JP2016531083A - 複素芳香族化合物およびそのドーパミンd1リガンドとしての使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
T1、T2、T3、およびT4のそれぞれは、H、ハロゲン、−CN、−SF5、−OH、−N(Ra)(Rb)、−C(=O)−N(Ra)(Rb)、−C(=O)−ORc、−C(=O)−Rd、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−S−(C1〜6アルキル)、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3〜7シクロアルコキシ、5または6員ヘテロアリール、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルからなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−S−(C1〜6アルキル)、およびC1〜6アルコキシのそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−N(Ra)(Rb)、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、および−S−(C1〜4アルキル)からなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、T1、T2、およびT3の前記C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3〜7シクロアルコキシ、5または6員ヘテロアリール、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルのそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、オキソ、−N(Ra)(Rb)、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−N(Ra)(Rb)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4シアノアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、および−S−(C1〜4アルキル)からなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
L1は、O、S、NH、N(C1〜4アルキル)、N(−C1〜2アルキル−C3〜4シクロアルキル)、およびN(C3〜6シクロアルキル)からなる群から選択され、
RaおよびRbのそれぞれは、H、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル、またはビシクロ[1.1.1]ペンタン−2−イル)、およびシクロプロピルメチルからなる群から独立に選択されるか、
またはRaおよびRbは、それらが結合しているN原子と一緒に、ハロゲン、−OH、−CN、オキソ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4シアノアルキル、C1〜4アルコキシ、−S−(C1〜4アルキル)、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクロアルキル(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、または7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)を形成しており、
RcおよびRdのそれぞれは、独立に、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル−C1〜2アルキル−、またはC3〜4シクロアルキルであり、
Q1は、Q1a、Q1b、Q1c、Q1d、およびQ1eからなる群から選択され:
X1およびX2のそれぞれは、独立に、OまたはSであり、
R1、R2、R3、およびR4のそれぞれは、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−CN、−SF5、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−CN、オキソ、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−OR8、−C(=O)H、−C(=O)R8、−C(=O)N(R5)(R6)、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいか、
またはR2およびR4は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒に、縮合5もしくは6員ヘテロアリール、縮合5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環、縮合5もしくは6員シクロアルキル環、または縮合ベンゼン環を形成しており、この縮合環のそれぞれは、ハロ、−CN、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、前記縮合ヘテロシクロアルキル環または縮合シクロアルキル環は、1、2、または3個のオキソでさらに置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜7シクロアルキルであり、
R6は、Hであるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、この群からの選択肢のそれぞれは、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、−S−C1〜4アルキル、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよいか、
またはR5およびR6は、それらが結合しているN原子と一緒に、ハロゲン、−OH、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)OH、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成しており、
R7は、H、C1〜4アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、この群からの選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、オキソ、−S−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
各R9およびR12は、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
R10、R11およびR13のそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
R9AおよびR10Aのそれぞれは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C2〜6アルケニル、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR15、−C(R14)2−OH、−C(R14)2−OS(=O)2H、−C(R14)2−OP(=O)(OH)2、−C(R14)2−OR15、−C(R14)2−OC(=O)−R15、−C(R14)2−N(R5)(R6)からなる群から独立に選択され、
R10B、R11A、R12A、およびR13Aのそれぞれは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、および−C(=O)−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、−OC(=O)−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
各R14は、独立に、Hであるか、またはC1〜10アルキル、C3〜14シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜14シクロアルキル)−C1〜10アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜10アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜10アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜10アルキル−からなる群から選択され、この群からの選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R7)C(=O)OR8、−N(R7)S(=O)2R8、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR8、−OR8、−S(=O)2−R8、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−NHC(=O)H、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
R15は、C1〜20アルキル、C3〜14シクロアルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、C6〜10アリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜14シクロアルキル)−C1〜20アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜20アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜20アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜20アルキル−からなる群から選択され、この群からの選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R7)C(=O)OR8、−N(R7)S(=O)2R8、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR8、−OR8、−S(=O)2−R8、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−NHC(=O)H、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
t1は、0、1、または2であり、
t2は、0または1であり、
t3は、0、1、または2である]。
R10は、−CN、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルからなる群から選択され、R10の前記C1〜4アルキルは、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R10の前記C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルのそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4シアノアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R10Aは、H、C1〜3アルキル、C1〜3ヒドロキシルアルキル、C2〜4アルケニル、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−C(R14)2−OH、−C(R14)2−OS(=O)2H、−C(R14)2−OP(=O)(OH)2、−C(R14)2−OR15、および−C(R14)2−OC(=O)−R15からなる群から選択され、
R10Bは、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルからなる群から選択され、R10Bの前記C1〜4アルキルは、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R10Bの前記C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルのそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4シアノアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
各R11は、−CN、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルからなる群から独立に選択され、R11の前記C1〜4アルキルは、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R11の前記C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルのそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4シアノアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R11Aは、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルからなる群から選択され、R11Aの前記C1〜4アルキルは、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R11Aの前記C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルのそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4シアノアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
(−)−6−{4−[(3−シクロプロピルピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(−)−6−{4−[(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−{4−[(3−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−5−エチル−1−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(−)−1,5−ジメチル−6−(2−メチル−4−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(−)−6−{4−[(3−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−{4−[(3−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(−)−6−(4−{[3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチルフェニル)−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(+)−5−(4−{[3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチルフェニル)−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
6−{4−[(3−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−{4−[(3−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
5−{4−[(3−シクロプロピルピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
5−{4−[(3−ヨードピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
(−)−6−{4−[(3−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−{4−[(3−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
5−(4−{[3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチルフェニル)−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
5−(4−{[4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチルフェニル)−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
(+)−4,6−ジメチル−5−(2−メチル−4−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)ピリダジン−3(2H)−オン;
6−{4−[(3−シクロプロピルピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−{4−[(3−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピラジン−2(1H)−オン;
6−{4−[(3−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2(1H)−オン;および
1−シクロプロピル−6−(4−((3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)−5−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
から選択される化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を提供する。
(i)塩酸ドネペジル(ARICEPT、MEMAC)などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬;またはPreladenant(SCH 420814)またはSCH 412348などのAdenosine A2A受容体アンタゴニスト;
(ii)pan HLA DR結合エピトープ(PADRE)にコンジュゲートしたAβ1−15およびACC−001(Elan/Wyeth)などのアミロイド−β(またはその断片);
(iii)バピヌズマブ(AAB−001としても知られている)およびAAB−002(Wyeth/Elan)などのアミロイド−β(またはその断片)に対する抗体;
(iv)コロストリニンおよびビスノルシムセリン(bisnorcymserine)(BNCとしても知られている)などのアミロイド低下性(amyloid−lowering)または阻害性薬剤(アミロイド産生、蓄積、原線維化を減少させるものを含む)および;
(v)クロニジン(CATAPRES)などのα−アドレナリン受容体アゴニスト;
(vi)カルテオロールなどのβ−アドレナリン受容体遮断薬(β遮断薬);
(vii)アミトリプチリン(ELAVIL、ENDEP)などの抗コリン作動薬;
(viii)カルバマゼピン(TEGRETOL、CARBATROL)などの抗痙攣薬;
(ix)ルラシドン(SM−13496としても知られている;Dainippon Sumitomo)などの抗精神病薬;
(x)ニルバジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬(ESCOR、NIVADIL);
(xi)トルカポン(TASMAR)などのカテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害薬;
(xii)カフェインなどの中枢神経系刺激薬;
(xiii)プレドニゾン(STERAPRED、DELTASONE)などのコルチコステロイド;
(xiv)アポモルヒネ(APOKYN)などのドーパミン受容体アゴニスト;
(xv)テトラベナジン(NITOMAN、XENAZINE、クエチアピンなどのドーパミンD2アンタゴニスト)などのドーパミン受容体アンタゴニスト;
(xvi)マレイン酸ノミフェンシン(MERITAL)などのドーパミン再取り込み阻害薬;
(xvii)バクロフェン(LIORESAL、KEMSTRO)などのγ−アミノ酪酸(GABA)受容体アゴニスト;
(xviii)シプロキシファン(ciproxifan)などのヒスタミン3(H3)アンタゴニスト;
(xix)酢酸グラチラマーなどの免疫調節薬(コポリマー−1;COPAXONEとしても知られている);
(xx)メトトレキサート(TREXALL、RHEUMATREX)などの免疫抑制薬;
(xxi)インターフェロンβ−1a(AVONEX、REBIF)およびインターフェロンβ−1b(BETASERON、BETAFERON)を含めたインターフェロン;
(xxii)単独か、またはDOPAデカルボキシラーゼ阻害薬(例えば、カルビドパ(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA))と組み合わせたレボドパ(またはそのメチルまたはエチルエステル);
(xxiii)メマンチン(NAMENDA、AXURA、EBIXA)などのN−メチル−D−アスパルタート(NMDA)受容体アンタゴニスト;
(xxiv)セレギリン(EMSAM)などのモノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害薬;
(xxv)塩化ベタネコール(DUVOID、URECHOLINE)などのムスカリン様受容体(詳細には、M1サブタイプ)アゴニスト;
(xxvi)2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−オンオキシムなどの神経保護薬;
(xxvii)エピバチジンなどのニコチン受容体アゴニスト;
(xxviii)アトモキセチン(STRATTERA)などのノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取り込み阻害薬;
(xxix)ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬、例えば、BAY 73−6691(Bayer AG)などのPDE9阻害薬およびパパベリンなどのPDE10(例えば、PDE10A)阻害薬;
(xxx)(a)PDE1阻害薬(例えば、ビンポセチン)、(b)PDE2阻害薬(例えば、エリスロ−9−(2−ヒドロキシ−3−ノニル)アデニン(EHNA))、(c)PDE4阻害薬(例えば、ロリプラム)、および(d)PDE5阻害薬(例えば、シルデナフィル(VIAGRA、REVATIO))を含めた他のPDE阻害薬;
(xxxi)キニン(その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、およびグルコン酸塩を含む)などのキノリン;
(xxxii)WY−25105などのβ−セクレターゼ阻害薬;
(xxxiii)LY−411575(Lilly)などのγ−セクレターゼ阻害薬;
(xxxiv)スピペロンなどのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)1A(5−HT1A)受容体アンタゴニスト;
(xxxv)PRX−03140(Epix)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)4(5−HT4)受容体アゴニスト;
(xxxvi)ミアンセリン(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)6(5−HT6)受容体アンタゴニスト;
(xxxvii)アラプロクラート、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL)などのセロトニン(5−HT)再取り込み阻害薬;
(xxxviii)神経成長因子(NGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF;ERSOFERMIN)、ニューロトロフィン−3(NT−3)、カルジオトロフィン−1、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ニューブラスチン、メテオリン、およびグリア由来神経栄養因子(GDNF)などの栄養因子、ならびにプロペントフィリンなどの栄養因子の産生を刺激する薬剤
などが含まれる。
(i)式Iの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法;
(ii)式Iの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる方法、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法;または
(iii)式Iの化合物の1つの塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法。
(+)−6−{4−[(3−シクロプロピルピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(1)および(−)−6−{4−[(3−シクロプロピルピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(2)
メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(4.4M、27mL、119mmol)を、メタノール(75mL)中のエチル2−シアノプロパノアート(95%、13.2mL、99.6mmol)および1−メチル尿素(98%、8.26g、109mmol)の溶液に加え、反応混合物を還流において18時間にわたって加熱し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣を減圧下でアセトニトリル(3×50mL)と共に繰り返し蒸発させ、次いで、アセトニトリル(100mL)および水(100mL)に分配した。pHが約2に達するまで、6M塩酸水溶液をゆっくりと添加し;その結果生じた混合物を1時間にわたって撹拌した。沈澱物を濾過により収集し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量:15.2g、79.3mmol、80%。LCMS m/z 156.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 10.38 (br s, 1H), 6.39 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.67
(s, 3H).
アセトニトリルおよび水の1:1混合物(120mL)を、C1(9.50g、49.6mmol)、亜硝酸ナトリウム(5.24g、76mmol)、および臭化銅(II)(22.4g、100mmol)の混合物に加え{注意:発泡および多少の発熱!}、反応混合物を、室温において66時間にわたって撹拌した。硫酸水溶液(1N、200mL)および酢酸エチル(100mL)を加えて、沈殿物を得、これを、濾過により収集し、水および酢酸エチルで洗浄して、生成物を薄黄色の固体(7.70g)として得た。濾液の有機層をよりわずかな体積まで濃縮し、その間に、追加の沈澱物が形成し;これを濾過により単離し、1:1の酢酸エチル/ヘプタンで洗浄して、追加の生成物(0.4g)を得た。総収量:8.1g、37mmol、75%。GCMS m/z 218, 220 [M+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.58 (br s, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
アセトニトリル(400mL)中のC2(21.9g、99.8mmol)および2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(20g、120mmol)の混合物に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、18.3g、120mmol)を加え、反応混合物を60℃において18時間にわたって撹拌した。追加の2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(5g、30mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(4.6g、30mmol)を加え、撹拌を60℃において18時間にわたって継続した。混合物を真空中で濃縮した後に、残渣を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し;シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中20%〜50%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を無色の油状物として得た。収量:22.5g、64.4mmol、64%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.41 (s, 2H), 3.61-3.72 (m, 5H), 2.13 (s, 3H), 0.93-1.02 (m, 2H),
0.00 (s, 9H).
1,4−ジオキサン(400mL)中のC3(10g、29mmol)、[4−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル]ボロン酸(10.4g、43.0mmol)、および炭酸セシウム(28g、86mmol)の混合物に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(2.2g、3.0mmol)を加えた。反応混合物を、還流において4時間にわたって加熱し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中10%〜20%酢酸エチル)によって精製して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量:10g、21mmol、72%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34-7.49 (m, 5H), 7.00 (d, AB四重線の半分,
J=8.3Hz, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 5.50 (AB四重線, JAB=9.2Hz,
ΔνAB=4.1Hz, 2H),
5.10 (s, 2H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.65 (s, 3H),
1.00-1.06 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
メタノール(300mL)中のC4(10g、21mmol)および水酸化パラジウム(2g、乾燥)の混合物を室温において、24時間にわたって水素40psi下で撹拌した。反応混合物を濾過した後に、濾液を濃縮して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量:8.0g、21mmol、100%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.92 (d, AB四重線の半分, J=8.2Hz, 1H), 6.81-6.87
(m, 2H), 5.52 (AB四重線, JAB=9.5Hz, ΔνAB=2.7Hz, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.03
(s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 0.99-1.05 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
1,4−ジオキサン(50mL)中の2−クロロ−3−ヨードピリジン(2.39g、9.98mmol)、シクロプロピルボロン酸(860mg、10mmol)、および炭酸カリウム(4.14g、30.0mmol)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.16g、1.00mmol)を加えた。反応混合物を120℃において4時間にわたって撹拌し、次いで、酢酸エチル(50mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中10%〜30%酢酸エチル)によって精製して、生成物を無色の油状物として得た。収量:1g、6mmol、60%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.20 (dd, J=4.7, 1.8Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.14 (br dd, J=7.6,
4.8Hz, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 1.04-1.11 (m, 2H), 0.67-0.72 (m, 2H).
酢酸パラジウム(II)(61mg、0.27mmol)およびジ−tert−ブチル[3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン(130mg、0.27mmol)を、1,4−ジオキサン(25mL)中のC6(615mg、4.00mmol)、C5(1.0g、2.6mmol)および炭酸セシウム(2.6g、8.0mmol)の混合物に加えた。反応混合物を120℃において、マイクロ波照射下で5時間にわたって撹拌し、次いで、酢酸エチル(50mL)で希釈し、濾過した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜25%酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量:900mg、1.8mmol、69%。LCMS m/z 494.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.02 (dd, J=4.8, 1.8Hz, 1H), 7.30 (dd, J=7.4, 1.8Hz,
1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.01 (dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 5.51
(AB四重線, JAB=9.3Hz, ΔνAB=3.8Hz, 2H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.08
(s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16-2.24 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.00-1.06 (m, 4H),
0.74-0.79 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
トリフルオロ酢酸(1.5mL)を、ジクロロメタン(8mL)中のC7(875mg、1.77mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温において2時間にわたって撹拌し、真空中で濃縮し;残渣をメタノール(10mL)に溶かし、炭酸カリウム(1.22g、8.83mmol)で処理し、室温において18時間にわたって撹拌した。固体を濾過により除去した後に、濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。水性層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)により精製して、1および2の混合物を得、これを、逆相キラルクロマトグラフィー(カラム:Chiral Technologies、Chiralpak IA;勾配:エタノール中のヘプタン)により分離した。プラスの(+)回転を示した、固体として得られた第1に溶離するアトロプ鏡像異性体を、実施例1として指定した。収量:210mg、0.578mmol、33%。マイナスの(−)回転を示したが、同じく固体として得られた第2に溶離するアトロプ鏡像異性体を、実施例2として指定した。収量:190mg、0.523mmol、30%。1: LCMS m/z 364.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 7.94 (br d, J=5Hz, 1H), 7.48 (br d, J=7.6Hz, 1H),
7.22 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.23
(m, 1H), 1.63 (s, 3H), 0.99-1.06 (m, 2H), 0.75-0.82 (m, 2H). 2: LCMS m/z 364.2
[M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.94 (dd, J=4.8, 1.7Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.5, 1.8Hz, 1H), 7.22 (d,
J=8.3Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.06 (dd, J=8.4, 2.3Hz, 1H), 3.04 (s, 3H),
2.20 (s, 3H), 2.15-2.23 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 0.99-1.06 (m, 2H), 0.75-0.82 (m,
2H).
(−)−6−{4−[(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(3)および(+)−6−{4−[(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(4)
炭酸セシウム(476mg、1.46mmol)を、ジメチルスルホキシド(5mL)中の3−クロロ−2,5−ジフルオロピリジン(97%、150mg、0.97mmol)およびC5(366mg、0.972mmol)の混合物に加え、反応混合物を80℃において6時間にわたって撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出し;合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中10%〜40%酢酸エチル)により、生成物を粘着性の固体として得た。収量:414mg、0.818mmol、84%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.64 (dd, J=7.1, 2.7Hz, 1H), 7.09-7.15 (m,
3H), 5.51 (AB四重線, JAB=9.3Hz, ΔνAB=3.4Hz, 2H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.07
(s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.00-1.06 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
トリフルオロ酢酸(812μL、10.9mmol)を、ジクロロメタン(3.0mL)中のC8(187mg、0.370mmol)の液溶に加え、反応混合物を、室温において1時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をテトラヒドロフラン(4.5mL)に入れ、濃水酸化アンモニウム水溶液(9mL)で処理した。4時間の後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、C8(200mg、0.395mmol)で実施された同一の反応からの粗生成物と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中20%〜40%酢酸エチル)により精製して、ラセミ生成物を白色の固体として得た。収量:219mg、0.583mmol、76%。これを、キラルクロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Lux Cellulose−1;勾配:ヘプタン中50%〜100%エタノール)によりそのアトロプ鏡像異性体に分離した。マイナスの(−)回転を示した、白色の固体として得られた第1に溶離するアトロプ鏡像異性体を、実施例3として指定した。収量:25mg、66μmol、9%。第2に溶離するアトロプ鏡像異性体も、同じく白色の固体であったが、プラスの(+)回転を示し;これを、実施例4として指定した。収量:62mg、160μmol、21%。3: LCMS m/z 376.1, 378.0 [M+H]+. 1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ 8.35 (br s, 1H), 7.97 (d,
J=2.7Hz, 1H), 7.64 (dd, J=7.1, 2.8Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 3H), 3.04 (s, 3H),
2.20 (s, 3H), 1.67 (s, 3H). 4: LCMS m/z 376.2, 378.2 [M+H]+. 1H
NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.46 (br s, 1H), 7.97
(d, J=2.7Hz, 1H), 7.64 (dd, J=7.1, 2.7Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 3H), 3.04 (s, 3H),
2.20 (br s, 3H), 1.67 (s, 3H).
6−{4−[(3−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−1−エチル−5−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(5)
水素化ナトリウム(1.84g、76.7mmol)を、0〜5℃に冷却しておいたメタノール(60mL)中の1−エチル尿素(5.7g、65mmol)およびエチル2−シアノプロパノアート(7.5g、59mmol)の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を18時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。アセトニトリル(200mL)を加え、混合物を再び濃縮乾固した。残渣をアセトニトリル(100mL)および水(30mL)の混合物で希釈し;12M塩酸水溶液を、pHが約1〜2になるまで、滴下で加えた。混合物を1時間撹拌した後に、沈澱物を濾過により収集し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量:8.15g、48.2mmol、82%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (q, J=6.9Hz, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.07 (t, J=7.0Hz, 3H).
アセトニトリルおよび水の1:1混合物(70mL)中のC9(6.2g、36.6mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(3.8g、55mmol)および臭化銅(II)(16.4g、73.4mmol)を加え、反応混合物を室温において18時間にわたって撹拌した。1N硫酸水溶液(100mL)および酢酸エチル(50mL)の混合物を加え、撹拌を1時間にわたって継続し、この時点で、有機層を分離し、水性層をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し;シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜50%酢酸エチル)によって、生成物を緑色の固体として得た。収量:5.0g、21mmol、57%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.87 (br s, 1H), 4.21 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.32 (t,
J=7.0Hz, 3H).
化合物C10を、実施例1および2においてC3を合成するために記載した方法を使用して、生成物に変換した。生成物は、黄色のゴム状物として得られた。収量:1.28g、3.52mmol、17%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.41 (s, 2H), 4.24 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 2.13 (s,
3H), 1.31 (t, J=7.1Hz, 3H), 0.94-1.01 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
化合物C11を、実施例1および2においてC4を合成するために記載した方法を使用して、生成物に変換した。生成物を黄色のゴム状物として得た。収量:1.09g、2.27mmol、78%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34-7.49 (m, 5H), 7.05 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 5.50
(s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.79-3.89 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.23-3.34 (m, 1H),
2.15 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.00-1.07 (m, 5H), 0.03 (s, 9H).
灰色の固体として得られる生成物を、実施例1および2においてC5を合成するために記載した方法を使用して、C12から合成した。収量:800mg、2.05mmol、90%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.79-3.89
(m, 1H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.62 (s, 3H),
0.99-1.06 (m, 5H), 0.02 (s, 9H).
炭酸セシウム(127mg、0.390mmol)およびC13(50mg、0.13mmol)を、ジメチルスルホキシド(3mL)中の2,3−ジクロロピリジン(38mg、0.26mmol)の溶液に加え、反応混合物を80℃において18時間にわたって加熱した。固体を濾過により除去した後に、濾液を酢酸エチル(20mL)および水(20mL)に分配し、水性層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:3:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量:31mg、62μmol、48%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, J=4.7, 1.4Hz, 1H), 7.81 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.11-7.19
(m, 3H), 7.05 (dd, J=7.6, 4.9Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.81-3.93 (m, 1H),
3.72-3.80 (m, 2H), 3.25-3.37 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 0.98-1.10 (m,
5H), 0.02 (s, 9H).
化合物C14(31mg、62μmol)をトリフルオロ酢酸(3mL)で処理し、反応混合物を室温において1時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去して、生成物(24.8mg)を得、これを、さらに精製せずに次のステップのために使用した。
メタノール(5mL)中のC15(先行するステップから、24.8mg、<62μmol)の溶液に、炭酸カリウム(83mg、0.60mmol)を加え、反応混合物を室温において1時間にわたって撹拌した。固体を濾過により除去した後に、濾液を濃縮し、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:20:1のジクロロメタン/メタノール)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:7.7mg、21μmol、2ステップで34%。LCMS m/z 372.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.07 (dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.8, 1.6Hz,
1H), 7.32 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 3H), 3.78-3.89 (m, 1H), 3.27-3.38 (m,
1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.21
(s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.07 (t, J=7.1Hz, 3H).
6−{4−[(3−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−5−エチル−1−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(6)
エチル2−シアノブタノアートを、実施例5においてC9を合成するために記載した方法に従って、1−メチル尿素と反応させた。生成物を、白色の固体として得た。収量:5.95g、35.2mmol、66%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.22 (q, J=7.3Hz, 2H),
0.87 (t, J=7.3Hz, 3H).
アセトニトリルおよび水の1:1混合物(80mL)中のC16(5.95g、35.2mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(3.6g、52mmol)および臭化銅(II)(15.7g、70.3mmol)を加え、反応混合物を室温において18時間にわたって撹拌した。1N硫酸水溶液(100mL)および酢酸エチル(50mL)の混合物を加え、撹拌を、1時間にわたって継続した。その結果生じた固体を濾過により収集し、濾過ケーキを酢酸エチル水溶液で洗浄して、生成物を白色の固体(4g)として得た。濾液の有機層を分離し、水性層をジクロロメタン(2×100mL)で抽出し;合わせた有機層を真空中で濃縮して、追加の生成物を緑色の固体(3g)として得た。収量:7g、30mmol、85%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.92 (br s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.58 (q, J=7.4Hz, 2H), 1.09 (t,
J=7.4Hz, 3H).
化合物C17を、実施例1および2においてC3を合成するために記載した方法を使用して、生成物に変換した。生成物を、黄色のゴム状物として得た。収量:3.1g、8.5mmol、28%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.41 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.64-3.72 (m, 2H), 2.61 (q, J=7.4Hz,
2H), 1.09 (t, J=7.4Hz, 3H), 0.95-1.01 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
化合物C18を、実施例1および2においてC4を合成するために利用した方法を使用して、生成物に変換した。生成物を、黄色のゴム状物として得た。収量:1.26g、2.62mmol、59%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34-7.49 (m, 5H), 7.03 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H),
5.47-5.54 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.18-2.29 (m,
1H), 2.16 (s, 3H), 1.86-1.97 (m, 1H), 0.99-1.07 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.3Hz, 3H),
0.03 (s, 9H).
実施例1および2においてC5を合成するために記載した方法を使用して、灰色の固体として得た生成物を、C19から合成した。収量:850mg、2.18mmol、83%。LCMS m/z 413.2 [M+Na+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 6.97 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 5.48-5.54
(m, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.13 (s, 3H),
1.86-1.97 (m, 1H), 0.99-1.06 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.3Hz, 3H), 0.02 (s, 9H).
ジメチルスルホキシド(8mL)中のC20(80mg、0.20mmol)、2,3−ジクロロピリジン(45mg、0.30mmol)および炭酸セシウム(199mg、0.611mmol)の混合物を、120℃において18時間にわたって加熱した。水および酢酸エチルを加えた後に、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:1:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を無色の油状物として得た。収量:82mg、0.16mmol、80%。
トリフルオロ酢酸(3mL)中のC21(82mg、0.16mmol)の溶液を、80℃において1時間にわたって加熱した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をメタノール(5mL)に溶かし、炭酸カリウム(68mg、0.49mmol)で処理し、室温において1時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し;分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:28mg、75μmol、47%。LCMS m/z 372.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.07 (br d, J=4Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.29
(d, J=8.3Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17-2.27 (m,
1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 0.93 (t, J=7.3Hz, 3H).
(−)−1,5−ジメチル−6−(2−メチル−4−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(7)および(+)−1,5−ジメチル−6−(2−メチル−4−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(8)
化合物C2(800mg、3.65mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(99%、966mg、4.38mmol)、トリエチルアミン(0.62mL、4.4mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(45mg、0.36mmol)を、テトラヒドロフラン(15mL)中で合わせ、1時間にわたって70℃に加熱し、次いで、室温において18時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中10%〜25%酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:1.10g、3.45mmol、94%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.64 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.61 (s, 9H).
2−メチルテトラヒドロフラン(10mL)および水(3mL)中のC22(1.00g、3.13mmol)、[4−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル]ボロン酸(98%、1.16g、4.68mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)−tert−ブチルメチルエーテル付加物(S−Phos前触媒)(119mg、0.156mmol)、および炭酸セシウム(3.06g、9.39mmol)の混合物を、66時間にわたって50℃において加熱した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、次いで、濾過して、懸濁した固体を除去した。濾液を酢酸エチルで複数回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果生じた固体を1:3の酢酸エチルおよびヘプタンの混合物に懸濁させ、数分間にわたって撹拌し、濾過して、生成物を白色の固体として得た。収量:970mg、2.22mmol、71%。LCMS m/z 337.2 [(M-Boc)+H]+. 1H NMR (400MHz,
CDCl3) δ 7.34-7.48 (m, 5H), 6.91-7.01 (m,
3H), 5.10 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.16 (br s, 3H), 1.66 (s, 9H), 1.64 (s, 3H).
化合物C23(250mg、0.573mmol)を、酢酸中の臭化水素の30%溶液(1mL、5mmol)と混合し、18時間にわたって室温において撹拌した。酢酸を減圧下で除去した後に、残渣を少量のエタノールに溶かし、4M塩酸水溶液で希釈して、やや濁った混合物を得;これを、蒸発乾固し、その結果生じた固体を4N塩酸水溶液に懸濁させ、数分間にわたって撹拌し、濾過し、生成物を黄色の固体として得た。収量:125mg、0.508mmol、89%。LCMS m/z 247.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.36 (br s, 1H), 9.71 (v br s, 1H), 6.99 (d,
J=8.2Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.1, 2.3Hz, 1H), 2.82 (s, 3H),
2.03 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).
2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(98%、269mg、1.45mmol)、C24(325mg、1.32mmol)、および炭酸セシウム(521mg、1.60mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中で合わせ、その結果生じた懸濁液を18時間にわたって100℃において加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を1M塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで複数回抽出した。合わせた有機層を水で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果生じた固体を酢酸エチルおよびヘプタンの1:1混合物に懸濁させ、数分間にわたって撹拌し、濾過により収集して、生成物を白色の固体として得た。収量:440mg、1.12mmol、85%。LCMS m/z 392.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.31-8.36 (m, 2H), 8.05 (br d, J=7.5Hz, 1H),
7.13-7.22 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).
ラセミ体C25(1.30g、3.32mmol)を、キラルクロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Lux Cellulose−2;勾配:ヘプタン/エタノール)により、そのアトロプ鏡像異性体に分離した。マイナスの(−)回転を示した、淡褐色の固体として得られた第1に溶離するアトロプ鏡像異性体を、実施例7として指定した。収量:536mg、1.37mmol、41%。プラスの(+)回転を示したが、同じく淡褐色の固体として得られた第2に溶離するアトロプ鏡像異性体を、実施例8として指定した。収量:553mg、1.41mmol、42%。7: LCMS m/z 392.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.34 (ddq, J=4.9, 1.9, 0.6Hz, 1H), 8.30 (br s, 1H),
8.05 (ddq, J=7.6, 1.9, 0.7Hz, 1H), 7.13-7.21 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.21 (br s,
3H), 1.69 (s, 3H). 8: LCMS m/z 392.2 [M+H]+. 1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ 8.34 (br d, J=4.9Hz, 1H),
8.30 (br s, 1H), 8.05 (br d, J=7.5Hz, 1H), 7.13-7.22 (m, 4H), 3.06 (s, 3H),
2.21 (br s, 3H), 1.69 (s, 3H).
(+)−6−{4−[(3−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(9)および(−)−6−{4−[(3−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(10)
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(98%、5.57mL、36.5mmol)を、アセトニトリル(80mL)中のC2(4.00g、18.3mmol)および4−(クロロメチル)−1,2−ジメトキシベンゼン(5.16g、27.6mmol)の懸濁液に加え、反応混合物を18時間にわたって60℃において加熱した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中25%〜50%酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:5.70g、15.4mmol、84%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.08-7.12 (m, 2H), 6.80 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.88 (s,
3H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
炭酸カリウムの水溶液(3.0M、14mL、42mmol)を、C26(5.00g、13.5mmol)、(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ボロン酸(4.12g、27.1mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン錯体(98%、1.13g、1.36mmol)、および1,4−ジオキサン(120mL)の混合物に加えた。反応混合物を18時間にわたって100℃において加熱した後に、これを室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、珪藻土を通して濾過した。濾液からの有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中25%〜75%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を白色の泡として得た。収量:2.71g、6.84mmol、51%。LCMS m/z 397.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.22 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.1, 2.0Hz, 1H),
6.93 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.80-6.82 (m, 1H), 6.76-6.80 (m,
1H), 5.16 (AB四重線, JAB=13.3Hz, ΔνAB=19.2Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s,
3H), 3.02 (s, 3H), 2.11 (br s, 3H), 1.66 (s, 3H).
ジメチルスルホキシド(36mL)中の2,3−ジクロロ−5−メチルピリジン(735mg、4.54mmol)、C27(1.5g、3.8mmol)、および炭酸セシウム(2.46g、7.55mmol)の混合物を100℃で40時間、さらに120℃で48時間にわたって撹拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出し;合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の10%〜60%酢酸エチル)により、生成物を黄色の固体として得た。収量:1.7g、3.2mmol、84%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.89-7.92 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.23 (br d, J=1.9Hz, 1H),
7.20 (br dd, J=8.2, 1.9Hz, 1H), 7.10-7.12 (br s, 1H), 7.06-7.09 (m, 2H), 6.83
(d, J=8.2Hz, 1H), 5.16 (AB四重線, JAB=13.4Hz, ΔνAB=20.4Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s,
3H), 3.06 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
この実験を、3つのバッチで実施した。トリフルオロ酢酸(20mL)中のC28(600mg、1.15mmol)およびメトキシベンゼン(622mg、5.75mmol)の混合物を120℃において48時間にわたって、次いで、125℃においてさらに48時間にわたって撹拌した。3つのバッチを合わせ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の10%〜70%酢酸エチル)により精製した。生成物を、薄茶色の固体として得た。収量:690mg、1.86mmol、54%。LCMS m/z 371.8, 373.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 7.90-7.92 (m, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.23 (d,
J=8.4Hz, 1H), 7.14 (br d, J=2.2Hz, 1H), 7.08 (br dd, J=8.2, 2.2Hz, 1H), 3.03
(s, 3H), 2.33 (br s, 3H), 2.20 (br s, 3H), 1.62 (s, 3H).
化合物C29(690mg、1.86mmol)を、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Chiral Technologies、Chiralcel OJ−H、5μm;溶離液:7:3の二酸化炭素/メタノール)によりそのアトロプ鏡像異性体に分離した。プラスの(+)回転を示した、固体として得られた第1に溶離するアトロプ鏡像異性体を、実施例9として指定した。収量:240mg、0.645mmol、35%。マイナスの(−)回転を示したが、同じく固体として得られた第2に溶離するアトロプ鏡像異性体を、実施例10として指定した。収量:250mg、0.672mmol、36%。9: LCMS m/z 372.1, 374.1 [M+H]+. 1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ 8.36 (br s, 1H), 7.91-7.93
(m, 1H), 7.65-7.66 (m, 1H), 7.13-7.14 (m, 1H), 7.10-7.11 (m, 2H), 3.04 (s, 3H),
2.32-2.34 (m, 3H), 2.18-2.19 (m, 3H), 1.67 (s, 3H). 10: LCMS m/z 372.1, 374.1
[M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.35 (br s, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.65-7.66 (m, 1H), 7.13-7.14
(m, 1H), 7.10-7.11 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.33 (dd, J=0.7, 0.7Hz, 3H), 2.19 (d,
J=0.6Hz, 3H), 1.67 (s, 3H).
6−{4−[(3−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(11)
2−メチルテトラヒドロフラン(360mL)および水(120mL)中のC22(23.3g、73.0mmol)、[4−(ベンジルオキシ)フェニル]ボロン酸(25g、110mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(2.68g、3.66mmol)、および炭酸セシウム(95.2g、292mmol)の溶液を窒素でパージし、5時間わたって50℃に加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を室温において18時間にわたって撹拌し、次いで、水および酢酸エチルで希釈した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで複数回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果生じた固体を、最初の濾過から収集された固体と合わせ、温酢酸エチルで複数回抽出し;合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘプタンの1:3混合物中に懸濁させ、数分間にわたって撹拌し、濾過して、生成物を灰色の固体として得、これを、追加的に精製せずに使用した。収量:21.8g、51.6mmol、71%。LCMS m/z 323.1 [(M-Boc)+H]+. 1H NMR (400MHz,
DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ
7.46-7.51 (m, 2H), 7.42 (br dd, J=7.5, 7.4Hz, 2H), 7.32-7.38 (m, 3H), 7.18 (br
d, J=8.8Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
化合物C30(21.8g、51.6mmol)を、酢酸中の臭化水素の30%溶液(100mL、520mmol)と混合し、室温において4時間にわたって撹拌した。酢酸を減圧下で除去し、その結果生じた油状物を少量のエタノールに溶かし、水で希釈して、やや濁った混合物を得た。これを蒸発乾固した後に、その結果生じた固体を水中に懸濁させ、数分間にわたって撹拌した。濾過により、生成物を淡褐色の固体として得、これを、追加的に精製せずに使用した。収量:11.4g、49.1mmol、95%。LCMS m/z 233.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.34 (br s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 7.14 (br d,
J=8.6Hz, 2H), 6.89 (br d, J=8.6Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).
炭酸セシウム(32.6g、100mmol)を、1−メチルピロリジン−2−オン(100mL)中のC31(11.4g、49.1mmol)および2,3−ジクロロ−4−メチルピリジン(11.9g、73.4mmol)の混合物に加え、反応混合物を24時間にわたって140℃において加熱した。追加の2,3−ジクロロ−4−メチルピリジン(4.0g、25mmol)を加え、加熱を24時間にわたって継続した。反応混合物を約50℃に冷却し、氷水(500mL)に注ぎ入れ;その結果生じた懸濁液を5分間にわたって撹拌し、次いで、濾過した。収集した固体を温エタノール(600mL)に溶かし、炭および硫酸マグネシウムで処理し、加熱下で10分間にわたって撹拌した。温混合物を珪藻土を通して濾過し、温濾液を、撹拌しながらヘプタン(400mL)で希釈し、次いで、0℃に冷却した。45分間にわたって0℃において撹拌した後に、混合物を濾過して、粗生成物をオフホワイト色の固体(11.75g)として得た。濾液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過して、固体を得、これを、温酢酸エチルで複数回抽出し;合わせた酢酸エチル抽出物を真空中で濃縮して、追加の粗生成物(2g)を得た。粗生成物の2つのロットを合わせ、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶化させて、最終生成物を白色の固体として得た。収量:11.1g、31.0mmol、63%。LCMS m/z 358.2, 360.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz,
DMSO-d6) δ 11.42 (br s, 1H), 8.00 (d,
J=5.0Hz, 1H), 7.42 (br d, J=8.8Hz, 2H), 7.30 (br d, J=8.7Hz, 2H), 7.21 (br d,
J=5.0Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
6−(4−{[3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチルフェニル)−1−エチル−5−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(12)
ジメチルスルホキシド(300mL)中の2−クロロ−3−(ジフルオロメチル)ピリジン(15g、92mmol)および炭酸セシウム(90g、280mmol)の混合物に、4−ブロモ−3−メチルフェノール(19.8g、106mmol)を加えた。反応混合物を100℃において18時間にわたって撹拌し、次いで、水(1L)で希釈し、酢酸エチル(5×200mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:40:1の石油エーテル/酢酸エチル)により、生成物を白色の固体として得た。収量:27g、86mmol、93%。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.19 (br d, J=4Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5Hz,
1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.10 (br d, J=2.5Hz, 1H), 7.08 (t, JHF=54.8Hz,
1H), 6.90 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).
1,4−ジオキサン(500mL)中のC32(27g、86mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(32.8g、129mmol)、および酢酸カリウム(25.8g、263mmol)の混合物に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.3g、8.6mmol)を加えた。混合物を100℃において18時間にわたって撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル)により精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:16g、44mmol、51%。LCMS m/z 362.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.18-8.22 (m, 1H), 8.07 (br d, J=7Hz, 1H), 7.75 (d,
J=8.0Hz, 1H), 7.22 (dd, J=7.6, 5.0Hz, 1H), 7.07 (t, JHF=55.0Hz, 1H),
6.93 (br d, J=2Hz, 1H), 6.90 (br dd, J=8, 2Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.35 (s,
12H).
化合物C10を、実施例9および10においてC26を合成するために使用した方法に従って、生成物に変換した。生成物を、薄黄色の油状物として得た。収量:720mg、1.88mmol、84%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.07-7.14 (m, 2H), 6.80 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.23 (q,
J=7.0Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.0Hz, 3H).
1,4−ジオキサン(3mL)および水(20滴)の混合物中のC34(57.5mg、0.150mmol)、C33(108mg、0.299mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg、15μmol)の混合物に、水酸化バリウム(77mg、0.45mmol)を加えた。反応混合物を60℃において20時間にわたって撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取高速液体クロマトグラフィーにより、生成物を白色の固体として得た。収量:30mg、56μmol、37%。LCMS m/z 538.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.28 (br d, J=4Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.2Hz, 1H),
7.10-7.25 (m, 6H), 7.02 (t, JHF=55.1Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.2Hz, 1H),
5.17 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.81-3.9 (m, 1H), 3.27-3.38 (m, 1H),
2.18 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.07 (t, J=7.0Hz, 3H).
化合物C35を、実施例9および10においてC29を合成するために記載した方法を使用して、脱保護した。この場合には、精製を、逆相高速液体クロマトグラフィー(カラム:Waters Sunfire C18、5μm;移動相A:水中の0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);勾配:30%〜50%B)により実施した。LCMS m/z 388.1 [M+H]+. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6)
δ 8.34 (br d, J=4.5Hz, 1H), 8.13 (br d, J=7.2Hz, 1H),
7.35 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.4, 5.0Hz, 1H), 7.28 (t, JHF=54.4Hz,
1H), 7.24 (br d, J=2.1Hz, 1H), 7.18 (br dd, J=8.2, 2.3Hz, 1H), 3.63-3.71 (m,
1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 0.95 (t, J=7.0Hz, 3H).
(−)−6−(4−{[3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチルフェニル)−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(13)
この反応を3回実施した。炭酸カリウム(282g、2.04mol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(750mL)の混合物を100℃に加熱し、N,N−ジメチルホルムアミド(750mL)中の2−クロロピリジン−3−オール(66.7g、515mmol)およびクロロ(ジフルオロ)酢酸ナトリウム(200g、1.31mol)の溶液で滴下で1時間かけてゆっくり処理した。添加が完了した後に、反応混合物を100℃において1時間にわたって撹拌し、次いで、25℃に冷却し、水(10L)およびtert−ブチルメチルエーテル(5L)に分配した。水性層を酢酸エチル(4×2.5L)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(6×2.5L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。3つの反応から合わせた粗生成物を、減圧における蒸留(30〜40℃、1〜5mmHg)により精製して、生成物を無色の油状物として得た。収量:192g、1.07mol、69%。LCMS m/z 180.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.26-8.30 (m, 1H), 7.60 (br d, J=8.2Hz, 1H), 7.28 (br
dd, J=8.0, 4.8Hz, 1H), 6.60 (t, JHF=72.5Hz, 1H).
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(6.00mL、40.2mmol)を、アセトニトリル(100mL)中のC2(8.00g、36.5mmol)およびベンジルクロロメチルエーテル(95%、5.86mL、40.2mmol)の懸濁液に加えた。室温における90時間の後に、反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機層を、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中10%〜25%酢酸エチル)により、生成物を白色の固体として得た。収量:10.1g、29.8mmol、82%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.24-7.39 (m, 5H), 5.52 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.11
(s, 3H).
1,4−ジオキサン(170mL)中のC37(10.5g、31.0mmol)、[4−(メトキシメトキシ)−2−メチルフェニル]ボロン酸(7.58g、38.7mmol)、および炭酸カリウム(13g、94mmol)の混合物に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン錯体(1.3g、1.6mmol)を加えた。反応混合物を80℃において18時間にわたって撹拌し、濾過し;濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜30%酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:10.5g、25.6mmol、83%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.25-7.46 (m, 5H), 6.93-7.02 (m, 3H), 5.60 (AB四重線, JAB=9.4Hz, ΔνAB=9.7Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.00 (s, 3H),
2.12 (br s, 3H), 1.63 (s, 3H).
テトラヒドロフラン(70mL)中のC38(9.0g、22mmol)の溶液に、塩酸水溶液(8M、70mL)を加え、反応混合物を室温において1時間にわたって撹拌した。酢酸エチル(5×100mL)で抽出した後に、合わせた有機層を真空中で濃縮し;シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜50%酢酸エチル)により、生成物を白色の固体として得た。収量:6.3g、17mmol、77%。LCMS m/z 389.0 [M+Na+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.43 (br d, J=7Hz, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H), 6.91 (d,
J=7.9Hz, 1H), 6.78-6.84 (m, 2H), 5.61 (AB四重線, JAB=9.4Hz,
ΔνAB=9.2Hz, 2H),
5.47 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).
ジメチルスルホキシド(200mL)C39(10g、27mmol)、C36(5.88g、32.7mmol)、および炭酸セシウム(99%、13.5g、41.0mmol)の懸濁液を、18時間にわたって80℃に加熱した。化合物C36(2.9g、16mmol)を加え、反応混合物を90℃において3時間にわたって、次いで、80℃において66時間にわたって加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水(5×300mL)で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の25%〜50%酢酸エチル)により精製して、生成物を粘稠性の薄黄色の油状物として得た。収量:10.8g、21.2mmol、78%。LCMS m/z 510.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.05 (dd, J=4.9, 1.7Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H),
7.40-7.44 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H),
7.10 (dd, J=7.9, 4.9Hz, 1H), 7.08 (br d, J=8Hz, 1H), 6.70 (t, JHF=73.5Hz,
1H), 5.61 (AB四重線, JAB=9.5Hz, ΔνAB=9.2Hz, 2H), 4.79 (br s, 2H), 3.04
(s, 3H), 2.16 (br s, 3H), 1.66 (s, 3H).
C40(10.8g、21.2mmol)およびトリフルオロ酢酸(110mL)の混合物を、80℃において1時間にわたって加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで処理し、再び濃縮し、次いで、テトラヒドロフランで処理し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣をテトラヒドロフラン(50mL)で希釈し、氷浴中で冷却し、濃水酸化アンモニウム(50mL)で処理した。フラスコを氷浴から外し、反応混合物を室温において45分間にわたって撹拌し;溶媒を真空中で除去した後に、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中25%〜100%酢酸エチル)により精製して、13およびそのアトロプ鏡像異性体ラセミ混合物を得た。これを、C40(15.3g、30.0mmol)で実施した同様の反応から得られた物質と合わせ、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Lux Cellulose−2、5μm;溶離液:3:2の二酸化炭素/メタノール)により分離した。マイナスの(−)回転を示した第1に溶離するアトロプ鏡像異性体を、アトロプ鏡像異性体13に帰属させた。収量:4.8g、12mmol、23%。この物質を温酢酸エチル(200mL)に溶かし、混合物を還流に維持しながら、ヘプタン(100mL)でゆっくり処理した。室温にゆっくり冷却した後に、混合物を室温において18時間にわたって撹拌し、次いで、0℃に冷却し、30分間にわたって撹拌した。濾過により、生成物を粉末状の白色の固体として得た。収量:4.17g、10.7mmol、再結晶化から89%。LCMS m/z 390.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.45 (br s, 1H), 8.06 (dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H), 7.81
(br d, J=7.9Hz, 1H), 7.32 (t, JHF=73.4Hz, 1H), 7.12-7.31 (m, 4H),
2.87 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
(−)−6−(4−{[3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチルフェニル)−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(14)および(+)−6−(4−{[3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチルフェニル)−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(15)
実施例13においてC40を合成するために記載した方法を使用して、化合物C39を2−クロロ−3−(ジフルオロメチル)ピリジンと反応させた。生成物を、白色の固体として得た。収量:17.3g、35.1mmol、86%。LCMS m/z 494.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.27-8.31 (m, 1H), 8.02-8.07 (m, 1H), 7.41-7.46 (m,
2H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 4H), 7.03 (t, JHF=55.1Hz,
1H), 5.62 (AB四重線, JAB=9.5Hz, ΔνAB=9.5Hz, 2H), 4.80 (br s, 2H), 3.05
(s, 3H), 2.17 (br s, 3H), 1.68 (s, 3H).
実施例13において13を合成するために記載した方法を使用して、化合物C41を生成物のラセミ混合物に変換した。このラセミ体を、オフホワイト色の固体として得た。収量:12.1g、32.4mmol、92%。これを、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Lux Cellulose−2、5μm;溶離液:55:45の二酸化炭素/メタノール)により、その構成成分であるアトロプ鏡像異性体に分離した。マイナスの(−)回転を示した第1に溶離するアトロプ鏡像異性体を、実施例14(5.15g)として指定した。この物質を、温酢酸エチルに溶かし、50mLの体積に濃縮し、室温において結晶化させ;14を白色の固体3.35gとして単離した。濾液を濃縮し、同様に再結晶化させて、白色の固体(450mg)を得た。14の合計収量:3.8g、10mmol、28%。プラスの(+)回転を示した、オフホワイト色の固体として得られた第2に溶離するアトロプ鏡像異性体を、実施例15として指定した。収量:4.9g、13.1mmol、37%。14: LCMS m/z 374.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz,
CDCl3) δ 8.47 (br s, 1H), 8.27-8.31 (m, 1H),
8.02-8.07 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 4H), 7.03 (t, JHF=55.0Hz, 1H), 3.06
(s, 3H), 2.21 (br s, 3H), 1.68 (s, 3H). 15: LCMS m/z 374.0 [M+H]+. 1H
NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.98 (br s, 1H), 8.29
(br d, J=4.7Hz, 1H), 8.04 (br d, J=7.5Hz, 1H), 7.13-7.21 (m, 4H), 7.03 (t, JHF=55.1Hz,
1H), 3.06 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
(+)−5−(4−{[3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチルフェニル)−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン(16)および(−)−5−(4−{[3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチルフェニル)−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン(17)
D.Kalaitzakisら、Tetrahedron:Asymmetry 2007、18、2418〜2426の方法に従って、エチル3−オキソペンタノアートをメチル化して、エチル2−メチル−3−オキソペンタノアートを得;その後、クロロホルム中の1当量の臭素で処理して、エチル4−ブロモ−2−メチル−3−オキソペンタノアートを得た。この粗製の物質(139g、586mmol)を、水(700mL)中の水酸化カリウム(98.7g、1.76mol)の0℃溶液にゆっくりと加えた。内部反応温度が、添加の間に30℃に上昇した。次いで、反応混合物を、氷浴中で4時間にわたる激しい撹拌に掛け、この時点で、濃塩酸をゆっくり加えることにより、酸性化した。酢酸エチルで抽出した後に、水性層を固体塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルでさらに3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物および固体の混合物(81.3g)を得た。この物質を、クロロホルム(200mL)に懸濁させ;固体を濾過により除去し、クロロホルム(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、ヘプタンおよびジエチルエーテルの3:1混合物(300mL)で処理した。混合物を、油状物の一部が固化し始めるまで、激しく撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮して、油っぽい固体(60.2g)を得た。ヘプタンおよびジエチルエーテルの3:1混合物(300mL)を加え、10分間にわたって激しく撹拌した後に、濾過して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:28.0g、219mmol、37%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.84 (br q, J=6.8Hz, 1H), 1.74 (br s, 3H), 1.50 (d, J=6.8Hz, 3H).
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(23.7mL、140mmol)を、ジクロロメタン(500mL)中のC42(15.0g、117mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(99%、24.8mL、140mmol)の溶液に−20℃において、内部反応温度を−10℃未満に維持するために十分な速度で少しずつ加えた。反応混合物を、5時間かけて、−20℃から0℃へと徐々に加温した。次いで、これを、シリカプラグゲルに通し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、濾過し;濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜17%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を淡黄色油状物として得た。収量:21.06g、80.94mmol、69%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.09-5.16 (m, 1H), 1.94-1.96 (m, 3H), 1.56 (d, J=6.6Hz, 3H).
実施例12においてC33を合成するために記載した方法を使用して、ベンジル4−ブロモ−3−メチルフェニルエーテルを生成物に変換した。生成物を、黄色のゲルとして単離した。収量:15g、46mmol、67%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 6.76-6.82 (m, 2H), 5.08
(s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
化合物C43(5.0g、19mmol)、C44(7.48g、23.1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.22g、1.92mmol)、および炭酸ナトリウム(4.07g、38.4mmol)を、1,4−ジオキサン(100mL)および水(5mL)中で合わせ、還流において2時間にわたって加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:10:1、次いで、5:1の石油エーテル/酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:5.8g、19mmol、100%。NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33-7.49
(m, 5H), 6.98 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.94 (br d, J=2.5Hz, 1H), 6.88 (br dd, J=8.3,
2.5Hz, 1H), 5.20 (qq, J=6.7, 1.8Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.78 (d,
J=1.8Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 3H).
アセトニトリル(100mL)中のC45(5.4g、18mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(13.3g、87.4mmol)の溶液を、−60℃に冷却した。酸素を、反応混合物に20分間にわたって−60℃において吹き込み;次いで、溶液を50℃において18時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:5:1の石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、生成物を無色の油状物として得た。収量:3.5g、11mmol、61%。1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.33-7.49 (m, 5H), 6.92-6.96 (m, 1H),
6.88 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).
n−ブタノール(60mL)中のC46(3.5g、11mmol)およびヒドラジン水和物(水中85%、1.9g、32mmol)の混合物を還流において18時間にわたって加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した後に、残渣を酢酸エチル(20mL)と共に30分間にわたって撹拌し、その後、濾過により、生成物を白色の固体として得た。収量:2.0g、6.2mmol、56%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.93 (br s, 1H), 7.33-7.51 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.88-6.94 (m,
2H), 5.10 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
テトラヒドロフラン(800mL)中のC47(17.8g、55.6mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(233g、2.77mol)、およびp−トルエンスルホン酸一水和物(2.1g、11mmol)の混合物を還流において18時間にわたって加熱した。トリエチルアミン(10mL、72mmol)を加え、混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜25%酢酸エチル)により、その1H NMRスペクトルからジアステレオ異性アトロプ異性体の混合物であると推定される生成物を固体として得た。収量:20g、49mmol、88%。1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.32-7.50 (m, 5H), 6.82-6.96 (m, 3H),
6.15 (br d, J=10.3Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H),
2.28-2.41 (m, 1H), 2.01および2.04 (2 s, 計3H), 1.97および1.98 (2 s, 計3H), 1.89および1.89 (2 s, 計3H).
パラジウム(炭素上10%、1.16g、1.09mmol)を、メタノール(30mL)および酢酸エチル(10mL)中のC48(1.47g、3.63mmol)の溶液に加え、混合物をParrシェーカー上で、18時間にわたって室温において水素化した(50psi)。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルですすぎ;合わせた濾液を真空中で濃縮し、ヘプタンで摩砕して、生成物を、その1H NMRスペクトルからジアステレオ異性アトロプ異性体の混合物であると推定される白色の固体として得た。収量:1.01g、3.21mmol、88%。1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 6.74-6.85 (m, 3H), 6.12-6.17 (m, 1H),
4.15-4.23 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 2.28-2.41 (m, 1H), 1.99および2.01 (2 s, 計3H), 1.97および1.98 (2 s, 計3H), 1.89および1.89 (2 s, 計3H).
実施例3および4においてC8を合成するために記載した方法を使用して、化合物C49を2−クロロ−3−(ジフルオロメチル)ピリジンと反応させた。生成物を、その1H NMRスペクトルからジアステレオ異性アトロプ異性体の混合物であると推定される白色の固体として得た。収量:17.5g、39.6mmol、82%。LCMS m/z 358.2 [(M-テトラヒドロピラン)+1]. 1H
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.31-8.35 (m, 1H),
8.11-8.15 (m, 1H), 7.29 (t, JHF=54.5Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H),
7.20-7.22 (m, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 5.92-5.98 (m, 1H), 3.94-4.01 (m, 1H),
3.57-3.65 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H), 2.02および2.03 (2 br
s, 計3H), 1.93-2.0 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.78 (s, 3H),
1.61-1.74 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 2H).
1,4−ジオキサン中の塩化水素(4M、198mL、792mmol)を、ジクロロメタン(200mL)および1,4−ジオキサン(200mL)中のC50(17.5g、39.6mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温において18時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をジエチルエーテル(200mL)中に懸濁させ、炭酸水素ナトリウムの半飽和水溶液でゆっくり処理した。懸濁液を、15分間にわたって激しく撹拌し、次いで、濾過し;収集した固体を水で、ジエチルエーテルで2回洗浄した。次いで、固体をエタノール(200mL)に懸濁させ、濃縮乾固し、エタノール(200mL)に再懸濁させ、もう一回濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよびヘプタンで同様に処理して、ラセミ生成物を白色の固体として得た。収量:12.0g、33.6mmol、85%。LCMS m/z 358.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 12.82 (br s, 1H), 8.32-8.36 (m, 1H), 8.10-8.15 (m,
1H), 7.29 (t, JHF=54.2Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H),
7.10-7.17 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).その構成成分であるアトロプ鏡像異性体へのラセミ体の分離を、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Chiral Technologies、Chiralpak AS−H、5μm;溶離液:85:15の二酸化炭素/メタノール)により実施した。プラスの(+)回転を示した、白色の固体として得られた第1に溶離するアトロプ鏡像異性体を、実施例16として指定した。収量:5.22g、14.6mmol、37%。マイナスの(−)回転を示したが、同じく白色の固体として得られた第2に溶離するアトロプ鏡像異性体を、実施例17として指定した。収量:5.31g、14.8mmol、37%。16: LCMS m/z 358.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.23-8.27 (m, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.26 (dd,
J=7.5, 4.9Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.12 (t, JHF=55Hz,
1H), 2.09 (br d, J=0.4Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). 17: LCMS m/z 358.2
[M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.23-8.27 (m, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.26 (dd, J=7.6, 5.0Hz, 1H),
7.18-7.20 (m, 1H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.12 (t, JHF=55Hz, 1H), 2.09
(br d, J=0.5Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
6−{4−[(3−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(18)
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.3g、4.6mmol)を、ピリジン(15mL)中のC5(600mg、1.6mmol)の0℃溶液にゆっくりと加え、反応混合物を室温において3時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中5%〜17%酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:790mg、1.55mmol、97%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.27-7.33 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 5.50 (AB四重線, JAB=9.2Hz, ΔνAB=4.1Hz, 2H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.26 (br s, 3H), 1.63
(s, 3H), 1.00-1.06 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27mg、29μmol)および(R)−(−)−1−[(SP)−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ−tert−ブチルホスフィン(Josiphosリガンド、33mg、60μmol)を、脱気トルエン(7mL)中のC51(305mg、0.600mmol)の溶液に加え、混合物を5分間にわたって室温において撹拌した。チオ酢酸カリウム(274mg、2.40mmol)を加え、反応混合物を120℃において24時間にわたって加熱した。次いで、これを、珪藻土のパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄し;合わせた濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜30%酢酸エチル)により、生成物を茶色のゴム状物として得た。収量:172mg、0.396mmol、66%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38-7.44 (m, 2H), 7.15 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.48-5.53 (m, 2H),
3.73-3.79 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.65 (s, 3H),
1.00-1.06 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
メタノール(10mL)および水(3滴)の混合物中のC52(300mg、0.69mmol)および水酸化カリウム(168mg、2.99mmol)の溶液を室温において3時間にわたって撹拌した。1M塩酸水溶液で中和した後に、混合物を真空中で濃縮した。シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:3:1の石油エーテル/酢酸エチル)により、生成物を黄色のシロップ状物として得た。収量:170mg、0.433mmol、63%収量。
実施例3および4においてC8を合成するために記載した方法を使用して、化合物C53を3−クロロ−2−フルオロピリジンと反応させた。生成物を白色の固体として得た。収量:20mg、40μmol、40%。
トリフルオロ酢酸(5mL)中のC54(20mg、40μmol)の溶液を室温において18時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール(5mL)に溶かした。炭酸カリウム(69mg、0.50mmol)を加え、反応混合物を室温において3時間にわたって撹拌し、濾過し;濾液を真空中で濃縮し、シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:1:2の石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:7.5mg、20μmol、50%。LCMS m/z 374.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.25 (dd, J=4.7, 1.6Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.64
(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.8Hz,
1H), 7.06 (dd, J=7.9, 4.6Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.21 (br s, 3H), 1.68 (s, 3H).
1,5−ジメチル−6−(7−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(19)
1,4−ジオキサン(20mL)中のtert−ブチル4−ブロモ−7−メトキシ−1H−インドール−1−カルボキシラート(4−ブロモ−7−メトキシ−1H−インドールのtert−ブトキシカルボニル保護により調製することができる)(1.0g、3.1mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(1.46g、5.75mmol)、酢酸カリウム(902mg、9.19mmol)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン錯体(498mg、0.610mmol)を加えた。反応混合物を5時間にわたって120℃において撹拌し、次いで、冷却し、濾過し;濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜6%酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:520mg、1.4mmol、45%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.55 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.10 (d, J=3.6Hz,
1H), 6.81 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.62 (s, 9H), 1.37 (s, 12H).
1,4−ジオキサン(20mL)中のC55(600mg、1.6mmol)の溶液に、C37(600mg、1.8mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(186mg、0.161mmol)、および水酸化バリウム(830mg、4.8mmol)を加えた。反応混合物を18時間にわたって60℃において撹拌し、次いで、冷却し、濾過し;濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜35%酢酸エチル)に掛けて、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量:310mg、0.61mmol、38%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.45 (br d, J=7Hz, 2H), 7.27-7.39 (m, 3H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.94 (AB四重線, JAB=8.2Hz, ΔνAB=35.2Hz, 2H), 6.24 (d, J=3.6Hz, 1H), 5.63 (AB四重線, JAB=9.4Hz, ΔνAB=6.7Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.66 (s, 9H),
1.64 (s, 3H).
三臭化ホウ素(1.5g、6.0mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中のC56(310mg、0.61mmol)の−78℃溶液に滴下で加え、反応混合物を18時間にわたって室温において撹拌した。メタノール(10mL)および炭酸水素ナトリウム(1g)を加えた後に、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜4%メタノール)により、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量:40mg、0.15mmol、24%。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.29 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.70 (AB四重線, JAB=7.7Hz,
ΔνAB=41.9Hz, 2H),
6.18 (d, J=3.1Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.61 (s, 3H).
2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(133mg、0.733mmol)およびフッ化セシウム(12mg、79μmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のC57(20mg、74μmol)の溶液に加えた。反応混合物を18時間にわたって100℃において撹拌し、次いで、冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:10:1のジクロロメタン/メタノール)により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:9.2mg、22μmol、30%。LCMS m/z 417.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.20-8.27 (m, 2H), 7.34 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.28 (br
dd, J=7, 5Hz, 1H), 7.01 (AB四重線, JAB=7.9Hz, ΔνAB=4.4Hz, 2H), 6.35 (d, J=3.1Hz, 1H),
3.05 (s, 3H), 1.65 (s, 3H).
調製例P1およびP2では、特定の本発明の化合物を調製するために使用される一部の出発物質または中間体の調製を記載する。
6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1,5−ジメチルピラジン−2(1H)−オン(P1)
この実験を4回実施した(基質4×250g)。トリブチル(メトキシ)スタンナン(400g、1.24mol)、1−ブロモ−4−メトキシ−2−メチルベンゼン(250g、1.24mol)、プロパ−1−エン−2−イルアセタート(187g、1.87mol)、酢酸パラジウム(II)(7.5g、33mmol)、およびトリオルトトリルホスフィン(10g、33mmol)を一緒に、トルエン(2L)中で100℃において18時間にわたって撹拌した。それを室温に冷却した後に、反応混合物をフッ化カリウム水溶液(4M、400mL)で処理し、2時間にわたって40℃において撹拌した。その結果生じた混合物をトルエン(500mL)で希釈し、珪藻土を通して濾過し;フィルターパッドを酢酸エチル(2×1.5L)で十分に洗浄した。合わせた濾液からの有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜5%酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色のオイルとして得た。合わせた収量:602g、3.38mol、68%。LCMS m/z 179.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ7.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.70-6.77 (m, 2H), 3.79 (s,
3H), 3.65 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
化合物C58(6.00g、33.7mmol)および二酸化セレン(7.47g、67.3mmol)を、1,4−ジオキサン(50mL)中に懸濁させ、100℃において18時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土で濾過し;濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン中10%酢酸エチル)により、生成物を明黄色のオイルとして得た。収量:2.55g、13.3mmol、39%。LCMS m/z 193.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ7.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.81 (br d, AB四重線の半分, J=2.5 Hz, 1H), 6.78 (br dd, ABXパターンの半分,
J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (br s, 3H), 2.51 (s, 3H).
化合物(C59)(4.0g、21mmol)および酢酸グリシンアミド(2.79g、20.8mmol)をメタノール(40mL)に溶かし、−10℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液(12N、3.5mL、42mmol)を加え、その結果生じた混合物を室温にゆっくりと加温した。3日間にわたって撹拌した後に、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、pHが約7になるまで、1M塩酸水溶液を加えた。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その結果生じた残渣を3:1の酢酸エチル/ヘプタンでスラリー化し、5分間にわたって撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)により、生成物を淡褐色の固体として得、これは、15%の不所望の位置異性体を含有した;この物質をさらに精製することなく使用した。収量:2.0g、LCMS m/z 231.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3), 生成物のピーク: δ 8.09 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.2Hz, 1H),
6.82-6.87 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
化合物C60(先行するステップから、1.9g)をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶かした。臭化リチウム(0.86g、9.9mmol)およびナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(95%、1.91g、9.89mmol)を加え、その結果生じた溶液を30分間にわたって撹拌した。ヨウ化メチル(0.635mL、10.2mmol)を加え、撹拌を室温において18時間にわたって継続した。次いで、反応混合物を水で希釈し、1M塩酸水溶液をゆっくりと少量ずつ加えることにより、約7のpHにした。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水で複数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中75%〜100%酢酸エチル)により、生成物を粘稠性のオレンジ色のオイルとして得た。収量:1.67g、6.84mmol、2ステップで33%。LCMS m/z 245.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.03 (br d, J=8Hz, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 3.86 (s,
3H), 3.18 (s, 3H), 2.08 (br s, 3H), 2.00 (s, 3H).
−78℃ジクロロメタン中のC61(1.8g、7.4mmol)の溶液に、ジクロロメタン(40mL)中の三臭化ホウ素の溶液(1M、22mL、22mmol)を加えた。30分後に、冷却浴を外し、反応混合物を室温に加温し、18時間にわたって撹拌した。反応物を−78℃に冷却し、メタノール(10mL)をゆっくりと加え;その結果生じた混合物を室温に徐々に加温した。溶媒を真空中で除去した後に、メタノール(20mL)を加え、混合物を再び、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(300mL)および水(200mL)で希釈し、水層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液を少量ずつ加えることにより、pH7にし、混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を薄い淡褐色の固体として得た。収量:1.4g、6.0mmol、81%。LCMS m/z 231.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 6.85 (br
dd, J=8.2, 2.5Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.06 (br s, 3H), 2.03 (s, 3H).
6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1,5−ジメチルピリミジン−2(1H)−オン(P2)
3−メチルフェノール(9.0g、83mmol)を、トリフルオロメタンスルホン酸(90mL)と合わせ、−10℃に冷却し、塩化プロパノイル(7.7g、83mmol)で滴下で処理した。反応混合物を−10℃において3時間にわたって、次いで、室温において18時間にわたって撹拌し、その後、これを氷水(600mL)に注ぎ入れた。その結果生じた固体を濾過により収集し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中5%〜70%酢酸エチル)によって精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:6.7g、41mmol、49%。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.64-6.69 (m, 2H), 2.92 (q, J=7.3Hz, 2H),
2.45 (s, 3H), 1.13 (t, J=7.3Hz, 3H).
この実験を4つのバッチで実施した。C62(1.0g、6.1mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15mL)の混合物を、130℃において30時間にわたって撹拌した。4つの反応混合物を合わせ、濃縮乾固して、生成物を暗色の油状物として得た。これを、さらに精製せずに次のステップのために使用した。収量:5.0g、21mmol、86%。
この実験を、2つのバッチで実施した。1,4−ジオキサン(100mL)中のC63(先行するステップから、2.5g、11mmol)、1−メチル尿素(1.35g、18.2mmol)、およびp−トルエンスルホン酸(3.13g、18.2mmol)の混合物を還流において40時間にわたって加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン(100mL)と混合し、p−トルエンスルホン酸(3.13g、18.2mmol)で処理し、還流においてさらに20時間にわたって加熱した。2つの粗生成物を合わせ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜5%メタノール)により精製して、生成物を茶色の固体として得た。収量:2.5g、10mmol、45%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 6.98 (br d, AB四重線の半分, J=9Hz,
1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).
ジクロロメタン(100mL)中のC64(2.5g、10mmol)の−70℃溶液に、三臭化ホウ素(17.9g、71.4mmol)を滴下で加えた。反応混合物を−60℃〜−70℃において1時間にわたって、次いで、室温において18時間にわたって撹拌し、その後、これを−60℃に冷却し、メタノールでクエンチした。水(100mL)を加え、混合物を、固体炭酸水素ナトリウムをゆっくり添加することにより、6のpHに調節した。混合物をジクロロメタン(100mL)および酢酸エチル(5×100mL)で抽出し;合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物(4:1、40mL)で洗浄し、固体を濾過により収集して、生成物を黄色の固体として得た。収量:2.2g、9.5mmol、95%。LCMS m/z 231.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 8.65 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.88-6.91 (br s,
1H), 6.87 (br dd, J=8.3, 2.2Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
方法Aでは、ある種の例示的な本発明の化合物を調製するための具体的な方法を記載する。
N,N−ジメチルホルムアミド(0.33M、300μL、100μmol)中のC5の溶液を、反応バイアル内で、適切に置換されている2−クロロピリジンまたは2−フルオロピリジン(100μmol)と合わせた。炭酸カリウム(300μmol)、ヨウ化銅(I)(10μmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(20μmol)を窒素下で加え、バイアルにふたをし、130℃において16時間にわたって振盪した。溶媒を、SpeedVac(登録商標)濃縮機を使用して除去し、残渣を酢酸エチル(1mL)および水(1mL)に分配し;水性層を酢酸エチル(2×1mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
先行するステップからの1,5−ジメチル−6−[2−メチル−4−(置換ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(C65)を、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の混合物(4:1、1mL)に溶かし、反応バイアルにふたをし、30℃において16時間にわたって振盪した。溶媒を除去した後に、生成物を、次のシステム:a)DIKMA Diamonsil(2)C18、5μm;移動相A:0.225%ギ酸を含有する水;移動相B:0.225%ギ酸を含有するアセトニトリル;勾配:35%〜70%B;b)Phenomenex Gemini C18、8μm;移動相A:水酸化アンモニウム水溶液、pH10;移動相B:アセトニトリル;勾配:35%〜75%Bを使用する高速液体クロマトグラフィーによって精製した。
ヒトD1受容体結合アッセイおよびデータ
本明細書に記載の化合物の親和性を、Ryman−Rasmussenら、「Differential activation of adenylate cyclase and receptor internalization by novel dopamine D1 receptor agonists」、Molecular Pharmacology 68(4):1039〜1048(2005)に記載のものと同様の競合結合アッセイにより決定した。この放射性リガンド結合アッセイでは、D1受容体に結合するときに、放射性リガンドと競合する被験化合物の能力を評価するために、放射標識されたD1リガンドである[3H]−SCH23390を使用した。
D1 cAMP HTRFアッセイおよびデータ
本明細書において使用および記載されているD1 cAMP(環式アデノシン一リン酸)HTRF(均一時間分解蛍光)アッセイは、細胞により産生される天然のcAMPと、XL−665で標識されたcAMPとの競合イムノアッセイである。このアッセイを使用して、被験化合物がD1を作動させる(部分的に作動させることを含む)能力を決定した。Mab抗cAMP標識クリプタートは、トレーサーを可視化する。試料が、ドナー(Eu−クリプタート)およびアクセプター(XL665)実体の近接によって、遊離のcAMPを含有しない場合に、最大シグナルが達成される。したがって、シグナルは、試料中のcAMPの濃度に反比例する。時間分解およびレシオメトリック測定(em665nm/em620nm)は、媒体の干渉を最小化する。cAMP HTRFアッセイは、例えば、Cisbio Bioassays、IBAグループから市販されている。
材料:cAMP Dynamicキットを、Cisbio International(Cisbio 62AM4PEJ)から入手した。Multidrop Combi(Thermo Scientific)を、アッセイ添加のために使用した。EnVision(PerkinElmer)リーダーを使用して、HTRFを読み取った。
Claims (20)
- 式Iの化合物:
[式中、
T1、T2、T3、およびT4のそれぞれは、H、ハロゲン、−CN、−SF5、−OH、−N(Ra)(Rb)、−C(=O)−N(Ra)(Rb)、−C(=O)−ORc、−C(=O)−Rd、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−S−(C1〜6アルキル)、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3〜7シクロアルコキシ、5または6員ヘテロアリール、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルからなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−S−(C1〜6アルキル)、およびC1〜6アルコキシのそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−N(Ra)(Rb)、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、および−S−(C1〜4アルキル)からなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、T1、T2、およびT3の前記C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C3〜7シクロアルコキシ、5または6員ヘテロアリール、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルのそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、オキソ、−N(Ra)(Rb)、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−N(Ra)(Rb)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4シアノアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、および−S−(C1〜4アルキル)からなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
L1は、O、S、NH、N(C1〜4アルキル)、N(−C1〜2アルキル−C3〜4シクロアルキル)、およびN(C3〜6シクロアルキル)からなる群から選択され、
RaおよびRbのそれぞれは、H、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、およびシクロプロピルメチルからなる群から独立に選択されるか、
またはRaおよびRbは、それらが結合しているN原子と一緒に、ハロゲン、−OH、−CN、オキソ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4シアノアルキル、C1〜4アルコキシ、−S−(C1〜4アルキル)、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成しており、
RcおよびRdのそれぞれは、独立に、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル−C1〜2アルキル−、またはC3〜4シクロアルキルであり、
Q1は、Q1a、Q1b、Q1c、Q1d、およびQ1eからなる群から選択され:
X1およびX2のそれぞれは、独立に、OまたはSであり、
R1、R2、R3、およびR4のそれぞれは、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−CN、−SF5、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−CN、オキソ、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−OR8、−C(=O)H、−C(=O)R8、−C(=O)N(R5)(R6)、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいか、
またはR2およびR4は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒に、縮合5もしくは6員ヘテロアリール、縮合5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環、縮合5もしくは6員シクロアルキル環、または縮合ベンゼン環を形成しており、この縮合環のそれぞれは、ハロ、−CN、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、前記縮合ヘテロシクロアルキル環または縮合シクロアルキル環は、1、2、または3個のオキソでさらに置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜7シクロアルキルであり、
R6は、Hであるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、この群からの選択肢のそれぞれは、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、−S−C1〜4アルキル、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよいか、
またはR5およびR6は、それらが結合しているN原子と一緒に、ハロゲン、−OH、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)OH、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成しており、
R7は、H、C1〜4アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、この群からの選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、オキソ、−S−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
各R9およびR12は、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
R10、R11およびR13のそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
R9AおよびR10Aのそれぞれは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C2〜6アルケニル、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR15、−C(R14)2−OH、−C(R14)2−OS(=O)2H、−C(R14)2−OP(=O)(OH)2、−C(R14)2−OR15、−C(R14)2−OC(=O)−R15、−C(R14)2−N(R5)(R6)からなる群から独立に選択され、
R10B、R11A、R12A、およびR13Aのそれぞれは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、および−C(=O)−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、−OC(=O)−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
各R14は、独立に、Hであるか、またはC1〜10アルキル、C3〜14シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜14シクロアルキル)−C1〜10アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜10アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜10アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜10アルキル−からなる群から選択され、この群からの選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R7)C(=O)OR8、−N(R7)S(=O)2R8、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR8、−OR8、−S(=O)2−R8、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−NHC(=O)H、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
R15は、C1〜20アルキル、C3〜14シクロアルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、C6〜10アリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜14シクロアルキル)−C1〜20アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜20アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜20アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜20アルキル−からなる群から選択され、この群からの選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R7)C(=O)OR8、−N(R7)S(=O)2R8、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR8、−OR8、−S(=O)2−R8、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−NHC(=O)H、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
t1は、0、1、または2であり、
t2は、0または1であり、
t3は、0、1、または2である]。 - L1がOまたはSである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- 各R9が、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルからなる群から独立に選択され、R9の前記C1〜4アルキルが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R9の前記C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルのそれぞれが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4シアノアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R9Aが、H、C1〜3アルキル、C1〜3ヒドロキシルアルキル、アリル、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−C(R14)2−OH、−C(R14)2−OS(=O)2H、−C(R14)2−OP(=O)(OH)2、−C(R14)2−OR15、および−C(R14)2−OC(=O)−R15からなる群から選択され、
R10が、−CN、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルからなる群から選択され、R10の前記C1〜4アルキルが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R10の前記C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルのそれぞれが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4シアノアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R10Aが、H、C1〜3アルキル、C1〜3ヒドロキシルアルキル、C2〜4アルケニル、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−C(R14)2−OH、−C(R14)2−OS(=O)2H、−C(R14)2−OP(=O)(OH)2、−C(R14)2−OR15、および−C(R14)2−OC(=O)−R15からなる群から選択され、
R10Bが、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルからなる群から選択され、R10Bの前記C1〜4アルキルが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R10Bの前記C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルのそれぞれが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4シアノアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各R11が、−CN、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルからなる群から独立に選択され、R11の前記C1〜4アルキルが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R11の前記C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルのそれぞれが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4シアノアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R11Aが、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルからなる群から選択され、R11Aの前記C1〜4アルキルが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R11Aの前記C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルのそれぞれが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4シアノアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各R12が、−CN、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルからなる群から独立に選択され、R12の前記C1〜4アルキルが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R12の前記C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルのそれぞれが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4シアノアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R12Aが、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルからなる群から選択され、R12Aの前記C1〜4アルキルが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R12Aの前記C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルのそれぞれが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4シアノアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各R13が、−CN、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルからなる群から独立に選択され、R13の前記C1〜4アルキルが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R13の前記C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルのそれぞれが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4シアノアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R13Aが、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルからなる群から選択され、R13Aの前記C1〜4アルキルが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R13Aの前記C3〜4シクロアルキル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルのそれぞれが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4シアノアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 各R9が、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、およびシクロプロピルからなる群から独立に選択され、
R10およびR10Bのそれぞれが、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、およびシクロプロピルからなる群から独立に選択され、
R11およびR11Aのそれぞれが、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、およびシクロプロピルからなる群から独立に選択され、
R12およびR12Aのそれぞれが、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、およびシクロプロピルからなる群から独立に選択され、
R13およびR13Aのそれぞれが、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、およびシクロプロピルからなる群から独立に選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 各R9が、独立に、メチルまたはエチルであり、
R10およびR10Bのそれぞれが、独立に、メチルまたはエチルであり、
R11およびR11Aのそれぞれが、独立に、メチルまたはエチルであり、
R12およびR12Aのそれぞれが、独立に、メチルまたはエチルであり、
R13およびR13Aのそれぞれが、独立に、メチルまたはエチルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R1およびR2のそれぞれが、H、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−C(=O)−(C1〜4アルキル)、−C(=O)OH、およびC(=O)−O−(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6シクロアルキルのそれぞれが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよい、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R1およびR2のそれぞれが、独立に、H、メチル、またはハロゲンである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R1およびR2のそれぞれが、Hである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R3およびR4のそれぞれが、H、ハロゲン、−CN、−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、およびC3〜4シクロアルキルからなる群から独立に選択され、R3およびR4の前記C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシのそれぞれが、ハロゲン、−OH、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、R3およびR4の前記C3〜4シクロアルキルが、ハロゲン、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよい、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R3が、Hであり、R4が、H、ハロゲン、またはメチルであり、前記メチルが、ハロゲン、−OH、およびC1〜4アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R3が、Hであり、R4が、メチルである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- T1、T2、T3、およびT4のそれぞれが、H、ハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜4アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、およびC3〜4シクロアルキルからなる群から独立に選択され、T1、T2、T3、およびT4の前記C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびC1〜4アルコキシのそれぞれが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、T1、T2、T3、およびT4の前記C3〜4シクロアルキルが、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4シアノアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- T1、T2、T3、およびT4のそれぞれが、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜4シクロアルキル、およびC3〜4ハロシクロアルキルからなる群から独立に選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- T1が、ハロゲン、シクロプロピル、ハロシクロプロピル、メチル、C1ハロアルキル、メトキシ、およびC1ハロアルコキシからなる群から選択され、T4が、Hである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- (−)−6−{4−[(3−シクロプロピルピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(−)−6−{4−[(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−{4−[(3−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−5−エチル−1−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(−)−1,5−ジメチル−6−(2−メチル−4−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(−)−6−{4−[(3−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−{4−[(3−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(−)−6−(4−{[3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチルフェニル)−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(+)−5−(4−{[3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチルフェニル)−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
6−{4−[(3−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−{4−[(3−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
5−{4−[(3−シクロプロピルピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
5−{4−[(3−ヨードピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
(−)−6−{4−[(3−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−{4−[(3−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
5−(4−{[3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチルフェニル)−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
5−(4−{[4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチルフェニル)−4,6−ジメチルピリダジン−3(2H)−オン;
(+)−4,6−ジメチル−5−(2−メチル−4−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)ピリダジン−3(2H)−オン;
6−{4−[(3−シクロプロピルピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−{4−[(3−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピラジン−2(1H)−オン;
6−{4−[(3−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−1,5−ジメチルピリミジン−2(1H)−オン;および
1−シクロプロピル−6−(4−((3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)−5−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 統合失調症、認知障害、注意欠陥多動障害(ADHD)、衝動性、強迫的ギャンブル、過食、自閉症スペクトラム障害、軽度認知障害(MCI)、加齢性認知低下、認知症、レストレスレッグ症候群(RLS)、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、うつ病、大うつ病性障害(MDD)、治療抵抗性うつ病(TRD)、双極性障害、慢性感情鈍麻、快感消失、慢性倦怠、心的外傷後ストレス障害、季節情動障害、社会不安障害、産後うつ病、セロトニン症候群、物質乱用および薬物依存症、薬物乱用再発、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジア、嗜眠、日中の過剰な眠気、悪液質、不注意、性機能障害、片頭痛、全身性エリテマトーデス(SLE)、高血糖症、アテローム硬化症、脂質異常症、肥満、糖尿病、敗血症、虚血後尿細管壊死、腎不全、低ナトリウム血症、治療抵抗性浮腫、ナルコレプシー、高血圧、鬱血性心不全、手術後眼低圧、睡眠障害、および疼痛から選択される障害を処置するための請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 障害が、統合失調症、認知障害、軽度認知障害(MCI)、加齢性認知低下、認知症、およびパーキンソン病から選択される、請求項19に記載の使用。
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