1Н), 7,13-7,16 (м, 1Н),
Пр.16і1727| 7,11 (д, половина квартету АВ, 9У-8,0 Гц, о 0 1Н), 7,08 (ш дд, половина АВХ сигналу, ве ант 3-8,3, 2,0 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), чу 2,00 (с, ЗН), 1,90 (с, ЗН); 366,1 в) ро
М 10,17 (шс, 1Н), 8,02 (шд, 9-5 Гц, 1Н), 6,94- в Пр.1і2; 17,06 (м, ЗН), 6,65 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 3,93 (с, о С492829 ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 1,98 (с, ЗН), во. 1,93 (с, ЗН); 352,0 о хх 6) чи 10,46 (шс, 1Н), 8,14 (д, 9-48 Гц, 1Н), 7,10-
М 7,14 (м, 1Н), 7,05 (квартет АВ, дублет в во Пр.16 і 17; слабкому полі є уширеним, уУдв-8,5 Гц, о б4930 ДУдв-23,3 Гц, 2Н), 6,95 (шд, У-5,0 Гц, 1Н),
ЕС 2,56-2,61 (м, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН),
З ре. 1,95 (шс, ЗН); 390,3
Ж
(в)
МН 10,3 (дуже шс, 1Н), 8,17 (шд, У-6,0 Гц, 1Н),
М 7,17 (т, Уне-:53,7 Гц, 1Н), 7,12-7,14 (м, 1Н), 63 Пр.1б ї 17; | 7,09 (ш дд, У-8,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, У-8,3
Е ОО б493! Гц, 1Н), 6,72 (шд, У-6,0 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 2,08 (шс, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН);
Е | тм 388,2 й; -
Таблиця 1
Приклади 20 - 81 (включаючи спосіб синтезу та фізико-хімічні дані)
Спосіб синтезу:
Номер ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»), б (м.ч.); РХ-МС,
Номер Структура прикладу; іон, що спостерігається т/2 (МАНІ: або прикладу руктур джерело | ВЕРХ час утримання (хвилин); РХ-МС т/27 некомерц. ІМ-АНІ" (якщо не вказано інше) вихідних речовин в)
МН 8,19 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,12 (шд, У-2 Гц, 1Н),
М 7,08 (ш дд, половина АВХ сигналу, 9-8, 2 ва Пр.1 і; Гц, 1Н), 7,01 (д, половина квартету АВ, о Сб493233 1)-8,4 Гц, 1Н), 6,75 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 4,00 (с,
Езб. М ЗН), 2,07 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 1,97 (с, ЗН); чу 406,2 7 і)
МН І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,32-8,35 (м, 2М Прі: 1Н), 8,16-8,20 (м, 1Н), 7,28 (ддкв, 9У-7,6, 5,0, 65 см 0,68 Гц, 1Н), 7,17-7,19 (м, 1Н), 7,10-7,16 (м, 9) 2Н), 2,09 (шс, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 1,90 (с, ЗН);
ЕзС зм 0 376,26 - () (он І"Н ЯМР (400 МГц, СОЗзОО) б 8,32-8,35 (м,
М поліо: 1Н), 8,16-8,20 (м, 1Н), 7,28 (ддкв, 9У-7,6, 5,0, сміє 0,7 Гц, 1Н), 7,17-7,20 (м, 1Н), 7,10-7,16 (м, (в) 2Н), 2,09 (шс, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 1,90 (с, ЗН);
ЕзС зм (9 376,236 -д в)
МН ре. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,03 (шд, 9У-5,2 . Гц, 1Н), 7,21-7,29 (м, 4Н), 7,01-7,04 (м, 1Н), 67 о Пр.твіт7 6,89-6,90 (м, 1Н), 2,40 (ше, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 1,96 (с, ЗН); 308,1
М
0-й (в)
МН 8,50 (шд, У-5 Гц, 1Н), 8,18 (шс, 1Н), 7,94 мо (шд, У-8 Гц, 1Н), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,51 (шд,
Пр.18; С53 |9У-8 Гц, 1Н), 7,21 (ш дд, У-8, 5 Гц, 1Н), 7,14
З (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 3,04 (с, ЗН), 2,21 (шс, ЗН),
ЕзС зем 1,67 (с, ЗН); 408,1
Таблиця 1
Приклади 20 - 81 (включаючи спосіб синтезу та фізико-хімічні дані)
Спосіб синтезу:
Номер "Н ЯМР (400 МГц, СОС»), б (м.ч.); РХ-МС,
Номер Структура прикладу; іон, що спостерігається т/2 (МАНІ: або прикладу руктур джерело | ВЕРХ час утримання (хвилин); РХ-МС т/27 некомерц. ІМ-АНІ" (якщо не вказано інше) вихідних речовин (в) "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,95 (дд, У-4,9, ре 1,9 Гц, 1Н), 7,49 (ддд, 3-7,6, 1,9, 0,5 Гу, мо Пр.13; С37 1Н), 7,30 (ш квартет АВ, Одв-8,8 Гц,
Свв ' ДУдв-44,0 Гц, АН), 7,12 (ддд, У-7,5, 4,9, 0,5 (о) Гц, ТН), 3,08 (с, ЗН), 2,16-2,24 (м, 1Н), 1,68 зм (с, ЗН), 1,00-1,05 (м, 2Н), 0,77-0,82 (м, 2Н); 3502 д о);
МН дух 70 о словам 2,80 хвилинг5; 340,3
М но
Е
(о) ак зи М що 71 о РЕ се 3,13 хвилине; 348
М д (о)
Со 72 Ге; Пр.1і2; РІ" 3,34 хвилин"г; 390
СІ М ко сі (в)
М
73 Пр.112; РІ"! 3,17 хвилине; 356 (в) сі | с
Таблиця 1
Приклади 20 - 81 (включаючи спосіб синтезу та фізико-хімічні дані)
Спосіб синтезу:
Номер ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»), б (м.ч.); РХ-МС,
Номер Структура прикладу; іон, що спостерігається т/2 (МАНІ: або прикладу руктур джерело | ВЕРХ час утримання (хвилин); РХ-МС т/27 некомерц. ІМ-АНІ" (якщо не вказано інше) вихідних речовин в) з М 74 Пр.1і2; РІ"! 3,03 хвилине; 342 (в)
С и М хо (в) ре, в. 75 о РІ, С362 2,97 хвилине; 374 ро М кош
ІФ) ша су 76 о Пр.1і2; Р2" 3,06 хвилин"г; 390 см ко
СІ о) мм ко 77 Пр.1і2; Р2"! 2,95 хвилине; 376 (Ф)
ЕзС БІ д
Ге) ша чу 78 Пр.1і2; Р2"! 2,96 хвилине; 356 (є; (о зм й
Таблиця 1
Приклади 20 - 81 (включаючи спосіб синтезу та фізико-хімічні дані)
Спосіб синтезу:
Номер ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»), б (м.ч.); РХ-МС,
Номер Структура прикладу; іон, що спостерігається т/2 (МАНІ: або прикладу руктур джерело | ВЕРХ час утримання (хвилин); РХ-МС т/27 некомерц. ІМ-АНІ" (якщо не вказано інше) вихідних речовин о з с
Пр.112; в. 79 рев рес 2,91 хвилине; 348
М
-й (в) мк ко
Пр.1і2; Р2"! 2,81 хвилине; 342 (о;
С ее М ко о
М
А І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО- ав) б 8,31(д, 1Н),
Мм7со 8,11 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,30 81 А Пр.12; С333 (т, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,11 (ш дд, 1Н), 2,65 (м,
ЕЕ ОО 1Н), 2,31 (м, 1Н), 2,16 (с, ЗН), 1,48 (с, ЗН), 0,4-0,6 (м, 4Н).
Е | М - 1. В даному випадку, реакцію з хлорпіридином здійснювали, застосовуючи три(дибензиліденацетон)дипаладій(0), 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапірпо5) та калію трет-бутоксид в толуолі при підвищеній температурі. 2. Сполуку С11 піддають взаємодії з (4-гідроксифеніл)бороновою кислотою, в умовах, описаних для синтезу С12 в прикладі 5, одержуючи 1-етил-6-(4-гідроксифеніл)-5-метил-3-Ц2- (триметилсиліл)етокси|метил)піримідин-2,А(1Н, ЗН)-діон.
З. Сполуку С18 піддають взаємодії з (4-гідроксифеніл/убороновою кислотою, в умовах описаних для синтезу С19 в прикладі б, одержуючи 5-етил-6-(4-гідроксифеніл)-1-метил-3-Ц2- (триметилсиліл)етокси|метил)піримідин-2,А(1Н, ЗН)-діон. 4. Умови для аналітичної ВЕРХ. Колонка: Умаїег5 ХВгідде С18, 2,1 х 50 мм, 5 мкм. Рухома фаза А: 0,05 95 амонію гідроксиду у воді; Рухома фаза В: ацетонітрил. Градієнт: від О до 0,5 хвилин, 595 В; від 0,5 до 3,4 хвилин, лінійний від 595 до 10095 В. Швидкість потоку: 0,8 мл/хвилину. 5. Умови для аналітичної ВЕРХ. Колонка: М/асег5 ХВгідде С18, 2,1 х 50 мм, 5 мкм. Рухома фаза А: 0,0375 95 трифлуороцтової кислоти у воді; Рухома фаза В: 0,01875 95 трифлуороцтової кислоти в ацетонітрилі. Градієнт: від 0 до 0,5 хвилин, 25 95 В; від 0,5 до 3,5 хвилин, лінійний від 25 96 до 100 95 В. Швидкість потоку: 0,8 мл/хвилину. б. Ідентично до примітки 5, за виключенням того, що градієнт, який використовували, становив: від 0 до 0,6 хвилин, лінійний від 1 95 до 5 95 В; від 0,6 до 4,0 хвилин, лінійний від 5 90 до 100 Фо В.
7. Необхідний 2-хлорпіридин отримували за реакцією 2-хлор-З-йодпіридина з сіллю відповідного азетидину, застосовуючи паладію (І) ацетат, 1,1-бінафталін-2,27- діілбісідифенілфосфан) (ВІМАР) та цезію карбонат в толуолі при підвищеній температурі. 8. Реакція 2-хлорпіридин-3-олу з бромциклопропаном, в присутності цезію карбонату в М, М- диметилацетаміді при 150 "С, давала 2-хлор-3-(циклопропілокси)піридин. 9. Реакція 2-хлор-5-флуорпіридин-4-олу з йодметаном та карбонатом срібла давала 2-хлор-
Б-флуор-4-метоксипіридин. 10. Реакція між фенолом С5 та хлорпіридином була ефективною з використанням в реакції купруму (І) йодиду та цезію карбонату в піридині при 120 "С. 11. Зняття захисту здійснювали відповідно до прикладу 5. 12. Реакція етил 2-хлорпіридин-З-карбоксилату з метилмагнію йодидом давала 2-(2- хлорпіридин-3-іл)упропан-2-ол. 13. Відновлення олефіну було ефективним при гідрогенуванні із застосуванням паладію на вугіллі та М, М-діїзопропілетиламіну в метанолі. 14. В даному випадку, реакцію з хлорпіридином здійснювали, застосовуючи 4,5- бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапірпо5) замість ди-трет-бутиліЗ3,4,5,6-тетраметил- 24,6 -три(пропан-2-іл)біфеніл-2-ілІфосфану. 15. 1-(2-Хлорпіридин-3-іл)уетанон перетворювали в 2-хлор-3-(1,1-дифлуор етокси)піридин, застосовуючи спосіб з Ю. В. Ногпе еї аї., Тетрапейдгоп Гей. 2009, 50, 5452-5455. При знятті захисту, дифлуоретоксигрупа також відщеплювалась. 16. В даному випадку, цезію флуорид використовували замість цезію карбонату в реакції хлорпіридину з фенолом С49. 17. Сполуку ССЗ піддають взаємодії з (4-гідроксифеніл)бороновою кислотою, в умовах, описаних для одержання С4 в прикладах 1 та 2, одержуючи 6-(4-гідроксифеніл)-1,5-диметил-3-
Ц2-«триметилсиліл)етокси|метил)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон. 18. В цьому випадку, зняття захисту здійснювали в трифлуороцтовій кислоті при 100 "С. 19. рацемічний продукт розділяли на його атропоенантіомери, застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію (Колонку: Спіга! Тесппоїодіє5, Спігаірак АС-Н, 5 мкм;
Градієнт: етанол в гептані). Даний приклад був атропоенантіомером, який елюювали першим,
Зо та демонстрував позитивне (ж) обертання. 20. Сполуку С49 піддають взаємодії з 2-хлор-З-йодпіридином, одержуючи 5-14-((3- йодпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-4,6-диметил-2-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/піридазин-З(2Н)- он; потім реакція Сузукі з циклопропілбороновою кислотою давала 5-14-(З-циклопропілпіридин- 2-іл)окси|-2-метилфеніл)-4,6-диметил-2-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/піридазин-З(2Н)-он. Зняття захисту в даному випадку здійснювали трифлуороцтовою кислотою замість гідрохлоридної кислоти. 21. Необхідний 2-хлор-3-(оксетан-3-іл/упіридин отримували з (2-хлорпіридин-З3-іл)боронової кислоти, застосовуючи спосіб, описаний М. А. 9. бипсіоп еї аї., Ого. Гей. 2008, 10, 3259-3262. 22. 2-Хлор-3-(дифлуорметокси)-4-метилпіридин отримували з 2-хлор-4-метилпіридин-3-олу, застосовуючи умови, описані І... РЕ. Егеу еїг аіІ., Тетрапейгоп 2003, 59, 6363-6373. 23. Рацемічний продукт розділяли на його компоненті атропоенантіомери, застосовуючи хіральне розділення. Умови для аналітичної ВЕРХ. Колонка: СПігаїрак АО-Н, 20 х 250 мм;
Рухома фаза А: Гептан; Рухома фаза В: Етанол; Градієнт: 50 - 95 95 В, лінійний протягом 12 хв;
Швидкість потоку: 28 мл/хв. Атропоенантіомер, який елюювали першим, який демонстрував позитивне (їж) обертання, позначали як приклад 55; атропоенантіомер, який елюювали другим, який демонстрував негативне (-) обертання, позначали як приклад 54. 24. Необхідний 2-(1-(3,4-диметоксибензил)-3,5-диметил-2,б-діоксо-1,2,3,6-тетрагідро піримідин-4-іл|-5-гідроксибензонітрил отримували за реакцією С26 з 5-гідрокси-2-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензонітрилом, за участю хлор(2-дицикло гексилфосфіно- 2",6'-диметокси-1,1"-біфеніл)|2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладія(Ії) та калію фосфата. 25. Умови для аналітичної ВЕРХ. Колонка: Умаїег5 АМапії5 аС18, 4,6 х 50 мм, 5 мкм; Рухома фаза А: 0,0595 трифлуороцтової кислоти у воді (06./06.); Рухома фаза В: 0,0595 трифлуороцтової кислоти в ацетонітрилі (об./06.); Градієнт: 50 - 95 95 В, лінійний протягом 4,0 хв; Швидкість потоку: 2 мл/хв. 26. Реакція С49 з метил 2-хлорпіридин-3-карбоксилатом давала метил 2-4-ІЇЗ,5-диметил-б- оксо-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1,6-дигідропіридазин-4-іл|-3-метилфенокси) піридин-3- карбоксилат; естерну групу перетворювали в амід із застосуванням амонію гідроксиду в метанолі при підвищеній температурі, одержуючи 2-14-ІЗ,5-диметил-6-оксо-1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1,6-дигідропіридазин-4-іл|-3-метилфенокси)піридин-3-карбоксамід.
27. Знімали захист з метил 2-(4-ІЗ,5-диметил-б-оксо-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1,6- дигідропіридазин-4-іл|-3-метилфенокси)піридин-3-карбоксилату (дивись примітку 26), одержуючи даний приклад. 28. 2,4-Дихлор-З3-метилпіридин перетворювали в 2-хлор-4-метокси-З-метилпіридин за реакцією з натрію гідридом/метанолом. 29. В даному випадку, зняття захисту здійснювали трифлуороцтовою кислотою в дихлорметані при кімнатній температурі. 30. Необхідний 2-хлор-4-метил-3-«(трифлуорметил)піридин отримували за реакцією 2-хлор-
З-йод-4-метилпіридину з метил дифлуор(флуорсульфонуї)ацетатом та купруму (І) йодидом в М,
М-диметилформаміді при 90 "С. 31. Реакція 2-хпор-4-метоксипіридин-3-карбальдегшіду З (діетиламіно)сульфур трифлуоридом давала 2-хлор-3-(дифлуорметил)-4-метоксипіридин. 32. Реакція 2,4-дихлор-З-йодпіридину з натрію метоксидом в метанолі давала 2-хлор-3-йод- 4-метоксипіридин; дану речовину перетворювали в 2-хлор-4-метокси-3- (трифлуорметил)піридин, як описано в примітці 30. 33. Кінцеве зняття захисту здійснювали, застосовуючи гідрогенхлорид в метанолі, при кімнатній температурі. 34. Зняття захисту здійснювали, застосовуючи спосіб, описаний в прикладах 16 та 17. 35. Розділення атропоенантіомерів здійснювали, застосовуючи надкритичну рідинну хроматографію (Колонку: Спіга! Тесппоіодієз, Спігазрак АБ-Н, 5 мкм; Елюент: 85:15 діоксид карбону/метанол). Атропоенантіомер, який елюювали першим, демонстрував позитивне (ж) обертання, та позначали як приклад 66. Атропоенантіомер, який елюювали другим, демонстрував негативне (-) обертання, та позначали як приклад 65. 36. В даному випадку, дані мас-спектрометрії отримували для рацемату, до розділення атропоенантіомерів. 37. Сполуку С37 піддають взаємодії з (4-гідроксифеніл)бороновою кислотою, застосовуючи спосіб, описаний для одержання С4 в прикладах 1 та 2, одержуючи 3-МКбензилокси)метил|-6-(4- гідроксифеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон. 38. Умови для реакції фенолу з хлорпіридином були аналогічними до тих, які застосовували для синтезу С7 в прикладах 1 та 2. 39. Після реакції сполучення, реакційну суміш розподіляли між водою та етилацетатом.
Органічний шар сушили над сульфатом натрію та концентрували в вакуумі; в надій речовині знімали захист гідрогенхлоридом в 1,4-діоксані. 40. Очистка була ефективною при застосуванні високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою. Колонка: Умаїег5 Зипіїге С18, 5 мкм; Рухома фаза А: 0,05 95 трифлуороцтової кислоти у воді (0б./06.); Рухома фаза В: 0,05 95 трифлуороцтової кислоти в ацетонітрилі (об./о6.); Градієнт: від 30 95 до 50 925 В. 41. Очистку здійснювали, застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію з оберненою фазою, застосовуючи відповідний градієнт в одній з наступних систем: а) Колонку:
Адеїа Юигазпеї! С18, 5 мкм; Рухома фаза А: амонію гідроксид у воді, рН 10; Рухома фаза В: ацетонітрил; БЮ) Колонку: Рпепотепех Септіпі, 10 мкм; Рухома фаза А: амонію гідроксид у воді, рН 10; Рухома фаза В: ацетонітрил; с) Колонку: Рпепотепех Сетіпі, 8 мкм; Рухома фаза А: 0,225 96 мурашиної кислоти у воді; Рухома фаза В: ацетонітрил; 4) Колонку: УМ5 С18, 5 мкм;
Рухома фаза А: амонію гідроксид у воді, рН 10; Рухома фаза В: ацетонітрил. 42. Умови для аналітичної ВЕРХ. Колонка: Умаїег5 ХВгідде С18, 2,1 х 50 мм, 5 мкм. Рухома фаза А: 0,0375 95 трифлуороцтової кислоти у воді; Рухома фаза В: 0,01875 95 трифлуороцтової кислоти в ацетонітрилі. Градієнт: 0 - 0,5 хв, 10 95 В; 0,5 - 4,0 хв, лінійний 10 - 100 95 В. Швидкість потоку: 0,8 мл/хв. 43. Сполуку СЗ33 піддають взаємодії з б-бром-3-(3,4-диметоксибензил)-1-циклопропіл-5- метилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діоном, застосовуючи спосіб, описаний в прикладі 12, одержуючи приклад 81. Проміжну сполуку, 6-бром-3-(3,4-диметоксибензил)-1-циклопропіл-5- метилпіримідин-2,А(1Н, ЗН)-діон, отримували з комерційно доступної 1-циклопропілсечовини за наступними способами, описаними для одержання С10 та С34.
Приклад АА: Аналіз зв'язування 01 рецептора людини та дані
Афінність сполук, описаних в даному документі, визначали, застосовуючи аналізи конкурентного зв'язування аналогічні до тих, які описані в Кутап-Назтив5еп еї аї., "СіНегепіа! асімайоп ої адепуїаге сусіазе апа гесеріог іпіегпаїї2айоп Бу поме! доратіпе 01 гесеріог адопівів",
МоїІесшаг Рраптасоіюду 68(4):1039-1048 (2005). Даний аналіз радіолігандного зв'язування використовував |"НІ-ЗСН23390, радіомічений О1 ліганд, щоб оцінити здатність досліджуваної бо сполуки конкурувати з радіоміченим лігандом за зв'язування з рецептором 01.
Аналізи зв'язування 01 здійснювали, застосовуючи надекспресуючі ІТК клітинні лінії людини. Для того, щоб визначити основні параметри аналізу, концентрації ліганду визначали з досліджень насичення зв'язування, де Ка для НІ-5СН23390, як виявлено, становив 1,3 нМ. З досліджень кривих концентрації тканини, визначено, що оптимальна кількість тканини становила 1,75 мг/мл в 96 лунковому планшеті, застосовуючи 0,5 нм |"НІ-5СН23390. Даний ліганд та концентрації тканини використовували в ході досліджень, щоб визначити умови лінійності та рівноваги зв'язування. Зв'язування було в рівновазі з вказаною кількістю тканини за 30 хвилин при 37 "С. З даних параметрів, значення К; визначали гомогенізацією вказаної кількості тканини для кожного виду в 50 мМ Ттгіз (рН 7,4 при 4 2С), що містить 2,0 мМ Масі», застосовуючи Роїуїгоп, та центрифугували в центрифузі при 40 000 х д протягом 10 хвилин.
Пелету знову суспендовані в буфері для аналізу (50 мМ Ттгі5 (рН 7,4Ф ЕТ), що містить 4 мМ
Ма5о» та 0,5 мМ ЕДТО)Ї. Інкубування ініціювали додаванням 200 мкл тканини до 96-лункових планшетів, що містять досліджувані лікарські засоби (2,5 мкл) та 0,5 нм НІ-ЗСН23390 (50 мкл) в кінцевому об'ємі 250 мкл. Неспецифічне зв'язування визначали за радіолігандним зв'язуванням в присутності концентрації насичення (ж)-бутакламола (10 мкм), антагоніста 01.
Після 30 хвилинного періоду інкубування при 37 "С, зразки аналізу швидко фільтрували через
ОпіїНег!-96 СР/В з РЕІ-покриттям пластин фільтру та промивали 50 мМ Ттгі5 буферу (рН 7,4 при 4 20). Рівні мембранозв'язаного |"НІЗСН23390 визначали, застосовуючи рідинний сцинтиляційний підрахунок пластин фільтра в ЕсоЇште. Значення ІСхо (концентрація, при якій відбувається 50 95 інгібування специфічного зв'язування) розраховували за методом лінійної регресії даних концентрації-відповіді Місго5ой Ехсеї. Значення К; розраховували відповідно до рівняння Ченга-Прусова:
Кк, - во 14(Ч/Ка) де (Щ| - концентрації вільного радіоміченого ліганда та Ка - константа дисоціації радіоміченого ліганда для рецептора 01 (1,3 нМ для НІ-5СН23390).
Приклад ВВ: Аналіз 01 цАМФ НТР та дані
Аналіз 01 цАМФ (циклічний аденозинмонофосфат) НТКЕ (гомогенна флуоресценція з
Зо роздільною здатністю в часі), який використовують та описують в даному документі, є конкурентним імуноаналізом між нативним цАМФ, продукованим клітинами, та цАМФ, міченим
ХІ-665. Даний аналіз використовували, щоб визначити здатність досліджуваної сполуки агонізувати (включаючи частково агонізувати) 01. Мар анти-ЦАМФ, мічений криптат візуалізує мічену речовину. Максимальний сигнал досягається, якщо зразки не містять вільний ЦАМФ завдяки близькості донорних (Еи-криптат) та акцепторних (ХІ 665) частинок. Сигнал, таким чином, є обернено пропорційним концентрації цАМФ в зразку. Вимірювання роздільної здатності в часі та ратіомерне вимірювання (ем. 665 нм/ем. 620 нм) мінімізує інтерференцію з середовищем. Аналізи ЦАМФ НТК є комерційно доступними, наприклад, від Сізбіо Віоаззаув,
ІВА група.
Матеріали та способи
Матеріали: Динамічний ЦАМФ набір отримували від Сібріо Іпіегпайопаї! (Сібріо 62АМАРЕ)).
Мийагор Сотбрі (Тпегто зЗсіепіййс) використовували для додавання в аналізі. Епмівіоп (РегкіпЕЇІтег) рідер використовували для зчитування НТЕЕ.
Клітинна культура: НЕК293Т/ЛО1Я1 стабільну клітинну лінію конструювали всередині (Ріїгег
Апп Агбог). Клітини вирощували в адгезивних як адгезивні клітини в МипсТ»50о колбах з високим вмістом глюкози ОМЕМ (Іпмігодеп 11995-065), діалізованої 10 95 фетальної бичачої сироватки (Іпмйгодеп. 26400-044), їх МЕМ МЕАА (Іпмігодеп 1140, 25 мМ НЕРЕЗ (Іпмігодеп 15630), 1х
Реп/5ігер (Іпийгодеп 15070-063) та 500 мкг/мл гентаміцину (Іпимйгодеп 10131-035) при 37 "С та 596 СО». Через 72 або 96 годин після росту, клітини промивали ОРВ5, та 0,25 95 трипсину-
ЕДТО додавали, щоб видалити клітини. Потім додавали середовища та клітини центрифугували, та середовища видаляли. Клітинні пелети знову суспендовані в середовищі для заморожування клітинної культури (Іпмігодеп 12648-056) зі щільністю 4е7 клітин/мл.
Аліквоти по одному мл клітин робили в кріо-пробірках та заморожували при -80С для подальшого використання в аналізі 01 НТК.
Процедура аналізу 01 цАМФ НТКЕ: Заморожені клітини швидко розморожували, знову суспендували в 50 мл теплого середовища та давали постояти протягом 5 хв. перед центрифугуванням (1000 об./хв.) при кімнатній температурі. Середовище видаляли, та клітинну пелету знову суспендували в РВБЗ/0,5 мкм ІВМХ генеруючи 2е5 клітин/мл. Застосовуючи
Мийагор Сотрбі, 5 мкл клітин/лунку додавали до планшету, що аналізують, (Сгеіпег 784085),
який вже містив 5 мкл досліджуваної сполуки. Сполуки-контролі (5 мкм допаміна (кінцевий) та 0,5 96 ДМСО (кінцевий)| також були включені до кожного планшету для даних аналізу. Клітини та сполуки інкубували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Робочі розчини цАМФ-02 та анти-цАМФ-криптат готували відповідно до Сібріо інструкцій. Застосовуючи Мийіагор, 5 мкл цЦАМФ-02 робочий розчин додавали до планшету, який аналізували, що містить досліджувану сполуку та клітини. Застосовуючи Мийіагор, 5 мкл анти-дАМФ-криптат робочі розчини додавали до планшету, який аналізували, що містить досліджувану сполуку, клітини та цАМФ-02. планшет, який аналізували, інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі. планшет, який аналізували, зчитували на планшетному рідері Епмізіоп, застосовуючи рекомендовані параметри від Сізбіо. Стандартну цАМФ криву генерували, застосовуючи цАМФ стоковий розчин, що входить в набір Сівріо.
Аналіз даних: Аналіз даних робили, застосовуючи програмного забезпечення. Відсоткові ефекти розраховували з контролів сполук. Коефіцієнт ЕСв5о визначали, застосовуючи необроблені дані співвідношення з рідера Епмізіоп. Стандартну ЦАМФ криву використовували в програмі аналізу для визначення концентрацій цАМФ з необроблених даних і співвідношення.
ЦАМФ ЕсСво визначали застосовуючи розраховані дані цАМФ.
Таблиця 2
Біологічні дані та назви сполук для прикладів 1-81
Зв'язування рецептора
Н р1 людини, К; (нМ); омер прикладу середнє геометричне з Назва сполуки 2-5 вимірювань (якщо не вказано інше) (1)-6-44-((3-циклопропілпіридин-2-іл)окси| 2-метилфеніл)-1,5- й диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (-)-6-14-((З-циклопропілпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- й диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон ()-6-(4-І(З-хлор-5-флуорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфенілу- " 1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (1)-6-44-((З-хлор-5-флуорпіридин-2-іл)окси)-2-метилфенілу- 1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 6-14-((З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1-етил-5- й метилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон пише т 6-(4-І(З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-5-етил-1- " метилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон ()-1,5-диметил-6-(2-метил-4-((3-(трифлуорметил)піридин-2- " іл|Іоксиуфеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон песо ес (43-1,5-диметил-6-(2-метил-4-Ц3-(трифлуорметил)піридин-2- " іл|Іоксиуфеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон пет е з (1)-6-44-((З-хлор-5-метилпіридин-2-іл)окси)-2-метилфенілу- 1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (-)-6-14-І((З-хлор-5-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)- " 1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 6-14-((З-хлор-4-метилпіридин-2-іл)окси|феніл)-1,5- й диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 6-(4-13-(дифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-1- " етил-5-метилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (-)-68-(4-3-(дифлуорметокси)піридин-2-іл|окси)-2- " метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (-)-68-(4-3-(дифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)- " 1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (1)-6-(4-4(3-(дифлуорметил)піридин-2-іл|оксиу-2- " метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (1)-5-(4-4(3-(дифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2- ' метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-З(2Н)-ону (-)-5-(4-3-(дифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)- " 4,6-диметилпіридазин-З(2Н)-он
Таблиця 2
Біологічні дані та назви сполук для прикладів 1-81
Зв'язування рецептора
Номер р1 людини, К; (нМ); прикладу середнє геометричне з Назва сполуки 2-5 вимірювань (якщо не вказано інше 6-(4-((З-хлорпіридин-2-іл)усульфаніл|-2-метилфенілі-1,5- й диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 1,5-диметил-6-(7-113-(трифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-1 Н- й індол-4-іл)піримідин-2,А(1Н, ЗН)-діон 6-4-((З-етилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- й диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 6-14-((З-хлорпіридин-2-іл)окси|феніл)-1-етил-5- й метилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 6-14-((З-хлорпіридин-2-іл)окси|феніл)-5-етил- 1- й метилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 2-І(І4-(3,5-диметил-2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4- 23 45,92 іл)-З-метилфенокси|-4-метилпіридин-3-карбонітрил 6-14-((5-хлор-3-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- й диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 6-14-((3,5-дихлор-4-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)- " 1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 6-(4-Цб-хлор-3--(дифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2- метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 6-4-(З-флуор-4-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- 27 36,22 диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 6-14-((3,5-дихлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- й диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 6-4-І((З-флуорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 1,5-диметил-6-(2-метил-4-(піридин-2-ілокси)феніл|піримідин- 2,А(1Н, ЗН)-діон 6-14-((З-хлор-4-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- й диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 6-(4-ІТ3-(З-флуоразетидин-1-іл)піридин-2-іл|окси)-2- метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 6-(4-13-(циклопропілокси)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)- 1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 6-14-І((5-флуор-4-метоксипіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)- 1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 6-(4-І3-(азетидин-1-іл)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 6-(4-Ї3-(3,З-дифлуоразетидин-1-іл)піридин-2-іл|окси)-2- метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 1,5-диметил-6-(2-метил-4-(І3-(проп-1-ен-2-іл)піридин-2- " іліокси)феніл)піримідин-2,А(1Н, ЗН)-діон 1,5-диметил-6-(2-метил-4-(|3-(пропан-2-іл)піридин-2- " іл|Іоксиуфеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 6-14-((4-циклопропілпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- й диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 6-14-((З-гідроксипіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- й диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 5-ІА-|(З-хлор-4-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-4,6- й диметилпіридазин-З(2Н)-он
Таблиця 2
Біологічні дані та назви сполук для прикладів 1-81
Зв'язування рецептора
Номер р1 людини, К; (нМ); прикладу середнє геометричне з Назва сполуки 2-5 вимірювань (якщо не вказано інше 6-(4-(4-метокси-5-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)- 1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 5-А-І(З-бромпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-4,6- й диметилпіридазин-З(2Н)-он 6-14-((З-хлорпіридин-2-іл)окси|феніл)-1,5-диметилпіримідин- " 2,А(1Н, ЗН)-діон (13-6-(4-13-(дифлуорметокси)піридин-2-іл|окси)-2- " метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 5-ІА-ІЇ(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-4,6- й диметилпіридазин-З(2Н)-он 6-(4-13-(дифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-5- й етил-1-метилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 5-ІА-І(З-йодпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-4,6- й диметилпіридазин-З(2Н)-он 4,6-диметил-5-(2-метил-4-(3-(оксетан-3-іл)піридин-2- іл|ккси)феніл)піридазин-З(2Н)-он 6-(4-13-(дифлуорметокси)-4-метилпіридин-2-іл|окси)-2- " метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 4,6-диметил-5-(2-метил-4-Ц3-(трифлуорметокси)піридин-2- " іл|ккси)феніл)піридазин-З(2Н)-он 1,5-диметил-6-(2-метил-4-(І3-(трифлуорметокси)піридин-2- " іліокси)феніл)піримідин-2,А(1Н, ЗН)-діон 6-(4-3-(дифлуорметокси)піридин-2-іл|оксиуфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (-)-6-14-((З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- й диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (я3-6-14-І((З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- й диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 5-З-(дифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2-(3,5-диметил-2,6- діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)бензонітрил 5-ІА-|(З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-4,6- й диметилпіридазин-З(2Н)-он 5-(4-13-(дифлуорметокси)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)- " 4,6-диметилпіридазин-З(2Н)-он
Сенс ки о 59 12202 : Є. . метилфенокси|піридин-3-карбоксамід, гідрохлоридна сіль
НЯНИ ння я інн метилфенокси|піридин-3-карбоксилат 5-ІА-ІЇ(4-метокси-З-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)- " 4,6-диметилпіридазин-З(2Н)-он " (трифлуорметил)піридин-2-іл|оксиу)феніл)піридазин-З(2Н)-он 5-(4-13-(дифлуорметил)-4-метоксипіридин-2-іл|окси)-2- " метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-З(2Н)-он 5-(4-Ц4-метокси-3-(трифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2- " метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-З(2Н)-он (-)-4,6-диметил-5-(2-метил-4-113-(трифлуорметил)піридин-2- " іл|ккси)феніл)піридазин-З(2Н)-он вв ва (43-4,6-диметил-5-(2-метил-4-Ц3-(трифлуорметил)піридин-2- " іл|ккси)феніл)піридазин-З(2Н)-он
Таблиця 2
Біологічні дані та назви сполук для прикладів 1-81
Зв'язування рецептора
Н р1 людини, К; (нМ); омер прикладу середнє геометричне з Назва сполуки 2-5 вимірювань (якщо не вказано інше 67 здБа 4,6-диметил-5-14-((4-метилпіридин-2- іл)окси|феніл)піридазин-З(2Н)-он 16.9 1,5-диметил-6-(2-метил-4-13-«трифлуорметил)піридин-2- " іл|сульфаніл)феніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон з83 6-4-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси|феніл)-1,5- й диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 5-4-(5-флуор-З-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-4,6- 70 1382 . диметилпіридазин-З(2Н)-он 6-4-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- 71 2162 - диметилпіразин-2(1Н)-он 6-14-(3,5-дихлор-4-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)- 72 2272 . 1,5-диметилпіразин-2(1Н)-он 6-14-(З-хлор-4-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- 73 43,42 : диметилпіразин-2(1Н)-он 6-4-(З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- 74 3812 - диметилпіразин-2(1Н)-он 6-(4-З-(дифлуорметокси)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)- 75 87,02 : 1,5-диметилпіразин-2(1Н)-он 76 ЗБда 6-14-(3,5-дихлор-4-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)- 1,5-диметилпіримідин-2(1 Н)-он 1,5-диметил-6-(2-метил-4-13-«трифлуорметил)піридин-2- 77 3372 . НИ й іл|окси)феніл)піримідин-2(1Н)-он 6-14-(З-хлор-4-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- 78 32,32 . . диметилпіримідин-2(1Н)-он 6-4-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- 79 109а . . диметилпіримідин-2(1Н)-он зада 6-4-(З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2(1Н)-он
Ві БВа 1-циклопропіл-6-(4-((3-(дифлуорметил)піридин-2-іл)окси)-2- метилфеніл)-5-метилпіримідин-2,А(1Н, ЗН)-діон а. Значення представляє одне визначення
Різні модифікації за винаходом, на додаток до описаних в даному документі, будуть очевидними кваліфікованому фахівцю в даній галузі із зазначеного вище опису. Такі модифікації також попадають в межі обсягу формули винаходу, яка додається. Кожне посилання (включаючи всі патенти, патентні заявки, журнальні статті, книги та будь-які інші публікації), наведене в цій заявці є, таким чином, включеним у вигляді посилання в повному об'ємі.

Claims (32)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І або ІА-1: в' в т -- 3 в"? в' т т І
Ге в? р.4 че / ще Ге Гей - - я тот МА-1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: кожен з Т", Т2, ТЗ та Т" незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, -СМ, -ЗЕ5, - ОН, -м(ВеуАе), -0(-0)-М(В2)(В), -С(-0)-ОНе, -0(-0)-НУ, Сі-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сг. валкенілу, Сг-валкінілу, Сі-алкокси, Сі-єгалогеналкокси, -5-(Сі-валкілу), Сз-7/циклоалкілу, 4-7- членного гетероциклоалкілу, Сзциклоалкокси, 5- або б-членного гетероарилу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де кожен з Сі-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, -5- (С:і-валкілу) та Сівалкокси є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, -М(Н2) (РЕ), Сі-лалкокси, Сілгалогеналкокси та -5-(Сі4алкілу); та де кожен з Сзуциклоалкілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, Сз-7уциклоалкокси, 5- або б-членного гетероарилу, циклопропілметилу та циклобутилметилу з Т", Те та ТЗ є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, оксо, - М(В2Х(А), -С(ООН, -0(-0)-Сілалкілу, -С(50)-О-С:і-залкілу, -С(-0)-М(В2)(РР), Сі-залкілу, Сі- агалогеналкілу, С.-4гідроксилалкілу, С:-4аціаноалкілу, Сі-4алкокси, Сі-агалогеналкокси та -5-(С1- 4алкілу); Ї" вибирають з групи, яка складається з 0, 5, МН, М(С:-залкілу), М(С1-галкіл-Сз-«-циклоалкілу) та М(Сз-«циклоалкілу); кожен з В2г та В? незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, С.-лзалкілу, Сзуциклоалкілу та циклопропілметилу; або Ва та В? разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, оксо, -МН», -МН(Сі-залкілу), - М(Сі-лалкілу)г, -С(-О)ОН, -С(-0)-Сі.лалкілу, -С(-0)-0О-Сі-алкілу, -С(-0)-МН»е, -С(-0)-МН(С-- «алкілу), -С(-0)-М(Сі-залкілу)», Сі-залкілу, Сі-«галогеналкілу, С:-«гідроксилалкілу, С:-«ціаноалкілу, Сі-лалкокси, -5-(С:-залкілу) та Сі--галогеналкокси; кожен з В: та ВУ незалежно є Сі-залкілом, Сз.«циклоалкіл-С:-галкіл- або Сз.ациклоалкілом; С" вибирають з групи, яка складається з С», Суе С/яЯ та Се: х! (йо (вв ТА о с А Ї х! ВА лов з сть ! Суе (З х! (Зо МУ я А, я Ї Шо й ВА Це оце ! се за умови, що (а) кільцевий атом карбону О' кільця є приєднаним до бензольного кільця формули І та (р) коли І" є МН, то 0! кільце є заміщеним щонайменше одним не-Н ВУ, Вс, В", В2, ВЗ, ВА, ДОА ДОВ, ДА, ДА або ВЗА; кожен з Х' та Х2 незалежно є О або 5; кожен з В", В2, ВЗ та В" незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, -ОН, -МО», -СМ, -5Е5, Сі-алкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Сз. 7циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, -М(В»)(Н8е), -ЩАЛ(С(-О0)НУ), -С(-0)-М(А»(АУ), - С(-0)-88, -(/-0)-ОН88, -«М(АЛ5(-0)288),. -55-0)2-М(В) (НЄ), -588 та -ОН8, де кожен з Сі-валкілу, Сз-7циклоалкілу та гетероциклоалкілу є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -СМ, оксо, -ОН, Сі-залкілу, Сч1- 4алкокси, С:.«галогеналкілу, Сі-4галогеналкокси, Сз-єциклоалкілу, -М(В8»)(Н8), -ЩАЛ(С(-О)АВ), - Ф(-0)-он8, -С(-О)Н, -С(-0)88, -С(-О)М(А(ве), -Щ(АЛ(5(-О288),. -5(-0)2-М(АР)(АЄ), -585 та - ОВ;
або Ве та В" разом з двома атомами карбону, до яких вони є приєднаними, утворюють анельований 5- або б-членний гетероарил, анельоване 5- або б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, анельоване 5- або б-ч-ленне циклоалкільне кільце або анельоване бензольне кільце, де кожне з анельованих кілець є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -СМ, -ОН, Сі-залкілу, Сі--алкокси, Сч-
агалогеналкілу та С.і-4галогеналкокси, та де анельоване гетероциклоалкільне кільце або анельоване циклоалкільне кільце є додатково необов'язково заміщеним 1, 2 або З оксо; В?» є Н, Сі-галкілом, С:і-«галогеналкілом або Сз-7циклоалкілом; Ве є Н або вибраний з групи, яка складається з С:-залкілу, Сі.4галогеналкілу, Сз-7циклоалкілу, 4- 10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-7циклоалкіл)-С1- 4алкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:1-4залкілу-, (Св-лоарил)-Сі-алкілу- та (5-10-членний гетероарил)-С:-залкілу-, де кожен з вибраних з групи є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з -ОН, -СМ, С. -залкілу, Сз-7циклоалкілу, Сі-«гідроксилалкілу, -5-С1-залкілу, -С(-О)Н, -С(-0)-Сі.лалкілу, -С(-0)-0-0.- 4алкілу, -Ф0(-0)-МН», -Ф(-0)-М(С:-залкілу)г, Сі-4галогеналкілу, Сі--алкокси та Сі.«галогеналкокси; або НА» та Вб разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членний гетероциклоалкіл або 5-10-ч-ленний гетероарил, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, оксо, - С(2О)Н, -С(-0)-Сілалкілу, -С(-О)ОН, -С(-0)-0О-С.і.лалкілу, -С(20)-МН»е, -С(-0)-М(Сі-залкілу)», - СМ, Сі-залкілу, С:і-4алкокси, С: -«гідроксилалкілу, Сі-«галогеналкілу та Сі. «галогеналкокси; В' вибирають з групи, яка складається з Н, Сі-залкілу та Сз.7циклоалкілу; ВАЗ вибирають з групи, яка складається з Сі-валкілу, Сзуциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарилу, 5-10--ленного гетероарилу, (Сз-7/циклоалкіл)-С:-залкілу-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С.і-залкілу-, (Свлоарил)-С:і-залкілу- та (5-10--ленний гетероарил)-С.- 4алкілу-, де кожен з вибраних з групи є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з Ко) яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -СЕз, -СМ, -ОН, оксо, -5-01- 4алкілу, С:-4алкілу, Сі-«галогеналкілу, Сгвалкенілу, Сгвалкінілу, Сзуциклоалкілу, С:-4алкокси та С: «галогеналкокси; кожен В? та В" незалежно вибирають з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, -5Е5, -МО», Сі-валкілу, Сі-вєгалогеналкілу, Сі-вєгідроксилалкілу, Сі-вєалкокси, С:-вгалогеналкокси, Сз. 7циклоалкілу, Сег-валкенілу, Сг-валкінілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-7циклоалкіл)-Сі-алкілу-, (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-залкілу-, (Св- тоарил)-Сі-лалкілу-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-залкілу-, -М(ВРУАЯ), -Щ(АЛ(С(-О)НАУВ), - 5(-О)2М(А(Ве), -С(-0)-М(В8»(Ве), -С(-0)-88, -С(-0)-ОН8, -585 та -ОНУ, де кожен з С:-валкілу, Сз- 7циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-7/циклоалкіл)-Сч1- 4алкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:1-4залкілу-, (Св-лоарил)-Сі-алкілу- та (5-10-членний гетероарил)-Сі-лалкілу- є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, -МО», Сі-залкілу, Сі- агідроксилалкілу, С:--алкокси, -М(В5)(Ве), -5-(С:-залкілу), -5(-0)2-(С1-залкілу), Свлоарилокси, |((Се- тоарил)-С:-галкілокси- необов'язково заміщений 1 або 2 Сі-лалкілами), оксо, -С(О)Н, -С(20)-С:- залкілу, -С(-0)0О-Сі-лалкілу, -С(-О)МН», -МНО(-О)Н, -МНО(-О)-(С:-залкілу), Сз-7циклоалкілу, 5- або б-членного гетероарилу, С:-«галогеналкілу та С:-4«галогеналкокси; кожен з ВО, Д" та В'"З незалежно вибирають з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, -5Е5, -МО», Сі-валкілу, С:-єгалогеналкілу, Сі-єгідроксилалкілу, Сі-вєалкокси, С:-єгалогеналкокси, Сз-. 7циклоалкілу, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Св-лоарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, (Сз-7циклоалкіл)-С:-залкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, (Св-оарил)-Сі-залкілу-, (5-10--ленний гетероарил)-С:1-залкілу-, -М(В)(8У), -ЖЩАЛ(С(-О)НА8), - 5(-О)2М(А(Ве), -С(-0)-М(В8»(Ве), -С(-0)-88, -С(-0)-ОН8, -585 та -ОНУ, де кожен з С:-валкілу, Сз- 7циклоалкілу, Св-осарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз- 7циклоалкіл)-Сі-залкілу-, (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, (Св-сарил)-С:-залкілу- та (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:і-залкілу- є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, -МО», Сі- 4алкілу, Сі-гідроксилалкілу, Сі-алкокси, -М(В?ХАЄ), -5-(Сі-залкілу), -5(-0)2-(Сі-залкілу), Св- тоарилокси, КСв-іосарил)-Сі-залкілокси-, необов'язково заміщений 1 або 2 С|і-залкілами|, оксо, - С(2О)Н, -С(0)-С:.лалкілу, -С(50)0-С:.-залкілу, -С(-О)МН», -МНО(-О)Н, -МНО(-О)-(С:-залкілу), Сз- бо 7циклоалкілу, 5- або б-ч-ленного гетероарилу, С:-«галогеналкілу та С:.«галогеналкокси;
кожен з ВА та НА незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, С:-валкілу, Сч- вгідроксилалкілу, Сг-єалкенілу, -5(-0)2М(А») (В), -С(-0)-М(А»(В8), -С(-0)-Н8, -С(-0)-ОН8, -588 5, - С(В8"З»-ОН, -С(8"2-05(-0)2Н, -С(А)2-ОР(-ОХОН)», -С(872-ОВИ5, -С(8192-0О0(-0)-875, -С(В)2- М(А?у(РУ), кожен з В'ОВ, ДА, ІД'2А та Д'ЗА незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, Сі-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сі-вгідроксилалкілу, Сз7циклоалкілу, Сзвалкенілу, Сз-валкінілу, Св-оарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, (Сз-7циклоалкіл)-Сі-залкілу-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, (Св-оарил)-С:і-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:- 4алкілу-, -2(-0)2М(А(Ае), -С(-0)-М(А»(Ае), -С(-0)-88 та -С(-0)-ОНВ, де кожен з С:-валкілу, Сз- 7циклоалкілу, Св-осарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз- 7циклоалкіл)-Сі-залкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.і-залкілу-, (Св-лоарил)-С:-4залкілу- та (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:і-залкілу- є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, -МО», Сі- 4алкілу, Сі-гідроксилалкілу, Сі-алкокси, -М(В?ХАЄ), -5-(Сі-залкілу), -5(-0)2-(Сі-залкілу), Св- тоарилокси, КСв-іосарил)-Сі-залкілокси-, необов'язково заміщений 1 або 2 С|і-залкілами|, оксо, - С(О)Н, -С(-0)-Сі.лалкілу, -С(-0)0О-Сі.лалкілу, -С(-О)МН», -МНО(-О)Н, -МНО(-О)-(Сі-залкілу), - ОСФ(-0)-С:.лалкілу, Сз7циклоалкілу, 5- або б-членного гетероарилу, Сі-лгалогеналкілу та С.- 4агалогеналкокси; кожен В" незалежно є Н або є вибраним з групи, яка складається з Сі-салкілу, Сз- тзациклоалкілу, Сг-оалкенілу, Сг-оалкінілу, Св-оарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, (Сз-4циклоалкіл)-С:і-оалкілу-, (4-14-членний гетероциклоалкіл)-Сч- іосалкілу-, (Св-сарил)-Сі-ісалкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:-іосалкілу-, де кожен з вибраних з групи є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, -МО», Сі-4алкілу, С: .«гідроксилалкілу, С:-4алкокси, - М(АХ(Ве), -Щ(А7С(-О)В8, -ЩАЛС(-ООНВВ, -ЖЩ(АОБ(-О)2Н88, -55-0)2М(А8»(ВАУ), -С(-0)-М(А») (РУ), - С(0)-НЯ, -С(-0)-ОН8, -5885, -ОН8, -5(-0)2-885, Свлоарилокси, МСв-осарил)-С:-залкілокси-, необов'язково заміщений 1 або 2 Сі.лалкілами|, оксо, -С(-О)Н, -МНО(-О)Н, Сз-7циклоалкілу, 5- або б-членного гетероарилу, С.:-«галогеналкілу та С:-4галогеналкокси; АВ? вибирають з групи, яка складається з Сі-гоалкілу, Сз-4циклоалкілу, Сг-гоалкенілу, Со- Зо гоалкінілу, Св-лоарилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз- тзациклоалкіл)-Сі-гоалкілу-, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-гоалкілу-, (Св-лоарил)-Сі-гоалкілу-, (5-10-членний гетероарил)-Сі-гоалкілу-, де кожен з вибраних з групи є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, -МО», Сі-алкілу, Сі-гідроксилалкілу, Сі-алкокси, -М(ВХНАЯ) -МЩ(А7С(-О)ВА8, - м(АС(-О)ОН8, -МЩ(А7(-О)288, -5(-0)2М(А)(В8У), -С(-0)-М(А»(Ае), -С(-0)-Н88, -С(-0)-ОВ8, -5Н88, -ОВ8, -5(-0)2-88, Свллоарилокси, (Св-оарил)-Сі-залкілокси-, необов'язково заміщений 1 або 2 С.- 4алкілами)|, оксо, -С(-О)Н, -МНО(-О)Н, Сз-7циклоалкілу, 5- або б-членного гетероарилу, Сі- лагалогеналкілу та Сі.«галогеналкокси; М є 0, 1 або 2; г єб або 1; та ІЗ Є 0, 1 або 2.
2. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій І" є О або 5.
3. Сполука за п. 1 або 2, або її фармацевтично прийнятна сіль, яка є сполукою формули ІВ-1, ІВ- 2, ІВ-3, ІВ-4 або ІВ-5, ІВ-6, ІВ-7, ІВ-8, ІВ-9 або ІВ-10: 5 во Ге Ге 4 е! 3 ж - - Нд в/ г В. в / З н рРЧМОВ о роз пт т , ІВ-1 ІВ-2
Ге вв? хх в" о ж т ОН тп подо - ХМ -З и -5 ги о ОВ Н ов т ти т т ІВ-3 ІВ-4 ОО 1 з 7 Ге тв 4 в" не р - Ні - / Мр во - пох Ь 4 1 - І й пон Є че / У, Ге Гей / Ге) - Шо тщоз т т , т чт , ІВ-5 ІВ-6 е в" 3 Мк в" в'в" о т 0. т І 5-х - Їх - ха; 1 во / а І 7 ГИ Я, Ге) - еВ -Щ то тот ІВ-7 ІВ-8 в 3 о в" вв?" о пи -7-0 їмА--- т 7-0 м-- че / У, т? Гей / о те / У, Гей в" щі о я рев Ш тот , тота ІВ-9 ІВ-10
4. Сполука за п. 1 або 2, або її фармацевтично прийнятна сіль, яка є сполукою формули ІА-1, ІА- 2, 1А-3, ІА-4, ІА-5, ІА-6, ІА-7, ІА-8, ІА-9, ІА-10, ІС-1, ІС-2, ІС-3, ІС-4, ІС-5, ІС-6, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, ІО-5, 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, ІЕ-1, ТЕ-2, ІТЕ-3, ІЕ-4 або ІЕ-5, ІЕ-6, ІЕ-7, ІЕ-8, ІЕ-9 або ІЕ-10: Ге З Гей р:Я ев! 23 р т - хі М- ге п щ | ж ума. т / У, 2 ве те 7 Ще во - Гак - го тла тот ІА-1 ІА-2 е" е о ру в" -3 ж - їз в' во г Ге "во т? ті т т ІА-3 ІД-4 в! ев ж в" 3 р - я т о | | (Її вия че / Х, в? в7 ча / У, 7 Ге - - ГУ то т , ІД-5 ІА-6 в Га: не) в" "во Ге) п НО - пода / 7 че / Ще 7 в" че / М, Ге о во -- ве - - т т? т т ІДА-7 ІА-8 Ге о Ге; Ге т в? Ге) В АСУ ; У. и ЩІ х Ге "о І 7 7 т т т пт" ІДА-9 ІА-10 1 з ле е! е3 ев" е г м пт із п х пт Ії / х х /х / те / м т Пе щ х т ШИ Мов ов х тома то ! ІС-1 ІС-2 в 2 в в в я 1 / хх М їм / Їх 2 4 л й у ве е щік х -т( Кв ща о пи п , точ ІС-З ІС-4 в" 3 в" в! 3 їм м - вв ща (в) - ов їд о то | тот ! ІС-5 ІС-6 - в Гази в Гай н т" ІЇ / М, т І! / У, м м у Ге в" їж 1 Ге в" ї то то І0-1 ІО-2 в вв' нн ве н т 5-3 пи І" й е - 9 ; г т в" щ х І Ге Зй в" їз точ тот , ІО-3 І0-4 т взв' н , й ве в е п -5-3 т Її М, мі / м 1 2 тн х те З Ре о їх тот , то ІО-5 І0-6 о 1 з 12 в! 3 н Гу -ЕГ НН на ' ух т Ух т - м М у - уки у в" в" щд о г й, б вддж о те пи т т ; 0-7 Іо-8 в" зи н в" вв" нн и о, / К по о, / К м їх 1 т чи ід у т в н що т птпи , т пт , І0-9 І0-10 б Фе в в? х в! еЗ х пт ІЛ / ЇЙ пт поко М М у 7 в' / - т в/н Н ЗА я рез т пти пт т Те Іе-2 ев" 23 2 ж в в3 Є ше / и о, / ї т НІ т і. м // Й М їм - 7 в" / що З З в / що -- ри Н ЗА т пт , пе пи , ІЕ-3 ІЕ-4 ввів? ж ' 300 в в (в) т Ії / / т / чу Х / що м-7 те / мов" ен н т / М, 2 во / - й ЗА тот , топ-я ІЕ-5 ІЕ-6 (о 1 з 13 в" е3 о і -:В Ге) л / т -2- їм т їх у ! | Й - й М 4 -2 У г а й що -3 в. в й н т? пи , т т ; ІЕ-7 ІЕ-8 в" е3 Ге) в" взв' о т" ІЇ / м т ІЗ / МІ їх - м- те (М ве / В ва М вн В из т т , т ти ІЕ-9 ІЕ-10
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: кожен В? незалежно вибирають з групи, яка складається з -СМ, С.:-4залкілу, Сі. 4галогеналкілу, Сз- ациклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де С:іалкіл НН? є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, С:і-алкокси та Сі-4«агалогеналкокси; та де кожен з Сз.ациклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу ВН? є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сі-залкілу, Сі-4«галогеналкілу, С:-«гідроксилалкілу, С:-4-алкокси та Сі-«галогеналкокси; ВА вибирають з групи, яка складається з Н, Сізалкілу, Сі-згідроксилалкілу, алілу, - З(-0)2М(АуАУ), -0(-0)-М(ВРХАУ), -0(-0)-88. -0(-0)-ОН88. -С(81У2-ОН, -С(835-05(-0)2Н, - С(В'2-ОР(-ОХОН)», -Ф(А192-ОВ» та -0(812-О0(-0)-8"5; А"9 вибирають з групи, яка складається з -СМ, Сі-залкілу, Сз4циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де Сі-4алкіл В"? є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, С:-далкокси та Сч- агалогеналкокси; та де кожен з Сзациклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу В'О є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сі-4алкілу, С.:-«галогеналкілу, С.-«гідроксилалкілу, Сч1- 4алкокси та С:-«галогеналкокси; ВА вибирають з групи, яка складається з Н, Сі-залкілу, С:і-згідроксилалкілу, Сг-галкенілу, - З(-0)2М(АуАУ), -0(-0)-М(ВРХАУ), -0(-0)-88. -0(-0)-ОН88. -С(81У2-ОН, -С(835-05(-0)2Н, - С(В'2-ОР(-ОХОН)», -Ф(А192-ОВ» та -0(812-0О0(-0)-В"»; та ВВ вибирають з групи, яка складається з Сі-залкілу, Сз4циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де Сі-4залкіл ВВ є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, С:-далкокси та Сч- агалогеналкокси; та де кожен з Сз4циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу В'ЗВ є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сі-4алкілу, С.:-«галогеналкілу, С.-«гідроксилалкілу, Сч1- 4алкокси та С: «галогеналкокси, кожен А" незалежно вибирають з групи, яка складається з -СМ, Сі-4алкілу, Сз«циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де Сі-залкіл В" є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сіалкокси та С:-галогеналкокси; та де кожен з Сз-ациклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу В" є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сч:-залкілу, Сі-«-галогеналкілу, Сі-лгідроксилалкілу, С:--алкокси та Сі-«галогеналкокси; А" вибирають з групи, яка складається з Сі-алкілу, Сзациклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де Сі-залкіл В": є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, С:-далкокси та Сч- агалогеналкокси; та де кожен з Сз4циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу ВА є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сі-4алкілу, С.:-«галогеналкілу, С.-«гідроксилалкілу, Сч1- 4алкокси та С:-«галогеналкокси; кожен В"? незалежно вибирають з групи, яка складається з -СМ, Сі-4алкілу, Сз-«-циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де Сі-залкіл І"? є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сіалкокси та С:-галогеналкокси; та де кожен з Сз-ациклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу НВ"? є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сч:-залкілу, Сі-«-галогеналкілу, БО Сі-лгідроксилалкілу, С:--алкокси та Сі.«галогеналкокси;
ВА вибирають з групи, яка складається з Сі-залкілу, Сз4циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де Сі-4алкіл В'2А є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, С:-далкокси та Сч- агалогеналкокси; та де кожен з Сз.ациклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу В'А є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сі-4алкілу, С.:-«галогеналкілу, С.-«гідроксилалкілу, Сч1- 4алкокси та С: «галогеналкокси; кожен В"З незалежно вибирають з групи, яка складається з -СМ, Сі-4алкілу, Сз«циклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де Сі-залкіл В"З є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сіалкокси та С:-галогеналкокси; та де кожен з Сз-ациклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу ВНЗ є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сч:-залкілу, Сі-«-галогеналкілу, Сі-лгідроксилалкілу, С:--алкокси та С.:.«галогеналкокси; та ВЗА вибирають з групи, яка складається з Сі-алкілу, Сзациклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу, де Сі-залкіл В'ЗА є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, С:-далкокси та Сч- агалогеналкокси; та де кожен з Сзациклоалкілу, циклопропілметилу та циклобутилметилу В'ЗА є необов'язково заміщеним 1, 2, З або 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сі-4алкілу, С.:-«галогеналкілу, С.-«гідроксилалкілу, Сч1- 4алкокси та С:.«галогеналкокси.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: кожен НВ? незалежно вибирають з групи, яка складається з Сі-залкілу, Сі-згалогеналкілу та циклопропілу; кожен з В" та В'ОВ незалежно вибирають з групи, яка складається з С: залкілу, Сі згалогеналкілу та циклопропілу; кожен з В"! та В": незалежно вибирають з групи, яка складається з С.і-залкілу, Сі згалогеналкілу та циклопропілу; кожен з В"2 та В'2А незалежно вибирають з групи, яка складається з С.і-залкілу, Сі згалогеналкілу Зо та циклопропілу; та кожен з ВЗ та ВЗА незалежно вибирають з групи, яка складається з С.і-залкілу, Сі згалогеналкілу та циклопропілу.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: кожен ЕВ? незалежно є метилом або етилом; кожен з ВО та КВ незалежно є метилом або етилом; кожен з В"! та В"А незалежно є метилом або етилом; кожен з В"!2 та В'2А незалежно є метилом або етилом; та кожен з ВЗ та В'"ЗА незалежно є метилом або етилом.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій кожен з В' та В? незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, -СМ, С:-валкілу, С:-вгалогеналкілу, С:-валкокси, Сі-вєгалогеналкокси, Сз-єциклоалкілу, -С(20)-(С:-аалкілу) та С(-0)-О-(С:-залкілу), де кожен з С:-валкілу та Сзєциклоалкілу є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, -ОН, -СМ, С:-залкілу, Сі-«галогеналкілу, С:-залкокси та Сч- агалогеналкокси.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій кожен з В' та 2 незалежно є Н, метилом або галогеном.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій кожен з В' та В?
є Н.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій кожен з ВЗ та БО В" незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, -СМ, -С:-залкілу, Сі-4алкокси та Сз-ациклоалкілу, де кожен з Сі-4алкілу та Сі-алкокси ВЗ та В" є необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, -ОН, Сі-алкокси та С- агалогеналюкокси; та де Сзациклоалкіл НЗ та В" є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, -ОН, С:-залкілу, С:-«галогеналкілу, Сі-алкокси та Сі.4галогеналкокси.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій В є Н; та В" є Н, галогеном або метилом, де метил є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН та С.і-алкокси.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій ВЗ є Н, та В" є (516) метилом.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій кожен з Т", Те, ТЗ та т" незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, -СМ, Сч-залкілу, Сч- агалогеналкілу, Со-алкенілу, С:і--алкокси, Сі-4галогеналкокси та Сз--циклоалкілу, де кожен з Сі- 4алкілу, Со4алкенілу та Сіалкокси з Т", Т2, ТЗ та Т" є необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, Сіалкокси та С:.4галогеналкокси; та де Сзациклоалкіл з Т", Т2, ТЗ та Т" є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СМ, С.і-алкілу, Сі-галогеналкілу, Сі-«гідроксилалкілу, С- «ціаноалкілу, С:-4алкокси та С:-«галогеналкокси.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій кожен з Т", т, ТЗ та ТТ? незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, галогену, С:-алкілу, Сч- агідроксилалкілу, Сі-4«агалогеналкілу, Сі-алкокси, С:-4агалогеналкокси, Сз-ациклоалкілу та Сз- 4агалогенциклоалкілу.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-15, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Т" вибирають з групи, яка складається з галогену, циклопропілу, галогенциклопропілу, метилу, Сігалогеналкілу, метокси та Сігалогеналкокси; та Т" є Н.
17. Сполука за п. 1, яка вибрана з групи, що складається з: (-)-6--4-К(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)діону; (-)-6-44-(З-хлор-5-флуорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4- (ІНЗН)діону; 6-4-(З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-5-етил-1-метилпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)діону; (-)-1,5-диметил-6-(2-метил-4-1Т3-«трифлуорметил)піридин-2-іл|оксиуфеніл)піримідин-2,4- (ІНЗН)діону; (-)-6-44-(З-хлор-5-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4- (ІНЗН)діону; 6-14-(З-хлор-4-метилпіридин-2-іл)окси|феніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)діону; (-)-6-(4-3-(дирлуорметокси)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4- (ІНЗН)діону; (4)-5-(4-З-(дифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-3(2Н)ону; Зо 6-4-(З-хлорпіридин-2-іл)усульфаніл|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)діону; 5-4-((З-хлор-4-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-3(2Н)ону; 5-4-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-3(2Н)ону; 5-4-(З-йодпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-3(2Н)ону; (-)-6-44-(З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)діону; 5-4-(З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-З(2Н)ону; 5-(4-ПЗ-(дифлуорметокси)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин-3(2Н)ону; 5-(4-Ц4-метокси-3-(трифлуорметил)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-4,6-диметилпіридазин- З(2Н)ону; (4)-4,6-диметил-5-(2-метил-4-/ІЗ-"-«трифлуорметил)піридин-2-іл|Іоксиу)феніл)піридазин-3(2Н)ону; 6-4-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси|феніл)-1,5-диметилпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)діону; 6-14-(З-хлор-4-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіразин-2(1Н)ону; 6-14-(З-хлор-4-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5-диметилпіримідин-2(1Н)ону та 1-циклопропіл-6-(4-((3--дифлуорметил)піридин-2-іл)окси)-2-метилфеніл)-5-метилпіримідин-2,4-
(1Н.ЗН)діону, або її фармацевтично прийнятна сіль.
18. Сполука за п. 1, яка є (ж)-6-44-((З-хлор-5--флуорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)діоном, або її фармацевтично прийнятна сіль.
19. Сполука за п. 1, яка є (-)-6-44-((З-хлор-5--флуорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4-«1Н,ЗН)діоном, або її фармацевтично прийнятна сіль.
20. Сполука за п. 1, яка є (ж)-1,5-диметил-6-(2-метил-4-((З-«трифлуорметил)піридин-2- іл|Іоксиуфеніл)піримідин-2,4-(1Н,ЗН)діоном, або її фармацевтично прийнятна сіль.
21. Сполука за п. 1, яка є (-)-1,5-диметил-6-(2-метил-4-/|З-«-«трифлуорметил)піридин-2- іл|Іоксиуфеніл)піримідин-2,4-(1Н,ЗН)діоном, або її фармацевтично прийнятна сіль.
22. Сполука за п. 1, яка є /((ї)-6--4-(З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)діоном, або її фармацевтично прийнятна сіль.
23. Сполука за п. 01, яка є /((-)-6--4-(З-хлорпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)діоном, або її фармацевтично прийнятна сіль.
24. Сполука за п. 1, яка є (ж)-6-44-((З-циклопропілпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)діоном, або її фармацевтично прийнятна сіль.
25. Сполука за п. 1, яка є (-)-6-44-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)діоном, або її фармацевтично прийнятна сіль.
26. Сполука за п. 1, яка є (ж)-6--А-((З-хлор-5-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4-(1Н,ЗН)діоном, або її фармацевтично прийнятна сіль.
27. Сполука за п. 1, яка є (-)-6--4-((З-хлор-5-метилпіридин-2-іл)окси|-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4-«1Н,ЗН)діоном, або її фармацевтично прийнятна сіль.
28. Сполука за п. 1, яка є (ж)-6-(4-ІЗ-дифлуорметокси)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4-«1Н,ЗН)діоном, або її фармацевтично прийнятна сіль.
29. Сполука за п. 1, яка є (-)-6-(4-1З3-(дифлуорметокси)піридин-2-іл|окси)-2-метилфеніл)-1,5- диметилпіримідин-2,4-«1Н,ЗН)діоном, або її фармацевтично прийнятна сіль.
30. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-29, або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний носій.
31. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-29, або її фармацевтично прийнятної солі, в лікуванні розладу, який вибрано з групи, що складається з шизофренії, когнітивного порушення, дефіциту уваги розладу гіперактивності (АОНО), імпульсивності, компульсивного потягу до азартних ігор, переїдання, розладу аутистичного спектра, помірного когнітивного порушення (МС), вікового зниження когнітивної здібності, деменції, синдрому неспокійних ніг (ВІ 5), хвороби Паркінсона, хореї Гентінгтона, тривоги, депресії, великого депресивного розладу (МО), резистентної до лікування депресії (ТВО), біполярного розладу, хронічної апатії, ангедонії, хронічної втоми, посттравматичного стресового розладу, сезонного афективного розладу, соціального тривожного розладу, післяпологової депресії, серотонінового синдрому, токсикоманії та залежності від лікарських засобів, рецидивів залежності від лікарського засобу, синдрому Туретта, пізньої дискінезії, сонливості, надмірної денної сонливості, кахексії, неуважності, статевої дисфункції, мігрені, системного червоного вовчака (51 Е), гіперглікемії, атеросклерозу, дисліпідемії, ожиріння, цукрового діабету, сепсису, післяїшемічного каналікулярного некрозу, ниркової недостатності, гіпонатріємії, стійкого набряку, нарколепсії, гіпертензії, застійної серцевої недостатності, післяопераційної очної гіпотонії, розладу сну та болю.
32. Застосування за п. 31, в якому розлад вибрано з групи, що складається з шизофренії, Зо когнітивного порушення, помірного когнітивного порушення (МС), вікового зниження когнітивної здібності, деменції та хвороби Паркінсона. 000 КомпютернаверсткаЛ.Ціхановська.д (00000000 Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201510712A 2013-06-27 2014-06-13 Гетероароматичні сполуки та їх застосування як лігандів d1 допаміну UA112945C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361840144P 2013-06-27 2013-06-27
PCT/IB2014/062217 WO2014207601A1 (en) 2013-06-27 2014-06-13 Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA112945C2 true UA112945C2 (uk) 2016-11-10

Family

ID=51205521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201510712A UA112945C2 (uk) 2013-06-27 2014-06-13 Гетероароматичні сполуки та їх застосування як лігандів d1 допаміну

Country Status (42)

Country Link
US (9) US9527831B2 (uk)
EP (2) EP3421462B1 (uk)
JP (1) JP6026024B2 (uk)
KR (1) KR101781723B1 (uk)
CN (1) CN105324376B (uk)
AP (1) AP2015008844A0 (uk)
AR (1) AR096748A1 (uk)
AU (1) AU2014300673B2 (uk)
BR (1) BR122023004130B1 (uk)
CA (1) CA2916653C (uk)
CL (1) CL2015003735A1 (uk)
CR (1) CR20150634A (uk)
CU (1) CU24334B1 (uk)
DK (2) DK3421462T3 (uk)
DO (1) DOP2015000302A (uk)
EA (1) EA028637B1 (uk)
EC (1) ECSP16003103A (uk)
ES (2) ES2729630T3 (uk)
FI (1) FI3421462T3 (uk)
GT (1) GT201500350A (uk)
HK (1) HK1215435A1 (uk)
HR (2) HRP20230546T1 (uk)
HU (2) HUE062265T2 (uk)
IL (1) IL242480B (uk)
MA (1) MA38661A1 (uk)
MD (1) MD20150122A2 (uk)
MX (2) MX2020013099A (uk)
NI (1) NI201500179A (uk)
NZ (1) NZ713762A (uk)
PE (1) PE20160664A1 (uk)
PH (1) PH12015502502A1 (uk)
PL (2) PL3421462T3 (uk)
PT (2) PT3421462T (uk)
RS (2) RS59018B1 (uk)
SG (1) SG11201509186TA (uk)
TN (1) TN2015000547A1 (uk)
TR (1) TR201907981T4 (uk)
TW (1) TWI508957B (uk)
UA (1) UA112945C2 (uk)
UY (1) UY35628A (uk)
WO (1) WO2014207601A1 (uk)
ZA (1) ZA201508252B (uk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150291625A1 (en) 2012-11-08 2015-10-15 Pfizer Inc. Heteroaromatic Compounds and their Use as Dopamine D1 Ligands
JP6026024B2 (ja) 2013-06-27 2016-11-16 ファイザー・インク 複素芳香族化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用
WO2015162518A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
CA2946471C (en) 2014-04-25 2018-08-07 Pfizer Inc. Fused bicyclic heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
PE20170009A1 (es) * 2014-04-25 2017-03-17 Pfizer Compuestos heteroaromaticos y su uso como ligandos de dopamina d1
EP3137454A1 (en) 2014-04-28 2017-03-08 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
WO2015166366A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds and their use as dopamine d1 ligands
JOP20150177B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
CN111153859B (zh) * 2015-04-15 2021-09-03 江苏恩华药业股份有限公司 哒嗪酮类衍生物及其应用
CA3001974A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-dihydroxy-nicotinamides as apj agonists
DK3389727T3 (da) 2015-12-18 2020-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Radioaktivt mærkede mglur2/3-pet-ligander
ES2820823T3 (es) 2015-12-18 2021-04-22 Janssen Pharmaceutica Nv Ligandos PET mGluR2/3 radiomarcados
JP6929857B2 (ja) 2016-01-15 2021-09-01 ファイザー・インク ６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピンドーパミンＤ３リガンド
MA43761A (fr) 2016-03-24 2021-05-05 Bristol Myers Squibb Co 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides comme inhibiteurs de la apj
SI3438095T1 (sl) 2016-03-30 2021-09-30 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Piridazinonska spojina ali njena sol in herbicid, ki jo vsebuje
CN108530310A (zh) * 2017-03-02 2018-09-14 中国科学院上海药物研究所 2-(取代苯杂基)芳香甲酸类fto抑制剂，其制备方法及其应用
JP2023522949A (ja) 2020-04-23 2023-06-01 オプナ バイオ ソシエテ アノニム Ｃｄ７３調節のための化合物及び方法並びにそれらの表示
WO2023102087A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Teva Czech Industries S.R.O Solid state forms of tavapadon and processes for preparation thereof
WO2023143321A1 (zh) * 2022-01-29 2023-08-03 苏州科睿思制药有限公司 他伐帕敦的晶型及其制备方法和用途

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5025142B1 (uk) 1969-07-30 1975-08-21
JPS5039272B1 (uk) 1970-07-14 1975-12-16
JPS5025142A (uk) 1973-07-06 1975-03-17
JPS5039272A (uk) 1973-08-10 1975-04-11
JPS5516432B2 (uk) 1974-05-28 1980-05-01
JPS51113899A (en) 1975-03-27 1976-10-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Method for preparing novel tetrazole derivatives
JPS522031A (en) 1975-06-24 1977-01-08 Japan Niyuupureito Hokushiyou Sunshade device
DE2861615D1 (en) 1978-01-02 1982-03-11 Ciba Geigy Ag Phenoxy-alkyl oxazolines, their preparation, compositions containing them and their application as herbicides
EP0101662A3 (de) 1982-06-25 1985-12-04 Ciba-Geigy Ag Benzoylparabansäuren
US4550108A (en) 1983-08-17 1985-10-29 Ciba Geigy Corporation 1,3,5-Oxadiazine-2,4-diones and pesticidal use
US4723015A (en) 1983-10-17 1988-02-02 Ciba-Geigy Corporation Certain insecticidal N-2-pyridyloxyphenylbenzimidates
IL73611A0 (en) 1983-12-06 1985-02-28 Nippon Soda Co 1,2,4-oxa-and thiadiazolin-3-one derivatives,their preparation and their use as insecticides and fungicides
JPS61275271A (ja) 1985-05-30 1986-12-05 Nippon Soda Co Ltd １，２，４−オキサ（チア）ジアゾリン誘導体、その製造方法，殺虫剤及び農園芸用殺菌剤
DE3545786A1 (de) 1985-12-21 1987-06-25 Schering Ag Pyrazolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als mittel mit insektizider wirkung
DE3545569A1 (de) 1985-12-21 1987-06-25 Hoechst Ag Neue pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltene mittel und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
DE3631511A1 (de) 1986-09-12 1988-03-24 Schering Ag 5-halogen-1,2,4-triazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als akarizide und insektizide mittel
EP0296518A1 (de) 1987-06-22 1988-12-28 Ciba-Geigy Ag Neue Phenylether-derivate als Mikrobizide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE3826855A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-15 Cassella Ag 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPH0259573A (ja) 1988-08-23 1990-02-28 Mitsubishi Kasei Corp ２（１ｈ）−ピリミジノン誘導体又はその塩類
JPH0259574A (ja) 1988-08-23 1990-02-28 Mitsubishi Kasei Corp ピラジノン誘導体又はその塩類
US5066667A (en) 1989-06-26 1991-11-19 Ciba-Geigy Corporation Thioxotetrazolines and insecticidal use thereof
EP0438209B1 (en) 1990-01-18 1994-09-21 Nissan Chemical Industries, Limited Uracil derivatives and pesticides containing the same as active ingredient
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
JPH03261783A (ja) 1990-03-12 1991-11-21 Suntory Ltd １，２，４―トリアジンジオン化合物及びそれを有効成分とする抗コクシジウム剤
DE4030042A1 (de) 1990-05-17 1991-11-21 Bayer Ag Verwendung von substituierten 1,2,4-triazindionen
JP3018422B2 (ja) 1990-07-27 2000-03-13 日東紡績株式会社 床 材
US5630962A (en) 1990-12-19 1997-05-20 Hoechst Aktiengesellschaft 2-Fluoropyridines, their preparation and their use in liquid crystal mixtures
JPH0539272A (ja) 1991-01-09 1993-02-19 Nissan Chem Ind Ltd ピリミジンジオン誘導体および除草剤
JPH0525142A (ja) 1991-07-12 1993-02-02 Nissan Chem Ind Ltd ウラシル誘導体及び有害生物防除剤
JPH05202031A (ja) 1992-01-28 1993-08-10 Nissan Chem Ind Ltd Ｎ−アミノピリミジンジオン誘導体および除草剤
EP0630370A1 (en) 1992-03-11 1994-12-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal oxazolidinones
US5482951A (en) 1992-05-29 1996-01-09 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Triazole derivatives as well as insecticide and acaricide
JPH07501084A (ja) 1992-08-31 1995-02-02 チバ−ガイギー　アクチェンゲゼルシャフト ４，５−ジシアノイミダゾール誘導体及びそれらを含む農薬（ｐｅｓｔｉｃｉｄａｌ）組成物
AU673881B2 (en) 1992-12-25 1996-11-28 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic derivative and pest control agent
JP3261783B2 (ja) 1993-02-04 2002-03-04 ミノルタ株式会社 光変調素子
JP3682075B2 (ja) 1993-04-16 2005-08-10 クミアイ化学工業株式会社 トリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤
EP0712847A4 (en) 1993-08-11 1997-05-28 Nippon Soda Co IMIDAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF AS A PEST CONTROL
JPH0873446A (ja) 1994-04-22 1996-03-19 Nippon Soda Co Ltd ヘテロ環化合物および殺虫・殺ダニ剤
JPH0827120A (ja) 1994-07-08 1996-01-30 Nissan Chem Ind Ltd テトラヒドロピリミジノン誘導体
JPH08217777A (ja) 1995-02-10 1996-08-27 Nippon Nohyaku Co Ltd ２−ピラゾリン−５−オン誘導体及びその中間体並びに除草剤
DE19518681A1 (de) 1995-05-22 1996-11-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-1,3-oxazinen
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
JPH09291282A (ja) 1996-04-26 1997-11-11 Sumitomo Chem Co Ltd 安定化した液晶材料およびこれを用いた液晶素子
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
JP2001521027A (ja) * 1997-10-27 2001-11-06 アイエスケー・アメリカズ・インコーポレーティッド 置換ベンゼン化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有する除草剤組成物及び落葉剤組成物
US6521641B1 (en) 1998-10-08 2003-02-18 Allergan, Inc. Male anti-fertility agents
AU1130700A (en) 1998-10-23 2000-05-15 Dow Agrosciences Llc Insecticidal 1-(substituted pyridyl)-1,2,4-triazoles
GB9903671D0 (en) 1999-02-17 1999-04-14 Cenes Ltd Dopamine D-1 receptor agonist compounds
BR0107662A (pt) 2000-01-18 2002-11-19 Pfizer Prod Inc Antagonistas do fator de liberação de corticotropina
MXPA02009763A (es) 2000-04-04 2003-03-27 Shionogi & Co Composiciones aceitosas las cuales contienen farmacos altamente solubles en grasa.
US6599926B2 (en) 2000-06-23 2003-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-phenyl substituted factor Xa inhibitors
US6476055B1 (en) 2001-03-28 2002-11-05 Nippon Soda Co. Ltd. 5,5-disubstituted thiazolidine derivative pesticides
US7501429B2 (en) 2001-04-11 2009-03-10 Queen's University At Kingston Pyrimidine compounds as anti-ictogenic and/or anti-epileptogenic agents
US20020193403A1 (en) 2001-05-03 2002-12-19 Allergan Sales, Inc. Methods of treating hyperlipidemia
BR0209499A (pt) 2001-05-09 2004-07-06 Sumitomo Chem Takeda Agro Co Composto, processo para produzir o composto, e, composição pesticida
AR036873A1 (es) 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
EP1465869B1 (en) 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
AU2003220401A1 (en) 2002-03-18 2003-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as inhibitors of tnf-alpha converting enzyme (tace) and matrix metalloproteinases
AU2003261713A1 (en) 2002-08-26 2004-03-11 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted benzanilide compound and pest control agent
AU2003276201A1 (en) 2002-11-11 2004-06-03 Bayer Healthcare Ag Phenyl or heteroaryl amino alkane derivatives as ip receptor antagonist
US20040171075A1 (en) 2002-12-31 2004-09-02 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
EP1628666B1 (en) 2003-05-14 2015-09-23 NeuroGenetic Pharmaceuticals, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
US6969744B2 (en) 2003-06-19 2005-11-29 University Of Southern Mississippi Living and quasiliving cationic telechelic polymers quenched by N-substituted pyrrole and methods for their preparation
BRPI0414130B8 (pt) 2003-09-03 2021-05-25 Askat Inc compostos de fenilamida ou piridilamida, seu uso e composições farmacêuticas que os compreendem.
JP4451849B2 (ja) 2003-11-28 2010-04-14 日本曹達株式会社 アリール複素環誘導体および農園芸用殺菌剤および殺虫剤
JP2005272452A (ja) 2004-02-23 2005-10-06 Nissan Chem Ind Ltd 置換ベンズアニリド化合物及び有害生物防除剤
US20090036495A1 (en) 2004-04-20 2009-02-05 Pfizer, Inc. Combinations Comprising Alpha-2-Delta Ligands and Ep4 Receptor Antagonists
WO2005113494A2 (en) 2004-05-07 2005-12-01 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
TW200612827A (en) 2004-08-25 2006-05-01 Sumitomo Chemical Co Insecticide composition
JP5301991B2 (ja) * 2005-07-29 2013-09-25 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 新規なベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール誘導体
US7973060B2 (en) 2005-10-13 2011-07-05 Crystalgenomics, Inc. Fab I inhibitor and process for preparing same
GB0524786D0 (en) 2005-12-05 2006-01-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US7560551B2 (en) 2006-01-23 2009-07-14 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
CN101384568B (zh) 2006-02-15 2012-12-12 雅培制药有限公司 乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
JP5025142B2 (ja) 2006-02-27 2012-09-12 株式会社東芝 モータ制御装置
AU2007225836A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
AU2007246172A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Avexa Limited Integrase inhibitors 3
TW200817364A (en) 2006-09-21 2008-04-16 Nicholas Piramal India Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
US20090318465A1 (en) 2006-09-21 2009-12-24 Rosalind Adaikalasamy Marita Method for identifying compounds that act as insulin-sensitizers
KR101504669B1 (ko) 2006-10-19 2015-03-20 시그날 파마소티칼 엘엘씨 헤테로아릴 화합물, 이들의 조성물 그리고 단백질 키나아제 억제제로서의 이들의 용도
EP1916240A1 (en) 2006-10-25 2008-04-30 Syngeta Participations AG Pyridazine derivatives
DE102007003036A1 (de) 2006-12-20 2008-06-26 Bayer Cropscience Ag Pyrimidinylpyrazole
AR065081A1 (es) 2007-01-29 2009-05-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de quinazolinona y pirimidona fusionados y composicion farmaceutica
CA2677949C (en) 2007-02-22 2016-02-09 Paul Anthony Worthington Iminipyridine derivatives and their uses as microbiocides
AR065622A1 (es) 2007-03-07 2009-06-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN101294257B (zh) 2007-04-23 2014-06-18 株式会社神户制钢所 焊接热影响部的韧性优异的钢材及其制造方法
JP2009062290A (ja) 2007-09-04 2009-03-26 Takeda Chem Ind Ltd シクロプロパン化合物
TW200922566A (en) * 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
AU2008320875B2 (en) 2007-10-31 2013-08-01 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2274280A2 (en) 2008-04-16 2011-01-19 Biolipox AB Bis-aryl compounds for use as medicaments
US20110112193A1 (en) 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
EP2328586A2 (en) 2008-05-20 2011-06-08 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
AU2009262241B2 (en) 2008-06-25 2014-05-22 Forum Pharmaceuticals Inc. 1, 2 disubstituted heterocyclic compounds
CA2736970A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Biolipox Ab Pyrimidinone derivatives for use as medicaments
WO2010064688A1 (ja) 2008-12-03 2010-06-10 日本農薬株式会社 ピリミジン誘導体及び該誘導体を含有する農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
WO2010068788A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic amides as btk inhibitors
JP5053459B2 (ja) 2009-01-12 2012-10-17 アイカジェン， インコーポレイテッド スルホンアミド誘導体
EP2246335A1 (de) 2009-02-17 2010-11-03 Bayer CropScience AG Aminopyrimidinamide als Schädlingsbekämpfungsmittel
AU2011223888B2 (en) * 2010-03-04 2015-07-02 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
US8927561B2 (en) 2010-04-23 2015-01-06 Kineta, Inc. Pyrimidinedione anti-viral compounds
KR20120018236A (ko) 2010-07-23 2012-03-02 현대약품 주식회사 치환된 피리미디닐 유도체 및 이의 제조방법
CN103180326B (zh) 2010-08-10 2015-06-10 武田药品工业株式会社 杂环化合物及其用途
CN103153955A (zh) 2010-09-17 2013-06-12 普渡制药公司 吡啶化合物及其用途
ME02873B (me) * 2011-09-02 2018-04-20 Purdue Pharma Lp Pirimidini kao blokatori natrijumskog kanala
UA111687C2 (uk) 2012-11-08 2016-05-25 Пфайзер Інк. Гетероароматичні сполуки як ліганди допаміну d1
US20150291625A1 (en) * 2012-11-08 2015-10-15 Pfizer Inc. Heteroaromatic Compounds and their Use as Dopamine D1 Ligands
WO2014119770A1 (ja) * 2013-01-30 2014-08-07 住友化学株式会社 ピリダジノン化合物及びそれを含有する除草剤
JP6026024B2 (ja) * 2013-06-27 2016-11-16 ファイザー・インク 複素芳香族化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用

Also Published As

Publication number Publication date
ES2729630T3 (es) 2019-11-05
CA2916653A1 (en) 2014-12-31
NZ713762A (en) 2018-03-23
US20190002439A1 (en) 2019-01-03
DOP2015000302A (es) 2016-02-29
US20150175573A1 (en) 2015-06-25
PL3421462T3 (pl) 2023-09-11
US20180037571A1 (en) 2018-02-08
AU2014300673B2 (en) 2017-12-14
US10093655B2 (en) 2018-10-09
RS59018B1 (sr) 2019-08-30
MD20150122A2 (ro) 2016-05-31
US20150005313A1 (en) 2015-01-01
JP6026024B2 (ja) 2016-11-16
EA028637B1 (ru) 2017-12-29
UY35628A (es) 2015-01-30
US20170057947A1 (en) 2017-03-02
ES2948192T3 (es) 2023-09-01
US10696658B2 (en) 2020-06-30
US20200283407A1 (en) 2020-09-10
AR096748A1 (es) 2016-02-03
CL2015003735A1 (es) 2016-06-24
JP2016531083A (ja) 2016-10-06
SG11201509186TA (en) 2016-01-28
HRP20230546T1 (hr) 2023-08-04
KR20160014665A (ko) 2016-02-11
ZA201508252B (en) 2019-04-24
CR20150634A (es) 2016-01-04
MA38661A1 (fr) 2017-03-31
TW201512185A (zh) 2015-04-01
DK3421462T3 (da) 2023-06-12
EP3421462B1 (en) 2023-04-05
PT3013813T (pt) 2019-06-14
BR112015030101A2 (pt) 2017-07-25
HRP20191163T1 (hr) 2019-10-04
TWI508957B (zh) 2015-11-21
US20190367485A1 (en) 2019-12-05
HUE062265T2 (hu) 2023-10-28
IL242480B (en) 2019-09-26
WO2014207601A1 (en) 2014-12-31
EP3013813A1 (en) 2016-05-04
IL242480A0 (en) 2016-02-01
US10421744B2 (en) 2019-09-24
TN2015000547A1 (fr) 2017-04-06
PT3421462T (pt) 2023-06-29
MX2015017169A (es) 2016-04-06
EP3421462A1 (en) 2019-01-02
AU2014300673A1 (en) 2015-11-12
CN105324376B (zh) 2017-06-23
US20210300899A1 (en) 2021-09-30
EA201592146A1 (ru) 2016-05-31
EP3013813B1 (en) 2019-04-03
BR122023004130B1 (pt) 2023-12-12
RS64342B1 (sr) 2023-08-31
US9107923B2 (en) 2015-08-18
US9139561B2 (en) 2015-09-22
PL3013813T3 (pl) 2019-10-31
CU20150180A7 (es) 2016-05-30
HK1215435A1 (zh) 2016-08-26
US9527831B2 (en) 2016-12-27
GT201500350A (es) 2017-09-28
ECSP16003103A (es) 2017-08-31
US9822097B2 (en) 2017-11-21
PH12015502502A1 (en) 2016-02-22
HUE043705T2 (hu) 2019-09-30
CN105324376A (zh) 2016-02-10
DK3013813T3 (da) 2019-06-03
AP2015008844A0 (en) 2015-11-30
KR101781723B1 (ko) 2017-10-23
TR201907981T4 (tr) 2019-06-21
MX2020013099A (es) 2022-07-26
FI3421462T3 (fi) 2023-06-26
CU24334B1 (es) 2018-04-03
NI201500179A (es) 2016-02-11
CA2916653C (en) 2017-07-18
PE20160664A1 (es) 2016-07-09
US11964961B2 (en) 2024-04-23
US11014909B2 (en) 2021-05-25
US20150196561A1 (en) 2015-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA112945C2 (uk) Гетероароматичні сполуки та їх застосування як лігандів d1 допаміну
JP6190076B2 (ja) 複素芳香族化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用
JP6239149B2 (ja) 複素芳香族化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用
JP6564394B2 (ja) 複素環式化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用
OA17657A (en) Heteroaromatic compounds and their use as Dopamine DI ligands
BR112015030101B1 (pt) Compostos heteroaromáticos, composição farmacêutica e uso dos referidos compostos no tratamento de distúrbios mediados ou associados a dopamina d1