TW202342480A - 化合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本揭露關於式(I)的化合物及其用途，還關於用於製備該化合物的方法。

Description

化合物及其用途

本揭露關於醫藥領域，具體的關於一種JAK抑制劑的前藥，及其醫藥用途。

Janus激酶(JAK)是一種胞內非受體酪胺酸激酶，介導各種細胞因子的信號傳導和激活。JAK激酶家族分為JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四個亞型，各亞型分別介導不同類型的細胞因子信號通路，JAK-1、JAK-2和TYK-2在人體各組織細胞中均有表達，JAK-3主要表達於各造血組織細胞中。細胞因子受體的共同特點是受體本身不具有激酶活性，但受體胞內段具有酪胺酸激酶JAK的結合位點。當細胞因子受體與其配體結合後，激活受體偶聯的JAK，進而使受體被磷酸化，經磷酸化的酪胺酸位點可與含有SH2結構域的STAT蛋白結合，從而使STAT被募集到受體並藉由JAK磷酸化，隨後磷酸酪胺酸介導STAT二聚化，激活的STAT二聚體轉移到細胞核內並激活其靶點基因轉錄，進而調控多種細胞的生長、活化、分化等多種功能。

JAK/STAT信號通路介導細胞內大多數細胞因子的信號傳導，在免疫調節、免疫細胞增殖等生物學過程中起關鍵作用。JAK/STAT信號通路功能廣泛，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程，與 多種炎症性疾病如類風濕性關節炎、皮炎、銀屑病、炎症性腸病(潰瘍性結腸炎及克羅恩病)等密切相關；同時JAK/STAT信號通路與腫瘤性疾病如骨髓纖維化、真性紅細胞增多症及原發性血小板增多症密切相關，JAK分子自身的突變也會導致急性骨髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、乳腺導管癌及非小細胞肺癌(NSCLC)等腫瘤性疾病。

目前上市和在研的JAK抑制劑主要是競爭激酶結構域與ADP的結合而發揮作用，因此普遍存在選擇性不高的問題，即使是對JAK某個亞型的選擇性抑制劑同樣存在嚴重的靶點相關副作用問題。

鑑於JAK抑制劑的良好療效和多種靶點相關性嚴重副作用，開發一種安全性更高的JAK抑制劑藥物成為目前急需解決的問題。此外，針對不同的臨床需求，開發一種提高藥物局部暴露量的前藥成為提高安全性的良好策略。

一方面，本揭露提供了式(I)的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，

，其中，

G為JAK抑制劑，R₁和R各自獨立地選自：氫、氘、氚、視需要被取代的烷基、視需要被取代的氘代烷基、視需要被取代的鹵烷基、視需要被取代的烷氧基、視需要被取代的鹵烷氧基、鹵素和視需要被取代的環基；且n為1-5。在某些實施方式中，該n為2-4。在某些實施方式中，該n為1。在某些實施方式中， 該n為2。在某些實施方式中，該n為3。在某些實施方式中，該n為4。在某些實施方式中，該n為5。

在某些實施方式中，該R₁和R各自獨立地選自：-(CH₂)_n1Ra、-(CH₂)_n1ORa、-(CH₂)_n1SRa、-(CH₂)_n1C(O)Ra、-(CH₂)_n1C(O)ORa、-(CH₂)_n1S(O)_m1Ra、-(CH₂)_n1NRaRb、-(CH₂)_n1C(O)NRaRb、-(CH₂)_n1NRaC(O)Rb和-(CH₂)_n1NRaS(O)_m1Rb；其中，

該Ra和Rb可以相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘、氚、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自下組的一種或多種基團取代：氫、氘、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、側氧基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；

或者，該Ra和Rb連接形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自下組的一種或多種基團取代：氫、氘、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、側氧基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；

n1為0-5，例如，該n1可以為0、1、2、3、4或5；且

m1為0、1或2。

在某些實施方式中，該R₁為高分子化合物，例如，具有多個重複單元的高分子化合物，例如，藉由交聯獲得的高分子化合物。

在某些實施方式中，該R為高分子化合物，例如，具有多個重複單元的高分子化合物，例如，藉由交聯獲得的高分子化合物。

在某些實施方式中，該環基選自：環烷基、雜環基、側氧雜環基、硫代雜環基、芳基和雜芳基。在某些實施方式中，該環烷基、雜環基、側氧雜環基、硫代雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自下組的一種或多種基團取代：氫、氘、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、側氧基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。

在某些實施方式中，該R₁為氫，視需要被取代的烷基或視需要被取代的氘代烷基。

在某些實施方式中，該R₁為氫，視需要被取代的C₁-C₆烷基或視需要被取代的C₁-C₆氘代烷基。

在某些實施方式中，該R₁為氫，視需要被取代的甲基或視需要被取代的氘代甲基。

在某些實施方式中，該R選自：視需要被取代的烷基，視需要被取代的氘代烷基，視需要被取代的環烷基，視需要被取代的雜環烷基，視需要被取代的芳基和視需要被取代的雜芳基。

在某些實施方式中，該R選自：視需要被取代的C₁-C₂₀烷基，視需要被取代的C₁-C₂₀氘代烷基，視需要被取代的C₃-C₂₀環烷基，視需要被取代的C₁-C₂₀雜環烷基，視需要被取代的C₆-C₂₀芳基和視需要被取代的C₁-C₂₀雜芳基。

在某些實施方式中，該n為2。

在某些實施方式中，該R₁為氫，視需要被取代的甲基或視需要被取代的氘代甲基，該n為2，且該R為視需要被取代的C₃-C₂₀環烷基或視需要被取代的C₁-C₂₀雜環烷基。

在某些實施方式中，該G為選自下組的JAK抑制劑：蘆可替尼(Ruxolitinib)、托法替尼(Tofacitinib)、奧拉替尼(Oclacitinib)、費德拉替尼(fedratinib)、培非替尼(peficitinib)、烏帕達替尼(upadacitinib)、巴瑞替尼(barictinib)、菲爾戈替尼(fligotinib)、得克替尼(decernotinib)、賽度替尼(cerdulatinib)、來他替尼(lestaurtinib)、帕克替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、甘多替尼(Gandotinib)、阿布替尼(Abrocitinib)、索昔替尼(Solcitinib)、SHR-0203、依他替尼(itacitinib)、PF-06651600、BMS-986165、阿布替尼、葫蘆素(Cucurbitacin)I、CHZ868、TD-1473、佐替拉昔利(zotiraciclib)、阿克替尼(alkotinib)、雅克替尼(jaktinib)、AZD-4205、DTRMHS-07、KL130008、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614、GLPG0634、CEP-33779、R-348、依他替尼、利特昔替尼(ritlecitinib)、布雷波替尼(brepocitinib)、塔索替尼(Tasocitinib)、杜可拉維替尼(Deucravacitinib)、INCB-039110、依增替尼(Izencitinib)、恩曲替尼(Entrectinib)、依法瑪替尼(Ivarmacitinib)、杜蘆可替尼(Deuruxolitinib)、阿德替尼(Adelatinib)、NDI-034858、奈珠替尼(Nezulcitinib)、ATI- 01777、TD-8236、INCB-054707、羅撒替尼(Ropsacitinib)、AGA-201、ATI50001、古沙替尼(Gusacitinib)、賽度替尼、洛尼昔布(Roniciclib)、AT-9283、FMX-114、OST-122、TT-00420、瑞波替尼(Repotrectinib)、INCB-052793、CT-340、BMS-911543、依格替尼(Ilginatinib)、BGB-23339、ICP-332、ESK-001、SYHX-1901、VTX-958、TLL-018、CEE-321、CJ-15314、TD-5202、ABBV-712、GLPG-3667、CPL-116、AZD-4604、TAS-8274、MAX-40279、TD-3504、KN-002、AZD-0449、R-548、AC-410、司培布替尼(Spebrutinib)、ONX-0805、AEG-41174、XL-019、CR-4、WP-1066、GDC-0214、INCB-047986、PF-06263276、R-333、AZD-1480、托扎西替布(Tozasertib)、CS-12192和AC-1101。

在某些實施方式中，該G為選自下組的JAK抑制劑：托法替尼、魯索替尼、巴瑞替尼、培非替尼、帕克替尼、德爾戈西替尼、PF-04965842、烏帕達替尼、菲爾戈替尼、伊他替尼、費德拉替尼、得克替尼、SHR-0302、ASN-002、賽度替尼、BMS-986165、PF-06700841、INCB-52793、ATI-502、PF-06651600、AZD-4205、氘修飾魯索替尼類似物、ATI-501、R-348、NS-018、鹽酸雅克替尼和KL-130008。

在某些實施方式中，該化合物選自下組：

另一方面，本揭露提供了製備本揭露所述化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體的方法。

另一方面，本揭露提供了一種組成物，其包含本揭露所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體。

在某些實施方式中，該組成物為醫藥組成物，且包含藥學上可接受的載體。

在某些實施方式中，該組成物中該化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體的濃度為約0.001%w/w至約40%w/w。

在某些實施方式中，該組成物為適用於局部施用的製劑。在某些實施方式中，該組合物為為軟膏劑。

另一方面，本揭露所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體；或者本揭露所述的組成物，可用於預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

另一方面，本揭露提供了該化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體；或者該組成物用於製備藥物的用途，該藥物用於預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

另一方面，本揭露所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體；或者本揭露所述的組成物可用於製備JAK抑制劑。

另一方面，本揭露提供了一種預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症的方法，該方法包括向有需要的受試者施用本揭露所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體；或者本揭露所述的組成物。

另一方面，本揭露提供了一種在有需要的受試者中預防、治療和/或緩解JAK介導的疾病或病症的方法，該方法包括：向該受試者施用有效量的 本揭露所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體；或者本揭露所述的組成物。該有效量可以為能夠有效預防、治療和/或緩解該JAK介導的疾病或病症的劑量。

在某些實施方式中，該方法還包括施用另外的治療劑。該另外的治療劑可以為能夠有效預防、治療和/或緩解JAK介導的疾病或病症的試劑。在某些實施方式中，該另外的治療劑選自：蘆可替尼、托法替尼、奧拉替尼、費德拉替尼、培非替尼、烏帕達替尼、巴瑞替尼、菲爾戈替尼、得克替尼、賽度替尼、來他替尼、帕克替尼、莫羅替尼、甘多替尼、阿布替尼、索昔替尼、SHR-0203、依他替尼、PF-06651600、BMS-986165、阿布替尼、、葫蘆素I、CHZ868、TD-1473、佐替拉昔利、阿克替尼、雅克替尼、AZD-4205、DTRMHS-07、KL130008、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614、GLPG0634、CEP-33779、R-348、依他替尼、利特昔替尼、布雷波替尼、塔索替尼、杜可拉維替尼、INCB-039110、依增替尼、恩曲替尼、依法瑪替尼、杜蘆可替尼、阿德替尼(、NDI-034858、奈珠替尼、ATI-01777、TD-8236、INCB-054707、羅撒替尼、AGA-201、ATI50001、古沙替尼、賽度替尼、洛尼昔布、AT-9283、FMX-114、OST-122、TT-00420、瑞波替尼、INCB-052793、CT-340、BMS-911543、依格替尼、BGB-23339、ICP-332、ESK-001、SYHX-1901、VTX-958、TLL-018、CEE-321、CJ-15314、TD-5202、ABBV-712、GLPG-3667、CPL-116、AZD-4604、TAS-8274、MAX-40279、TD-3504、KN-002、AZD-0449、R-548、AC-410、司培布替尼、ONX-0805、AEG-41174、XL-019、CR-4、WP-1066、GDC-0214、INCB-047986、PF-06263276、R-333、AZD-1480、托扎西替布、CS-12192和AC-1101。

另一方面，本揭露提供了本揭露所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，或者本揭露所述的組成物用於製備藥物的用途，該藥物用於預防、治療和/或緩解有需要的受試者中JAK介導的疾病或病症。

在某些實施方式中，該JAK介導的疾病或病症選自：自身免疫紊亂或自身免疫應答、免疫應答的廣泛激活、細菌感染、病毒感染、炎症、慢性和/或急性炎性紊亂或病況、和/或自身炎性紊亂、纖維化紊亂、代謝紊亂、贅生物、或者心血管紊亂或腦血管紊亂、皮膚紊亂、瘙癢、毛髮缺損紊亂、癌症或惡性腫瘤、自身免疫性結締組織病和自身免疫病況；斯蒂爾病、成年起病型斯蒂爾病、Th17相關性炎症、多軟骨炎(例如，復發性多軟骨炎)；肌炎、多肌炎、自身免疫性肌炎、皮肌炎、幼年型皮肌炎；重症肌無力；關節炎(例如，類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身起病型幼年類風濕性關節炎、骨關節炎、感染性關節炎、炎症性關節炎、炎性腸病相關性關節炎、特發性關節炎、幼年型特發性關節炎、全身型幼年特發性關節炎、銀屑病性關節炎)、脊椎炎/脊椎關節炎/脊椎關節病(強硬性脊椎炎)、痛風、硬皮病(全身性硬皮病、幼年型硬皮病)、賴特綜合症/反應性關節炎、萊姆病、狼瘡/系統性紅斑狼瘡(SLE)(紅斑狼瘡、兒童系統性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡(亞急性皮膚狼瘡、慢性皮膚狼瘡/盤狀狼瘡、凍瘡樣紅斑狼瘡))、風濕性多肌痛、起止點炎、混合型結締組織病、起止點病、心臟炎、心肌炎、血管生成紊亂、骨髓增生異常綜合症、動脈粥樣硬化、再狹窄(動脈粥樣硬化性冠狀動脈再狹窄)、急性冠狀動脈綜合症、心肌梗死、心臟移植物血管病變、移植性動脈病；血管炎(大血管血管炎、小血管血管炎、巨細胞動脈炎、結節性多動脈炎、血管炎綜合症，該血管炎綜合症包含大動脈炎、韋格納肉芽腫、白塞 病)、干擾素基因刺激蛋白(STING)相關的嬰兒期起病型血管病變(SAVI)；胃腸道紊亂、小腸結腸炎、結腸炎、炎性腸病(潰瘍性結腸炎、克羅恩病)、腸易激綜合症、腸炎綜合症/痙攣性結腸、乳糜瀉；急性胰腺炎和慢性胰腺炎；原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、黃疸、肝硬化(例如，原發性膽汁性肝硬化、或歸因於脂肪性肝病(例如，酒精性脂肪變性和非酒精性脂肪變性)的肝硬化)；食管炎、胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍、腹膜炎；腎病、免疫介導的腎小球性腎病、自身免疫性腎病、膜性腎小球病、慢性進行性腎病、糖尿病性腎臟疾病/糖尿病性腎病、腎纖維化、腎缺血/再灌注損傷、HIV相關性腎病、輸尿管梗阻性腎病、腎小球硬化症、蛋白尿、腎病綜合症、多囊性腎臟疾病、常染色體顯性多囊性腎臟疾病、腎病是免疫介導的腎病、自身免疫性腎病、慢性進行性腎病、糖尿病性腎病、腎纖維化、缺血性/再灌注損傷相關性腎病、HIV相關性腎病、輸尿管梗阻性腎病、腎小球腎炎、慢性腎臟疾病(例如，糖尿病性腎病)、高血壓誘導的腎病、腎小球硬化症、蛋白尿、腎病綜合症、多囊性腎臟疾病、常染色體顯性多囊性腎臟疾病、糖尿病性腎臟疾病、狼瘡性腎炎；間質性膀胱炎；牙周炎、齦炎；肺部炎症、竇炎、肺炎、支氣管炎、哮喘、支氣管哮喘、變應性哮喘、非變應性哮喘、變應性支氣管肺真菌病、阿斯匹林誘導的哮喘、成年起病型哮喘、固定氣流阻塞型哮喘、運動誘導的哮喘、咳嗽變異性哮喘、工作相關性哮喘、夜間哮喘、哮喘併發肥胖症、嗜酸細胞性哮喘、激素抵抗型哮喘/重度哮喘、外源性哮喘、內源性哮喘/隱源性哮喘、丘-施綜合症、細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、間質性肺疾病(肺纖維化、特發性肺纖維化)、急性肺損傷、肺纖維化(例如，特發性肺纖維化或囊性纖維化)、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合症、急性肺損傷、藥物誘導的肺損傷；梅尼埃病；眼部紊亂，該眼部紊亂 包含(例如)眼部炎症、葡萄膜炎、乾眼/乾燥性角膜結膜炎、鞏膜炎、鞏膜外層炎、角膜炎/角膜病、脈絡膜炎、視網膜血管炎、視神經炎、視網膜病變(糖尿病性視網膜病變、免疫介導的視網膜病變、黃斑變性、濕性黃斑變性、乾性(老年性)黃斑變性)；肥大細胞增生病、缺鐵性貧血、尿毒癥、嗜酸細胞增多綜合症(HES)、系統性肥大細胞病(SMCD)、骨髓增生異常綜合症、特發性血小板減少性紫癜；骨吸收疾病；神經退行性紊亂、神經紊亂/神經肌肉紊亂(例如)，多發性硬化、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化(ALS)(家族性ALS、散發性ALS)、阿爾茨海默病、重症肌無力、蘭-伊肌無力綜合症(LEMS)、格林-巴利綜合症、腦膜炎、腦炎、創傷性腦損傷；神經系統損害、寄生蟲妄想症、神經元過程和感覺知覺的調節異常、中風/神經元缺血、脊髓損傷、外周神經病變、觸幻覺、脊髓損傷、精神疾病；感覺異常性疼痛(急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、或纖維肌痛)、神經刺激、外周神經病變；瘙癢/癢病(特應性瘙癢、乾燥性瘙癢、與銀屑病相關的瘙癢/銀屑病性癢病/銀屑病相關性癢病)、急性瘙癢、慢性瘙癢、特發性瘙癢、慢性特發性癢病、膽汁性癢病、肝膽相關性癢病、腎相關性癢病/腎癢病、尿毒癥性癢病、膽汁鬱積、妊娠期肝內膽汁鬱積、慢性單純性苔癬相關性瘙癢、淋巴瘤相關性癢病、白血病相關性癢病、結節性癢疹、特應性皮炎相關性癢病、特應性癢病/特應性瘙癢、大皰性癢病、肱橈肌瘙癢、神經原性癢病、神經性癢病、感覺異常性背痛、HIV相關性瘙癢性丘疹、精神性癢病、游泳者癢病、瘙癢或尿毒癥性癢病、蕁麻疹性癢病；皮膚病(例如)，皮膚病藥物反應/藥疹、乾燥病/皮膚乾燥、皮疹、皮膚致敏、皮膚刺激、曬斑、修面、體虱、頭蝨/虱病、陰虱、皮膚幼蟲移行症、疥瘡、寄生蟲感染、昆蟲感染、蕁麻疹/蕁麻疹、丘疹性蕁麻疹、昆蟲咬傷、昆蟲刺傷、頭皮屑、皮膚上的異物或裝置、真菌感染、皰疹、水痘/水痘、 嗜酸性毛囊炎、妊娠皮膚病/妊娠瘙癢性蕁麻疹性丘疹及斑塊病(PUPP)、炎性皮膚病、嗜中性皮膚病、組織細胞樣嗜中性皮膚病、腸旁路綜合症皮膚病、銀屑病/尋常型銀屑病、扁平苔蘚、硬化性萎縮性苔蘚、痤瘡(尋常型痤瘡、粉刺型痤瘡、炎性痤瘡、結節囊腫性痤瘡、瘢痕性痤瘡、頸項部疤痕疙瘩性痤瘡)、特應症(變應性接觸性致敏、變應性皮炎)、皮炎(特應性皮炎/濕疹、接觸性皮炎、光照性皮炎、脂溢性皮炎、瘀滯性皮炎)、急性發熱性嗜中性皮膚病(斯威特綜合症)、慢性非典型中性粒細胞與脂肪代謝障礙性皮膚病和高溫綜合症(CANDLE綜合症)、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、壞疽性膿皮病、脫髮(眉毛脫落、鼻內毛髮脫落、瘢痕性脫髮(例如，疤痕性脫髮、中央離心性疤痕性脫髮、毛髮扁平苔蘚、前額纖維化性脫髮、脫髮性毛囊炎)、非瘢痕性脫髮(斑禿(AA)(斑塊型AA、全禿(AT)、普禿(AU)、蛇形斑禿、馬蹄形斑禿))、雄激素源性/雄激素性脫髮(AGA)/男性及女性型AGA)、靜止期脫髮、頭癬、稀毛症(單純性遺傳性稀毛症)、毛髮扁平苔蘚(前額纖維化性脫髮)、點狀掌蹠角皮病、持久隆起性紅斑(EED)、嗜中性外分泌性汗腺炎、柵欄狀嗜中性肉芽腫性皮炎、嗜中性蕁麻疹皮膚病、白癜風，該白癜風包含節段型白癜風(單節段型白癜風、雙節段型白癜風、多節段型白癜風)、非節段型白癜風(肢端型白癜風、面部型白癜風、或肢端面部型白癜風、面部中央型白癜風、黏膜型白癜風、碎紙樣白癜風、三色白癜風、邊緣性炎性白癜風、四色白癜風、藍色白癜風、凱布內現象、尋常型白癜風、泛髮型白癜風、普髮型白癜風)、混合型白癜風/非節段型白癜風伴發節段型白癜風、局限型白癜風、孤立性黏膜型白癜風、或者伴有或不伴有白髮(身體毛髮受累)的白癜風；大皰性疾病、免疫性大皰性疾病(大皰性類天皰瘡、疤痕性類天皰瘡、尋常型天皰瘡、線性IgA疾病)、妊娠性類天皰瘡、著色性乾皮病；纖維化和瘢痕形成的紊亂：纖維瘤、肝 纖維化、肺纖維化、特發性肺纖維化、諸如硬皮病、纖維化增加、疤痕疙瘩、術後瘢痕的低度瘢痕形成；傷口癒合、手術瘢痕形成、輻射誘導的纖維化(例如，頭頸部、胃腸道或肺部)、中樞神經系統瘢痕形成、消化道或胃腸道纖維化、腎纖維化、肝臟纖維化或膽管纖維化、肝纖維化(例如，非酒精性脂肪性肝炎、C型肝炎、或肝細胞癌)、心臟纖維化(例如，心內膜心肌纖維化或心房纖維化)、眼部瘢痕形成、纖維硬化、瘢痕生長、傷口或痂癒合、疤痕疙瘩、縱隔纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化/奧蒙德病、進行性大塊纖維化、腎源性系統性纖維化；斯耶格倫綜合症、結節病、家族性地中海熱、冷吡啉相關週期性綜合症(默-韋綜合症、家族性寒冷性自身炎性綜合症/家族性寒冷性蕁麻疹/TNF受體相關週期性綜合症、新生兒起病多系統炎性疾病)、氧過多誘導的炎症、再灌注損傷、術後創傷、組織損傷、高溫綜合症；糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)/糖尿病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、艾迪生病、卡斯爾門病、甲狀旁腺功能亢進、絕經期、肥胖症、類固醇耐藥性、葡萄糖耐受不良、代謝綜合症、甲狀腺疾病、垂體炎；系統性免疫衰老；自身免疫性萎縮性胃炎、惡性貧血的自身免疫性萎縮性胃炎、自身免疫性腦脊髓炎、自身免疫性睾丸炎、古德帕斯徹病、斯耶格倫綜合症、自身免疫性血小板減少、交感性眼炎；自身免疫性疾病的繼發血液學表現(例如，貧血)、自身免疫性溶血綜合症(自身免疫性溶血性貧血)、自身免疫性肝炎和炎性肝炎、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性血小板減少、矽酮植入相關的自身免疫性疾病、藥物誘導的自身免疫、HIV相關的自身免疫性綜合症、金屬誘導的自身免疫、自身免疫性聾、自身免疫性甲狀腺紊亂；過敏反應和變態反應，該過敏反應和變態反應包含超敏反應，如I型超敏反應(例如，包含過敏症)、II型超敏反應(例如，古德帕斯徹病、自身免疫性溶血性貧血)、III型超敏反應疾病(例如， 阿圖斯反應、血清病)和IV型超敏反應(例如，接觸性皮炎、同種異體移植排斥)；急性感染和慢性感染、膿毒症綜合症(膿毒症、膿毒性休克、內毒素性休克、外毒素誘導的中毒性休克、革蘭氏陰性膿毒症、革蘭氏陽性膿毒症、真菌性膿毒症、中毒性休克綜合症)；急性感染和慢性感染、膿毒症綜合症(膿毒症、膿毒性休克、內毒素性休克、外毒素誘導的中毒性休克、革蘭氏陰性膿毒症、革蘭氏陽性膿毒症、真菌性膿毒症、中毒性休克綜合症)；排斥反應：移植物抗宿主反應/移植物抗宿主病、同種異體移植排斥(例如，急性同種異體移植排斥或慢性同種異體移植排斥)、早期移植排斥；惡性腫瘤、癌症、淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、實體瘤、畸胎瘤、轉移性紊亂和骨紊亂、內部癌症、骨癌、口腔癌/咽癌、食管癌、喉癌、胃癌、腸癌、結腸癌、直腸癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌或小細胞肺癌)、肝癌(肝臟癌)、胰腺癌、神經癌、腦癌(例如，神經膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、和神經鞘瘤)、頭頸癌、咽喉癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、腎癌(腎臟癌)、乳腺癌、膽囊癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、眼癌(眼部惡性腫瘤)、和皮膚癌(黑素瘤、角化棘皮瘤)；以及纖維化癌症、纖維瘤、纖維腺瘤、纖維肉瘤、骨髓增生性紊亂、贅生物(造血組織贅生物、脊髓贅生物、淋巴組織贅生物(骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、真性紅細胞增多、原發性血小板增多))、白血病(急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病和慢性髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性粒-單核細胞型白血病(CMML)、或前髓細胞白血病)、多發性骨髓瘤及其他骨髓性惡性腫瘤(骨髓纖維化伴髓樣化生(MMM)、原發性骨髓纖維化(PMF)、特發性骨髓纖維化(IMF))、淋巴瘤(霍奇金病、皮膚淋巴瘤(皮膚T細胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫病))、淋巴瘤(例如，B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞 淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、肥大細胞瘤、霍奇金病、或非霍奇金病)；卡波西肉瘤、橫紋肌肉瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、甲狀腺濾泡狀癌；外源性阿片類物質或合成阿片類物質的增加的累積、感覺異常性背痛、強迫性障礙、與強迫性障礙相關的懷鄉症、及其組合。

所屬技術領域具有通常知識者能夠從下文的詳細描述中容易地洞察到本揭露的其它方面和優勢。下文的詳細描述中僅顯示和描述了本揭露的示例性實施方式。如所屬技術領域具有通常知識者將認識到的，本揭露的內容使得所屬技術領域具有通常知識者能夠對所公開的具體實施方式進行改動而不脫離本揭露所涉及發明的精神和範圍。相應地，本揭露的圖式和說明書中的描述僅僅是示例性的，而非為限制性的。

本揭露所涉及的發明的具體特徵如所附申請專利範圍所顯示。藉由參考下文中詳細描述的示例性實施方式和附圖能夠更好地理解本揭露所涉及發明的特點和優勢。對圖式簡要說明如下：

圖1顯示的是使用抗腫瘤劑後的小鼠皮疹模型。

圖2顯示的是對照組、給藥組中典型大鼠的左側、背部和右側的照片。

圖3顯示的是實驗終點時給藥組和對照組的皮疹等級。

圖4顯示的是實驗終點時給藥組和對照組的皮疹等級。

圖5顯示的是對照組、給藥組中典型大鼠的左側、背部和右側的照片。

圖6顯示的是實驗終點時給藥組和對照組的皮疹等級。

圖7顯示的是實驗終點時給藥組和對照組的皮疹等級。

以下由特定的具體實施例說明本揭露發明的實施方式，熟悉此技術的人士可由本說明書所公開的內容容易地瞭解本揭露發明的其他優點及效果。

術語定義

在本揭露中，術語“前藥”也成為“前體藥物”，通常指在體內轉化成母體藥物或活性藥物分子的藥劑或化合物。例如，該“前藥”可以是另一藥物活性分子的前體，其在施用給受試者後，藉由諸如溶劑分解或酶促裂解之類的化學或生理過程，或者在生理條件下，體內產生該另一藥物活性分子。

如本文所使用的，術語“視需要被取代的烷基”包括不含任何取代基的直鏈或支鏈烷基，也包括含有一個或多個非氫取代基的直鏈或支鏈烷基。例如，該烷基通常包括具有指定數量碳原子的飽和脂族烴基，可以是分支的或直鏈的。術語“烷基”還指非芳族環烷基。例如，該烷基可具有1-20個碳(即，C₁-C₂₀)。例如，如“C₁-C₁₀烷基”中的C₁-C₁₀被定義為包括具有直鏈的、支鏈的或環狀排列(即環烷基)的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳的基團。術語“環烷基”是指具有指定數量碳原子的單環飽和的脂族烴基。例如，“烷基”具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等等，以及環烷基，包括環丙基、甲基-環丙基、2,2-二甲基-環丁基、2-乙基-環戊基、環己基等等。

在本揭露中，術語“生物活性代謝物”通常是指化合物(例如本揭露的化合物)藉由在人或動物體或細胞內進行代謝而被體內加工，從而產生代謝物。例如，該“生物活性代謝物”可包括在施用母體化合物後在個體體內產生的任何結構式的衍生物。這些衍生物可以藉由個體體內的各種生物化學轉化例如氧化、還原、水解或結合由母體化合物產生，並且包括例如氧化物和去甲基衍生物。可以用現有技術中已知的常規技術鑑定本發明化合物的代謝物。參見例如，Bertolini，G.等人，J.Med.Chem.40：2011-2016(1997)；Shan，D.等人，J.Pharm.Sci.86(7)：765-767；Bagshawe K.，Drug Dev.Res.34：220-230(1995)；Bodor，N.，Advances in Drug Res.13：224-331(1984)；Bundgaard，H.，Design of Prodrugs(Elsevier Press1985)；和Larsen，I.K.，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人，編輯，Harwood Academic Publishers，1991)。應當清楚的是，作為式(I)化合物或它們的互變異構體、前藥和立體異構體以及它們中任何一種的可藥用的鹽、酯和前藥的代謝物的化學化合物都包括在本揭露中。

在本揭露中，術語“JAK抑制劑”通常是指Janus酪胺酸激酶抑制劑，其涉及靶向、降低或抑制Janus酪胺酸激酶的化合物，其可以直接或間接靶向一種或多種JAK，可以在轉錄水平，翻譯水平和/或蛋白的翻譯後修飾水平抑制該JAK，可以抑制該JAK的數量或表達量，也可以抑制該JAK的活性。

在本揭露中，術語“可藥用鹽”通常是指，保留了游離鹼或游離酸的生物有效性和性質的鹽，而且在生物學上或在其他方面也是符合需要的。該鹽可以是與無機酸形成的鹽，也可以是與有機酸形成的鹽。此外，可藉由向游離酸中加入無機鹼或有機鹼製得該可藥用鹽。

本揭露中，術語“藥學上可接受的”通常是指在合理的醫學判斷範圍內適宜用於與人和動物的組織接觸而無過度的毒性、刺激、過敏反應或者其他問題或併發症，具有合理的收益/風險比的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。在一些實施方式中，藥學上可接受的化合物、材料、組合物和/或劑型指由管理機構批准(如美國食品藥品管理局、中國食品藥品管理局或歐洲藥品局)或者列於普遍認可的藥典中(如美國藥典、中國藥典或歐洲藥典)的用於動物(更特別地用於人)的那些。

[發明詳述]

一方面，本揭露提供了一種式(I)的化合物，還提供了該化合物的可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，

，其中，

G為JAK抑制劑，

R₁和R各自獨立地選自：氫、氘、氚、視需要被取代的烷基、視需要被取代的氘代烷基、視需要被取代的鹵烷基、視需要被取代的烷氧基、視需要被取代的鹵烷氧基、鹵素和視需要被取代的環基；且n為1、2、3、4或5。

另一方面，本揭露提供了製備上述本揭露的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體的方法。

另一方面，本揭露提供了一種組成物，其包含本揭露的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體。

在某些實施方式中，本揭露的組成物是醫藥組成物。例如，其可包含一種或多種藥學上可接受的載體。例如，該藥學上可接受的載體可以選自下組：填充劑、黏合劑、崩解劑、緩衝液、防腐劑、潤滑劑、攪味劑、增稠劑、著色劑和乳化劑。

在某些實施方式中，該醫藥組成物或本揭露的所述化合物被製備為適用於局部給藥。例如，該藥物或該化合物可被製備為適用於透皮給藥。在一些實施方式中，該藥物或該化合物被製備為用於局部皮膚施用。在某些實施方式中，該藥物被製備為乳膏，洗液，凝膠，軟膏，油膏，噴劑，脂質體製劑，擦劑和/或氣霧劑。在某些實施方式中，該藥物或該化合物可以被製備為軟膏劑。

在一些實施方式中，該醫藥組成物或該化合物為口服製劑。在一些實施方式中，該醫藥組成物或該化合物可以為注射製劑。在一些實施方式中，該醫藥組成物或該化合物可以用於口腔局部施用。

在該醫藥組成物中，該化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體的濃度可以為約0.0001%至約50%。例如，該化合物的濃度可以為約0.0001%(w/w)至約40%(w/w)，例如，可以在約0.0001%(w/w)至約30%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約20%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約15%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約10%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約9.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約9%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約8.5%(w/w)、約0.0001%(w/w) 至約8%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約7.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約7%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約6.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約6%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約5.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約4.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約4%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約3.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約3%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約2.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約2%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約1.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約1%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.01%(w/w)或更小的範圍內變動。在本揭露的該組成物中，該化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體的濃度可以為約0.0001%(w/w)至約5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約4%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約3%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約2.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約2%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約1.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約1%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.9%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.8%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.7%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.6%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.5%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.4%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.3%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.2%(w/w)、約0.1%(w/w)至約0.2%(w/w)或更小的範圍內變動。例如，該化合物的濃度可以為約0.05%(w/w)至約10%(w/w)。在某些實施方式中，該化合物的濃度為約5%(w/w)。在某些實施方式中，該化合物的濃度為約2.5%(w/w)。在某些實施方式中，該化合物的濃度為約1%(w/w)。

在本揭露中，該組成物中還可以包括一種或多種其他活性成分。例如，該活性成分可以指具有醫療效用或者生理活性的單體化合物。例如，該其他活性成分可以選自下組：抗炎劑、止痛劑、局部麻醉劑、抗生素、抗組胺劑、防腐劑、免疫抑制劑和抗出血劑。

另一方面，本揭露所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，或者本揭露所述的組成物(例如，醫藥組成物)可用於預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

例如，本揭露所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，或者本揭露所述的組成物(例如，醫藥組成物)可用於製備藥物(例如，經包裝的藥物)，該藥物可用於預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

另一方面，本揭露所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，或者本揭露所述的組成物(例如，醫藥組成物)可用於製備JAK抑制劑，或者包含JAK抑制劑的組成物(例如，醫藥組成物)。

另一方面，本揭露還提供了一種預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症的方法，該方法包括向有需要的受試者施用本揭露所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，或者本揭露所述的組成物(例如，醫藥組成物)。

另一方面，本揭露提供了一種在有需要的受試者中預防、治療和/或緩解JAK介導的疾病或病症的方法，該方法包括：向該受試者施用有效量的 本揭露所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體；或者本揭露所述的組成物。該有效量可以為能夠有效預防、治療和/或緩解該JAK介導的疾病或病症的劑量。

在某些實施方式中，該方法還包括施用另外的治療劑。該另外的治療劑可以為能夠有效預防、治療和/或緩解JAK介導的疾病或病症的試劑。在某些實施方式中，該另外的治療劑選自：蘆可替尼、托法替尼、奧拉替尼、費德拉替尼、培非替尼、烏帕達替尼、巴瑞替尼、菲爾戈替尼、得克替尼、賽度替尼、來他替尼、帕克替尼、莫羅替尼、甘多替尼、阿布替尼、索昔替尼、SHR-0203、依他替尼、PF-06651600、BMS-986165、阿布替尼、、葫蘆素I、CHZ868、TD-1473、佐替拉昔利、阿克替尼、雅克替尼、AZD-4205、DTRMHS-07、KL130008、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614、GLPG0634、CEP-33779、R-348、依他替尼、利特昔替尼、布雷波替尼、塔索替尼、杜可拉維替尼、INCB-039110、依增替尼、恩曲替尼、依法瑪替尼、杜蘆可替尼、阿德替尼、NDI-034858、奈珠替尼、ATI-01777、TD-8236、INCB-054707、羅撒替尼、AGA-201、ATI50001、古沙替尼、賽度替尼、洛尼昔布、AT-9283、FMX-114、OST-122、TT-00420、瑞波替尼、INCB-052793、CT-340、BMS-911543、依格替尼、BGB-23339、ICP-332、ESK-001、SYHX-1901、VTX-958、TLL-018、CEE-321、CJ-15314、TD-5202、ABBV-712、GLPG-3667、CPL-116、AZD-4604、TAS-8274、MAX-40279、TD-3504、KN-002、AZD-0449、R-548、AC-410、司培布替尼、ONX-0805、AEG-41174、XL-019、CR-4、WP-1066、GDC-0214、INCB-047986、PF-06263276、R-333、AZD-1480、托扎西替布、CS-12192和AC-1101。

另一方面，本揭露提供了本揭露所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，或者本揭露所述的組成物用於製備藥物的用途，該藥物用於預防、治療和/或緩解有需要的受試者中JAK介導的疾病或病症。

化合物

在本揭露的化合物中，該R₁可以為氫，視需要被取代的烷基或視需要被取代的氘代烷基。例如，該R₁可以為氫，視需要被取代的C₁-C₆烷基或視需要被取代的C₁-C₆氘代烷基。例如，該R₁可以為氫，視需要被取代的C₁-C₃烷基或視需要被取代的C₁-C₃氘代烷基。在某些實施方式中，R₁為氫，視需要被取代的甲基或視需要被取代的氘代甲基。

例如，該R₁可以是不經取代的烷基(例如，不經取代的C₁-C₆烷基，不經取代的C₁-C₃烷基，如不經取代的甲基)。

在某些實施方式中，該R₁也可以為經取代的烷基(例如，經取代的C₁-C₆烷基，經取代的C₁-C₃烷基，如經取代的甲基)。當該R₁為經取代的烷基時，其可以被任意其他基團取代，例如其可以被選自下組的一種或多種基團取代：氫、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、環烷基羰基、雜環烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、羥基、鹵素、羧基、胺基、氰基和/或磺醯基。

在某些實施方式中，該R₁選自：-(CH₂)_n1Ra、-(CH₂)_n1ORa、-(CH₂)_n1SRa、-(CH₂)_n1C(O)Ra、-(CH₂)_n1C(O)ORa、-(CH₂)_n1S(O)_m1Ra、-(CH₂)_n1NRaRb、-(CH₂)_n1C(O)NRaRb、-(CH₂)_n1NRaC(O)Rb和-(CH₂)_n1NRaS(O)_m1Rb；其中，該Ra和Rb可以相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘、氚、烷基、氘代烷基、鹵烷基、 烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自下組的一種或多種基團取代：氫、氘、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、側氧基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；或者，該Ra和Rb連接形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自下組的一種或多種基團取代：氫、氘、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、側氧基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；n1為0-5，例如，該n1可以為0、1、2、3、4或5；且m1為0、1或2。

在某些實施方式中，該R₁為高分子化合物，例如，具有多個重複單元的高分子化合物，例如，藉由交聯獲得的高分子化合物。

在本揭露的化合物中，該R可以選自：視需要被取代的烷基，視需要被取代的氘代烷基，視需要被取代的環烷基，視需要被取代的雜環烷基，視需要被取代的芳基和視需要被取代的雜芳基。

例如，該R可以選自：視需要被取代的C₁-C₂₀烷基，視需要被取代的C₁-C₂₀氘代烷基，視需要被取代的C₃-C₂₀環烷基，視需要被取代的C₁-C₂₀雜環烷基，視需要被取代的C₆-C₂₀芳基和視需要被取代的C₁-C₂₀雜芳基。例如， 該R可以選自：視需要被取代的C₁-C₁₀烷基，視需要被取代的C₁-C₁₀氘代烷基，視需要被取代的C₃-C₁₀環烷基，視需要被取代的C₁-C₁₀雜環烷基，視需要被取代的C₆-C₁₀芳基和視需要被取代的C₁-C₁₀雜芳基。

例如，該R可以是不經取代的烷基，氘代烷基，環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基。在某些實施方式中，該R是不經取代的C₁-C₂₀烷基，C₁-C₂₀氘代烷基，C₃-C₂₀環烷基，C₁-C₂₀雜環烷基，C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀雜芳基。在某些實施方式中，該R是不經取代的C₁-C₁₀烷基，C₁-C₁₀氘代烷基，C₃-C₁₀環烷基，C₁-C₁₀雜環烷基，C₆-C₁₀芳基或C₁-C₁₀雜芳基。

在某些實施方式中，該R也可以是經取代的烷基，經取代的氘代烷基，經取代的環烷基，經取代的雜環烷基，經取代的芳基或經取代的雜芳基。在某些實施方式中，該R是經取代的C₁-C₂₀烷基，經取代的C₁-C₂₀氘代烷基，經取代的C₃-C₂₀環烷基，經取代的C₁-C₂₀雜環烷基，經取代的C₆-C₂₀芳基或經取代的C₁-C₂₀雜芳基。在某些實施方式中，該R是經取代的C₁-C₁₀烷基，經取代的C₁-C₁₀氘代烷基，經取代的C₃-C₁₀環烷基，經取代的C₁-C₁₀雜環烷基，經取代的C₆-C₁₀芳基或經取代的C₁-C₁₀雜芳基。當該R為經取代的烷基，經取代的氘代烷基，經取代的環烷基，經取代的雜環烷基，經取代的芳基或經取代的雜芳基時，其可以被任意其他基團取代，例如其可以被選自下組的一種或多種基團取代：氫、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、環烷基羰基、雜環烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、羥基、鹵素、羧基、胺基、氰基和/或磺醯基。

在某些實施方式中，該R選自：-(CH₂)_n1Ra、-(CH₂)_n1ORa、-(CH₂)_n1SRa、-(CH₂)_n1C(O)Ra、-(CH₂)_n1C(O)ORa、-(CH₂)_n1S(O)_m1Ra、-(CH₂)_n1NRaRb、 -(CH₂)_n1C(O)NRaRb、-(CH₂)_n1NRaC(O)Rb和-(CH₂)_n1NRaS(O)_m1Rb；其中，該Ra和Rb可以相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘、氚、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自下組的一種或多種基團取代：氫、氘、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、側氧基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；或者，該Ra和Rb連接形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自下組的一種或多種基團取代：氫、氘、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、側氧基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；n1為0-5，例如，該n1可以為0、1、2、3、4或5；且m1為0、1或2。

在某些實施方式中，該R為高分子化合物，例如，具有多個重複單元的高分子化合物，例如，藉由交聯獲得的高分子化合物。

在本揭露中，該烷基可包括：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊烷基、第三戊烷基、己基、異己基、甲基戊基、二甲基丁基、庚基、辛基、壬基或癸基。該被取代的烷基可被選自下組的基團取代：羥基、鹵素、酯基、腈基和羰基。

在本揭露的某些實施方式中，該環基(例如，飽和的環基，部分飽和的環基，或不飽和的環基，含有或不含雜原子)可以為三員環、四員環、五員環、六員環、橋環、和/或稠環。在某些實施方式中，該被取代的環基(例如，環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基)可被選自下組的基團取代：羥基、鹵素、酯基、腈基和羰基。

當該R為視需要被取代的雜環烷基(例如，視需要被取代的C₁-C₂₀雜環烷基，如視需要被取代的C₁-C₁₀雜環烷基)時，或視需要被取代的雜芳基(例如，視需要被取代的C₁-C₂₀雜芳基，如視需要被取代的C₁-C₁₀雜芳基)時，其可包括選自下組的雜原子(例如，下述雜原子的單價基團)：氟、氧、硫和氮。

在某些實施方式中，該雜環基(例如，雜環烷基或雜芳基)可以為視需要被取代的六元含氮雜環。在某些實施方式中，該雜環基(例如，雜環烷基或雜芳基)可選自：呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚、喹啉、蝶啶和吖啶。

在某些實施方式中，該環基選自：環烷基、雜環基、側氧雜環基、硫代雜環基、芳基和雜芳基。在某些實施方式中，該環烷基、雜環基、側氧雜環基、硫代雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自下組的一種或多種基團取代：氫、氘、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、側氧基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。

在某些實施方式中，該視需要被取代的芳基為視需要被取代的苯基。例如，該芳基(例如，苯基)可以被選自下組的基團取代：羥基、鹵素、酯基、腈基和羰基。

在某些實施方式中，該n為1-5。在某些實施方式中，該n為2-4。在某些實施方式中，該n為1、2或3。在某些實施方式中，該n為1。在某些實施方式中，該n為2。在某些實施方式中，該n為3。在某些實施方式中，該n為4。在某些實施方式中，該n為5。

在本揭露的化合物的某些實施方式中，該R₁為氫，視需要被取代的甲基或視需要被取代的氘代甲基，該n為2，且該R為視需要被取代的C₃-C₂₀環烷基或視需要被取代的C₁-C₂₀雜環烷基。

在本揭露的化合物的某些實施方式中，該R₁為氫，視需要被取代的甲基或視需要被取代的氘代甲基，該n為2，且該R為視需要被取代的C₃-C₁₀環烷基或視需要被取代的C₁-C₁₀雜環烷基。

在本揭露的化合物的某些實施方式中，該G為選自下組的JAK抑制劑：蘆可替尼、托法替尼、奧拉替尼、費德拉替尼、培非替尼、烏帕達替尼、巴瑞替尼、菲爾戈替尼、得克替尼、賽度替尼、來他替尼、帕克替尼、莫羅替尼、甘多替尼、阿布替尼、索昔替尼、SHR-0203、依他替尼、PF-06651600、BMS-986165、阿布替尼、、葫蘆素I、CHZ868、TD-1473、佐替拉昔利、阿克替尼、雅克替尼、AZD-4205、DTRMHS-07、KL130008、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614、GLPG0634、CEP-33779、R-348、依他替尼、利特昔替尼、布雷波替尼、塔索替尼、杜可拉維替尼、INCB-039110、依增替尼、恩曲替尼、依法瑪替尼、杜蘆可替尼、阿德替尼(、NDI-034858、奈珠替尼、ATI-01777、TD- 8236、INCB-054707、羅撒替尼、AGA-201、ATI50001、古沙替尼、賽度替尼、洛尼昔布、AT-9283、FMX-114、OST-122、TT-00420、瑞波替尼、INCB-052793、CT-340、BMS-911543、依格替尼、BGB-23339、ICP-332、ESK-001、SYHX-1901、VTX-958、TLL-018、CEE-321、CJ-15314、TD-5202、ABBV-712、GLPG-3667、CPL-116、AZD-4604、TAS-8274、MAX-40279、TD-3504、KN-002、AZD-0449、R-548、AC-410、司培布替尼、ONX-0805、AEG-41174、XL-019、CR-4、WP-1066、GDC-0214、INCB-047986、PF-06263276、R-333、AZD-1480、托扎西替布、CS-12192和AC-1101。

在本揭露的化合物的某些實施方式中，該G為選自下組的JAK抑制劑：托法替尼、蘆可替尼、巴瑞替尼、培非替尼、帕克替尼、德爾戈西替尼(Delgocitinib)、PF-04965842、烏帕達替尼、菲爾戈替尼、伊他替尼、費德拉替尼、得克替尼、SHR-0302、ASN-002、賽度替尼、BMS-986165、PF-06700841、INCB-52793、ATI-502、PF-06651600、AZD-4205、氘修飾魯索替尼類似物、ATI-501、R-348、NS-018、鹽酸雅克替尼和KL-130008。

例如，該G可以包含(或具有)選自下組的結構：

，

，

和

。例如，該托法替尼的結構為

。

在某些實施方式中，本揭露的化合物選自下組：

抗腫瘤劑

根據本揭露的任一方面，該抗腫瘤劑可包括小分子化合物、小分子偶聯物、蛋白質和/或多核苷酸。

例如，該抗腫瘤劑可包括化療劑，靶向治療劑和/或免疫治療劑。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑為靶向治療劑。該靶向治療劑可包括小分子化合物和/或抗體或其抗原結合片段。該抗體可包括單株抗體，多特異性抗體，嵌合抗體，人源化抗體，全人源抗體和/或抗體藥物偶聯物。該抗原結合片段可包括Fab、Fab’、F(ab₎₂、Fv片段、F(ab’)₂、scFv、di-scFv和/或dAb。

在某些實施方式中，該靶向治療劑靶向腫瘤細胞內部，腫瘤細胞表面和/或腫瘤微環境中的分子。例如，該靶向治療劑可靶向蛋白質和/或核酸分子。例如，該靶向治療劑可靶向腫瘤相關抗原。

在某些實施方式中，該靶向治療劑靶向選自下組的一個或多個靶標：VEGF，EGFR，EGFR1，EGFR2，EGFR3，EGFR4，HER2，HER3，HER4，VEGFR，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，VEGFR4，PDGFR，PDGFRα，PDGFRβ， KIT，c-Kit，Ret，Raf，Raf-1，Abl，FGFR，FGFR1，MET，c-MET，Tie2，Src，c-Src，AXL，Ret，BCR-ABL，CSF-1R，FGFR，FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，mTOR，TORC，BRaf，MEK，MEK1，MEK2，ALK，ABL，CDK，JAK，PI3K，NTRK，MSI，HDAC，FAK，PYK2，以及它們的突變體。

例如，該靶向治療劑可抑制選自下組的一個或多個靶標的活性：VEGF，EGFR，EGFR1，EGFR2，EGFR3，EGFR4，HER2，HER3，HER4，VEGFR，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，VEGFR4，PDGFR，PDGFRα，PDGFRβ，KIT，c-Kit，Ret，Raf，Raf-1，Abl，FGFR，FGFR1，MET，c-MET，Tie2，Src，c-Src，AXL，Ret，BCR-ABL，CSF-1R，FGFR，FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，mTOR，TORC，BRaf，MEK，MEK1，MEK2，ALK，ABL，CDK，JAK，PI3K，NTRK，MSI，HDAC，FAK，PYK2，以及它們的突變體。

例如，該靶向治療劑可降低選自下組的一個或多個靶標的表達：VEGF，EGFR，EGFR1，EGFR2，EGFR3，EGFR4，HER2，HER3，HER4，VEGFR，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，VEGFR4，PDGFR，PDGFRα，PDGFRβ，KIT，c-Kit，Ret，Raf，Raf-1，Abl，FGFR，FGFR1，MET，c-MET，Tie2，Src，c-Src，AXL，Ret，BCR-ABL，CSF-1R，FGFR，FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，mTOR，TORC，BRaf，MEK，MEK1，MEK2，ALK，ABL，CDK，JAK，PI3K，NTRK，MSI，HDAC，FAK，PYK2，以及它們的突變體。

例如，該靶向治療劑可包括激素，信號轉導抑制劑，基因表達調節劑，細胞凋亡誘導劑，血管生成抑制劑和/或毒素遞送分子。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為酪胺酸酶抑制劑。

在某些實施方式中，該靶向治療劑為VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑。例如，該VEGFR抑制劑可抑制VEGFR1、VEGFR2和/或VEGFR3。在某些實施方式中，該靶向治療劑為EGFR抑制劑。在某些實施方式中，該靶向治療劑為BRAF抑制劑。在某些實施方式中，該靶向治療劑為PDGFR抑制劑。在某些實施方式中，該靶向治療劑為FGFR抑制劑。在某些實施方式中，該靶向治療劑為mTOR抑制劑。在某些實施方式中，該靶向治療劑為HER2抑制劑。

例如，在本揭露任一方面的實施方式中，該EGFR(e.g.,Her2)抑制劑可選自下述化合物及其可藥用鹽：阿法替尼，奧木替尼，拉帕替尼，吉非替尼和達克替尼。

例如，在本揭露任一方面的實施方式中，該VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑可選自下述化合物及其可藥用鹽：雷莫蘆單抗，貝伐珠單抗，安羅替尼，瑞戈非尼，卡博替尼，樂伐替尼，索拉非尼，呋喹替尼，法米替尼，阿帕替尼，阿昔替尼和尼達尼布。

例如，在本揭露任一方面的實施方式中，該BRAF抑制劑可選自下述化合物及其可藥用鹽：威羅非尼，恩科拉非尼，司美替尼和達拉非尼。

例如，在本揭露任一方面的實施方式中，該PDGFR抑制劑可選自下述化合物及其可藥用鹽：舒尼替尼和尼達尼布。

例如，在本揭露任一方面的實施方式中，該FGFR抑制劑可選自下述化合物及其可藥用鹽：厄達替尼和英菲格拉替尼。

例如，在本揭露任一方面的實施方式中，該mTOR抑制劑可選自下述化合物及其可藥用鹽：依維莫司。

例如，本揭露所述的靶向治療劑可選自下組中的一種或多種：阿法替尼，達克替尼，奧希替尼，EAI045，吉非替尼，阿莫替尼，吡羅替尼，布加替尼，來那替尼，奧木替尼，博舒替尼，埃克替尼，凡德他尼，拉帕替尼，阿氟替尼，BPI-7711，莫波替尼，多維替尼，佐立替尼，瓦利替尼，奧布替尼，拉布替尼，布魯替尼依魯替尼，達沙替尼，匹托布替尼(pirtobrutinib)，托來布替尼(tolebrutinib)，利札布替尼(rilzabrutinib)，非奈布替尼(fenebrutinib)，依沃布替尼(evobrutinib)，司美替尼(selumetinib)，替沃札尼(tivozanib)，度維替尼(dovitinib)，索凡替尼，比美替尼(binimetinib)，考比替尼(cobimetinib)，曲美替尼(trametinib)，瑞戈非尼(regorafenib)，GSK-1120212，阿培利司(alpelisib)，杜維利司(duvelisib)，考潘利司(copanlisib)，艾得拉利司(idelalisib)，去甲替林，因那沃利司(inavolisib)，達克利司(dactolisib)，阿托利司(apitolisib)，帕薩利司(parsaclisib)，布帕利司(buparlisib)，瑞格色替(rigosertib)，恩札妥林(enzastaurin)，帕克沙利司(paxalisib)，來尼利司(leniolisib)，依帕他色替(ipatasertib)，佐他莫司(zotarolimus)，昔羅莫司(sirolimus)，依維莫司，坦昔羅莫司(temsirolimus)，索拉非尼(sorafenib)，阿帕替尼(apatinib)，樂伐替尼(lenvatinib)，舒尼替尼(sunitinib)，卡博替尼(cabozantinib)，阿昔替尼(axitinib)，尼達尼布(nintedanib)，布利尼布(brivanib)，瓦他拉尼(vatalanib)，呋喹替尼(fruquintinib)，達拉非尼(dabrafenib)，威羅非尼(vemurafenib)，恩科拉非尼(encorafenib)，帕唑帕尼(pazopanib)，克唑替尼(crizotinib)，帕濱司他(panobinostat)，厄洛替尼(erlotinib)，利妥昔單抗(rituximab)，帕尼單抗(panitumumab)，西妥昔單抗(cetuximab)，厄豐單抗(erfonrilimab)，地法替尼(efactinib)，凱得寧單抗(cadonilimab)，雷莫盧單抗(ramucirumab)，貝伐單抗(bevacizumab)，安羅替尼(anlotinib)，普納尼布(ponatinib)，法米替尼(famitinib)， 厄達替尼(erdafitinib)，AZD4547，英菲格拉替尼(infigratinib，在本揭露中也稱為英飛替尼)，BCD-217，阿米凡他單抗(amivantamab)，MCLA-129，EMB-01，LY3164530，JNJ-61186372，抗EGFR及cMet雙特異性抗體，GB263，它們的可藥用鹽以及它們的任意組合。其中，該EGFR及cMet雙特異性抗體可以如WO2010115551A1，WO2014081954A1，或WO2015016559A1所描述的。

根據本揭露的任一方面，該靶向治療劑可與一種或多種其它療法聯合施用。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑為化療劑。例如，該化療劑可包括嘧啶核苷類似物和/或其前藥。

在某些實施方式中，該化療劑包括選自下組中的一種或多種：卡培他濱、阿糖胞苷、多西他賽、阿黴素、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、替加氟、伊達比星、紫杉醇、表柔比星、Acelarin(NUC-1031)、多柔比星、亞葉酸、順鉑、紫杉醇、環磷醯胺、長春新鹼和5-FU藥物前體。

在某些實施方式中，該化療劑包括選自下組中的一種或多種：喃氟啶、5’-脫氧氟尿苷、氟尿苷、2’-脫氧氟尿苷、氟尿苷的藥物前體衍生物、2’-脫氧氟尿苷的藥物前體衍生物、三氟-甲基-2’-脫氧尿苷、6-氮雜尿苷和3-脫氮雜尿苷。

例如，該化療劑可與一種或多種其它療法聯合施用。在某些實施方式中，該一種或多種其它療法包括一種或多種其它本揭露所述的抗腫瘤療法(e.g.，抗腫瘤劑)。

例如，該抗腫瘤劑(例如細胞毒抗癌劑)可以包括烷基化劑如氮芥、氮芥N-氧化物鹽酸鹽、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、噻替派、異 硫氰酸酯、白消安、鹽酸尼莫司汀、米托溴銨、美法侖、達卡巴嗪、雷莫司汀、丙米酚磷酸鈉、亞乙基三胺、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、哌泊溴烷(pipobroman)、依託格魯(ethoglucid)、卡鉑、順鉑、米鉑、奈達鉑、替奈特胺、奧莫司汀、二氯吡啶、氟匹司坦、潑尼匹昔汀、嘌嘧替派(pumitepa)、鹽酸苯達莫司汀(Ribomustin)、替莫唑胺、雙氯芬酸、曲伐沙星、津諾他汀、辛伐他汀、青黴烯素、半胱胺亞硝脲(cystemustine)和比折來新(bizelesin)；抗代謝藥物如巰嘌呤、6-巰基嘌呤核糖苷、硫代肌苷、甲胺蝶呤、培美曲塞、恩替西汀、阿糖胞苷、奧沙利鉑、鹽酸替沙巴汀、5-FU及其衍生物(例如，氟尿嘧啶、替加氟、UFT、多西葫蘆、卡莫氟、卡培他濱等)、胺基喋呤、奈唑硫胺、甲醯四氫葉酸鈣、小葉菌、葉酸鈣、左派芬酸鈣、克拉屈濱、埃米特福爾、氟達拉濱、吉西他濱、羥基脲、噴司他丁、吡曲克辛(piritrexim)、碘尿苷、米托肌酮、噻唑呋喃、維馬司他和苯達莫司汀；抗腫瘤抗生素如放線菌素D、放線菌素C、絲裂黴素C、色黴素A3、博來黴素鹽酸鹽、硫酸博萊黴素、鹽酸西替黴素、鹽酸柔比星、鹽酸米托蒽醌和鹽酸伊達比星；和/或，依託泊苷、依託泊甙磷酸鹽、硫酸長春鹼、硫酸長春新鹼、替尼泊苷、紫杉醇、多西他賽和長春瑞濱等植物來源的細胞毒抗腫瘤劑物；VEGF抑制劑如貝伐珠單抗、以及在PCT專利申請WO 2005/012359、WO 2005/044853、WO 98/45332、WO 96/30046、WO 94/10202、美國專利US7,060,269、US6,582,959、US6,703,020、US6,054,297、美國專利申請US2006/009360、US2005/0186208、US2003/0206899、US2003/0190317、US2003/0203409和US2005/0112126中公開的那些VEGF抑制劑。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑可以為免疫治療抗腫瘤劑，其可以包括，例如：布比奈尼、克雷司汀、依託呋喃、香菇多糖、烏苯美辛、干擾素、 白細胞介素、巨噬細胞集落刺激因子、粒細胞集落刺激因子、紅細胞生成素、淋巴毒素、BCG疫苗、小棒狀桿菌、依維莫司、左旋咪唑、多糖K、丙考達唑(procodazole)和/或免疫檢查點抑制劑(例如，CTLA4抑制劑、TIM-3抑制劑、PD-1抑制劑(例如，Nivolumab(納武單抗)、Pembrolizumab(派姆單抗)、匹地利珠單抗(Pidilizumab)、AMP514(Amplimmune)、AMP-224、以及在PCT專利申請WO2006/121168、WO2009/114335、WO2009/101611、美國專利US 8609089、美國專利申請US2010/028330、US2012/0114649中公開的其它PD-1抑制劑)、PD-L1抑制劑(例如，YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C、MDX-1105、以及在PCT專利申請WO2010/077634和美國專利US7,943,743中公開的其它PD-L1抑制劑))。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑可以包括激素治療抗腫瘤劑。例如，可以包括夫司他丁、己烯雌酚、氯代木香烯、醋酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸環丙孕酮、醋酸環丙孕酮、丹那唑、烯丙雌醇、孕酮、美帕曲星(mepartricin)、雷洛昔芬或美洛昔芬、左旋氧氟沙星、抗雌激素(例如，他莫昔芬檸檬酸鹽、托瑞米芬檸檬酸鹽等)、避孕藥、前列環烷烷、睾酮內酯、胺基丁二醯亞胺、LH-RH激動劑(例如，醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)、屈洛昔芬、表雄甾烷醇、炔雌醇磺酸酯、鹽酸呋苯唑、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、伏羅唑、抗雄激素(例如，氟他胺、比卡魯胺、尼魯他胺等)、5α-還原酶抑制劑(例如，非那雄胺、愛普列特(Epristeride))、皮質類固醇(例如，地塞米松、潑尼松龍、倍他米松、曲安奈德等)和/或雄激素合成抑制劑(例如，阿比特龍等)。

與抗腫瘤劑相關的疾病或病症

根據本揭露的任一方面，與施用該抗腫瘤劑相關的疾病或病症可以是由該抗腫瘤單獨引起的，也可以是由多種治療方案引起的，但是其中包括該抗腫瘤劑。

在某些實施方式中，該疾病或病症是由施用該抗腫瘤劑引起的。例如，該疾病或病症可在施用該抗腫瘤劑之後出現或加重。

在某些實施方式中，在施用該抗腫瘤劑之前，該受試者未患有該疾病或病症。

例如，該疾病或病症可包括上皮組織疾病或病症。該上皮組織疾病或病症可包括與內皮細胞病變相關的疾病或病症，和/或與上皮細胞病變相關的疾病或病症。例如，該上皮細胞可包括皮膚上皮細胞，口腔上皮細胞，鼻腔上皮細胞，胃上皮細胞和/或腸上皮細胞。

在某些實施方式中，該內皮細胞包括血管內皮細胞。血管內皮細胞的病變可包括內皮功能障礙。例如，該血管內皮細胞病變可以包括退行性變性血管疾病(例如，動脈粥樣硬化、動脈中層硬化以及小動脈硬化(例如，透明變性型小動脈硬化和增生型小動脈硬化))、炎症性血管疾病(例如，感染性動脈炎、梅毒性動脈炎、巨細胞性動脈炎、血栓閉塞性脈管炎以及風濕性動脈炎)、功能性血管疾病(例如，雷諾氏病、手足發紺以及紅斑肢痛症)和/或先天性血管疾病(例如，先天性動靜脈瘺)等。

在本揭露中，該上皮細胞可包括皮膚上皮細胞、口腔上皮細胞、鼻腔上皮細胞、胃上皮細胞和/或腸上皮細胞。例如，該上皮細胞病變可以包括皮膚上皮細胞病變(例如，皮疹、痤瘡、酒糟鼻、異位性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、狼瘡、硬皮病、天胞瘡、色素沉澱、黑斑病、白癜風、蕁麻疹、體癬、 皮膚瘙癢、脫髮、毛髮改變、紅斑、甲溝炎及甲裂、皮膚乾燥、超敏反應以及牛皮癬)、口腔上皮細胞病變(例如，天皰瘡、唇皰疹、皰疹性口炎、肉芽腫性唇炎、口腔潰瘍、類天皰瘡、舍格林氏綜合症、貝赫切特綜合症以及口腔結節病等)、鼻腔上皮細胞病變(鼻衄、鼻竇炎、鼻癤以及鼻息肉等)、胃上皮細胞病變(例如，胃炎、腸化生、胃穿孔、胃瘺、胃潰瘍以及胃腸道息肉)和/或小腸上皮細胞病變(例如，腸炎、克羅恩病、腸穿孔、腸瘺、腸潰瘍、潰瘍性結腸炎以及NSAIDs腸病)等。

本揭露的發明人發現，抗腫瘤劑會導致內皮細胞、內皮組織受損，從而引起皮膚組織、口腔組織、鼻腔組織和/或胃腸道組織的疾病或病症。在這些疾病或病症的發生及發展過程中，通常從內皮細胞、內皮組織的受損/病變開始發展病程，而上皮細胞也會有病變表現，並最終以與施用抗腫瘤劑相關的內皮細胞病變，和/或與施用抗腫瘤劑相關的上皮細胞病變的形式表現於患者。

例如，該疾病或病症可包括皮膚疾病或病症，五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症。

在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症包括脫髮症，體臭，大皰性皮炎，皮膚乾燥，濕疹，多形性紅斑，紅皮病，脂肪萎縮症，發色改變，毛髮質地異常，多毛症(hirsutism)，多汗症(hyperhidrosis)，角化過度症，肥大症(hypertrichosis)，少汗症(hypohidrosis)，脂肥大，指甲改變，指甲變色，指甲丟失，指甲隆起，皮膚疼痛，手足綜合症，光敏感性，瘙癢症，紫癜，痤瘡樣皮疹，斑丘疹，頭皮疼痛，皮膚萎縮，皮膚色素沉著過多(skin hyperpigmentation)，皮膚色素減退(skin hypopigmentation)，皮膚硬結，皮膚潰瘍，Stevens-Johnson綜合症，皮下氣腫，毛細血管擴張，中毒性表皮壞死，皮疹和/或蕁麻疹。

在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症為手足綜合症。

在某些實施方式中，本揭露涉及使用本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)來預防，緩解和/或治療受試者中與施用該抗腫瘤劑(例如，EGFR抑制劑)相關的疾病或病症(例如，皮疹)。

在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症的嚴重程度為依據NCI-CTCAE中的第1級或其以上，第2級或其以上，第3級或其以上，第4級或其以上，或者第5級。

在某些實施方式中，該受試者包括癌症患者。在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症的患處與癌症的患處不同。

在本揭露中，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症可以與抗腫瘤劑存在統計學上顯著的相關性。在某些實施方式中，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症可以是由抗腫瘤劑引起的。例如，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症可包括與施用抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症。例如，該與施用抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症可以包括該皮膚組織、五官和/或胃腸道中與施用抗腫瘤劑相關的上皮組織疾病或病症。在某些實施方式中，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症可包括因施用抗腫瘤劑而引起的副作用或不良反應。

在本揭露中，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症可以為一種新的適應症，其可以不同於以往的任意一種其他的疾病或病症。例如，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症的診斷方式、治療方式和/或症狀均是獨特的。例如，紅黴素軟膏可以治療皮疹，但是對與施用抗腫瘤劑相關的皮疹沒有治療作用。

在某些實施方式中，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症可以包括與施用抗腫瘤劑相關的皮疹、與施用抗腫瘤劑相關的手足綜合症、與施用抗腫瘤劑相關的瘙癢、與施用抗腫瘤劑相關的紅斑、與施用抗腫瘤劑相關的皮膚乾燥、與施用抗腫瘤劑相關的脫髮、與施用抗腫瘤劑相關的甲溝炎、與施用抗腫瘤劑相關的色素沉積紊亂、與施用抗腫瘤劑相關的口腔潰瘍、與施用抗腫瘤劑相關的口乾、與施用抗腫瘤劑相關的鼻衄、與施用抗腫瘤劑相關的鼻咽炎、與施用抗腫瘤劑相關的唇炎、與施用抗腫瘤劑相關的食管黏膜炎、與施用抗腫瘤劑相關的胃黏膜炎、與施用抗腫瘤劑相關的胃潰瘍、與施用抗腫瘤劑相關的腹瀉、與施用抗腫瘤劑相關的嘔吐、與施用抗腫瘤劑相關的噁心、與施用抗腫瘤劑相關的厭食、與施用抗腫瘤劑相關的便秘，和/或，與施用抗腫瘤劑相關的腹痛。例如，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症包括與施用抗腫瘤劑相關的手足綜合症。例如，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症的嚴重程度為依據NCI-CTCAE V5.0中的第1級或以上、第2級或以上、第3級或以上、第4級或以上，和/或第5級。

在某些實施方式中，該疾病或病症可以包括皮疹、手足綜合症、瘙癢、紅斑、皮膚乾燥、脫髮、甲溝炎、色素沉積紊亂、口腔潰瘍、口乾、鼻衄、鼻咽炎、唇炎、食管黏膜炎、胃黏膜炎、胃潰瘍、腹瀉、嘔吐、噁心、厭食、便秘和/或腹痛。例如，該疾病或病症包括手足綜合症。

在某些實施方式中，該與抗腫瘤劑相關的疾病或病症基本上無法藉由施用選自下組的藥劑而被治療或緩解：1%西地那非、尿素霜、凡士林軟膏、尿素軟膏、溴莫尼定軟膏、維生素B6軟膏、尼古丁軟膏、地塞米松軟膏、氫化可的松軟膏、維生素K1軟膏(0.1%)、紅黴素軟膏和曲安奈德軟膏。

在本揭露中，該疾病或病症的嚴重程度可以在該施用抗腫瘤劑之後增加。例如，該疾病或病症的嚴重程度可以增加約5%或以上，約10%或以上，約15%或以上，約20%或以上，約25%或以上，約30%或以上，約35%或以上，約40%或以上，約45%或以上，約50%或以上，約60%或以上，約70%或以上，約80%或以上，約90%或以上，約100%或以上，約200%或以上或更多。

在本揭露中，在該施用抗腫瘤劑之前，該受試者可以未患有該疾病或病症。在本揭露中，術語“該受試者未患有該疾病或病症”通常是指受試者沒有涉及該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症的既往病史。例如，在該施用抗腫瘤劑之前1天以上、1週以上、1個月以上、1年以上、10年以上或該受試者出生以來，未患有本揭露所述與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

JAK介導的疾病或病症

根據本揭露的任一方面，該JAK介導的疾病或病症可選自：自身免疫紊亂或自身免疫應答、免疫應答的廣泛激活、細菌感染、病毒感染、炎症、慢性和/或急性炎性紊亂或病況、和/或自身炎性紊亂、纖維化紊亂、代謝紊亂、贅生物、或者心血管紊亂或腦血管紊亂、皮膚紊亂、瘙癢、毛髮缺損紊亂、癌症或惡性腫瘤、自身免疫性結締組織病和自身免疫病況；斯蒂爾病、成年起病型斯蒂爾病、Th17相關性炎症、多軟骨炎(例如，復發性多軟骨炎)；肌炎、多肌炎、自身免疫性肌炎、皮肌炎、幼年型皮肌炎；重症肌無力；關節炎(例如，類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身起病型幼年類風濕性關節炎、骨關節炎、感染性關節炎、炎症性關節炎、炎性腸病相關性關節炎、特發性關節炎、幼年型特發性關節炎、全身型幼年特發性關節炎、銀屑病性關節炎)、脊椎炎/脊椎關節炎/脊椎關節病(強硬性脊椎炎)、痛風、硬皮病(全身性硬皮病、幼年型硬皮病)、賴特綜合 症/反應性關節炎、萊姆病、狼瘡/系統性紅斑狼瘡(SLE)(紅斑狼瘡、兒童系統性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡(亞急性皮膚狼瘡、慢性皮膚狼瘡/盤狀狼瘡、凍瘡樣紅斑狼瘡))、風濕性多肌痛、起止點炎、混合型結締組織病、起止點病、心臟炎、心肌炎、血管生成紊亂、骨髓增生異常綜合症、動脈粥樣硬化、再狹窄(動脈粥樣硬化性冠狀動脈再狹窄)、急性冠狀動脈綜合症、心肌梗死、心臟移植物血管病變、移植性動脈病；血管炎(大血管血管炎、小血管血管炎、巨細胞動脈炎、結節性多動脈炎、血管炎綜合症，該血管炎綜合症包含大動脈炎、韋格納肉芽腫、白塞病)、干擾素基因刺激蛋白(STING)相關的嬰兒期起病型血管病變(SAVI)；胃腸道紊亂、小腸結腸炎、結腸炎、炎性腸病(潰瘍性結腸炎、克羅恩病)、腸易激綜合症、腸炎綜合症/痙攣性結腸、乳糜瀉；急性胰腺炎和慢性胰腺炎；原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、黃疸、肝硬化(例如，原發性膽汁性肝硬化、或歸因於脂肪性肝病(例如，酒精性脂肪變性和非酒精性脂肪變性)的肝硬化)；食管炎、胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍、腹膜炎；腎病、免疫介導的腎小球性腎病、自身免疫性腎病、膜性腎小球病、慢性進行性腎病、糖尿病性腎臟疾病/糖尿病性腎病、腎纖維化、腎缺血/再灌注損傷、HIV相關性腎病、輸尿管梗阻性腎病、腎小球硬化症、蛋白尿、腎病綜合症、多囊性腎臟疾病、常染色體顯性多囊性腎臟疾病、腎病是免疫介導的腎病、自身免疫性腎病、慢性進行性腎病、糖尿病性腎病、腎纖維化、缺血性/再灌注損傷相關性腎病、HIV相關性腎病、輸尿管梗阻性腎病、腎小球腎炎、慢性腎臟疾病(例如，糖尿病性腎病)、高血壓誘導的腎病、腎小球硬化症、蛋白尿、腎病綜合症、多囊性腎臟疾病、常染色體顯性多囊性腎臟疾病、糖尿病性腎臟疾病、狼瘡性腎炎；間質性膀胱炎；牙周炎、齦炎；肺部炎症、竇炎、肺炎、支氣管炎、哮喘、支氣管哮喘、變應性哮喘、非變應性 哮喘、變應性支氣管肺真菌病、阿斯匹林誘導的哮喘、成年起病型哮喘、固定氣流阻塞型哮喘、運動誘導的哮喘、咳嗽變異性哮喘、工作相關性哮喘、夜間哮喘、哮喘併發肥胖症、嗜酸細胞性哮喘、激素抵抗型哮喘/重度哮喘、外源性哮喘、內源性哮喘/隱源性哮喘、丘-施綜合症、細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、間質性肺疾病(肺纖維化、特發性肺纖維化)、急性肺損傷、肺纖維化(例如，特發性肺纖維化或囊性纖維化)、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合症、急性肺損傷、藥物誘導的肺損傷；梅尼埃病；眼部紊亂，該眼部紊亂包含(例如)眼部炎症、葡萄膜炎、乾眼/乾燥性角膜結膜炎、鞏膜炎、鞏膜外層炎、角膜炎/角膜病、脈絡膜炎、視網膜血管炎、視神經炎、視網膜病變(糖尿病性視網膜病變、免疫介導的視網膜病變、黃斑變性、濕性黃斑變性、乾性(老年性)黃斑變性)；肥大細胞增生病、缺鐵性貧血、尿毒癥、嗜酸細胞增多綜合症(HES)、系統性肥大細胞病(SMCD)、骨髓增生異常綜合症、特發性血小板減少性紫癜；骨吸收疾病；神經退行性紊亂、神經紊亂/神經肌肉紊亂(例如)，多發性硬化、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化(ALS)(家族性ALS、散發性ALS)、阿爾茨海默病、重症肌無力、蘭-伊肌無力綜合症(LEMS)、格林-巴利綜合症、腦膜炎、腦炎、創傷性腦損傷；神經系統損害、寄生蟲妄想症、神經元過程和感覺知覺的調節異常、中風/神經元缺血、脊髓損傷、外周神經病變、觸幻覺、脊髓損傷、精神疾病；感覺異常性疼痛(急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、或纖維肌痛)、神經刺激、外周神經病變；瘙癢/癢病(特應性瘍癢、乾燥性瘙癢、與銀屑病相關的瘙癢/銀屑病性癢病/銀屑病相關性癢病)、急性瘙癢、慢性瘙癢、特發性瘙癢、慢性特發性癢病、膽汁性癢病、肝膽相關性癢病、腎相關性癢病/腎癢病、尿毒癥性癢病、膽汁鬱積、妊娠期肝內膽汁鬱積、慢性單純性苔癬相關性痛癢、淋巴瘤 相關性癢病、白血病相關性癢病、結節性癢疹、特應性皮炎相關性癢病、特應性癢病/特應性瘙癢、大皰性癢病、肱橈肌瘙癢、神經原性癢病、神經性癢病、感覺異常性背痛、HIV相關性瘙癢性丘疹、精神性癢病、游泳者癢病、瘙癢或尿毒癥性癢病、蕁麻疹性癢病；皮膚病(例如)，皮膚病藥物反應/藥疹、乾燥病/皮膚乾燥、皮疹、皮膚致敏、皮膚刺激、曬斑、修面、體虱、頭蝨/虱病、陰虱、皮膚幼蟲移行症、疥瘡、寄生蟲感染、昆蟲感染、蕁麻疹/蕁麻疹、丘疹性蕁麻疹、昆蟲咬傷、昆蟲刺傷、頭皮屑、皮膚上的異物或裝置、真菌感染、皰疹、水痘/水痘、嗜酸性毛囊炎、妊娠皮膚病/妊娠瘙癢性蕁麻疹性丘疹及斑塊病(PUPP)、炎性皮膚病、嗜中性皮膚病、組織細胞樣嗜中性皮膚病、腸旁路綜合症皮膚病、銀屑病/尋常型銀屑病、扁平苔蘚、硬化性萎縮性苔蘚、痤瘡(尋常型痤瘡、粉刺型痤瘡、炎性痤瘡、結節囊腫性痤瘡、瘢痕性痤瘡、頸項部疤痕疙瘩性痤瘡)、特應症(變應性接觸性致敏、變應性皮炎)、皮炎(特應性皮炎/濕疹、接觸性皮炎、光照性皮炎、脂溢性皮炎、瘀滯性皮炎)、急性發熱性嗜中性皮膚病(斯威特綜合症)、慢性非典型中性粒細胞與脂肪代謝障礙性皮膚病和高溫綜合症(CANDLE綜合症)、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、壞疽性膿皮病、脫髮(眉毛脫落、鼻內毛髮脫落、瘢痕性脫髮(例如，疤痕性脫髮、中央離心性疤痕性脫髮、毛髮扁平苔蘚、前額纖維化性脫髮、脫髮性毛囊炎)、非瘢痕性脫髮(斑禿(AA)(斑塊型AA、全禿(AT)、普禿(AU)、蛇形斑禿、馬蹄形斑禿))、雄激素源性/雄激素性脫髮(AGA)/男性及女性型AGA)、靜止期脫髮、頭癬、稀毛症(單純性遺傳性稀毛症)、毛髮扁平苔蘚(前額纖維化性脫髮)、點狀掌蹠角皮病、持久隆起性紅斑(EED)、嗜中性外分泌性汗腺炎、柵欄狀嗜中性肉芽腫性皮炎、嗜中性蕁麻疹皮膚病、白癜風，該白癜風包含節段型白癜風(單節段型白癜風、雙節段型白癜風、多節段型白癜風)、非節段 型白癜風(肢端型白癜風、面部型白癜風、或肢端面部型白癜風、面部中央型白癜風、黏膜型白癜風、碎紙樣白癜風、三色白癜風、邊緣性炎性白癜風、四色白癜風、藍色白癜風、凱布內現象、尋常型白癜風、泛髮型白癜風、普髮型白癜風)、混合型白癜風/非節段型白癜風伴發節段型白癜風、局限型白癜風、孤立性黏膜型白癜風、或者伴有或不伴有白髮(身體毛髮受累)的白癜風；大皰性疾病、免疫性大皰性疾病(大皰性類天皰瘡、疤痕性類天皰瘡、尋常型天皰瘡、線性IgA疾病)、妊娠性類天皰瘡、著色性乾皮病；纖維化和瘢痕形成的紊亂：纖維瘤、肝纖維化、肺纖維化、特發性肺纖維化、諸如硬皮病、纖維化增加、疤痕疙瘩、術後瘢痕的低度瘢痕形成；傷口癒合、手術瘢痕形成、輻射誘導的纖維化(例如，頭頸部、胃腸道或肺部)、中樞神經系統瘢痕形成、消化道或胃腸道纖維化、腎纖維化、肝臟纖維化或膽管纖維化、肝纖維化(例如，非酒精性脂肪性肝炎、丙型肝炎、或肝細胞癌)、心臟纖維化(例如，心內膜心肌纖維化或心房纖維化)、眼部瘢痕形成、纖維硬化、瘢痕生長、傷口或痂癒合、疤痕疙瘩、縱隔纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化/奧蒙德病、進行性大塊纖維化、腎源性系統性纖維化；斯耶格倫綜合症、結節病、家族性地中海熱、冷吡啉相關週期性綜合症(默-韋綜合症、家族性寒冷性自身炎性綜合症/家族性寒冷性蕁麻疹/TNF受體相關週期性綜合症、新生兒起病多系統炎性疾病)、氧過多誘導的炎症、再灌注損傷、術後創傷、組織損傷、高溫綜合症；糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)/糖尿病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、艾迪生病、卡斯爾門病、甲狀旁腺功能亢進、絕經期、肥胖症、類固醇耐藥性、葡萄糖耐受不良、代謝綜合症、甲狀腺疾病、垂體炎；系統性免疫衰老；自身免疫性萎縮性胃炎、惡性貧血的自身免疫性萎縮性胃炎、自身免疫性腦脊髓炎、自身免疫性睾丸炎、古德帕斯徹病、斯耶格倫綜合症、自 身免疫性血小板減少、交感性眼炎；自身免疫性疾病的繼發血液學表現(例如，貧血)、自身免疫性溶血綜合症(自身免疫性溶血性貧血)、自身免疫性肝炎和炎性肝炎、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性血小板減少、矽酮植入相關的自身免疫性疾病、藥物誘導的自身免疫、HIV相關的自身免疫性綜合症、金屬誘導的自身免疫、自身免疫性聾、自身免疫性甲狀腺紊亂；過敏反應和變態反應，該過敏反應和變態反應包含超敏反應，如I型超敏反應(例如，包含過敏症)、II型超敏反應(例如，古德帕斯徹病、自身免疫性溶血性貧血)、III型超敏反應疾病(例如，阿圖斯反應、血清病)和IV型超敏反應(例如，接觸性皮炎、同種異體移植排斥)；急性感染和慢性感染、膿毒症綜合症(膿毒症、膿毒性休克、內毒素性休克、外毒素誘導的中毒性休克、革蘭氏陰性膿毒症、革蘭氏陽性膿毒症、真菌性膿毒症、中毒性休克綜合症)；急性感染和慢性感染、膿毒症綜合症(膿毒症、膿毒性休克、內毒素性休克、外毒素誘導的中毒性休克、革蘭氏陰性膿毒症、革蘭氏陽性膿毒症、真菌性膿毒症、中毒性休克綜合症)；排斥反應：移植物抗宿主反應/移植物抗宿主病、同種異體移植排斥(例如，急性同種異體移植排斥或慢性同種異體移植排斥)、早期移植排斥；惡性腫瘤、癌症、淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、實體瘤、畸胎瘤、轉移性紊亂和骨紊亂、內部癌症、骨癌、口腔癌/咽癌、食管癌、喉癌、胃癌、腸癌、結腸癌、直腸癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌或小細胞肺癌)、肝癌(肝臟癌)、胰腺癌、神經癌、腦癌(例如，神經膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、和神經鞘瘤)、頭頸癌、咽喉癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、腎癌(腎臟癌)、乳腺癌、膽囊癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、眼癌(眼部惡性腫瘤)、和皮膚癌(黑素瘤、角化棘皮瘤)；以及纖維化癌症、纖維瘤、纖維腺瘤、纖維肉瘤、骨髓增生性紊亂、贅生 物(造血組織贅生物、脊髓贅生物、淋巴組織贅生物(骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、真性紅細胞增多、原發性血小板增多))、白血病(急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病和慢性髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性粒-單核細胞型白血病(CMML)、或前髓細胞白血病)、多發性骨髓瘤及其他骨髓性惡性腫瘤(骨髓纖維化伴髓樣化生(MMM)、原發性骨髓纖維化(PMF)、特發性骨髓纖維化(IMF))、淋巴瘤(霍奇金病、皮膚淋巴瘤(皮膚T細胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫病))、淋巴瘤(例如，B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、肥大細胞瘤、霍奇金病、或非霍奇金病)；卡波西肉瘤、橫紋肌肉瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、甲狀腺濾泡狀癌；外源性阿片類物質或合成阿片類物質的增加的累積、感覺異常性背痛、強迫性障礙、與強迫性障礙相關的懷鄉症、及其組合。

藥物組合及醫藥組成物

另一方面，本揭露提供了一種藥物組合，其包含：1)抗腫瘤劑；以及2)式(I)的化合物。在某些實施方式中，在該藥物組合中，該抗腫瘤劑與本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)彼此不混合。在某些實施方式中，在該藥物組合中，該抗腫瘤劑與本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)各自獨立地存在於單獨的容器中。在某些實施方式中，在該藥物組合中，本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)被製備為適用於透皮給藥。在某些實施方式中，在該藥物組合中，本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)被製備為軟膏劑。在某些實施方式中，在該藥物組合中，本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)的濃度為約0.005% w/w至約40% w/w。在 某些實施方式中，在該藥物組合中，本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)的濃度為約0.05% w/w至約10% w/w。

根據本揭露的任何方面，該組合物或化合物基本上不影響該抗腫瘤劑的治療效果。

在本揭露中，該“基本上不影響”可以指，與單獨使用該抗腫瘤劑的治療效果相比，使用本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)和該抗腫瘤劑的治療效果相當，或者不產生顯著的劣勢。例如，對任意的受試者，與單獨使用該抗腫瘤劑的治療效果相比，使用本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)和該抗腫瘤劑所導致的腫瘤體積減少的程度是相同的，或者，減少的程度不小於約5%、不小於約4%、不小於約3%、不小於約2%、不小於約1%、不小於約0.5%、不小於約0.1%、不小於約0.01%、不小於約0.001%或更小。

在某些實施方式中，該藥物的給藥部位和該抗腫瘤劑的給藥部位不同。在某些實施方式中，該藥物的給藥部位不為癌症的發生部位或癌症的潛在轉移部位。

在某些實施方式中，該藥物的給藥方式和該抗腫瘤劑的給藥方式不同。

在本揭露的藥物組合和/或試劑盒中，在某些實施方式中，該抗腫瘤劑與本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)彼此不混合。

在某些實施方式中，該抗腫瘤劑與本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)各自獨立地存在於單獨的容器中。例如，該藥物組合中可以包括2種或更多種彼此獨立包裝的藥物，其中至少一種該藥物包含本揭露所述的抗腫瘤劑，且其中至少一種另外的藥物包含本揭露所述的式(I)的化合物。

在某些實施方式中，在該藥物組合中，其中2)中的本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)能夠預防，緩解和/或治療與1)中的該抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

在某些實施方式中，2)中的本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)基本上不影響1)中的該抗腫瘤劑的治療效果。

在某些實施方式中，在本揭露的藥物組合中，在施用1)的該抗腫瘤劑之前、同時或者之後施用2)的本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)。

預防和/或治療方法

在本揭露中，該受試者可以包括人或非人動物。例如，該非人動物可以選自下組：猴、雞、鵝、貓、狗、小鼠和大鼠。此外，非人動物也可以包括任何除人以外的動物物種，例如家畜動物，或齧齒類動物，或靈長類動物，或家養動物，或家禽動物。該人可以是高加索人、非洲人、亞洲人、閃族人，或其他種族，或各種種族的雜合體。又例如，該人可以是老年、成年、青少年、兒童或者嬰兒。

可以根據在實驗動物中的有效量推測在人類中的有效量。例如，Freireich等人描述了動物和人的劑量的相互關係(基於每平方米身體表面的毫克數)(Freireich et al.，Cancer Chemother.Rep.50，219(1966))。身體表面積可以從患者的身高和體重近似確定。參見例如Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，N.Y.，537(1970)。

在本揭露的該方法中，該抗腫瘤劑可以由向該受試者施用抗腫瘤劑引起。

例如，可以在向該受試者施用該抗腫瘤劑之前、同時或者之後施用本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)。當本揭露所述的抗腫瘤劑與本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)同時施用時，本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)以相對於總劑量約0.0001-10%(例如約0.005-10%、約0.01-10%、約0.05-10%、約0.1-10%、約0.2-10%、約0.3-10%、約0.4-10%、約0.5-10%、約0.6-10%、約0.7-10%、約0.8-10%、約0.9-10%、約0.95-10%、約1-10%、約2-10%、約3-10%、約5-10%、約6-10%、約8-10%或更小範圍)的劑量水平施用。在本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)與該抗腫瘤劑間隔給藥的實施方式中，本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)可以在施用該抗腫瘤劑之前或之後間隔給藥。該間隔的時間可以為1分鐘、2分鐘、5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、12小時、18小時、1天、2天、3天、1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月或更長。

本揭露還提供一種方法，其包括向受試者施用式(I)的化合物，其中該受試者曾經、正在和/或將來被施用抗腫瘤劑且患有或易患有與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

本揭露還提供一種用於預防或治療疾病或病症的方法，包括向易患有或患有該疾病或病症的受試者施用式(I)的化合物，其中該受試者曾經、正在和/或將來被施用抗腫瘤劑。

在本揭露中，該受試者可以已經患有與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症，或者，該受試者可具備較大概率患有與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。

本揭露還提供一種方法，其包括下述步驟：1)監測被施用抗腫瘤劑的受試者的一種或多種副作用，例如皮膚組織、五官和/或胃腸道特徵；2)當該監測顯示該受試者出現與施用該抗腫瘤劑相關的副作用，例如皮膚疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症時，向該受試者施用式(I)的化合物。

在本揭露中，該方法還可包括繼續監控該皮膚疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症，以及視需要地減少或停用該抗腫瘤劑。例如，該繼續監控可以指在施用該抗腫瘤劑之後約至少1天、至少1週、至少10天、至少2週、至少3週、至少1個月、至少3個月或更長時間進行監控。例如，該減少或停用可以指向該受試者施用該抗腫瘤劑的劑量較該方法步驟1)中該抗腫瘤劑的劑量相比，減少約至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少99%或100%。

在本揭露中，該與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症的嚴重程度可以在該施用抗腫瘤劑之後增加。例如，該嚴重程度可以為增加至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多。

在本揭露中，在該施用抗腫瘤劑之前，該受試者可以未患有該疾病或病症。

在本揭露中，可以向該受試者局部施用本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)。例如，可以向該受試者中基本不含癌細胞的部位局部施 用本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)。又例如，可以向該受試者中的非癌症部位施用本揭露的化合物(例如，本揭露式(I)的化合物)。

不欲被任何理論所限，下文中的實施例僅僅是為了闡釋本揭露的化合物、製備方法和用途等，而不用於限制本揭露發明的範圍。

[實施例]

化合物的製備

化合物A1：2-(4-((3R,4R)-1-(2-氰基乙醯基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)胺基)-N-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺基)乙基3,3-二氟環丁烷-1-羧酸酯的合成

第一步

3,3-二氟環丁烷甲醯氯(1-2)

0℃下向3,3-二氟環丁基甲酸(3.0g,22.0mmol,1.0eq)，N,N-二甲基甲醯胺(161.1mg,2.2mmol,169.6uL,0.1eq)的二氯甲烷(20mL)中加入草醯氯(4.2g, 33.1mmol,2.9mL,1.5eq)，室溫攪拌2小時。減壓蒸餾除去溶劑得到3,3-二氟環丁基甲醯氯粗產品(3.4g)，不經純化直接用於下一步。

第二步

2-[第三丁氧羰基(甲基)胺基]乙基3,3-二氟環丁烷甲酸酯(1-3)

向N-BOC-N-甲基胺基乙醇(2.5g,14.3mmol,1.0eq)和三乙胺(14.4g,142.7mmol,19.9mL,10.0eq)的二氯甲烷(20mL)中加入3,3-二氟環丁基甲醯氯(3.3g,21.4mmol,1.5eq)。25℃攪拌3小時。減壓蒸餾除去溶劑得到2-[第三丁氧羰基(甲基)胺基]乙基3,3-二氟環丁烷甲酸酯粗產物(4.0g)，不經純化直接用於下一步。

第三步

2-(甲胺基)乙基-3,3-二氟環丁酯(1-4)

向2-[第三丁氧羰基(甲基)胺基]乙基3,3-二氟環丁烷甲酸酯(1.8g,6.1mmol,1.0eq)的二氯甲烷(9mL)溶液中加入三氟乙酸(4.6g,40.5mmol,3.0mL)。0℃下攪拌2小時，減壓蒸餾後得到2-(甲胺基)乙基-3,3-二氟環丁酯黃色固體粗產物(1.1g)，不經純化直接用於下一步。

第四步

(4-硝基苯基)4-[(3R,4R)-1-(2-氰基乙醯基)-4-甲基-3-哌啶基]-甲基胺基]吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸鹽(1-6)

向3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1-哌啶基]-3-側氧丙腈(10.0g,32.0mmol,1.0eq)的二氯甲烷(50mL)中加入三乙胺(6.5g,64.0mmol,8.9mL,2.0eq)和對硝基苯基氯甲酸酯(9.7g,48.0mmol,1.5eq)。20℃下攪拌反應4小時，過濾，濾液旋蒸後得到黃色油狀物(4-硝基苯基)4-[(3R， 4R)-1-(2-氰基乙醯基)-4-甲基-3-哌啶基]-甲基胺基]吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸鹽粗產品(15.1g)，不經純化直接用於下一步。

第五步

2-[[4-[[(3R,4R)-1-(2-氰基乙醯基)-4-甲基-3-哌啶基]-甲基胺基]吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羰基]-甲基胺基[乙基3,3-二氟環丁酯(實施例A1)

向2-[第三丁氧羰基(甲基)胺基]乙基3,3-二氟環丁烷甲酸酯(2.7g,5.7mmol,1.0eq)和2-(甲胺基)乙基-3,3-二氟環丁酯(1.1g,5.7mmol,1.0eq)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(2.9g,28.5mmol,3.9mL,5.0eq)，25℃攪拌6小時。減壓蒸餾去除溶劑後經反相HPLC(column：Xtimate C18 150*40mm*10um；mobile phase：[water(FA)-ACN]；B%：25%-60%,10min)製備得到2-[[4-[[(3R,4R)-1-(2-氰基乙醯基)-4-甲基-3-哌啶基]-甲基胺基]吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羰基]-甲基胺基]乙基3,3-二氟環丁酯(2.1g,3.9mmol,68% yield,98% purity)，白色固體。LC-MS：(M+H)⁺,532.3.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)8.26-8.16(m,1H),7.32(br s,1H),6.82(br s,1H),4.86(br d,J=2.0Hz,1H),4.38(br s,1H),4.22-3.96(m,3H),3.86-3.62(m,3H),3.50-3.41(m,3H),3.34(br s,1H),3.28(s,3H),3.20-3.00(m,2H),2.97-2.51(m,5H),2.42-2.34(m,1H),1.96-1.68(m,1H),1.62-1.48(m,1H),1.02(d,J=7.0Hz,3H)。

利用適當的反應物，按照本發明化合物的合成方法，參照化合物A1的操作步驟類似地合成下表中的其他化合物，並對這些化合物進行了表徵。

此外，還測定了上述化合物的溶解度及log D數據。簡要地，測定方法如下：

熱力學溶解度檢測

稱量不少於2毫克的樣品粉末於Whatman miniuniprep的小瓶中。如果要求測試在多個緩衝溶液中測試樣品熱力學溶解度，則每個測試都需要一個單獨的小瓶；分別添加450μL緩衝液到每個Whatman miniuniprep小瓶中；加入緩衝液後，將Whatman miniuniprep帶過濾的活塞蓋裝上並壓至液面上方，使在振搖過程中過濾網與緩衝溶液液接觸；渦旋搖動溶解度樣品1分鐘。並記錄溶液現象；以600轉每分鐘的速度室溫(約25℃)振搖24小時；按壓Whatman Miniunipreps過濾瓶蓋至底部，獲得樣品溶解度溶液的濾液，所有樣品小瓶都應進行過濾前後不溶物質及其滲漏現象；緩衝液稀釋100倍得到樣品稀釋液。

從低濃度到高濃度注入3個紫外標準液至HPLC中，然後注入待測化合物的稀釋液和上清，待測樣品一式兩份；對紫外色譜峰進行積分。模擬標準曲線並計算樣品的熱力學溶解度。

檢測熱力學溶解度時，用pH=6.5的PBS緩衝液，肉豆殼酸異丙酯中的熱力學穩定性用肉豆殼酸異丙酯做溶媒。

LogD檢測

將待測化合物(DMSO儲備液10mM，2μL/孔)和QC(DMSO的10mM，2μL/孔)各兩份從存儲管轉移至96孔cluster tube管中。在每個孔中加入緩衝液飽和的正辛醇(149μL/孔)和正辛醇飽和的磷酸緩衝液(149μL/孔)；將cluster tube管渦旋混合1分鐘，採用搖板機以880rpm/min的轉速震搖混合一小時，再用離心機以4000rpm/min的轉速離心10分鐘。除掉蓋墊，精密量取一定量正辛醇層樣品(4μL/孔)至一含正辛醇內標稀釋液(796μL/孔)的96孔板中，精密量取一定量的緩衝鹽層樣品(30μL/孔)至一含緩衝液內標稀釋液溶液中(570μL/孔)的96孔板中；樣品稀釋倍數可以根據樣品的性質不同相應調整。採用三重四極杆質譜儀進行樣品分析。採用快速等度方法小管柱保留方法分析處理的樣品溶液，藉由稀釋倍數和內標進行濃度校正，校正後的峰面積之比用以計算的最終結果(LogD/LogP值)。

測定的結果如下表所示：

此外，還測定了上述化合物的血漿穩定性。簡要地，該測定方法包括如下步驟：

1)實驗前將冰凍的混合血漿在37℃下水浴解凍，然後在4000rpm下離心5分鐘除去血塊；

2)在96孔反應板裡每孔加入98μL空白血漿；

3)除了空白樣品外，在每個孔中再加入2μL 100μM受試化合物工作液；

3)將反應板於37℃下孵育，並開始計時。孵育時間分別為0、10、30、60和120分鐘，每個時間點兩個複孔；

4)在相應時間點終止孵育，加入400μL含200ng/mL甲苯磺丁脲和200ng/mL拉貝洛爾乙腈溶液沉澱蛋白；

5)每塊板振搖20分鐘，然後在4000rpm下離心20分鐘，取50μL上清液轉移到另一塊96孔板中，每個樣品加100μL純水稀釋；

6)採用LC-MS/MS法分析樣品。

實驗結果如下所示，從實驗結果看，所選化合物在人血漿中均較容易代謝成目標化合物。

結果如下表所示：

在大鼠動物模型上驗證本揭露的化合物局部給藥預防小分子EGFR抑制劑產生皮疹的實驗

構建大鼠動物模型。藉由每日灌胃的方式給予6週雌性SD大鼠小分子EGFR抑制劑，若干天後，大鼠的背部大面積出現皮疹(照片如圖1所示)。出現皮疹的部位沒有左右的差異，兩側出現皮疹的程度相似。與在人體上類似，大鼠在口 服小分子EGFR抑制劑之後面部、身上會產生皮疹。兩者病因完全相同，而病症也非常相似。因此，大鼠是非常好的用於模擬EGFR抑制劑引起的皮疹動物模型。

SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠後背的毛髮用電動剃髮刀輕輕除去，然後進行灌胃給藥試驗。EGFR抑制劑溶解在無菌水溶液中，用PBS緩衝溶液稀釋，每次灌胃量不超過2mL，給藥劑量如表1所示。實驗分為給藥組和對照組。灌胃後，對給藥組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹本揭露的化合物軟膏(種類和濃度如表1所示)；對照組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹空白基質軟膏(約0.5g)；塗藥後用固定筒將大鼠固定約4小時，4小時後放出大鼠，並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放回鼠籠。EGFR抑制劑的灌胃頻率如表1所示，但本揭露的化合物和空白基質軟膏每天只塗藥一次。每日重複灌胃和塗抹試驗，直到對照組出現明顯的皮疹，此時將給藥組皮膚保持正常或明顯輕於對照組皮疹的大鼠隻數計算為有效抑制皮疹大鼠的隻數。

表1列出了各種小分子EGFR抑制劑和本揭露的化合物軟膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=給藥組皮疹輕於對照組的大鼠隻數/給藥組大鼠的總數量×100%)。

表1：實施例1-24的實驗條件和實驗結果

圖2顯示了表1中對照組、給藥組中典型大鼠的左側、背部和右側的照片。圖3顯示了實驗終點時給藥組和對照組的皮疹等級。

從表1和圖2-3的結果可以看出：本揭露的化合物的藥膏能夠有效地預防小分子EGFR抑制劑引起的皮疹。

在大鼠動物模型上驗證本揭露的化合物的局部給藥預防單抗類EGFR抑制劑產生皮疹的實驗

SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠的後背的毛髮用電動剃髮刀輕輕除去，然後進行給藥試驗。實驗分為本揭 露的化合物組和對照組。將用生理鹽水稀釋後的EGFR單抗溶液每週尾靜脈注射2次，注射速度及時間見表2。注射給藥後，本揭露的化合物組每天對大鼠背部(約3cm*3cm)塗本揭露的化合物軟膏，對照組對大鼠背部(約3cm*3cm)塗空白基質軟膏(約0.5g)，塗藥後用固定筒將大鼠固定4小時，4小時後放出大鼠並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放鼠回籠。每週尾靜脈注射2次單抗類EGFR抑制劑，本揭露的化合物的和空白軟膏每日塗抹一次，直到對照組出現明顯的皮疹。統計塗藥10-14天後，本揭露的化合物組皮膚保持正常或明顯輕於對照組皮疹的大鼠隻數計算為有效抑制皮疹大鼠的隻數。

表2列出了各種單抗類EGFR抑制劑和本揭露的化合物軟膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=本揭露的化合物組皮疹輕於對照組的大鼠隻數/本揭露的化合物組大鼠的總數量×100%)。

表2：實施例25-34的實驗條件和實驗結果

圖4顯示了實驗終點時本揭露的化合物組和對照組(單抗類EGFR抑制劑)的皮疹等級。

從表2和圖4的結果可以看出：本揭露的化合物軟膏能夠有效的預防單抗類EGFR抑制劑引起的皮疹。

在大鼠動物模型上驗證本揭露的化合物的局部給藥治療小分子EGFR抑制劑產生皮疹的實驗

SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠的後背的毛髮用電動剃髮刀輕輕除去，然後進行灌胃給藥試驗。EGFR抑制劑溶解在無菌水溶液中，用PBS緩衝溶液稀釋，每次灌胃量不超過2mL，給藥劑量如表3所示。每天持續灌胃，直到大鼠出現皮疹的症狀，此時開始進行治療實驗。實驗分為本揭露的化合物組和對照組。治療實驗過程中，持續每日灌胃EGFR抑制劑，灌胃後，本揭露的化合物組對大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹本揭露的化合物軟膏，對照組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹空白基質軟膏；塗藥後用固定筒將大鼠固定約4小時，4小時後放出大鼠並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放回鼠籠。EGFR抑制劑的灌胃頻率如表3所示，但本揭露的化合物的和空白軟膏每天只塗藥一次。每日重複用EGFR抑制劑灌胃，將實驗終點時本 揭露的化合物組皮膚恢復正常或明顯輕於對照組皮疹的大鼠隻數計算為有效治療皮疹大鼠的隻數。

表3列出了各種小分子EGFR抑制劑和本揭露的化合物軟膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=本揭露的化合物組皮疹輕於對照組的大鼠隻數/本揭露的化合物組大鼠的總數量×100%)。

表3：實施例35-58的實驗條件和實驗結果

圖5顯示了表3中對照組、本揭露的化合物組中典型大鼠的左側、背部和右側的照片。圖6顯示了實驗終點時本揭露的化合物組和對照組的皮疹等級。

從表3和圖6中的結果可以看出：本揭露的化合物的藥膏能夠有效的治療小分子EGFR抑制劑引起的皮疹。

在大鼠動物模型上驗證本揭露的化合物的局部給藥治療單抗類EGFR抑制劑產生皮疹的實驗

SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠的後背的毛髮用電動剃髮刀輕輕除去，然後進行給藥試驗。生理鹽水稀釋後的EGFR單抗溶液每週尾靜脈注射2次，注射速度及時間見表4；連續給藥1-2週至大鼠出現皮疹，此時開始進行治療實驗。實驗分為本揭露的化合物組和對照組。治療實驗過程中，持續注射單抗EGFR抑制劑一週2次，每日對本揭露的化合物組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹本揭露的化合物軟膏，對照組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹空白基質軟膏；塗藥後用固定筒將大鼠固定約4小時，4小時後放出大鼠並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放回鼠籠。統計塗藥10天後，本揭露的化合物組皮膚保持正常或明顯輕於對照組皮疹的大鼠隻數計算為有效抑制皮疹大鼠的隻數。

表4列出了單抗類EGFR抑制劑和本揭露的化合物軟膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=本揭露的化合物組皮疹輕於對照組的大鼠隻數/本揭露的化合物組大鼠的總數量×100%)。

表4：實施例59-68的實驗條件和實驗結果

圖7顯示了實驗終點時本揭露的化合物的組和對照組(單抗類EGFR抑制劑)的皮疹等級。

從表4和圖7結果可以看出：本揭露的化合物的藥膏能夠有效的治療單抗類EGFR抑制劑引起的皮疹。

本揭露的化合物的局部給藥在小鼠皮膚接觸性遲髮型超敏反應應答試驗中的治療效果

鼠皮膚接觸性遲髮型超敏反應(DTH)應答被認為是臨床接觸性皮炎及其他T-淋巴細胞介導的皮膚免疫疾病的有效模型，如特應性皮炎、銀屑病等。鼠DTH與這些皮膚免疫疾病有多種共同特徵，包括免疫浸潤、伴有炎性細胞因子的增加和角化細胞的過度增值。

在0天和第1天，藉由在小鼠剃毛的背部局部給予抗原2,4,二硝基-氟苯(DNFB)使Balb/c小鼠致敏。在第5天，使用工程測微計測量耳朵的厚度。記錄該測量並用作基線。然後藉由局部給予動物的兩隻耳朵總共20μL DNFB(10μL給予內耳廓和10μL給予外耳廓)進行攻擊，濃度為0.2%。攻擊後24-72小時，再次測量耳朵。在整個過敏期和攻擊期(-1天至第7天)或攻擊前或整個攻擊期(通常為第4天至第7天)局部施於動物耳朵本揭露的化合物的軟膏進行治療。治療效果藉由與空白軟膏的情況比較，耳朵腫脹的減少來表示。化合物引起20%或以上的減少被認為是有效的。

表5列出了本揭露的化合物的治療小鼠皮膚接觸性遲髮型超敏反應實驗結果。

從表5結果可以看出：本揭露的化合物的藥膏能夠有效的治療小鼠皮膚接觸性遲髮型超敏反應。

取小鼠耳組織進行福爾馬林固定和石蠟埋置製備耳切片，藉由免疫組化分析顯示，本揭露的化合物的藥膏可減少組織中浸潤細胞的數量。

Claims (26)

1. 一種式(I)的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，

   

   ，其中，

   G為JAK抑制劑，

   R₁和R各自獨立地選自：氫、氘、氚、視需要被取代的烷基、視需要被取代的氘代烷基、視需要被取代的鹵烷基、視需要被取代的烷氧基、視需要被取代的鹵烷氧基、鹵素和視需要被取代的環基；且

   n為1、2、3、4或5。
2. 如請求項1所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，其中該R₁和R各自獨立地選自：-(CH₂)_n1Ra、-(CH₂)_n1ORa、-(CH₂)_n1SRa、-(CH₂)_n1C(O)Ra、-(CH₂)_n1C(O)ORa、-(CH₂)_n1S(O)_m1Ra、-(CH₂)_n1NRaRb、-(CH₂)_n1C(O)NRaRb、-(CH₂)_n1NRaC(O)Rb和-(CH₂)_n1NRaS(O)_m1Rb；其中，

   該Ra和Rb可以相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘、氚、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自下組的一種或多種基團取代：氫、氘、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、側氧基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或 未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；

   或者，該Ra和Rb連接形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自下組的一種或多種基團取代：氫、氘、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、側氧基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；

   n1為0、1、2、3、4或5；且

   m1為0、1或2。
3. 如請求項1或2所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，其中該環基選自：環烷基、雜環基、側氧雜環基、硫代雜環基、芳基和雜芳基，且該環烷基、雜環基、側氧雜環基、硫代雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自下組的一種或多種基團取代：氫、氘、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、側氧基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。
4. 如請求項1至3中任一項所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，其中該R₁為氫，視需要被取代的烷基或視需要被取代的氘代烷基。
5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物、其可藥用鹽、生物活 性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，其中該R₁為氫，視需要被取代的C₁-C₆烷基或視需要被取代的C₁-C₆氘代烷基。
6. 如請求項1至5中任一項所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，其中該R₁為氫，視需要被取代的甲基或視需要被取代的氘代甲基。
7. 如請求項1至6中任一項所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，其中該R選自：視需要被取代的烷基，視需要被取代的氘代烷基，視需要被取代的環烷基，視需要被取代的雜環烷基，視需要被取代的芳基和視需要被取代的雜芳基。
8. 如請求項1至7中任一項所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，其中該R選自：視需要被取代的C₁-C₂₀烷基，視需要被取代的C₁-C₂₀氘代烷基，視需要被取代的C₃-C₂₀環烷基，視需要被取代的C₁-C₂₀雜環烷基，視需要被取代的C₆-C₂₀芳基和視需要被取代的C₁-C₂₀雜芳基。
9. 如請求項1至8中任一項所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，其中該n為2。
10. 如請求項1至9中任一項所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，其中，

    該R₁為氫，視需要被取代的甲基或視需要被取代的氘代甲基，

    該n為2，且

    該R為視需要被取代的C₃-C₂₀環烷基或視需要被取代的C₁-C₂₀雜環烷基。
11. 如請求項1至10中任一項所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，其中該G為選自下組的JAK抑制劑：蘆可替尼、托法替尼、奧拉替尼(Oclacitinib)、費德拉替尼(fedratinib)、培非替尼(peficitinib)、烏帕達替尼(upadacitinib)、巴瑞替尼(barictinib)、菲爾戈替尼(fligotinib)、得克替尼(decernotinib)、賽度替尼(cerdulatinib)、來他替尼(lestaurtinib)、帕克替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、甘多替尼(Gandotinib)、阿布替尼(Abrocitinib)、索昔替尼(Solcitinib)、SHR-0203、依他替尼(itacitinib)、PF-06651600、BMS-986165、阿布替尼(abrocitinib)、葫蘆素(Cucurbitacin)I、CHZ868、TD-1473、佐替拉昔利(zotiraciclib)、阿克替尼(alkotinib)、雅克替尼(jaktinib)、AZD-4205、DTRMHS-07、KL130008、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614、GLPG0634、CEP-33779、R-348、依他替尼(itacitinib)、利特昔替尼(ritlecitinib)、布雷波替尼(brepocitinib)、塔索替尼(Tasocitinib)、杜可拉維替尼(Deucravacitinib)、INCB-039110、依增替尼(Izencitinib)、恩曲替尼(Entrectinib)、依法瑪替尼(Ivarmacitinib)、杜蘆可替尼(Deuruxolitinib)、阿德替尼(Adelatinib)、NDI-034858、奈珠替尼(Nezulcitinib)、ATI-01777、TD-8236、INCB-054707、羅撒替尼(Ropsacitinib)、AGA-201、ATI50001、古沙替尼(Gusacitinib)、賽度替尼(Cerdulatinib)、洛尼昔布(Roniciclib)、AT-9283、FMX-114、OST-122、TT-00420、瑞波替尼(Repotrectinib)、INCB-052793、CT-340、BMS-911543、依格替尼(Ilginatinib)、BGB-23339、ICP-332、ESK-001、SYHX-1901、VTX-958、TLL-018、CEE-321、CJ-15314、TD-5202、ABBV-712、GLPG-3667、CPL-116、AZD-4604、TAS-8274、MAX-40279、TD-3504、KN-002、AZD-0449、R-548、AC-410、司培布替尼(Spebrutinib)、ONX-0805、AEG-41174、XL-019、 CR-4、WP-1066、GDC-0214、INCB-047986、PF-06263276、R-333、AZD-1480、托扎西替布(Tozasertib)、CS-12192和AC-1101。
12. 如請求項1至11中任一項所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，其中該G為選自下組的JAK抑制劑：托法替尼、蘆可替尼、巴瑞替尼、培非替尼、帕克替尼、德爾戈西替尼、PF-04965842、烏帕達替尼、菲爾戈替尼、伊他替尼、費德拉替尼、得克替尼(Decernotinib)、SHR-0302、ASN-002、賽度替尼(Cerdulatinib)、BMS-986165、PF-06700841、INCB-52793、ATI-502、PF-06651600、AZD-4205、氘修飾魯索替尼類似物、ATI-501、R-348、NS-018、鹽酸雅克替尼和KL-130008。
13. 一種化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體，該化合物選自下組：

    

    

    
14. 一種製備如請求項1至13中任一項所述化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體的方法。
15. 一種組成物，其包含如請求項1至13中任一項所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體。
16. 如請求項15所述的組成物，其為醫藥組成物，且包含藥學上可接受的載體。
17. 如請求項15或16所述的組成物，其中該化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體的濃度為約0.001%w/w至約40%w/w。
18. 如請求項15至17中任一項所述的組成物，其為適用於局部施用的製劑。
19. 如請求項15至18中任一項所述的組成物，其為軟膏劑。
20. 如請求項1至13中任一項所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體、或者如請求項15至19中任一項所述的組成物，其用於預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。
21. 一種如請求項1至13中任一項所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體、或者如請求項15至19中任一項所述的組成物用於製備藥物的用途，該藥物用於預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症。
22. 一種如請求項1至13中任一項所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體、或者如請求項15至19中任一項所述的組成物用於製備JAK抑制劑的用途。
23. 一種預防，緩解和/或治療受試者中與施用抗腫瘤劑相關的疾病或病症的方法，該方法包括向有需要的受試者施用如請求項1至13中任一項所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體、或者如請求項15至19中任一項所述的組合物。
24. 一種在有需要的受試者中預防、治療和/或緩解JAK介導的疾病或病症的方法，該方法包括：向該受試者施用有效量的如請求項1至13中任一項所述的化合物、其可藥用鹽、生物活性代謝物、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體、對映體或立體異構體、或者如請求項15至19中任一項所述的組成 物。
25. 如請求項24所述的方法，該方法還包括施用另外的治療劑。
26. 如請求項24或25所述的方法，其中該JAK介導的疾病或病症選自：自身免疫紊亂或自身免疫應答、免疫應答的廣泛激活、細菌感染、病毒感染、炎症、慢性和/或急性炎性紊亂或病況、和/或自身炎性紊亂、纖維化紊亂、代謝紊亂、贅生物、或者心血管紊亂或腦血管紊亂、皮膚紊亂、瘙癢、毛髮缺損紊亂、癌症或惡性腫瘤、自身免疫性結締組織病和自身免疫病況；斯蒂爾病、成年起病型斯蒂爾病、Th17相關性炎症、多軟骨炎(例如，復發性多軟骨炎)；肌炎、多肌炎、自身免疫性肌炎、皮肌炎、幼年型皮肌炎；重症肌無力；關節炎(例如，類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身起病型幼年類風濕性關節炎、骨關節炎、感染性關節炎、炎症性關節炎、炎性腸病相關性關節炎、特發性關節炎、幼年型特發性關節炎、全身型幼年特發性關節炎、銀屑病性關節炎)、脊椎炎/脊椎關節炎/脊椎關節病(強硬性脊椎炎)、痛風、硬皮病(全身性硬皮病、幼年型硬皮病)、賴特綜合症/反應性關節炎、萊姆病、狼瘡/系統性紅斑狼瘡(SLE)(紅斑狼瘡、兒童系統性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡(亞急性皮膚狼瘡、慢性皮膚狼瘡/盤狀狼瘡、凍瘡樣紅斑狼瘡))、風濕性多肌痛、起止點炎、混合型結締組織病、起止點病、心臟炎、心肌炎、血管生成紊亂、骨髓增生異常綜合症、動脈粥樣硬化、再狹窄(動脈粥樣硬化性冠狀動脈再狹窄)、急性冠狀動脈綜合症、心肌梗死、心臟移植物血管病變、移植性動脈病；血管炎(大血管血管炎、小血管血管炎、巨細胞動脈炎、結節性多動脈炎、血管炎綜合症，該血管炎綜合症包含大動脈炎、韋格納肉芽腫、白塞病)、干擾素基因刺激蛋白(STING)相關的嬰兒期起病型血管病變(SAVI)；胃腸道紊亂、小腸結腸炎、結腸炎、炎性腸病(潰瘍性結腸炎、克羅恩 病)、腸易激綜合症、腸炎綜合症/痙攣性結腸、乳糜瀉；急性胰腺炎和慢性胰腺炎；原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、黃疸、肝硬化(例如，原發性膽汁性肝硬化、或歸因於脂肪性肝病(例如，酒精性脂肪變性和非酒精性脂肪變性)的肝硬化)；食管炎、胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍、腹膜炎；腎病、免疫介導的腎小球性腎病、自身免疫性腎病、膜性腎小球病、慢性進行性腎病、糖尿病性腎臟疾病/糖尿病性腎病、腎纖維化、腎缺血/再灌注損傷、HIV相關性腎病、輸尿管梗阻性腎病、腎小球硬化症、蛋白尿、腎病綜合症、多囊性腎臟疾病、常染色體顯性多囊性腎臟疾病、腎病是免疫介導的腎病、自身免疫性腎病、慢性進行性腎病、糖尿病性腎病、腎纖維化、缺血性/再灌注損傷相關性腎病、HIV相關性腎病、輸尿管梗阻性腎病、腎小球腎炎、慢性腎臟疾病(例如，糖尿病性腎病)、高血壓誘導的腎病、腎小球硬化症、蛋白尿、腎病綜合症、多囊性腎臟疾病、常染色體顯性多囊性腎臟疾病、糖尿病性腎臟疾病、狼瘡性腎炎；間質性膀胱炎；牙周炎、齦炎；肺部炎症、竇炎、肺炎、支氣管炎、哮喘、支氣管哮喘、變應性哮喘、非變應性哮喘、變應性支氣管肺真菌病、阿斯匹林誘導的哮喘、成年起病型哮喘、固定氣流阻塞型哮喘、運動誘導的哮喘、咳嗽變異性哮喘、工作相關性哮喘、夜間哮喘、哮喘併發肥胖症、嗜酸細胞性哮喘、激素抵抗型哮喘/重度哮喘、外源性哮喘、內源性哮喘/隱源性哮喘、丘-施綜合症、細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、間質性肺疾病(肺纖維化、特發性肺纖維化)、急性肺損傷、肺纖維化(例如，特發性肺纖維化或囊性纖維化)、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合症、急性肺損傷、藥物誘導的肺損傷；梅尼埃病；眼部紊亂，該眼部紊亂包含(例如)眼部炎症、葡萄膜炎、乾眼/乾燥性角膜結膜炎、鞏膜炎、鞏膜外層炎、角膜炎/角膜病、脈絡膜炎、視網膜血管炎、視神經炎、視 網膜病變(糖尿病性視網膜病變、免疫介導的視網膜病變、黃斑變性、濕性黃斑變性、乾性(老年性)黃斑變性)；肥大細胞增生病、缺鐵性貧血、尿毒癥、嗜酸細胞增多綜合症(HES)、系統性肥大細胞病(SMCD)、骨髓增生異常綜合症、特發性血小板減少性紫癜；骨吸收疾病；神經退行性紊亂、神經紊亂/神經肌肉紊亂(例如)，多發性硬化、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化(ALS)(家族性ALS、散發性ALS)、阿爾茨海默病、重症肌無力、蘭-伊肌無力綜合症(LEMS)、格林-巴利綜合症、腦膜炎、腦炎、創傷性腦損傷；神經系統損害、寄生蟲妄想症、神經元過程和感覺知覺的調節異常、中風/神經元缺血、脊髓損傷、外周神經病變、觸幻覺、脊髓損傷、精神疾病；感覺異常性疼痛(急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、或纖維肌痛)、神經刺激、外周神經病變；瘙癢/癢病(特應性瘙癢、乾燥性瘙癢、與銀屑病相關的瘙癢/銀屑病性癢病/銀屑病相關性癢病)、急性瘙癢、慢性瘙癢、特發性瘙癢、慢性特發性癢病、膽汁性癢病、肝膽相關性癢病、腎相關性癢病/腎癢病、尿毒癥性癢病、膽汁鬱積、妊娠期肝內膽汁鬱積、慢性單純性苔癬相關性瘙癢、淋巴瘤相關性癢病、白血病相關性癢病、結節性癢疹、特應性皮炎相關性癢病、特應性癢病/特應性瘙癢、大皰性癢病、肱橈肌瘙癢、神經原性癢病、神經性癢病、感覺異常性背痛、HIV相關性瘙癢性丘疹、精神性癢病、游泳者癢病、癌癢或尿毒癥性癢病、蕁麻疹性癢病；皮膚病(例如)，皮膚病藥物反應/藥疹、乾燥病/皮膚乾燥、皮疹、皮膚致敏、皮膚刺激、曬斑、修面、體虱、頭蝨/虱病、陰虱、皮膚幼蟲移行症、疥瘡、寄生蟲感染、昆蟲感染、蕁麻疹/蕁麻疹、丘疹性蕁麻疹、昆蟲咬傷、昆蟲刺傷、頭皮屑、皮膚上的異物或裝置、真菌感染、皰疹、水痘/水痘、嗜酸性毛囊炎、妊娠皮膚病/妊娠瘙癢性蕁麻疹性丘疹及斑塊病(PUPP)、炎性皮膚病、嗜中性皮膚病、組織細胞樣嗜中性皮膚病、腸 旁路綜合症皮膚病、銀屑病/尋常型銀屑病、扁平苔蘚、硬化性萎縮性苔蘚、痤瘡(尋常型痤瘡、粉刺型痤瘡、炎性痤瘡、結節囊腫性痤瘡、瘢痕性痤瘡、頸項部疤痕疙瘩性痤瘡)、特應症(變應性接觸性致敏、變應性皮炎)、皮炎(特應性皮炎/濕疹、接觸性皮炎、光照性皮炎、脂溢性皮炎、瘀滯性皮炎)、急性發熱性嗜中性皮膚病(斯威特綜合症)、慢性非典型中性粒細胞與脂肪代謝障礙性皮膚病和高溫綜合症(CANDLE綜合症)、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、壞疽性膿皮病、脫髮(眉毛脫落、鼻內毛髮脫落、瘢痕性脫髮(例如，疤痕性脫髮、中央離心性疤痕性脫髮、毛髮扁平苔蘚、前額纖維化性脫髮、脫髮性毛囊炎)、非瘢痕性脫髮(斑禿(AA)(斑塊型AA、全禿(AT)、普禿(AU)、蛇形斑禿、馬蹄形斑禿))、雄激素源性/雄激素性脫髮(AGA)/男性及女性型AGA)、靜止期脫髮、頭癬、稀毛症(單純性遺傳性稀毛症)、毛髮扁平苔蘚(前額纖維化性脫髮)、點狀掌蹠角皮病、持久隆起性紅斑(EED)、嗜中性外分泌性汗腺炎、柵欄狀嗜中性肉芽腫性皮炎、嗜中性蕁麻疹皮膚病、白癜風，該白癜風包含節段型白癜風(單節段型白癜風、雙節段型白癜風、多節段型白癜風)、非節段型白癜風(肢端型白癜風、面部型白癜風、或肢端面部型白癜風、面部中央型白癜風、黏膜型白癜風、碎紙樣白癜風、三色白癜風、邊緣性炎性白癜風、四色白癜風、藍色白癜風、凱布內現象、尋常型白癜風、泛髮型白癜風、普髮型白癜風)、混合型白癜風/非節段型白癜風伴發節段型白癜風、局限型白癜風、孤立性黏膜型白癜風、或者伴有或不伴有白髮(身體毛髮受累)的白癜風；大皰性疾病、免疫性大皰性疾病(大皰性類天皰瘡、疤痕性類天皰瘡、尋常型天皰瘡、線性IgA疾病)、妊娠性類天皰瘡、著色性乾皮病；纖維化和瘢痕形成的紊亂：纖維瘤、肝纖維化、肺纖維化、特發性肺纖維化、諸如硬皮病、纖維化增加、疤痕疙瘩、術後瘢痕的低度瘢痕形成；傷口癒合、手術瘢痕形成、 輻射誘導的纖維化(例如，頭頸部、胃腸道或肺部)、中樞神經系統瘢痕形成、消化道或胃腸道纖維化、腎纖維化、肝臟纖維化或膽管纖維化、肝纖維化(例如，非酒精性脂肪性肝炎、C型肝炎、或肝細胞癌)、心臟纖維化(例如，心內膜心肌纖維化或心房纖維化)、眼部瘢痕形成、纖維硬化、瘢痕生長、傷口或痂癒合、疤痕疙瘩、縱隔纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化/奧蒙德病、進行性大塊纖維化、腎源性系統性纖維化；斯耶格倫綜合症、結節病、家族性地中海熱、冷吡啉相關週期性綜合症(默-韋綜合症、家族性寒冷性自身炎性綜合症/家族性寒冷性蕁麻疹/TNF受體相關週期性綜合症、新生兒起病多系統炎性疾病)、氧過多誘導的炎症、再灌注損傷、術後創傷、組織損傷、高溫綜合症；糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)/糖尿病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、艾迪生病、卡斯爾門病、甲狀旁腺功能亢進、絕經期、肥胖症、類固醇耐藥性、葡萄糖耐受不良、代謝綜合症、甲狀腺疾病、垂體炎；系統性免疫衰老；自身免疫性萎縮性胃炎、惡性貧血的自身免疫性萎縮性胃炎、自身免疫性腦脊髓炎、自身免疫性睾丸炎、古德帕斯徹病、斯耶格倫綜合症、自身免疫性血小板減少、交感性眼炎；自身免疫性疾病的繼發血液學表現(例如，貧血)、自身免疫性溶血綜合症(自身免疫性溶血性貧血)、自身免疫性肝炎和炎性肝炎、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性血小板減少、矽酮植入相關的自身免疫性疾病、藥物誘導的自身免疫、HIV相關的自身免疫性綜合症、金屬誘導的自身免疫、自身免疫性聾、自身免疫性甲狀腺紊亂；過敏反應和變態反應，該過敏反應和變態反應包含超敏反應，如I型超敏反應(例如，包含過敏症)、II型超敏反應(例如，古德帕斯徹病、自身免疫性溶血性貧血)、III型超敏反應疾病(例如，阿圖斯反應、血清病)和IV型超敏反應(例如，接觸性皮炎、同種異體移植排斥)；急性感染和慢性感染、膿毒症綜合症(膿毒症、膿毒 性休克、內毒素性休克、外毒素誘導的中毒性休克、革蘭氏陰性膿毒症、革蘭氏陽性膿毒症、真菌性膿毒症、中毒性休克綜合症)；急性感染和慢性感染、膿毒症綜合症(膿毒症、膿毒性休克、內毒素性休克、外毒素誘導的中毒性休克、革蘭氏陰性膿毒症、革蘭氏陽性膿毒症、真菌性膿毒症、中毒性休克綜合症)；排斥反應：移植物抗宿主反應/移植物抗宿主病、同種異體移植排斥(例如，急性同種異體移植排斥或慢性同種異體移植排斥)、早期移植排斥；惡性腫瘤、癌症、淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、實體瘤、畸胎瘤、轉移性紊亂和骨紊亂、內部癌症、骨癌、口腔癌/咽癌、食管癌、喉癌、胃癌、腸癌、結腸癌、直腸癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌或小細胞肺癌)、肝癌(肝臟癌)、胰腺癌、神經癌、腦癌(例如，神經膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、和神經鞘瘤)、頭頸癌、咽喉癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、腎癌(腎臟癌)、乳腺癌、膽囊癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、眼癌(眼部惡性腫瘤)、和皮膚癌(黑色素瘤、角化棘皮瘤)；以及纖維化癌症、纖維瘤、纖維腺瘤、纖維肉瘤、骨髓增生性紊亂、贅生物(造血組織贅生物、脊髓贅生物、淋巴組織贅生物(骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、真性紅細胞增多、原發性血小板增多))、白血病(急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病和慢性髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性粒-單核細胞型白血病(CMML)、或前髓細胞白血病)、多發性骨髓瘤及其他骨髓性惡性腫瘤(骨髓纖維化伴髓樣化生(MMM)、原發性骨髓纖維化(PMF)、特發性骨髓纖維化(IMF))、淋巴瘤(霍奇金病、皮膚淋巴瘤(皮膚T細胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫病))、淋巴瘤(例如，B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、肥大細胞瘤、霍奇金病、或非霍奇金病)；卡波西肉瘤、橫紋肌肉瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨 肉瘤、甲狀腺濾泡狀癌；外源性阿片類物質或合成阿片類物質的增加的累積、感覺異常性背痛、強迫性障礙、與強迫性障礙相關的懷鄉症、及其組合。

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