JP2006206609A5

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Publication number: JP2006206609A5
Application number: JP2006127244A
Authority: JP
Filing date: 2006-05-01
Publication date: 2008-10-30

Claims

下記式Ｉを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。

［式中、
Ｚは

であり；
Ｗ^１はＳ、ＯまたはＮ−Ｒであり；
Ｖ^１はＮまたはＣであり；
Ｗ^２はＮまたはＣであり；
Ｖ^２はＳ、ＯまたはＮ−Ｒであり；
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｓは１または２であり；
ｔは１、２または３であり；
Ｘ＝ＹはＣ＝Ｎ、Ｎ＝ＣまたはＣ＝Ｃであり；
ＲはＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１及びＲ^５は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−１０アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−１０アルケニル、５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−１０アルキニル、６）ＣＯ_２Ｈ、７）ハロ、８）ＯＨ、９）Ｏ_ｂＣ_１−６ペルフルオロアルキル、１０）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、１１）ＣＮ、１２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−８シクロアルキル及び１３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ^６から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^２及びＲ^３は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ａＣ_１−６アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ａアリール、４）Ｃ_１−６アルキル、５）ＳＯ_２Ｒ^ａ及び６）アリールから選択され；
Ｒ^４は、１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−１０アルケニル、４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−１０アルキニル、５）ＣＯ_２Ｈ、６）ハロ、７）ＯＨ、８）Ｏ_ｂＣ_１−６ペルフルオロアルキル、９）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、１０）ＣＮ、１１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−８シクロアルキル及び１２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ^６から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^６は、１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、３）Ｃ_２−１０アルケニル、４）Ｃ_２−１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、６）ＣＯ_２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）Ｏ_ｂＣ_１−６ペルフルオロアルキル、１１）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、１２）オキソ、１３）ＣＨＯ、１４）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８及び１５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−８シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合により１個以上のＲ^６ａから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^６ａは、１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓＣ_１−１０アルキル（ここで、ｒ及びｓは独立して０または１である）、２）Ｏ_ｒＣ_１−３ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは０または１である）、３）Ｃ_０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ（ここで、ｍは０、１または２である）、４）オキソ、５）ＯＨ、６）ハロ、７）ＣＮ、８）Ｃ_２−１０アルケニル、９）Ｃ_２−１０アルキニル、１０）Ｃ_３−６シクロアルキル、１１）Ｃ_０−６アルキレン−アリール、１２）Ｃ_０−６アルキレン−ヘテロシクリル、１３）Ｃ_０−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、１５）Ｃ_０−６アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ及び１７）Ｃ_０−６アルキレン−ＣＯ_２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合により最高３個のＲ^ｂ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^７及びＲ^８は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−１０アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−８シクロアルキル、４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、６）Ｃ_１−１０アルキル、７）アリール、８）Ｃ_２−１０アルケニル、９）Ｃ_２−１０アルキニル、１０）ヘテロシクリル、１１）Ｃ_３−８シクロアルキル、１２）ＳＯ_２Ｒ^ａ及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合により１個以上のＲ^６ａから選択される置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ^７及びＲ^８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい各環が５〜７員の単環式または二環式ヘテロ環を形成することができ、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合により１個以上のＲ^６ａから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^ａはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ^ｂはＨ、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_３−６シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａである。］
前記医薬がガンの治療または予防のためのものである請求項１に記載の医薬組成物。
前記ガンが脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンから選択される請求項２に記載の医薬組成物。
前記ガンが組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫及び乳癌から選択される請求項２に記載の医薬組成物。
前記医薬が血管新生が関係する疾患の治療または予防のためのものである請求項１に記載の医薬組成物。
前記疾患が眼疾患である請求項５に記載の医薬組成物。
更に、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される第２化合物を含む請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記第２化合物がチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子阻害剤、血小板由来増殖因子阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニルフマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１及びＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される他の血管新生抑制剤である請求項７に記載の医薬組成物。
前記第２化合物がタモキシフェン及びラロキシフェンからなる群から選択されるエストロゲン受容体モジュレーターである請求項７に記載の医薬組成物。
前記医薬が放射線療法と組合わせて投与するものである請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬が１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組合わせて投与するものである請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬が放射線療法並びに１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組合わせて投与するものである請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬がパクリタクセルまたはトラスツズマブと組み合わせて投与するものである請求項２に記載の医薬組成物。
前記医薬がＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与するものである請求項２に記載の医薬組成物。
前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストがチロフィバンである請求項１４に記載の医薬組成物。
医薬の製造における、請求項１に記載される式Ｉを有する化合物の使用。
前記医薬がガンの治療または予防のためのものである請求項１６に記載の使用。
前記ガンが脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンから選択される請求項１７に記載の使用。
前記ガンが組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫及び乳癌から選択される請求項１７に記載の使用。
前記医薬が血管新生が関係する疾患の治療または予防のためのものである請求項１６に記載の使用。
前記疾患が眼疾患である、請求項２０に記載の化合物の使用。
前記医薬が１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組合わせて投与するものである請求項１７に記載の使用。
前記医薬が放射線療法並びに１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組合わせて投与するものである請求項１７に記載の使用。
前記医薬がパクリタクセルまたはトラスツズマブと組み合わせて投与するものである請求項１７に記載の使用。
前記医薬がＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与するものである請求項１７に記載の使用。
前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストがチロフィバンである請求項２５に記載の使用。
請求項１に記載される式Ｉを有する化合物を医薬的に許容され得る担体と組み合わせて製造される医薬組成物。
請求項１に記載される式Ｉを有する化合物を医薬的に許容され得る担体と組合せることを含む医薬組成物の製造方法。
次の化合物：
３−｛５−［２−（１−ピペラジニル）エトキシ」−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；
４−（２−カルボキシ−１−メチル−エチル）−１−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−イウム；
３−｛５−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝ピペラジン−４−イウム；
１−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝−３−ピロリジンアミニウム；
３−｛５−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−｛５−［２−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−｛５−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；
３−｛５−［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；
又はその医薬的に許容される得る塩、立体異性体若しくは個々のエナンチオマー。
４−（２−カルボキシ−１−メチル−エチル）−１−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−イウムである化合物、又はその医薬的に許容される得る塩、立体異性体若しくは個々のエナンチオマー。