SA06270148B1 - مثبطات إنزيم تيروسين كيناز - Google Patents

مثبطات إنزيم تيروسين كيناز Download PDF

Info

Publication number
SA06270148B1
SA06270148B1 SA06270148A SA06270148A SA06270148B1 SA 06270148 B1 SA06270148 B1 SA 06270148B1 SA 06270148 A SA06270148 A SA 06270148A SA 06270148 A SA06270148 A SA 06270148A SA 06270148 B1 SA06270148 B1 SA 06270148B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
indole
indol
methyl
aryl
Prior art date
Application number
SA06270148A
Other languages
English (en)
Inventor
كينيث ال. أرينجتون
مارك تي. بيلوديو
مارك اي.فريلي
جورج د. هارتمان
ويليم ف. هوفمان
يونتاي كيم
راندال و. هنجاتي
Original Assignee
ميرك آند كو انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ميرك آند كو انك filed Critical ميرك آند كو انك
Publication of SA06270148B1 publication Critical patent/SA06270148B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الإختراع الحالي بمركبات تثبيط inhibit، تنظيم و/ أو تعديل توصيل إشارة إنزيم التيروسين كيناز tyrosine kinase، التركيبات المشتملة على تلك المركبات، والطرق المستخدمة في علاج الأمراض المعتمدة على إنزيم تيروسين كيناز tyrosine kinase، مثل أمراض الأوعية الدموية angiogenesis، السرطان cancer، نمو الأورام tumor growth، تصلب الشرايين atherosclerosis، بعض التغيرات الصبغية المرتبطة بالسن، إصابة الشبكية الناتجة عن مرض السكر diabetic retinopathy، أمراض الإلتهابات inflammatory diseases، وما يشابه ذلك في الثدييات .mammals

Description

ال مثبطات إنزيم تيروسين ‎tyrosine kinase inhibitors Jus‏ الوصف الكامل خلفية الإختراع:- هذا الطلب هو طلب جزئي من طلب براءة الاختراع المقدم الي مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية - الإدارة العامة للملكية الصناعية - بالرقم ‎١٠770٠044‏ المودع بتاريخ /77/01 ١ه‏ الموافق ‎٠٠١٠/4/١١‏ ‏© يتعلق هذا الإختراع بمركبات تثبيط ‎cinhibit‏ تنظيم و/ أو تعديل توصيل إشارة إنزيم التيروسين كيناز ‎ctyrosine kinase‏ التركيبات المشتملة على تلك المركبات ‎«compounds‏ ‏والطرق المستخدمة في علاج الأمراض المعتمدة على أنزيم كيناز ‎Jie kinase‏ أمراض الأوعية الدموية ‎cangiogenesis‏ السرطان ‎cancer‏ نمو الأورام ‎tumor growth‏ تصلب الشرايين ‎catherosclerosis‏ بعض التغيرات الصبغية المرتبطة بالسنء إصابة الشبكية ‎٠‏ الناتجة عن مرض السكرء أمراض الإلتهابات؛ وما يشابه ذلك في الثدييات ولممتسفد. إنزيمات التيروسين كيناز ‎Tyrosine kinases‏ هي مجموعة من الإنزيمات ‎enzymes‏ التي تحفز إنتقال مجموعة الفوسفات ‎phosphate‏ الطرفية من أدينوسين ثلاثي الفوسفات ‎adenosine triphosphate‏ إلى بقايا التيروسين ‎tyrosine‏ في المواد البروتينية ‎protein‏ ‏يعتقد أن إنزيمات تيروسين كيناز ‎(Tyrosine kinases‏ عن طريق إضافة مجموعة ‎٠5‏ _ الفوسفات ‎phosphorylation‏ إلى المواد البروتينية؛ تلعب دور هام في إنتقال الإشارات لعدد من وظائف الخلية. على الرغم من أن آلية إنتقال الإشارة لا يزال غير واضح؛ فإن إنزيمات التيروسين ‎JUS‏ يكون لها دور هام كعوامل مساعدة على تكاثر الخلية؛ النمو السرطاني غير الحميد؛ وتنوع الخلية. ‎(Say‏ تصنيف إنزيمات التيروسين كيناز ‎kinases‏ 1770506 إلى نوعين نوع يعتمد ‎Ye‏ على وجود مستقبلات ونوع لا يعتمد على وجود مستقبلات. النوع المعتمد على وجود مستقبلات من إنزيمات التيروسين كيناز ‎tyrosine kinases‏ خارج الخلية؛ عبر الغلاف؛ وداخل الخلية؛ بينما النوع غير المعتمد على وجود مستقبلات من إنزيمات التيروسين كيناز ‎tyrosine kinases‏ يكون بأكمله داخل الخلية.
دم تتكون إنزيمات التيروسين كيناز ‎tyrosine kinases‏ المعتمدة على وجود مستقبلات من عدد كبير من المستقبلات عبر الغلاف التي لها وظائف حيوية مختلفة. في الواقع حوالي ‎٠١‏ فصيلة من إنزيمات التيروسين كيناز ‎tyrosine kinases‏ المعتمد على مستقبلات تم التعرف عليها. إحدى هذه الفصائل؛ ذات الرمز ‎(HER‏ تتكون من ‎(HER2 (EGFR‏ ‎HER3 ©‏ و ‎(HER4‏ وتشتمل ليجاندات ‎Ligands‏ الفصيلة من المستقبلات على عوامل النمو السطحي؛ »-1017» أمفرجيونين متانععتطصئصة؛ ‎(HB-EGF‏ بيتاسليولين ‎betacellulin‏ ‏وهيرجيولين ‎heregulin‏ فصيلة أخرى من هذه الإنزيمات المعتمدة على وجود المستقبلات هي فصيلة الأنسولين ‎cnsulin‏ التي تتضمن ‎(NS-R‏ 107-18 و 18-8. ‎Jak‏ فصيلة ‎Je PDGF‏ مستقبلات 2107-0-8 ‎c-kit «CSFIR‏ و 115-11. ثم تكون هنالك عائلة ‎FLK ٠‏ والتي تتضمن مستقبلات الكيناز ‎kinase‏ السائدة ‎(KDR)‏ إنزيمات كيناز الجنيني الكبدي ‎(FLK -١( ١٠- fetal liver kinase-1‏ » إنزيم كيناز الجنيني الكبدي ‎fetal liver‏ ‎kinase-4‏ -؟؛ ‎(FLK-4)‏ وإنزيم التيروسين كيناز ‎tyrosine Kinase‏ المشابه — ‎V— fms‏ (8©1). عائلتي ‎PDGF‏ و ‎FLK‏ 133% في الإعتبار سوياً نتيجة للتشابه بين المجموعتين. لمزيد من التفاصيل عن إنزيمات التيروسين كيناز المعتمد على وجود مستقبلات؛ إنظر ‎Plowman et al, DN&P 7(6):334-339,1994 | ٠‏ والتي تدمج هنا على سبيل المرجعية. إنزيمات التيروسين كيناز ‎tyrosine kinases‏ الغير معتمدة على وجود مستقبلات تتضمن على عدة فصائل؛ تتضمن ‎«Fes/Fps «Zap70 «Abl «Csk «Csk «Btk «Frk «Src‏ علو ‎Ack «Jak‏ و ‎LLIMK‏ هذه الفصائل ينقسم كل منها ‎oY‏ عدد من المستقبلات المتنوعة. ‎Sia‏ فصيلة ‎Sre‏ تكون من ‎at‏ وتتشضمن ‎«Lyn «Fyn «Yes «Src‏ اماك ‎Fer (Hek Bik Ye‏ و ‎Yrk‏ فصيلة ©:8 من الإنزيمات ترتبط بنمو الأورام. لمزيد من التفاصيل عن إنزيمات التيروسين كيناز ‎tyrosine kinases‏ غير المعتمدة على مستقبلات؛ إنظر ‎olen Oncogene, 8:2025-2031 (1993)‏ والتي تدمج هنا على سبيل المرجعية. ‎«mak‏
كل إنزيمات التيروسين كيناز ‎tyrosine kinases‏ المعتمدة على مستقبلات أو غير المعتمدة على مستقبلات تساهم في مسار إشارات الخلية مما يؤدي إلى عدة حالات مرضية؛ تشتمل على السرطان ‎cancer‏ الصدفية؛ إستجابات المناعة الزائدة عن الحد. عدد من إنزيمات التيروسين كيناز ‎tyrosine kinases‏ المعتمدة على مستقبلات؛ © وعوامل النمو المرتبطة بذلك؛ إفترض أنها تلعب دور في أمراض الأوعية الدموية؛ بالرغم أن البعض يحفز بصورة غير مباشرة أمراض الأوعية الدموية ‎Mustonen‏ و ملمنلفى ‎J.
Cell Biol. 129:895-898, 1995).‏ وأحد من تلك الإنزيمات المعتمدة على وجود مستقبل هو إنزيم الكيناز الجنيني الكبدي ‎٠-‏ ‎٠‏ أو 1- ‎FLK‏ المشابه البشري ل 7116-1 هو مستقبل الكيناز السائد ‎KDR‏ أو المعروف باسم مستقبل عامل نمو الخلية الوعائية السطحية ‎Y=‏ أو 72071-2؛ لأنها ترتبط بقابلية عالية ‎VEGF‏ وفي النهاية؛ يطلق على مجموعة الميمورين ‎murine‏ من هذه المستقبلات ‎NYK‏ ‎(Oelrichs et al., Oncogene 8(1):11-15, 1993).‏ ‎JS VO‏ مستقبلات ‎VEGF‏ و ‎KDR‏ يلعبون دور مهم في تكاثر الخلايا الوعائية السطحية؛ وتكوين الدموية وبناء الأوعية الدموية؛ على الترتيب. ويمتاز نمو الأوعية بنشاط متزايد لعامل النمو الوعائي ‎(VEGF) Jalal‏ ويتكون ‎VEGF‏ عادة من ‎Ble‏ من الروابط (الليجاندات ‎Klagsburn) (ligands‏ و ‎«D'Amore‏ ‏مراجع عوامل التمو والسيتوكينين ‎.)١937 790-7694 :١ Cytokine‏ يرتبط ‎VEGF‏ ‎Yo‏ مع مستقبلات إنزيم التيروسين كيناز ‎tyrosine kinase‏ الغشائية ذات القابلية العالية ‎KDR‏ ‏وأنزيمات التيروسين كيناز ‎tyrosine kinase-1 Y=‏ المشابهة ل ‎fms‏ كذلك يعرف ب ‎Flt-1‏ أو مستقبل عامل نمو الخلية الوعائية الداخلية ‎J(VEGFR-D) Y=‏ ويلاحظ أن تجارب زراعة الخلية أو تزايد الجين أظهرت أن كل مستقبل يكون له دور مؤثر مختلف في بناء الأوعية. يتحكم ‎KDR‏ في الوظائف الميتوجينية ل ‎VEGF‏ حيث 711 يتحكم في ‎Yo‏ الوظائف غير الميتوجينية مثل تلك الوظائف المرتبطة بالإلتصاق الخلوي. تبط ‎KDR‏ ‎masa‏
اج - يتحكم في مستوى نشاط مسبب الإنقسام الفتيلي ل ‎VEGF‏ في الواقع؛ نمو الأورام وجد أنه يتأثر بمثبطات ‎VEGF‏ ودورها كمضادات للبناء الوعائي ‎(Kim et al., Nature 362, pp. 841-844, 1993).‏ يمكن علاج الأورام الصلبة بمثبطات إنزيم التيروسين كيناز ‎tyrosine kinase‏ © حيث أن هذه الأورام تعتمد على البناء الوعائي لتكوين الأوعية الدموية التي تدعم نموها. هذه الأورام الصلبة تشتمل على أورام الغدد الليمفاوية الخلوية؛ سرطانات ‎cancers geall‏ ‎cof the brain‏ المسالك البولية التناسلية؛ الجهاز الليمفاوي ‎(lymphoma‏ المعدة ‎«stomach‏ ‏الحنجرة ‎larynx‏ والرئة ‎dung‏ تشتمل سرطان الخلية الصغرى بالرئة. وتشتمل ‎Abd‏ ‏إضافية على الأمراض السرطانية والتي يكون فيها تحفيز زائد للنمو الورمي المحفز- ‎٠‏ لم (مثل؛ ‎(erb-B «Koras‏ شيء ملاحظ. تلك الأنواع السرطانية تضم سرطان البنكرياس والثدي. طبقاً لهذاء مشبطات التيروسين كيناز ‎tyrosine kinase‏ تكون مناسبة للوقاية والعلاج من الأمراض المعتمدة على تكاثر الخلايا الزائدة عن الحد والمعتمد على هذه الإنزيمات.
نشاط ‎VEGF‏ الخاص ببناء الأوعية ليست حكراً على الأورام. ‎VEGF‏ تقوم ‎No‏ بمعظم النشاطات الوعائية التي تنمو بالقرب من أو في قرنية العين في مرضى القرنية المرتبط بالإصابة بمرض السكر. هذا النمو الوعائي في القرنية يؤدي إلى ضعف في الرؤية مما يؤدي إلى العمى .إن ‎mRNA‏ والبروتين الخاص ب ‎VEGF‏ الموجود بالعين ترتفع عن طريق ظروف مثل إنسداد الوريد الموصل للقرنية في الثدييات وإنخفاض مستوى 002 في الفئران مما يؤدي إلى تكون وعائي جديد. حقن المضادات أحادية ‎٠‏ المستعمرة لمضادات ‎VEGF‏ أو ‎receptor immunofusions VEGF‏ بداخل العين يثبط نمو الأوعية المتزايد في كل من الثدييات والقوارض. بغض النظر عن سبب تحفيز ‎VEGF‏ في مرضى القرنية المرتبط بمرض السكر في الإنسان؛ فإن تثبيط
‎VEGF‏ في العين يكون مفيداً في علاج هذه الأمراض. ويتزايد التعبير الجيني ل ‎VEGF‏ بصورة واضحة في المناطق منخفضة ‎Yo‏ الأكسجين الخاصة بالأورام في الإنسان والحيوان المجاورة للمناطق التي يحدث فيها موت
+ لجزء من الأنسجة. يزداد تنظيم ‎VEGF‏ بالتعبير الجيني للتمو الورمي يدي ‎ste «af‏ والطفرة 053 ‎JS)‏ منها موجه إلى السرطان المقصود). الأجسام المضادة أحادية المستعمرة المضادة ل ‎VEGF‏ تثبط نمو الأورام البشرية في الفئران العادية. بالرغم أن نفس تلك الخلايا الخاصة بالأورام تستمر في التعبير الجيني ‎VEGF‏ في الزراعة؛ الأجسام © المضادة لا تقلل من معدلها المسبب للإنقسام الفتيلي. بذلك الورم الناتج عن ‎VEGF‏ لا ‎٠‏ - يؤدي وظيفة عامل مسبب للإنقسام الفتيلي. من هناء يساهم ‎VEGF‏ في نمو الورم في داخل الجسم بتحفيز بناء الأوعية خلال النشاط المسبب للإنقسام الفتيلي والجاذب للخلايا الوعائية السطحية. هذه الأجسام المضادة تثبط كذلك نمو سرطانات القولون البشري والتي تكون مرتبطة بصورة غير جيدة بالأوعية الدموية. في الفثران ويقلل من عدد الأورام ‎٠‏ الظاهرة من الخلية الملقحة (المطعمة). التعبير الفيروسي لإرتباط ‎VEGF‏ مع ‎Flt-1 Flk-1‏ مستقبل متمائل ‎KRD‏ في ‎ay oof all‏ إنتزاع التيروسين كيناز السيتوبلازمي ‎cytoplasmic tyrosine kinase‏ السائد لكن يستبقى مثبت الغشاء؛ ويبطل نمو الجيلوبلاستوما ‎glioblastoma‏ في الفثران بآلية سالبة لتكوين مركب مزدوج الصيغة الجزيئية غير متجانس حلزوني لمستقبلات ‎VEGF‏ ‎No‏ للخلية. الخلايا الجذعية ‎estem cells‏ التي تنمو ‎sale‏ كأورام صلبة في الفثفران؛ لا تنتج أورام إذا نمت عليها كل المجموعات المحتملة لتغيير جين الوراثة ل ‎«VEGF‏ عندما تؤخذ سوياً؛ تشير هذه البيانات إلى قاعدة ‎VEGF‏ في نمو الأورام الصلبة. تثبط ‎KDR‏ أو 7-1-1 يتحكم في أمراض الأوعية الدموية؛ وتلك المستقبلات تفيد في علاج الأمراض التي يكون ‎led‏ نمو الورم جزء من المرض ‎Jia «JSS‏ الإلتهابات؛ النمو الوعائي الشبكي ‎٠‏ المرتبط بمرض السكرء بالإضافة إلى أشكال متنوعة من السرطان ‎Cus‏ يعرف نمو الورم بالإعتماد على أمراض الأوعية الدموية. ‎(Weidner et al., N.
Engl.
J.
Med., 324, pp.1-8,1991)‏ تبعاً لذلك؛ تعريف المركبات الصغيرة التي ‎cat‏ تنظم و/ أو تعدل نقل إشارات التيروسين كيناز بالتحديد يكون مطلوباً وهو هدف هذا الإختراع. ‎Yo‏ الوصف العام للإختراع:-
_ ب ‎po‏ ‏يتعلق الإختراع الحالي بمركبات تكون قادرة على تثبيط؛ تعديل و/ أو تنظيم نقل إشارة كل من النوع المستقبل والغير مستقبل للتيروسين كيناز ‎tyrosine kinase‏ ويوضح أحد تجسيمات هذا الإختراع بمركب له الصيغة ]؛ وأملاح مقبولة صيدلياً وأيزوميرات فراغية منه: ‎o‏ ‎i ao‏ 17 ‎N #‏ 7 م ‎R‏ ‏الوصف ‎all‏ لتفصيل := تستخدم مركبات هذا الإختراع في تثبيط الكيناز ويتم توضيحها بمركب الصيغة ]: ‎SA K‏ 8 ‎N‏ 7 ‎l‏ ‎Ve‏ أو ملح مقبول ‎Wasa‏ منهم أو أيزوميرات فراغية منهم؛ حيث خض . ‎ay N | 0‏ ْ ‎I‏ ‎wr ond ®t in‏ ‎ISS RN OQ‏ 3 0 ا © 0 ¥ ‎It R*‏ تكون !177 عبارة عن كبريت 8 أكسجين 0 أو ‎NR‏ ‏تكون ‎VI‏ عبارة عن نيتروجين ‎N‏ أو كربون ‎(C‏ ‏تكون “17 عبارة عن نيتروجين ‎oN‏ كربون ‎(C‏ ‎Vo‏ تكون “7 عبارة عن كبريت 8؛ أكسجين 0ه أر ‎N-A‏ ‏تكون ‎a‏ عبارة عن صفر أو ١؛‏ تكون 5 عبارة عن صفر أو ١؛‏
“A=
YS) ‏تكون « عبارة عن صفرء‎ ‏أو 9؛‎ ١ ‏عبارة عن‎ a ‏تكون‎ ‏أو “؛‎ ١ ١ ‏تكون ؛ عبارة عن‎ (C=C ‏أر‎ C=N (N=C ‏عبارة عن‎ 77 = X ‏تكون‎ ‏عبارة عن هيدروجين 11 أو الكيل م0-:0؛‎ R ‏تكون‎ 0 ‏يتم إختيار !8 و 87 كلا على حدة من:‎
H ‏الهيدروجين‎ )١( «(€=0),04C-Cyo alkyl )١( «(C=0), ‏و0‎ aryl (¥) «(C=0), 0pCy-Cyg alkenyl ( ¢ ) Ye ¢(C=0), 0,C;-Cy alkynyl 0 «COH (1) <halo (V)
OH (V) «perfluoroalkyl 0,C;-Cg (2) Yo «(C=0).NR'R® (1+) «CN (11) ‏و‎ «cycloalkyl (C=0), Oy 7 ) «heterocyclyl (C=0),0, () ¥) ‏الألكيل‎ «alkynyl ‏الكاينيل‎ alkenyl ‏الألكينيل‎ caryl ‏الأريل‎ calkyl ‏كل من الألكيل‎ Y. ‏المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً‎ heterocyclyl ‏والحلقة الغير متجانسة‎ cycloalkyl ‏الحلقي‎ ‎RE ‏بواحد أو أكثر من المستبدلات المختارة من‎ ‏تج كلاً على حدة من:‎ LR? ‏تختار من‎
H ‏الهيدروجين‎ )١( «(C=0)0,C1-Cs alkyl )7( Yo
و- ‎«aryl (C=0) 0, (¥)‏ ‎«C1-Cs alkyl )4(‏ ‎$SOzR, (°)‏ و ‎taryl (1)‏ ° تختار ‎RY‏ من: ‎«(C=0),04C;-10 alkyl (1)‏ ‎«(C=0),0y aryl (Y)‏ ‎«(C=0)a 04Ca-Cy¢ alkenyl (¥)‏ ‎«(C=0)a 05C-Cio alkynyl (¢)‏ ‎«COH (°) ٠١‏ ‎halo (1)‏ ‎OH (V)‏ ‎«perfluoroalkyl 0,C;-Cs (A)‏ ‎«(C=0).NR'R® (4)‏ ‎«CN (1+) Vo‏ ‎«cycloalkyl (C=0), 04Cs.Cy (11)‏ و ‎heterocyclyl (C=0),0, (1Y)‏ كل من الألكيل ‎calkyl‏ الأريل ‎aryl‏ الألكينيل ‎calkenyl‏ الألكيل الحلقي ‎cycloalkyl‏ والحلقة الغير متجانسة ‎heterocyclyl‏ المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً بواحد ‎٠‏ أو أكثر من المستبدلات المختارة من ‎‘RS‏ ‎RS‏ هي: ‎ (C=0),04Ci-Cyp alkyl (1)‏ ‎«(C=0), Oy aryl )7(‏ ‎«C,-Cyp alkenyl (¥)‏ ‎«C;-Cyp alkynyl (£) Yo‏
-١.- cheterocyclyl (C=0), 0, (°) «COM (1) <halo (v) «CN (A) «OH (4) ‏هه‎ ‎<perfluoroalkyl 0,C;-Cq (Ve ) «Oz (C=0).NRR® (11) «oxo (1) «CHO (VY) ‏أو‎ N-oxide ‏أو ال‎ R'R? 3 ٠١ «(C=0), 0pC;3-Cy cycloalkyl (1 0) ‏الألكيل‎ calkynyl ‏الكاينيل‎ alkenyl ‏الألكينيل‎ aryl ‏الأريل‎ alkyl ‏كل من الألكيل‎ ‏المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً بواحد أو أكثر من‎ heterocyelyl ‏الحلقي الغير متجانس‎
Rha ‏المستبدلات المختارة‎ ‏من:‎ R® ‏تختار‎ ١١ ‏كلا على حدة صفر أو‎ 5 Sr ‏(0:0-:6)؛ حيث تكون‎ alkyl ‏الكيل‎ (C=0),0, )١( 0
NS ‏(و02-0)؛ حيث + تمثل صفر‎ perfluoroalkyl Or (Y) ‏أو 7؛‎ ١ ‏حيث « تمثل صفرء‎ S(O)mMR® - (C-Cy) (1) «oxo (£) 7٠ «OH (©) <halo (1) «CN (Vv) «(C2-Cy) alkenyl (A) «(Co-Cé) alkynyl (4) Yo
- ١١ — “(C3-Ce) cycloalkyl (V+) «(Co-Cg) alkylene-aryl (01 ) «(Co-Cs) alkylene-heterocyclyl (VY) ‏فتلا‎ ~(Co-Cy) alkylene (1 Y) «C(O)R" (1 £) 0
COR" ~(C1-Cy) alkylene (1 o) ‏و‎ <C(O)H (11) “COH - (Co-Cy) alkylene (VY) ‏الألكيل الحلقي‎ calkynyl ‏الكاينيل‎ calkenyl ‏الألكينيل‎ «alkyl ‏كل من الألكيل‎ ‏المذكورة يتم إستبدالهم‎ heterocyclyl ‏والحلقة الغير متجانسة‎ aryl ‏الآريل‎ «cycloalkyl ٠ ‏0-00)؛ هالوجين‎ alkoxy ‏الكوكسي‎ (OH 88 ‏إختيارياً بثلاث مستبدلات مختارة من‎
N(R), 0*0 ‏(و0-0))؛ أوكسو‎ alkyl ‏الكيل‎ O(C=0) «CN ‏؛‎ 7 «halogen ‏على حدة من:‎ Sg ‏تختار 17و15‎
H ‏هيدروجين‎ )١( (Ci-Cug) alkyl (C=0)0, )١( Vo «C3-Cg cycloalkyl (C=0)0, (1) «aryl (C=0)0, (£) sheterocyclyl (C=0)0, (©) “(Ci-Cyo) alkyl (1) aryl (V) Y. «(Ca-Cyy) alkenyl (A) “«(C2-Cy0) alkynyl (9) <heterocyclyl (1+) «C3-Cs cycloalkyl (1) ‏و‎ SOR* (1) Yo
RETIN
- ١١7 ‏وتستاره0-)؛‎ )١١ ‏الآريل 1ر:ة؛ والحلقة الغير‎ «cycloalkyl ‏الألكيل الحلقي‎ alkyl ‏كل من الألكيل‎ ‏المذكورة يتم إستبدالهم‎ alkynyl ‏والألكاينيل‎ alkenyl ‏الألكينيل‎ cheterocyclyl ‏متجانسة‎ ‏سويا مع‎ RE SR ‏أو تؤخذ‎ R® ‏إختيارياً بواحد أو أكثر من مستبدلات مختارة من‎ ‏أحادية الحلقة‎ heterocycle ‏المتصل بها لتكوين حلقة غير متجانسة‎ nitrogen ‏هه النيتروجين‎ ‏أضلاع في كل حلقة وتحتوي إختيارياً‎ V=0 ‏ذات‎ bicyelic ‏أو ثنائية الحلقة‎ monocyclic ‏واحد أو إثنين من الذرات الغير متجانسة من‎ nitrogen ‏بالإضافة للنيتروجين‎ (le ‏والأكسجين © والكبريت 8؛ الحلقة الغير متجانسة؛ المذكورة أحادية‎ nitrogen ‏النيتروجين‎ ‏الحقة أو ثنائية الحلقة المستبدلة إختيارياً بواحد أو أكثر من المستبدلات المختارة من 85؛‎ heterocy- ‏حلقة غير متجانسة‎ caryl ‏عبارة عن الكيل م©-60)؛ آريل‎ Ra ‏تكون‎ ٠١ ‏اراء» الكيل حلقي وى 0(0-) الكيل و6-) أر 8و(5)0.‎ ‏حيث‎ of ‏التجسيم الثاني للإختراع هو مركب له الصيغة‎ 8 ‏تكون 7 عبارة عن:‎ 1 0 \o ‏كما عرفت سابقاًء‎ 7 of ‏تجسيم آخر للإختراع الحالي يوضح بمركب له الصيغة‎ ‏حيث:‎ ‏تكون 8 عبارة عن ١؛ و‎ ‏أو ؟؛‎ ١ ‏تكون + عبارة عن‎ ‏كلاً على حدة من:‎ RS ‏و تختار © و‎
H ‏هيدروجين‎ )١( ‏(ورع-)؛‎ alkyl (C=0)0, (¥) aryl (C=0)0, (¥)
Cok
دسل ‎alkenyl (C=0),0 (£)‏ و0-0)؛ ‎«(C2-Cy) alkynyl (C=0),04 (©)‏ ‎«COOH (7)‏ ‎<halo (V)‏ ‎«OH (A) °‏ ‎«C1-Cy perfluoroalkyl Ob (4)‏ ‎«((C=0).NR'R® (1 +)‏ ‎«CN (1)‏ ‎«cycloalkyl C3.C¢ (C=0), Op (1 Y)‏ ‎«heterocyclyl (C=0), Op (1 ¥) ٠١‏ كل من الألكيل ‎calkyl‏ الأريل ‎aryl‏ الألكيثيل ‎alkenyl‏ والألكاينيل ‎alkynyl‏ ‏والحلقة الغير متجانسة ‎heterocyclyl‏ المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً بواحد أو أكثر من مستبدلات مختارة من ‎R®‏ ‏تختار ‎RY‏ من: ‎«C1-Cs alkyl (C=0), Op )١( 0‏ ‎«aryl (C=0), Oy )7(‏ ‎«C2-Cy alkenyl (C=0), Oy (¥)‏ ‎«Cy-Cg alkynyl (C=0), Oy ( ¢ )‏ ‎«COH (©)‏ ‎<halo (7) ١‏ ‎«OH (V)‏ ‎«perfluoroalkyl C;-C; Oy (A)‏ ‎«C3-Cs cyclo alkyl (C=0),0, (9)‏ و ‎<heterocyclyl (C=0),05 (VY)‏ ‎\MYVA‏
- ١0 «alkynyl ‏والألكايئيل‎ alkenyl ‏الألكينيل‎ caryl ‏الأريل‎ alkyl ‏كل من الألكيل‎
Janu ‏المذكورة يتم‎ cheterocyclyl ‏متجانسة‎ yall ‏والحلقة‎ cycloalkyl ‏الألكيل الحلقي‎
RE ‏إختيارياً بواحد أو أكثر من مستبدلات مختارة من‎ ‏من:‎ RO ‏تختار‎ ‎«C1-Cs alkyl ‏:0ء(0)‎ )١( ‏هه‎ ‎caryl (C=0),04 )7( «C2-Cg alkenyl )٠( «C,-Cs alkynyl (£) <heterocyclyl (C=0),0, (°) «CO,H (7 ) \ <halo (V) «CN (A) «OH (4) «perfluoroalkyl C;-C; Oy )٠١( «0,(C=0),NR'R® (11) Vo «oxo (VY) «CHO ()Y¥)
J «N=O)R'R® (1 ¢) «C3-Cs Cycloalkyl (C=0), Oy () ©) alkynyl ‏والألكاينيل‎ alkenyl ‏الألكينيل‎ aryl ‏الأريل‎ alkyl ‏كل من الألكيل‎ Y. ‏الغير متجانسة؛ المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً بواحد أو أكثر‎ cycloalkyl ‏الألكيل الحلقي‎
R® ‏من مستبدلات مختارة من‎ ‏تختار 189 من:‎ ١ ‏تمثل كلا على حدة صفر أو‎ # yr ‏(,©-0)؛ حيث‎ alkyl (C=0),0, (1)
AR ‏صفر‎ Jud r Cua cperfluoroalkyl (C,-Cyg) Or (¥ ) Yo
YAVA
- ١و‎ - ‏أو 7؛‎ ١ ha ‏تمثل‎ 8 Cua ‏5)0(0082؛‎ - (Co-C) alkynyl (¥) «0x0 (£) «OH (©) <halo (1) «CN (V) ° «(C2-Cq) alkenyl (A) «(C2-Ce) alkynyl (4) «(C3-Cs) cycloalkyl (+) «(Co-Cg) alkylene-aryl ( ١١ ) heterocyclyl (Co-Ce) - alkylene (1 Y) ٠١ 10502 =(Cy-Cy) alkylene )١ ¥)
CO)R* (1 £) «CO,R* —(Co-Cg) alkylene ( ١ 5( ‏و‎ «C(O)H (11) «COH - (Co-Cy) alkylene (VV) Yo ‏الألكيل الحلقي‎ alkynyl ‏والألكاينيل‎ alkenyl ‏الألكينيل‎ calkyl ‏كل من الألكيل‎ ‏المذكورة يتم إستبدالهم‎ heterocyclyl ‏الآريل 1ة؛ والحلقة الغير متجانسة‎ cycloalkyl ‏هالوجين‎ (C1-Co) alkoxy ‏الكوكسي‎ (OH (R® ‏إختيارياً بثلاث مستبدلات مختارة من‎
NR), ‏أوكسئ‎ «(C1-C) ‏الكيل‎ O(C=0) «CN «CO,H <halogen ‏تختار تج ولع كلا على حدة من:‎ ٠
H ‏هيدروجين‎ )١( ‏و0-6)؛‎ alkyl (C=0)0, )7( «C3-Cg cycloalkyl (C=0)0, (¥) caryl (C=0)0y (£) <heterocyclyl (C=0)0, (©) Yo
YAVA
‎١١ -‏ - ‎alkyl (1)‏ و0-6)؛ ‎aryl (V)‏ ‎«(C2-Cq) alkenyl (A)‏ ‎«(C2-Cy) alkynyl (9)‏ ‎<heterocyclyl (V+) 0‏ ‎cycloalkyl ( ١١ )‏ ونا-ونا)؛ ‎SOR® (VY)‏ و ‎«(C=O)NR®; (1)‏ كل من الألكيل ‎calkyl‏ الألكيل الحلقي ‎ceycloalkyl‏ الأريل ‎caryl‏ والحلقة الغير ‎٠‏ متجانسة ‎cheterocyclyl‏ الألكنيل ‎alkenyl‏ والألكاينيل ‎alkynyl‏ المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً بواحد أو أكثر من مستبدلات مختارة من “8 أو توخذ 87و ‎RY‏ سوياً مع النيتروجين المتصل بها لتكوين حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة ذات ‎—o‏ ‏" أضلاع في كل حلقة وتحتوي إختيارياً ‎lo‏ بالإضافة للنيتروجين 07 واحد أو إشين من الذرات الغير متجانسة من النيتروجين ‎ON‏ والأكسجين 0 والكبريت 58؛ الحلقة الغير ‎Vo‏ متجانسة؛ المذكورة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة المستبدلة إختيارياً بواحد أو أكثر من المستبدلات المختارة من ‎R®‏ ‏التجسيم الآخر للإختراع هو المركب الموصوف بأعلى؛ حيث تكون ‎SRR?‏ ‏يز كما عرفت هيدروجين ‎H‏ ‏تجسيم آخر للإختراع ‎all‏ فيه تكون ؛ عبارة عن ١؛‏ تكون ‏ < ١؛‏ وتكون ‎RY‏ ‎Yo‏ عبارة عن هيدروجين. التجسيم المفضل هو مركب مختار من: +- ([ه- [©- (؛- مثيل - بيبرازين ‎-١-‏ يل)- بروبوكسي] ‎TH‏ إندول ‎TY‏ ‏يل) -111- كوينولين -7- ون؛ ‎3-{5-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-propoxy]-IH-indol-2 yl}-IH-quinolinone-2-one;‏ ‎VIVA‏
‎١١ -‏ ‎—Y) =o) -*#‏ [(7- ميثوكسي إثيل) أمين] إيثوكسي) -111- إندول ‎Y=‏ يل) ‎-١‏ ‎~(1H)‏ كوينولين؛ ‎2-[(2-methoxyethyl)amino]ethoxy}-1H - indol-2-y1)-2 (IH)-quinolinone;‏ {-5(-3 ¥- [ه- )= ميثوكسي إثيل) [(7- ميثوكسي -*- بيريميدينيل) مثيل] أمين) © إيثوكسي) ‎-1H-‏ إندول -7- يل] 7- ‎—(1H)‏ كوينولينون؛ ‎methoxyethy1)[(2-methoxy-5-pyrimidiny1) methyl] amino}‏ -2({ -2)- 5 [-3 ‎ethoxy)-1 H-indol-2-y1] -2(1H) quinolinone;‏ ¥= )0 ([(28؛ ‎(4R‏ -؛- ميثوكسي بيروليدينيل] ميثوكسي) -111- إندول -7- ‎(TH) -7- (J;‏ كوينولينون؛ ‎3-(5-{[(2S,4R)-4-methoxypyrrolidinyl methoxy} -IH-indol-2-y1)-2(IH)- ٠٠١‏ ‎quinolinone;‏ ‏¥- ]0— )})28 48( -؛- ميثوكسي ‎-٠-‏ [(7- مثيل ‎m0‏ بيريميدينيل) مثيل] بيروليدينيل) ميثوكسي) ‎THe‏ إندول -7- يل] ‎(TH) =Y‏ كونولينون؛ ‎3-[5-({(28,4R)-4-methoxy-1-](2-methyl-5-pyrimidinyl)‏ ‎methy1]pyrrolidinyl} methoxy)-IH- indo 1- 2-y1]- 2(1H) quinolinone; \o‏ ‎=Y]} -7( -١‏ (7- أوكسو = 7- ثاني هيدرو -7- كوينولينيل) ‎-1H-‏ إندول -#- يل] أوكسي) إثيل) -؛- بيبريدين - حمض كربوكسيلي إثيل إستر؛ ‎1-(2-{[2-(2-0xy -1,2-dihydro-3-quinolinyl)-IH - indol-5-y1]oxy}ethyl)-4-‏ ‎piperidine-carboxylic acid ethyl ester;‏ ‎-١ YL‏ (7- ([”- (7- أوكسو = 7- ثاني هيدرو =¥— كوينولينيل) -111- إندول ‎-٠-‏ يل] أوكسي) إثيل) -4 - بيبريدين - حمض كربوكسيلي؛ ‎1-(2-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-IH - indol-5-y1]oxy}ethyl)-4-‏ ‎piperdinecarboxylic acid;‏ ‎(4R 28)] -#‏ -؛- ميثوكسي -7- (([7- (7- أوكسو -٠؛‏ 7- ثاني هيدرو - ‎Yo‏ ©- كوينولينيل) ‎-1H-‏ ~0— يل] أوكسي) مثيل) بيروليدينيل] حمض بروبانويك؛ اخ ‎١‏
- VA = 3-[(28,4R)-4methoxy -2-({[2-(2-0x0-1 ,2-dihydro-3 quinolinyl)-IH-indol-5- yl Joxy}methyl)pyrrolidiny 1]propanoic acid; - ‏يل]‎ =Y= ‏إندول‎ IH ‏يل مثيل)‎ -١- ‏[ه- (4- ميثان سلفونيل - بيبرازين‎ -+ ‏ون؟؛‎ ~V~ ‏كوينولين‎ 111 3-[5+( 4-methanesulfonyl-piperazin-I-ylmethyl)-IH-indo] 2-71 }-IH -quinolin-2- ° one;
TH ‏يل مثيل)‎ -١- ‏أوكسي- بيبرازين‎ -١- ‏(4؛- ميثان سلفونيل‎ —o] -# 05 TV ‏إندول -7- يل] -111- كوينولين‎ 3-] 5-4 #-methanesulfonyl-1-oxy-piperazin-l-ylmethyl)-IHindol-2-yl]-IH -quinolin- 2-one; Ye
TH ‏إندول -*- يل]‎ 1H ‏يل مثيل)‎ -١- ‏أسيتيل - بيبرازين‎ - £) —o] -v ‏كوينولين -7- ون؟‎ 3-[ 5 -) 4-acetyl-piperazin -1 -y Imethy 1)-IH - indol- 2- yl J-IH quinolin-2-one;
TT ‏أوكسو = 7- ثاني هيدرو- كوينولين‎ -" ( YI 17- ‏بروبيل حلقي‎ 7 ‏يل مثيل] - ميثان سلفوناميد؛‎ =o ‏إندول‎ TH. ‏يل)‎ vo
N -Cyclopropyl- N -[2-(2-0x0-1,2-dihydro-quinolin -3- yl) IH - indol- 5 -y Imethy 1 J-methanesulfonamide; ‏كوينولينون؛‎ -2- (TH) ‏بيبرازينيل كربونيل) -117- إندول -7- يل]‎ = ( —el-¥ 3-[5-(1 -piperazinyl carbonyl) -1 H - indo1- 2- yl] - 2(1H) quinolinone; Ye (LED =Y ‏يل)‎ =Y= ‏(ه- [(4 - مثيل )= بيبرازينيل) كربونيل] -111- إندول‎ —v ‏كوينولينون؛‎ ‎3-{5-[( 4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-IH-indol-2-y1} -2 (IH)-quinolinone; 707 ‏؟- ثاني هيدرو -*- كوينولينيل) -111- إندول‎ ١ ‏أوكسو‎ -" ) -”[( -١ ‏كربونيل) -؟- بيبريدين أمونيوم ثالث فلور الخلات؛‎ dr Yo ١ ‏اخ‎
‎١ —‏ - ‎1-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-1H-indol-5-y1]carbonyl } -4‏ ‎piperdinaminium trifiuoroacetate;‏ ‎-١‏ ([7- (7- أوكسو = 7- ثاني هيدرو -“- كوينولينيل) -111- إندول ‎—o=‏ ‏يل] أوكسي) أسيتيل) بيبرازينيون -- ثالث فلورو الخلات؛ ‎1-({[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-IH-indol-5-y1Joxy} acetyl)piperazin-4- °‏ ‎ium trifiuoroacetate;‏ #- (ه- [7- )1 ‎-١‏ ثاني أوكسيد -4 - ثيومورفولينيل) -7- أوكسو إيثوكسي] ‎-1H-‏ إندول -7- يل) ‎Y=‏ (113)- كوينولينون؛ ‎3-{5-[2-(1.1-dioxid-4-thiomorpholinyl)-2-oxoethoxy]-IH-indo1-2-yI}-2(IH)-‏ ‎quinolinone; ٠‏ ‎N‏ ([7- (7- أوكسو = 7- ثاني هيدرو -*- كوينولينيل) ‎-1H-‏ إندول == يل] مثيل) -4- بيبريدين كربوكساميد؛ ‎N - {[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-IH -indol-5-y1}methyl}-4-piperidine‏ ‎carboxamide;‏ ‎Vo‏ *- (ه- ‎(sid hype —£) -١[‏ إثيل] -111- إتدول ‎Y=‏ = يل) -؟ ‎(UH)‏ ‏كوينولينون؛ ‎4-morpholinyl)ethy 1 [-111 -indol-2-y1} -2(1H) quinolinone;‏ (-1[-5 {-3 ‎-١( -١[ —o} -*‏ بيروليدينيل) إثيل] ‎-1H-‏ إندول ‎{d— Y=‏ ؟ ‎(IH)‏ ‏كوينولينون؛ ‎Ye‏ بعصمصنا ممنسو(2011- (11001-2-71- ‎-[1-(1-pyrrolidinyl)ethy1]-1H‏ 5 {-3 *- (ه- ‎-١[‏ (؛- أسيثيل ‎-١-‏ بيبرازينيل) إثيل] -111- إندول -7- يل) ‎“Y‏ ‏(117)- كوينولينون؛ ‎4-acetyl-l-piperazinyl)ethyl]-IH-indol-2-y1}-2 (IH)-quinolinone;‏ (-1[-5 {-3 ‎-١( =o) -*#‏ [؛- (مثيل سلفونيل) ‎-١-‏ بيبرازينيل) إثيل) -111- إندول -؟- ‎Yeo‏ _يل) ‎Y=‏ (110)- كوينولينون؛ ب ‎١‏
ب .لا ‎3-(5-{1-[4-(methylsulfonyl)-1-piperazinyl]ethyl ( -IH-indol2-yl)-2(1H)-‏ ‎quinolinone;‏ ‏؛- أمين ‎ON‏ [7- (7- أوكسو = 7- ‎SB‏ هيدرو -7- كوينولينيل) -111- إندول -5- يل) ‎-١-‏ بيبريدين كربوكساميد؛ و ‎4-amino-N-[2-(2-ox0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-IH-indol5-yl methyl} -1- °‏ ‎piperidinecarboxamide; and‏ ؛- أمين ‎ANG‏ ([7- (7- أوكسو -٠؛‏ 7- ثاني هيدرو -7- كوينولينيل) 111- إندول -*- يل] مثيل) ‎-١٠-‏ بيبريدين كربوكساميد؛ ‎4-amino-N-{[2-(2-o0xo0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-IH-indol5-ylJmethyl }-1-‏ ‎piperidinecarboxamide, ٠١‏ أو ملح مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منهم أو أيزومر فراغي ‎stereo‏ ‏207 منهم. ويوجد ضمن مجال الإختراع الحالي تركيب صيدلي يشمل مركب الصيغة ‎LST‏ ‏وصف بأعلى ‎delay‏ مقبول صيدلياً. ويشمل الإختراع الحالي أيضاً طريقة علاج أو منه ‎١‏ السرطان في ‎on‏ في حاجة لذلك ‎gd‏ وتتضمن الطريقة إعطاء الثديي المذكور كمية فعالة دوائياً من مركب الصيغة ‎of‏ ويتم إختيار السرطانات ‎cancers‏ المفضل علاجها من سرطانات المخ ‎(cancers of the brain‏ القناة ‎cgenitourinary tract daa ll‏ الجهاز الليمفاوي ‎lymphatic system‏ المعدة ‎(stomach‏ القصبة الهوائية والرنة ‎larynx and‏ ‎lung‏ ومجموعة أخرى من الأشكال المفضلة للسرطان هي سرطان الخلية الليمفاوية ‎lymphoma ٠‏ الرئة ‎clung‏ سرطان الرئة صغير ‎(WAY‏ سرطان البنكرياس ‎pancreatic‏ ‎cancer‏ سرطان الجيوبلاستوما ‎gioblastomas‏ وسرطان الثدي. ويشمل الإختراع أيضاً طريقة علاج أو ‎pie‏ مرض يحدث فيه تكوين أوعية؛ وتتضمن إعطاء ثديي في حاجة لذلك العلاج كمية فعالة دوائياً من مركب الصيغة ‎of‏ هذا المرض الذي يحدث فيه تكوين للأوعية كأمراض العين مثل أمراض أوعية الشبكية؛ ‎Yo‏ إعتلال الشبكية السكري؛ التبقع المصاحب- لتقدم السن؛ وما شابه ذلك. ‎١ "TVA‏
‎YY —‏ ويشمل مجال الإختراع الحالي طريقة علاج أو منع أمراض الإلتهاب التي تتضمن إعطاء ثديي في حاجة للعلاج كمية فعالة دوائياً من مركب الصيغة ‎ABT‏ ‏أمراض الإلتهاب تلك مثل إلتهاب المفصل الروماتويدي. إلتهاب الآدمة؛ تفاعلات تأخير فرط الحساسية؛ وما شابه ذلك. يشمل الإختراع أيضاً طريقة علاج أو منع المرض المعتمد على- تيروسين كيناز ‎Tyrosine kinase‏ في ثديي في حاجة لتلك المعالجة بإعطاء كمية فعالة دوائياً من مركب الصيغة 1. تختلف كمية الدواء وفقاً للمرض المحدد وتترك للشخص الخبير في هذا المجال. طريقة علاج أو منع مرض أوعية الكلي التي تتضمن إعطاء ثديي في حاجة ‎٠‏ للعلاج كمية فعالة دوائياً من مركب الصيغة 1 وتوجد ‎Lad‏ في الإختراع الحالي. طرق علاج أو منع أمراض العين. ‎Mia‏ إعتلال الشبكية السكري والتبقع المصاحب- لتقدم السن؛ تعد أيضاً جزء من الإختراع. ويوجد أيضاً ضمن مجال الإختراع الحالي طريقة علاج أو منع أمراض الإلتهاب؛ء مثل إلتهاب المفصل الروماتويدي؛ إلتهاب ‎ia)‏ ‏وتفاعلات تأخير الحساسية؛ بالإضافة لمعالجة أو منع الأمراض التي تصيب العظام ‎Vo‏ المختارة من الأمراض العظمية؛ إلتهاب العظام. يشمل الإختراع أيضاً إستخدام المركبات المذكورة في مزيج مع مركب ثاني مختار من: ‎)١‏ معدل مستقبل الإستروجين ‎cestrogen‏ ‎(Y‏ معدل مستقبل الأندروجين ‎«androgen‏ ‎٠‏ *) معدل مستقبل الرتينويد ‎retinoid‏ ‏؛) عامل سام ‎«cytotoxic agent LAY‏ ©( عامل مضاد للإنقسام ‎cantiproliferative‏ ‎adie )1‏ بروتين- برينيل تر انسفيراز ‎«prenyl-protein transferase inhibitor‏ ‎(V‏ مثبط ريداكتيز ‎«HMG-CoA reductase inhibitor‏ ‎(A Yo‏ مثبط بروتياز ‎«HIV protease inhibitor‏ ‎A MN A‏
— لال 4) مثبط النسخ العكسي ‎«reverse transcriptase inhibitor‏ 0 مثبط آخر لتكوين الأوعية ‎cangiogenesis inhibitor‏ مثبطات تكوين الأوعية المفضلة تختار من المجموعة المكونة من مثبط تيروسين كيناز؛ مثبط عامل نمو مشتق من البشرة؛ مثبط عامل نمو مشتق من الخلية الليفية؛ مثبط عامل نمو مشتق من الصفائح © الدموية؛ مثبط ‎MMP‏ (بروتياز معدني المادة الأساسية)؛ مجمعات الأنتجرين ‎integrin‏ ‏أنترفيرون- ألفا - ‎cinterferon-o‏ إنترليوكين ‎cinterleukin-12‏ بولي سلفات بنتوسان ‎cpentosan poly sulfate‏ متبط أوكسيناز حلقي ‎«cyclooxygenase‏ كربوكسي أميدوتريازول ‎ccarboxyamidotriazole‏ كومبرتاستاتين ‎ccombretastatin A-4‏ سكوالامين ‎«squalamine‏ 1— كلور أستيل- كربونيل- فيوماجيلول ‎6-O-chloroacetyl-carbony1)-‏ ‎fumagillol ٠‏ ثتاليدوميد ‎«thalidomide‏ أنجيوستاتين ‎troponin- ١-نينوبورت angiostatin‏ 1 وجسم مضاد ‎antibody‏ ل ‎VEGF‏ معدلات مستقبل الإستروجين ‎estrogen‏ المفضلة عبارة عن تاموكسفين ‎tamoxifen‏ ورالوكسيفين ‎-raloxifene‏ ‏والمتضمن أيضاً في مجال الإختراع الحالي هي طريقة علاج السرطان التي تتضمن إعطاء كمية فعالة دوائياً من مركب الصيغة 1 في إتحاد مع دواء إشعاعي و/ أو ‎١‏ في إتحاد مع مركب مختار من: ‎)١‏ معدل مستقبل الإستروجين ‎cestrogen‏ ‎(Y‏ معدل مستقبل الأندروجين ‎candrogen‏ ‏*) معدل مستقبل الريتينويد ‎cretinoid‏ ‏؛) عامل سام ‎<cytotoxic agent LIAN‏ ‎٠‏ ©( عامل مضاد للإنقسام ‎<antiproliferative‏ ‏1 ( مثبط بروتين- برينيل تر انسفيراز ‎«prenyl-protein transferase inhibitor‏ ‎(V‏ مط ريداكتيز ‎«HMG-CoA reductase inhibitor‏ ‎(A‏ مشبط بروتياز ‎«HIV protease inhibitor‏ 4( مثبط النسخ العكسي ‎«reverse transcriptase inhibitor‏ و ‎Ya Yo‏ ( مثبط آخر لتكوين الأوعية ‎.angiogenesis inhibitor‏ ‎YTYA‏
— سول التجسيم الآخر للإختراع هو طريقة علاج السرطان ‎cancer‏ التي تتضمن إعطاء كمية فعالة دوائياً من مركب الصيغة 1 في إتحاد مع باكليتاكسيل ‎paclitaxel‏ أو تراستوزوماب ‎.trastuzumab‏ ‏وأيضاً في مجال الإختراع الحالي طريقة لخفض أو منع تدمير الأنسجة ‎tissue‏ ‏© التابعة لأقراص قلة الدموية المرضية المخية التي تتضمن إعطاء كمية فعالة دوائياً من مركب الصيغة ‎J‏ ‏وتظهر تلك المظاهر ومظاهر أخرى للإختراع من التعاليم الموجودة هنا بالوصف. "الأمراض والحالات التي تعتمد على التيروسين كيناز ‎"Tyrosine kinase‏ تشير ‎٠‏ إلى الحالات المرضية التي تعتمد على نشاط واحد أو أكثر من التيروسين كيناز ‎Tyrosine‏ ‎kinase‏ ‏تساهم التيروسين كيناز ‎Tyrosine kinase‏ إما بشكل مباشسر في مسار نقل الإشارات لعدد من النشاطات الخلوية التي تتضمن التكاثر الإلتصاق والحركة والحيود. وتضم الأمراض المصاحبة لنشاطات التيروسين كيناز ‎Tyrosine kinase‏ تكائر خلايا ‎Vo‏ الورم الأمراض الوعائية التي تدعم نمو الورم الصلب؛ مرض أوعية القرنية (إعتلال الشبكية السكري ‎cdiabetic retinopathy‏ التبقع المصاحب لتقدم السن؛ وما شابه ذلك) والإلتهاب ‎inflammation‏ (الصدفية ‎«psoriasis‏ إلتهاب المفاصل الروماتيزمي ‎crheumatoid arthritis‏ وما شابه ذلك). قد تمتلك مركبات الإختراع الحالي مراكز غير متماثلة؛ محاور لمركب عضوي ‎٠‏ كاله تركيبات فراغيات ومخططات لمركب عضوي له تركيبات فراغيات ‎(chiral)‏ (كما وصف في ‎Eliel and 5. 11. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley‏ ما ‎E.‏ ‎Sons, New York, 1994, pages1119-1190),‏ & وتظهر كراسيمات ‎racemates‏ (مواد عديمة الفاعلية البصرية) مخاليط راسيمية ‎racemic‏ ‎mixtures Yo‏ ودياستريوميرات ‎diastereomers‏ (صنو فراغي) ‎Alfie‏ مع كل الأيزوميرات ب اخ ‎١‏ yg ‏المتاحة ومخاليط منهم؛ متضمنة الأيزوميرات 5 البصرية؛ توجد أيضاً في‎ ‏الإختراع الحالي. بالإضافة لذلك؛ قد توجد المركبات المذكورة هنا في صورة تاتوميرات‎ ‏أحد شكلين متبادلي الشكل في مزيج متوازن للمركب) وكل الأشكال‎ sua) tautomers ‏توجد في مجال الإختراع؛ حتى خلال شكل تركيبسي تاتوميري‎ tautomeric ‏التاتوميرية‎ ‏واحد فقط. على سبيل المثال؛ أي مركب لم مذكور بأسفل يقصد بأنه يضم‎ tautomeric © ‏بالإضافة‎ (Sally ‏والعكس‎ ctautomeric structure 8 ‏الشكل التركيبي التاتوميري‎
CL - 20)
CCL, - ‏ذنم‎ ‎i 8
A
عندما يظهر أي متغير ‎Se)‏ ثم ‎R®‏ كع إلخ) أكثر من مرة واحدة في أي ‎٠‏ تكوين؛ فإن تعريفه عند كل ظهور يعتمد على كل حدوث له. ‎ha J‏ تكون إتحادات المستبدلات والمتغيرات مقبولة فقط إذا وجدت تلك الإتحادات في مركبات مستقرة. والخطوط المرسومة في الأنظمة الحلقية من المستبدلات تشير إلى الرابطة المذكورة يمكن أن تتصل مع أي ذرات ‎ALE‏ للإستبدال داخل الحلقة. إذا كان نظام الحلقة عديد الحلقية؛ فإن الرابطة تتصل بأي ذرات كربون مناسبة على الحلقة فقط. ‎yo‏ ومن المفهوم أن المستبدلات ونماذج الإستبدال على مركبات الإختراع الحالي يمكن إختيارها عن طريق ذوي الخبرة في هذا المجال لإعداد مركبات تكون مستقرة كيميائياً ويمكن تخليقها بسهولة بالتقنيات المعروفة في هذا المجال؛ بالإضافة لتلك الطرق المذكورة بأسفل من المواد الأولية المتاحة بسهولة. إذا تم إستبدال نفسه بأكثر من مجموعة واحدة؛ فمن المفهوم أن تلك المجموعات المتعددة قد تكون على نفس الكربون أو على ‎٠‏ ذرات كربون مختلفة؛ تعطي نتائج تركيب مستقر. ويعني مصطلح 'مستبدل إختيارياً ‎optionally substituted‏ بواحد أو أكثر من المستبدلات ‎"substituents‏ قد تكون ممائلة للعبارة" مستبدل إختيارياً بمستبدل ‎optionally substituted‏ واحد على الأقل 'وفي الا
‎Vo —‏ — تلك الحالات فإن التجسيم المفضل قد يحتوي من صفر حتى ثلاث مستبدلات ‎.substituents‏ ‏كما إستخدم هنا يضم المصطلح "الكيل ‎JS" alkyl‏ مجموعات الهيدروكربون الأليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon‏ المشبع ‎saturated‏ مستقيم ومتفرع السلسلة التي بها عدد © محدد من ذرات الكربون ‎carbon atoms‏ على سبيل المثال؛ ,0-,0؛ كما في المصطلح الكيل ‎alkyl‏ و©-؛ تضم المجموعات ‎Al‏ بها تء ‎EY‏ فى ىت لا 8 9 أو ‎٠‏ ذرات كربون ‎carbons‏ في ترتيب خطي أو متفرع. على سبيل المثال» "الكيل ‎alkyl‏ ‏-.0؛" يضم المثيل الإطاع؛ الإثيل ‎cethyl‏ بروبيل ‎n-propyl ale‏ بروبيل مشابه ‎i-‏ ‎propyl‏ بيوتيل ‎n-butyl gale‏ بيوتيل ثلاثي ‎t-butyl‏ بيوتيل مشابه 1-101 بنتيسل ‎«pentyl ٠‏ هكسيل ‎<hexyl‏ هبتيل ‎cheptyl‏ أوكتيل ‎coctyl‏ نونيل ‎<nonyl‏ ديسيل ‎decyl‏ وما شابه ذلك. والمصطلح "الكيل حلقي ‎oycloalkyl‏ يعني مجموعة هيدروكربون أليفاتية ‎aliphatic hydrocarbon‏ مشبعة أحادية الحلقية ‎saturated‏ 01000070116 بها عدد محدد من ذرات الكربون ‎carbon atoms‏ على سبيل المثال "الألكيل الحلقي ‎cycloalkyl‏ " يضم بروبيل حلقي ‎cyclopropyl‏ مثيل- بروبيل حلقي ‎-١ 7 cmethyl-cyclopropyl‏ ثاني ‎Vo‏ مثيل- بيوتيل حلقي ‎2,2-dimethylcyclobutyl‏ ؟- إثيل- بنتيل حلقي ‎2-ethyl-‏ ‎«cyclopentyl‏ هكسيل حلقي ‎cyclohexyl‏ وما شابه ذلك. تمثل "ألكوكسي ‎"Alkoxy‏ إما مجموعة الكيل حلقية أو غير حلقية ‎cyclic or non-‏ ‎cyclic alkyl‏ بها عدد محدد من ذرات الكربون المتصلة خلال قئنطرة أكسجين ‎oxygen‏ ‎bridge‏ "الكوكسي ‎"Alkoxy‏ تتضمن تعريفات الألكيل ‎alkyl‏ والألكيل الحلقي ‎cycloalkyl‏ ‎٠‏ السابق. ض وإذا لم يحدد عند ذرات الكربون فإن المصطلح "الكينيل" يشير إلى شق هيدروكربون غير- أروماتي؛ مستقيم؛ متفرع أو حلقي؛ به من ‎Y‏ حتى ‎٠١‏ ذرات كربون وذرة كربون واحدة على الأقل مع رابطة مزدوجة للكربون. ويفضل وجود ذرة كربون واحدة مع رابطة كربون مزدوجة؛ وقد يوجد أكثر من ؛ روابط مزدوجة كربون- كربون ‎YO‏ غير أروماتية. ‎«lS‏ يعني "الكينيل ‎alkenyl‏ 02-66" شق الكينيل به من ؟ حتى + ذرات بح ‎١‏
الال كربون. وتضم مجموعات الكينيل ‎Alkenyl‏ إثينيل ‎cethenyl‏ بروبينيل 0006/1 بيوتينيل 101؛ '- مثيل بيوتينيل ‎2-methylbutenyl‏ وهكسينيل حلقي ‎.cyclohexenyl‏ ‏الجزء المستقيم؛ المتفرع أو الحلقي من مجموعة الألكينيل ‎alkenyl‏ قد يحتوي على روابط مزدوجة ‎double bonds‏ وقد يستبدل إذا دل على مجموعة الكينيل مستبدلة ‎substituted‏ ‎.alkenyl group ©‏
يشير مصطلح "الكاينيل ‎"alkynyl‏ إلى شق هيدروكربون مستقيم ‎hydrocarbon‏ ‎straight‏ 801681 متفرع ‎df branched‏ حلقي ‎ceyclic‏ محتوي من ؟ إلى ‎٠١‏ ذرات كربون ‎carbon atoms‏ وذرة كربون واحدة على الأقل متصلة برابطة الكربون الثلاتي ‎carbon triple bond‏ قد يوجد أكثر من ثلاث روابط ثلاثية من كربون- كربون ‎carbon-carbon ٠‏ كذلك يعني المصطلح "الكاينيل ‎alkynyl‏ 02-066" تعني شق الكينيل به من ‎Y‏ حتى ‎١‏ ذرات كربون. كذلك يعني المصطلح "الكاينيل ‎alkynyl‏ ,02-6" شق الكاينيل ‎alkynyl‏ به من ‎١‏ حتى ‎١‏ ذرات كربون. مجموعات الكاينيل ‎alkynyl‏ تضم إثينيل ‎cethynyl‏ بروبينيل ‎propynyl‏ بيوتينيل البصؤنطء ‎=V‏ مثيل بيوتينيل ‎3-methylbutynyl‏ ‏وما شابه ذلك. الجزء المستقيم ‎cstraight‏ المتفرع ‎branched‏ أو الحلقي ‎cyclic‏ لمجموعة ‎١١‏ الألكينيل ‎alkynyl group‏ قد يحتوي على روابط ثلاثية وقد يستبدل إذا دل على مجموعة
الكاينيل ‎alkynyl‏ مستبدلة. وفي عدة حالات؛ يمكن تحديد المستبدلات بمدى معين من ذرات الكربون التي تضم صفرء ‎Jie‏ الكايلين ‎alkylene‏ (و©-م0) آريل ‎aryl‏ إذا كان الآريل ‎aryl‏ عبارة عن ‎cphenyl Ja‏ فإن هذا التعريف قد يضم الفنيل ‎phenyl‏ نفسه بالإضافة إلى 011:7
‎«CH(CH;)CH,CH(CH3)Ph «CH,CH,Ph ٠‏ وما شابه ذلك. كما إستخدم هنا يعني المصطلح "أريل ‎"aryl‏ أي حلقة كربون ‎carbon ring‏ مستقرة أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو ثنائية الحلقة ‎bicyclic‏ بها ‎١‏ ذرات في كل حلقة؛ حيث أن الحلقة تكون على الأقل أروماتية ‎aromatic‏ وتضم ‎AR‏ عناصر الآريل ‎Js aryl‏ ‎«phenyl‏ نافثيل ‎naphthyl‏ رابع هيدر ونافثيل ‎«tetrahydronaphthyl‏ إندائيل ‎«indanyl‏ ‎Yo‏ ثائي فنيل ‎«biphenyl‏ فينانثريل ‎<phenanthryl‏ أنثريل ‎anthryl‏ أو أسينافثيل ‎.acenaphthyl‏ ‏ححا
— yy —
وفي الحالات التي يكون فيها مستبدل الآريل ثنائي الحلقة ‎bicyclic‏ والحلقة الواحدة تكون غير- أروماتية ‎non-aromatic‏ يفهم أن الإتصال يكون عن طريق الحلقة الأروماتية
.aromatic ring ‏تمثل حلقة‎ lia ‏كما إستخدمت‎ hetero aryl ‏ويعني مصطلح "آريل غير متجانس‎ ‏ذرات في كل حلقة؛ حيث تكون حلقة واحدة‎ ١ ‏مستقرة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها‎ © ‏حتى ؛ ذرات غير متجانسة مختارة من‎ ١ ‏وتحتوي من‎ aromatic ‏على الأقل أروماتية‎ ‏النيتروجين والكبريت. مجموعات الآريل الغير‎ coxygen ‏المجموعة المكونة من الأكسجين‎ cacridinyl ‏متجانسة التي تقع في مجال هذا التعريف تضم لكن لا تقتصر على: أكرينيل‎ ‏بيرازوليل‎ cquinoxalinyl ‏كيونوكسالينيل‎ ccinnolinyl ‏سينولينيل‎ ccarbazolyl ‏كاربازوليل‎ ‏ثيانيل‎ cfuranyl ‏فيور انيل‎ <benzotriazolyl ‏بنزوتريازوليل‎ cindolyl ‏إندوليل‎ «pyrrazolyl ٠ «quinolinyl ‏كيولينيل‎ ¢benzofuranyl ‏بنزوفيور انيل‎ benzothienyl ‏الإدعتطا؛ بنزوثيائيل‎ disoxazolyl ‏أيزوكسازوليل‎ coxazolyl ‏أوكسازوليل‎ cisoquinolinyl ‏أيزوكوينولينيل‎ ‎¢pyridinyl ‏بيريدينيل‎ pyridazinyl ‏بيرازينيل الإصتعة«رم» بيريدازينيل‎ cdndolyl ‏إندوليل‎ ‎tetrahydroquinoline ‏رابع هيدروكوينولين‎ epyrrolyl ‏بيروليل‎ «pyrimidinyl ‏بيريميدينيل‎ ‏بأسفل ؛ يفهم أيضاً أن "الأريل الغير‎ heterocycle ‏وكما في تعريف الحلقة الغير متجانسة‎ ٠ ‏لأي أريل غير متجانس‎ N-oxide -N ‏يضم مشتق أكسيد‎ " heteroaryl ‏متجانس‎ ‏وفي الحالات التي فيها مستبدل الأريل‎ nitrogen ‏محتوي على النيتروجين‎ heteroaryl ‏أو‎ non-aromatic ‏الغير متجانس يكون ثنائي الحلقة والحلقة الواحدة تكون غير - أروماتية‎ ‏لا تحتوي على أي ذرات غير متجانسة؛ ومن المفهوم أن الإتصال يكون عن طريق الحلقة‎ ‏أو عن طريق الحلقة المحتوية على ذرة غير متجانسة؛ على‎ aromatic ring ‏الأرومائية‎ ٠
الترتيب. كما يفهم عن طريق ذوي الخبرة في هذا المجال؛ مصطلح "هالو ‎"halo‏ أو ‎halogen (pa sla"‏ " كما إستخدم هنا يشمل الكلور ‎«chloro‏ الفلور 0:م0ن5؛ البروم ‎bromo‏ ‏واليود 1000. وتعني عبارة "حلقة غير متجانسة ‎"heterocycle‏ أو حلقات غير متجانسة" ‎Yo‏ كما إستخدمت هنا حلقة غير متجانسة أروماتية بها ‎-0٠‏ حتى ‎-٠١‏ أضلاع بها من ‎١‏ حتى
الا
؛ ذرات غير متجانسة مختارة من المجموعة المكونة من الأكسجين؛ والنيتروجن والكبريت» وتضم مجموعات ثنائية الحلقة ‎(bicyclic‏ "الحلقات الغير متجانسة ‎Het-‏ ‏0601" تضم الأريل الغير متجانس 'تضم الآريل الغير متجانس المذكور بأعلى بالإضافة لثاني هيدرو ‎dihydro‏ ورباعي هيدرو ‎tetrahydro‏ المناظر لهم. الأمثلة الخاصة
‎٠‏ بالمصطلح "حلقات غير متجانسة' تشمل؛ لكن لا تقتصر على التالي: بنزوإيميدازوليل 02010108201 ؛ بتزوفيوراتنيل ‎benzofuranyl‏ بنزوفيوزاتيل ‎«<benzofurazanyl‏ ‏بنزوبيرازوليل ‎benzopyrazolyl‏ بنزوتريازوليل ‎«benzotriazolyl‏ بنزوثيوفنيل ‎<benzothiophenyl‏ بنزوكسازوليل ‎«benzoxazolyl‏ كربازوليل 8:58201(1» كربولينيل ‎ccarbolinyl‏ سينولينيل [ترصنامصصن»»؛ فيورانيل 1ج0ة<دة؛ إيميدازوليل 001082011 إندولينيل
‎«indazolyl ‏إندو لازينيل الإصتحقامعدن إنتدازوليل‎ ¢indolyl ‏إتندوليل‎ cindolinyl ٠ ‏أيزوكيونوليل‎ cisoindolyl Jud sa 53 cisobenzofuranyl ‏أيزوبنزوفيوراتيل‎ ‏نافثبيريدينيل‎ cisoxazolyl ‏أيزوكسازوليل‎ cisothiazolyl ‏أيزوثيازوليل‎ cisoquinolyl ‏أوكسازولين‎ coxazolyl ‏أوكسازوليل‎ coxadiazolyl ‏أوكساديازوليل‎ «naphthpyridinyl «pyranyl ‏بيراثيل‎ coxetanyl ‏أوكسيتائيل‎ cisoxazoline ‏أيزوكسازولين‎ coxazoline ‏بيريدوبيريدينيل‎ «pyridazinyl ‏بيريدازينيل‎ pyrazolyl ‏بيرازوليل‎ epyrazinyl ‏بيرازينيل‎ Ve «pyrimidyl ‏بيريميديل‎ «pyridyl ‏بيريديل‎ pyridazinyl ‏بيريدازينيل‎ cpyridopyridinyl ‏كيونوكسالينيل‎ <quinolyl ‏كيونوليل‎ «quinazolinyl Jud 3b 5S ¢pyrrolyl ‏بيروليل‎ ‏رابع‎ «tetrazolyl ‏تترازوليل‎ ctetrahydropyranyl Jul ‏رابع هيدروبير‎ «quinoxalinyl ‏فيانيل‎ cthiazolyl ‏يازوليل‎ «thiadiazolyl ‏ثياديازوليل‎ ctetrazolopyridyl ‏زولوبيريديل‎
‎cthienyl ٠‏ تريازوليل ‎«triazolyl‏ أزيتيدينيل 1 ؛ ‎»٠‏ 4- ثاني أوكسائيل ‎«1,4-dioxanyl‏ سادس هيدرو أزبينيل ‎chexahydroazepinyl‏ بيبرر ازيثيل ‎«piperazinyl‏ ‏بيبريدينيل ‎¢pyrrolidiny]l Jawa ls yu cpiperidinyl‏ مورفوليثيل ‎«morpholinyl‏ ‏ثيومورفولينيل ‎cthiomorpholiny]l‏ ثاني هيدروبنزو إيميدازوليل ‎dihydro‏ ‎«benzoimidazolyl‏ ثقاني هيدرو بنزوفيوراتيل ‎«dihydro benzofuranyl‏ ثاني
‎dihydro ‏ثاني هيدروبنزوكسازوليل‎ «dihydro benzothiophenyl Jui offs ys ‏هيدر‎ Yo ١ "V/A
2020/1 ثاني هيدروفيورانيل ‎«dihydrofuranyl‏ ثاني هيدرو إيميدازوليل ‎(SU «dihydroimidazolyl‏ هيدروإندوليل ‎dihydroindolyl‏ ثاني هيدرو أيزوكسازوليل ‎«dihydroisooxazolyl‏ ثاني هيدر وأيزوثيازوليل ‎«dihydroisothiazolyl‏ ثاني هيدرو أوكساديازوليل ‎«dihydrooxadiazolyl‏ ثاني هيدرو أوكسازوليل ‎«dihydrooxazolyl‏ ‏© ثاني هيدروبيرازينيل ‎dihydropyrazinyl‏ ثاني هيدروبيرازوليل ‎«dihydropyrazolyl‏ ثاني هيدرو بيريدينيل ‎SU cdihydropyridinyl‏ هيدروبيريميدينيل ‎«dihydropyrimidinyl‏ ثاني هيدروبيروليل ‎edihydropyrrolyl‏ ثاني هيدروكوينولينيل ‎«dihydroquinolinyl‏ ثاني هيدروتيترازوليل ‎cdihydrotetrazolyl‏ ثاني هيدرو ثياديازوليل ‎«dihydrothiadiazolyl‏ ‏ثاني هيدروثيازوليل ‎cdihydrothienyl Juli yu (AB edihydrothiazolyl‏ ثاني هيدرو ‎٠‏ تريازوليل ‎dihydrotriazolyl‏ ثاني هيدرو أزديتيدينيل ‎«dihydroazetidinyl‏ مثيلين ثاني أوكسي بنزويل ‎«methylenedioxybenzoyl‏ رابع هيدر وفيور انيل ‎tetrahydrofuranyl‏ ‏ورابع هيدروثيائيل ‎tetrahydrothienyl‏ وأكاسيد ‎N-oxides -N‏ الخاصة بهم. قد يحدث إتصال مستبدل الحلقة الغير متجانسة عن طريق ذرة كربون أو عن طريق ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ ‎Vo‏ قد يكون الألكيل 1بوالة؛ الألكينيل ‎calkenyl‏ الألكاينيل ‎alkynyl‏ الكيل حلقي الوللدمادي» أريل ‎aryl‏ أريل غير متجانس ‎cheteroaryl‏ ومستبدلات الحلقة الغير متجانسة الغير مستبدلة أو المستبدلة؛ إذا لم يذكر غير ذلك- على سبيل المثال؛ قد يستبدل الألكيل ‎(CiCoalkyl‏ بواحد؛ إثنين أو ثلاث مستبدلات مختارة من ‎OH‏ أوكسو ‎(0X0‏ ‏هالوجين ‎halogen‏ الكوكسي ‎calkoxy‏ ثاني ألكيل أمين ‎«dialkylamino‏ أو حلقة غير ‎Yo‏ متجانسة مثل المورفولينيل ‎«morpholinyl‏ بيبريدينيل الإصنه:106م؛ وما شابه ذلك. في هذه الحالة؛ إذا كان مستبدل واحد عبارة عن أوكسو ويكون الآخر ‎OH‏ فإنه يتضمن التعريفات التالية: ‎«-CH(OH)CH,CH(O) «-(C=0)OH ¢~(C=0)CH,CH(OH)CHj;‏ وما شابه ذلك. الأملاح المقبولة صيدلياً لمركبات هذا الإختراع تضم الأملاح الغير سامة التقليدية المركبات هذا الإختراع مثل الأحماض العضوية أو الغير عضوية. على سبيل ‎(Jd‏ ‎NMA A‏
2م _ الأملاح التقليدية الغير- سامة تضم تلك المشتقة من أحماض غير عضوية ‎Jie‏ حمض الههيدروكلوريك ‎chydrochloric‏ حمصض الهيدروبروميك ‎chydrobromic‏ الكبريتيك ‎sulfuric‏ السلفاميك عنصسة؟ان؟؛ الفوسفوريك ‎phosphoric‏ حمض النيتريك ‎nitric and‏ وما شابه؛ بالإضافة إلى الأملاح المحضرة من أحماض عضوية مثل أحماض الخليك ‎acetic‏ ‏© البروبيونيك ‎«propionic‏ السكسينيك عتصتمعنى؛ الجليكوليك ‎cglycolic‏ الستياريك ‎estearic‏ ‏اللاكتيك ناعمل الماليك ‎malic‏ الطرطريك ‎dtartaric‏ الستريك ‎citric‏ الأسكوربيك ‎cascorbic‏ البامويك ‎cpamoic‏ المالليك ‎maleic‏ هيدروكسي الماليك ‎Jub chydroxymaleic‏ الخليك ‎cphenylacetic‏ الجلوتاميك ‎glutamic‏ البنزويك ‎benzoic‏ الساليسيليك ‎salicylic‏ ‏الستفائيليك عنانمقاصى ‎-١‏ أسيتوكسي- بنزويك ‎2-acetoxy-benzoic‏ فيوماريك ‎fumaric | ٠‏ طولوين ‎Sli gil‏ 0110651106 ميثان سلفونيك ‎«methanesulfonic‏ إيقان ثاني سلفونيك ‎cethane disulfonic‏ أوكساليك ‎coxalic‏ أزثيونيك ه1961 ثالث فلور الخليك ‎trifluoroacetic‏ ومثيلاتهم. وفي عدة حالات؛ تعرف 87 و 8 عندما تؤوخذ سوياً مع ذرة النيتروجين 0 المتصلة بها لتكوين حلقة متغايرة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة ذات ‎Voo‏ ‎١٠‏ أضلاع في كل حلقة وتحتوي ‎Ls)‏ بالإضافة للنيتروجين؛ على واحد أو إثشين من الذرات الغير متجانسة الإضافية المختارة من النيتروجين ‎ON‏ الأكسجين 0 والكبريت 8؛ الحلقة الغير متجانسة المذكورة تستبدل إختيارياً بواحد أو أكثر من المستبدلات المختارة من ‎RE‏ أمثلة الحلقات الغير متجانسة التي قد تتكون تشتمل؛ لكن لا تقتصر على التالي مع معرفة أن الحلقة الغير متجانسة تستبدل إختيارياً بواحد أو أكثر من المستبدلات ‎Yo‏ المختارة من ك: © ‎i$ Ke i‏ ‎OY EO RO‏ ما 2 أ ما ‎th |‏ ات : 5 ض ‎HO HG KS‏ ‎i.
Le‏ ‎A ~~ t NTE TN‏ \
‎y ١ —‏ — لج المفضلة هي الهيدروجين 11. والمفضل أيضاً تعريف ‎GRY‏ 83 بكونها هيدروجين» 187 المفضلة هي هيدروجين. مستبدلات الحلقة الغير متجانسة ‎heterocyclyl‏ ‏المفضلة هي تلك الموضحة بأعلى بالإضافة لكل من بيريدين ‎epyrdidine‏ البيريميدين ‎¢pyrimidine ©‏ البيرازين ‎«pyrazine‏ البيريدازين ‎epyridazine‏ رابع مثيلين سلفون ‎tetramethylenesulfone‏ بيوتيرو لاكتون ‎«butyrolactone‏ ر بع هيدروفيوران ‎«tetrahydrofuran‏ فيوران ‎«furan‏ إندول ‎indole‏ وثيوفين ‎.thiophene‏ يفضل أن تكون ‎t‏
‏عبارة عن ‎١‏ ويتم إزاحة ‎RY‏ عند الوضع *#- للإندول؛ وفقاً لمخطط الترقيم التالي:
‏8 : ‎Ys‏ يفضل تعريف ‎RY‏ في صورة الكايلين ‎alkylene‏ روم ‎«(C=0), (NR'R®‏ الكايلين ‎«QCo-Cs alkylene‏ حيث تكون © هيدروجين» ‎COH OH‏ أر 0 الكيل ‎«C1-Cs‏ ‏©- الكيلين ‎CoCo‏ حلقة متغايرة؛ تستبدل إختيارياً بواحد حتى ثلات مستبدلات مختارة من
‎١١ A
- لس وف الكايلين بعكم ‎«NR'R® «(C=0), (NR'R®‏ أر © الكيلين ‎NR'R® (C=0) C;-C5‏ الأفضل أن تكون “8 عبارة عن الكيلين ‎Cp-C3‏ *11878. يفضل أن يتم تعريف 187و 85 حيث تؤخذ سوياً مع ذرة النيتروجين المتصلة بها لتكوين حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة ذات ‎Vo‏ أضلاع وتحتوي إختيارياً؛ بالإضافة إلى النيتروجين على واحد أو إثنين من © الذرات الغير متجانسة الأخرى المختارة من النيتروجين ‎ON‏ الأكسجين © والكبريت ‎(S‏ ‏والحلقة الغير متجانسة المذكورة تستبدل إختيارياً بواحد أو أكثر من المستبدلات المختارة من ‎.R%?‏ ‏الأملاح المقبولة صيدلياً لمركبات هذا الإختراع يمكن تخليقها من مركبات الإختراع الحالي التي تحتوي على شطر (جزء) قاعدي أو حامض بواسطة الطرق ‎٠‏ الكيميائية التقليدية. بشكل عام يتم تحضير أملاح المركبات القاعدية إما بكروماتوجرافية التبادل الأيوني أو تفاعل القاعدة الحرة مع كميات قياسية عنصرية أو بزيادة من الحمض العضوي أو الغير المكون- للملح المرغوب في مذيب مناسب أو إتحادات متتوعة من المذيبات. بشكل مشابه؛ يتم تكوين أملاح المركبات الحامضية عن طريق التفاعلات مع قاعدة عضوية أو غير عضوية مناسبة. ‎Vo‏ يمكن تحضير مركبات هذا الإختراع باستخدام التفاعلات المبينة في الرسوم التخطيطية التالية؛ بالإضافة للمعالجات العيارية الأخرى المعروفة في هذه البراءة أو تمثل بالخطوات العملية التجريبية. لذلك؛ هذه الرسوم التخطيطية لا تقتصر على المركبات المدونة أو بأي مستبدلات خاصة مستخدمة بغرض الشرح. المستبدل المرقم كما هو موضح في الرسوم التخطيطية لا يتعلق بالضرورة بالمستخدم في عناصر الحماية. ‎٠‏ المخططات:- كما هو مبين في الرسم التخطيطي (أ)؛ يمكن تخليق كاشضف الكوينولين ‎NT‏ ‏بالخطوات العملية العامة الخاصة ‎Marsais, F; Godard, A; Queguiner, 6. J.
Heterocyclic Chern. 1989,26, 1589-1594)‏ ‎«mask‏
سرام _ يمكن تصنيع مشتقات ذات إستبدال مختلف عن طريق تعديل هذه الخطوات وإستخدام بروتوكولات عيارية معروفة في هذا المجال. والمبين أيضاً في الرسم التخطيطي ‎١‏ هو تحضير وسيط الإندول ‎indole‏ أ-. يشرح الرسم التخطيطي (ب) بروتوكول متاح واحد لدمج المواد الوسيطة من © الإندول والكيونولون لإنتاج المركبات المرغوبة. ويوضح الرسم التخطيطي ج طريقة تخليق مركب تمثيلي خاص بالإختراع ‎cal‏ *- )0— ميثوكسي ‎THe‏ بيرول ‎FX]‏ .0-6 ‏ببريدين -7- يل) -111- كوينولين -7- ون‎ [C 3-(5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-¢ ]pyridin-2-yl)-1H-quinolin-2-one iodo-naphthyridines ‏يبين الرسم التخطيطي (د) تخليق يوديد — نافثريدين‎ iodo ‏دمج مركبات اليوديد‎ (Say iodo-pyrido-pyridines ‏ويوديد- بيريدو - بيريدينات‎ Ve indole boronic acid ‏الناتجة عن طريق حمض بورونيك إندول بيريدينات‎ 5 appropriate indole Js ‏يمكن دمج مركبات اليوديد الناتجة عن طريق حمض بورونيك‎ ‏مناسب كما ذكر في الرسوم التخطيطية الأخرى لكي نصل إلى المنتج‎ boronic acid ‏الأولية وفقاً للطريقة‎ chloro-compounds ‏المرغوب. يمكن تحضير مركبات - الكلور‎ التي تخص
D. J. Pokorny and W. W. Paudler in J. Org. Chem. 1 972,37, 3101. «wash
— Y 4 — £ ‏الرسم التخطيطى أ‎
R i
X 101 ‏ا‎ ‎P CLES
N Tl
Hel 1 " i (XX
N 3 ‏نا‎ ‎ed ‏فق‎ ‎rd 2 ٍ = asm nin
AFF x wt H
AF
883
THI
‏ماج‎ ‎Nb ai ‏الول‎ ‎A N
Rr i
Ad fet
TRAN na ‏و‎ ‎rr sree ta err / N ‏الج‎ Fhe
AY gr iid \ or (OH @ 1 tov
Air ‏با سا“‎
_ 7 ‏م‎ ‏ا‎ ‎Rr? ‎THs ‎Sy ‏أ‎ ‎| ‏ل ا و1‎ ’ mse rte
A 8 wt Bass:
Ah 711 =) 8 1 : \ Tx ‏ب"‎ | } Slept
Xs ‏1ج‎ —
Hoe
N 3
B-j
MH al p
NR
EN | | 1. eating
N HAY, Bea
X Ra HAH, Bes
N el
B-2
CIR
RS ; a 0" ‏لاا‎ ‎# ‏ص‎ Nn 1
B-3
AMV A
_ Y ‏يي“‎ ‎— ‎DMAP ‎~~ ‎1 ‎Co ‎CD ‎NA 5 1.0A: eT
J HA Hs 4 3 2 ~N
J ‘
Lack] ‏ب‎ 5 ‏يزنا أمنل رن‎ ‏ا‎ ‎N 1 0# 0 He, indigdysis 2 ‏مب‎ ‏طفق ل‎ ‏كمه‎ ‏م‎ 7 Ny . 11 oa ١" ‏با‎ A
داس الرسم ‎BEE Aa)‏ ك2 ‎١ NN ba‏ اا ‎PF A Mela B,‏ ‎N N 6‏ 5-1 141 ل اهتيا ‎TEEN‏ 001 ‎N N Cl‏ 1-2 1 )© ‎N N ji}‏ 0-4 ‎oS ey‏ ‎tlt‏ ‎[MeChH, Hy‏ عر ‎Nel Po‏ ‎N 0‏ ‎3d‏ ‎BO‏ ‏الل احا ‎CHEN‏ حر ‎A‏ 3 ‎N 03‏ ‎Les‏ ‏1 ‏ابيا ‎N ZZ‏ ‎N Cl‏ ‎AA‏ ‎AN MAJA‏
— YA — ‏الرسم التخطيطي ه‎
Ll rat 1 1 —
FOX wd 504 ‏ل‎ y
Se 1 THSCE | 4 Beer at
E2 xt ‏“ار‎ ‎8 = LDA: 100316
FRC / ‏ف‎ ‏يع‎ ‎i ani
XN 5
BIO
0 / 3
Tok 01 ‏د‎ ‎ٌ 8 ‏«تعواد اي‎ ‏ىأ‎ ٍَ ‏ب‎ ‏يج‎ Ty ‏تم‎ ‎8 ‎foes 3 ‏“رسيا مج‎ rR? ‏تح‎ ‎. Ric ‏ا‎ / ‏ساح‎ ‎Co | ww BOE + 1115 ‏حر‎ ‏م‎ ‎Ed ‎Ind ‎Nil ‎I: \ waggle
Ny TT
HE ‏ا “ب‎
E46
AN MAJA
‎y q —‏ — (تابع) الرسم التخططي ه ب بك 8 اضر “<> ‎XE‏ ‏ل ‎J‏ يل ‎SN‏ ‎R‏ الح ا 0 ‎FT‏ ‎Ha, Q‏ ‎pe | \ NH IR‏ ا ‎Ee,‏ ‏| ب م م م ّ| 8 بخن 1" ‎NHR 141‏ اج 3 | 2 / ل / ‎CQL x‏ { ‎LL aie‏ ‎row‏ ‎i Base 0‏ ‎LO Gepratect‏ — [ ‎NN 4‏ حا ال خا عع ‎Egil‏ ‏الإستخد ‎ol‏ ‏المركبات الحالية تكون عوامل صيدلانية مفيدة للثدييات ؛ وخاصة الإنسان؛ في © علاج الأمراض المعتمدة على إنزيم التيروسين كيناز؛ تلك الأمراض التي تشتمل على تكاثر خلايا الأورام؛ البناء المرضي الزائد للأوعية الدموية (تكوين الأوعية الدموية) التي تدعم نمو الأورام الصلبة؛ نمو الأوعية بداخل العين (مرض القرنية المعتمد على مرض ‎«Sul‏ تحلل الأصباغ المتعلق بالعمر؛ وما شابه) والإلتهاب (الصدفية؛ إلتهاب المفامسل الروماتيزمي وما شابه ذلك) . ‎٠١‏ مركبات الإختراع الحالي يمكن إستخدامها لعلاج المرضى الذين يعانون من السرطان ‎Cancer‏ تثبط المركبات الحالية نمو الأوعية الخاصة بالورم؛ وبالتالي تؤثر على نمو الورم .)1995 ,55:4575-4580 ‎(J.
Rak et al.
Cancer Research,‏ خواص با ‎NN‏
المركبات الحالية والخاصة بالتأثير المضاد لبناء الأوعية تكون مناسبة لعلاج أنواع معينة من عدم الإبصار المتعلقة بتوصيل الأوعية الدموية إلى القرنية. المركبات المبينة تكون كذلك في علاج بعض الأمراض المتعلقة بالعظام ‎Jia‏ ‏أورام العظام؛ إلتهابات المفاصل؛ والكساح؛ وما يعرف كذلك بالأورام ‎gaia)‏ ‎(Hasegawa et al, Skeletal Radiol, 28, pp.41-45, 1999; Gerber et al., Nature ©‏ ‎Medicine, Vol. 5, No.6, pp.623-628, June 1999).‏ وحيث أن ‎VEGP‏ يساعد بصورة مباشرة على الإقلال من خلايا العظم المعروفة بإسم 06 من خلال ‎KDR/FLK-1‏ المتواجد في خلايا ‎osteoclasts‏ الناضجة ‎(FEBS Let. 473:161-164 (2000);Endocrinology, 141:1667 (2000)),‏ ‎٠‏ المركبات الحالية مفيدة كذلك في الوقاية والعلاج من الأمراض المتعلقة بقلة كثافة العظام؛ مثل هشاشة العظام ومرض باجيت ‎Paget‏ ‏يمكن إستخدام المركبات المعلنة كذلك في الإقلاق أو ممنع تلف الأنسجة الحادث عقب موت جزء من أنسجة المخ ‎Jia‏ السكتة الدماغية؛ الإقلال من الأورام المائية الدماغية؛ تلف ‎cau]‏ والإصابة بإعادة إنصباب السوائل عقب موت الأنسجة. ‎(Drug News Perspect 11:265-270 (1998); J.
Clin.
Invest. 104:1613-1620 (1999)). \o‏ مركبات هذا الاختراع يمكن إعطاؤها إلى الثدييات وبصورة خاصة الانسان؛ سواء وحدها أو » مع مواد صيدلائية مقبولة مثل المواد الحاملة أو المالئة؛ إختيارياً مع إضافات معروفة؛ مثل الشبه في مركب صيدلي؛ طبقاً للممارسة الصدلية المثالية. يمكن إعطاء تلك المركبات عن طريق ‎pill‏ أو بالحقن؛ ‎Gaia‏ الحقن داخل الوريد؛ داخل ‎٠‏ _العضل؛ داخل البطن؛ تحت الجلد؛ عن طريق الشرج وموضعياً. للاستخدام عن طريق الفم المواد الكيميائية العلاجية طبقاً لهذا الاختراع؛ يمكن إعطاء المركب؛ ‎lie‏ في صورة أقراص أو كبسولات أو محلول مائي أو معلق. في حالة الأقراص المعدة للاستخدام عن طريق الفم؛ المواد الحاملة لمستخدم عادة تضم اللاكتوز ونشا الذرة؛ ومواد مزلفة؛ ‎Oe‏ ‏ماغنسيوم ستيارات» تضاف عادة. ‎RA‏
— \ _ للاستخدام عن طريق الم في صورة الكبسولء المواد المالثة تضم اللاكتوز ونشا الذرة المجفف. عندما يستخدم معلق مائي عن طريق الفم . تتحد المادة الفعالة مع مادة تساعد على تكوين المعلق والمستخلب . عند الحاجة تضاف بعضن المواد لاكساب النهكة و/ أو التحلية.
للاستخدام عن طريق الحقن داخل العضل؛ داخل البطن تحت الجلد وداخل ‎ey sll‏ تحضر عادة محاليل معقمة للمادة الفعالة؛ ويتم ضبط قيمة ‎pH‏ للمحلول عن طريق الحقن في الوريد؛ فإن التركيز الكلي للمواد المذابة يجب أن يضبط من أجل جعل الناتج متساوي التوتر ‎(isotonic)‏ ‏° مركبات هذا الاختراع يمكن أن تعطى بصورة مشتركة مع بعض المواج العلاجية المختارة والمعروفة بفائدتها في علاج هذه الحالات. مثلاًء في الحالات المرضية المتعلقة بالعظام؛ المزيج المفيد يتضمن مضادات تحلل العظم ثنائية الفوسفات ‎«bisphosphonates‏ ‏مثل اليندرونات ‎alendronate‏ مشبطات انتجرين ‎integrin‏ (معرضة بصورة أوضح أسفل) ‎Jia‏ مضادات ‎V3‏ الاستروجينات ‎estrogens‏ المقترنة المستخدم العلاج بالاحلال ‎٠‏ - الهرموني؛ مثل بريمرو ‎¢(PREMPRO R‏ بريمارين ‎PREMARIN R‏ وإيندومتروين ‎<(ENDOMETRION R‏ منظمات إختيارية لمستقبلات الاستروجين ‎«(SERMS)‏ مقل رالوكسيفين ‎CP-336,156 (Pfizer) «droloxifene, (pips Sol yd craloxifene‏ ولاسوفوكسيفين ‎lasofoxifene‏ مثبطات كائيسبين ‎ccathespin K‏ ومثبطات مضخة بروتون ‎ATP proton‏ ‎Yo‏ المركبات الحالية يمكن أن تستخدم ممتزجة مع مضادات السرطان المعروفة؛ مضادات السرطان تلك تتضمن الأتي: منظمات مستقبلات الاستروجين ‎cestrogen‏ ‏منظمات مستقبلات الريتنويد ‎retinoid‏ عوامل ‎ALE‏ للخلية؛ عوامل توقف تكاثر ‎Ala)‏ ‏مثبطات إنزيم بربنيل ‎-prenyl-protein‏ بروتين الناقل.؛ مثبطات إنزيم ‎HMG-CoA‏ ‏المختزل؛ مثبطات إنزيم ‎HIV‏ بروتياز ‎(HIV protease‏ مثبطات إنزيم النسيج العكسي؛ ‎٠‏ ومثبطات البناء الوعائي الأخرى. "منظمات مستقبلات الاستروجين" تعود على المركبات التي تتداخل أو تثبيط إتحاد الاستروجين مع المستقبل؛ بغض النظر عن طريق. أمثلة لمنظات مستقبلات الاستروجين تضمن» ولكنها ليست حكراً تاموكسيفين ‎tamoxifen‏ رالوكسيفين ‎craloxifene‏ ‏إيدوكسيفين ‎«idoxifene‏ 1,7117081 ,177353381 تورميفين ‎ctoremifene‏ فلوفيسترانت ‎fulvestrant +‏ - الاح( ‎-١‏ ثنائي مثيل- ‎-١‏ أوكسو بروبوكسي- 4- مثيل- ؟- ل
اسم - ‎-١( YT‏ بيبريدينيل) إيثوكسي] فنيل]- ‎-١ - 2H‏ بنزوبيران- *- يل)- فنيل- 9 "- ثنائي مثيل بروبانوات؛ 4؛ ‎TE‏ ثنائي هيدروكسي بنزوفينون- ؟؛ = ثنائي نيترو فنيل هيدرازون ‎4-[7-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2- (1-piperidinyl) ethoxy]‏ ‎phenyl]-2H-1benzopyran-3-yI]-phenyl-2 ,2-dimethylpropanoate,4,4'- 8‏ ‎dihydroxybenzophenone- 2,4-dinitropheny hydrazone‏ و ‎.SH646‏ ‏'منظمات مستقبلات الاندروجين" تعود على المركبات التي تتداخل أو تثبط إتحاد الاندروجين مع المستقبل؛ بغض النظر عن الطريقة. أمظة لمنظمات مستقبلات ‎Ye‏ الاندروجين تضم فيناستيرين ‎finasteride‏ ومثبطات إنزيم © المختزل الاخرى نيلوتاميد ‎¢nilutamide‏ فلوتاميد ‎¢flutamide‏ باي كالوتاميد ‎bicalutamide‏ لايرازول ‎iarozole‏ ‏وأسيتات الابيراتيرون ‎.abiraterone acetate‏ 'منظمات مستقبلات الريتونويد ‎Retinoid‏ ' تعود المركبات التي تتداخل أو تشبط إتحاد الريتونويد مع المستقبل» بغض النظر عن الطريقة. أمثلة لتلك لمنظمات مستقبلات
‎٠‏ الريتونويد تضم بيكساروتين 8016 ؛ تريتونوين ‎-١١ tretinoin‏ سيس حمض ريتنويك ‎¢13-cis-retinoic acid‏ 9- سيس حمض ريثتويك ‎cis-retinoic acid‏ -9؛ ثنائي فلورو مثيل أورئنثين ‎JLX23-7553 «a-difluoromethylornithine‏ ترانس ‎~N - trans‏ ) ؛- هيدروكسي فنيل لإ4-20:0<(0160) ريتناميد 10 »: ا 4 - كربوكسي فنيل ريتناميد.
‎Y.‏ "العوامل التي تعمل على قتل الخلية" تعود على المركبات التي تسبب موت الخلية أساساً عن طريق التداخل بصورة مباشرة مع وظائف الخلية أو تثبيط أو تتداخل مع إنقسام الخلية؛ تشتمل على العوامل المتضمنة لمجموعة الكيل » عوامل متلفة لانسجة الورم؛ عوامل كبس؛ مثبطات ميكروتيوبولين ومثبطات إنزيم توبوأيزوميريز.
‏الأمثلة للعوامل التي تعمل على قثل الخلية تتضمن؛ ولكن هذا ليس حكراً ‎YO‏ تيرابازيمين؛ سيرتينيف؛ ‎(OASIS‏ إسيفوسفاميد؛ تاسونرمين؛ لونيدامين؛ كاربوبلاتين؛
مع الترتيامين؛ برنيموستين؛ ثنائي بروسوديولكيتول؛ رانيموستين؛ فويتموستين؛ نيدابلاتين؛ أوكساليبلاتين؛ تيموزولوميد؛ هبتابلاتين؛ إستراميوستين؛ أمبروسولفان توسيلات 051116 00059011680 تروسفاميد ‎trofosfamide‏ نيموستين ‎«nimustine‏ ثنائي بروسيديم كلوريد ‎¢dibrospidium chloride‏ بيوميتيبا ‎cpumitepa‏ لوبابلاتين ‎lobaplatin‏ ساترابلاتين ‎¢satraplatin ©‏ بروفيرميسين ‎cprofiromycin‏ سيسبلاتين ‎«cisplatin‏ أيروفولفين ‎«drofulven‏ ‏ديكسيفوسفاميد ‎edexifosfamide‏ سيس أمين ثنائي كلورو (7- مثيل بيريدين) بلاتين ‎cis-aminedichloro(2-methylpyridine) platinum‏ بنزيل جوانين ‎«<benzylguanine‏ ‏جلوفوسفاميد ‎«GPX100 cglufosfamide‏ (ترانس»؛ ترانس؛ ترانس)- مكرر ثنائي- ميو - (هكسان-٠ ‎-+١‏ ثنائي أمين)- ميو - [ثنائي أمين = بلاتين ‎(IT)‏ مكرر ثنائي [ثنائي أمين ‎٠‏ (خلورو) بلاتين ‎(TT)‏ رباعي كلوريد؛ ثنائي أريزيدينيل سبيرمين؛ ثلاثي أكسيد الزرنيخ ‎(trans, trans,trans)-bis-mu-(hexane-1,6-diamine)-mu-{diamine-platinun(lI)]bis]‏ ‎diamine( chloro )platinum (II)] tetrachloride, diarizidinylspermine arsenic trioxide‏ ‎-١١( -١‏ أقا عشر أمينو- ‎٠١‏ هيدروكسي أحد عشر) ‎-١7 «YF ¢1-(11dodecy lamino-1 0- hydroxyundecy 1)‏ ثنائي مثيل زانثين ‎-dime‏ 7 ,3 ‎cmethy Ixan thine Yo‏ زوروبيسين دنعنطن«20,؛ إيداروبيسين ‎ddarubicin‏ بيس أنثترين ‎cbisantrene‏ ميتوكسانترون ‎cmitoxantrone‏ بير اربيسين ‎¢pirarubicin‏ بينافيد ‎«pinafide‏ ‏فالروبيسين 710110 أمروبيسين ‎camrubicin‏ أنتينيوبلاستون ‎«antineoplaston‏ ؟١-‏ ثاني أمين- *- مورفولينو- ‎TY‏ دايوكسو- ‎-٠١‏ هيدروكسي كارمينو مايسين ‎3'-deamino3'-morpholino-13 -deoxo -10- hydroxycarminomycin, annamycin‏ ‎٠‏ إناميسين» جالاروبيسين ‎galarubicin‏ إلينافيد ‎(MEN10755 celinafide‏ و 4 - ثثنائي ميثوكسي- *- دي أمين- 7- أزيريدنيل- 4 - مثيل سلفونيل- دانوروبيسين ‎4-deme thoxy - 3-de amino - 3- aziridinyl-4- methy lsulphonyldaunorubicin.‏ أمثلة لمشبطات ميكروتيوبلين ‎microtubulin‏ تضمن باكليتاكسيل ‎«paclitaxel‏ ‏فيندسين سلفات ‎—vindesine sulfate‏ 7 4 ثنائي هيدرو ‎4'-didehydro‏ '3- 4 - ثاني ‎Yo‏ أوكسي ‎~4'-deoxy‏ 8-_نورفينكامليكوبلاستين ‎«—8'-norvincaleukoblastine‏ دوكيتاكسول ‎MASA‏ \
ان ‎«docetaxol‏ ريزوكسين ‎crhizoxin‏ دولاستاتين ‎cdolastatin‏ ميفوبولين أيزوإيثانوات ‎«mivobulin isethionate‏ أوريستاتين كيمادوتين ‎«RPR109881 «auristatin, cemadotin‏ 6 فين فلونين ‎cvinfiunine‏ كر يبترفايسين ‎ccryptophycin‏ تء كت ل ف 1= خامس فلورو- ‎SN‏ (”- فلورو- ؛- ميثوكسي فنيل) بنزين سلفونامين؛ فينبلادستين لا ‎SEN Ngo‏ مثيل- ,آ- مثيل- ‎-L‏ فالايل- ,آ- فالايل- ‎-N‏ مثيل- ,آ- فالايل- آ- بروليل- ‎~L‏ برولين- 7- بيوتيل أميد ‎2,3,4,5,6-pentafiuoro-N-(3-fiuoro-4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide,‏ ‎anhydrovinblastineN,N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-‏ ‎proline- t-buty lamide, TDX258, and BMS188797.‏ ‎٠١‏ بعض أمثلة مثبطات إنزيم توبوايزومريز ‎topoisomerase‏ تكون توبوتيكان ‎topotecan‏ هيكابتامين ‎chycaptamine‏ إيرينوتيكان ‎cirinotecan‏ روبيتيكان ‎crubitecan‏ ‏>- إيثوكسي بروبيونيل- ‎EY‏ 0— إكسو- بنزيليدين- كارتروسين ‎-ethoxypropionyl- 3' ,4'- 0 -exo -benzylidene —chartreusin‏ 6 4- ميثوكسي- ‎NN‏ ثنائي مثيل- 0— نيتروبيازولو ‎=o of oF]‏ 11] أكريدين- ؟- ‎(6H) ١‏ بروبان أمين ‎9-methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-k1] acridine-2-( 6H)propanamine‏ ‎-١‏ أمين- 4- إثيل- 0— فلورو- ‎JUST Y‏ هيدرو- 1 هيدروكسي- 4؛- مثيل- ‎(aH‏ 1211- بنزو [دي] بيرانو ‎[Vb ::4 oF]‏ إندوليزينو ‎[bY OV]‏ كينولين- ‎Woods‏ ‎9H)‏ 1511)؛ دايون ‎1-amino-9-ethyl-5-fiuoro-2,3dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo[de Ya.‏ ‎Jpyrano[3', 4':b, 7]indolizino[2b Jquinoline-10,13(9H,15H)dione‏ لورتوتيكان ‎-١ clurtotecan‏ [7- (أيزوبروبيل أمين) إثيل]- )208( كامبتوثيسين ‎7-[2-(N-isopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350,BNPI1100,‏ 2 ,1180915 ل
إيتوبوسيد فوسفات ‎cetoposide phosphate‏ تينبوسيد ‎cteniposide‏ سوبوزوكسان ‎—'Y ¢sobuzoxane‏ ثنائي مثيل أمين- ‎—'Y‏ ديوكسي- إيتوبوسيد ‎2'-dimethylamino-2'-‏ ‎-N 7١ GL «deoxy-etoposide‏ [7- (ثنائي ‎die‏ أمين) ‎[dd‏ 4— هيدروكسي- 0 3 ثنائي مثيل- ‎—6H‏ بيريدو [؛ 4 - ‎[b‏ كاربازول- ‎-١‏ كربوكسياميد؛ أسولاكرين 01331, N -[2(dimethyl amino )ethyl J-9-hydroxy -5,6-dimethyl-6H -pyrido [4,3-b ٠
Jcarbazole-1-carboxamide , asulacrine ‏مثيل أمين]‎ =N ‏(ثنائي مثيل أمين) إثيل]-‎ ->[ 141 -7[ = ~(b% «aah @B © ‏زد‎ ‎-4 ‏ف في تي حو‎ di ‏ميثركسي‎ UB =O ٠ ‏هيدروكسي-‎ -4[ =o ‏إثيل]-‎ هكسو هيدروفيورو (7© ‎(YUE‏ نافثو ‎SBT) -)1 TY)‏ أوكسول- +- ون ‎(5a, 5aB, 8aa, 9b )-9-[2-[N -[2-( dimethylamino )ethyl]-N -methylamino] ethyl Ye‏ ‎]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5-a,6,8,8a,9-hexohydrofuro(3',4":6,‏ ‎Tnaphtho(2,3-d)-1,3-dioxol-6-one,‏ © 7 (مثيل ثنائي أوكسي)- 0= مثيل- ‎-١/‏ هيدروكسي- ‎A‏ ميثوكسي بنزو [©]- فين انثريدينيوم؛ 7 4- مكرر ثائي [(7- أمين مثيل) أمين] بنزو ‎Tg]‏ أيزوجينولين- 5؛ ‎-٠١‏ ‎٠٠‏ دايون ‎2,3-(methylenedioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]-phenanthridinium,‏ ‎6,9-bis[(2-aminoethyl) amino Jbenzo[g]isoguinoline -5,10-dione,‏ ‎Odi ‏ثنائي هيدروكسي- 7- (7- هيدروكسي‎ -٠١ ‏أمين بروبيل أمين)- ا‎ -©( -٠ ‎cud‏ مثيل)- 611- بيرازولو [4؛ ©؛ ‎-١‏ دي] أكريدين- 7- ون ‎-(3-amino propylamino) - 0 - dihydroxy-2- (2- hydroxyethylaminomethyl)-6H | ٠‏ 5 ‎-pyrazolo[ 4,5,1-de Jacridin-6-one,‏ ‎VN‏ [>- (ثنائي إثيل أمين) إثيل أمين]- = ميثوكسي- 4- أوكسو- ‎“9H‏ ‏ثيوأوكسانثين- = يل مثيل] فورماميد ‎N-[1-[2(diethylamino)ethylamino}-7-methoxy-9-ox0-9H-thioxanthen-4-‏ ‎ylmethyl]formamide Yo‏ ‎MAA‏ \
— gy —
‎N‏ (7- (ثنائي مثيل أمينو) إثيل) اكريدين- = كربوكساميد؛ >- ]]¥— (ثنائي مثيل أمين) إثيل] أمين]- ‎=v‏ هيدروكسي- 711- اندينو ‎fo =) oY]‏ كينولين- ‎-١‏ ونء ودايمسنا ‎N-(2(dimethylamino)ethyl)acridine-4-carboxamide,6-[[2(dimethylamino)‏ ‎ethylJamino ]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c] quinolin-7-one, and dimesna.‏ ° "العوامل المضادة لتكاثر الخلية" تضم مضاد ‎RNA‏ 0178 وكذلك أوليجونيكلوتيدات ‎oligonucleotides‏ الخاصة بها مثل ‎ODN698, RVASKRAS,‏ ,03139 1 و ‎INX3001‏ ومضادات الأيض (البناء) مثل إينوسيتابين ‎cenocitabine‏ ‏كارموفور ‎ccarmofur‏ تيجانور ‎ctegafur‏ بنتوستاتين 0601051800 دوكسي فلوريدين ‎cdoxifiuridine‏ ثلاثي متركسات ‎ctrimetrexate‏ فلوداربين 6صزطة:5088؛ كابيسيتابين ‎capecitabine ٠‏ جالوسيتابين ‎cgalocitabine‏ سيتارابين أوكفوسفات ‎«cytarabine ocfosfate‏ فوستيابين صوديوم هيدرات ‎fosteabine sodium hydrate‏ التيتركسيد ‎craltitrexed‏ ‏بلتيرتريكسيد ‎¢paltitrexid‏ إميتيفور ‎cemitefur‏ تيازوفيورين ‎tiazofurin‏ ¢ دى سيتابين ‎«decitabine‏ نولاتركسيد ‎nolatrexed‏ ¢ بيمتركسيد ‎pemetrexed‏ ء نيلزارابين ‎nelzarabine‏ ‎'Y‏ دى أكس - ‎—'Y‏ ميثيليدين سيتيدين ‎—'Y » 2'-deoxy2'-me thylidenecytidine‏ فلورو ‎Vo‏ مثيلين- ‎-١‏ دى أوكسي سيقيدين ‎=N 2 -fi uoromethylene -2'deoxycytidine‏ ]0—
‏(7؛ 7- ثنائي هيدرو - بنزوفيوريل) سلفونيل]- '17- ‎oF)‏ - ثنائي كلورو فنيل) يوريا ‎N -[ 5 -( 2,3-dihydro-benzofury I)sulfony 1[- N'(3,4-dichlorophenyl)urea,‏ ‎-N‏ >- [4- دى أوكسي- 4- ‎Y] -7 ~N]‏ (8) « ؛- (8)- رباعي ديسا ثنائي إينويل] جلايسيل أمين]- ,آ- جليسرو- 8- ,1- مانو- هبتوبيرانوسيل] أدينين؛ أبليدين؛ ‎٠‏ إكتيناسيدين؛ تروكساسيتابين» 4 - [7- أمين- ؛؟- أوكسو- 4 3 لاء ‎=A‏ رباعي هيدرو- 311- بيراميدينو ‎A] ]5 - 4 co]‏ 4] ثيازين- ‎-+١‏ يل- (5)- إثيل]- ‎=o‏ ‏ثيونويل- .آ- حمض جلوتاميك؛ أمين برتين؛ ©- فلوريوراسيل؛ ألانوسين» ‎-١١‏ أسيتيل- ‎A‏ (كاربامويل أوكسي مثيل)- ؛- فورميل- +7- ميثوكسي- ‎VE‏ أوكسا- ‎-١١ ١‏ ثنائي أزا رباعي حلقي (7. 4. ‎.١‏ صفر. صفر)- رباعي ديسا- 7؛ 4 = ثلاثي إين-
‎Ye‏ 4+- يل- إستر حمض خليك؛ ‎١ "MIVA‏
م4 - ‎N6-[4-deoxy-4-[N2-[2(E),4(E) tetradecadienoyl ]glycy lamino]-L-glycero-B-L-‏ ‎mannoheptopyr anos y 1] adenine, a plidine, ecteinascidin, troxacitabine, 4-[2-‏ ‎amino-4-0x0-4,6,7 ,8-tetrahydro-3Hpyrimidino[ 5,4b ][1,4 ]thiazin-6-y 1-(S)-ethyl‏ ‎1-2,5-thienoyl-L-glutamic acid, aminopterin, 5 - fiurouracil, alanosine, 65 11-‏ ‎acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4formyl-6-methoxy-14oxa-1,11-diazatetracyclo( ©‏ ‎1.0.0)-tetradeca -2,4,6-trien9-yl acetic acid ester‏ .7.4 سواين سوانين ‎<swainsonine‏ لوميتركسول ‎dometrexol‏ دكسرازوكسان ‎«dexrazoxane‏ ‏ميثيونيناز 1610108 ‎—'Y‏ سيانو - ‎—'Y‏ ديوكسي- 411- بالميتويل- ‎-١‏ 3- 0- أرابينو فيورانوسيل سيتوسين ‎2'-cyano- 2'-deoxy- N 4-palmitoyl-1- B - D-arabino furanosyl cytosine, ٠‏ و 7- أمين بيريدين- ‎=F‏ كربوكسالدهيد ثيوسيميكاربازون ‎3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone.‏ "مضادات التكاثر للخلية" تضمن كذلك الأجسام المضادة الأحادية للمستعمرة لعوامل النمو بخلاف تلك المذكورة تحت مسمى ‎laid‏ بناء الأوعية' مثل تراستوزوماب ‎drastuzumab |‏ وجينات مثبطة للورم؛ ‎ps3 Jue‏ والتي يمكن توصيلها عن طريق دمج الجين مع فيروس ناقل (إنظر 6,069,134 ‎.(U.S.
Pat.
No.‏ "مثبطات إنزيم ‎HMG-CoA‏ المختزل" تعود على مثبطات *- هيدروكسي- ؟- مثيل جلوتاريل ‎3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA‏ كإنزيم مختزل. المركبات التي لديها القدرة على تثبيط فعالية إنزيم ‎HMG-CoA‏ المختزل يمكن التعرف عليها بسهولة باستخدام ‎Yo‏ وسائل المعايرة المعروفة. مثلاً إنظر تجارب المعايرة المذكورة في 4,231,938 ‎US.
No.‏ ‎Pat.‏ عند العمود >7 و 84/02131 ‎(WO‏ عند صفحات ‎FY Fe‏ مصطلح 'مثبطات إنزيم ‎HMG-CoA‏ المختزل" له نفس المعنى الخاص بالمبطات الخاصة بانزيم ‎HMG-CoA‏ ‏المختزل. ‏أمثلة مثبطات ريداكتيز ‎HMG-CoA‏ التي قد تستخدم تضم لكن لا تققصر على ‎Yo‏ اللوفاستاتين
‎lovastatin (MEVACOR®); see U.S. Pat. Nos. 4,231,938; 4,294,926; 4,319,039),‏ ‎simvastatin (ZOCOR®; see U.S. Pat. Nos. 4,444,784; 4,820,850; 4,916,239),‏ ‎pravastatin (PRAVACHOL®; see US Pat. Nos. 4,346,227; 4,537,859; 4,410,629;‏ ‎and 5,180,589), fiuvastatin (LESCOL®; see U.S. Pat. Nos. 5,354,772;‏ 5,030,447 ‎atorvastatin ©‏ ,)896 ,5,356 ;5,290,946 ;5,118,853 ;5,189,164 ;4,929,437 ;165 ,4,911 ‎(LIPITOR®; see U.S. Pat. Nos. 5,273, 995; 4,681,893; 5,489,691; 5,342,952) and‏ ‎cerivastatin (also known as rivastatin and BAYCHOL®; see U.S. Pat. No.‏ .)5,177,080 الصيغ التركيبية لمثبطات الريداكتيز ‎HMG-CoA‏ والاضافة التي قد تستخدم في الطرق ‎Ye‏ الحالية يتم وصفها في صفحة ‎AY‏ التي تخص ‎Yalpani‏ .7" عقارات خفض الكوليسترول ‎"Cholesterol‏ الكيميائي والصناعة؛ صفحات د8- ‎A‏ )0 فبراير ‎)١٠897‏ و ‎U.S. Pat.‏ ‎Nos. 4,782,084‏ و 4,885,314. عبارة عن مثبط ريداكتيز ‎HMG-CoA‏ كما إستخدمت هنا تضم كل اللدكتون ‎lactone‏ المقبول صيدلياً وأشكال حمض- مفتوح (مثلاء عندما تفتح حلقة اللاكتون ‎Tactone‏ لتكوين الحمض الحر) بالاضافة لأشكال الملح والاستر ‎salt and‏ ‎ester Vo‏ لهذه المركبات التي لها نشاط تثبيطي لريداكتيز ‎(HMG-CoA‏ وكذلك إستخدام تلك الاملاح؛ والاسترات؛ الحمض المفتوح وأشكال اللاكتون توجد ضمن مجال هذا الاختراع. شرح جزء اللاكتون وصورة الحمض- المفتوح المناظر له يتم توضيحه في الاشكال ‏التركيبية 1 و 11. ‎~r‏ ‎L ‎00 ‎" hs 1
CH
‏مجعو‎ ٍ
AMV ‏ذا‎
2ج وفي مثبطات ريداكتيز ‎Cua HMG-CoA‏ يتواجد الحمصض - المفتوح والملح والاستر يفضل تكوينهم من الحمض- المفتوح؛ وكل تلك الأشكال توجد ضمن معنى عبارة مثبط ريداكتيز ‎HMG-CoA‏ كما إستخدمت هنا. يفضل؛ أن يختار مثبط ريداكتيز ‎HMG-CoA ©‏ من للوفاساتين ‎lovastatin‏ والسيمفاستاتين ‎simvastatin‏ والافضل السيفاستاتين ‎.simvastatin‏ هنا عيارة "أملاح مقبولة صيدلياً" بالنسبة ‎day Ad‏ ريداكتيز ‎HMG-CoA‏ ستعني أملاح غير- سامة من المركبات المستخدمة في هذا الاختراع التي تنحضر عامة عن طريق تفاعل الحمض الحر مع قاعدة عضوية وغير عضوية مناسبة؛ بصفة خاصة تلك المتكونة من كاتيونات ‎Jie cations‏ الصوديوم ‎¢sodium‏ البوتاسيوم ‎¢potassium ٠١‏ الالومنيوم ‎caluminum‏ الكالسيوم ‎clithium a sflll calcium,‏ الماغنسيوم ماع32 الزنك ‎zine‏ ورابع مثيل الامونيوم ‎detramethylammonium‏ بالاضافة إلى تلك الاملاح المكونة من الامينات ‎Jie amines‏ الامونيا ‎cammonia‏ إثيلين ثنائي الامين ‎—N cethylenediamine‏ مثيل جلوكامين عادي ‎(N-methylglucamine‏ ليسين ‎lysine‏ ‏أرجينين ‎carginine‏ أورنيثين ‎ornithine‏ كولين ‎«choline‏ آل ‎~N'‏ ثاني بنزيل إثيلين ثاني ‎٠‏ أمين ‎ N'-dibenzylethylenediamine‏ ل كلور بروكايين ‎chloroprocaine‏ » ثاني إيثانول أمين ‎«diethanolamine‏ بروكايين ‎¢procaine‏ «- بنزيل فين إثيل الامين ‎N-‏ ‎-١ ¢ benzylphenethylamine‏ بارا- كلورو بنزيل- ‎—Y‏ بيروليدين- ‎-١‏ يل- مثيل بنزيميدازول ‎2-pyrrolidine-1'- yl-methy Ibenzimidazole‏ -1لإ1-0-010:00602؛ ثاني إثيل الامين ‎«diethylamine‏ بيبرازين ‎piperazine‏ ومكرر ‎Ob‏ (هيدروكسي مثيل) أمين ‎Yo‏ الميثان ‎AY) tris(hydroxymethyl) aminomethane‏ الأخرى لصور ملح مثبطات ريداكتيز ‎HMG-CoA‏ قد تضم؛ لكن لا تقتصر على؛ الخلات؛ بنزين سلفونات؛ بنزوات؛ بيكربونات؛ بيسلفات؛ بيترتارات؛ بورات؛ بروميد؛ أديبات الكالسيوم؛ كامسيلات؛ كربونات؛ كلوريد؛ كلافيولانات؛ سيترات؛ ثاني هيدروكلوريك؛ إديتات؛ إديسيلات؛ إستولات؛ فيومارات» جلوسبتات؛ جلوكونات؛ جلوتامات؛ جليكوليل أرسائيلات؛ هكسيل ‎TO‏ يريزورسينات؛ هيدرابامين»؛ هيدروبروميد؛ هيدروكلوريد؛ هيدروكسي نافثوات؛ يوديد؛ لا
إن - أيزوثيونات؛ ‎(SY‏ لاكتوبيونات؛ لاورات؛ مالات؛ مالييات؛ مانديلات؛ ميسيلات؛ مثيل سلفات؛ ميوكات؛ مابسيلات؛ نيترات؛ ‎cll ff‏ أوكسالات؛ باموات؛ بالميتات؛ بانثوثينات؛ فوسفات؛ ثاني فوسفات»؛ بولي جالاكتورونات؛ ساليسيلات؛ ستيارات؛ خلات تحتية؛ سكسينات؛ تانات؛ ترترات؛ تيوكلات؛ توسيلات؛ ثالث إيثوديد وفاليرات ‎acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, 5‏ ‎bromide, calcium edetate, camsylate, carbonate, chloride, clavulanate, citrate,‏ ‎dihydrochloride, edetate, edisylate, estolate fumarate, gluceptate, gluconate,‏ ‎glutamate, glycollylarsanilate, hexylresorcinate, hydrabamine, hydrobromide,‏ ‎hydrochloride, hydroxynapthoate, iodide, isothionate, lactate, lactobionate,‏ ‎laurate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methylsulfate, mucate, ٠١‏ ‎napsylate, nitrate, oleate, oxalate, pamaote, palmitate, panthothenate,‏ ‎phosphate/diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate, subacetate,‏ ‎succinate, tannate, tartrate, teoclate, tosylate, triethiodide, and valerate.‏ مشتقات الاستر لمركبات مثبط الريداكتيز ‎HMG-CoA‏ قد تعمل كعقارات أولية ‎٠‏ _التيء عندما تمتص داخل تيار الدم لحيوان ذو الدم- ‎lal‏ قد تنشطر في هذه الحالة لتطلق الدواء وتسمح للدواء بأن يعطي كفاءة دوائية محسنة. عبارة ‎Laid‏ ناقل بروتين- البرينيل ‎"Prenyl-protein‏ تشير إلى مركب يثشبط أي واحد أو أي إتحاد من إنزيمات ناقل بروتين- البرينيل ‎Prenyl-protein‏ متضمنة ناقل بروتين ؛» الفارنيسيل ‎«(FPTase)‏ ناقل بروتين جيرانيل- ‎geranylgeranyl-protein Jl js‏ ‎(ja Yo‏ النوع (-©000788) ‎«I‏ وناقل بروتين جيرائيل جيرائيل من النوع ‎II (GGPTase-Il‏ يسمى ‎A Rab GGPTase) Lad‏ مركبات تثبيط ناقل بروتين- البرينيل تضم (+)- = [أمين )£— كلورو فنيل) ‎-١(‏ مثيل- 111- إيميدازول-*- يل) مثيل]- 4 - )= كلورو فنيل)- ‎-١‏ مثيل- ؟- (113)- كيولينولينون ‎(+)-6-[amino(4-chlorophenyl)(I-methylIH-imidazol-5 -yDmethyl]-4-(3-‏ ‎chlorophenyl)-I-methyl-2 (IH)-quinolinone, Yo‏ ‎A "VA‏
‎ov —‏ — ()- >- لأمين (؟- كلورو فنيل) ‎-١(‏ مثيل- 111-إيميدازول- *- يل) مثيل]- ؛- ‎-Y)‏ كلورو فنيل)- )= مثيل- 7- (110)- كيولينون
‎)-(-6- [amino(4-chlorophenyl)(I-methyllH-imidazol- 5-yl)methyl]4-(3- chlorophenyl)-I-methyl-2 (IH)-quinolinone, 6 ‏إيميدازول-*- يل) مثيل]-‎ 1H ‏مثيل-‎ -١( ‏لأمين (4- كلورو فنيل)‎ > -)*( ©
‏(©- كلورو فنيل)- ‎-١‏ مثيل- 7- (114)- كيونولينون ‎(+)-6-[amino(4-chlorophenyl)(1-methyl] -IH-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-‏ ‎chlorophenyl)lme th yl- 2-(1 H) —quinolinone,‏ ‎-٠‏ (5)- بيوتيل عادي- ‎YY) -١‏ ثاني مثيل فنيل)- ؛- ‎-١[‏ (؛- سيانو بنزيل)-
‎ECTS BEE ‏إيميدازوليل مثيل]-‎ -# ٠ 5(S)-n-butyl-1-(2,3-dimethylphenyl)-4-[1 -(4-cyanabenzyl)-5- imidazolylmethyl]-2-piperazinone,
‎-١ -)5(‏ (- كلورو فنيل)- 4- ‎-١[‏ (4- سيانو بتزيل)- *- إيميدازوليل مثيل]- ©- [7- (إيثان سلفونيل) مثيل)- ؟- بيبرازينون ‎(S)-1-(3-chlorophenyl)4- ]1- ( 4- cyanabenzyl) -5 -imidazolylme thyl} -5 - [2- \o‏ ‎(ethanesulfonyl)methyl)-2-piperazinone,‏ ‏© (8)- بيوتيل عادي- ‎-١‏ (7- مثيل فنيل)- ؛- ‎-١[‏ (؟- سيانو بنزيل)- ‎—o‏ ‏إيميدازوليل مثيل]- ؟- بيبرازينون ‎5(S)-n-Butyl-1-(2methylphenyl)-4-[1-(4-cyanobenzyl)-5 -imidazolylmethyl]‏ ‎piperazinone, ٠٠‏ ‎YF) -١‏ كلورو فنيل)؛- ‎-١[‏ (؛- سيانو بنزيل)- 7- مثيل- 0— إيميدازوليل مثيل]- ‎YF‏ بيبرازينون ‎1-(3-chlorophenyl)-4-[1-( 4-cyanobenzyl)2- me thyl-5 - imidazoly Imethy 1]-‏ ‎2-piperazinone,‏ ‎Yo‏ ١لا‏ "- ثاني فنيل إثيل)- *- ‎-١( NJ‏ )€— سيانو بنزيل)- 111- إيميدازول- ل
‎ov —‏ — ‎-٠‏ يل إثيل) كربامويل] بيبريدين ‎1-(2,2diphenylethy1)-3-[N-(1-(4-cyanobenzyl)-IH-imidazol-5-‏ ‎ylethyl)carbamoyl]piperidine,‏ ‏؛- }0— [؛- هيدروكسي مثيل- ؛- (؟- كلورو بيريدين- 7- يل مثيل)- بيبريدين - ‎-١ ©‏ يل مثيل]- 7- مثيل إيميدازول- ‎-١‏ يل مثيل) بنزونيتريل ‎4-{5-[4-Hydroxymethyl-4( 4-chloropyridin -2- ylmethyl)-piperidine-1-y Imethyl‏ ‎methy limidazol-1-y Imethy I} benzonitrile,‏ 2-] ؛- ‎—o}‏ [؛- هيدروكسي مثيل- ؛- ‎YF)‏ كلورو بنزيل)- بيبريدين- ‎-١‏ يل مثيل]- "- مثيل إيميدازول- ‎-١‏ يل مثيل) بنزونيتريل ‎4-{5-[4-hydroxymethyl-4-(3-chlorobenzyl)-piperidine-1-ylmethyl-2- ٠٠‏ ض ‎methylimidazol-1- y Imethy I} benzonitrile,‏ ؛- (©- [؛- (7- أوكسو- 211- بيريدين- ‎-١‏ يل) بنزيل]- 311- إيميدازول- ؛- يل ‎{Jie‏ بنزونيتريل ‎4-{3-[4-(2-0x0-2H-pyridin-1-yl)benzyl]-3H-imidazol-4-ylmethyl } benzonitrile,‏ ‎-Y) —€] © -4‏ أوكسو- ‎[YO] 22H‏ بيبيريدين- © يل مثيل]- ‎SH‏ ‏إيميدازول- 4 <- يل مثيل) بنزونيتريل ‎4-{3-[4-(5-chloro-2-0x0-2H-[1,2']bipyridin-5'-ylmethyl]3H-imidazol-4-‏ ‎ylmethyl} benzonitrile,‏ ؛- [*- (7- أوكسو- ‎١‏ 7- ثاني هيدروبيريدين- 4 - يل مثيل)- ‎“3H‏ إيميدازول- ‎Ye‏ ؛- يل ‎{dhe‏ بنزونيتريل ‎4-{3-[4-(2-0x0-2H[1,2' Ibipyridin -5'-ylmethyl] -3H -imidazol-4-ylmethyl}‏ ‎benzonitrile,‏ ‏؛- ‎-Y) =v]‏ أوكسو - ‎-١‏ فنيل- ‎١‏ 7- ثاني هيدروبيريدين- ؛- يل مثيل)- ‎—3H‏ ‏إيميدازول- 4 - يل مثيل) بنزونيتريل ‎4-[3-(2-0xo-1-phenyl- 1,2-dihydrop yridin - 4-ylmethyl) -3 11 - imid azo 1- 4- Yo‏ ب ‎١9‏
يمن ‎ylmethyl }benzonitrile,‏ ‎BYE OA‏ هيدرو- ‎-١9‏ أوكسو- ‎YT AY :٠١ 2-1711 SH‏ ثاني ميثانو- 3- إيميدازو [؛ 4- ‎OY a] fe‏ 4] ثاني أوكسا أزا حلقي- نوناديسين- 9- كربونيتريل ‎18,19-dihydro-19-ox0-5H,17H-6, 10: 12,16 -dimetheno -1H -imidazo{4,3- °‏ ‎c][1,11,4] dioxaazacyclo-nonadecine-9-carbonitrile,‏ ‎-٠١ ٠1 (3)‏ ثاني هيدرو- ‎-١9‏ أوكسو- ‎-7١ VA SSH‏ إيثانو- ‎SVE OY‏ إيثانو- 7 ‎-٠١‏ ميثانو - 2211- ‎som‏ [4] إيميدازو ‎VY 9 7 Vk =f oY]‏ أوكسا ثالث أزا- أوكتاديسين- 4- كربونيتريل ‎(:t )-19,20-Dihydro -19 -oxo -5H -18 ,21-ethano-12, 14-etheno- 6, 10metheno- ٠١‏ ‎22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12] oxatriazacyclooctadecine-9-carbonitrile,‏ ‎-٠١ 4‏ ثاني هيدرو- 214 أوكسو- ‎-7١ VA -1711 SH‏ إيثانوح تك ‎AY Ve‏ ‎NT‏ ثاني ميثانو- 2211- إيميدازو ‎OF]‏ 4- ط] [اء ‎[VE OY A‏ أوكسا ثالث أزا إيكوسين حلقي- ‎=F‏ كربونيتريل ‎19,20-dihydro-19-oxo0-5H,17H-18,21-ethano-6,10: 12,16-dimetheno-22H - Yo‏ ‎imidazo(3,4h }{1,8,11,14 Joxatriazacycloeicosine-9-carbonitrile,‏ و ()- 8 ‎-٠١‏ ثاني هيدرو- 7- مثيل- ‎-١9‏ أوكسو- ‎-7١ 8 SSH‏ إيثانو- ‎SVE OY‏ إيثانو-ة؛ ‎-٠١‏ ميثانو- 2211- بنزو [4] إيميدائر زات كلا ‎AO]‏ ‎[VY‏ أوكسا- ثالث أزا أوكتاديسين حلقي- 4- كربونيتريل ‎(+)19,20-Dihydro-3-methyl-19-0x0-5H-1 8,21-ethano-12,14etheno-6,10-metheno- Ye‏ ‎22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12] oxa-triazacyclooctadecine-9-carbonitrile.‏ قد توجد أمثلة أخرى من مثبطات ناقل برينيل- بروتين- في الاصدارات والبراءات الثالية: ‎WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/234758, WO 97/38665, WO‏ ‎WO 98/29119, WO 95/32987, U.S.
Pat.
Nos. 5,420,245, 5,523,430, Yo‏ ,98/28980 ‎«mAs A‏
~ 00 - 5,532,359, 5,510,510,5,589,485,5,602,098, European Pat. Publ. 0 618 221,
European Pat. Publ. 0 675 112, European Pat. Publ. 0 604181, European Pat.
Publ. 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95111917, WO 95/12612,
WO 95112572, WO 95/10514, U.S. Pat. No. 5,661,152, WO 95110515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO © 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/2461 1, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, U.S. Pat. No. 5,571,792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850,
WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96131501, WO 97/00252, WO 0٠ 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, and U.S.
Pat. No. 5,532,359. For an example of the role of a prenyl-protein transferase inhibitor on angiogenesis see European J. of Cancer, Vol. 35, No.9, pp. 1394- 1401 (1999). Vo cabacavir ‏أباكافير‎ camprenavir ‏أمثلة مثبطات بروتياز 1117 تضمر أمبرينافير‎ cnelfinavir, ‏نيلفينافير‎ cndinavir ‏_اندينافير‎ (DMP-450 «CGP-61755 «CGP-73547
AG (ABT-378 «saquinavir ‏ساكرينافير‎ critonavir ‏ريتونافير‎ (tipranavir ‏تيبر أنافير‎ 6 و ‎.BMS-232,632‏ أمظة مثبطات الترانسكريبتاز ‎transcriptase‏ العكسي تضمن ‎٠١‏ ديلافيريدين ‎cdelaviridine‏ إفافيرنيز ‎HB Y097 «GS-840 cefavirenz‏ لاميفودين ‎.ddl ‏و‎ 300 3TC «AZT ‏نيفيرابين‎ Jamivudine ‏'مثبطات تكوين الأوعية" تشير إلى مركبات تثبيط تكوين أوعية دموية جديدة؛ ‏وإهمال ميكانيكية التفاعل. تضم أمثلة تكوين الاوعية ؛ لكن لا تقتصر ‎ede‏ مثبطات ‏تيروسين كيناز ‎Jie tyrosine kinase‏ مثبطات مستقبلات تيروسين كيناز ‎Flt]‏ ‎(VEGERI) Yo‏ و ‎FIk-VKDR (VEGFR20)‏ مثبطات عوامل النمو المشتقة من البشرة؛ ‎A MANA‏
— ‏اج‎ ‏(بروتياز معدني في المادة‎ MMP ‏الخلايا الليفية أو الصفائح الدموية؛ مثبطات‎ ‏؛ انترليوكين-‎ interferon-oc ‏أنترفيرون- الفا‎ dintegrin ‏الأساسية)؛ مجمعات الانتجرين‎ ‏010880©م مثبطات‎ polysulfate ‏بولي سلفات بنتوسان‎ dnterleukin-12 ١ ‏متضمنة مضادات الالتهاب غير السترويدية‎ cyclooxygenase ‏أوكسيجيناز حلقي‎ ‏بالاضافة لمثبطات‎ ibuprofen ‏وايبوبروفين‎ aspirin ‏الاسبرين‎ Jie (NSAIDs) 8 ‏وروفيكوكسيب‎ celecoxib ‏سيلكوكسيب‎ Jia —Y ‏الاوكسجيناز الحلقي المختارة-‎ (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); INCI, Vol. 69, ‏.م‎ 475 (1982); Arch.
Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, ‏.م‎ 68 (1994); FEBS
Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol.
Endocrinol, Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, ‏.م‎ 105 (1997); ٠
Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, ‏.م‎ 705 (1998); Intl. J. Mol
Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999), carboxyamidotriazole, combretastatin A-4, squalamine, 6 -0 -chloro ace ty I- carbon y 1) - fumagillol, thalidomide, angiostatin, troponin-1, angiotensin II antagonists (see Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985), and Yo antibodies to VEGF. (see, Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993)). ‏أمثلة أخرى لمثبطات تكوين الأوعية تضم؛ لكن دون تحديد إلى؛ الاندوستاتين‎ - 4 ‏ميثوكسي-‎ - © 134862 cranpirnase ‏راينيرناز‎ cukrain ‏اليوكر اين‎ » endostation fo 1] ‏أوكسيرائيل‎ -١ ‏مثيل- ؟- بيوتنيل) أوكسيرانيل]-‎ -©( =F ‏مثيل-‎ -©[ 0 ٠ ‏أوكت- +>- يل (كلورو أسيتيل) كربامات‎ 5-methoxy-4-[2-methyl-3 _(3-methyl-2-butenyloxiranyl]- 1-oxaspiro[ 2,5]0ct- 6 -yl( chlo ro ace tyl carbamate, —t) =f ‏كلورو-‎ Jb -© ‏[[؛‎ -١ ‏أمين-‎ -* cacetyldinanaline ‏أسيتيل ثاني نانالين‎ ‏تريازول- ؛- كربوكساميد‎ -7 7 TH ‏مثيل]-‎ [J ‏كلورو بنزيل)‎ Yo ‏ا(‎
الام ‎chloro benzoy 1)pheny 1 Jme thy 1 [-111 -1 ,2,3 - triazole-4carboxamide,CM101,‏ سكوالامين ‎squalamine‏ كومبر اتاستاتين ‎«combretastatin‏ 20114610 217231838 فوسفات مانوبنتاز سلفات ‎«sulfated mannopentaose phosphate‏ ا ‎-١7‏ (كربونيل- مكرر ثنائي [إيمينو- ‎oN‏ مثيل- ‎cf‏ 7- بيرولو كربونيل أيمينو [30- مثيل- ‎oY‏ 4- © بيرول]- كربونيل إيمينو]- مكرر ثائي )1 ‎=F‏ نفثالين ثاني سلفونات) ‎yrrolo carbon ylimino [N - methyl-‏ م ‎carbonyl-bis[imino -N -methyl-4,2‏ )- 7,7 ‎-pyrrole] carbonylimino ]-bis-(1,3-naphthalene disulfonate),‏ 4,2 و 7< [(؟؛ ؛- ثاني مثيل بيراول- 0( مثيلين]- ‎—Y‏ اندولينون ‎[[(2,4dimethy Ipyrrol-5 -y l)methy lene ]-2-indolinone (SU54 16).‏ -3 ‎٠١‏ كما إستخدمت بأعلى؛ عبارة عن مجمعات انتجرين تشير إلى مركبات تضاد إنتقائياً. تثبط أو تعاكس إرتباط الليجاند الفسيولوجي مع أنتجرين 83»؛ مع مركبات أخرى تضاد ‎(loli)‏ تثبط أو تعاكس إرتباط الليجاند الفسيولوجي مع 83> وبمركبات تضاد؛ تثبط أو تعاكس نشاط الأنتجرين الخاص الذي يعبر عن الخلايا الداخلية. تشير العبارة أيضاً إلى أجسام مضادة لكل من أنتجرينات قر قتا 101 201 ‎ccSBL NO‏ 681» و 684». وتشير العبارة كذلك إلى أجسام مضادة لأي إتحاد من أنتجرينات دوزت ‎cocvB6 corvpS‏ قز لقا 201 ‎cocSPl‏ 601 و 684». بعض الأمثلة المحددة لمثبطات تيروسين كيناز تضم 27 (ثالث فلورو مثيل فنيل)- ‎—o‏ مثيل أيزوكسازول- ؛- كربوكساميد ‎N -) trifiuoromethylphenyl)-5- methy lisoxazol-4- carboxamide,‏ ‎YX) -* ٠‏ ؛- ثاني مثيل بيرول- 0— يل) مثيل اندنيل) اندولين- ‎-١‏ ون ‎3-[(2,4-dimethylpyrrol-5-yD)methylidenyl) 50 indolin-2-one,‏ ‎VY‏ (اليل أمين)- ‎-١‏ ديميثوكسي جليداناميسين ‎17-(allylamino)-17 deme thoxy geldanamycin,‏ ؛- (7- كلورو- ؛- فلورو فنيل أمين)- ‎-١7‏ ميثوكسي- ‎-١‏ [©- (؛- ‎YO‏ مورفولينيل) بروبوكسيل] كيونازولين ‎AMAA‏
- oA — 4 - (3 -chloro — 4- fiuorophenylamino )-7 -methoxy-6-{3-( 4-morpholinyl) propoxyl ]quinazoline, ‏مكرر_ثنائي (7- ميثوكسي إيثوكسي)- ؛-‎ -7 (U8 dag -©( N ‏كيونازولين أمين‎ : N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine, °
BIBX1382 -٠١ ‏(هيدروكسي مثيل)-‎ -٠١ Tue ‏سادس‎ -١١7 NY ae 3 YY
OF fg =F YO] ‏إيبوكسي- 111- ثاني إندول‎ YY 4 ‏هيدروكسي - 4- مثيل-‎ ‏ون‎ -١ ‏بنزوديازوسين-‎ [VOT ‏؛-‎ oF] ‏بيرول‎ [k] YY 2,3,9,10, 11,12- hexahydro -10-(hydroxyl methyl )-10- hydroxy - 9-methyl- ٠ 9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2",I'-k1]pyrrolo(3 ,4-i][1,6]benzodiazocin-1- one, SH268, genistein, 511571, CEP2563, ‏بيريميدين‎ [d YY] ‏؛- (7- كلورو فنيل أمين)- 0 - ثاني مثيل- 711- بيرول‎ ‏ميثان سلفونات‎ 4-(3-chlorophenylamino)-5 ,6-dimethyl-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidinemethane \o sulfonate, ‏ثاني ميثوكسي كيونازولين‎ -١7 ١" ‏؛- (©- بروم- ؛- هيدروكسي فنيل) أمين-‎ 4-(3-bromo-4hydroxyphenyl)amino-6,7 -dimethoxyquinazoline, ‏ثاني ميثوكسي كيونازولين‎ -١7 ١ ‏؛- )8 هيدروكسي فنيل) أمين-‎ 4-(4'hydroxyphenyl)aminO-6,7 -dimethoxyquinazoline, SU 6668, STI1571A, Ye. ‏فثالازينامين‎ -١ ‏؛- كلورو فنيل- ؛ - )8 — بيريديل مثيل)-‎ 5
N -4-chlorophenyl-4-( 4-pyridylmethyl)-1phthalazinamine, .EMD121974 ‏و‎ ‏تستخدم المركبات الحالية أيضاً؛ بمفردها أو كمزيج مع أجسام مضادة لمستقبل‎ firofiban ‏التيروفيبان‎ Jie «(GP IIb/IIIa) ‏للصفائح الدموية‎ fibrinogen ‏الفيبرنوجين‎ YO ١ "VA
وه - لتثبيط إنبثاث الخلايا السرطانية. خلايا الورم قد تنشط الصفائح الدموية بشكل كبير عن طريق توليد التجلط (فثرين). هذا التنشيط يصاحب بانطلاق ‎VEGF‏ تحرر ‎VEGF‏ ‏يحسن الإنبثاث بزيادة التسرب (النضج) عند نقاط التصاق الأوعية الداخلية ‎cAmirkhosravi)‏ الصفائح الدموية ‎V+‏ صفحات 785- ‎YAY‏ 1994). كذلك؛ قد تعمل المركبات الحالية على تثبيط الانبثاث؛ بمفرده أو في مزيج مع الأجسام المضادة ‎(GP 151111‏ أمثلة الأجسام المضادة لمستقبل الفيبروجين الأخر تضم أبسيكسيماب ‎cabeiximab‏ إبتيفاتيد ‎eptifibatide‏ سيبرافيبان ‎csibrafiban‏ ليميفيبان ‎Jdamifiban‏ ‏لوترافيبان ‎clotrafiban‏ كروموفيبان ‎cromofiban‏ و ‎.CT50352‏ ‏ذا تم صياغتها في صورة جرعة ثابتة؛ فإن مزيج المنتجات يستخدم مركبات ‎Ys‏ هذا الاختراع ضمن حدود الجرعة الموصوفة باسفل والعامل (العوامل) النشط صيدلياً الأخر ضمن المدى المقبول للجرعة. مركبات الاختراع الحالي يمكن إستخدامها بشكل متتابع مع عامل مقبول صيدلياً عندما تكون الصياغة الممزوجة غير مناسبة. عبارة ‎"sll‏ وما يشبهها ‎De)‏ 'يعطي" المركب) بالمرجعية لمركب الاختراع يعني إدخال المركب أو العقار التحضيري من المركب داخل النظام الخاص بالحيوان _ الذي بحاجة للعلاج. عندما يستخدم مركب الاختراع أو العقار التحضير في مزيج مع واحد أو أكثر من العوامل النشطة الأخرى (مثلاً عامل سام للخلاياء وما شابه ذلك)؛ لفظ "إعطاء" يضم الادخال المتتابع للمركب العقار التحضيري منه والعوامل الأخرى. كما هو مستخدم هناء لفظ 'تركيب" يتضمن منتج يشمل المكونات المحددة بكميات محددة بالاضافة إلى أي منتج يتم إنتاجه؛ مباشرة أو بشكل غير مباشرء من ‎٠‏ - مزيج من المكونات المعينة بالكميات المحددة. عبارة 'كمية فعالة دوائيا" كما إستخدمت هنا تعني أن كمية المركب النشط أو العامل الصيدلي الذي ‎dew‏ الاستجابة البيولوجية أو الطبية داخل الأنسجة؛ الأجهزة؛ الحيوان أو الانسان الذي يقع عليه البحث؛ الطبيب البيطري؛ الطبيب البشري أو العياديين الأخرين. ‎Yo‏ عبارة "علاج السرطان" أو 'معالجة السرطان" تشير إلى إعطاء ثديي مريض بح" ‎١‏
ال بحالة سرطائية وتشير إلى التأثير الذي يخفف (يلطف) الحالة السرطانية عن طريق قتل الخلايا السرطانية؛ لكن ليعطي تثبيط لنمو و/ أو إنتشار السرطان. يتضمن الاختراع الحالي أيضاً تركيب صيدلي يفيد في علاج السرطان مشتملاً على كمية فعالة دوائياً من مركبات هذا الاختراع مع أو بدون مخففات أو حوامل © مقبولة صيدلياً. التركيبات المناسبة لهذا الاختراع تضم المحاليل المائية التي تشتمل مركبات هذا الاختراع وحوامل مقبولة ‎Jie lana‏ المحلول الملحي؛ بمستوى أس هيدروجيني؛ مثلاً ‎Vt‏ يمكن إدخال المحاليل في تيار دم المريض عن طريق الحقن الموضعي. عندما يعطي المركب الخاص بهذا الاختراع داخل جسم المريض؛ سيتم تحديد ‎٠‏ الجرعة اليومية عن طريق وصف الطبيب بالجرعة التي تختلف حسب سن المريض؛ وزن المريض وإستجابة المريض للعلاج؛ بالاضافة لحدة الأعراض المرضية على الشخص. في تطبيق تمثيلي واحد؛ تعطي كمية مناسبة من المركب إلى ثديي يخضع لعلاج السرطان. يحدث الإعطاء بكمية بين حوالي ‎١,١‏ مجم/ كجم من وزن الجسم ‎NO‏ حتى حوالي ‎٠١‏ مجم/ كجم من وزن الجسم يومياًء يفضل بين 2,0 مجم/ كجم من وزن الجسم حتى حوالي ‎5٠‏ مجم/ كجم من وزن الجسم يومياً. التحليلات تم إختبار مركبات الاختراع الحالي الموصوفة في الأمثلة عن طريق التحليلات الموصوفة بأسفل ووجد أنها تحتوي على نشاط مثبط للكيناز. وهناك ‎٠‏ تحليلات أخرى تكون معروفة في هذه البراءة ويمكن إنجازها بسهولة عن طريق ذوي الخبرة في المجال (إنظر على سبيل المثال ‎J.
Bioi.
Chern. 274:9116-‏ مله ‎Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et‏ , ‎Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev.
Biot.‏ ;9121 ‎Gimbrone et al., J.
Nati.
Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al, In‏ ;38:237-248 ‎Vitro 18:538-549). Yo‏ ‎YMA‏
‎4١ -‏ - ‎-١‏ تحليل مستقبل كيناز ‎VEGF‏ ‏يتم قياس نشاط مستقبل كيناز ‎VEGF‏ عن طريق دمج فوسفات معنون- مشع ‎dala‏ حمض بولي جلوتاميك ‎cpolyglutamic acid‏ تيروسين ‎«tyrosine‏ ؛: ‎١‏ مادة أساسية ‎(EY)‏ يتم تجمع ‎PEY‏ فوسفوريل فوق غشاء ترشيح ودمج الفوسفات ل ‎imag) Cla Bok‏ ‎J gall‏ مستقبل كيناز ‎VEGF‏ ‏تم عمل مستعمرة من تيروسين كيناز السائد خارج الخلايا الذي يخص ‎KDR‏ ‏البشري ‎(Terman, 3. I. et al.
Oncogene (1991) vol. 6, pp. 1677-1683.) and Flt-1 ٠‏ ‎(Shibuya, M. et al.
Oncogene (1990) vol. 5, pp. 519-524)‏ في صورة بروتينات إنتشار ‏ جين جلوتاثيون 5- تراتسفيراز ‎glutathione S-‏ ‎transferase (GST)‏ سينجز ذلك عن طريق إستعمار السيتوبلازم ‎ytoplasmic‏ السائد لكيناز ‎KDR‏ في صورة إطار دمج عند الكربوكسي ‎carboxy‏ الطرفي لجين ‎(GST‏ ‎Vo‏ بروتينات دمج 0651- كيناز الذائية الغير متحدة تم التعبير عنها في خلايا حشرة ‎Spodoptera frugiperda )5121( insect cells (Invitrogen)‏ باستخدام عامل التعبير ‎.(pAcG2T, Pharmingen)‏ المواد الأخرى المستخدمة وتركيباتهم تكون كما يلي: منظم التحليل: ‎٠ Ye‏ ملي مول مكرر ثلاثي ‎of‏ هيدروجيني 7,4؛ ‎١,6‏ مولاري من كلوريد الصوديوم ‎NaCl‏ © ملي مول من ‎١ DTT‏ ملي مول من ‎EDTA‏ 70,5 تريتون ‎7٠ ٠٠١ —triton X‏ _من جليسرول 81768:01؛ ‎٠١‏ مجم/ ملي لتر لكل الليوببتين ‎<leupeptin‏ البيبستاتين ‎pepstatin‏ والأبروتينين ‎aprotinin‏ و ‎١‏ ملي مول من فلوريد فنيل مثيل سلفونيل ‎JS) phenylmethylsulfonyl fluoride‏ من سيجما). ‎Yo‏ كاشف الغسيل: ل با ‎١"‏
7+ ‎٠‏ ملي مول مكرر ثلاثي؛ أس هيدروجيني 7,4 ‎١.5‏ مولاري من كلوريد الصوديوم ‎NaCl‏ © ملي مول من ‎١ DTT‏ ملي مول من ‎(EDTA‏ 0.5 تريتون ‎٠١ ٠٠١ —triton X‏ من جليسرول ‎٠١ glycerol‏ مجم/ ملي لتر لكل الليوببتين ‎<leupeptin‏ البيبستاتين ‎pepstatin‏ والأبروتينين ‎aprotinin‏ و ‎١‏ ملي مول من فلوريد © فنيل ‎Jie‏ سلفونيل ‎.phenylmethylsulfonyl fluoride‏ منظم التحليل الغشائي: ‎٠‏ ملي مول مكرر ثلاثي؛ أس هيدروجيني ‎١5 VE‏ مولاري من كلوريد الصوديوم ‎NaCl‏ © ملي مول من ‎١ DTT‏ ملي مول من ‎(EDTA‏ 0,5 تريتون ‎٠٠١ —triton X‏ 90 _من جليسرول ‎٠١ glycerol‏ مجم/ ملي لتر لكل الليوببتين ‎leupeptin | ٠‏ البيبستاتين ‎pepstatin‏ والأبروتينين ‎aprotinin‏ و ‎١‏ ملي مول من فلوريد فنيل مثيل سلفونيل ‎.phenylmethylsulfonyl fluoride‏ منظم التفاعل ‎:٠١ X‏ ‎٠‏ ملي مول مكرر ثلاثي؛ أس هيدروجيني ‎١ VE‏ مولاري من كلوريد الصوديوم ‎٠٠١ (NaCl‏ ملي مول من كلوريد المنجنيز؛ ‎٠١‏ ملي مول من 017 و ه ‎NO‏ مجم/ ملي لتر من مصل البومين بقري (سيجما). منظم تخفيف الإنزيم: ‎٠‏ ملي مول مكرر ثلاثي؛ أس هيدروجيني 7,4 ‎١١‏ مولاري من كلوريد الصوديوم ‎١ (NaCl‏ ملي مول من ‎ZY «DTT‏ من جليسرول ‎٠٠١ cglycerol‏ مجم/ ملي لتر من ‎BSA‏ ‎Ye‏ المادة الأساسية ‎٠١ X‏ : ميكروجرام/ ملي لتر من بولي (حمض جلوتاميكء ‎glutamic acid, ١ :f‏ ‎(tyrosine; 4:1‏ (سيجما ‎(Sigma‏ ‏محلول الإيقاف: ‎٠‏ حمض ثالث كلورو الخليك 730 ‎١.١ « trichloroacetic acid‏ مولاري ‎oe YO‏ بيروفوسفات الصوديوم ‎JS) sodium pyrophosphate‏ منها شركة فيشر). ‎A MASA‏
داس محلول الغسيل: 1 حمض ثالث كلورىو الخليك 15 ‎٠١7 « trichloroacetic acid‏ مولاري من بيروفوسفات الصوديوم ‎.sodium pyrophosphate‏ الواح المرشح: ° ميليبور رقم 04870110 مرشحح زجاجي ‎GF/C‏ ذو 96 عين. الطريقة أ) تنقية البروتين: 0( تم إصابة خلايا 5821 بفيروس أعيد مزجه بعدد من الإصابات كل منا ه جسيمات فيروس/ خلية ‎sally‏ عند ١7"م‏ لممدة ‎EA‏ ساعة. ‎Ys‏ ؟) أجريت كل الخطوات عند 4؛*م وتم حصد الخلايا المصابة عن طريق الطرد المركزي عند ‎3650٠0٠688‏ جم وتم تحليلها عند ‎p78‏ لمدة ‎7١‏ دقيقة بحجم ‎٠١ /١‏ من كاشف التحليل بالطرد المركزي عند ‎3810880١0‏ جم لمدة ساعة واحدة.. ثم مرت المادة الطافية خلال عمودين جلوتاثيون سيفاروز ‎glutathione Sepharose‏ (فارماسيا ‎gd (Pharmacia‏ يتعادل في كاشف تحليل ‎clues‏ بواسطة 0 أحجام من نفس ‎Yo‏ الكاشف متبوعاً ب © أحجام من كاشف الغسيل. تم تنقية البروتين ‎GST-KDR‏ المعاد مزجه مع كاشف الغسيل/ ‎٠١‏ ملي مول من جلوتاثيون (سيجما) ويتم التحليل مقابل كاشف التحليل. ب) طريقبة تقدير مستقبل عامل نمو الأوعية الوريدية ‎VEGF‏ كينيز ‎-١‏ يضاف © ميكرولتر من المثبط أو الضابط إلى التفاعل في 750 ‎DMSO‏ ‎٠٠‏ (ثاني مثيل سلفوكسيد). - يضاف ‎Yo‏ ميكرولتر من مخلوط التفاعل المحتوي على © ميكرولتر من المحلول المنظم ‎٠١(‏ أضعاف التركيز الأصلي) + © ميكرولتر من ‎YO‏ ملي مول ‎ATP/IO uCi [33]ATP (Amersham)‏ و © ميكرلتر من المادة موضع عمل الانزيم ‎٠١( (substrate)‏ أضعاف التركيز الأصلي) . ‎fay -* Yo‏ التفاعل بإضافة ‎٠‏ ميكرولتر من مادة ‎KDR‏ (بتركيز ‎Yo‏ نانومول) ‎mA‏
-0 46 - ض في المحلول المنظم الخاص بتخفيف الانزيم. ؛- يقلب المحلول جيداً يتم يترك في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة. ‎—o‏ يوقف التفاعل بإضافة ‎٠٠‏ ميكرولتر من محلول الايقاف. ‎-١‏ يحضن المحلول لمدة 10 دقيقة في 4 "م. ‎-١ °‏ ينقل 0 ميكرولتر من مخلوط التفاعل إلى لوح الترشيح. ‎=A‏ يسحب المحلول ويغسل ثلاث مرات بمحلول الغسيل. 4- يضاف ‎٠‏ ميكرولتر من مخلوط ‎Gly cpanel‏ اللوح؛ ويتم حساب الومضات باستخدام جهاز حساب الومضات من نوع ‎Nig‏ ميكروبيتا ‎Wallac‏ ‎"Microbeta‏ ‎٠‏ 7 1 تقرير مدى قابلية خلايا الوريد السري (في الانسان) للدخول في الانقسام الميتوجيني (مسبب الانتقال الفتيلي) تتضاعف خلايا الأوردة السرية (المتعلقة بالسرية) البشرية في مزرعة النتكاثر إستجابة للمعالجة ‎HUVECS)‏ (« ويمكن إستخدام ذلك كأداة لتحديد أثر مثبط أنزيم ‎KDR‏ ‏كيناز على التنشيط الذي يسببه (71207). في هذا التحليل ‎(Cogan gall‏ معالجة الطبقات ‎Vo‏ الأحادية ‎HUVEC‏ الخامدة بمادة حاملة أو مركب الاختبار قبل إضافة ‎VEGF‏ أو عامل نمو الفيبروبلاست الأساسي ‎(BFGF)‏ بساعتين. والاستجابة الميتوجينية للخلايا نتيجة إضافة ‎VEGF‏ أو ‎Bfgf‏ يمكن تقديرها بقياس اندماج الثيميدين رقم ‎DNA Jah PH]‏ الخاص بالخلية. المواد ‎HUVECs :11705 Ys‏ المجمدة كمزرعة أولية يتم الحصول عليها من شركة كلونيتكس ‎(Clonetics Corp)‏ . هذه الخلايا يتم حفظها في الوسط الملائم لها ‎(EGM;‏ ‎Clone tics)‏ ويستخدم كوسيلة لتقدير إستجابة الخلايا للانقسام الميتوجيني ‎mitogenic‏ ‏التي سيتم شرحها في الفقرات ‎(Y =F)‏ بأسفل. الواح المزرعة: الألواح المسماة ‎NUNCLON‏ المحتوي على 97 عين والموضوع من © _-_مادة البولي سيترين ‎NUNC) polystyrene tissue‏ رقم ‎(VV A‏ ‎A MV A‏
‎qo —‏ - وسط التحليل: تعديل دولبيكو ‎(Dulbecco)‏ من وسط إيجابي ‎Eagle's‏ المحتوي على ‎١‏ جرام ‎JI‏ ملي لتر ‎Sw‏ جلوكوز ‎glucose‏ (السكر المنخفض ‎(Mediatech {DMEM‏ بالاضافة إلى ‎7٠١‏ حجم/ حجم مصل بقري جنيني ‎[(Clonetics)‏ ‏© مركبات الاختبار: يخفف مخزون تغذية من مركبات الاختبار المخففة تخفيفاً متسلسلاً في ‎Free‏ ‏ثنائي مثيل سلوكسيد ‎(DMSO)‏ إلى 0860؛ ضعف أكبر من التركيز النهائي المراد. التخفيف النهائي إلى ‎(XT)‏ يحضر مباشرة في وسط التفاعل أو التقدير في الحال قبل إضافته إلى الخلايا. ‎٠‏ عوامل النمو المخفف عشرة أضعاف: محاليل من ‎VEGF165‏ الأآدمي )+0 نانوجرام/ ملي؛ أنظمة ‎(R&D‏ و ‎bFGF‏ ‎٠١(‏ نانوجرام/ ملي؛ أنظمة ‎(R&D‏ تحضر في وسط التفاعل. الثيميدين المحتوي على الهيدروجين المرقم والمخفف ‎٠١‏ أضعاف ‎—:PH]‏ ‏الثيميدين [مثيل- ‎Yo) PH‏ وحدة قياس إشعاعي لكل ملي جزئ جرامي؛ 9 ديوبونت ‎(Dupont-NEN‏ تخفف إلى ‎Av‏ ميكرون وحدة قياس لكل ملي لتر من الجلوكوز المنخفض ‎DMEM‏ ‏وسط غسيل الخلية: محلول الملح المتزن هنكس ‎(Mediatech)‏ المحتوي على ‎١‏ ملي جرام لكلي ملي لتر مصل بقري زلالي (بورنجر - مانهايم ‎(Boehringer - Mannheim‏ ‎٠‏ . محلول تحلل الخلية: هيدروكسيد الصوديوم ‎NaOH‏ واحد عياري؛ 77 (حجم/ ‎(pan‏ من كربونات الصوديوم ‎Na,CO;‏ الطريقة ‎-١‏ الطبقات الأحادية ‎(HUVEC)‏ المحفوظة في ‎(BGM)‏ تجمع بالتخمر في ‎Yo‏ الواح ‎EBS‏ 4006060 خلية لكل ‎٠٠١‏ ميكرولتر وسط تفاعل في كل عين في 96 لوح. ‎\"MTVA‏
10+ - يتم إيقاف نمو الخلايا لمدة ‎YE‏ ساعة عند ‎FY‏ في هواء مرطب يحتوي على ‎To‏ ‏ثاني أكسيد الكربون ‎.COz‏ ‏"- يتم إستبدال الوسط المتوقف النمو بواسطة ‎٠٠١‏ ميكرولتر وسط تقدير أو تفاعل المحتوى على إما مادة سواقة (750,70 [حجم/ حجم] ‎(DMSO‏ أو التركيز النهائي المطلوب لمركب الاختبار. كل التحديدات تتم في ثلاث أضعاف. توضع الخلايا بعد ذلك في درجة حرارة ‎TV‏ و ‎To‏ ثاني أكسيد الكربون ‎COp‏ لمدة ساعتين للسماح لمركب الاختبار أن ‎Jay‏ الخلايا. ‎YF‏ بعد ساعتين من فترة ما قبل المعالجة. تحفز الخلايا بإضافة ‎٠١‏ ميكرولتر لكل عين إما محلول وسط التحليل ‎VEGF‏ مخفف عشرة أضعاف أو محلول 61707 ‎٠‏ المخفف عشرة أضعاف . الخلايا بعد ذلك توضع في الحضانة عند ‎TY‏ و 78 ‎SB‏ ‏أكسيد الكربون ‎.COz‏ ‏؛- بعد ‎YE‏ ساعة في وجود عوامل ‎gall‏ يضاف إلى التفاعل الثيميدين المحتوي على الهيدروجين المرقم ‎٠١ PH]‏ ميكرولتر لكل عين. - بعد ثلاث ‎olf‏ من إضافة الثيميدين ‎PH]‏ يزال الوسط بالسحب وتغسل 5 _ الخلايا بوسط الغسيل ‎4060١(‏ ميكرولتر لكل عين متبوعة ب ‎Yoo‏ ميكرولتر لكل عين). الخلايا المغسولة الملتصقة تذاب بإضافة محلول تحلل الخلية ‎٠٠١(‏ ميكرولتر لكل عين) ويتم تدفئتها حتى ١7م‏ لمدة ‎Ye‏ دقيقة. الخلايا المحللة ‎Jin‏ إلى قنينات زجاجية وميضية حجمها ‎١‏ ملي لتر تحتوي على ‎١50‏ ميكرولتر ماء. يضاف المخلوط الوميضي )0 ملي لتر لكل قنينة) ويحدد النشاط الإشعاعي المصحوب بجهاز ‎٠‏ قياس أطياف الوميضات من السوائل. بناءاً على التقديرات السابقة يتضح أن مركبات الصيغة ‎(I)‏ تعتبر مثبطات ‎(VEGF)‏ ولذلك تكون مفيدة في تثبيط الأورام الوعائية لعلاج مرض العيون مثل مرض الشبكية الناتجة عن إرتفاع نسبة السكر وفي علاج السرطانات مثل الأورام الصلبة. هذه المركبات تخمد تحفيزات ‎VEGF‏ الميتوجينية في خلايا الأوعية الدموية ‎YO‏ في الانسان في مزرعة بقيم و10 بين ‎-١,00٠‏ © ميكرومول. هذه المركبات أيضاً ‎١ "TVA‏
تبين الاختبار خلال المرتبطة بالتيروسين كيناز (مثلاً 70771 وعائلة ‎(Srs‏ للعلاقة بين ‎VEGFR jus‏ إنظر ‎Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol. 4, pp.915-924, December 1999).‏ ‎TVA :‏ \
‏الأمثلة‎ ‎- - 4 - ‏يتم إعداد الأمثلة المعنية المساعدة في شرح الإختراع. المواد الخاصة؛ النوعيات‎ ‏لإختر اع و لا تقتصر عليها فقط.‎ J ‏و الحالات المستخدمة بغرض توضيح‎
Bs 1 . = EY ] xn
NI
CHAN
~ 0 N 1 21 1.2
He .
Tn IE 1 1 janicsaale
N OME fl 1-3
Fa
TO oc semen.
TRIAL
N CHE: it 4 re :
To BCLS HOME 3117 18 deg Cr
Bog 1-5
Tse ‏ا‎ A in 1-3, ‏فط‎ Pha
BOL TR, aa ne x 0s ley {
Hoc 16
CITIES
I EEN
: TION ) = He ’ ‏ا‎ ٍ
N 8 ْ ‏ل‎ ‏بوتا 1.30 نج‎ i | ME, S61 deg ‏ل‎ ‎+ =, ACUEL 110, ©" Bow $3 deg £0.
N 0 1-8 wa reap i 0 0 ٍ +
A MA\/A
الرسم التخطيطي ‎١‏ ‏"- كلور -©- يوديد- كوينولين )1-1( ‎2.Chloro-3-iodo-quinoline (1-2)‏ تم تقليب معلق من (*- )7 كلور) - حمض كوينولين بورونيك -(3-2-0010:0 ‎quinolineboronic acid 8‏ (١-ا‏ ؛ 8,08 جم؛ ‎YET‏ مللي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ» محضر بواسطة طريقة ‎of Marsais, F; Godard, A; Queguiner, G. 1. Heterocyclic Chern. 1989,26,1589-‏ )1594 و ]1 سكسينيميد ‎YE, can 5 ¢ A) N-iodosuccinimide‏ مللي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) ‎٠‏ في الأسيتونيتريل ‎lle Yo +) acetonitrile‏ لتر) عند 77"م في الظلام لمدة ‎Yo‏ ساعة. ويركز خليط التفاعل حتى الجفاف وقسم الصلب الأصفر الناتج بين محلول بيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مائية مشبعة وثاني كلور الميثان ‎dichloromethane‏ ‏وتغسل الطبقة العضوية بالماء؛ ثم تجفف عبر سلفات الماغنسيوم وتركز لتعطي ؟- كلور -- يوديد كوينولين عصتامستنو-2-001070-3-1000 في صورة صلب أصفر باهت. ‎Vo‏ عط 7.75 ‎NMR (400 Miz, CDCl) 8 8.67 (s, IH), 7.99 (br d, IH, J=8.4 Hz),‏ ‎1H, J=7.7 Hz), 7.72 (br d, 1H, J=7.8 Hz), 7.57 (br t, IH, 1-6 Hz).‏ ©- (رباعي بيوتيل - ثاني مثيل- سيلانيل أوكسي) -113- إندول )6-1( ‎-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-IH-indole( 1-4)‏ 5 تم تقليب محلول من 0— هيدروكسي إندول ‎5-hydroxyindole 1-3 7-١‏ )+0,© جي ‎٠‏ 0 4,7 مللي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ)؛ كلوريد رباعي بيوتيل ثاني ميل سيليل ‎tert‏ ‎butyldimethylsilyl chloride‏ (لا ؛,/ا جم 59,7 مللي جرامي؛ ‎٠,١‏ مكافئ) وإيميدازول ‎٠ Y) imidazole‏ جم؛ ‎٠١7‏ مللي جزئ جرامي؛ 1,5 مكافئ) في 07 17 ثائي مقيل فورماميد 10006 إطاع 1111-4 ‎٠١(‏ مللي لتر) عند ١7م‏ لمدة ‎Ye‏ ساعة. ركز خليط التفاعل؛ ويقسم الراسب بين خلات الإثيل والماء. وتغسل الطبقة العضوية بالماء ‎Y)‏ ‏58 __مرات) ثم تجفف عبر سلفات الماغنسيوم وتركز. وتتم تنقية الراسب بكروماتوجرافية ل ب ‎١ ١‏
= وا عمود الوميض ‎TE)‏ ثاني كلور الميثان في الهكسان؛ ثم 770 من ثاني كلور الميثان في الهكسان) ليعطي ©- (رباعي بيوتيل- ثاني مثيل- سيلانيل أوكسي) -111- إندول ‎5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-IH-indole‏ ‏في صورة زيت عديم اللون الذي تصلب عند بقاؤه. ‎J=8.7 Hz), 7.17 (t, IH, ٠‏ ,لا ‎'H NMR (400 MHz, CDCl) § 8.00 (br s, 1H), 7.22 (d,‏ ‎J=2.8 Hz), 7.06 (4, 1H, 122.3 Hz), 6.76 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 6.44 (m, 1H), 1.00‏ ‎(s, 9H), 0.19 (s, 6H).‏ ©- (رباعي بيوتيل - ثاني مثيل- سيلائيل أوكسي) -111- إندول ‎-١-‏ حمض ثلاثشي بيوتيل الإستر (5-1) ‎5-(tert - Butyl-dimethyl silanyloxy)- indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1-5) ٠١‏ تم تقليب محلول من = (رباعي بيوتيل- ثاني مثيل - سيلانيل أوكسي) -111- إندول ‎-١(‏ ‎aa ٠١ ) 5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-1H-indole(1-4) ( 4‏ را كللي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) ‎SG‏ بيوتيل رباعي ثاني كربونات ‎V£,¢) di-tert-butyl dicarbonate‏ ‎TT cea‏ مكافئ) و ؛- ثاني مثيل أمين بيريدين ‎٠.١٠( 4-dimethylaminopyridine‏ جي ‎AYo ٠‏ مللي جزئ جرامي؛ ‎١,7‏ مكافئ) في ثاني كلور الميثان ‎V+ +) dichloromethane‏ ملي لتر) عند ١7”م ‎٠ sad‏ ساعة. ركز خليط التفاعل وتم تنقية الراسب بكروماتوجرافية عمود الوميض (40 7 ثاني كلور الميثان ‎dichloromethane‏ في الهكسان ‎hall (hexanes‏ 0— (رباعي بيوتيل ‎(AB‏ مثيل- سيلانيل أوكسي) - إندول ‎-١-‏ حمض كربوكسيلي رباعي بيوتيل إستر (5-1) ‎5-(tert - Butyl-dimethyl silanyloxy)- indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1-5) Yo‏ في صورة زيت عديم اللون. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 7.96 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 7.54 (br d, 1H, J=3.1 Hz),‏ ‎(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.83 (dd, 1H, J=9.0, 2.4 Hz), 6.45 (d, 1H, J=3.7 Hz), 1.66‏ 6.98 ‎(s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).‏ ‎١ TVA‏
‎١ -‏ ‎-١‏ (رباعي بيوتوكسي كربونيل) -*- ([رباعي بيوتيل (ثاني مثيل) سيليل] أوكسي) - ‎1H-‏ أندول -7- يل حمض بورونيك )3(
‎1-(tert-butoxycarbonyl)-5-{ [tert-butyl (dimethyl)silyl] oxy}1 H-indol-2-ylboronic acid (1-6) ‏ملي‎ 7١,7 ‏مولاري؛‎ VY) ‏أضيف محلول من ثلاثي بيوتيل الليثيوم في البنتان‎ ° ‏مكافئ) إلى محلول من ©- (ثلاثي بيوتيل- ثائي مثيل-‎ ٠١7 ‏مللي جزئء‎ To, Y ‏لترء‎ ‎VX 0m) ‏حمض كربوكسيلي ثلاثي بيوتيل الإستر‎ -١- ‏سيلانيل أوكسي)- إندول‎ ‏ملي لتر) عند‎ ٠٠١( ‏مكافئ) في رابع هيدروفيوران‎ ١ ‏ملي جزئ جرامي؛‎ TAY ‏جم؛‎ ‏دقيقة؛ ثم أضيف ثالث‎ Fo ‏-<هلاام؛ قلب المحلول البني- الفاتح الناتج عند -<748”م لمدة‎ ‏تم تدفئة الخليط‎ (AY (Loa ‏مللي جزئ‎ OAY ‏مثيل البورات )1 ملي لترء‎ Ye ‏ملي لتر) وإثيل‎ ٠٠١( ‏الناتج حتى صفر"م؛ ثم خفف بمحلول كلوريد أمونيوم مائي مشبع‎ ‏ملي لتر)- تم تحويل الطبقة المائية للحامض بمحلول هيدروجيني سلفات‎ ٠٠١( LEY) ‏فصلت الطبقة العضوية ثم غسلت بمحلول ملحي؛ جففت عبر‎ .7٠١ ‏بوتاسيوم مائية‎ -١ ‏كبريتات الماغنسيوم وركزت. تم سحق الصلب الأصفر المتبقي باليكسان ليعطي‎ -117- ‏(رباعي بيوتوكسي كربونيل) -*- (إرباعي بيوتيل (ثاني مثيل) سيليل] أوكسي)‎ N°
‏إندول -7- يل حمض بورونيك ‎)1-١(‏ في صورة صلب ‎gad‏ باهت. ‎(d, IH, J=8.9 Hz), 7.37 (s, 50 1H), 7.01 (d, IH,‏ 7.84 58 (يلوط ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎J=2.4 Hz), 6.97 (br s, 2H), 6.88 (dd, 1H, J=9.0, 2.4 Hz), 1.73 (s, 9H), 1.00 (s,9H),‏ ‎(s,6H).‏ 0.20 ‎٠‏ _ رباعي بيوتيل ‎m0‏ (إرباعي بيوتيل (ثاني مثيل) سيليل] أوكسي) -7- (7- كلور ‎Po‏
‎)7-١( ‏كربوكسيلات‎ -١- ‏كوينولينيل) -111- إندول‎ tert-butyl -5 - {[tert- butyl (dimethyl)silyl Joxy} - 2-(2-chloro -3quinolinyl)-1H- indole-1-carboxylate (1-7) \1VA
— لال تم تسخين خليط منزوع الأكسجين من ‎-١‏ (رباعي بيوتوكسي كربونيل) ‎—o—‏ ‏(إرباعي بيوتيل (ثاني مثيل) سيليل] أوكسي) ‎-1H-‏ أندول -7- يل حمض بورونيك ‎-١(‏ ‏1( ‎1-(tert-butoxycarbonyl)-5-{ [tert-butyl (dimethyl)silyl] oxy}1 H-indol-2-ylboronic‏ ‎acid (1-6) ©‏ ) ١.؛ ‎٠١9 aa‏ مللي جزئ جرامي)؛ 7- كلور -“- يوديد- كيولين ‎2-chloro-3-iodo-‏ ‎YE (YY ) quinoline‏ جم؛ ‎١,7‏ مللي جزئ جرامي؛ ‎٠,١‏ مكافئ)؛ فوسفات البوتاسيوم ‎YY, E a ١ V) potassium phosphate‏ مللي ‎soa‏ ¥ مكافئ) ومكرر رباعي ‎tetrakis‏ (ثالث فنيل فوسفين ‎(triphenylphosphine‏ البلتديوم ‎palladium‏ )0+ %,+ ‎aa ٠‏ 074 مللي جزئ جرامي؛ 0.05 مكافئ) في الدايوكسان ‎٠٠١( dioxane‏ ملي لتر) عند 2°40 لمدة ‎٠١‏ ساعة؛ يبرد خليط التفاعل؛ ثم يقسم بين خليط من الماء وخلات الإثيل 6ها©26 ._الاطاء. وتفصل الطبقة العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي؛ جففت عبر كبريتات الماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ وركزت ‎٠‏ وتتم تنقية الراسب بكروماتوجرافية عمود الوميض ‎AY)‏ ثاني كلور الميثان ‎dichloromethane‏ في الهكسانات ‎hexanes‏ تدريجيا ‎Ne‏ حتثى ‎fa.‏ ثاني كلور الميثان في الهكسان) ليعطي رباعي بيوتيل -*- ([رباعي بيوتيل (ثاني مثيل) سيليل] أوكسي) ‎=X‏ (*- كلور -*- كوينولينيل) ‎THe‏ إندول ‎-١-‏ ‏كربوكسيلات ‎)7-١(‏ في صورة رغوة ذات لون أسمر ضارب إلى الصفرة. ‎(s, IH), 8.15 (d, IH, 19.0 Hz), 8.07 (d, II,‏ 8.16 ة ‎NMR (400 MHz, CDCls)‏ 1 ‎Hz), 7.86 (d, IH,1=7.8 Hz), 7.77 (br t, IH, 125.4 Hz), 7.60 (br t, IH, J=8.1‏ 1=8.2 ‎Hz), 7.03 (, IH, J=2.4 Hz), 6.92 (dd, IH, J=9.0,2.4 Hz), 6.55 (5, IH), 1.26 (5, 9H), ٠‏ ‎(s, 9H), 0.23 (s, 6H).‏ 1.02 رباعي بيوتيل 7- (7- كلور -#- كوينولينيل) -*- هيدروكسي ‎THe‏ إندول ‎-١-‏ ‏كربوكسيلات ‎(A=)‏ ‎tert- Butyl 2-(2-chloro-3-quinolinyl)-5-hydroxy-1 H-indole-1-carboxylate (1-8)‏
- نإل تم تقليب محلول من ثلاثي بيوتيل -5- رباعي بيوتيل (ثاني ‎(Jie‏ سيليل] أوكسي) ‎Y=‏ (7- كلور -7- كوينولينيل) -111- إندول ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎(Y=1)‏ tert-butyl -5 - {[tert- butyl (dimethyl)silyl Joxy} - 2-(2-chloro -3quinolinyl)-1H- indole-1-carboxylate (1-7) © )° ,5 جم؛ )£3 مللي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) وثالث إثيل أمين ثالث هيدروفلوريد ‎lle ¥,1) triethylamine trihy drofluoride‏ لتر ‎YY)‏ مللي جزئ جرامي؛ 0,£ مكافئ) في الأسيتونيتريل ‎٠٠١(‏ مللي لتر) عند ‎SYY‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة. ركز خليط التفاعل؛ وقسم الراسب بين محلول بيكروبونات صوديوم مائي مشبع وخلات الإثيل. وتغسل الطبقة العضوية بمحلول ماحي ؛ وتجفف عبر كبريتات الماغنسيوم وتركز لتعطي -١- ‏كلور -*- كوينولينيل) -*©- هيدروكسي -111- إندول‎ -7( SY ‏ثلاثي بيوتيل‎ ٠ كربوكسيلات ‎(AY)‏ في صورة رغوة ذات لون أسمر ضارب إلى الصفرة. 'H NMR (400 MHz, ‏ة (يلوط‎ 8.18 (d, IH, J=9.0 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, IH, 1-8.4 Hz), 7.86 (d, IH, J=8.1 Hz), 7.77 (br t, IH, J=8.4 Hz), 7.61 (br t, 1H, J=8.1
Hz), 7.03 (d, IH, J=2.6 Hz), 6.93 (dd, IH, 128.5, 2.6 Hz), 6.55 (s, IH), 1.26 (5, 9H). -١- ‏إندول -؟- يل] -111- كوينولين‎ -1H- ‏يل- إيثوكسي)‎ -١- ‏بيبريدين‎ ~Y) -e} -¥ oe ون ) 4-9( ‎5-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-1H- indol-2-y1]-1H-quinolin-2-one (1-9)‏ [-3 سخن خليط من ثلاثي بيوتيل 7- (7- كلور -7- كوينولينيل) ‎=o‏ هيدروكسي ‎-1H-‏ إندول ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎YA 0) (A=)‏ مجمء ‎١‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ)؛ 1,0 ‏مجم؛ 1,0 ملي جزئ جرامي؛‎ YY) ‏كلور إثيل) - هيدروكلوريد بيبريدين‎ -7( -١ 0 ٠
NN ‏مجم؛ “ ملي جزئ جرامي؛ * مكافئ) في‎ AYA) ‏مكافئ) وكربونات السيزيوم‎ ‏"م لمدة ساعتين. ويركز خليط التفاعل؛ ويقسم‎ ٠ ‏ثاني مثيل فورماميد )© ملي لتر) عند‎ ‏الراسب بين الماء وخلات الإثيل. وتغسل الطبقة العضوية بالماء ثم محلول ملحي؛ وتجفف‎ :١ ‏عبر كبريتات الماغنسيوم وتركز لتعطي رغوة صفراء باهتة. وتذاب الرغوة في خليط‎
Yo ‏ملي لتر)؛ وسخن المحلول الناتج عند ١١٠٠م لمدة‎ Te) ‏وحمض الخليك‎ ddl ‏من‎ ١ YO ١ ‏رخ‎
- عل ساعة. ركز خليط التفاعل؛ وقلب الراسب في محلول بيكربونات صوديوم مائية مشبعة الذي ينتج صلب أسمر ضارب إلى الصفرة. ويرشح الصلب الضارب إلى الصفرة؛ ثم تم تعليقه في إيثانول دافئ ‎٠١ XY)‏ ملي لتر) ورشح ليعطي ‎=o] =F‏ (؟- بيبريدين ‎-١-‏ ‏يل- إيثوكسي) -111- إندول -7- يل] ‎-1H-‏ كوينولين -7- ون )371( ‎5-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-1H - indol-2-yl] -IHquinolin-2-one (1-9) ©‏ [-3 كصلب أصفر. ويركز الراشح الإيثانولي وتتم تتقية الراسب بكروماتوجرافية عمود الوميض 70 إيثانول مشبع بالأمونيا في خلات الإثيل ليعطي مركب ‎9-١‏ إضافي. ‎(br 4,‏ 7.73 ,لتنا ‎(s, IH), 11.41 (s, IH), 8.50 (s,‏ 12.14 ة ‎H{ NMR (400 MHz, CDCl)‏ ‎IH, J=7.9 Hz), 7.51 (br t, 1H, 17.6 Hz), 7.41 (d, IH, J=8.6 Hz), 7.37 (br 4, IH,‏ ‎J=8.2 Hz), 7.24 (br t, IH, 127.7 Hz), 7.21 (br s, IH), 7.06 (brs, 1H), 6.76 (dd, IH, ٠‏ ‎J=8.6,2.2 Hz), 4.06 (t, 2H, J=5.9 Hz), 2.67 (t, 3H, J=5.5 Hz), 2.45 (br m, 4H), 1.51‏ ‎(br m, 4H), 1.39 (br m, 2H).‏ تم تحضير المركبات ‎١١١-‏ خلال ‎١9 -١‏ بأسفل والمركبات ‎Yom)‏ خلال - ‎١5# No‏ في جدول ‎١‏ بأسفل عن طريق تعديلات بسيطة بالبروتوكولات الموصوفة بأعلى. عاليدات الألكيل المستخدمة في الأمثلة التالية كانت إما متاحة تجارياً أو محضرة عن طريق ألكلة الأمين المناظر بأي من ‎-١‏ بروم -7- كلور الإيثان في وجود كربونات البوتاسيوم في الأسيتون بواسطة طريقة ‎Miyahara, M.; Sueyoshi, S.; Kamiya, S.
Chern.
Pahrm.
Bull. 1985,33,5557-5561‏ ‎٠‏ أو ‎-١‏ بروم =¥= كلور بروبان في البنزين ‎1-bromo-3-chloropropane in benzene‏ وفقاً لطريقة 1945,67,735 ‎Adams and Whitmore J Am.
Chern.
Soc.‏ تم تحضير المسيلات المتاحة تجارياً أو الكحوليات المتاحة بسهولة ‎BN)‏ ,0/801 وإستخدام مكان كلوريدات الألكيل المناظرة. ‎=o] =F‏ بيروليدين ‎-١-‏ يل- إيثوكسي) -111- إندول -7- يل] -111- كوينولين -7- ون ‎)٠١-١( Yo‏ ‎A MANA‏
__ Yo — 3-[ 5-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H -indol-2-yl]-1H-quinolin-2-one (1-10) aS 1 © #9 : 'H NMR (400 MHz, (CD;3),S0) 5 12.14 (s, 1H), 1 41 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73 (br ‏ب‎ 14, J=7.7 Hz), 7.51 (br t, IH, J=7.2 Hz), 7.41 (4, IH, J=8.6 Hz), 7.37 (br d, IH, © 128.2 Hz), 7.24 (br t, 1H, 177.7 Hz), 7.21 (4, IH, J=1 3 Hz), 7.06 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.76 (dd, 1H, J=8.6, 2.2 Hz), 4.07 (t, 2H, J=5.9 Hz), 2.81 (t, 3H, J=5.9 Hz), 2.55 (br m, 4H), 1.70 br m,4H). - ‏مورفولين -؛ - يل- إيثوكسي) -111- إندول -7- يل] -111- كوينولين‎ -7( —o] -* ‏يمسر‎ (VV) OY ١
N 0
SN a
CCL
1 “ 1 be, 8 0 'H NMR (400 MHz, (CD3),S0) 8 12.1 5 (s, IH), 11.42 (s, IH), 8.51 (s, 1H), 7.73 (br d, 14, d, 14, J=7.9 Hz), 7.51 (br t, 1H, J=7.3 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.37 (brd,
IH, J=8.2 Hz), 7.24 (br t, IH, J=7.6 Hz), 7.21 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H, J=1.7 Hz), 6.76 (dd, 1H, 7=8.7, 1.8 Hz), 4.09 (t, 2H, J=5.8 Hz), 3.59 (br t, 4H, J=4.5 Hz), 271 1° ) 3H, 125.7 Hz), 2.50 (br m, 4H).
AH ‏ثاني مثيل أمين -- مثيل- بروبوكسي) -]111- إندول -؟- يل]‎ -7( —e] -* )17-١( ‏كوينولين = ون‎ ١ ‏ل بح‎
— لا 0 ‎Val‏ ‎y 0:‏ ‎'H NMR (400 MHz, )00:(250( 12. 15 (s, 1H), 11.41 (s, 25 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73‏ ‎(br 4, 1H, J=7.9 Hz), 7.51 (br t, 1H, J=8.2 Hz), 7.41 (d, 1H, 18.8 Hz), 7.37 (br d,‏ ‎1H, J=8.2 Hz), 7.24 (br t, IH, J=7.9 Hz), 7.20 (4, 1H, J=1.1 Ha), 7.03 (d,1H,J=2.0 ©‏ ‎Hz), 6.76 (dd, 1H, J=8.8, 2.4 Hz), 3.95 (dd, 1H, J=9.3, 4.4 Hz), 3.77 (dd, IH‏ ‎J=9.2,6.2 Hz), 2.31 (m, 1H), 2.1 5 (s, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.01 (d, 3H, J=6.0 Hz).‏ *- [©- (؟- بيبريدين ‎-١-‏ يل- بروبوكسي) -111- إندول -7- يل] -111- جوينولين - "- ون (١-؟1)‏ ‎5-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)-1H -indol-2-yl]-1H -guinolin-2-one (1-13) ٠١‏ [-3 ز0 سر بن ‎i‏ ٍ رح ‎'H NMR (400 MHz, (CD3)280) 8 12. 15 (s, IH), 11.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73 (br‏ ‎d, 1H, J=8.0 Hz), 7.51 (br t, IH, 1-7.2 Hz), 7.41 (d, IH, J=8.8 Hz), 7.37 (br d, 1H,‏ ‎J=8.2 Hz), 7.24 (br t, 1H, 1-7 Hz), 7.21 (br s, 1H), 7.04 (4, 1H, J=2.1 Hz), 6.76‏ ‎(dd, 1H, J=8.7, 2.3 Hz), 3 99 ) 2H, J=6.4 Hz), 2.41 (t, 2H, J=7.1 Hz), 2.34 (br m, \o‏ ‎4H), 1.87 pentet, 2H, J=7.2 Hz), 1.50 (br m, 4H), 1.39 (m, 2H).‏ ل با ‎١ "١‏
— ‏ابابا‎ -— ‏إندول -7- يل)‎ -1H- ‏[بنزين- (7- ميثوكسي = إثيل) = أمين]- إيثوكسي)‎ -7( 5( =v (VE=1) ‏كوينولين -7- ون‎ -111- 1 [١ :
N 0 8 'H NMR (400 MHz, (CD3),S0) & 12.15 (s, 1H), 11.41 (s, 1 H), 8.50 ) 1H), 7.73 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.51 (br t, 1H, J=7.1 Hz), 7.40 (d, IH, J=8.8 Hz), 7.37 (brd,
IH, J=8.2 Hz), 7.37 (br d, 2H, J=9.0 Hz), 7.32 (br t, 2H, J=7.9 Hz), 7.24 (br t,1H, 1-7.9 112), 7.24 (br t, 1H, .J=7.9 Hz.), 7.20 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.02 (d, IH, 1-2
Hz), 6.73 (dd, IH, J=8.6, 2.2 Hz), 4.05 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.75 (s, 2H), 3.46 (1, 2H, ٠
J=6.0 Hz), 3.23 (s, 3H), 2.89 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.74 ) 2H, J=6.2 Hz). ‏يل] -111- كوينولين -7- ون‎ = Y= ‏إندول‎ -1H- ‏ثاني إثيل أمين- إيثوكسي)‎ -Y) —o] -* (vo) ey (T°
A, 'H NMR (400 MHz, (CD3),80) 8 12.15 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.73 (br © d, IH, J=7.9Hz), 7.51 (br t, 1H, J=7.9 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.37 (br d, IH, 1-8.1 Hz), 7.24 (br t, 1H, 17.3 Hz), 7.21 (br s, IH), 7.05 (d, IH, 22.2 Hz), 6.75
YTV A
(dd, 1H, J=8.8, 2.4 Hz), 4.02 (t, 2H, 126.4 Hz), 2.79 ) 2H, J=6.2 Hz), 2.57 (q, 4H,
J=7.1 Hz), 0.99 (t, 6H, J=7.1 Hz). ‏إندول -7- يل] -111- كيونولين‎ -TH- ‏(بنزيل - مثيل- أمين)- بروبوكسي]‎ —7] 0} -3 ( ١٠-١1 ) ‏أ ون‎ ‏الس‎ ‎CJ coc ye 'H NMR (400 MHz, (CD3),SO) & 12.14 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73 (br d, 1 H, J7.7 Hz), 7.51 (br t, 1H, J=7.3 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.37 (br d, 1H, J=8.2 Mz), 7.32 (br m, SH), 7.24 (br t, 1H, J=7.5 Hz), 7.22 (br 5, HI), 7.04 (d, ٠ 1H, J=1.7 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J=8.6, 2.2 Hz), 4.03 (br m, 2H), 3.50 (br s, 2H), 2.70 (br m, 2H), 2.16 (brs, 311), 1.94 (br m, 2H). ‏يل‎ —om ‏إندول‎ TH ‏أوكسو -اء ؟- ثاني هيدرو- كويئولين -؟- يل)‎ -7( 1) -١ )17-١( ‏أوكسي] - إثيل)- بيبريدين -؛ - كربونيتريل‎ 1-{2-[2-(2-0x0-1,2-dihydro-quinolin-3-yl)-IH-indolS-yloxy]-ethyl } -piperidine-4- \o carbonitrile (1-17) y ‏لم‎ ( 7
A MV A
'H NMR (400 MHz, (CD3),S0) & 12.14 (s, IH), 11.41 (s, 1H), 8.50 (s, IH), 7.73 (br d, IH, J=7.5 Hz), 7.51 (br t, IH, J=7.8 Hz), 7.41 (4, IH, J=8.6 Hz), 7.37 (br d, IH,
J=7.9 Hz), 7.24 (br t, IH, J=7.1 Hz), 7.21 (d, IH, J=1.3 Hz), 7.06 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.76 (dd, 1H, J=8.6, 24 Hz), 4.07 (t, 2H, J=5.7 Hz), 2.86 (m, 1H), 2.72 (t, 2H, J=5.7
Hz), 2.67 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). ° - ‏بروبوكسي] -111- إندول -7- يل]‎ =( -١- ‏مثيل — بيبرازين‎ —£) -©[ —0} -*+ (YAY) ‏كوينولين -7- ون‎ 1H- 3-{5-[3-(4-methy1-piperazin-1-y1)-propoxy]-IHindol-2-y1}-1H-quino1lin-2-one (1-18) 0 of 8 i ‏ض‎ wer ٠١ 'H NMR (400 MHz, (CD;),S0) 8 5 (s, IH), 11.41 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.72 (br, d, IH, J=7.9 Hz), 7.51 (br t, IH, J=7.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.37 (br d,
IH, J=8.2 Hz), 7.24 (br t, IH, J=7.5 Hz), 7.20 (br s, IH), 7.03 (br s, IH), 6.75 (dd,
IH, J=8.8,1.8 Hz), 3.99 ) 2H, J=6.4 Hz), 2.44 (t, 3H, J=7.1 Hz), 2.36 (br m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.87 (m, 2H). \o - ‏مورفولين -4- يل- بروبوكسي) -111- إندول -7- يل] -111- كوينولين‎ =F) —0] = )١-١( ‏ون‎ -"
YUVA
— A . —- 3-[5-(3- morpholin-4-y1l- propoxy )-1H - indo1- 2-y1]1H-quinol in-2-one (1-19) ‏رز‎ ‎| 8
CoC
AN
'H NMR (400 MHz, (CD3),S0) 8 12.14 (s, IH), 11 41 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73 (br d, 1H, J=7.1 Hz), 7.51 (br t, IH, J=7.6 Hz), 7.4 1 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.37 (br 4, 1H, 1-8.2 Hz), 7.24 (br t, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (4, IH, J=1.5 Hz), 7.04 (4, 1H, J=2.2 Hz), ° 6.76 (dd, 1H, J=8.6,2.2 Hz), 4.01 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.58 (t, 4H, J=4.6 Hz), 2.45 (1, 2H, 177.1 Hz), 2.38 (br m, 4H), 1.89 (pentet, 2H, J=7.0 Hz). ١ ‏جدول‎ ‏ا‎ ‏نبي‎ ‎0" + N 1 ‏ب‎ N Sy 0 it
Ve
R ‏رقم الإسم‎ ‏المركب‎ ‎St 3-(5-{2-[bis(2-methoxyethyl) amino] ‏اح‎ ‎Ny ethoxy} -1H-indol- 2-y1)- 2 (IFD)- quinolinone
J a 3-(5-{2-[ethyl(2-methoxyethyl) amino] ‏نحا‎ ‎o ‏رسلا‎ ‏-امعمن1]7- «مطء ميدط‎ 21(- 2(1H)-quinolinone
VIVA
- AY — ie 3-(5-{2- [(2methoxyethyl)(methyl)amino] 77-١
Ny ethoxy} 1H -indo 1- 2- y1)- 2(1H)- oe quinolinone
SY 3-(5-{2-[(25)-2 7-١ ‏ا‎ (methoxymethyl)pyrrolindinyl] ethoxy}- 1H-indol- 2- y1)- 2( 1H)-quinolinone . 3-(5-{2-[(2R)-2- Yé-) + ‏"للستت‎ ‎indol- 2- y1)- 2) 1H)-quinolinone 9 ّ 1H - indo1- 2- y1}- 2(1H)-quinolinone w 1H-indol- 2- y1)- 2(1H)-quinolinone
J 3-(5-{3-[benzyl(2 ‏احلا‎ ‏الف‎ methoxyethyl)amino]propoxy} -]H-indol2- y 1)- 2(1H)- quinolinone ¢ ّ 1H - indo 1- 2- y1}- 2(1 H)-quinolinone 3-{ -[2-(3-methoxy-1- ‏حول‎ ‎A pyrrolidinyDethoxy]-IH-indol-2-y1}2(ED- quinolinone 3-{5-[2-(4-methoxy-1 Ye) ata piperidinyl)ethoxy}- IH-indol- 2-y1}2(IH)- quinolinone
YMA
- A 7 _ ‏بحر‎ 3-{5-[2-(1-azepanyl)ethoxy J-IH-indol- 2- | ‏-لء‎ —~ ‏أ‎ yl}- 2(IH)-quinolinone 3-(methoxymethyl)-1-(2-{[2-(2-0x0-1,2- 7-١ 11 \ { ) : ‏ا‎ : a 0 dihydro-3-quinolinyl)-1H-indol-5 00: Me ylloxy}ethyl)piperidinium trifluoroacetate oh 3- (5-{2-[(2- methoxyethy1)(2- 7-١ ‏ب‎ phenylethyl)amino]ethoxy}-1H-indol- 2- vie yD)- 2(IH)-quinolinone ‏حسمن‎ ٍ ) 3-(5-{[(3R)-1-benzylpiperidinyljoxy}-1H- ٠-١
J indol- 2- y 1)- 2(1H)- quinolinone 0 3-(5-{[(2S)-1- Yo) 4 { benzylpyrrolindinyl)methoxy }-1H-indol-
By 2y1)- 2(1H)-quinolinone as 3-{ 5-[(2S)-pyrrolidinylmethoxy ]-1H- 1) ¢ indol- 2- y1}- 2(1H)-quinolinone
OMe 3-( 5S-methoxy-1H-indol-2-yl)-2(1H)- Yv-) quinolinone
OCH,CH,0Me 3-[ 5-(2-methoxyethoxy )-1H-indol- 2-yl]- ‏اح‎ ‎2(1H)-quinolinone ‎Da 3-[5-(2,3-dihydroxypropoxy)-1H- indol-2- 1-1١ ‏مسر‎ ott 71[- 2(IH)-quinolinone
Y1YA
- A " _ 3-(5-{[(2S)-1- 44-1 ‏حي‎ J (methylsulfonyl)pyrrolidinyl methoxy} -
SEH
1H - indo 1- 2- yI)- 2( 1 H)-quinolinone 3-(5-{2- 1(2- ٠-١
MN methoxyethyl)(methyD)nitroryl]ethoxy}- — TN CMe 1H - indo!1- 2- y1)- 2(1 H)-quinolinone 3-{ 5-[2-( 4-methyl-3-0x0-1- 7-1١ ‏ا اضر‎ : ‏أ ”آم‎ Me piperazinyl)ethoxy]-1H-indol-2-y1} 2(1H)- 8 quinolinone 8 3-{ 5-[2-(2-0x0-1-pyrrolidinyl)ethoxy] 1H 27-١ of - indo1- 2- yl}- 2(1H)-quinolinone 0H 3-{5-[2-(4-acetyl-1-piperazinyl)ethoxy]- 6-١ 1H - indol- 2- y1}- 2(1 H)-quinolinone
SN 3-{5-[2-(1-piperazinyl)ethoxy ]-1H-indol- go—) 2- y1}- 2(1H)-quinolinone ١ 3-(5-{2-[4-(methylsulfonyl)-1- 7-١ or ‏“انما‎ piperazinyl]ethoxy}-1H-indol- 2-y1)2(1H)- quinolinone ~~ p 3-{5-[2-(4-glycoloyl-1- ءال-١‎ ‏نح ل‎ 3 piperazinyl)ethoxy]-1H-indol-2-yl} 2(1H)- quinolinone 0 —~ 2-0%0-2-[4-(2-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- A=) _/ \ quinolinyl)-1H-indol-5-yl]oxy}ethyl)-1-
Me piperazinyl]ethyl acetate
VIVA
- Af — ~ 3-{5-[2-(2-0%0-1 ,3-o0xazolidin-3- 5-1
AS yl)ethoxy ]-IH-indol-2-y1}- 2(1H)- ’ quinolinone
Da 3-{ 5-[2-hydroxy-3-(1- 4-1١ 0 pyrrolidinyl)propoxy ]-1H-indol- 2-71(- 2(1H)-quinolinone ‎3-{5-[2-hydroxy-3-( 4- CAR‏ حل ‎’ 9. morpholinyl)propoxy J-IH-indol-2-y1}- ‎’ 2(1H)-quinolinone {[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-1H- indol-5-yl]oxy}acetic acid {[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-1H- indol-5-ylJoxy} acetonitrile ‎quinolinone ‎Y ‏مخطط‎ ‎\ ‏ا‎ ‎No ‎VIVA
_— عم _ ‎on‏ \ ‎SY‏ ‎CHE‏ ‎NaPOAC IL‏ ‎IR‏ ‎i © at‏ ,\ ‎va‏ { ‎y‏ ‎i‏ ‎noo i.‏ “*- )0— (7- [7-(7- ميثوكسي إثيل) أمين] إيثوكسي) -111- إندول -7- يل) ‎“Y=‏ ‎—(1H)‏ كوينولين ‎)١-١(‏ ‏0 )2-1( عصمصنا عنس و- (2)111- (111-100012-71- } ‎](2-methoxyethyl)amino]ethoxyl‏ -2{-5(-3 أضيف ‎7٠١‏ بلاديوم/ كربون ‎Af)‏ مجم) إلى محلول ‎You)‏ ملي ‎(A‏ من ؟- (- (©- [بنزيل - (7- ميثوكسي إثيل) أمين] إيثوكسي) ‎TH‏ إبدول = يل) ‎-١‏ ‎(1H)‏ كوينولين» ‎3-(5-{2-[Benzyl-(2-methoxyethyl)-amino]-ethoxy} -111- 18001-2-71(-2)111(-‏ ‎quinolinone ١‏ المركب ) ١-لا ‎Af‏ مجم 8 ملي جزئ جرامي) في خلات الإثيل ) ‎YOu‏ ملي لتر) وقلب الخليط الناتج تحت بالون من الهيدروجين لمدة ‎YA‏ ساعة. أزيل الحفاز خا
- م - بالترشيح وركز الرشيح حتى صلب أصفر الذي تم تنقيته بالكروماتوجرافية على عمود السليكا. التنقية بخلات الإثيل حتى 775 ‎/NH3-EOH‏ خلات الإثيل أعطى ؟- ‎=o)‏ (7- [(7- ميثوكسي إثيل) أمين] إيثوكسي) -111- إندول -7- يل) ‎(TH) Y=‏ كوينولين ‎(V=Y)‏
‎[(2-methoxyethyl)amino]ethoxyl}-1H-indol2-y1)-2(1H)-quinolinone (2-1)‏ -2{-5(-3 في صورة صلب أصفر. ‎'H NMR (300 MHz, CDC13) § 11.05 (s, 1H), 9.65 (br s, IH), 8.32 (s, 1H), 7.67 (d,‏ ‎1H, 1-8 Hz), 7.51 (t, 1H, J=8 Hz), 7.34 (d, 1H, J=8 Hz), 7.29 ) 1H, J=8 Hz), 7.24‏ ‎(d, 1H, J=8 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.96 (s, IH), 6.90 (dd, 1H, J=8, 2 Hz), 4.15 (t, 2H, J=5‏ ‎Hz), 3.55 (t, 2H, J=5 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.07 (t, 2H, J=5 Hz), 2.91 (t, 2H, J=5 Hz).‏ ‎=o] -© ٠‏ (7- (7- ميثوكسي إثيل) [(7- ميثوكسي -*- بيريميدينيل) مثيل] أمين) إيثوكسي) -111- إندول -7- يل] ‎Y=‏ (110)- كوينولين ‎(Y=Y)‏ ‎methoxyethy1){ (2-methoxy - 5- pyridinyl) methyl] amino} ethoxy)‏ -2( {-2(- 5[-3 ‎-IH -indol-2-y1}-2(IH)quinolinone (2-2)‏ ‎Yo‏ تم تقليب محلول من *- )0— (7- [7-(7؟- ميثوكسي إثيل) أمين] إيثوكسي) - ‎1H-‏ إندول ‎Y=‏ يل) ‎—(1H) —Y-‏ كوينولين ‎)٠-7(‏ ‎[(2-methoxyethyl)amino]ethoxyl}-1H-indol2-yl)-2(IH)-quinolinone (2-1)‏ -2{-5(-3 ‎N04)‏ مجم؛ ‎٠.4‏ ملي جزئ جرامي)؛ "- ميثوكسي بيريميدين -5- كربوكسالدهيد ‎١8 aaa ١١50(‏ ملي جزئ جرامي) وثالث أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم ‎VIA)‏ ‎Yo‏ مجمء؛ ‎١.8‏ ملي جزئ جرامي) في ‎YO) DCE‏ ملي لتر) تحت الظروف المحيطة لمدة ‎VA‏ ‏ساعة. ركز خليط التفاعل؛ وقسم الراسب بين خلات الإثيل ومحلول بيكربونات صوديوم مشبعة. غسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وجففت عبر كبريتات الماغنسيوم وركزت. تم تعليق الراسب في إثيل الإثير بمساعدة الموجات الصوتية ثم رشح وجفف بالهواء ليعطي *- ]0= )= (7- ميثوكسي إثيل) [(7- ميثوكسي -*- بيريميدينيل) ‎Yo‏ مثيل] أمين) إيثوكسي) -111- إندول -7- يل] ‎—(1H) Y=‏ كوينولين ‎(Y=X)‏ ‎VIVA‏
— AY — 3-[5 -(2-{ (2- methoxyethyl)[ (2-methoxy - 5- pyridinyl) methyl] amino} ethoxy) -IH -indol-2-yl]-2(IH)quinolinone (2-2) ‏في صورة صلب أصفر.‎ 'H NMR (300 MHz, CDCl13) § 11.05 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.33 )5 1H), 7.68 (d, IH, J=8 Hz), 7.52 (t, ‏ملا‎ J=8 Hz), 7.34 (d, IH, J=8 Hz), 7.27 (t,1H, ©
J=8 Hz), 7.22 (d, 1H, J=8 Hz), 7.05 (s, IH), 6.96 (s, IH), 6 J=8,2 Hz), 4.13 ) 2H,
J=6 Hz), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.53 (t, 2H, 3.34 (s, 3H), 3.01 (t, 2H, J=6 Hz), 2.84 (t, 2H, J=6 Hz). ‏في جدول ؟ بالتعديلات البسيطة‎ ١7-7 ‏تم تحضير المركبات 3-7 حتى‎ ‏و ؟-؛ كما‎ 3-١ ‏المنتقى لكل من‎ NMR ‏_للبروتوكولات الموصوفة بأعلى. يكون طيف‎ ٠ ٍِ ‏يلي:‎ ‎'"H NMR (400 MHz, CDCl) ‏ة‎ 11.05 (s, 1H), 9.65 (s, ‏,جتنا‎ 8.54 (dd, 1H, J=4,1 Hz), 8.33 (s, IH), 7.68 (d, 1H, J=7 Hz), 7.52 ) IH, J=8 Hz), 7.33 (m, 3 H), 7.28 (t,IH,
J=7 Hz), 7.24 (4, IH, J=8 Hz), 7.03 (d, IH, J=2 Hz), 6.96 (d, IH, J=2 Hz), 6.85 (dd, 1H, J=8, 2 Hz), 4.13 (t, 2H, J=6 Hz), 3.85 (s, 2H), 3.53 (t, 2H, J=6 Hz), 3.33 (s, ٠ 3H), 3.03 (t, 2H, J=6 Hz), 2.86 ) 2H, J=6 Hz). 2-4, '"H NMR (400 MHz, CDC15) 6 11.05 (s,1H), 9.40 (br s, 1H), 8.53 (d, IH, J=5 Hz), 8.32 (s, IH), 7.68 (d, 1H, J=8
Hz), 7.64 (t, IH, J=7 Hz), 7.56 (d, 1H, J=8 Hz), 7.51 (1, 1H, J=8 Hz), 7.34-7.21 (m, 3H), 7.14 (t, IH, J=7 Hz), 7.05 (s, IH), 6.95 (s,1H), 6.85 (d, IH, 18 Hz), 4.14 (t, 2H, J=6 Hz), 3.99 (s, 2H), 3.55 ) 2H, J=6 Hz), 3.33 (s, 3H), 3.09 (t, 2H, J=6 Hz), ٠ 2.93 ) 2H, J=6 Hz). جدول ‎١‏ ‏5 ‏لمن ‏8 ماج ‎VIVA‏
- AA —
R ‏رقم الإسم‎ ‏المركب‎ ‏“مر‎ 3-(5 -{ 2-[ (2- methoxyethy 1) )4- pyridin Y-Y = ylmethyl)amino] ethoxy}-1H-indol- 2-71(- % 2(IH)-quinolinone ~~ 3-(5 -{2-[ (2- methoxyethy 1) (2- pyridin ‏ع‎ ‎~2 ylmethyl)amino] ethoxy}-IH-indol- 2-y1)- sr 2(IH)-quinolinone ~~ 3-[5-(2-{(2-methoxyethy])[(6-methyl- 2- | ‏"م‎ ‎Ne pyridinyl)methyl]amino}ethoxy)-IH-indo he 1- 2- yI]- 2(1H)-quinolinone red 3-[ 5-(2-{ (2-methoxyethyl)[ (1-oxido-4- ‏حأ‎ ‎َْ 9 pyridinyl)methyl] ‏(ممنصة‎ ethoxy)-1Hindo
A 1- 2- y1]- 2( 1 H)-quinolinone ~~ 3-65 -{ 2-[ )2- methoxyethy 1) (1,3 thiazo | Y—Y ~ 1- 2ylmethyl)amino] ethoxy}-1H-indol-2- ‏ل‎ y1)2 (1H)-quinolinone va 3-(5 -{ 2-[ (1H - imidazo 1- 2- ylmeth yl) ‏احم‎ ‏و‎ (2methoxyethyl)amino] ethoxy} ‏-1و111-100-‎ ‏نح‎ 2yD)- 2(IH)-quinolinone ~~ 3-[ 5-(2-{ (2-methoxyethyl)[ (6-methoxy- 1-7
Ie 3pyridinyl)methyl]amino }ethoxy)-1Hindo wl 1- 2- y1J- 2( 1 H)-quinolinone
YIVA
— AS —_ ~~ 3-[ 5-(2-{ (2-methoxyethyl)[ (2-methyl-5- | ٠١-7 ~ pyrimidinyl)methyl]amino }ethoxy )-1H-
Pa indo 1- 2- y1]- 2( 1 H)-quinolinone ~~ 3-(5 -{ 2-[ (2- methoxyethy 1) (3- pyridin | ‏"ل‎ ‎= ylmethyl)amino }ethoxy-1H-indol- 2-y1)-
CL 2(1H)-quinolinone ~~ 3-(5 -{ 2-[ )2- methoxyethy 1) (5 - ١7-١ ‏ب‎ pyrimidin ylmethyl)amino] ethoxy }-1H- ‏ب“‎ indol- 2-y1)2(IH)-quinolinone ٠ ‏الرسم التخطيطي‎ ey, {
Ny 4:8] ‏]ا‎ 5 OIL ‏را‎ ٍ 9 ‏1س‎ 3.2 / 4
SW Tr { %
SW ‏اماق‎ ‎7 ‏[(بنزيل أوكسي) كربونيل] -؛- ميثوكسي -7- حمض كربوكسيليك‎ -١٠- )48 28) (Y=) ‏بيروليدين‎ © ‏مكافئ)‎ Y ‏جرامي؛‎ (sa ‏يضاف هيدريد الصوديوم 59 0 مجم؛ 1 ملي‎ “Y= ‏أوكسي) كربونيل] -؛- هيدروكسي‎ didi] -١- )48 28) ‏بعناية إلى محلول من‎ ‏مكافئ) في‎ Yo ‏جراني‎ {sx ‏جم « آلا ملي‎ ١ «) =v) ‏حمض كربوكسيليك بيروليدين‎
VIVA
4.0 - رابع هيدروفيوران ‎٠٠١(‏ ملي لتر) عند صفر”م؛ وتم تقليب الخلط الناتج لمدة ‎Ye‏ دقيقة. ويضاف يوديد الميثان ‎7,١١(‏ ملي لترء ‎YT‏ ملي جزئ جرامي؛ * مكافئ) وتتم تدفئثة الخليط حتى ‎A YY‏ ويقلب لمدة ‎Ye‏ ساعة. ثم خفف خليط التفاعل بمحلول بيكربونات صوديوم مشبعة ويغسل بخلات الإثيل ‎٠٠١ XY)‏ ملي لتر). ثم يتم تحميض الطبقة © المائية بمحلول ‎١ HCL‏ عياري حتى أس هيدروجيني ‎pH‏ ¥ وتستخلص بخلات الإثيل ‎٠٠١(‏ ملي لتر). ثم تخفف هذه الطبقة العضوية خلال سلفات الصوديوم وتركز لتعطي ‎-٠- )48 29)‏ [(بنزيل أوكسي) كربونيل] -؛- ميثوكسي -7- حمض كربوكسيليك بيروليدين (7-7) ‎'H NMR (400 MHz, CDC13) major rotamer: 6 7.40-7.25 (br m, 5H), 5.20 (s, 2H),‏ ‎(t, IH, J=7.4 Hz), 4.00 (m, 1H), 3.67 (dd, IH, J=11.4, 2.8 Hz), 3.57 (dd, IH, ٠‏ 4.52 ‎J=11.4, 4.6 Hz), 3.32 (s, 3H), 2.34 (m, 2H).‏ بنزيل )28 ‎(4R‏ -7- (هيدروكسي مثيل) ‎mE‏ ميثوكسي ‎-١-‏ بيروليدين كربوكسيلات )=( ‎Benzyl (2S,4R)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-1- pyrrolidinecarboxylate (3-3)‏ ‎Yo‏ يضاف محلول من معقد بوران- رابع هيدروفيوران في ‎OF «gs ¥ se V) THF‏ ملي لتر؛ ‎OF‏ ملي جزئ جرامي؛ 7,5 مكافئ) إلى محلول من )28 ‎-٠- (4R‏ [(بنزيل أوكسي) كربونيل] -؟- ميثوكسي -7- حمض بيروليدين طربوكسيلي ‎TF)‏ 4,17 جم ‎١5,١‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في رابع هيدروفيوران ‎Yor)‏ ملي لتر) عند صفرتم. تم تدفئة الخليط الناتج حتى ‎WTF‏ ويقلب لمدة ساعة واحدة. ويتم إخماد البوران ‎٠‏ _الزائد بعناية بالماء. ثم يقسم الخليط بين خليط ‎١ :١‏ من محلول كربونات صوديوم مشبعة ومحلول ملحي (00© ملي لتر) وخلات الإثيل ‎Ye)‏ ملي لتر). وتجفف الطبقة العضوية عبر كبريتات الصوديوم وتركز بعد ذلك. وتم تنقية الراسب بكروماتوجرافي عمود الوميض )0 ‎TY‏ هكسان في البداية؛ تتدرج حتى ‎7٠٠٠‏ خلات الإثيل) ليعطي بنزيل )25 48) -7- (هيدروكسي مثيل) -؛- ميثوكسي ‎-١-‏ بيروليدين كربوكسيلات ‎(FY)‏ ‎YO‏ في صورة زيت عديم اللون. ‎YAIYA‏
'H NMR (400 MHz, 001 major rotamer: 6 7.37-7.25 (br m, SH), 5.18 (d, IH,
J=12.4 Hz), 5.13 (d, 1H, J=12.2 Hz), 4.51 (dd, 1H, J=8.3,2.2 Hz), 3.86 (m, IH), 3.78 (dd, 1H, J=11.7, 2.2 Hz), 3.72 (br d, 1H, J=11.7 Hz), 3.61 (ddd, ‏بللا‎ J=9.8, 7.4, 60 2.2 Hz), 3.44 (dd, 1H, J=12.2, 4.4 Hz), 3.30 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.64 (m, 1H). ‏بيروليدين‎ -١- ‏-؛- ميثوكسي -؟- ([(مثيل سلفونيل) أوكسي] مثيل)‎ (4R 2S) ‏بنزيل‎ © ‏كربوكسيلات )6-7( ض‎
Benzyl (25,4R)-4-methoxy-2-{[ (methy Isulfonyl) oxy] methyl}-I- pyrrolidinecarboxylate (3-4) ‏مكافئ) إلى‎ ١,7 ‏يضاف كلوريد ميثان سلفونيل )10+ ملي؛ 7,77 ملي جزئ جرامي؛‎ -١- ‏محلول من بنزيل بنزيل (25؛ 48) -7- (هيدروكسي مثيل) -4- ميثوكسي‎ > ‏مكافئ) وثالث‎ ١ ‏ملي جزئ جرامي؛‎ ٠,88 can ١,5 (FF) ‏بيروليدين كربوكسيلات‎ ‏مكافئ) في ثاني كلور الميثان‎ V,0 ‏إثيل الأمين (794,© ملي؛ 7,87 ملي جزئ جرامي؛‎ ‏مللي لتر) عند صفرام. وتتم تدفئة الخليط الناتج حتى ١7م ويقلب لمدة ساعة‎ YY) ‏واحدة؛ وتم تقسيم خليط التفاعل بين محلول بيكربونات صوديوم مشبعة وثاني كلور ميان‎ ‏ملي لتر). وتجفف الطبقات العضوية المتحدة عبر سلفات الصوديوم وتركز.‎ £0 XY) ٠ ‏هكسان في البداية؛ يتدرج حتى‎ TY ev) ‏وتم تنقية الراسب بكروماتوجرافية عمود الوميض‎ ‏ميثوكسي -7- ([(مثيل‎ -4- (4R 28) ‏من خلات الإثيل) ليعطي بنزيل بنزيل‎ ٠ (6-7) ‏بيروليدين كربوكسيلات‎ -١- ‏سلفونيل) أوكسي] مثيل)‎
Benzyl (25,4R)-4-methoxy-2-{[ (methy sulfonyl) oxy] methyl}-1- pyrrolidinecarboxylate (3-4) ١ ‏في صورة زيت أصفر فاتح.‎ 'H NMR (400 MHz, CDC13) major rotamer: 6 7.37-7.25 (br m, SH), 5.17 (d, 1H,
J=11.8 Hz), 5.10 (d, 1H, J=11.8 Hz), 4.65 (dd, 1H, J=8.3, 3.8 Hz), 4.24 (br m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.68 (br d, IH, J=12.0 Hz), 3.45 (dd, 1H, J=12.0, 4.4 Hz), 3.30 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.12 (m, 1H). Yo ‏مخ‎
‏[(بنزيل أوكسي) كربونيل] -4- ميثوكسي‎ -٠- (4R 28) -# dfn ‏رباعي‎ ‎-١- ‏إندول‎ TH ‏بيروليدينيل) ميثوكسي) -1- )= كلور -*- كيونولينيل)‎ (0-Y) ‏كربوكسيلات‎ ‎tert- Butyl 5-( {(2S,4R)-1 -[(benzyloxy)carbonyl]4-methoxyl pyrrolidiny1] methoxy)- 2-(2-chloro- 3 quinolinyl)-1H-indole-1 -carboxylate (3-5) ° ‏ميثوكسي -؟- (لإمثيل‎ -4- (4R 28) ‏تم تسخين خليط من بنزيل بنزيل‎ (£7) ‏بيروليدين كربوكسيلات‎ -١- ‏سلفونيل) أوكسي] مثيل)‎
Benzyl (2S,4R)-4-methoxy-2-{[(methy 1sulfonyl) oxy] methyl}-1- pyrrolidinecarboxylate (3-4) ‏ملي جزئ‎ ١,١١ ‏مجم؛‎ £YY) ‏مكافئ)؛ "-اب‎ ١ ‏ملي جزئ جرامي؛‎ ٠,١١ cana YA. Ye
VY ‏ملي جزئ جرامي؛‎ ٠,77 ‏؛ مجم؛‎ YY) ‏مكافئ) وكربونات السيزيوم‎ ١ (al a ‏ملي لتر) عند ٠7”م لمدة ؟ ساعات. يقسم خليط التفاعل بين الماء‎ ©) DMF ‏مكافئ) في‎ ‏ملي لتر). وتجفف الطبقات العضوية المتحدة عبر سلفات‎ ٠ XY ( ‏وخلات الإثيل‎ ‏هكسان؛‎ 7٠٠٠١( ‏الصوديوم وتركز. وتتم تنقية الراسب بكروماتوجرافية عمود الوميض‎ (4R 25) -* ‏_يتدرج حتى 72460 خلات الإثيل في الهكسان) ليعطي مركب رباعي بيوتيل‎ ٠ ‏[(بنزيل أوكسي) كربونيل] -4 - ميثوكسي بيروليدينيل) ميثوكسي) -7- (7- كلور‎ -٠- (0-Y) ‏كربوكسيلات‎ -١- ‏إندول‎ -1H- ‏كوينولينيل)‎ -7- 'H NMR (400 MHz, CDC13) major rotamer: 68. 17 (m, 2H), 8.08 (d, 1H, J=8.5
Hz), 7.87 (br ‏به‎ 1H, J=8.6 Hz), 7.78 (t, 1H, 18.4 Hz) 7.61 (t, 1H, J=8.4 Hz), 7.38- 7.22 (br m, 5H), 7.10 (br s, 1H), 6.94 (br m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.17 (br s, 2H), 4.35 ٠ (br m, 2H), 4.16 (br m, 2H), 3.60 (br m, 2H), 3.34 (s,3H), 2.88 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.23 (m, 1H). ‏-؛- ميثوكسي‎ (AR ‏([(28؛‎ mo ‏كلور -7- كوينولينيل)‎ -7( =Y ‏رباعي بيوتيل‎ (1-1) ‏كربوكسيلات‎ -١- ‏بيروليدينيل] ميثوكسي) -111- إندول‎
VIVA
— سمو ‎tert- Butyl 2-(2-chloro-3-quinolinyl)-5- }[(2S,4R)4 ethoxypyrrolidinyl]‏ ‎methoxy} -1H-indole-1- carboxylate (3-6)‏ ‎'"H NMR (300 MHz, CD;0D) & 8.41 (s, IH), 8.23 (d, 1H, J=9.3 Hz), 8.02 (br t, 2H,‏ ‎J=7.1 Hz), 7.86 (br t, 1H, J=7.9 Hz), 7.70 (br t, 1H, 128.1 Hz), 7.25 (d, 1H, J=2.4‏ ‎Hz), 7.09 (dd, 1H, J=9.0, 2.7),6.73 (s, IH), 4.45 (m, 1H), 4.23 (br m, 3H), 3.51 (br °‏ ‎d, IH, J=12.7 Hz), 3.41 (dd, IH, J=12.7, 3.4 Hz), 3.40 (s, 3H), 2.47 (m, IH), 2.06‏ ‎(m, 1H).‏ ‎(4R 28) -7[( =o) -*‏ -؛- ميثوكسي بيروليدينيل] ميثوكسي) -111- إندول -7- يل) -؟- (113)- كوينوليتون ‎(V=7)‏ ‎-{[(2S,4R)-4- methoxypyrrolidinyl] methoxy IH -indol-2-yl)-2(1H)- Yo‏ 5(-3 ‎quinolinone (3-7)‏ يسخن محلول من رباعي رباعي بيوتيل ؟7- (7- كلور —¥— كوينولينيل) ‎—o—‏ ([(25؛ ‎(4R‏ -؛- ميثوكسي بيروليدينيل] ميثوكسي) -111- إندول ‎-١-‏ كربوكسيلات )1-1( ‎tert- Butyl 2-(2-chloro-3-quinolinyl)-5- }[(2S,4R)4 ethoxypyrrolidinyl]‏ ‎methoxy}-1H-indole-1- carboxylate (3-6) Yo‏ ضحت 7 مجمء ‎+r OV‏ ملي جزئ جرامي) في خليط ‎١ iA‏ من حمض الخليك والماء (5 ملي لتر) عند 274 لمدة ‎١,8‏ ساعة. ويبرد خليط التفاعل ويركز؛ وتتم تنقية الراسب بكروماتوجرافية السائل عكسي- الطور (ماء 11.0/ 011:07 بنسبة وزن 1ر70 ‎(TFA‏ ‏ليعطي ‎(4R 2S) -7[( —0) =F‏ -؛- ميثوكسي بيروليدينيل] ميثوكسي) -111- إندول - ‎—(1H) -7- )لي-١ 0 ٠٠‏ كوينولينون ‎(V-Y)‏ ‎-{[(2S,4R)-4- methoxypyrrolidinyl] methoxy IH -12001-2-71(-2)011(-‏ 5(-3 ‎quinolinone (3-7)‏ في صورة صلب أصفر. ‎(s, IH), 7.75 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.53 (br t, IH,‏ 8.45 ة برطفيص ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎J=7.8 Hz), 7.38 (d, 1H, 18.9 Hz), 7.38 (d, IH, J=8.1 Hz), 7.29 (br t, IH, 127.3 Hz), Yo‏ ‎VIVA‏
ع4 - 7.19 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.89 (dd, 1H, J=8.8, 2.4 Hz), 4.39 (dd, 1H,
J=102,2.8 Hz), 4.25 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H, J=13.9,6.9
Hz), 3.41 (dd, 1H, J=12.6, 3.6 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.45 (br dd, IH, J=13.9,6.5 Hz), 2.05 (m, IH). ‏في جدول ¥ بأسفل بالتعديل البسيط للبروتوكولات‎ 7١-7 ‏حتى‎ AST ‏تحضر المركبات‎ © -١- )48 28) ‏الموصوفة بأعلى. بالنسبة للأمثلة "-1 حتى 15-7 تم إستخدام‎ ‏[(بنزيلوكسي) كربونيل] -؛- هيدروكسي -7- بيروليدين حمض كربوكسيلي في صورة‎ ‏يتم إستخدام 18501 في مكان يوديد الميثان في‎ ١5-* ‏حتى‎ ١7-7 ‏مادة أولية. وللأمثلة‎ ‏يتم‎ =F oY =r ‏الخطوة الأولى للتتابع الموصوف في الرسم التخطيطي ©. للأمثلة‎ -١ ‏(ثلاثي بيوتوكسي كربونيل) -؛ - حمض بيبريدين كربوكسيلي و‎ -١ ‏إستخدام‎ ٠ ‏حمض بيبريدين كربوكسيلي كمادة أولية؛ على‎ TT ‏(رباعي بيوتوكسي كربونيل)‎ ‏و 9-7 كما يلي:‎ AY ‏الترتيب. يكون طيف الرنين النووي المغناطيسي المختار لكل من‎ 3-8, 'H NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 11.1 (s, 1H), 9.27 (brs, IH), 8.62 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.68 (d, IH, J=8 Hz), 7.51 (t, IH, J=8 Hz), 7.34 (d, IH, J=8 Hz), 7.29 (t, IH, 1-7 Hz), 7.19 (4, IH, J=8 Hz), 7.07 (d, IH, J=2 Hz), 6.96 (br s, IH), 6.87 (dd, 1H, ٠ 1-8, 2 Hz), 4.25 (d, 1H, J=14 Hz), 4.05 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.58 (d, 1H, J=14
Hz), 3.36-3.22 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.96 (m, 1H). 3-9, 'H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 8 12.2 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 8.51 (s,
IH), 8.13 (d, 2H, J=7 Hz), 7.72 (d, IH, J=7 Hz), 7.51 ) 1H, J=8 Hz), 7.42-7.32 (m, 4 H), 7.24 (t, IH, 18 Hz), 7.20 (s, IH), 7.05 (s, 1H), 6.74 (dd, IH, ]=8,2 Hz), 4.13 ٠٠ (d, IH, J=14 Hz), 4.04 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.54 (d, 1H, J=14 Hz), 3.20 (s, 3H), 3.20-3.13 (2H), 2.31 (m, 1H), 2.01 (in, 1H), 1.86 (m, 1H). جدول ؟ 0 !١ ‏اه‎ ‏ل‎ ma
- qo —
R ‏رقم الإسم‎ ‏المركب‎ ‏ل‎ 3-[5-({(2S,4R)-4-methoxy-1-[(2-methyl-5 | ‏“حم‎ ‏ها‎ -pyrimidinyl)methyl]pyrrolidinyl
OA {methoxy)-IH-indol-2-y1]-2(1H)- quinolinone 3 ‏ض‎ 3-[5-({(28,4R)-4-methoxy-1-[(1-oxido-4- | ‏و‎ ‎Hy pyridinyl)methyl Jpyrrolidinyl} methoxy)- o 1 H - indol- 2- y1]-2(1H)-quinolinone ‏رب‎ 3-(s-{[ (2S 4R)-1-benzyl-4- yao 707 in methoxypyrrolidinyljmethoxy}-1H-indol- 9 2-y1)- 2(1H)-quinolinone <Q Benzyl (2S,4R)-4-methoxy- 2-( {[2-(2- ‏حلا‎ ‎5 ‏م‎ oxo01,2-dih ydro- 3-quinoliny1)-1H- indol- pe 5yl]Joxy}methyl)-1-pyrrolidinecarboxylate pe methylpyrrolidinyljmethoxy}-1H-indol- 2- © yl)- 2(1H)-quinolinone
Ny (2R,4R)-4-methoxy- 2-( {[2-(2-0x0-1,2- ١+ of de dihydro-3-quinolinyl)-IH-indol-5-ylJoxy} ° vl methyl)pyrrolidinium trifluoroacetate
YIVA
AS 3-( 5-{[(2ZR,4R)-1-ethyl-4methoxy VEY ©» pyrrolidinylJmethoxy}-1H-indol 2- y1)- ‏ب‎ 2(1H)-quinolinone ) ‏مرح‎ (2R,4R)-1- benzyl-4-methoxy-2-({[2-2- | ‏مد‎ ‎~ Ae 0x0-1,2-dihidro 3-quinolinyl)-IH-indol-5- ylJoxy} methyl)pyrrolidinium trifluoroacetate 3-[5-{[(2R,4R)-4- methoxy-1-[(1-oxido- ١ ١-؟‎
Ao 4-pyridinyl)methyl] pyrrolidinyl} methoxy)-1H-indol-2-yl] 2(1H)- quinolinone our 3-(5-{[(2R,4R)-4- ‏لاا‎ ‎2 hydroxypyrrolidinyl] ‏-1[مص111-1- 7< <مطاعدد‎ ot 7 2-71(- 2(1H)-quinolinone ‏ا‎ 3-[5-{[(2R,4R)-4- methoxy-1-[(1-oxido- ‏يا‎ ‎4-pyridinyl)methyl] pyrrolidinyl} od Ns methoxy)-1H-indol-2-y1] 2(1H)- quinolinone i benzyl(2R,4R)-4- hydroxy- 2-( {[2-(2- ١+ 0 oxol ,2-dih ydro- 3-quino liny 1)-1 11 - 7 8 ‏ض‎ indol- 5ylJoxy}methyl)-1- pyrrolidinecarboxylate ‏احا‎
‎3-({[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)- | Y.—¥‏ 7 ‎SH E 1H-indol-5-yl]Joxy} methyl)piperidinium‏ ‎trifluoroacetate‏ 2 ‎i 4-({[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)- | Y)-¥‏ ‎1H-indol-5-yl]oxy} methyl)piperidium‏ ع ‎Si‏ ‎fl trifluoroacetate : |‏ مخطط ؟ ا نما ‎wn‏ 2 ‎o‏ ‏ض نا بن مص م : 2 ‎-7(-١‏ ([- (7- أوكسو -١؛‏ 7- ثاني هيدرو -7- كوينولينيل) ‎-١-‏ هيدروجين- إندول —0— يل] أوكسي) إثيل) -؛- بيبريدين حمض كربوكسيليك إثيل إستر ‎)٠-4(‏ ‎1-(2-{[2-(2-0%0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-1H - indol - 5-ylJoxy}ethyl)-4- °‏ ‎piperidinecarboxylic acid ethyl ester (4-1)‏ تم تخليق المركب ؛-؟ بالبروتوكول الموصوف في الرسم التخطيطي ‎١‏ بأعلى. ‎-7(-١‏ ([7- (7- أوكسو -٠ء‏ 7- ثاني هيدرو -7- كوينولينيل) ‎TV‏ هيدروجين- إندول —0— يل] أوكسي) إثيل) == بيبريدين حمض كربوكسيليك ‎(Y=£)‏ ‎1-(2-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-1H - indol - 5-ylJoxy}ethyl)-4- ٠١‏ ‎piperidinecarboxylic acid (4-2) |‏ يذاب ‎SY) SY) -7(-١‏ أوكسو ‎JB SY a‏ هيدرو ‎Yo‏ كوينولينيل) ‎-١-‏ ‏هيدروجين- إندول -*- يل] أوكسي) إثيل) -؛- بيبريدين حمض كربوكسيليك إثيل إستر ‎YIVA‏
- ‏م8‎ ‏ملي لتر).‎ ٠١( MeOH ‏مكافئ) في‎ ١ ‏مللي جزئ جرامي؛‎ ١70 ‏مجمء‎ ١748 ‏(؛-اء‎ ‏مكافئ) ويدفء المحلول عند‎ ٠١ ‏عياري (+ ملي لترء‎ ١ ‏يضاف هيدروكسيد صوديوم‎ ‏لمدة © ساعات. ويركز التفاعل؛ ويتم تعليق الراسب في ؛ ملي لتر من الماء. ثم‎ م٠‎ = ‏عياري ليعطي ١-(؟- ([7- (7- أوكسو‎ ١ ‏يعادل هذا المعلق بحمض هيدروكلوريك‎ ‏هيدروجين- إندول = يل] أوكسي) إثيل)‎ -١- ‏ثاني هيدرو -7- كوينولينيل)‎ -7 ١ )٠- 4( ‏بيبريدين حمض كربوكسيليك‎ -4- 1-(2-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-IH - indol - 5-ylJoxy}ethyl)-4- piperidinecarboxylic acid (4-2) ‏في صورة صلب أصفر.‎ "HNMR (300 MHz, CD;0D) ‏ة‎ 8.45 (s, IH), 20 7.74 (d, IH, J=8 Hz), 7.53 ‏با)‎ IH, ١ 1-8 Hz), 7.38 (m, 2H), 7.28 (t, IH, J=8 Hz), 7.19 (s, IH), 7.16 (s, IH), 6.88 (dd, IH,
J=9, 2 Hz), 4.34 ) 2H, J=5 Hz), 3.53 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.95 (m, 2H). ‏حتى ؛-6١ في جدول ؛ بأسفل عن طريق تعديلات‎ PoE ‏ويتم تصنيع المركبات‎ ‏بسيطة في ظروف التحلل المائي الموصوف بأعلى. ويتم تحضير المواد السابقة المناظرة‎ Vo .7 ‏و‎ ١ ‏للإستر بالألكلة الكيميائية بشكل مشابه للموصوف في المخططات‎ 4-3, 11 NMR(400 MHz, CD;0D) 8 8.44 (s, IH), 7.74 (d, 1H, J=8 Hz), 7.52 (t, 1H, J=7 Hz), 7.34 (d, IH, J=8 Hz), 7.28 ) IH, J=7 Hz), 7.18 (br 5, 1H), 6.92 (d,
IH, J=8 Hz), 4.36 (t, (t, 2H, J=5 Hz), 3.74 (t, 2H, J=5 Hz), 3.62 (t, 2H, J=5 Hz), 3.45 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.61 (t, 2H, J=5 Hz). 4-4, IH NMR (400 MHz, DMSO- ٠ de) 5 12.1 (s, IH), 11.5 (s, 1H), 8.50 (s, IH), 7.73 (4, IH, J=8 Hz), 7.51 (t, IH, J=8
Hz), 7.42 (d, IH, J=8 Hz), 7.37 (dH, J=8 Hz), 7.25 ) IH, J=8 Hz), 7.21 (s, IH), 7.05 (s, IH), 6.76 (dd, 1H,J=8,2 Hz), 4.02 (m, 2H), 3.15-2.75 (m, 4H), 2.4-1.5 (m, 9H).
Yo ‏ما‎
8 ‏جدول ء‎ ‏زر‎ <> 3 > 0
R ‏رقم الإسم‎ ‏المركب‎ ‎on, N-(2-methoxyethyl)-N-(2-{[2-(2-0x0-1,2- Yt dihydro-3-quinolinyl)-1H-indol-5- - ylJoxy}ethyl)-beta-alanine 1-(3-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3quinolinyl)- ‏ع‎ ‎IH-indol-5-yl]oxy} propyl)-4- piperidinecarboxylic acid ™ 3-[ (2S,4R)-4-methoxy- 2-( {[2-(2-0x0-1 ,2- | ©—¢ ‏ا ته‎ dihydro-3-quinolinyl)-IH-indol-5
De " yl] oxy} methyl) pyrrolidinyl Jpropanoic acid
T [(2S,4R)-4-methoxy-2-( {[2-(2-0x0-1 ,2- 1-4 ‏“رز‎ dihydro-3-quinolinyl)-IH-indol-5- 0 ylJoxy}methyl)pyrrolidinyl]acetic acid ‏و‎ 4-] (2S,4R)-4-methoxy-2-( {[2-(2-0x0-1,2- ‏4ل‎ ‎5 ‏ابا‎ dihydro-3-quinolinyl)-1H-indol- 5}methyl)pyrrolidinyljbutanoic acid
YIVA
- ١و.‎ — ‏سر‎ 1-(3-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3quinolinyl)- ‏م‎ ‏مر‎ 1H-indol-5-yl]Joxy} propyl)-3- piperidinecarboxylic acid [(2-methoxyethyl)(2-{[2-(2-0x0-1,2- 9-8 ‏ا اال اص الس‎ ‏ب‎ dihydro-3-quinolinyl)-1H-indol-5- yl] co En ©
I~, 4-[ (2-methoxyethyl)(2-{[2-(2-0x0-1 ,2- Yet “ dihydro-3-quinolinyl)-1H- indol-5- or ylJoxy}ethyl)amino] butanoic acid 1-(2-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3quinolinyl)- Yy-¢ = 1H-indol-5-y1] oxy}ethyl)-3-
A} ‏“ات‎ ‎1-(3-{[2-(2-0%x0-1,2-dihydro-3quinolinyl)- ١-86 ‏ا‎ 1H-indol-5-ylloxy} propyl)- 2- ’ 8 piperidinecarboxylic acid 0 1-(2-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3quinolinyl)- ١-+ ~~ 1H-indol-5-yl]Joxy}ethyl)-4- piperidinecarboxylic acid
IY As ¢ 2-carboxy-N-(2-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- ١٠-4 ‏؛ِ‎ ¥ quinolinyl)-1H-indol-5-yl]oxy} ethyl) etha- i ١ naminium trifluoroacetate ‏حا‎ po \ ٠ ١ _ > N-(2-carboxyethyl)- N-(2-{[2-(2-0x0-1,2- Yo—t¢ 3 / : ‏ا‎ .
SN Aor dihydro-3-quinolinyl)-IH-indol-5-
F . . ( ‏ب"‎ ylJoxy}ethyl)cyclopropanaminium
CH : trifluoroacetate ju N-cyclobutyl- N-(2-{[2-(2-0x0-1,2dihydro- | )1-¢ ‏؛ِ لمن‎ 3-quinolinyl)-H-indol-5ylJoxy }ethyl)-beta- du alanine o ‏الرسم التخطيطى‎ ‏مس"‎ i ran 1 TRSCL
TEI, ‏م 16 لالت‎
HOOK
1 5.3 ‏بي‎ >
LDA, BEM ١ 0 ase THC RL THE ‏وباي مم‎ 53 23 0 9 ‏ايت ا‎ 1 = ag. SE ACE esi roflax \ 3 $x
Ba €) a \ ‏بسلا‎ ‎2 FE pyr 11 " ‏تعر‎ _ 0 , ‏تعنتل إخلئاة1‎ PESO ‏ل‎ \ Tir
EL CNN, ‏بتر‎ ‎6 ‎£5 ‎Bee 8 ‏ين‎ 3 A
N ‏)ابم‎ - 2 . TYTN © ‏أ مداخ‎ [ 4 / ١ ‏مضت‎ 1 NH 80 > \ { CHC ‏وات رت نم‎ AcOH, ‏م‎ 171 4 4 6 Boe 0 # \ ‏مكو‎ 1:7 ‏صر‎ nN NEL 5 es ‏ب‎ ‏اويا 8 نأ‎
HA a
VIVA yay
M A ‏سا‎ ٍ ‏مير دل‎ sn (Y-0°) ‏يل)- ميثانول‎ =o ‏هيدروجين - إندول‎ -١( (IH-Indol-5-yl)-methanol (5-2) ‏هيدروجين - إندول =0= حمض‎ -١ ‏يضاف إلى محلول مقلب ميكانيكياً من‎ ‏ملي جزئ جرامي) في رابع هيدروفيوران‎ VTE aa 70,01 Amo) ‏كربوكسيليك‎ 0 ‏مولار‎ ١ LAH ‏ملي لتر) عند درجة الحرارة المحيطة ببطء محلول من‎ 0+ +) (THF) ‏ملي جزئ جرامي؛ 1,0 مكافئ). ويسخن‎ VAT ‏ملي لترء‎ VAT) ‏الطولوين‎ (IM) ‏خليط التفاعل بالإرتجاع لمدة ساعة واحدة؛ ويبرد فجائياً بالثلج؛ ويقسم بين خلات الإثيل‎ ‏وتغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛‎ NaHCO; ‏وبيكربونات صوديوم مائية مشبعة‎ ‏وتركز في الفراغ. ويتصلب المنتج‎ (MSOs) ‏وتفصل؛ وتجفف على كبريتات ماغنسيوم‎ ٠ (A ‏ملي‎ Yoo) ‏الخام عند بقاؤه تحت ضغط مختزل. تم تعليق الصلب الخام في الهكسان‎ ‏ويجمع بالترشيح ويجفف بالهواء‎ oJ ‏ملي لتر)؛ ويقلب طوال‎ ٠١( ‏وخلات الإثيل‎ ‏ليعطي المنتج المرغوب في صورة صلب بني فاتح.‎ 'H NMR (400 MHz, CDCl;) & 8.24 (br s, IH), 7.62 (s, IH), 7.36 (d, IH,
J=8.4 Hz), 7.23 (d, IH,J=8.4 Hz), 7.20 (s, IH), 6.54 (s, IH), 4.75 (s, 2H), 1.68 (s, © [H). ‏حمض‎ -١- ‏(رباعي بيوتيل- ثاني مثيل- سيلانيل أوكسي مثيل)- إندول‎ —O (Y=0) ‏كربوكسيليك ثلاثي بيوتيل إستر‎
VIVA
١ 5-(tert- Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (3-3) ‏هيدروجين - إندول =0— يل)- ميثانول‎ -١( ‏تم معالجة محلول مقلب من‎
‎(1H-Indol-5-yl)-methanol (5-2) :‏ هه )0~ 7 ‎١١7,١ can ٠9‏ ملي جزئ جرامي) في ثاني كلور الميثان ‎dichloromethane‏ ‎Yo)‏ ملي لتر) عند درجة الحرارة المحيطة بثاني أيزوبروبيل إثيل أمين ‎diisopropyl‏ ‎ethylamine‏ )¥9 ملي لترء؛ 174,7 ملي جزئ جرامي» ‎١‏ مكافئ)؛ كلوريد ‎“ol‏ ‏بيوتيل ثاني مثيل سيليل ‎YA) tertbutyldimethylsilyl chloride‏ جم ‎١77,7‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎٠,٠١‏ مكافئ) و 4؛- ‎NN)‏ ثاني مثيسل أمين) بيريدين -4-04,33 ‎dimethylamino) pyridine) +‏ (/77, جم؛ ‎١١١١‏ ملي جزئ جرامي» ‎٠0١‏ مكافئ) يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة؛ يركز في الفراغ؛ ويقسم بين خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وحمض هيدروكلوريك -5, عياري ‎«0.5N-HCI‏ وتغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ تفصل؛ تجفف على كبريتات ماغنسيوم (,04880؛ تركز في الفراغ لتعطي سيليل إثيل ‎silylether‏ خام في صورة صلب بني فاتح. ويذاب المنتج ‎Yo‏ الخام وثاني- رباعي- بيوتيل ثاني كربونات (17,9 جم؛ ‎١7,7‏ ملي جزئ جرامي) في ثاني كلور الميثان ‎Vo)‏ ملي لتر) ويقلب عند درجة الحرارة المحيطة في وجود ‎NN)‏ ‏ثاني مثيل أمين) بيريدين ‎١١,١ can) TY) 4-(N,N-dimethylamino)‏ ملي جزئ جرامي) لمدة ساعثين. ويركز خليط التفاعل في الفراغ؛ ويقسم بين خلات الإثيل ‎ethyl‏ ‎acetate‏ وحمض هيدروكلوريك ‎١,59-‏ عياري 0.511101. وتغسل الطبقة العضوية ‎٠‏ - بمحلول ‎(ale‏ وتفصل؛ وتجفف كبريتات ماغنسيوم (ه14850) وتركز في الفراغ لتعطي الزيت الخام. كروماتوجرافية (8:02؛ ‎7٠١‏ خلات الإثيل في الهكسان) أعطت *- (ثلاثي بيوتيل- ثاني مثيل- سيلانيل أوكسي مثيل) - إندول ‎-١-‏ حمض كربوكسيليك ثلاثي
‎(Y=0) ‏بيوتيل إستر‎ 5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (5-3) Yo
‎YAVA
EP
‏كصلب أبيض.‎ ‏يرا‎ NMR (400 MHz, CDCl5) 8 7.97 (d, IH, J=8.0 Hz), 7.47 (d, IH, J=3.2 Hz), 741 (s, IH), 7.15 (d, IH, J=7.7 Hz), 6.44 (d, IH, J=3.6 Hz), 4.72 (s, 2H), 1.56 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). ‏رباعي بيوتيل‎ -١- ‏(رباعي بيوتيل- ثاني مثيل- سيلانيل أوكسي مثيل)- إندول‎ 0 © (£-0) ‏أوكسي كربونيل إندول -7- حمض بورونيك‎
S-(tert- Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-indole-1 -carboxylic acid tert-butyl ester (5-4) -١- ‏إلى محلول مقلب من (رباعي بيوتيل- ثاني مثيل- سيلائيل أوكسي مثيل)- إندول‎ ‏ملي جزئ جرامي)‎ VoL ‏جم‎ YAY ‏حمض كربوكسيليك رباعي بيوتيل إستر (©-؛‎ ٠ ‏ملي لتر) ثم ببطء إضافة عند -7/8أم محلول من‎ £0 ( THF ‏في رابع هيدروفيوران‎ ‏ملي لثرء 165,1 ملي‎ An) OM ‏ثاني أيزوبروبيل أميد الليثيوم في رابع هيدروفيوران‎ ‏عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعة واحدة؛‎ Jeli ‏جزئ؛ 1,0 مكافئ). ويقلب خليط‎ ‏ويعالج برابع مثيل البورات؛ وتتم التدفئة حتى درجة الحرارة المحيطة ويقسم بين خلات‎ ‏عياري ل©0.51-110. وتغسل الطبقة‎ ٠١,59- ‏وحمض هيدروكلوريك‎ ethyl acetate ‏الإثيل‎ ٠ ‏وتركز في‎ (MgSO) ‏العضوية بمحلول ملحي؛ وتفصل؛ وتجفف كبريتات ماغنسيوم‎ ‏الفراغ لتعطي الصلب الخام. ويسخن المنتج الخام مع الهكسان متبوعاً بالترشيح والتجفيف‎ ‏بالهواء يعطي حمض البورونيك المرغوب )£70( في صورة مسحوق أبيض.‎ 'H NMR (400 MHz, CDCly) ‏ة‎ 7.96 (d, IH, J=6.8 Hz), 7.54 ‏,ة)‎ IH), 7.47 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.10 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 1.74 ) 9H), 0.95 (s, 9H), 011 ٠٠ (s, 6H). (0-0) ‏هيدروجين - كوينولين -7- ون‎ TV ‏يوديد‎ TY 3-Iodo-1H-quinolin-2-one (5-5) ٠١ «Y=1) 2-chloro-3-iodoquinoline ‏تم وزن ”- كلور -7- يوديد كوينولين‎
VYo) 750 ‏مائي‎ acetic acid ‏ملي لتر وعلق في حمض خليك‎ YOu ‏جم) داخل دورق‎ Yo ‏اخ‎
‎١.0 -‏ - ملي لتر). سخن الخليط حتى ١٠٠7م‏ وسمح له بالإرتداد لمدة ‎٠١‏ ساعة حتى إكتمال تحليل ‎TLC‏ لخليط التفاعل الخام. سمح للخليط بالتبريد حتى درجة الحرارة المحيطة متبوعاً بالتخفيف بالماء ‎٠05‏ ملي لتر. وتم عزل معلق الناتج المطلوب الناتج بالترشيح المفرغ متبوعاً بالغسل بالماء )04 ملي لتر). ويزال الماء وبقايا حمض الخليك تحت © التفريغ لمدة 0 ساعات ليعطي الكوينولينون ‎quinolinone‏ المرغوب في صورة مسحوق أسمر ضارب إلى الصفرة )50( ‎(br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.65 (d, 1H,‏ 12.13 ة ‎١11 NMR (400 MHz, CDCl3)‏ ‎Hz), 7.54 (m, 1H), 7.31 (d, IH, J=8.0 Hz), 7.20 (m, 1H).‏ 1=7.5 ‎-٠‏ هيدروكسي مثيل -7- (7- ‎Yu‏ ثاني هيدرو - كوينولين -- يل)- ‎٠‏ إندول ‎-١-‏ حمض كربوكسيليك ثلاثي بيوتيل إستر ‎(V=0)‏ ‎H ydroxymethy 1- 2-(2-0x0-1 ,2-dihydro-quinolin - 3yl)-indole-1-carboxylic‏ - 5 ‎acid tert-butyl ester (5-7)‏ ينزع غاز من خليط مقلب من أيوديد كوينولينون ‎٠١ 0-0) jodoquinolinone‏ جم؛ 4 ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ)؛ حمض البورونيك ‎V,0 «0=1) boronic acid‏ جم؛ ‎١840 Yo‏ كلي جزئ جرامي؛ 0+ مكافئ)» مكرر رباعي (ثالث فنيل فوسفين ‎(triphenylphosphine‏ البلاديوم ‎٠,48 aa), VY) palladium‏ ملي جزئ جرامي؛ 4 ‎٠٠‏ ‏مكافئ) وكلوريد الليثيوم ‎١١١,7 ax £,79) lithium chloride‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ ‏مكافئ) ثاني أوكسان ‎2M / dioxane‏ من كربونات صوديوم مائية ‎aqueous Na;CO3‏ وسخن حتى ‎BPAY‏ حتى لا يظهر حمض البورونيك عن طريق كروماتوجرافية الطبقة ‎٠‏ _الرقيقة. أضيف كمية أخرى من حمض البورونيك ‎١.7(‏ مكافئ) إلى خليط التفاعل حتى يستهلك كل يوديد كوينولينون ‎jodoquinolinone‏ )0-0( بالكامل )1,0 مكافئ من حمض البورونيك ‎(boronic acid‏ ©-؛ كلية). ويقسم خليط التفاعل بين خلات الإثيل وبيكربونات صوديوم مائية مشبعة. وتغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وتفصل؛ وتجفف على كبريتات ماغنسيوم ‎(MSO)‏ وتركز في الفراغ. ويذاب الزيت الخام ‎=o)‏ ‎Yo‏ 1١)في‏ رابع هيدروفيوران ‎٠٠١( THF‏ ملي لتر). وتنقل إلى زجاجة ‎PEG‏ ويعالج عند ‎YAVA‏
‎١.١ -‏ - صفر”م بواسطة 117- بيريدين ‎V0) pyridine‏ ملي لتر) ويقلب لمدة ساعة واحدة عند درجة الحرارة المحيطة. ويقسم خليط التفاعل بين خلات الإثيل وبيكربونات صوديوم ‎Agile‏ مشبعة. وتغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وتفصل؛ وتجفف (كبريتات ماغنسيوم) وتركز في الفراغ. ويسحق الصلب الخام مع خلات الإثيل والهكسان؛ ويجمع. © الترشيح ويجفف بالهواء ليعطي المنتج المرغوب ‎(V=0)‏ في صورة صلب أصفر فاتح. ‎'H NMR (500 MHz, 101150-20 § 12.1 (s, IH), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, 1H,J=8.5 Hz),‏ ‎IH, J=7.5 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.52 (t, IH, J=7.5 Hz), 7.35 (d, H, J=8.5 Hz),‏ ,4( 7.74 ‎(d, IH, J=7.5 Hz), 7.22 ) IH, J=7.5 Hz), 6.77 (s, IH), 5.21 (t, 1H, J=5.5 Hz),‏ 7.30 ‎(d, 2H, J=5.5 Hz), 1.35 (s, 9H).‏ 4.60 ‎٠‏ #- فورميل -7- (7- أوكسو ‎Om‏ 7- ثاني هيدرو- كوينولين ‎(Br‏ إندول ‎-١-‏ ‏رباعي بيوتيل إستر حمض الكربوكسيليك ‎(A=0)‏ ‎5-Formyl-2-(2-0x0-1,2-dihydro-quinolin-3-y1)indole-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester (5-8)‏ ثم وزن ‎MnO;‏ منشط من قبل )0,£¥ ‎١١ can‏ مكافئ) والكحول ‎«Y=0) alcohol‏ ‎٠,7 ٠‏ جم؛ ‎١‏ مكافئ) داخل دورق سعته ‎١‏ لتر وتم تعليقه في ثاني كلور ‎ue‏ جاف ‎dry dichloromethane‏ )© ملي لتر). سخن خليط ‎Jeli‏ حتى ‎ooo‏ وإكتمل بكروماتوجرافية الطبقة الرقيقة بعد ساعة واحدة. وسمح للخليط بالتبريد حتى درجة الحرارة وأزيل أكسيد (أكاسيد) المنجنيز بالترشيح التفريغي. وتم سحق الوسادة الناتجة من الأكاسيد على المرشح مع ‎THF‏ ساخن ورشح المذيب ‎ADA‏ تحت التفريغ لإزالة أي منتج ‎Ge ٠‏ الأكاسيد. وركز الرشيح الناتج في الفراغ ليعطي الألدهيد الخام في صورة صلب .. أصفر. وسحق الصلب مع الميثانول ‎٠١(‏ ملي لتر) وخلات الإثيل )10 ملي لتر) متبوعاً بالترشيح التفريغي لعزل المنتج الخام. وجفف الألدهيد الأصفر- الفاتح تحت التفريغ (- ‎(A‏ ‎VIVA‏
- ١و7‎ 'H NMR (500 MHz, DMSO-d) 512.15 (s, 1H), 10.08 (s, IH), 8.26 (d, IH, 1-5
Hz), 8.24 (d, IH, 1=8.5 Hz), 8.15 (s, IH), 7.90 (dd, 1H, 1=8.5, 1.5 Hz), 7.77 (d, IH, 1=7.5 Hz), 7.55 (m, IH), 7.37 (d, IH, 1=8.5 Hz), 7.24 (m, 1H), 7.01 (s, 1H). 0 )£— ميثان سلفونيل بيبرازين ‎-١-‏ يل مثيل) -7- (7- أوكسو -١ء ‎-١‏ ثاني هيدرو - كويتولين -- يل) إندول ‎-١-‏ رباعي بيوتيل إستر حمض كربوكسيليك )370( ‎5-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-(20x0-1,2-dihydro-quinolin-3-yl)-‏ ‎indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (5-9)‏ إلى محلول مقلب من الألدهيد ‎can 7,0٠ (A=0) aldehyde‏ 0,10 ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) وملح حمض الخليك 7<- ميثان سلفونيل بيبرازين ‎N-‏ ‎You an 7 ) methanesulfonylpiperazine acetic acid salt ٠‏ ملي جزئ جرامي؛ ؛ مكافئ) في ثاني كلور الإيثان ‎dichloroethane‏ )£44 ملي لتر) عند درجة حرارة المحيطة حمض الخليك ‎V,Y) acetic acid‏ ملي لتر). وتتم معالجة خليط التفاعل بثالث أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ويقلب لمدة ؟ ساعات. ويوقف التفاعل عند ‎VT‏ من التحويل ويعالج بكبريتات الماغنسيوم و ‎١‏ جم ‎Yo‏ أخرى من الهيدريد ‎hydride‏ بعد التقليب الإضافي ‎sad‏ ساعة واحدة يكتمل التفاعل. ويقسم خليط التفاعل بين خلات الإثيل وبيكربونات صوديوم مائية مشبعة. ويعاد غسل الطبقة العضوية مرة واحدة بواسطة بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ثم محلول ملحي؛ وتفصل»؛ وتجفف عبر كبريتات الصوديوم؛ وتركز في الفراغ. ويذاب الصلب الخام في ثاني مثيل فورماميد ويعالج بواسطة كربون منشط. ويركز المحلول المرشح سيليت حتى ‎٠‏ يصبح شراباً الذي تم سحقه بسرعة مع الميثانول ‎٠٠١(‏ ملي لتر). ويجمع الصلب الناتج بالترشيح؛ ويعاد ذوبانه في ثاني مثيل فورماميد ‎«dimethylformamide‏ ويركز ليضبح ‎cla‏ ويسحق مع الميثانول ‎٠٠١( methanol‏ ملي لتر)؛ ويجمع بالترشيح ويجفف في الفراغ ليعطي *- (©- ميثان سلفونيل- بيبرازين ‎-١-‏ يل مثيل) ‎Y=‏ (أوكسو ‎“Y=‏ ‏ثاني هيدرو كوينولين -*- يل) إندول ‎-١-‏ ثلاثي بيوتيل إستر حمض كربوكسيليك (ه- ‎)١ Yo‏ في صورة مسحوق أبيض. ‎YAVA‏
م١١‏ - ‎(s, 1H), 8.06 (s, IH), 8.04 (d, IH, 1-5‏ 12.06 ة ‎'H NMR (500 MHz, DMSO-ds)‏ ‎Hz), 7.74 (d, 1H, 1=8.0 Hz), 7.55 (s, IH), 7.53 (dt, 1H, 1=8.0,1.5 Hz), 7.35 (d, IH,‏ ‎Hz), 7.30 (dd, 5 IH,1=8.5, 1.5Hz), 7.22 (t, IH, 1=7.5 Hz), 6.76 (s, 1H), 3.62‏ 1=8.5 ‎(s, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 1.35 (s, 9H).‏ © ¥= [ه- )£— ميثان سلفونيل- بيبرازين ‎-١-‏ يل مثيل) -114- إندول -7- يل] -111- كوينولين -7- ون (ه-١٠)‏ ‎3-[5-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-1Hindol-2-yl]-1H-quinolin-2-one‏ ‏)5-10( ‏تم تقليب خليط من ‎mo‏ (؛- ميثان سلفونيل بيبرازين ‎-١-‏ يل مثيل) ‎=X) mY‏ ‎٠‏ أوكسو -٠؛‏ 7- ثاني هيدرو - كوينولين -”؟- يل) إندول ‎-١-‏ رباعي بيوتيل إستر حمض كربوكسيليك )18-0 ‎٠,١7‏ جم ‎VATE‏ ملي جزئ جرامي)؛ ثاني مثيل سلفيد ‎VY)‏ ملي لتر)؛ الماء )7+ ملي لتر) و ‎TEA‏ )£0 ملي لثر) في ثاني كلورو ميثان )£4 ملي لتر) لمدة ‎١,8‏ ساعة. ركز خليط التفاعل في الفراغ؛ ويقسم بين خلات الإثيل وبيكروبونات صوديوم مائية مشبعة. وتغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وتفصل؛ ‎١‏ وتجفف (كبريتات الصوديوم) وتركز في الفراغ. تم تنقية الصلب الخام الناتج بكروماتوجرافية السائل ‎hall‏ العكسي (محتوى الماء/ 011:07 مع وجود 1ر70 ‎(TFA‏ ‏ليعطي ملح حمض ثالث فلور الخليك ه-١٠.‏ كما تم تقسيم كل الأجزاء المحتوية على المنتج المرغوب بين خلات الإثيل وبيكربونات صوديوم مائية مشبعة. وتغسل الطبقة بمحلول ‎(ale‏ تفصل؛ تجفف عبر كبريتات صوديوم وتركز في الفراغ لتعطي ‎oo] =F‏ ‎٠‏ (4- ميثان سلفونيل- بيبرازين ‎-١-‏ يل مثيل) -11- إندول -؟- يل] ‎TH‏ كوينولين - "- ون ‎)٠١-©(‏ في صورة صلب أصفر هش. ‎'H NMR (500 MHz, DMSO-dg) 5 12.07 (s, IH), 11.54 (s, 1H), 8.53 (s, IH), 7.73 (d,‏ ‎IH, J=7.5 Hz), 7.52 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.47-7.46 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J=8.5 Hz),‏ ‎(br s, 1H), 7.25 (t, IH, J=7.5 Hz), 7.08 (d, IH, J=9.0 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.11‏ 7.29 ‎(m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.48 (m, 4H). Yo‏ احا
- 1.4 - -1- ‏إندول‎ TH ‏يل مثيل)‎ -١- ‏ميثان سلفونيل-١- أوكسي- بيبرازين‎ —£) —0] =v )١١-ه( ‏كوينولين -7- ون‎ -1H- ‏يل]‎ ‎3-[5-(4-Methanesulfonyl-1-oxy-piperazin-1ylmethyl)-1H-indol-2-yl] -IH-(quinolin- 2-one (5-11) ‏مكافئ) في‎ ١ ‏ملي جزئ جرامي؛‎ ١1١ ‏جم؛‎ 00) ٠١-8 ‏تم معالجة محلول من‎ °
Yo ¢/¥V+) mCPBA ‏ملي لتر) عند درجة الحرارة المحيطة بواسطة‎ VY0) 11.0 ‏ملي جزئ جرامي). ويقلب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة؛ ويركز في‎ ١٠547 ‏مجم؛‎ ‏الفراغ. وتم تنقية الصلب الخام الناتج بكروماتوجرافية السائل الطور العكسي (محتوى‎ .١١-ه ‏ليعطي ملح حمض ثالث فلور الخليك‎ (TFA 70.1 ‏مع وجود‎ 011:07 [ela 'H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 12.57 (s, 1H); 12.22 (s, 1H); 11.86 (s, IH); 8.60 ٠ (s, IH); 7.79 (bs,1H); 7.74 (d, 1H, J=7.6 Hz); 7.64 (d,lH, J=8.3 Hz); 7.54 (m,IH); 7.40 (m,2H); 7.28 (m,2H); 4.97 (s,2H); 3.85 (t, 2H, J=11.7 Hz); 3.73 (d, 2H,
J=13.2 Hz); 3.61 (d, 2H, J=12.5 Hz); 3.34 (t, 2H, J=11.9 Hz); 3.04 (s,3H).
Yo—o la cl) ‏حتى 16-8 في الجدول 0 بأسفل‎ VY=0 ‏تم تحصير المركبات‎ ‏بتعديلات بسيطة في البروتوكولات الموصوفة هنا. يكون‎ )©١ ‏و‎ © YA OA OT Yo ١4-08 ‏الطيف المختار كما يلي:‎ 'H NMR (500 MHz, DMSO0-d¢) 6 12.18 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 8.52 (s, IH), 7.73 (d,
IH, J=7.5 Hz), 7.52 (dt, IH, J=8.5, 1.0 Hz), 7.46 (d, IH, J=9.0 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, IH, J=8.0 Hz), 7.29 (s, IH), 7.25 ) 1H, J=7.5 Hz), 7.08 (dd, 1H, J=8.0, 1.0
Hz), 3.55 (s, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.97 (s, 3H); 5-20, ٠ 'HMR (400 MHz, DMSO-dg) § 12.16 (s, IH), 11.53 (s, IH), 8.52 (s, IH), 7.73 (d,
IH, J=7.5 Hz), 7.52 (dt, 1H, J=8.5,1.0 Hz), 7.46 (d, IH, J=9.0 Hz), 7.45 (s, IH), 7.38 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.29 (s, IH), 7.25 ) 1H, J=7.5 Hz), 7.08 (dd, IH, J=8.0, 1.0
Hz), 3.61 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 6H); 5-23, IH NMR (400 MHz, DMSO-dg) & 12.15 (br s, 1H), 11.51 (s, IH), .53 (s, IH), 7.73 (d, 1H, Ye ‏احا‎
- ١١و‎
J=7.5 Hz), 7.52 (dt, IH, J=8.5,1.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.44 (s, IH), 7.38 (d,
IH, J=8.0 Hz), 7.29 (s, IH), 7.25 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.08 (dd, IH, J=8.0,1.0 Hz), 3.48 (s, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.52 (s, IH), 2.30 (m, 4H); 5-37, IH NMR (500 MHz,
DMSO-dg) 8 12.16 (br 5, 1H), 11.53 (s, 1H), 8.52 (s, IH), 7.73 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.52 (dt, IH, J=8.5,1.0 Hz), 7.47 (4, IH, J=9.0 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, ]=8.0 ©
Hz), 7.29 (d, IH, J=1.0 Hz), 7.25 )6 IH, J=7.5 Hz), 7.08 (dd, IH, J=8.0, 1.0 Hz), 4.51 (t, IH, J=5.5Hz), 4.06 (d, IH, J=5.5Hz) 3.55 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.36 (m, 4H). ‏من الأميدات الثانوية‎ (V1 ‏و‎ Y 0-0) Sulfonamides ‏تم تحضير السلفوناميدات‎ ‏و ١؛ على الترتيب بكلوريد ميثان‎ ١7-8 ‏المناظرة (بمعالجة‎ secondary amines ٠ diisopropy- ‏وثاني أيزوبروبيل إثيل الأمين‎ methanesulfonyl chloride ‏سلفونيل‎ ‏عند درجة الحرارة المحيطة).‎ dichloromethane ‏عصتصت1ر 16 في ثاني كلور الميثان‎ ‏من‎ (YY ‏و‎ ٠١ 74 ‏(دحض‎ Carboxylic acids ‏تم تخليق الأحماض الكربوكسيلية‎ ‏على الترتيب) عن طريق التحلل المائي (هيدروكسيد‎ YA ‏و‎ 77 77 ١ Y=0) ‏الإسترات‎ ‏ملي جرامي)‎ ١7 ‏؛‎ aaa ‏عند +4( وتم إذابة إستر أولى (78-5؛ اه‎ EtOH ‏صوديوم/‎ ٠ ‏ملي لتر). ويسخن الخليط‎ ١( ‏عياري‎ ١ ‏ملي لتر) وهيدروكسيد صوديوم‎ ١( 23 ‏في‎ ‏ويتم تحويل كل مادة البداية إلى‎ MS/LC Gash ‏عن‎ Jeli ‏حتى 150م. وتتم مراقبة‎ ‏ساعات. ويتم تكثيف خليط التفاعل؛ ويذاب الراسب في حمض‎ ١ ‏المنتج بعد التقليب لمدة‎ ‏ثالث فلورو الخليك. وتزال الزيادة من حمض ثالث فلورو الخليك على مبخر دوار.‎ ‏وبوضع الراسب في الماء ويتم الفصل الكروماتوجرافي؛ ويتم عمل طرد مركزي للمادة.‎ ٠ 0) ‏للتنقية. ويعزل المنتج‎ HPLC ‏ويصفى الماء؛ ويتم تحليل المادة الصلبة عن طريق‎ ‏في صورة صلب أصفر.‎ )١ 'H NMR (500 MHz, DMSO-dg) ‏ة‎ 12.06 (s, IH); 11.77 (s, IH); 8.58 (s, IH); 7.74 (d, 1H,); 7.60-7.52 (m,3H); 4.3 (bs,IH); 2.24 (m, 4H); 2.15 (m, 4H); 1.12 (s,3H). Yo
YIVA
© ‏جدول‎ ‏رقم الشكل التركيبي إسم المركب‎ ‏المركب‎ ‎3-(5-Cyclopropylaminomethyl- O00 yY-0 1Hindol-2-y})-IH-quinoline-2- ‏سن‎ ” ١ 2 one 3-{5-[(2-Methoxy-ethylamino)- . 3 0. ١7-5 methyl]-1H-indol-2-y1}-1H- AAC quinoline-2-one 3-[ 5-( 4-Acetyl-piperazin-1- 0 1 ١٠-05 ylmethyl)-IH-indol-2-y1]-IH- ‏ووم‎ ‎quinolin-2-one —
N-Cyclopropyl-N-[2-(2-0x0-1,2- CO0 Yo—o dihydro-quinolin-3-yl)-IH-indol- | <7 5-methyl]- methanesulfonamide
N-(2- Methoxy-ethyl)- N-[2-(2- No ‏ا‎ Nu ١1-8 oxol,2-dihydro-quinolin-3-yl)- Cn [Hindol-5-ylmethyl]- ST methanesulfonamdie 3-{(2- Methoxy-ethyl)-[2-(2- \V-o oxol,2-dihydro-quinolin-3-yl)- Ch
IH-indol-5-ylmethyl]-amino}- WY propionic acid methyl ester
VIVA
- ١17 - (2-Carboxy-ethy1)-2-methoxy- LON YA=0 ethyl)-[2-(2-0x0-1,2-dihydro- ‏بم‎ ‎quinolin-3-yl)-IH-indol-5- NY a
Imethyl]-ammonium;trifluoro- CT acetate 3-[5-(1-ox0-1,4-thiomorpholin-4- ~~ CNL ylmethy1)-H-indol-2-yl]-IH- OCH quinolin-2-one 3-[ 5-( 4-Methyl-5-o0x0 + ‏جتنو‎ Y.-o [1,4]diazepan-1-ylmethyl)-IH- TS indol-2-yl]-1H-quinolin- 2-one 3-[5-(3-(R)-Hydroxy-pyrrolidin- oi . 1 « YV-o 1ylmethyl)-1H-indol-2-y1]-1H- CoH quinoline-2-one 3-[5-(1,1-Dioxo-1,4- 1 ‏رسلا سس‎ YY-o thiomorpholind-ylmethy!)-1H- AQ indol-2-yl]-1Hquinolin-2-one 3-(5-Piperazin-1-ylmethyl-1H- nN Loh Yy-o indol-2-yl)-IH-quinolin- 2-one “AA 3-[5-(3,5-Dimethyl-piperazin-1- A 0 . Yi—o ylmethyl)-1H-indol-2-yl]-1H- 0 quinolin-2-one 3-{5-[4-(2-Methanesulfonyl- ‏بي‎ Yo—o ethyl)piperazin-1-ylmethyl]-1H- "Coty indol-2yl}-1H-quinolin-2-one
YIVA
- NY - 3-{4-[2-(2-0x0-1,2-dihydro- PS GN Ce ‏سل‎ Yi-o quinolin-3-yl)-1H-indol-5- ‏جبعنتفقهة‎ ‎ylmethyl]-piperazin-1-yl}- propionic acid ethyl ester 2-Methyl-3-{4-[2-(2-0x0-1,2- Yy-o dihydro-quinolin-3-yl)-1H-indol- COC
Sylmethyl]-piperazin-1-yl}- propionic acid methyl ester 3-{4-[2-(2-0x0-1,2-dihydro- SAA ‏ميم سل‎ quinolin-3-yl)-1H-indol-5- OCH ylmethyl]-piperazin-1-yl}-butyric acid methyl ester 4-(2-Carboxy-ethyl)-1-[2-(2-0x0- 0 . : Yd-o 1,2-dihydro-quinolin-3-y1)-1H- ey) indol-5-ylmethyl}-piperazin-1- Ae ium;2,2,2- trifluoro-acetate ١ 4-(2-Carboxy-propyl)-1-[2-(2- 0 ‏ل‎ | ¥.-o oxol,2-dihydro-quinolin-3-yl)- “rool 1Hindol-5-ylmethyl]-piperazin-1- i. ium;2,2,2- trifluoro-acetate 6 4-(2-Carboxy-1-methyl-ethyl)-1- ١-0 [2(2-0x0-1,2-dihydro-quinolin-3- ‏سلا » ود‎ yl)1H-indol-5-ylmethyl]- QC piperazin-1ium;2,2,2-trifluoro- Ag aceate
VIVA
- ١1١16 - 3-[5-(4-Acetyl-[1,4]diazepan-1- ‏م‎ . YY-o yimethy1)-IH-indol-2-y1]-1H- OCH quinolin-2-one 1Hindol-2-yl)-IH-quinolin- 2-one 3-{5-(4-Methanesulfonyl[1,4] ‏سات‎ a Yio diazepan-1-ylmethyl)-IHindol-2- OC yl]-1H-quinolin- 2-one 3-ox0-1-[2-(2-0x0-1,2-dihydro- DOH Yoo quinolin-3-yl)-1H-indol-5-- ‏ا‎ hh ylmethyl]-piperazin-1-ium;2,2,2- A trifluoro-acetate 3-[5-(3-amino-pyrrolidin-1- NH: 3 Yi-o ylmethyl)-1H-indol-2-yl}-1H- O00 quinoline-2-one 3-{5-[4-(2-Hydroxy-ethanoyl)- ‏ل‎ 0 Yy-o piperazin-1-ylmethyl]-IH-indol- 7 QUT 2yl}-1H-quinolin-2-one 3-{5-[4-(2-Hydroxy-3-methoxy- ~ ‏مر‎ ‎propyl)-piperazin-1-ylmethyl]- QOS 1Hindol-2-y1}-1H-quinolin- 2-one
N-Methyl-N-{1-[2-(2-0x0-1,2- Yen | Y4-o dihydro-quinolin-3-yl)-IH-indol- TT 0 ‏سا‎ ‎5ylmethyl]-pyrrolidin-3-y1} ; 2 ) acetamide
VIVA :
-)5- - 1 .1- if 4 ‏م‎ ‎piperazinylJmethyl}-1H-indol-2- ‏كمال تأ‎ 2 ‏-(ائر‎ 2-(1H)-quinolinone
N-{1-[2-(2-0x0-1,2-dihydro- ‏ل‎ ٠-5 quinolin-3 -yl)-1H-indol-5- ‏ص‎ 0 ow ‏لا‎ ‎ylmethyl]-pyrrolidin-3-yl1}- O00 acetamide 3-[5-(3-Dimethylamino- ad 0 7-٠ pyrrolidinl-ylmethyl)-1H-indol- QC 2-yl}-lHquinolin-2-one 4-[2-(2-0x0-1,2-dihydro- o ) 7-8 quinolin3-yl)-IH-indol-5- TOUS ylmethyl]piperazine-1-carboxylic acid dimethylamide 3-{5-[4-(2-Amino-2-methyl- . 2-5 propanoyl)-piperazin-1- HOCH ylmethyl]1H-indol-2-yl1}-1H- quinolin- 2-one
N-{1-[2-(2-0x0-1,2-dihydro- ¢o-o quinoline-3-yl)-1H-indol-5ylmeth 4 yl]-pyrrolidin-3-yl} CoH ethanesulfonamide J
IVA
N-Methyl-N-{1-[2-(2-0x0-1,2- ‏مرا‎ to dlhydro-quinolin-3-yl)-1H-indol- pS 4+. ‏سلا‎ ‎Sylmethyl]-pyrrolidin-3-y1}- LCC methanesulfonamide 3-(5-{[(3R)-tetrahydro-3- 1 9 . ¢y-o furanylamino]methyl}-1H-indol- Oh 2yl)- 2-(1H)-quinolinone el 3-(5-{[4-acetyl-1-piperidinyl] 0 ١ o ‏مح‎ ‎methyl }-1H-indol-2-y1)2(1H)- ‏جبنفمة-‎ ‎quinolinone ‎piperidinyl methyl} -IH-indol-2- DLO y1)2(1H)-quinolinone 0 ethyl-1-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro- 0 : 3qumolmyl)-1H-indol-5-y1] methyl }4- piperdinecarboxylate 1-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- o\-o quinolinyl)-1H-indol-5- OT yllmethyl}4-plperdmecarboxlyic da © acid 1-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- oY-o quinolinyl)-1H-indol-5- Neue 2o yl]methyl} 3-plperdmecarboxlyic i acid
YAVA
- ١19 - (1-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- oy-o quinolinyl)-1H-indol-5- TO a \ 2 0 ! yl}jmethyl}4-piperdinyl)acetic ١ ‏ا‎ . 0 © acid (1-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- ‏مه‎ ‎quinolinyl)-1H-indol-5- iO 00 4 ‏سلا‎ ‎yl]methyl}3-piperdinyl)acetic He NS © 0 acid 3-[5-{[(1-methyl-5-0x0-2- KY ‏لا‎ ‎pyrrolidinyl)methylJamino ( ‏جتنم طأعدد‎ yD)-1H-indol-2-yl1]-2(1H)- quinolinone 3-[5-({methyl{1-methyl-5-0x0-2- sr | ofl—o pyrrolidinyl)methyl]amino} meth " 0 © yl-1H-indol-2-yl}-2(1H)- quniolinone 3-(5-{[methyl(I-tetrahydro-2- . ‏هلاه‎ ‎furanylethyl)amino]methyl}-1H- AN indo1-2- y1)- 2( 1HO-quinolinone 0 3-(5-{[methyl(4- ‏مدوره ما بار‎ piperidinyl)amino] AH methyl}-1H-indol-2-yl)-2(1H)- 0 quinolinone 3-(5-{[2-oxotetrahydro-3- ‏سلا ؟!‎ 04-0 furanyl)amino]methyl} -1H-indol- ) LOA
VIVA
- YA - ‏الال‎ ‎3-(5-{[3- } 1-0 piperidinylmethyl)amino] 0 ‏بخص‎ : methyl} -1H-indol-2-y1)(1H)- " / Oy quinolinone 3-(5-{[1-tetrahydro-3 ِ 8 YN y TY —o furanylethyl)amino]methyl}-IH Ah indol-2-y1)-2(1H)-quinolinone 3-(5-{[(1,1-dioxidotetrahydro-3 Pp i 0 0" 1Y-o : : : 1 ١ وبنذى. thienyl)amino]methyl}-1H-indo- CY { 12 y1)-2(1H)-qumolinone م1 سلا ؟ ‎3-(5-{[({3R,4R)}-4-hydrox-‏ 1,1dioxidotetrahydro-3- 1D thienyl)amino[methyl}-IH.indol- | vor 2-yl)-2-(1H)- quinolinone 3-(5-{[(tetrahydro-2- . 1¢-o0 furanylmethyl(amino]methyl}- ‏بتننمةه‎ 1H-indol-2-y1)-2(1H)-quinolinone 3-(5-{[({1-methyl-2- ) Noo pyrrolidinyl} methyl)amino]meth ‏بن‎ yl}-1H-indol-2-yl)-2-(1H)- quinolinone
VIVA
مخطط 1 © 1 ل 1 سعد و2 ٍ ل 7 , 1 وخ ا ‎H 8‏ 0 ٍ ‎Cit‏ ‎Ni‏ ‎LJ‏ ‏1خ ‎TEOC‏ 3 > ‎Re aN‏ 3 ل[ ‎snd‏ ‎a 7,‏ نمق ان إ 7 > ‎Ha‏ ٍ ‎١ 0‏ 8 ذا 7 ‎A‏ ‏, ‎og‏ ‏0 .0 3 ‎-Y ) -Y‏ أوكسو- اء ‎-Y‏ ثاني هيدرو - ‎-Y‏ كيونولينيل)- ‎—1H‏ اتدول- 0— حمض كربوكسيلي )1- \ ( ‎2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-IH-indole-5carboxylic acid (6-1)‏ تم معالجة محلول من 7- أوكسو - ١؛‏ 7- ثاني هيدرو- 7- كيونولينيل)- 3- إندول- ©- كربالدهيد ‎2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)i1H- 5- indole-5-carbaldehyde‏ ‎(ana 85 A -5( Yo‏ 4 ملي 5 جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في خليط 4 من رابع هيدروفيوران ‎THF‏ و ‎t-BuOH‏ بواسطة ‎—Y‏ مثيل بيوتين ‎A) 2 -methyl butene‏ ملي ‎VIVA‏
لتر)؛ محلول من فوسفات صوديوم ‎sodium phosphate‏ أحادي القاعدية (4 ‎٠,1‏ مولاري؛ 7 ؟ ‎Y,0V (aaa‏ ملي جزئ جرامي» ¥ مكافئ) وكلوريت صوديوم ‎sodium chlorite‏ ‎7,0١7 cana YY ¥,A)‏ ملي جزئ جرامي؛ ؟ مكافئ). ويضاف فوسفات صوديوم صسلبة أخرى أحادية القاعدية ‎came YAY)‏ 7,776 ملي جزئ ‎7,٠4 calm‏ مكافئ) وكلوريت © صوديوم ‎pan Yar)‏ 7,77 ملي جزئ جرامي؛ 7,57 مكافئ) على جزأين متساوين خلال ‎Yo‏ ساعة. ويركز خليط التفاعل ويذاب الراسب في خلال الاثيل ( ‎٠‏ ملي ‎of al‏ ثم يغسل مرتين بخليط 20 ‎١‏ من محلول ثنائي كبريتات صوديوم ‎sodium bisulfite‏ مائي ٠و ‎/٠١‏ من محلول كبريتات هيدروجين البوتاسيوم ‎ov XY) sodium bisulfit‏ ملي لتر). وتجفف الطبقة العضوية خلال كبريتات الصوديوم؛ وتركز وتخرج مع راسب ‎٠‏ في ‎Ah‏ مائية ويتم ترشيحها وتجفف لتعطي 7- (7- أوكسو- ‎YO)‏ ثاني هيدرو - ‎=F‏ ‏كيونولينيل)- 111- اندول- ©- حمض كربوكسيلي )1 ‎)١‏ ‎2-(2-o0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-1H -indole-Scarboxylic acid (6-1)‏ في صورة صلب أبيض باهت. ‎'H NMR (500 MHz, DMSO) 512.13 (s, 1H), 8.27 (s, IH), 8.14 (m, 3H), 7.95 (d,1H,‏ ‎J=7.8 Hz), 7.76 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.54 (t, IH, J=7.8), 7.36 (d, 1H, J =7.8),7.24 \o‏ ‎(t, IH, J =7.8) 1.36 (s, SH).‏ رابع بيوتيل- 0— ([4 - (رابع بيوتوكسي كربونيل)- ‎-١‏ بيبرازينيل] كربونيل)- ؟- (7- أوكسو- ‎oO)‏ 7- ثاني هيدرو- ‎—F‏ كيونولينيل)- 111- اندول- ‎-١‏ كربوكسيلات ‎(Y -7)‏ ‎tert-Butyl-5- {[4-(tert-butoxycarbonyl)l-piperazinyl}carbonyl }-2-(2-0xo-1,2- ١‏ ‎dihydro-3-quinolinyl)-1Hindole-1-carboxylate (6-2)‏ تم تقليب محلول من 7- (7- أوكسو- ١؛‏ 7- ثاني ‎=F = oma‏ كيونولينيل)- 3- اندول- ©- حمض كربوكسيلي ‎2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-1Hindole-5-carboxylic acid‏ ‎YIVA‏
‎NT) -7(‏ مجم؛ 5771© ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ)؛ رابع بيوتيل ‎-١‏ ‏بيبرازين كربوكسيلات ‎cana VV,A) tert-butyl 1-piperazine carboxylate‏ 0,79 ملي جرامي؛ ‎٠7‏ مكافئ)؛ ‎-١‏ (*- ثاني مثيل أمين بروبيل)- “- إثيل كربو ثاني إيميد هيدروكلوريد ‎1-(3-dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimide hydrochloride °‏ (77,5 مجم؛ ‎١79‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎٠,7‏ مكافئ)؛ ‎-١‏ هيدروكسي- ‎-١7‏ أزا بنزو ثالث أزول ‎OY,0) I-hydroxy-7-azabenzotriazole‏ مجم ‎١,794‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) وثالث إثيل الامين ‎١١"( triethylamine‏ ميكرولتر؛ ‎٠,8‏ ملي جزئ جرامي؛ © مكافئ) في ‎DMF‏ )© ملي لتر) لمدة ‎٠١‏ ساعة. ويقسم المحلول بين خلات الاثيل ‎٠ XY) ٠‏ ملي لتر) والماء ‎VY)‏ ملي لتر). وتغسل الطبقات العضوية المتحدة بمحلول ملحي ‎٠٠١(‏ ملي لتر)؛ وتجفف على كبريتات الصوديوم؛ ثم تركز لتعطي رابع بيوتيل- ‎-٠‏ ([4؛- (رابع بيوتوكسي كربونيل)- ‎-١‏ بيبرازينيل] كربونيل)- = (7- أوكسو- ١؛‏ "- ثاني هيدرو- ‎=F‏ كيونولينيل)- 111- اندول- ‎-١‏ كربوكسيلات (>- ‎(Y‏ ‎tert- Butyl 5-{[ 4-( tert-butoxycarbonyl)l-piperazinyl] carbonyl }-2-(2-oxo-1,2-‏ ‎dihydro-3-quinolinyl)-1Hindole-1-carboxylate (6-2) Yo‏ ‎'H NMR (500 MHz, CDC15) 88.30 (d, IH, J =8.6 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.69 (s, 1H),‏ ‎(d, 1H, J =7.6 Hz), 7.51 (t, IH, J=7.1 Hz), 7.4 (IH, J] =6.6 Hz), 7.40 (d, IH, J‏ 7.62 ‎Hz), 7.25 (t, 1H, J=7.2 Hz), 6.73 (s, 1H), 3.55-3.35 (br m, 8H), 1.48 (s, 9H),‏ 8.3= ‎(s, 9H).‏ 1.39 ‎-١( —o] =v Yu‏ بيبرازينيل كربونيل)- 111- اندول- 7- يل]- ‎—(1H) =Y‏ كيونولينون )=( ‎5-(1-piperazinylcarbony!)-1H -indol-2-yl}-2(1H)quinolinone (6-3)‏ [-3 يتم معالجة محلول من رابع بيوتيل- ‎m0‏ ([؛- (رابع بيوتوكسي كربونيل)- ‎-١‏ ‏بيبرازينيل] كربونيل)- = (7- أوكسو- ‎٠‏ 7- ثاني هيدرو - ‎=F‏ كيونولينيل)- 117- ‎Yo‏ اندول- ‎-١‏ كربوكسيلات ملاح
- ١177 - tert- Butyl 5-{[ 4-( tert-butoxycarbonyl)l-piperazinyl] carbonyl }-2-(2-oxo-1,2- dihydro-3-quinolinyl)-1Hindole-1-carboxylate ‏من‎ 1١:١ ‏مكافئ) في خليط من‎ ١ ‏مجمء 777 ملي جزئ جرامي؛‎ YAY 7 -7( ‏ملي لتر) بواسطة ¥ نقاط من‎ ٠ ) trifluoroacetic ‏الاب‎ 5) 5k ‏وحمض ثالث‎ CHCl, ‏و 11:0 ويسخن الخليط الناتج بالارتجاع لمدة £0 دقيقة ويركز المحلول؛ ويجفف‎ 12450 © ‏من الطولوين‎ ٠١ 14 ‏الراسب بإزالة مزيج ثابتاً عند درجة الغليان للماء باستخدام خليط‎ ‏ملي لتر). وتم تنقيته بكروماتوجرافيا طور عكسي‎ V+ +) methanol ‏والميثانول‎ toluene ‏بيبرازينيل‎ -١( —0] =F ‏ليعطي‎ (TFA 70.١ ‏مع وجود‎ CH;CN [H;0 ‏(نسبة‎ ‎)٠3 =) ‏كربونيل)- 111- اندول- 7- يل]- 7- (111)- كيونوليتون‎ 3-[ 5-(1-piperazinylcarbonyl)-1H -indol-2-yl]-2(IH)quinolinone (6-3) ٠ ‏(صلب بني)‎ TEA ‏في صورة ملح‎ 'H NMR (500 MHz, DMSO) 512.21 (s, 1H), 11.83 (s, IH), 8.59 (s, IH), 7.75 (d, 1H,
J=7.9 Hz), 7.74 (s, IH), 7.59 (d, 1H,J=8.3 Hz), 7.54 ) IH, J =7.6 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J =8.3 Hz), 7.25 (m, 2H), 3.86-3.15 (br m, 8H). ‏بأسفل عن طريق تعديل‎ ١ ‏؛ حتى 7- 7؟ في جدول‎ -7١ ‏تم تحضير المركبات‎ Ve ‏بسيط في البروتوكولات الموصوفة بأعلى. يكون الطيف المختار كما يلي:‎ 'H NMR (500 MHz, DMSO-dg) 812.21 (s, IH), 11.77 (s, IH), 8.58 (s, IH), 7.75 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.39 (s, IH), 7.38 (d, 1H,
J=8.8 Hz), 7.60 (t, IH, J=7.6 Hz), 7.15 (d, IH,J=8.3 Hz), 3.53 (br m, 4H), 2.33 (br m, 4H), 2.21 (s, 3H). Yo 6-5, 11 NMR (500 MHz, DMSO-ds) 81.79 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (br t, IH, J=6
Hz), 8.13 (s, IH), 7.75 (d, IH, J=8.1 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.55 (4, 1H, 8.8
Hz), 7.53 ) 1H, J=8.3 Hz), 7.40 (s, IH), 7.38 (d, IH, J=8.3 Hz), 3.17 (br t, 2H,
J=5.7 Hz), 3.07 (br d, 2H, J=12.9 Hz), 2.59 (m, 2H),1.71 (br m, 3H), 1.17 (m,2H). Yo
IVA
- YY - 6 ‏جدول‎ ‎3-{ 5-[( ‏-؛ سر يمل -1-1نيطا4-02‎ piperazinyl)carbonyl]-1H- 2yl }- 1 2(1H)-quinolinone CCC ‏ب‎ ‎ ‎2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- ١ ~~ ‏اه‎ ‎quinolinyl)-N-(4- - piperidinylmethyl)-1H -indole-5- \, carboxamide ro
N-[3-( dimethylamino)- 2,2- 2, 1-1 dimethylpropyl]- 2-(2-0xo-1 ,2- ًُ + dihydro-3-quinolinyl)-1H-indole- =
S-carboxamide cox 1 1-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- SO ‏لا‎ -1 quinolinyl)-IH-indol-5 res Ae yl]carbonyl}-4- ‏مح‎ 1 piperidinaminium trifluoroacetate
YAVA
- ١1764 - 1-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- {a A = quinolinyl)-1H-indol-5 8 ‏بل‎ ‎yl Jcarbon yl} piperazin-4- ium aos vo! trifluoroacetate " 1-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- 8 OT 4 quinolinyl)-1H-indol-5 LE yl]carbon yl}-3- A, \, ir pyrrolidinaminium trifluoroacetate 2-[( {[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- “ yon quinolinyl)-1H-indol-5 5 Ns ylJoxy }acetyl)amino Ors AK
Jethanaminiu m trifluoroacetate 1 1-( {[2-(2-0%0-1,2-dihydro-3- Bal ٠١ -١ quinolin y 1(1 H - indol- 5- ‏وم‎ 5 ylloxy}acetyl)piperazin-4-ium COL AE trifluoroacetat ro ‏اتا‎
_ ١ Y oo — ‏رقم المركب أسم المركب‎ methyl (2R)-3- hydroxyl- 2- ١7 - [({[2- (2-0%0-1,2- dihydro-3- y / quinolinyl)-1H-indol-5-yl]oxy} ‏مم لم‎ acetyl)amino]propanoate : : oo 3-{5[(3-hydroxy-1- ; 1 VY - prrolidinyl)carbonyl]- 3- 1H- 8 indol-2-yl1}-2 (1H) -quinolinone CC ! 3-{5[2-(3-amino-1- ‏لتر‎ ye prrolidinyl)2- oxoethoxy]- 1H- 5 0 ‏لا أ‎ 11001-2-71(-2 (1H) -quinolinone CIC 0 ai
N-(2-hydroxyethyl)-2-{[2-(2- ‏مك‎ ١٠-1 ox0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)- ‏با /م‎ 1H-indol-5-yl]oxy}acetamide I > i
VIVA
رقم المركب أسم المركب ‎N-methyl-2- {[2- (2-0xo-1,2- A ٠١-١‏ ‎dihydro-3-quinolinyl)-1H-indol- 5‏ ‎yl] oxy}acetamide CCC 0‏ -5 1
N,N-dimethyl-2- )]2- oxo-1,2- ‏مز‎ VY -+ dihydro-3-quinolinyl)-1H-indol- 5- yl] oxy}acetamide AY
I ‏ب‎ ‎3- {5-[2-(1,1-dioxido-4- Ox YAY thiomorpholinyl)-2-oxoethoxy]- <5 1H-indol-5- y1}-2 (1H)- CCC ‏ل‎ ‎١ ‎quinolinone ‎3- {5-[4- amino-1- piperidinyl- OH Yd 1 2-oxoethoxy]- 1H-indol-2- yl} - 2 2 (1H)-quinolinone N 0 07
VIVA
- ١17١ - ‏المركب‎ pd ‏رقم المركب‎ 3-{5[2- (4-hydroxy-1- Sw Y. — piperidiny!)-2-oxoethoxy]- 1H- Re indol-2-y1}-2 (1H) ~quinolinone | (IJ ‏أ‎ ‎1 0 3-{5[2- (3-hydroxy-1- CL ‏إلا‎ —1 pyrrolidinyl)-2-oxoethoxy]- 1H- indol-2-yl}-2 (1H) -quinolinone Na i 143 3-{5[2- (4-morpholinyl)-2- Dal YY —1 oxoethoxy]- 1H-indol-2-yl}-2 i (1H) -quinolinone oS ‏ب"‎ ‎0 8
VIVA
- ١١7/8 - ١7 ‏المخطط‎ ‎1 ‎"© ‎N ‏ل‎ ‎1.2 ‎~combitiued ‎015 ‎FETE ‎a N ‏حمق‎ ‎N 0 3
OH
1 © (appa, (ii © ‏ا‎ §
Boe 3 3
Ns i oh Ha, PAC ‏بذ‎ ‎© oe
N 0
Hs o }
His
Bos ‏موي‎ ‎; 0" FOC, BOAT “ ‏د‎ ٍ 23 { ‏مذ‎ ١ ‏ما‎ ‎NH - 4 ١ N
Taw
NTO
7.5
VIVA
‎-١79 -‏ رباعي بيوتيل- 0— ((رباعي بيوتيل (ثاني مثيل) سيليل] أوكسي) مثيل)- ؟- (1؟- كلورو- = كيونولينيل)- 111- إندول- ‎-١‏ كربوكسيلات ‎)١ VY)‏ ‎tert-buty! 5-({[tert-butyl(dimethyl)silyl} oxy } methyl)-2-(2-chloro-3-quinolinyl)-1H-‏ ‎indole-l-carboxylate (7-1) °‏ يضاف ‎-١‏ (رباعي- بيوتوكسي كربونيل)- 0— ((إرباعي بيوتيل (ثاني مثيل) سيليل] أوكسي) مثيل)- ‎—1H‏ إندول- 7- يل حمض بورونيك ‎1-(tert-butoxycarbonyl)-5-({ [tert-butyl(dimethylsilylJoxy ( methyl)-1H-indol-2-‏ ‎ylboronic acid‏ ‎١,8 aa 01 0 8) ٠‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎Y‏ مكافئ) في ؛ أجزاء متساوية خلال 8- ساعات إلى محلول منزوع الاكسجين ‎deoxygenated‏ من ‎-١‏ كلورو- *- يوديد كيونولين ‎aa ١ 7 -١( 2-chloro-3-iodoquinoline‏ )1,4 ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ ‏مكافئ)؛ كلوريد الليثيوم ‎AYA)‏ جم؛ ‎YY‏ ملي جزئ جرامي)؛ ؟ مكافئ؛ مكرر رباعي (ثالث فنيل فوسفين) الباجديوم ‎tetrakis (triphenylphosphine)palladium‏ ( ‎Vo‏ جمء؛ ‎VEY‏ ,+ ملي جزئ ‎١06 cal a‏ مكافئ) ومحلول كربونات صوديوم مائي ‎Y)‏ ‏مولاري؛ ‎٠١.4‏ ملي لترء ‎٠,١7‏ ملي جزئ جرامي؛ ؟ مكافئ) في ثاني اوكسان (50 ملي لتر) عند 880”م. ويسخن الخليط الناتج لمدة ‎VY‏ ساعة إضافية ويبرد خليط التفاعل ثم يقسم بين محلول ملحي وخلات الاثيل ‎٠٠١ XY)‏ ملي لتر). وتجفف الطبقات العضوية المتحدة عبر كبريتات الصوديوم وتركز. ويتم تنقية الراسب بكروماتوجرافهيا عمود ‎Ye‏ الوميض ‎72٠٠١(‏ من الهكسان ‎hexane‏ في البداية؛ باللشريج حتى ‎785٠‏ خلات ‎J‏ في الهكسان) ‎had‏ رباعي بيوتيل- 0= ‎oll)‏ بيوتيل (ثاني مثيل) سيليل] أوكسي) مثيل)- 7- )¥= كلورو- ‎=F‏ كيونولينيل)- 111- إندول- ‎-١‏ كربوكسيلات (7"- ‎)١‏ ‎tert-buty!5-({[tert-butyl(dimethyl)silyl] oxy }methyl)-2-(2-chloro-3-quinoliny!)-1H-‏ ‎indole-1-carboxylate (7-1)‏ ‎Yo‏ كزيت عديم اللون. ‎VIVA‏
دوس ‎'H NMR (500 MHz, CDCl3) 8 8.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, 1H,‏ ‎J=8.2 Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.77 (br t, 1H, J=8.0 Hz), 7.61 (br t, 1H, J=8.0‏ ‎Hz), 7.58 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.65 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 1.27 (s, 9H),‏ ‎(s, 9H), 0.13 (s, 6H).‏ 0.97 © رباعي بيوتيل- ¥= (7- كلورو- ‎=F‏ كيونولينيل)- 0— (هيدروكسي مثيل- ‎“1H‏ ‏إندول- ‎-١‏ كربوكسيلات (7- ؟) ‎tert-butyl 2-(2-chloro-3-quinolinyl)-5-(hy droxymethyl)-1H-indole-l-carboxylate )7-‏ )2 يسخن محلول من رباعي بيوتيل- ©- ((رباعي بيوتيل (ثاني مثيل) سيليل] ‎٠‏ أوكسي) مثيل)- 7- (7- كلورو- ‎YF‏ كيونولينيل)- 111- إندول- ‎-١‏ كربوكسيلات ‎tert-buty!5-({[tert-butyl(dimethyl)silyl] oxy} methyl)-2-(2-chloro-3-quinolinyl)-1H-‏ ‎indole-l-carboxylate‏ ‎VY)‏ )6 1,5 جم؛ 4,78 ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) وثالث إثيل أمين ثالث هيدروفلوريد ‎YA) triethy-lamine trihydrofluoride‏ ملي ‎Al‏ 1,9 ملي جزئ جرامي؛ ‎٠ No‏ مكافئ) في الاسيتونيتريل ‎٠٠١( acetonitrile‏ ملي لتر) عند ‎٠‏ "م لمدة ؟ ساعات. يتم تقسيم خليط التفاعل بعناية بين محلول بيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة وخلات الاثيل ‎٠٠١ XY) ethyl acetate‏ ملي لتر). وتجفف الطبقات العضوية المتحدة عبر كبريتات الصوديوم وتركز لتعطي رباعي بيوتيل- 7- (7- كلورو- ‎YF‏ كيونوليئيل)- ‎-٠‏ (هيدروكسي مثيل- 115- إندول- ‎-١‏ كربوكسيلات ‎(Y -٠(‏ ص -7) ‎tert-butyl 2-(2-chloro-3-quinolinyl)-5-(hy droxymethyl)-IH-indole-1-carboxylate‏ )2 في صورة رغوة سمراء ضاربة إلى الصفرة. ‎'H NMR (500 MHz, CDCl5) & 831 (4, 1H, J=8.5 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, 1H,‏ ‎J=8.5 Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.78 (br t, 1H, J=8.0 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.62‏ ‎VIVA‏
- ا ‎(br t, 1H, J=8.0 Hz), 7.41 (d, 1H, 28.5 Hz), 6.66 (s, 111 (, 4.82 (d, 2H, 1-59‏ ‎Hz), 1.81 (brs, 1H), 1.27 (s, 9H).‏ رباعي بيوتيل ©- (أزيدو مثيل)- "- (*- كلورو- *- كيونولينيل)- 111- اندول- ‎-١‏ ‏كربوكسيلات (7- ©) ‎tert-buty S-(azidomethyl)-2-(2-chloro-3-quinolinyl)-1H-indole-l-carboxylate (7-3) °‏ تم إضافة ‎-A ١‏ ثاني أزا ثنائي حلقي ]£20 صفر] أونديسين- = ين 18 ‎diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene‏ )£ ملي لترء 4 ملي جزئ جرامي؛ ‎٠,٠١‏ ‏مكافئ) نقطة نقطة خلال دقيقتين إلى محلول من رباعي بيوتيل- 7- (1- كلورو- “+- كيونولينيل)- ©- (هيدروكسي مثيل- 111- إندول- ‎-١‏ كربوكسيلات ‎tert-butyl 2-(2-chloro-3-quinoliny!)-5-(hydroxymethyl)-IH-indole-l-carboxylate ٠١‏ (ل- ‎١١‏ جم؛ ‎٠,45‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) وثاني فنيل فوسفوربل الازيد ‎A) diphenylphosphoryl azi‏ 8 ملي لتر 7,1 ملي جزئ جرامي؛ ‎٠,٠١‏ مكافئ) في رابع هيدروفيوران ‎Yo) THF‏ ملي لتر) عند صفرتم. وتم تدفئة الخليط الناتج حتى ‎YY‏ ‏ويقلب لمدة ‎٠١‏ ساعة. يقسم خليط التفاعل بين محلول بيكربونات صوديوم مشبعة وخلات ‎Ve‏ الاثيل ‎VO XY)‏ ملي لتر). وتجفف الطبقات العضوية المتحدة خلال كبريتات الصوديوم وركزت. تم تنقية الراسب بكروماتوجرافيا عمود الوميض ‎7٠٠0(‏ من الهكسان ‎chexane‏ ‏بالتدريج حتى ‎٠‏ 78 خلات الاثيل في الهكسان) ‎had‏ رباعي بيوتيل ‎=O‏ (أزيدو مثيل)- ؟١-‏ (7- كلورو- ‎=F‏ كيونولينيل)- 117- اندول- ‎-١‏ كريوكسيلات ‎(FV)‏ ‎tert-buty 5-(azidomethyl)-2-(2-chloro-3-quinolinyl)-1H-indole-l-carboxylate (7-3)‏ ‎Te‏ في صورة زيت عديم اللون. ‎"HNMR (500 MHz, CDC15) 6 8.34 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.3‏ ‎Hz), 7.88 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.79 (br t, 1H, J=8.1 Hz), 7.62 (br t, 1H, J=8.0 Hz), 7.58 (s,‏ ‎1H), 7.36 (dd, 1H, J=8.6,1.5 Hz), 6.68 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 127 (5, 9H).‏ رباعي بيوتيل- ‎m0‏ (أمين مثيل)- ‎=Y‏ (7- كلورو- *- كيونولينيل)- 111- إندول- ‎-١ Yo‏ كربوكسيلات ‎—V)‏ ¢( ‎VIVA‏
‎١1١7 -‏ - ‎(tert-butyl 5-(aminomethyl)-2-(2-chloro-3- quinolinyl)-IH-indole-1-carboxylate (7-4)‏ تم تقليب خليط من رباعي بيوتيل ©- (أزيد مثيل)- 7- (7- كلورو- ‎=F‏ كيونولينيل)- 111- إندول- ‎-١‏ كربوكسيلات ‎٠ FY -١7(‏ مجم؛ ‎VA‏ ملي جزئ جرامي) في خلات الاثيل )04 ‎٠‏ ملي لتر) و ‎7٠١‏ بالاديوم/ كربون ‎VEY)‏ مجم) تحت بللون من الهيدروجين عند اهم لمدة © ساعتين. ويرشح الحفاز ويغسل بخلات الاثيل )00 ملي لتر). ويركز الرشيح المتحد ليعطي رباعي بيوتيل- ©- (أمين مثيل)- ‎—Y‏ (7- كلورو- 7- كيونولينيل)- 111- إندول- ‎-١‏ كربوكسيلات (7- £( ‎(tert-butyl 5-(aminomethy1)-2-(2-chloro-3- quinolinyl)-IH-indole-1-carboxylate (7-4)‏ في صورة رغوة بيضاء. ‎'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.27 (d, 1H, J=8 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, IH,J=8 Hz), ٠‏ ‎(d, 1H, J=8 Hz), 7.78 (t, 1H, J=8 Hz), 7.61 (1, 1H, J-8 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H,‏ 7.86 ‎J=8,2 Hz), 6.64 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).‏ رباعي بيوتيل 0— ‎-١[(([‏ (رباعي بيوتوكسي كربونيل)- 4 - بيبريدينيل] كربونيل) أمينو) مثيل]- 7- )= كلورو- *- كيونولينيل)- 115- إندول- ‎-١‏ كربوكسيلات م ‎(ov)‏ ‎tert-butyl5-[({[I-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinyl Jcarbonyl } amino)methyl}-2-(2-‏ ‎chloro-3-quinolinyl)-IH-indole-1-carboxylate(7-5)‏ ‏يقلب محلول من رباعي بيوتيل- *- (أمينو ‎(de‏ (7- كلورو- ‎SF‏ ‏كيونولينيل)- 111- إندول- ‎-١‏ كربوكسيلات 9 عتم ابوه تهه-0016-1ص1-1]ا- (1بيعنا ممنتسو ‎(tert-butyl 5-(aminomethyl)-2-(2-chloro-3-‏ ‎٠١ 4 -١/(‏ مجم؛ ‎١6‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ)؛ ‎TA) HOAT‏ مجم؛ 0,+ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) ثالث إثيل الامين ‎٠١١ ( triethy- lamine‏ مجم ‎١‏ ملي جزئي جرامي؛ ؟ مكافئ)؛ ‎YEE) EDC‏ مجم؛ ‎VO‏ جزئ جرامي؛ ‎٠,8‏ مكافئ) وحمض ‎-١‏ ‏©0- بيبريدين- ‏ - كربوكسيلي ‎٠7 1( -BOC-piperidine-4-carboxylic acid‏ مجي 00,+ ‎YO‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎٠,٠١‏ مكافئ) في ‎DMF‏ )0 ملي لتر) تحت الظروف المحيطة لمدة داحتا
- YY - ‏ساعة يركز التفاعل؛ ويقسم الراسب بين خلات الاثيل ومحلول بيكربونات صوديوم‎ YA ‏مائية مشبعة. وتغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وتجفف عبر كبريتات الماغنسيوم‎ ‏(رباعي بيوتوكسي كربونيل)- 4 - بيبريدينيل]‎ -١[(([ -© ‏وتركز لتعطي رباعي بيوتيل‎ -١ ‏كيونولينيل)- 11- إندول-‎ =F ‏كربونيل) أمينو) مثيل]- = (7- كلورو-‎ (0 -7( ‏كربوكسيلات‎ © tert-butyl5-[({[I-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinyl]carbonyl} amino)methyl]-2- (2-chloro-3-quinolinyl)-1H-indole-l-carboxylate(7-5) ‏في صورة رغوبة بيضاء‎ "HNMR (400 MHz, 0012( 58.25 (d, 1H,J=8 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8 Hz), 7.85 (d, 1H, J=8 Hz),7.76 (t, 1H, J=8 Hz), 7.59 (t, 1H, 1-8 Hz), 7.49 (5, 1H), 728 (dd, 1H, ٠
J=8,2 Hz), 6.61 (s, 1H), 4.48 (d, 2H, J=5 Hz), 4.12 (m, 12H), 2.72 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.65 (2H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (s, 9H). [d= ‏جوينولينيل)- 111- اندول-‎ =F = ‏ثاني هيدرو‎ -7 ٠ ‏أوكسو-‎ -7( =Y]} -N )6 -7( ‏مثيل)- ؟ - بيبريدين كربوكساميد‎
N-{[2-(2-0x0-1,2-hydro-3-gumohnyl)-1H-indol-5- yljmethy}4-pipendme \o carboxamde (7-6) ~t ‏(رباعي بيوتوكسي كربونيل)-‎ -١[(([ 0 ‏يسخن محلول من رباعي بيوتيل‎ ‏بيبريدينيل] كربونيل) أمينو) مثيل]- 7- (؟7- كلورو- *- كيونولينيل)- 111- إندول-‎ ‎-١‏ كربوكسيلات ‎tert-butyl5-[({[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinyl]carbonyl}amino)methyl}-2- Ye‏ ‎(2-chloro-3-quinolinyl)-1H-indole-1-carboxylate‏ ‎7٠١ 0 2)‏ مجمء ‎2٠١‏ مجم؛ 0 ملي جزئ جرامي) في ‎75٠‏ حمض خليك مائي ‎٠ )‏ ملي ‎(A‏ عند ١٠٠”م‏ لمدة ‎YA‏ ساعة. ويركز التفاعلء ويذاب الراسب في خليط ‎١٠١‏ من الميثانول ومحلول هيدروكسيد صوديوم مائي ‎١‏ عياري. يقلب هذا الملول ‎YO‏ تحت الظروف المحيطة لمدة ساعتين. ويركز خليط التفاعل؛ وتتم تنقية الراسب ‎YAVA
- ١6 - ‏ليعطي ملح‎ (0.1THF /CH3CN [Hy0 ‏بكروماتوجرافيا السائل عكسي- الطور (نسبة‎
SF - ‏ثاني هيدرو‎ SY) ‏أوكسو-‎ -7( YEN ‏حمض ثالث فلورو الخليك لمركب‎ )6 -١7( ‏جوينولينيل)- 111- اندول- *- يل] مثيل)- 4 - بيبريدين كربوكساميد‎
N-{[2-(2-0x0-1,2-hydro-3-gumohnyl)-1H-indol-5- ylJmethy}4-pipendme carboxamde (7-6) © ‏في صورة صلب أصفر.‎ 'H NMR (400 DMSO-dg) 812,20 (s, 1H), 11.58 (s, 1H), 8.53 (bs,2H), 841 (t, 1H, J=5
Hz), 7.72 (d, 1H, <8 Hz), 7.52 (t, 1111-8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, 1-8 Hz), 7.29 (5, 1H), 7.25 (t, 1H, J=8 Hz), 7.01 (dd, 1H, J=8, Hz), 433 (d, 2H, J=5
Hz), 3.32 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.78 (m, 2H). ٠١ ‏جدول 7 باسفل عن طريق تعديل‎ (BAY ‏و‎ 7 -١7 ‏وقد يتم تحضير المركبات‎ ‏بسيط للبروتوكولات الموصوفة بأعلى.‎ 7 ‏جدول‎ ‎2-(dimethylamino)-N-{[2-(2- \ = ‏لا‎ =v oxo0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)- Nt [H-indol-5-y1} acetamide ‏بم‎ ‎2-amino-2-methyl-N-{[2-(2-oxo0- ‏لام م‎ 1,2-dihydro-3-quinolinyl)-1H- indol-5-ylJmethyl} propanamide 1
YAVA
= ١١75 -
A ‏مخطط‎ ‎I ‎| NM AR ‏جيم‎ ‏مس‎ > 1 Bue ‏ا‎ ‎= ‎7 N 0 11 ‏ا(‎ ‏تيت‎ ‎ٍ Ry N 1 i Roc
N Ct :} ‏ا‎ ‎MiG ‎: ‎2 : N
Boe =
N 0
HX
1 ‏ا‎ ‎2 011 ee
A
N
@® 8
N oh
Bd
YAVA
= 177 - ‎“continued‏ ‏1 > ب ريم تت أي 1 ‎N Ac‏ 2 ب ‎(LL‏ ‎i 0‏ ‎١ ْ‏ ا ‎Ls‏ ‏8 يج ‎i‏ ‏رباعي بيوتيل *- (7- كلورو- 7- كيونولينيل)- ©- فورميل- 111- اندول- ‎-١‏ ‏© كربوكسيلات (- ‎)١‏ ‎2-chloro-3-quinolinyl)-5-formyl-IH-indole-1-carboxylate(8-1)‏ 161-0124 يسخن خليط رباعي بيوتيل ؟- ‎YY‏ كلورو- *- كيونولينيل)- ‎=O‏ ‏(هيدروكسي مثيل)- 1 - اندول- = كربوكسيلات ‎=v)‏ زا ‎Ave‏ مجم؛ 7 ملي ‎sa‏ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) و ‎AO ) MnO,‏ مجم؛ ‎A‏ 9 ملي ‎so»‏ جرامي؛ ° مكافئ) في ‎٠‏ ثاني كلورى الميثان ‎٠٠١( dichloromethane‏ ملي لتر) بالاتجاع لمدة ‎V0‏ ساعة. ويضاف ‎MnO,‏ أخرى ) ‎Yao‏ مجم + 0 ‎Av‏ ملي جزئٌ جرامي + ‎١‏ مكافئ) ويستمر التسخين لمدة ساعة واحدة. ويرشح الحفاز ويغسل بثاني كلورو ميثان ‎٠٠١( dichloromethane‏ ملي لتر). ويركز الرشيح المتحد ليعطي رباعي بيوتيل = )= كلورو- ‎—F‏ كيونولينيل)- *- فورميل- 171- اندول- ‎-١‏ كربوكسيلات (ه- ‎)١‏ ‎tert-butyl2-( 2-chloro-3-quinolinyl)-5-formyl-1H-indole-1-carboxylate(8-1) yo‏ في صورة رغوة بيضاء ‎YAVA‏
- ATV - 'H NMR (500 MHz, CDC3) § 10.11 ) 1H), 8.47 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J=1.0 Hz), 8.09 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.95 (dd, 1H, J=8.8,1.7 Hz), 7.89 (d, 1H,J=8.1
Hz), 7.81 (brt, 1H, J=7.6 Hz), 7.64 (br t, 1H, J=7.5 Hz), 6.80 (s, 1H), 1.27 (s, 9H). -111 ‏هيدروكسي مثيل)-‎ -١( =0 ‏رباعي بيوتيل 7- (7- كلورو- #- كيونولينيل)-‎ (Y =A) ‏كربوكسيلات‎ -١ ‏اندول-‎ © tert-butyl 2-(2-chloro-3-quinolinyl)-5-(-hydroxyethyl)-IH-indole-1-carboxylate (8- 2) . ‏في‎ methylmagnesium bromide ‏يضاف محلول من بروميد مثيل الماغنسيوم‎
WY ‏ملي لترء 7,87 ملي جزئ جرامي؛‎ ١,88 ‏مولاري؛‎ VY) ‏رابع هيدروفيوران‎ =o ‏كيونولينيل)-‎ =F ‏مكافئ) إلى محلول من رباعي بيوتقيل 7- (7- كلورو-‎ ٠ ‏مجم؛ 7 ملي جزئ جرامي؛‎ Ave 0) =A) ‏كربوكسيلات‎ -١ ‏فورميل- 111- اندول-‎ ‏ملي لتر) عند صفر*م؛ ويقلب الخليط الناتج لمدة‎ YO) ‏مكافئ) في رابع هيدروفيوران‎ ١ ‏لا‎ pH ‏دقيقة. ويقسم خليط التفاعل بين محلول كاشف الفوسفات أس هيدروجيني‎ © ‏ملي لتر). وتجفف الطبقات العضوية المتحدة عبر سلفات‎ ٠٠١ XY) ‏وخلات الاثيل‎ ‏هكسان؛‎ 7٠٠٠( ‏الصوديوم وتركز. وتم تنقية الراسب بكروماتوجرافيا عمود الوميض‎ ١ ‏متدرجاً حتى 77/0 خلات الاثيل في الهكسان) ليعطي رباعي بيوتيل 7- (7- كلورو-‎ -8( ‏كربوكسيلات‎ -١ ‏هيدروكسي مثيل)- 111 اندول-‎ -١( =o ‏كيونولينيل)-‎ -» ( tert-butyl 2-(2-chloro-3-quinolinyl)-5-(-hydroxyethyl)-IH-indole-l-carboxylate (8- 2) | YL ‏في صورة رغوة بيضاء.‎ "HNMR (500 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 8.29 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.5
Hz), 7.87 (4, 1H, J=7.8 Hz), 7.78 (br t, 1H, J=7.1 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.61 (br t, 1H,
J=1.1 Hz), 7.42 (dd, 1H, J=8.6,1.5 Hz), 6.66 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 1.58 (d, 3H, J=6.6
Hz), 1.27 (s, 9H). Yo ‏ححا‎
- م178١‏ - ض رباعي بيوتيل ©- أسيتيل- ‎Y‏ -(7- كلورو - ‎=F‏ كيوتوليتيل)- 111- اندول- ‎-١‏ ‏كربوكسيلات (8- ¥( ‎tert-butyl 5-acetyl-2-(2-chloro-3-quinolinyl)-lH-indole- 1 -carboxylate (8-3)‏ تم تسخين خليط من 7- (7- كلورو- ‎=F‏ كيونولينيل)- ‎-١( =o‏ هيدروكسي © مثيل)- 111- اندول- ‎-١‏ كربوكسيلات (- 7 ‎Af‏ مجم؛ ‎٠,54‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) ‎ane ATY) MnO,‏ 9,97 ملي جرامي؛ 0 مكافئ) في ثاني كلورو ميثان ‎©١(‏ ملي لتر) بالارتجاع لمدة ساعة واحدة. يضاف ‎MnO,‏ أخرى )+01 ‎tana‏ 5,5 ملي جزئ ‎(sda‏ 4 مكافئ) ويستمر التسخين لمدة ساعة واحدة. ويرشح الحفاز ويغسل بثاني كلورو الميثان ‎٠٠١(‏ ملي لتر). ويركز الرشيح المتحد ليعطي رباعي بيوتيل ‎=o‏ ‎٠‏ أسيتيل- ؟ -(7؟- كلورو- 7- كيونولينيل)- 111- اندول- ‎-١‏ كربوكسيلات ‎(FA)‏ ‎tert-butyl 5-acetyl-2-(2-chloro-3-quinolinyl)-1H-indole-1-carboxylate (8-3)‏ في صورة رغوة بيضاء. ‎"HNMR (500 MHz, CDd;) § 8.38 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.27 (d, 1H, 1-07 Hz), 8.21 )‏ ‎1H), 8.09 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.04 (dd, 1H, J=8.8, 1.2 Hz), 7.89 (d, 1H, J=8.1 Hz),‏ ‎(br t, 1H, J=7.6 Hz), 7.63 (br t, 1H, J=7.5 Hz), 6.76 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.27 ٠‏ 7.80 ‎(s, 9H).‏ “*- )0— أسيتيل- 111- اندول- 7- يل)- 7- ‎—(1H)‏ كيونولينون ‎=A)‏ £( ‎3-(5-acetyl-1H-indol-2-y1)-2(1H)- quinolinone (8-4)‏ يسخن محلول من رباعي بيوتيل 0— أسيتيل- ‎١‏ -(7- كلورو - ‎=F‏ كيونولينيل)- ‎٠‏ 117- اندول- ‎-١‏ كربوكسيلات (8/- ‎(OF‏ 400 مجم؛ ‎١,95‏ ملي جزئ جرامي) في خليك “: ‎١‏ من حمض الخليك والماء بالارتجاع لمدة ‎Yo‏ ساعة. وبرد خليط التفاعل؛ ثم يركز حتى الجفاف. ويتم تعليق الراسب في إثير الاثير )01 ملي لتر) بمساعدة الموجات الصوتية؛ ثم ترشيح ويجفف بالهواء ليعطي *- (*- أسيتيل- 111- اندول- "- يل)- = ‎—(1H)‏ كيونولينون ‎=A)‏ ؛) ححا
‎re -‏ - ‎quinolinone (8-4)‏ -(2)011-(5-2661-111-10001-2-71)-3 في صورة صلب أصفر. ‎"H NMR (400 MHz, DMSO) 5 12.22 (s, 1H), 11.94 )6, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H),‏ ‎(d, 2H, J=7.9 Hz), 7.60 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.55 ) 1H, J=7.5 Hz), 7.49 (s,‏ 7.76 ‎1H), 7.39 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.26 (t, 1H, J=7.5 Hz), 2.62 (s, 3H). °‏ ‎-١[ =o} -*‏ (؛- مورفولينيل) إثيل]- ‎1H‏ إندول- ¥- يل)- ؟- ‎~(1H)‏ ‏كيونولينون ‎=A)‏ 0( ‎3-{5-[1-(4-morpholmyl)ethyl}-IH-indol-2-yl}-2 (IH)-quinolinone (8-5)‏ يسخن خليط من ‎=F‏ )0— أسيتيل- 111- اندول- ‎=Y‏ يل)- ‎~(1H) -١‏ ‎٠‏ كيونولينون ‎SA)‏ 4؛ ‎5٠‏ مجم؛ ‎١.165‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ)؛ مورفولين ‎ir)‏ ملي لترء ‎AY‏ ملي جزئ جرامي؛ © مكافئ)؛ حمض الخليك )00+ ملي ‎(A‏ ‏87 ملي جزئ جرامي؛ © مكافئ)؛ سيانو بوروهيدريد الصوديوم ‎OF)‏ مجم؛ ‎SAY‏ ‏ملي جزئ جرامي؛ © مكافئ) ويصفى مسحوق نشط © أنجستروم 7780 ثاني أوكسان لا مائي في الميثانول ‎Vo)‏ ملي لتر) عند 2200 لمدة ‎A‏ ساعات. ويتم إضافة مورفولين ‎vo‏ آخر ‎٠.09/(‏ ملي لترء ‎AY‏ + ملي جزء جرامي؛ © مكافئ)؛ حمض الخليك )000+ ملي لترء ‎LAY‏ ملي جزئ جرامي؛ © مكافئ) وسيانو بوروهيدريد الصوديوم ‎OF)‏ مجم؛ 8 ملي جزئ جرامي؛ © مكافئ) ويتم تكرار ذلك (© مرات) كل 8- ‎VY‏ ساعة في غضون يومين. ويقسم خليط التفاعل بين خليط ‎١ :١‏ من محلول كربونات صوديوم مشبعة ومحلول ملحي وخلات الاثيل ‎٠٠١(‏ ملي ‎(A)‏ وتجفف الطبقة العضوية خلال ‎٠‏ كبريتات الصوديوم وتركز. ويتم ‎AEE‏ الراسب بكروماتوجرافيا السائل عكسي- الطور ‎[H,0)‏ ت0يتن/ 17871 ) ليعطي *- ‎-١[ =o}‏ (؛- مورفولينيل) إثيل]- 111- إندول- ‎=Y‏ يل)- 7- ‎~(1H)‏ كيونولينون ‎=A)‏ 0( ‎3-{5-[1-(4-morpholmyl)ethyl]-1H-indol-2-y1}-2 (IH)-quinolinone (8-5)‏ في صورة صلب أصفر. حي yg. 8-6,'H NMR (500 MHz, CDC13) 8 11.15 (s, 1H), 9.28 (brs, 1 H), 8.37 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.54 (br t, 1H, J=7.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.32 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.22 (4, 1H, 17.9 Hz), 7.04 (s, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.41 (q, 1H, J=6.6 Hz), 2.56 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.46 (d, 3H,
J=6.6 Hz). ‏ض‎ ° ‏بأسفل عن طريق تعديلات‎ A ‏وقد تم تحضير المركبات 8- + حتى 8- 4 في جدول‎ ‏كان الطيف المختار كما يلي:‎ A ‏بسيطة للبروتوكول المبين في الرسم التخطيطي‎ ‏يز‎ NMR (500 MHz, CDC3) 8 11.13 (s, 1H), 9.76 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.69 (d, 1H,
J=7.1 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.52 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.30 (t, 1H,
J=7.6 Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.24 (d, 1H, 28.5 Hz), 7.02 (d, 1H, J=12 Hz), 0٠ 3.34 (br m, 1H), 2.64 (br m, 2H), 2.45 (br m, 2H), 1.79 (br m, 3H), 1.50 (d, 3H,
J=6.6 Hz). 8-8, "H NMR (500 MHz, CDC13) ‏ة‎ 11.17 (s, 1H), 9.74 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=7.1 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.52 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.43 (d, 1H,
J=8.3 Hz), 7.30 ) 1H, J=7.6 Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.19 (dd, 1H, J=8.5,1.5
Hz), 7.02 (d, 1H, J=1.2 Hz), 3.66 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.49 (q, 1H, J=6.6 Hz), Vo 3.45 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.46 (d, 3H,
J=6.6 Hz).
A ‏جدول‎ ‎3-{5-[l-(pyrrolidiny ethyl} IH- 0 > ١ - indol-2-y1}-2(1H)-quinolinone ] وحص اح
‏ب<-‎ Vv _ A 3-{5-[1-(3-amino-I- oh pyrrolidinyl) { ‏ارا‎ ‎ethyl]-IH-indol-2-y1}-2(1H) ‎qumolinone ‎11 7/7 i) ‏ل‎ ‏إ: إ:‎ ad A =A 3-{5-[1-(4-acetyl-l- piperazinyl) ethyl]-1H-indol-2-y1}-2(1H) 1 qumolinone 1
SLY 1 =A 3-(5-{1~(4-methylsulfonyl) -1- ‏با‎ Na . : piperazinyl] i ‏ور‎ 0 ethyl}-1H-indol-2-y1}-2(1H) J qumolinone q | | » ‏ب‎ si i Zo
VIVA
‎SOLER ES‏ ‎Nit‏ ‏/ ‏لكين ‎A 0)‏ ‎of‏ ‎NO,‏ وات ‎<A‏ ‎I.
A‏ ‎NHB‏ ‎Cd 2 [TY‏ ا .3 8 ‎i‏ ‎NI;‏ 3 ‎HN‏ ‏ٍ 5 ‎noe‏ ‏8 رباعي بيوتيل ©- ([(رباعي بيوتوكسي كربونيل) أمينو] كربونيل)- ‎-١‏ )= أوكسو- ‎١‏ 7- ثاني هيدروكوينولين- *- يل)- 111- اندول- ‎-١‏ كربوكسيلات (4- 0( ‎tert-butyl 5 - {[(tert-butoxycarbonyl)amino] carbonyl} -2-(2-0x0-1,2-dihydroquinolin-3-‏ ‎yD-1H- indole-1-carboxylate (9-1)‏ ‎١‏ ‏يتم تسخين محلول من ‎-١‏ (رباعي بيوتوكسي كربونيل)- 7- ‎=X)‏ أوكسو- ‎TY)‏ ‏ثاني هيدرو - لا كيونولينيل)- 1 - اندول - 0— حمض كربوكسيلي ) حت ل ‎Y‏ ل ‎١44 cane‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ)؛ أزيد ثاني فنيل فوسفوريل ‎١78(‏ ميكرولترء 4 ملي جزئ جرامي؛ ‎٠١7‏ مكافئ)؛ وثالث إثيل الامين ‎A)‏ ميكرولتر؛ 74 ملي ‎YIAVA‏
‎Vey -‏ - جزئ جرامي؛ ‎٠,“‏ مكافئ) في 1850011 ‎Ye)‏ ملي لتر) عند ١٠٠*م‏ لمدة ساعتين. ويضاف كلوريد النحاسوز )9,£ ‎١06 cane‏ ملي جزئ جرامي؛ ,+ مكافئ) ويسخن الخليط الناتج عند ١٠٠”م ‎YE add‏ ساعة ويركز المحلول ويتم تقسيم الراسب بين محلول بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ‎VO)‏ ملي لتر) وخلات الاثيل ‎TXT)‏ ملي © لتر). وتغسل الطبقة العضوية المتحدة مرة واحدة بالماء ‎Vor)‏ ملي لتر) ثم محلول ملحي ‎Vou)‏ ملي لتر) وتجفف عبر سلفات الصوديوم وتركز وتتم تنقية الراسب بكروماتوجرافيا السائل عكسي- الطور (نسبة ‎[HO‏ 011:07 مع وجود 70.1 ‎(TFA‏ ‏ليعطي رباعي بيوتيل 0— ([(رباعي بيوتوكسي كربونيل) أمينو] كربونيل)- = )= أوكسو- ‎١٠‏ 7- ثاني هيدروكوينولين- 7- يل)- 117- اندول- ‎-١‏ كربوكسيلات (4- ‎)١ ٠‏ ‎tert-butyl 5 - {[(tert-butoxycarbonyl)amino] carbonyl} -2-(2-0x0-1,2-dihydroquinolin-3-‏ ‎yD-IH- indole-1-carboxylate (9-1)‏ ‎"HNMR (500 MHz, DMSO-d) 6 12.06 (s, 1H), 9.37 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (d, 1H,‏ ‎J=1.8 Hz), 7.82 (5, 1H), 7.52 (m, 2H), 735 (m, 2H), 721 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 1.50 (s,‏ ‎9H), 1.34 (s, 9H). \o‏ ¥— )0— أمينو- ‎1H‏ إندول- 7- يل)- 7- (111)- كوينولين )9— ‎(Y‏ ‎3-(5-amino-1H-indol-2-y1)-2(IH)-quinolinone (9-2)‏ تتم معالجة محلول من رباعي بيوتيل *- ([(رباعي بيوتوكسي كربونيل) أمينو] كربونيل)- ؟"- (7- أوكسو- ‎١‏ 7- ثاني هيدروكوينولين- ‎YF‏ يل)- 111- اندول- ‎-١ - ٠‏ كربوكسيلات (9- ‎YE ١‏ مجم) في خليط من ‎١ :١‏ من ‎Ye) TFA 5 CHyCl‏ ملي لتر) بواسطة ¥ نقاط من ‎DMSO‏ و 11:0 ويسخن الخليط الناتج بالارتجاع لمدة £0 دقيقة. ويركز المحلول ويتم تنقية الراسب بكروماتورجرافيا السائل عكسي الطور (نسبة ‎[/H;0‏ 011:01 مع وجود 7001 ‎(TFA‏ ليعطي ¥= (*- أمينو- 111- إندول- *- يل)- "- (123)- كوينولين ‎(Y=)‏ ‎Yo‏ )9-2( عد معت ممنو-(2011-(5-811100-111-10001-2-71)-3 في صورة صلب أصفر.
'"H NMR (500 MHz, CDsOD) 6 8.42 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, 27.8 Hz), 7.51 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.74 (d, 1H, 122.0 Hz), 6.72 (d, 1H, J=2.0 Hz).
TH (dtl 0S -7 ‏اوكسو- ١٠؛ 7- ثاني هيدرو-‎ -7( -7[ SN ‏؛- امينو-‎ © إندول- ‎-١ [dio‏ بيبريدين كرباكساميد (4- ‎)٠‏ ‎4-amino-N-[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-1H-indol-5-y1}-1-piperidinecarboxamide (9-3)‏ يضاف بشكل متتابع — نيترو كلوروفورمات ‎Vi)‏ مجم؛ ‎VO‏ ,+ ملي جزئ جرامي؛ 0,) مكافئ) وبيريدين ‎vy oF)‏ ملي لترء؛ ‎٠١,706‏ ملي جزئ جرامين ‎١,5‏ مكافئ) إلى محلول من “*- )0= أمينو- 111- إندول- 7- يل)- 7- (111)- كوينولين (4- ¥ ‎1140٠‏ مجم؛ ‎١,77‏ ملي جزئ جرامين ‎١‏ مكافئ) في ثاني أوكسان ‎Yo)‏ ملي لتر) ويسخن الخليط الناتج عند ٠*م‏ لمدة ساعة واحدة. ويضاف رباعي بيوتيل 4 - بيبريدينيل كربامات ‎٠٠١(‏ مجم؛ ‎١,5‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎7,٠١‏ مكافئ)؛ ويسخن الخليط الناتج عند ١1م‏ لمدة ساعة واحدة. يقسم خليط التفاعل بين محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع وخلات الاثيل ‎٠٠١(‏ ملي لتر). وتجفف الطبقة العضوية خلال سلفات الصوديوم ‎VO‏ وتركز وتتم معالجة محلول من الراسب في خليط ‎CHCl) :١‏ و ‎TFA‏ )10 ملي لتر) بواسطة نقطتين من ‎DMSO‏ ونقطتين من الماء. ويسخن الخليط الناتج عند الارتجاع لمدة £0 دقيقة؛ ثم يركز. تتم تنقية عكسي الطور (نسبة ‎[H0‏ 011.017 مع وجود ‎70.١‏ ‎(TFA‏ ليعطي 4 - امينو - ‎SN‏ [7- (7- اوكسو- ‎SLAY)‏ هيدرو - ؟- كيونولينيل)- 111- إندول- *- يل]- ‎-١‏ بيبريدين كرباكساميد (4- ¥( ‎4-amino-N-[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-1H-indol-5-y1]-I- Ya‏ ‎piperidinecarboxamide (9-3)‏ في صورة ملح ‎TFA‏ ‎INMR(500MHz,CD30D)5.45(s,1H),7.75(d,1H,J=81Hz),7.54(t,1H,J=.1Hz),7.53‏ ‎(m,1H),7.38(m,2H),7.28(t,1H,J=.1Hz),7.20(s,1H),7.08(dd,1H,J=.0,1.9Hz),4.29(‏ ‏مايا
- ‏مع‎ ‎d,2H,J-6.9Hz), 3.37(m,1H),2.99(t,2H,J=.98Hz),2.05 (d, 2H ,J=.1 Hz), 1.60 (qd, 2H, I=4.4, 1.5 Hz).
TY ‏هيدرو-‎ GB -7 ؛١ ‏أوكسو-‎ -7( -7[( oN ‏وقد تم تحضير ؛- أمين-‎ ‏بيبريدين كربوكساميد (4- 4) بداية‎ -١ ‏اندول- ©- يل] مثيل)-‎ —(1H ‏كيونولينيل)-‎ ‏باستخدام البروتوكول الموصوف باعلى.‎ 4 -١7 ‏.من المركب‎ ٠ ‏سر مر‎
NH
‏و‎ ‎0 ‎| A, 14 9-4, "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 812.1 (5, 1H), 11.5 (s, 1H), 8.52 (S, 1H), 7.79 (br 5 2H), 7.72 (d, 1H, J=8 Hz), 7.52 (t, 1H, J=8 Hz), 7.43 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J=8 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J=8 Hz), 7.06 (m, 2H), 4.31 (d, 2H, J=5 Hz), 4.04 (d, 2H, J=13 Hz), 3.20 (br 5, 1H), 2.76 (t, 2H, J=12 Hz), 1.83 (d, 2H, J=13 Hz), 1.36 (m, 2H). ٠١ ‏تم تحضير المركبات 4- 50 4- + في جدول 9 بأسفل عن طريق تعديل‎ .9 -4 ‏للمركب‎ Jel ‏بسيط للبروتوكولات الموصوفة‎ 1 ‏جدول‎ ‏رقم الشكل التركيبي أسم المركب‎ ‏المركب‎ ‎N-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- 3 (٠ ‏4-ه‎ ‎quinoluiyl)IH-indol-5- <5 yl]methyl}-I-piperazine OO carboxamide bY
Y TVA
- Ven - -methyl-N-{[2-(2-0x0-1,2- NTN 1-9 yI-N-{[2-( bal dihydro-3-quuloliny])1H- 51 indol-5-yljmethyl}-1- ‏حي‎ ‎piperazine carboxamide ‏احا‎

Claims (1)

  1. ‎V&V -‏ - عناصر ‎ideal)‏ ‎-١ ١‏ مركب له الصيغة ‎J‏ 1 ‎RS (R™‏ 12 ‎ZINN‏ ‎KR?‏ ‏" أو ‎dale‏ مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ أومجانسة الفراغي ¢ حيث 2 تكون 1 1 ‎Met AA Bee As‏ مض اوحض آلا ع ‎h2 or‏ ¢ تكون 177 عبارة عن كبريت 8؛ أكسجين 0 أو ‎N-R‏ ‏° تكون ‎VI‏ عبارة عن نيتروجين 17 أو ‎‘Cus‏ ‏1 تكون ‎W2‏ عبارة عن نيتروجين ‎JN‏ كربون ‎‘C‏ ‏7 تكون ‎V2‏ عبارة عن كبريت 5؛ أكسجين 0 أر ‎N-A‏ ‎A‏ تكون ‎a‏ عبارة عن صفر أو ١؛‏ ‎bo 9‏ عبارة عن صفر أو ١؛‏ ‎Ye‏ تكون 0 عبارة عن صفر؛ ‎١‏ أو ؟؛ ‎١١‏ تكون ‎a‏ عبارة عن ‎١‏ أو ‎Y‏ ‎VY‏ تكون ‎t‏ عبارة عن ١؛‏ ؟ أو ؛ يرل تكون ‎Y =X‏ عبارة عن ‎«C=C 4 C=N N=C‏ ن تكون ‎R‏ عبارة عن هيدروجين ‎H‏ أو الكيل م0-:0)؛ ‎\o‏ يتم إختيار ‎SSR GR!‏ على حدة من: ‎V1‏ )1( الهيدروجين؛ ‎«(C=0),04C;-Cyg alkyl (¥) VY‏ ‎VIVA‏
    - YEA -
    «(C=0), Oy aryl (¥) YA «(C=0), 0pC,-Cy alkenyl (¢) 1
    «(C=0)a ‏و0:02-0‎ alkynyl (©) Y.
    «COH (1) 7
    <halo (V) YY «OH (V) yy
    «perfluoroalkyl OyC;-Cs (4) Y¢
    «(C=0).NR'R® (1 +) Yo
    «CN (11) Yt ‏و‎ «cycloalkyl (C=0), Oy (VY) ‏و‎
    <heterocyclyl (C=0),0, (VY) YA
    ‎Yq‏ كل من الألكيل ‎calkyl‏ الأريل ‎caryl‏ الألكينيل ‎calkenyl‏ الكاينيل ‎calkynyl‏ الألكيل ‎Yo‏ الحلقي ‎cycloalkyl‏ والحلقة الغير متجانسة ‎heterocyclyl‏ المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً بواحد ‎١‏ أو أكثر من المستبدلات المختارة من ‎R®‏
    ‎vy‏ تختار من #2 و ‎SSR?‏ على حدة من:
    ‎H ‏الهيدروجين‎ (V) 7
    ‎alkyl (¥) Ye‏ و0-0و0(0-))
    ‎«aryl (C=0) O, (¥) Yo
    ‎«C1-Cs alkyl )4( v1
    ‎«SOR, (°) vv‏ و
    ‎taryl (1) YA
    ‎vq‏ تختار ‎RY‏ من:
    ‎«(C=0)a0,Ci-10 alkyl (1) 4
    ‎aryl (¥) 3‏ :0(.0-)؛
    ‎«(C=0), 00-00 alkenyl (9) 31
    ‎VIVA
    -١؟9‎ -
    ‎alkynyl )4( 3:‏ و:0:02-0 و(0-)؛
    ‎«COH (e) 1
    ‎<halo (1) 8
    ‎OH (Vv) £1
    ‎«perfluoroalkyl 0,C;-Cg (A) ‏بد‎
    ‎«(C=0).NR'R® (4) ‏م‎
    ‎«CN (1+) £4
    ‎«cycloalkyl (C=0), OyCs.Cs (VV) 0.‏ و
    ‎<heterocyclyl (C=0),0, (OY) 51١
    ‎cycloalkyl ‏الألكيل الحلقي‎ «alkenyl ‏الألكينيل‎ caryl ‏كل من الألكيل انوالة؛ الأريل‎ oY ‏المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً بواحد أو أكثر من‎ heterocyclyl ‏والحلقة الغير متجانسة‎ of RS ‏المستبدلات المختارة من‎ oF
    ‎R® oo‏ هي:
    ‎«(C=0):05C;-Cyp alkyl (1) 8
    ‎«(C=0), Op aryl (Y) ov
    ‎«C2-Cyo alkenyl )( oA
    ‎«Cy-Cy alkynyl ( £) 09
    ‎<heterocyclyl (C=0), Oy (°) Te
    ‎«COH (1) ١
    ‎<halo (V) TY
    ‎«CN (A) 1
    ‎«OH (3) 1
    ‎«perfluoroalkyl 0:0:-06 )٠١( qo
    ‎«0, (C=0);NR'R® (11) 11
    ‎«0x0 (1Y) wv
    ‎YUVA
    - Vo. —
    «CHO (\¥) TA ‏أو‎ N-oxide ‏أو ال‎ R'R® (1 ¢) 14
    ¢(C=0), OpC3-Cg cycloalkyl () ©) Ye
    ١لا‏ كل من الألكيل ‎calkyl‏ الأريل ‎caryl‏ الألكينيل ‎J—<¥ alkynyl JS) calkenyl‏ ‎(a VY‏ الغير متجانس ‎heterocyclyl‏ المذكورة يتم إستبدالهم إختياريا بواحد أو أكثر من ‎VY‏ المستبدلات المختارة من ؛ ض
    ‎Vi‏ تختار “18 من:
    ‎؛١ ‏حيث تكون 51 8 كلا على حدة صفر أو‎ (C=C) alkyl ‏الكيل‎ (C=0),0, (0) Vo Oo ‏صفر‎ Jr ‏حيث‎ ((Cy-Cs) perfluoroalkyl ‏بير فلور الكيل‎ Or (V) v1
    ‎7 ‏أو‎ ١ ia Bm ‏حيث‎ S(O)MR® - (Co-Ce) ‏بال (©) الكايلين‎
    ‎«0x0 (£) YA
    ‎«OH (9°) va
    ‎<halo (1) As
    ‎«CN (V) A
    ‎«(C2-Cyo) alkenyl (A) AY
    ‎«(Co-Cé) alkynyl (4) AY
    ‎«(C3-Ce) cycloalkyl (V+) At
    ‎«(Co-Cs) alkylene-aryl ( WY) Ao
    ‎«(Co-Ce) alkylene-heterocyclyl (1 Y) AT
    ‎N(R")2 ~(Co-Cs) alkylene ()¥) AY
    ‎C(O)R? () £) AA
    ‎«CO,R® —(C;-Cg) alkylene (1 ©) AQ
    ‎«C(O)H (V1) 9.‏ و
    ‎«COzH - (Co-Cs) alkylene (VV) 91
    ‎YIVA
    ‎Voy —‏ - 7 كل من الألكيل ‎alkyl‏ الألكينيل ‎calkenyl‏ الكاينيل ‎alkynyl‏ الألكيل الحلقي ‎coycloalkyl 7‏ الآريل ‎aryl‏ والحلقة الغير متجانسة ‎heterocyclyl‏ المذكورة يتم إستبدالهم 4 إختياريا بثلاث مستبدلات مختارة من 8 ‎OH‏ الكوكسي ‎alkoxy‏ (و0-,0)؛ هالوجين ‎O(C=0) «CN «CO2H <halogen ٠‏ الكيل ‎«(C-Cg) alkyl‏ أوكسو ‎N(R), 0X0‏ ‎a1‏ تختار 87 ‎SS REG‏ على حدة من: ‎(V) qv‏ هيدروجين ‎H‏ ‎«(C1-Cyo) alkyl (C=0)0 (Y) aA‏ ‎«C3-Cs cycloalkyl (C=0)0Oy (¥) 14‏ ‎aryl (C=0)0, )4( Vou‏ ‎<heterocyclyl (C=0)Oy (°) ٠١١‏ ‎alkyl (1) YoY‏ (من-ن)؛ ‎«aryl (V) YoY‏ ‎«(C2-Cyp) alkenyl (A) Yo 8‏ ‎alkynyl (4) Vo‏ (و:0-)؛ ‎<heterocyclyl )٠١( ٠١‏ ‎cycloalkyl (0 ١ ) ٠١١‏ ونا-وناء ‎SOR? )17( ٠١8‏ و ‎)١“ 4‏ وتعشارو-د) ؛ -
    ‎YY.‏ كل من الألكيل ‎alkyl‏ الألكيل الحلقي ‎cycloalkyl‏ الأريل ‎caryl‏ والحلقة الغير ‎1١١‏ متجانسة 1616:0011 الألكينيل ‎alkenyl‏ والألكاينيل ‎alkynyl‏ المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً ‎2١٠١"‏ بواحد أو أكثر من مستبدلات مختارة من ‎(R®‏ أو تؤخذ ‎R® JR”‏ سوياً مع النيتروجين ‎nitrogen‏ ‎VY‏ المتصل بها لتكوين حلقة غير متجانسة ‎heterocycle‏ أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو ثنائية 4 الحلقة ‎bicyclic‏ ذات ‎V-0‏ أضلاع في كل حلقة وتحتوي ‎Gla)‏ على؛ بالإضافة للنيتروجين ‎nitrogen ١١١‏ واحد أو إثنين من الذرات الغير متجانسة من النيتروجين ‎nitrogen‏ والأكسجين 0 ‎VIVA‏
    — 3 Oo Y — 4 والكبريت ©؛ الحلقة الغير متجانسة؛ المذكورة أحادية الحقة أو ثنائية الحلقة المستبدلة إختيارياً ‎١١١7‏ بواحد أو أكثر من المستبدلات المختارة من ‎R®‏ ‏لا تكون ‎R?‏ عبارة عن الكيل ‎«(Co-Ce)‏ أريلء حلقة غير متجانسة؛ الكيل حلقي (و-ون))؛ ‎(C=0)0 4‏ لكيل وو) أر ثو١(و)ة.‏ ‎VY‏ تكون ‎RP‏ هيدروجين 11 ‎alkyl‏ (مو©-:©)؛ آريل ‎caryl‏ حلقي مخلط ‎cheterocyclyl‏ الكيل حلقي ‎«(C3-Cg) cycloalkyl 1٠١١‏ الوللدم0(00-0-) أو ‎¢S(0RR?‏ و 7" ويقصد من المصطلح "حلقي مخلط ‎heterocyclyl‏ " أنه يعني من ‎٠١ Yo‏ أعضاء حلقية ‎٠١7"‏ مخلطة أروماتية أو غير أروماتية محتوي على ‎١‏ إلى ؛ ذرات مخلطة مختارة من المجموعة ‎٠4‏ التي تتكون من أكسجين ©؛ نيتروجين 17 وكبريت 5 والمشتملة على مجموعات ثنائية الحلقة. ‎١‏ 7- تركيب صيدلي يتضمن مركب وفقاآً للعخنصر الحمايه ‎١‏ وحامل مقبول صيدلياً
    ‎-.pharmaceutically acceptable carrier ~~ Y ‎tyrosine kinase ‏في تثبيط إنزيم التيروسين كيناز‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ Gag ‏استخدام المركب‎ -*7 ١ ‏وذلك بإعطاء كمية فعالة علاجياً من مركب العنصر ‎A‏ ‏مدخي
SA06270148A 1999-10-19 2001-04-11 مثبطات إنزيم تيروسين كيناز SA06270148B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16035699P 1999-10-19 1999-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA06270148B1 true SA06270148B1 (ar) 2007-01-23

Family

ID=22576544

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA06270148A SA06270148B1 (ar) 1999-10-19 2001-04-11 مثبطات إنزيم تيروسين كيناز
SA01220048A SA01220048B1 (ar) 1999-10-19 2001-04-11 مثبطات انزيم تيروسين كيناز

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA01220048A SA01220048B1 (ar) 1999-10-19 2001-04-11 مثبطات انزيم تيروسين كيناز

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6306874B1 (ar)
EP (1) EP1226136B1 (ar)
JP (2) JP3822494B2 (ar)
KR (1) KR100681724B1 (ar)
CN (1) CN1213045C (ar)
AR (1) AR035626A1 (ar)
AT (1) ATE286045T1 (ar)
AU (1) AU778588B2 (ar)
BG (1) BG65585B1 (ar)
BR (1) BR0014843A (ar)
CA (1) CA2387351C (ar)
CO (1) CO5261601A1 (ar)
CZ (1) CZ20021390A3 (ar)
DE (1) DE60017179T2 (ar)
DZ (1) DZ3223A1 (ar)
EA (1) EA005812B1 (ar)
EE (1) EE05107B1 (ar)
EG (1) EG24381A (ar)
ES (1) ES2234698T3 (ar)
GE (1) GEP20053530B (ar)
HK (1) HK1054931A1 (ar)
HR (1) HRP20020349A2 (ar)
HU (1) HUP0203323A3 (ar)
IL (2) IL148891A0 (ar)
IS (1) IS2165B (ar)
MX (1) MXPA02003887A (ar)
MY (1) MY137656A (ar)
NO (1) NO325696B1 (ar)
NZ (1) NZ518001A (ar)
PE (1) PE20010749A1 (ar)
PL (1) PL202842B1 (ar)
PT (1) PT1226136E (ar)
RS (1) RS50380B (ar)
SA (2) SA06270148B1 (ar)
SK (1) SK286628B6 (ar)
TR (1) TR200201051T2 (ar)
TW (1) TWI239957B (ar)
UA (1) UA74560C2 (ar)
WO (1) WO2001029025A2 (ar)
ZA (1) ZA200202985B (ar)

Families Citing this family (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6846799B1 (en) * 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
HUP0103894A3 (en) * 1998-08-18 2003-07-28 Univ California Preventing airway mucus production by administration of egf-r antagonists
PT1553097E (pt) 1999-02-10 2010-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de angiogénese e seus intermediários
UA74560C2 (en) * 1999-10-19 2006-01-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors and a pharmaceutical composition based thereon
US6403581B1 (en) * 2000-01-19 2002-06-11 American Cyanamid Company Method of inhibition of farnesyl-protein transferase using substituted benz (cd) indol-2-imine and-amine derivatives
US6420382B2 (en) * 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP1289952A1 (en) 2000-05-31 2003-03-12 AstraZeneca AB Indole derivatives with vascular damaging activity
US20020041880A1 (en) * 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
US6756383B2 (en) 2000-09-01 2004-06-29 Chiron Corporation Heterocyclic derivatives of quinolinone benimidazoles
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
PT1650203E (pt) 2000-09-11 2008-05-13 Novartis Vaccines & Diagnostic Processo de preparação de derivados de benzimidazol-2-ilquinolinona
ES2247187T3 (es) * 2000-10-17 2006-03-01 MERCK &amp; CO., INC. Sales oralmente activas conactividad tirosina quinasa.
US20020198252A1 (en) * 2001-05-24 2002-12-26 Joseph Payack Process for the preparation of alkylamine substituted indoles
WO2002100339A2 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Biogal Gyogyszergyar Rt. Novel process for preparing rac-bicalutamide and its intermediates
US7102026B2 (en) * 2001-06-13 2006-09-05 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Process for preparing and isolating rac-bicalutamide and its intermediates
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
DE10134196B4 (de) * 2001-07-13 2005-08-18 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Technik Und Umwelt Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der unkontrollierten Vermehrung und/oder Induzierung der Apoptose von Zellen
US6872715B2 (en) 2001-08-06 2005-03-29 Kosan Biosciences, Inc. Benzoquinone ansamycins
US6927293B2 (en) * 2001-08-30 2005-08-09 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7186723B2 (en) * 2001-08-30 2007-03-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003024969A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7169788B2 (en) * 2001-10-30 2007-01-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2469670A1 (en) * 2001-12-12 2003-06-19 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
RU2362774C1 (ru) 2002-02-01 2009-07-27 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения
US6822097B1 (en) 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
DE60305460D1 (de) * 2002-02-22 2006-06-29 Us Government Verwendung von 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n 4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl benzamid zur behandlung von seminomen
EP1487451A4 (en) * 2002-03-21 2007-10-03 Dana Farber Cancer Inst Inc INHIBITION OF CELLULAR DEATH RESPONSES INDUCED BY OXIDATIVE STRESS
GB0207362D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Univ Liverpool Chemotherapy
AU2003214462A1 (en) 2002-04-03 2003-10-13 Astrazeneca Ab Indole derivatives having anti-angiogenetic activity
US20050113577A1 (en) * 2002-04-16 2005-05-26 Karki Shyam B. Solid forms of slats with tyrosine kinase activity
US6770660B2 (en) * 2002-05-06 2004-08-03 Artery Llc Method for inhibiting platelet aggregation
WO2004012746A2 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 The Regents Of The University Of California New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
EP1539754A4 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
SG148864A1 (en) * 2002-11-13 2009-01-29 Chiron Corp Methods of treating cancer and related methods
AU2003284572A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-18 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 2-oxoindoline derivatives
CA2519106A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co., Inc. Formulations for tyrosine kinase inhibitors
WO2004089930A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-21 Imclone Systems Incorporated 4-fluoroquinolone derivatives and their use as kinase inhibitors
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
CL2004001120A1 (es) * 2003-05-19 2005-04-15 Irm Llc Compuestos derivados de amina sustituidas con heterociclos, inmunosupresores; composicion farmaceutica; y uso para tratar enfermedades mediadas por interacciones de linfocito, tales como enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciosas, cancer.
US20050054589A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics
US20050020557A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors
US7691838B2 (en) * 2003-05-30 2010-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics
US20050054625A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors
US20050020534A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites
US20050026893A1 (en) * 2003-05-30 2005-02-03 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
CN1798726A (zh) * 2003-06-05 2006-07-05 麦克公司 取代吲哚及一种制备取代吲哚的方法
AU2004263900A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
CA2544492C (en) * 2003-11-07 2013-01-29 Chiron Corporation Pharmaceutically acceptable salts of quinolinone compounds having improved pharmaceutical properties
WO2005054183A2 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Quinolinone based protein kinase inhibitors
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005072766A2 (en) * 2004-01-27 2005-08-11 Boys Town National Research Hospital Peptides that bind to hsp90 proteins
US7875624B2 (en) * 2004-02-20 2011-01-25 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Modulating and measuring cellular adhesion
US7914771B2 (en) 2004-03-09 2011-03-29 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease by low dose inhalation of protease inhibitor
US20110008327A1 (en) 2004-03-29 2011-01-13 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and epidermal growth factor receptor inhibitor compounds or salts thereof and methods of use thereof
US20100028339A1 (en) 2004-03-29 2010-02-04 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and trastuzumab and methods of use thereof
US20110223154A1 (en) * 2008-05-12 2011-09-15 University Of South Florida Compositions including triciribine and methods of use thereof
HUE032657T2 (en) 2004-03-29 2017-10-30 Univ South Florida Effective treatment of tumors and cancer with triciribin phosphate
US20100009928A1 (en) 2004-03-29 2010-01-14 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and taxanes and methods of use thereof
US20100173864A1 (en) 2004-03-29 2010-07-08 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and one or more platinum compounds and methods of use thereof
US20100009929A1 (en) 2004-03-29 2010-01-14 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and bortezomib and derivatives thereof and methods of use thereof
EP1598348A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-23 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel pyridazinone derivatives as inhibitors of CDK2
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CA2582324A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for treating ophthalmic diseases
JP5371246B2 (ja) 2005-01-27 2013-12-18 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 転移した腫瘍の治療
EP1850847A2 (en) * 2005-01-28 2007-11-07 Merck and Co., Inc. Inhibitors of checkpoint kinases
EP1883403A4 (en) * 2005-04-29 2011-02-16 Univ Ohio State Res Found KERATINOCYTE GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE-SPECIFIC INHIBITORS FOR THE PREVENTION OF CANCER METASTASE
CA2608171C (en) 2005-05-13 2014-02-04 Novartis Ag Use of quinolinone compounds for treating drug resistant cancers
EP1888556B1 (en) 2005-05-17 2011-10-26 Novartis AG Methods for synthesizing heterocyclic compounds
US20110178097A1 (en) * 2005-05-23 2011-07-21 Novartis Ag Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts
KR20070052207A (ko) * 2005-11-16 2007-05-21 주식회사 엘지생명과학 신규한 ｋｄｒ 억제제
US8658633B2 (en) * 2006-02-16 2014-02-25 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for treating conditions of the eye
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200812615A (en) * 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
EP2032989B2 (en) 2006-06-30 2015-10-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Igfbp2 biomarker
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
US8338433B2 (en) * 2006-11-22 2012-12-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetoplastid agents
KR100799821B1 (ko) * 2007-02-05 2008-01-31 동화약품공업주식회사 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN103342695B (zh) 2007-09-14 2015-04-22 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
EP2200985B1 (en) 2007-09-14 2011-07-13 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
US8216571B2 (en) 2007-10-22 2012-07-10 Schering Corporation Fully human anti-VEGF antibodies and methods of using
EP2300055A1 (en) * 2008-05-12 2011-03-30 University Of South Florida Anticancer combination therapy including triciribine
KR101299867B1 (ko) * 2008-06-24 2013-08-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 치환 피리딘-2-온 및 피리다진-3-온
MX2011002042A (es) 2008-09-02 2011-06-20 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-azabiciclo[3.1.o]hexilo como moduladores de los receptores del glutamato metabotropico.
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
US8410144B2 (en) 2009-03-31 2013-04-02 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
US8492374B2 (en) 2009-04-29 2013-07-23 Industrial Technology Research Institute Azaazulene compounds
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2409006T3 (es) 2009-05-12 2013-06-24 Janssen Pharmaceuticals Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2
EP2430022B1 (en) 2009-05-12 2013-11-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
ES2629167T3 (es) 2009-07-20 2017-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de anticuerpo anti-CTLA4 con etopósido para el tratamiento sinérgico de enfermedades proliferativas
RU2558797C2 (ru) 2009-10-20 2015-08-10 Нестек С.А. Способы выявления онкогенных слитых белков, основанные на анализе близкого взаимного расположения
KR100953511B1 (ko) * 2009-12-28 2010-04-21 (주)지노믹트리 건선 진단용 키트 및 칩
US20130090371A1 (en) * 2010-04-20 2013-04-11 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for inhibition of beta2-adrenergic receptor degradation
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
ES2587054T3 (es) 2011-02-17 2016-10-20 Nestec S.A. Aparato y método para aislar leucocitos y células tumorales mediante filtración
AU2013255511B2 (en) 2012-05-04 2016-01-28 Pfizer Inc. Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens
JP2015524400A (ja) 2012-07-19 2015-08-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製
JP6387488B2 (ja) 2013-01-10 2018-09-12 プルモキネ、インコーポレイテッド 非選択的キナーゼ阻害剤
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
PE20211093A1 (es) 2013-08-02 2021-06-14 Pfizer Anticuerpos anti-cxcr4 y conjugados de anticuerpo y farmaco
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ES2959419T3 (es) 2013-10-11 2024-02-26 Pulmokine Inc Formulaciones secas por aspersión
KR20200036063A (ko) 2014-01-21 2020-04-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
EA202192128A1 (ru) 2014-02-04 2022-02-28 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы или ортостерические агонисты метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
US10704104B2 (en) 2014-10-20 2020-07-07 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for screening a subject for a cancer
JP6864953B2 (ja) 2014-12-09 2021-04-28 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ａｘｌに対するヒトモノクローナル抗体
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
JP2018525029A (ja) 2015-07-07 2018-09-06 インセルム（インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル） ミオシン１８ａに対する特異性を有する抗体およびその使用
JP6791951B2 (ja) 2015-08-27 2020-11-25 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 肺ガンを患っている患者の生存時間を予測するための方法
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
EP3419999B1 (en) 2016-02-26 2021-08-04 (INSERM) Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity for btla and uses thereof
IL263224B2 (en) 2016-05-25 2024-03-01 Inst Nat Sante Rech Med Use of a HISTONE DEACETYLASE inhibitor and a population of activation-free pluripotent cells for cancer treatment
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2018020000A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies targeting tumor associated macrophages and uses thereof
IL266111B (en) 2016-10-21 2022-09-01 Inst Nat Sante Rech Med Methods for inducing a t-cell response
WO2018081567A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Pulmokine, Inc. Combination therapy for treating pulmonary hypertension
EP3538140A1 (en) 2016-11-14 2019-09-18 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
CN110392697A (zh) 2017-03-02 2019-10-29 国家医疗保健研究所 对nectin-4具有特异性的抗体及其用途
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
WO2018189403A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
WO2018211007A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of mast cell diseases
WO2019072888A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS OF PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE IN HEPATOCELLULAR CANCER
WO2019072885A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) MAGNETIC NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN111448190B (zh) 2017-11-14 2023-09-26 百时美施贵宝公司 取代的吲哚化合物
US11679148B2 (en) 2017-11-24 2023-06-20 Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) Methods and compositions for treating cancers
US11814686B2 (en) 2017-12-07 2023-11-14 Institut National de la Santéde la Recherche Médicale Method for screening and treating a subject for a cancer
CA3085333A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole ether compounds
EP3728221B1 (en) * 2017-12-19 2022-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Amide substituted indole compounds useful as tlr inhibitors
KR20200101956A (ko) 2017-12-19 2020-08-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 6-아자인돌 화합물
EP3728225B1 (en) * 2017-12-19 2022-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole compounds useful as tlr inhibitors
CN111491918B (zh) 2017-12-20 2023-10-24 百时美施贵宝公司 芳基和杂芳基取代的吲哚化合物
AU2018390610A1 (en) 2017-12-20 2020-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Amino indole compounds useful as TLR inhibitors
JP7382938B2 (ja) 2017-12-20 2023-11-17 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ジアザインドール化合物
EP3775206A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019197683A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting outcome and treatment of patients suffering from prostate cancer or breast cancer
WO2019211369A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019211370A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
AU2019276092A1 (en) 2018-05-30 2020-12-10 David MACHOVER Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019234221A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia
EP3833383A1 (en) 2018-08-06 2021-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers
WO2020053122A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of her2/neu antibody with heme for treating cancer
JP2022508648A (ja) 2018-10-05 2022-01-19 アンナプルナ バイオ インコーポレイテッド Ａｐｊ受容体活性に関連する状態を処置するための化合物および組成物
EP3870589B1 (en) 2018-10-24 2023-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole dimer compounds
EP3924520A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
EP3935193A1 (en) 2019-03-06 2022-01-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose a cmmrd
WO2020234399A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Novel anti-cd25 antibodies
KR20220038696A (ko) 2019-07-19 2022-03-29 아나제네시스 바이오테크놀로지스 에스.에이.에스. 폴리방향족 우레아 유도체 및 근육 질환 치료에서의 이들의 용도
WO2021023650A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for screening a subject for a cancer
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
US20230040928A1 (en) 2019-12-09 2023-02-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
JP2023525053A (ja) 2020-05-12 2023-06-14 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） 皮膚ｔ細胞リンパ腫及びｔｆｈ由来リンパ腫を処置する新しい方法
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
EP4029501A1 (en) 2021-01-19 2022-07-20 Anagenesis Biotechnologies Combination of polyaromatic urea derivatives and glucocorticoid or hdac inhibitor for the treatment of diseases or conditions associated with muscle cells and/or satellite cells
WO2022162162A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose msi cancer
US20220389104A1 (en) 2021-05-28 2022-12-08 Ose Immunotherapeutics Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent
WO2024052503A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
WO2024061930A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl)
WO2024127053A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to predict a response to immune checkpoint inhibitors in patient with msi cancer
WO2024161015A1 (en) 2023-02-03 2024-08-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to treat age-related diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69222637T2 (de) 1991-05-10 1998-02-26 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
US5578609A (en) * 1994-03-25 1996-11-26 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
GB9524104D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
CA2254756A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Mark Goulet Antagonists of gonadotropin releasing hormone
BR9713552A (pt) 1996-11-27 2000-01-25 Pfizer Derivados de pirimidina bicìclicos condensados
JP4516690B2 (ja) 1998-08-11 2010-08-04 ノバルティス アーゲー 血管形成阻害活性を有するイソキノリン誘導体
UA74560C2 (en) * 1999-10-19 2006-01-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors and a pharmaceutical composition based thereon

Also Published As

Publication number Publication date
YU28602A (sh) 2004-12-31
BG65585B1 (bg) 2009-01-30
CA2387351A1 (en) 2001-04-26
NO325696B1 (no) 2008-07-07
PE20010749A1 (es) 2001-07-16
EA005812B1 (ru) 2005-06-30
HK1054931A1 (en) 2003-12-19
DZ3223A1 (fr) 2001-04-26
PT1226136E (pt) 2005-04-29
BR0014843A (pt) 2002-06-11
CA2387351C (en) 2009-09-08
JP2003512369A (ja) 2003-04-02
HRP20020349A2 (en) 2004-02-29
IL148891A0 (en) 2002-09-12
ZA200202985B (en) 2003-06-25
MXPA02003887A (es) 2002-09-30
RS50380B (sr) 2009-11-10
EG24381A (en) 2009-04-05
CO5261601A1 (es) 2003-03-31
AR035626A1 (es) 2004-06-23
HUP0203323A3 (en) 2004-01-28
EA200200473A1 (ru) 2002-10-31
MY137656A (en) 2009-02-27
ATE286045T1 (de) 2005-01-15
TWI239957B (en) 2005-09-21
NO20021820L (no) 2002-05-23
EE05107B1 (et) 2008-12-15
AU1571001A (en) 2001-04-30
NO20021820D0 (no) 2002-04-18
EE200200201A (et) 2003-06-16
CN1409708A (zh) 2003-04-09
NZ518001A (en) 2004-05-28
SA01220048B1 (ar) 2007-01-23
IS6326A (is) 2002-03-27
PL202842B1 (pl) 2009-07-31
EP1226136A2 (en) 2002-07-31
CZ20021390A3 (cs) 2002-09-11
JP2006206609A (ja) 2006-08-10
ES2234698T3 (es) 2005-07-01
WO2001029025A3 (en) 2001-11-01
TR200201051T2 (tr) 2002-09-23
KR20020038959A (ko) 2002-05-24
BG106710A (en) 2003-03-31
UA74560C2 (en) 2006-01-16
KR100681724B1 (ko) 2007-02-28
US6306874B1 (en) 2001-10-23
DE60017179D1 (de) 2005-02-03
SK286628B6 (sk) 2009-02-05
PL354292A1 (en) 2003-12-29
GEP20053530B (en) 2005-05-25
EP1226136B1 (en) 2004-12-29
SK6912002A3 (en) 2003-08-05
WO2001029025A2 (en) 2001-04-26
DE60017179T2 (de) 2006-01-05
CN1213045C (zh) 2005-08-03
JP3822494B2 (ja) 2006-09-20
IL148891A (en) 2008-12-29
HUP0203323A2 (hu) 2003-02-28
AU778588B2 (en) 2004-12-09
IS2165B (is) 2006-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA06270148B1 (ar) مثبطات إنزيم تيروسين كيناز
AU2002226877B2 (en) Orally active salts with tyrosine kinase activity
US6794393B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
ES2288928T3 (es) Inhibidores de tirosina quinasa.
AU2003261415B2 (en) Tyrosine kinase inhibitors
JP2002539126A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤
AU2001238575A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
JP2003512353A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤
JP2005528400A (ja) チロシンキナーゼ活性を有する塩の固体形態
DE60316423T2 (de) Tyrosinkinase-hemmer