ES2292956T3

ES2292956T3 - Inhibidores de tirosina quinasa.

Info

Publication number: ES2292956T3
Application number: ES03719886T
Authority: ES
Inventors: B. Wesley Trotter
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2002-04-12
Filing date: 2003-04-08
Publication date: 2008-03-16
Anticipated expiration: 2023-04-08
Also published as: DE60316423T2; WO2003086315A3; EP1496907B1; AU2003223689B2; EP1496907A2; WO2003086315A2; AU2003223689A1; ATE373662T1; JP2005528387A; CA2480758A1; US7371754B2; JP4475389B2; US20050227988A1; EP1496907A4; DE60316423D1

Abstract

Un compuesto de Fórmula I I en el que R1a se selecciona independientemente entre 1) H, 2) alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, y 3) OR4; R1b se selecciona independientemente entre 1) H, y 2) alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; X se selecciona independientemente entre: 1) un enlace, 2) C(O), 3) O, 4) NR4, 5) S(O)mR4, 6) C(O)OR4, y 7) C(O)N(R4)2; R1 se selecciona independientemente entre 1) H, 2) halo, 3) OR4, 4) NO2, 5) -S(O)mR4, 6) CN 7) alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, 8) arilo sustituido o no sustituido, 9) alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, 10) cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, 11) alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, 12) heterociclo sustituido o no sustituido, 13) -C(O)R4, 14) C(O)OR4, 15) C(O)N(R4)2, 16) S(O)mN(R4)2, y 17) N(R4)2; V se selecciona independientemente entre 1) H, 2) CF3, 3) arilo, 4) heterociclo, y 5) cicloalquilo C3-C10; R2 se selecciona independientemente entre 1) H, 2) alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, 3) -(CR1b)tOR4, 4) Halo, 5) CN, 6) NO2, 7) CF3 8) -(CR1b)tN(R4)2, 9) -C(O)OR4, 10) -C(O)R4, 11) -S(O)2R4, 12) -(CR1b)tNR4(CR1b)tR5, 13) -(CR1b)tS(O)mNR4, 14) -C(O)OR4R5, 15) -NR4C(O)R4, 16) arilo sustituido o no sustituido, y 17) heterociclo sustituido o no sustituido; R4 se selecciona independientemente entre 1) H, 2) alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, 3) cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, 4) arilo sustituido o no sustituido, 5) heterociclo sustituido o no sustituido, y 6) CF3; R5 se selecciona independientemente entre 1) arilo sustituido o no sustituido, y 2) heterociclo sustituido o no sustituido, m es independientemente 0, 1 ó 2; n es de 0 a 6; p es de 0 a 6; q es de 0 a 6, con la condición de que cuando V sea H o CF3, q sea 0; y s es de 0 a 16; t es independientemente de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

Description

Inhibidores de tirosina quinasa.

Antecedentes de la invención

Las proteína quinasas (PK) son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxilo de los residuos de tirosina, serina y treonina de las proteínas. Las consecuencias de esta actividad, aparentemente sencilla, son impresionantes; crecimiento, diferenciación y proliferación celular; esto es, prácticamente todos los aspectos de la vida celular, de una forma u otra dependen de la actividad PK. Además, la actividad PK anormal se ha relacionado con un gran número de trastornos, que oscilan desde enfermedades que son relativamente no amenazantes para la vida, tales como la psoriasis, a enfermedades extremadamente virulentas, tales como el glioblastoma (cáncer cerebral). Las PK se pueden dividir en dos clases, las proteína tirosina quinasas (PTK) y las serina-treonina quinasas (STK).

Ciertos receptores de factores de crecimiento que presentan actividad PK se conocen como receptores con actividad de tirosina quinasa (RTK). Éstos comprenden una extensa familia de receptores transmembrana con actividad biológica diversa. Hasta el momento, se han identificado, al menos, diecinueve (19) subfamilias de RTK distintas. Una subfamilia RTK incluye al receptor de la insulina (IR), al receptor del factor de crecimiento I similar a la insulina (IGF-1R) y al receptor relacionado con el receptor de la insulina (IRR). IR e IGF1R interaccionan con la insulina, IGF-I e IGF-II para activar un hetero-tetrámero compuesto de dos subunidades \alpha glicosiladas enteramente extracelulares y dos subunidades \beta que atraviesan la membrana celular y que contienen el dominio tirosina quinasa. El receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1R) y sus ligandos, IGF-1 e IGF-2, se expresan anormalmente en numerosos tumores, que incluyen, pero no se limitan a, mama, próstata, tiroides, pulmón, hepatoma, colon, cerebro, neuroendocrino y otros.

Un listado más completo de las subfamilias RTK conocidas se describe en Plowman et al., KN&P, 1994, 7(6): 334-339, incluyendo cualquier figura, como si se hubiera enunciado enteramente en este documento.

Además de las RTK, existe también una familia de PTK, que son enteramente intracelulares, denominada "tirosina quinasas que no son receptores" o "tirosina quinasas celulares". Esta última designación, abreviada "CTK" será la utilizada en este documento. Las CTK no contienen dominios extracelular y transmembrana. Hasta el momento, se han identificado cerca de 24 CTK en 11 subfamilias (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap 70, Fes, Fps, Fak, Jak y Ack). La subfamilia Src parece ser, de momento, el grupo de CTK más extenso e incluye Src, Yes, Fyn, Lck, Blk, Hck, Fgr e Yrk. Para una discusión más detallada de CTK, ver Bolen, Oncogene, 1993, 8: 2025-2031.

Las RTK, CTK y STK se han implicado en gran número de afecciones patogénicas que incluyen, significativamente, al cáncer. Otras afecciones patogénicas, que se han asociado con PTK incluyen, sin limitación, psoriasis, cirrosis hepática, diabetes, aterosclerosis, angiogénesis, restenosis, enfermedades oculares, artritis reumatoide y otras afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunes y una variedad de afecciones renales.

El documento WO 02/087587 revela aminas bicíclicas fusionadas que son capaces de inhibir la actividad de los receptores con actividad de tirosina quianasa de Clase I.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que son capaces de inhibir, modular y/o regular la transducción de señales de las tirosina quinasas, tanto las asociadas como las no asociadas a receptor. Los compuestos de la presente invención poseen una estructura nuclear que comprende un resto benzazocina. La presente invención se refiere también a las sales farmacéuticamente aceptables y a los estereoisómeros de estos compuestos.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de esta invención son útiles en la inhibición de quinasas y se ilustran mediante un compuesto de Fórmula I:

1

en el que

R^{1a} se selecciona independientemente entre

1): H,

2): alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, y

3): OR^{4};

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R^{1b} se selecciona independientemente entre

1): H, y

2): alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido;

\vskip1.000000\baselineskip

X se selecciona independientemente entre:

1): un enlace,

2): C(O),

3): O,

4): NR^{4},

5): S(O)_{m}R^{4},

6): C(O)OR^{4}, y

7): C(O)N(R^{4})_{2};

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R^{1} se selecciona independientemente entre

1): H,

2): halo,

3): OR^{4},

4): NO_{2},

5): -S(O)_{m}R^{4},

6): CN

7): alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido,

8): arilo sustituido o no sustituido,

9): alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,

10): cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido,

11): alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,

12): heterociclo sustituido o no sustituido,

13): -C(O)R^{4},

14): C(O)OR^{4},

15): C(O)N(R^{4})_{2},

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16): S(O)_{m}N(R^{4})_{2}, y

17): N(R^{4})_{2};

\vskip1.000000\baselineskip

V se selecciona independientemente entre

1): H,

2): CF_{3},

3): arilo,

4): heterociclo, y

5): cicloalquilo C_{3}-C_{10};

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R^{2} se selecciona independientemente entre

1): H,

2): alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido,

3): -(CR^{1b})_{t}OR^{4},

4): Halo,

5): CN,

6): NO_{2},

7): CF_{3}

8): -(CR^{1b})_{t}N(R^{4})_{2},

9): -C(O)OR^{4},

10): -C(O)R^{4},

11): -S(O)_{2}R^{4},

12): -(CR^{1b})_{t}NR^{4}(CR^{1b})_{t}R^{5},

13): -(CR^{1b})_{t}S(O)_{m}NR^{4},

14): -C(O)OR^{4}R^{5},

15): -NR^{4}C(O)R^{4},

16): arilo sustituido o no sustituido, y

17): heterociclo sustituido o no sustituido;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{4} se selecciona independientemente entre

1): H,

2): alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido,

3): cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido,

4): arilo sustituido o no sustituido,

5): heterociclo sustituido o no sustituido, y

6): CF_{3};

\global\parskip1.000000\baselineskip

R^{5} se selecciona independientemente entre

1): arilo sustituido o no sustituido, y

2): heterociclo sustituido o no sustituido,

\vskip1.000000\baselineskip

m es independientemente 0, 1 ó 2;

n es de 0 a 6;

p es de 0 a 6;

q es de 0 a 6, con la condición de que cuando V sea H o CF_{3}, q sea 0; y

s es de 0 a 16;

t es independientemente de 0 a 6;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

Una segunda forma de realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula I, como descrito anteriormente, en el que R^{1b}, R^{4}, R^{5} y las variables m, n, p, q y t son como se definió anteriormente y:

R^{1a} se selecciona independientemente entre

1): H, y

2): alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido;

\vskip1.000000\baselineskip

X se selecciona independientemente entre

1): un enlace,

2): -C(O)R^{4}, y

3): C(O);

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R^{1} se selecciona independientemente entre:

1): H

2): halo

3): OR^{4},

4): N(R^{4})_{2},

5): NO_{2}, y

6): alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido;

\vskip1.000000\baselineskip

V se selecciona independientemente entre

1): H,

2): CF_{3},

3): arilo, y

4): heterociclo;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2} se selecciona independientemente entre

1): H,

2): alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido,

3): -(CR^{1b})_{t}OR^{4},

4): Halo,

5): CN,

6): NO_{2},

7): CF_{3}

8): -(CR^{1b})_{t}N(R^{4})_{2},

9): -C(O)OR^{4},

10): -(CR^{1b})_{t}S(O)_{m}NR^{4},

11): -(CR^{1b})_{t}NR^{4}(CR^{1b})_{t}R^{5},

12): -C(O)OR^{4}R^{5}, y

13): -NR^{4}C(O)R^{4},

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s es de 0 a 6;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

Una forma de realización adicional de la segunda forma de realización es un compuesto de Fórmula I, como el descrito anteriormente, en el que R^{1b}, X, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y las variables m, s y t son como se definió anteriormente y:

R^{1a} se selecciona independientemente entre

1): H, y

2): alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido;

\vskip1.000000\baselineskip

V se selecciona independientemente entre

1): arilo, y

2): heterociclo;

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n es de 0 a 3;

p es de 0 a 3;

q es de 0 a 3;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

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Los ejemplos de los compuestos de la presente invención incluyen

3-(3-bromobencil)-11-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina;

3-(3-bromobencil)- 1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina;

3,11-bis(3-bromobencil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina;

11-acetil-3-(3-bromobencil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos.

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Ejemplos adicionales de los compuestos de la presente invención incluyen

dicloruro de 3-(3-bromobencil)-11-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocinio;

dicloruro de 3-(3-bromobencil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocinio;

dicloruro de 3,11-bis(3-bromobencil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocinio;

trifluoroacetato de 11-acetil-3-(3-bromobencil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocinio;

o una forma libre o un estereoisómero del mismo.

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Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (como los descritos en: E.L.Eiel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds; John Wiley & Sons, New York, 1994, páginas 1119-1190), y pueden ocurrir como racematos, mezclas racémicas, y como enantiómeros y diastereómeros individuales, incluyéndose en la presente invención todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos, que incluyen los isómeros ópticos. Además, los compuestos revelados en este documento pueden existir como tautómeros y se pretende que ambas formas tautoméricas estén incluidas en el ámbito de la invención, incluso aunque sólo se represente una de las estructuras tautoméricas.

Cuando cualquiera de las variables (por ejemplo, arilo, heterociclo, R^{1}, R^{a}, etc.) ocurra más de una vez en cualquiera de los sustituyentes, su definición en cada ocurrencia es independiente de cada una de las otras ocurrencias. También, sólo se permiten las combinaciones de sustituyentes y variables si tales combinaciones resultan en compuestos estables.

Las líneas dibujadas a partir de los sustituyentes en los sistemas de anillo (tales como a partir de R^{2}, R^{3}, etc) indican que el enlace indicado se puede unir a cualquiera de los sustituyentes de los átomos o heteroátomos de carbono del anillo, que incluyen al átomo o heteroátomo de carbono que está en el punto de unión. Si el sistema de anillo es policíclico, tal como

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se pretende que el enlace pueda estar unido a cualquiera de los átomos o heteroátomos de carbono adecuados de cualquiera de los anillos.

Se pretende que el resto A, como se ilustra en la Fórmula I,

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se pueda representar también como

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Se pretende también que cualquiera de las dos representaciones anteriores del resto A se pueda ilustrar adicionalmente como sigue:

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\vskip1.000000\baselineskip

o

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Se deberá apreciar que el resto A:

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es un enantiómero de

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y por tanto el resto A y el resto B son estereoisómeros. Se deberá apreciar también que el resto B se podría representar como

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y se puede sustituir en una forma similar a la ilustrada para el resto A.

Adicionalmente, la siguiente estructura

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representa una mezcla racémica del resto A y del resto B.

Se entiende que un experto en la técnica puede seleccionar los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención, para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que se puedan sintetizar fácilmente mediante las técnicas conocidas en la técnica, así como por aquellos procedimientos que se establecerán más adelante, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles.

Como se utiliza en este documento, se pretende que "alquilo" incluya grupos hidrocarburo, alifáticos, saturados, de cadena lineal, ramificada o cíclica, que tienen el número de átomos de carbono especificado. Por ejemplo, C_{1}-C_{10}, como en "alquilo C_{1}-C_{10}" se define para incluir a los grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada. Por ejemplo, "alquilo C_{1}-C_{10}" incluye específicamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, adamantilo, y así sucesivamente.

Como se utiliza en este documento, se pretende que "cicloalquilo" incluya grupos hidrocarburo cíclico, que tienen el número de átomos de carbono especificado, que pueden o no formar parte de un puente o estar constreñidos estructuralmente. Los ejemplos de tales cicloalquilos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, ciclooctilo, cicloheptilo, tetrahidro-naftaleno, metilenciclohexilo, y similares. Como se utiliza en este documento, los ejemplos "cicloalquilo C_{3}-C_{10}" pueden incluir, pero no se limitan a:

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Como se utiliza en este documento, el término "alcoxi" representa un grupo alquilo, del número de átomos de carbono indicado, unido a través de un puente de oxígeno.

Si no se especifica un número de átomos de carbono, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo no aromático, lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y, al menos, un doble enlace carbono-carbono. Preferentemente está presente un doble enlace carbono-carbono, y pueden estar presentes hasta 4 dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos. Así "alquenilo C_{2}-C_{6}" significa un radical alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo. Como se describió anteriormente con respecto a alquilo, la porción lineal, ramificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener dobles enlaces y se puede sustituir, si se indica un grupo alquenilo sustituido.

El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y, al menos, un triple enlace carbono-carbono. Pueden estar presentes hasta 3 triples enlaces carbono-carbono. Así, "alquinilo C_{2}-C_{6}" significa un radical alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo y butinilo. Como se describió anteriormente con respecto a alquilo, la porción lineal, ramificada o cíclica del grupo alquinilo puede contener triples enlaces y puede estar sustituida, si se indica un grupo alquinilo sustituido.

Como se utiliza en este documento, se pretende que "arilo" signifique cualquier anillo de carbono monocíclico o bicíclico de hasta 7 átomos en cada anillo, en el que, al menos, un anillo es aromático. Los ejemplos de tales elementos arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indanonilo, bifenilo, tetralinilo, tetralonilo, fluorenonilo, fenantrilo, antrilo, acenaftilo, tetrehidronaftilo, y similares.

Como apreciarán los expertos en la técnica, "halo" o "halógeno", como se utiliza en este documento, pretende incluir cloro, flúor, bromo e yodo.

El término heteroarilo, como se utiliza en este documento, representa un anillo monocíclico o bicíclico de hasta 7 átomos en cada anillo, en el que, al menos, un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. Los grupos heteroarilo, en el ámbito de esta definición, incluyen, pero no se limitan a: acridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, pirazolilo, indolilo, benzodioxolilo, benzotriazolilo, benzotiofuranilo, benzotiazololio, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzoquinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolino, y similares.

El término heterociclo o heterocíclico o heterociclilo, como se utiliza aquí, representa un anillo monocíclico estable de 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico estable de 8 a 11 miembros que es, bien saturado o bien insaturado, y que está constituido por átomos de carbono y por uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillo heterocíclicos definidos anteriormente, está fusionado con un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en la creación de una estructura estable. "Heterociclo" o "heterocíclilo", por tanto, incluyen a los heteroarilos mencionados anteriormente, así como a análogos dihidro y tetrahidro de los mismos. Ejemplos adicionales de "heterocicliclo" incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: benzodioxolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzobenzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cinnolinilo, diazapinonilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo sulfona, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrociclopentapiridinilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazatidinilo, furilo, furanilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, imidazotiazolilo, imidazopiridinilo, indazolilo, indolazinilo, indolinilo, indolilo. isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindililo, isoindolinilo, isoquinolinona, isoquinolilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, metilenodioxibenzoílo, morfolinilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxetanilo, oxoazepinilo, oxadiazolilo, oxodihidroftalazinilo, oxodihidroindolilo, oxoimidazolidinilo, oxopiperazinilo, oxopiperdinilo, oxopirrolidinilo, oxopirimidinilo, oxopirrolilo, oxotriazolilo, piperidilo, piperidinilo, piperzinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinonilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolilo, quinolinonilo, quinoxalinilo, tetrahidrocicloheptapiridinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, y similares. Preferentemente, el heterociclo se selecciona entre oxoazepinilo, bezidimidazolilo, diazapinonilo, imidazolilo, oxoimidazolidinilo, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, piperidilo, piperzinilo, piridilo, pirrolidinilo, oxopiperidinilo, oxopirimidinilo, oxopirrolidinilo, quinolinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo,
y tienilo.

Como se utiliza en este documento, se pretende que "aralquilo" signifique un resto arilo, como se definió anteriormente, unido a través de un grupo de unión alquilo C_{1}-C_{10}, en el que alquilo se define como anteriormente. Los ejemplos de aralquilos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, naftilmetilo y fenilpropilo.

Como se utiliza en este documento, se pretende que "heterociclilalquilo" signifique un resto heterocíclico, como se definió anteriormente, unido a través de un grupo de unión alquilo C_{1}-C_{10}, en el que alquilo es como se definió anteriormente. Los ejemplos de heterociclilalquilos incluyen, pero no se limitan a, piridilmetilo, imidazoliletilo, pirrolidinilmetilo, morfoliniletilo, quinolinilmetilo, imidazolilpropilo y similares.

Como se utiliza en este documento, se pretende que los términos "alquilo C_{1}-C_{10} sustituido" y "alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido" incluyan a los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada del número de átomos de carbono especificados, en los que los átomos de carbono se pueden sustituir con sustituyentes seleccionados entre en grupo que incluye, pero no se limita a, halo, alquilo C_{1}-C_{20}, CF_{3}, NH_{2}, N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, NO_{2}, oxo, CN, N_{3}, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, (alquilo C_{0}-C_{6})S(O)_{0-2}-, (alquilo C_{0}-C_{6})S(O)_{0-2}(alquilo C_{0}-C_{6})-, (alquilo C_{0}-C_{6})C(O)NH-, H_{2}N-C(NH)-, -O(alquilo C_{1}-C_{6})CF_{3}, (alquilo C_{0}-C_{6})C(O)-, (alquilo C_{0}-C_{6})OC(O)-, (alquilo C_{0}-C_{6})O(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquilo C_{0}-C_{6})C(O)_{1-2}(alquilo C_{0}-C_{6})-, (alquilo C_{0}-C_{6})OC(O)NH-, arilo, aralquilo, heterociclo, heterociclilalquilo, halo-arilo, halo-aralquilo, halo-heterociclo, haloheterociclilalquilo, ciano-arilo, ciano-aralquilo, ciano-heterociclo y cianoheterociclilalquilo.

Como se utiliza en este documento, se pretende que los términos "cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido", "arilo sustituido", "heterociclo sustituido", "aralquilo sustituido" y "heterociclilalquilo sustituido" incluyan al grupo cíclico que contiene de 1 a 3 sustituyentes, además del punto de unión al resto del compuesto. Preferentemente, los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que incluye, pero no se limita a, halo, alquilo C_{1}-C_{20}, CF_{3}, NH_{2}, N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2},
NO_{2}, oxo, CN, N_{3}, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, (alquilo C_{0}-C_{6})S
(O)_{0-2}-, (alquilo C_{0}-C_{6})S(O)_{0-2}(alquilo C_{0}-C_{6})-, (alquilo C_{0}-C_{6})C(O)NH-, H_{2}N-C(NH)-, -O(alquilo C_{1}-C_{6})CF_{3}, (alquilo C_{0}-C_{6})C(O)-, (alquilo C_{0}-C_{6})OC(O)-, (alquilo C_{0}-C_{6})O(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquilo C_{0}-C_{6})C(O)_{1-2}(alquilo C_{0}-C_{6})-, (alquilo C_{0}-C_{6})OC(O)NH-, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, halo-arilo, halo-aralquilo, halo-heterociclo, haloheterociclilalquilo, ciano-arilo, ciano-aralquilo, ciano-heterociclo y cianoheterociclilalquilo.

Preferentemente, V se selecciona independientemente entre arilo o heterociclo.

Preferentemente, R^{1} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido, N(R^{4})_{2},
NO_{2}, OR^{4}, halo, -C(O)R^{4}, C(O)OR^{4} y C(O)N(R^{4})_{2}. Más preferentemente, R^{1} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido, N(R^{4})_{2}, NO_{2}, OR^{4} y halo. Más preferentemente, R^{2} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido y halo.

Preferentemente, R^{2} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido, -(CR^{1b})_{t}
OR^{4}, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, -(CR^{1b})_{t}N(R^{4})_{2}, -C(O)OR^{4}, -C(O)R^{4}, -(CR^{1b})_{t}NR^{4}(CR^{1b})_{t}R^{5}, -(CR^{1b})_{t}S(O)_{m}NR_{4}, -C(O)OR^{4}R^{5} y -NR^{4}C(O)R^{4}. Más preferentemente, R^{2} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido, -(CR^{1b})_{t}OR^{4}, halo, NO_{2}, CF_{3}, -(CR^{1b})_{t}N(R^{4})_{2}. Más preferentemente aún, R^{2} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido y halo.

Preferentemente, X se selecciona independientemente entre un enlace, C(O) u O. Más preferentemente, X es un enlace.

Preferentemente, n, p y q son independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4. Más preferentemente, n y p son independientemente 0 ó 1.

Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable (por ejemplo, R^{1}, R^{1a}, n, etc) en una localización particular en una molécula, sea independiente de sus definiciones en cualquier otra parte de esa molécula. Así, -N(R^{4})_{2} representa -NHH, -NHCH_{3}, -NHC_{2}H_{5}, etc. Se entiende que cualquier experto en la técnica puede seleccionar los sutituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención, para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que se puedan sintetizar fácilmente mediante las técnicas conocidas en la técnica, así como por los procedimientos que se establecerán más adelante, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles.

Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de Fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos según la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, el término "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas, se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen a las sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de zinc y similares. Son particularmente preferidas las sales de amonio, de calcio, de magnesio, de potasio y de sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas, farmacéuticamente aceptables, incluyen a las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, a las aminas sustituidas, que incluyen a las aminas sustituidas que ocurren naturalmente, a las aminas cíclicas y a las resinas básicas de intercambio iónico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N^{1}-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol. 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliaminas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.

Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales se pueden preparan a partir de ácidos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Tales ácidos incluyen a los ácidos acético, benzenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y similares. Son particularmente preferidos los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico,

La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y de otras sales aceptables típicas, farmacéuticamente aceptables, está descrita en más detalle en Berg et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19.

En la presente invención está incluida la forma libre de los compuestos de Fórmula I, así como las sales farmacéuticamente aceptables y los estereoisómeros de los mismas. Algunos de los compuestos específicos ejemplificados en este documento son las sales protonadas de compuestos amina. El término "forma libre" se refiere a compuestos amina que no están en forma de sal. Las sales farmacéuticamente aceptables no sólo incluyen a las sales ejemplificadas por los compuestos específicos descritos en este documento, sino también a todas las sales, farmacéuticamente aceptables, típicas de la forma libre de los compuestos de Fórmula I. La forma libre de los compuestos de sal específicos descritos se pueden aislar utilizando técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, la forma libre se puede regenerar por tratamiento de la sal con una solución acuosa de una base diluida adecuada, tal como una solución acuosa diluida de NaOH, carbonato potásico, amonio y bicarbonato sódico. Las formas libres pueden diferir algo de sus formas sal respectivas, en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en solventes polares, pero las sales ácidas y básicas son, por lo demás, farmacéuticamente equivalentes a sus formas libres respectivas, para los propósitos de esta invención.

Se apreciará también que los compuestos de la presente invención son potencialmente sales internas o iones anfóteros, debido a que bajo condiciones fisiológicas un resto ácido desprotonado en el compuesto, tal como un grupo carboxilo, puede ser aniónico, y este cambio electrónico podría, posteriormente, equilibrarse internamente frente a la carga catiónica de un resto básico alquilado o protonado, tal como un átomo de nitrógeno cuaternario.

Las abreviaturas, que se pueden utilizar en la descripción de la química y en los Ejemplos que siguen, incluyen:

Ac_{2}O: Anhídrido acético;

AcOH: Ácido acético;

AlBN: 2,2'-Azobisisobutironitrilo;

BINAP: 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo;

Bn: Bencilo;

BOC/Boc: Tert-Butoxicarbonilo;

BSA: Albumina de suero bovino;

CAN: Nitrato de cerio y amonio;

CBz: Carbobenciloxi;

CI: Ionización química;

DBAD: Di-tert-butil azodicarboxilato;

DBU: 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;

DCE: 1,2-Dicloroetano;

DCM: Diclorometano;

DIEA: N,N-Diisopropiletilamina;

DMAP: 4-Dimetilaminopiridina;

DME: 1,2-Dimetoxietano;

DMF: N,N-Dimetilformamida;

DMSO: Metil sulfóxido;

DPPA: Difenilfosforil azida;

DTT: Ditiotreitol;

EDC: Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida;

EDTA: Ácido etilendiaminotetraacético;

ES: Pulverización de iones;

ESI: Ionización por pulverización de iones;

Et_{2}O: Éter dietílico;

Et_{3}N: Trietilamina;

EtOAc: Acetato de etilo;

EtOH: Etanol;

FAB: Bombardeo por átomo rápido;

HEPES: Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico;

HOAc: Ácido acético;

HOBT: 1-Hidroxibenzotriazol hidrato;

HOOBT: 3-Hidroxi-1,2,2-benzotriazin-4(3H)-ona;

HPLC: Cromatografía líquida de alta presión;

HRMS: Espectroscopia de masas de alta resolución;

KOtBu: Tert-Butóxido de potasio;

LAH: Hidruro de litio y aluminio;

LCMS: Cromatografía líquida acoplada con espectroscopia de masas;

LiHMDS: bis(Trimetilsilil)amida de litio;

MCPBA: Ácido m-cloroperoxibenzoico;

Me: Metilo;

MeOH: Metanol;

Ms: Metanosulfonilo;

MS: Espectroscopia de masas;

MsCl: Cloruro de metanosulfonilo;

n-Bu: n-Butilo;

n-Bu_{3}P: Tri-n-butilfosfina;

NaHMDS: bis(Trimetilsilil)amida de sodio;

NBS: N-Bromosuccinimida;

Pd(PPh_{3})_{4}: Tetrakis(trifenilfosfina) paladio;

Pd_{2}(dba)_{2}: Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0);

Ph: Fenilo;

PMSF: Fluoruro de \alpha-toluenosulfonilo;

Pi o pir: Piridina;

PYBOP: Benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio;

(o PyBOP): hexafluorofosfato;

RPLC: Cromatografía líquida de fase reversa;

TA: Temperatura ambiente;

t-Bu: tert-Butilo;

TBAF: Fluoruro de tetrabutilamonio;

TBSCl: Cloruro de tert-butildimetilsilil;

TFA: Ácido trifluoroacético;

THF: Tetrahidrofurano;

TIPS: Triisopropilsilil;

TMS: Tetrametilsilano;

Tr: Tritil; y

Ts: Tosil.

Utilidades

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para modular la actividad catalítica de PK (proteína quinasas) en un mamífero que tiene necesidad de ello, que comprende el contacto de la PK con un compuesto de Formula I.

Como se utiliza en este documento, el término "modulación" o "que modula" se refiere a la alteración de la actividad catalítica de los receptores con actividad tirosina quinasa (RTK), de las tirosina quinasas celulares (CTK) y de las serina-treonina quinasas (STK). En particular, que modula se refiere a la activación de la actividad catalítica de RTK, CTK y STK, preferentemente a la activación o inhibición de la actividad catalítica de RTK, CTK y STK, que depende de la concentración del compuesto o de la sal a la que la RTK, CTK o STK está expuesta o, más preferentemente, a la inhibición de la actividad catalítica de RTK, CTK y STK.

El término "actividad catalítica" como se utiliza en este documento se refiere a la tasa de fosforilación de la tirosina bajo la influencia, directa o indirecta, de RTK y/o CTK o de la fosforilación de serina y treonina bajo la influencia, directa o indirecta, de STK.

El término "que contacta", como se utiliza en este documento, se refiere a que el compuesto de la invención y la PK diana entran en contacto uno con otro, de tal manera que el compuesto puede afectar a la actividad catalítica de la PK, bien directamente; esto es, por interacción con la quinasa misma, o indirectamente; esto es, por interacción con otra molécula de la que depende la actividad catalítica. Tal "que contacta" se puede llevar a cabo "in vitro", esto es, en un tubo de ensayo, en una placa petri, o similar. En un tubo de ensayo, que contacta, puede implicar sólo a un compuesto y una PK de interés o puede implicar a células completas. Las células pueden, también, mantenerse o crecer en placas de cultivo celular y entrar en contacto con el compuesto en ese ambiente. En este contexto, la capacidad de un compuesto para afectar a un trastorno relacionado con PK; esto es, el IC_{50} del compuesto, definido más adelante, se puede determinar antes del uso de los compuestos in vivo, con organismos vivos más complejos. Para células fuera del organismo, existen múltiples procedimientos, y son muy conocidos por los expertos en la técnica, para poner en contacto a las PK con los compuestos, que incluyen, pero no se limitan a, microinyección directa en la célula y numerosas técnicas con transportadores transmembrana.

En otro aspecto de esta invención, la PK, mencionada anteriormente, se selecciona entre el grupo que comprende una RTK, una CTK o una STK. Preferentemente, la PK es una RTK.

Además, es un aspecto de esta invención el que el receptor con actividad tirosina quinasa (RTK), cuya actividad catalítica se modula por una compuesto de esta invención, se seleccione entre el grupo que comprende a EGF, HER2, HER3, HER4, IR, IGF-1R, IRR, DPGFR\alpha, DPGFR\beta, TrkA, TrkB, TrkC, HGF, CSFIR, c-kit, c-fms, Flk-1R, Flk4, KDR/Flk-1, Flt-1, FGFR-1R, FGFR-2R, FGFR-3R Y FGFR-4R. Preferentemente, la RTK es preferentemente, el receptor de proteína quinasa se selecciona entre IR, IGF-1R o IRR.

Además, es una aspecto de esta invención el que la tirosina quinasa celular, cuya actividad catalítica se modula por un compuesto de esta invención, se seleccione entre el grupo que constituido por Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZAP70, Fes, Fps, Fak, Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk.

Otro aspecto de esta invención es que la serina-treonina proteína quinasa, cuya actividad catalítica se modula por un compuesto de esta invención, se seleccione entre el grupo que constituido por CDK2 y Raf.

En otro aspecto, esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento o prevención de un trastorno relacionado con PK en un mamífero, que necesita tal tratamiento, que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos descritos anteriormente.

Como se utiliza en este documento, "trastorno relacionado con PK", "trastorno dirigido por PK" y "actividad PK anormal" se refieren a una afección caracterizada por una actividad catalítica PK inadecuada (esto es, disminuida o, más comúnmente, excesiva), en la que la PK particular puede ser una RTK, una CTK o una STK. La actividad catalítica inapropiada puede surgir como el resultado de: (1) expresión de PK en células que normalmente no expresan ninguna PK; (2) expresión aumentada de PK que conduce a una proliferación, diferenciación y/o crecimiento celular no deseados; o (3) expresión de PK disminuida que conduce a reducciones en la proliferación, diferenciación y/o crecimiento celular no deseados. La actividad excesiva de una PK se refiere bien a la amplificación del gen que codifica una PK particular o su ligando, o bien a la producción de un nivel de actividad PK que se puede correlacionar con un trastorno en la proliferación, diferenciación y/o crecimiento (esto es, según aumenta el nivel de PK, la gravedad de uno o más síntomas de un trastorno celular aumenta a medida que el nivel de actividad PK disminuye).

Los términos "trata", "que trata" o "tratamiento" con respecto a un trastorno relacionado con PK, se refieren a un alivio o eliminación de la causa y/o los efectos del trastorno relacionado con PK.

Como se utiliza en este documento, los términos "previene", "que previene" y "prevención" se refieren a un procedimiento para impedir, en primer lugar, que un mamífero adquiera un trastorno relacionado con PK.

El término "administración" y las variantes del mismo (por ejemplo, "que se administra" un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención, significa que se introduce el compuesto, o un profármaco del compuesto, en el sistema del animal que necesita el tratamiento. Cuando un compuesto de la invención, o un profármaco del mismo, se proporciona en combinación con uno o más agentes activos diferentes (por ejemplo, un agente citotóxico, etc.), se entiende que el término "administración" y sus variantes incluyen la introducción simultánea o secuencial del compuesto, o un profármaco del mismo, y de otros agentes.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en este documento, significa la cantidad de compuesto activo, o de agente farmacéutico, que genera la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano, que están siendo tratados por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico.

Los términos "que trata el cáncer" o "tratamiento del cáncer" se refieren a la administración a un mamífero afectado con una afección cancerosa y se refieren a un efecto que alivia la afección cancerosa matando a las células cancerosas, y también a un efecto que resulta en la inhibición del crecimiento y/o metástasis del cáncer.

En un aspecto adicional de esta invención, el trastorno relacionado con una proteína quinasa, se puede seleccionar entre el grupo que comprende un trastorno relacionado con una RTK, una CTK o una STK. Preferentemente, el trastorno relacionado con una proteína quinasa es un trastorno relacionado con una RTK.

Todavía en otro aspecto de esta invención, el trastorno relacionado con una PK, mencionado anteriormente, se puede seleccionar entre el grupo que consiste en un trastorno relacionado con EGFR, un trastorno relacionado con PDGFR, un trastorno relacionado con IGFR y un trastorno relacionado con flk.

En un aspecto adicional de esta invención, el trastorno relacionado con PK, mencionado anteriormente, puede ser un cáncer seleccionado entre, pero no limitado a, astrocitoma, carcinoma de células basales o escamosas, cáncer cerebral, glioblastoma, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorectal, condrosarcoma, cáncer cervical, cáncer adrenal, coriocarcinoma, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, eritroleucemia, sarcoma de Ewing, cáncer gastrointestinal, cáncer de cabeza y cuello, hepatoma, glioma, carcinoma hepatocelular, leucemia, leiomioma, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer neural, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, rabdomiosarcoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, timoma, cáncer de tiroides, cáncer testicular y osteosarcoma. Más preferentemente, el trastorno relacionado con PK es un cáncer seleccionado entre cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer colorectal, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales, o carcinoma endometrial.

En el ámbito de la presente invención, se incluye una composición farmacéutica que está compuesta por un compuesto de Fórmula I, como se describió anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención comprende también un procedimiento para el tratamiento o prevención del cáncer en un mamífero, que necesita tal tratamiento, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I. En un aspecto adicional de esta invención, los tipos de cánceres que se pueden tratar utilizando los compuestos de Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, astrocitoma, carcinoma de células basales o escamosas, cáncer cerebral, glioblastoma, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorectal, condrosarcoma, cáncer cervical, cáncer adrenal, coriocarcinoma, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, eritroleucemia, sarcoma de Ewing, cáncer gastrointestinal, cáncer de cabeza y cuello, hepatoma, glioma, carcinoma hepatocelular, leucemia, leiomioma, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer neural, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, rabdomiosarcoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, timoma, cáncer de tiroides, cáncer testicular y osteosarcoma. Más preferentemente, el cáncer que se va a tratar se selecciona entre cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer colorectal, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales, o carcinoma endometrial.

Todavía en otro aspecto de esta invención, los trastornos relacionados con PK, mencionados anteriormente, pueden ser un trastorno relacionado con IGFR seleccionado entre diabetes, trastorno autoinmune, Alzheimer y otros trastornos cognitivos, trastorno de hiperproliferación, envejecimiento, cáncer, acromegalia, enfermedad de Crohn, endometriosis, retinopatía diabética, restenosis, fibrosis, psoriasis, osteoartritis, artritis reumatoide, un trastorno inflamatorio y angiogénesis.

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La presente invención abarca, también, un procedimiento para el tratamiento o prevención de la vascularización de la retina que comprende la administración a un mamífero, que necesita tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I. También son parte de de esta invención, los procedimiento para tratar o prevenir enfermedades oculares, tales como la retinopatía diabética y la degeneración macular asociada a la edad. También se incluye en el ámbito de la presente invención, un procedimiento para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y reacciones de hipersensibilidad retardada, así como el tratamiento o prevención de las patologías asociadas a los huesos, seleccionadas entre osteosarcoma, osteoartritis y raquitismos.

Otros trastornos que se podrían tratar con compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, trastornos inmunológicos y cardiovasculares, tales como la aterosclerosis.

La invención contempla también el uso de los compuestos, reivindicados inmediatamente, en combinación con un segundo compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:

1): un modulador de receptores de estrógenos,

2): un modulador de receptores de andrógenos,

3): un modulador de receptores retinoides,

4): un agente citotóxico,

5): un agente antiproliferativo,

6): un inhibidor de las prenil-proteína transferasas,

7): un inhibidor de la HMG-CoA reductasa,

8): un inhibidor de la proteasa de VIH,

9): un inhibidor de la transcriptasa reversa, y

10): un inhibidor de la angiogénesis.

Un inhibidor de la angiogénesis preferido se selecciona entre el grupo constituido por un inhibidor de la tirosina quinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de epidermis, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de fibroblastos, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de MMP, un bloqueador de integrinas, interferon-\alpha, interleucina-12, polisulfato de pentosana, un inhibidor de ciclooxigenasas, carboxiamidotriazol, combrestastatina A-4, esqualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponin-1, y un anticuerpo frente a VEGF. Los moduladores del receptor de estrógenos preferidos son tamoxifen y raloxifeno.

También está incluido en el ámbito de las reivindicaciones un procedimiento para el tratamiento del cáncer, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I en combinación con un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:

1): un modulador de receptores de estrógenos,

2): un modulador de receptores de andrógenos,

3): un modulador de receptores retinoides,

4): un agente citotóxico,

5): un agente antiproliferativo,

6): un inhibidor de las prenil-proteína transferasas,

7): un inhibidor de la HMG-CoA reductasa,

8): un inhibidor de la proteasa de HIV,

9): un inhibidor de la transcriptasa reversa, y

10): un inhibidor de la angiogénesis.

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Y todavía en otra forma de realización está el procedimiento para el tratamiento de cáncer utilizando la combinación, discutida anteriormente, en una combinación con terapia de radiación.

Y todavía en otra forma de realización de la invención, está el procedimiento para el tratamiento de cáncer que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I en combinación con paclitaxil o trastuzumab. Las PK cuya actividad catalítica se modula por los compuestos de esta invención incluyen a las tirosina proteína quinasas, de las que existen dos tipos, receptores con actividad de tirosina quinasa (RTK) y tirosina quinasas celulares (CTK), y serina-treonina quinasas (STK). La transducción de señales mediada por RTK, se inicia por la interacción extracelular con un factor de crecimiento específico (ligando), seguido por la dimerización del receptor (o cambios conformacionales en el caso de IR, IGF-1R o IRR), la estimulación transitoria de la actividad proteína tirosina quinasa intrínseca, la autofosforilación y la fosforilación posterior de otras proteínas sustrato. Debido a esto, se crean sitios de unión para moléculas de transducción de señales intracelulares y esto conduce a la formación de complejos con un espectro de moléculas de señalización citoplasmática que facilitan la respuesta celular apropiada (por ejemplo, división celular, efectos metabólicos en el microambiente extracelular, etc.). Ver Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9: 303-391.

Se ha mostrado que los sitios de fosforilación de tirosinas, en los receptores de factores de crecimiento, funcionan como sitios de unión de alta afinidad para los dominios SH2 (homología con src) de las moléculas de señalización. Fantl et al., 1992, Cell 69: 413-423; Songyang et al., 1994, Mol. Cell. Biol. 14: 2777-2785; Songyang et al., 1993, Cell 72: 767-778; y Koch et al., 1991, Science 252: 668-678. Otro dominio de señalización de la molécula, que interacciona con tirosinas fosforiladas, se denomina dominio PTB. Blaikie et al., 1994, J. Biol. Chem. 269: 32031-32034; Gustafson et al., 1995, Mol. Cell Biol. 15: 2500-25008; Kavanaugh and Williams, 1994, Science 266: 1862-1865. Se han identificado diversas proteínas sustrato intracelulares que se asocian con las RTK. Éstas se pueden dividir en dos grupos principales: (1) sustratos que tienen un dominio catalítico; y (2) sustratos a los que les falta dicho dominio, pero que sirven como adaptadores y se asocian con las moléculas catalíticamente activas. Songyang et al., 1993, Cell 72: 767-778. La especificidad de las interacciones entre los receptores y los dominios SH2 de sus sustratos, está determinada por los residuos de aminoácidos que están inmediatamente alrededor del residuo de tirosina fosforilado. Las diferencias en las afinidades de unión entre los dominios SH2 o PTB y las secuencias de aminoácidos que rodean a los residuos de fosfotirosina, sobre receptores particulares, son consistentes con las diferencias observadas en sus perfiles de fosforilación de sustratos. Songyang et al., 1993, Cell 72: 767-778. Estas observaciones sugieren que la función de cada RTK se determina, no sólo por su patrón de expresión y la disponibilidad de su ligando, sino también por el conjunto de rutas de transducción de señales posterior, que se activa por un receptor particular. Así, la fosforilación proporciona una etapa reguladora importante, que determina la selectividad de las rutas de señalización reclutadas por receptores específicos de factores de crecimiento, así como por receptores de factores de diferenciación.

Las STK, al ser primariamente citosólicas, afectan a la bioquímica interna de la célula, a menudo como una respuesta posterior al evento PTK. Las STK se han implicado en el proceso de señalización que inicia la síntesis de ADN y la mitosis posterior que conduce a la proliferación celular.

Así, la señal de transducción por PK resulta en, entre otras respuestas, en proliferación celular, diferenciación, crecimiento, metabolismo y movilidad celular. La proliferación celular anormal resulta en una amplia distribución de trastornos y enfermedades, que incluyen el desarrollo de neoplasia tal como carcinoma, sarcoma, glioblastoma y hemangioma, trastornos tales como leucemia, psoriasis, arterioesclerosis, artritis y retinopatía diabética y otros trastornos relacionados con angiogénesis descontrolada y/o vasculogénesis.

Para la práctica de la presente invención, no se requiere un entendimiento preciso de los mecanismos por los que los compuestos de esta invención inhiben a las PK. Sin embargo, aunque sin una predisposición a un mecanismo o teoría particular, se piensa que los compuestos interaccionan con los aminoácidos de la región catalítica de las PK. Las PK poseen, típicamente, una estructura bilobular en la que el ATP parece unirse en la hendidura entre los dos lóbulos, en una región en la que los aminoácidos se conservan entre las diferentes PK. Se piensa que los inhibidores de las PK se unen, mediante interacciones no covalentes, tales como enlaces de hidrógeno, fuerzas de van der Waals e interacciones iónicas, a la misma región general a la que se une el mencionado ATP a las PK. Los compuestos revelados en este documento pueden tener utilidad, para ensayos in vitro de tales proteínas, así como por los efectos terapéuticos que exhiben in vivo mediante su interacción con tales proteínas.

En otro aspecto, la proteína quinasa (PK), cuya actividad catalítica se modula mediante el contacto con un compuesto de esta invención, es una proteína tirosina quinasa (PTK), más particularmente, un receptor con actividad de tirosina quinasa (RTK). Entre los RTK cuya actividad catalítica se puede modular con un compuesto de esta invención, o una sal del mismo, están, sin limitación, EGF, HER2, HER3, HER4, IR, IGF-1R, IRR, DPGFR\alpha, DPGFR\beta, TrkA, TrkB, TrkC, HGF, CSFIR, c-Kit, c-fms, Flk-1R, Flk4, KDR/Flk-1, Flt-1, FGFR-1R, FGFR-2R, FGFR-3R y FGFR-4R. Más preferentemente, la RTK se selecciona entre IGF-1R.

La proteína tirosina quinasa cuya actividad catalítica se modula mediante el contacto con un compuesto de esta invención, o una sal o un profármaco del mismo, puede ser también una proteína tirosina quinasa que no es un receptor, o celular, (CTK). Así, la actividad catalítica de las CTK tales como, sin limitación, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZAP70, Fes, Fps, Fak, Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk, se puede modular por contacto con un compuesto o sal de esta invención.

Todavía otro grupo de PK, cuya actividad catalítica se modula por contacto con un compuesto de esta invención, son las serina-treonina proteína quinasas, tales como, sin limitación, CDK2 y Raf.

Esta invención esta dirigida también a compuestos que modulan la señal de transducción de PK, afectando a la actividad enzimática de RTK, CTK y/o STK, interfiriendo de este modo con las señales transducidas por tales proteínas. Más particularmente, la presente invención se dirige a compuestos que modulan las rutas de señales de transducción mediadas por RTK, CTK y/o STK, como una aproximación terapéutica para curar muchas clases de tumores sólidos, que incluyen, pero no se limitan a, carcinomas, sarcomas que incluye al sarcoma de Kaposi, eritroblastoma, glioblastoma, meningioma, astrocitoma, melanoma y mioblastoma. Se contempla también el tratamiento o prevención de cánceres de tumor no sólido, tales como la leucemia. Las indicaciones pueden incluir, pero no se limitan a, cánceres cerebrales, cánceres de vejiga, cánceres de ovario, cánceres gástricos, cánceres pancreáticos, cánceres de colon, cánceres de sangre, cánceres de mama, cánceres de próstata, carcinomas de células renales, cáncer de pulmón y cánceres de hueso.

Ejemplos adicionales, sin limitación, de tipos de trastornos relacionados con una actividad PK inapropiada, en cuya prevención, tratamiento y estudio pueden ser útiles los compuestos descritos en este documento, son los trastornos de proliferación celular, los trastornos fibróticos y los trastornos metabólicos.

Como se mencionó previamente, el Receptor del Factor de Crecimiento-1 similar a Insulina (IGF-1R) pertenece a la familia de receptores transmembrana con actividad de tirosina quinasa, que incluye receptores tales como el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento epidérmico, y el receptor de la insulina. Existen dos ligandos conocidos para el receptor IGF-1. Ellos son IGF-1 e IGF-2. Como se utiliza en este documento, el término "IGF" se refiere tanto a IGF-1 como a IGF-2. La familia de ligandos, receptores y proteínas de unión del factor de crecimiento similar a insulina, se ha revisado en Krywicki and Yee, Breast Cancer Research and Treatment, 22: 7-19, 1992.

Los trastornos derivados de IGF/IGF-1R se caracterizan por una actividad inapropiada o excesiva de IGF/IGF-1R. La actividad inapropiada de IGF se refiere a: (1) la expresión de IGF o IGF-1R en células que normalmente no expresan IGF o IGF-1R; (2) la expresión aumentada de IGF o IGF-1R que conduce a una proliferación celular no deseada, tal como cáncer; (3) la actividad aumentada de IGF o IGF-1R que conduce a una proliferación celular no deseada, tal como cáncer; y/o la actividad excesiva de IGF o IGF-1R. La actividad excesiva de IGF o IGF-1R se refiere a, bien una amplificación del gen que codifica IGF-1, IGF-2, o IGF-1R, o bien a la producción de un nivel de actividad IGF que se puede correlacionar con un trastorno de la proliferación celular (esto es, a medida que aumenta el nivel de IGF-1, aumenta la gravedad de uno o más de los síntomas del trastorno de proliferación celular), pudiéndose afectar también la biodisponibilidad de IGF-1 e IGF-2 por la presencia o ausencia de un grupo de proteínas de unión a IGF (IGF BP), de las cuales se conocen seis. La actividad excesiva de IGF/IGF-1R puede resultar también de una regulación negativa de IGF-2, que contiene un dominio de unión IGF-2, pero no el dominio quinasa intracelular. Los ejemplos de trastornos derivados de IGF/IGF-1R incluyen las distintas enfermedades malignas humanas relacionadas con IGF/IGF-1R, revisadas en Cullen et al., Cancer Investigation, 9(4): 443-454, 1991, que se incorpora a este documento como referencia en su totalidad, incluyendo cualquiera de las figuras. La importancia clínica y el papel en la regulación de la función de osteoblastos de IGF/IGF-1R, está revisado en Schmid, Journal of Internal Medicine, 234: 535-542, 1993.

Así, las actividades IGF-1R incluyen: (1) fosforilación de la proteína IGF-1R; (2) fosforilación de un sustrato de la proteína IGF-1R; (3) interacción con una proteína adaptadora IGF; (4) expresión en superficie de la proteína IGF-1R. Utilizando técnicas estándar se pueden identificar actividades adicionales de la proteína IGF-1R. La actividad IGF-1R se puede analizar mediante la medida de una o más de las siguientes actividades: (1) fosforilación de IGF-1R; (2) fosforilación de un sustrato de IGF-1R; (3) activación de una molécula adaptadora de IGF-1R; y (4) activación de moléculas de señalización posteriores, y/o (5) aumento de la división celular. Estas actividades se pueden medir utilizando técnicas descritas a continuación y conocidas en la técnica.

Se ha implicado a IGF-1R como un requerimiento absoluto para establecer y mantener el fenotipo transformado, tanto in vitro como in vivo, en diversos tipos celulares (R. Basega, Cancer Research 55: 249-252, 1995). Se ha descrito que la Herbimicina A inhibe a la proteína tirosina quinasa IGF-1R y la proliferación celular en células de cáncer de mama humanas (Sepp-Lorenzino et al., 1994, J. Cell Biochem. Suppl. 18B: 246). Los experimentos, que estudian el papel de IGF-1R en la transformación, han utilizado estrategias de oligonucleótidos anti-sentido, mutantes dominantes negativos y anticuerpos frente a IGF-1R y han llevado a sugerir que IGF-1R podría ser una diana preferida para las intervenciones terapéuticas.

Además de estar implicada en el soporte nutricional y en la diabetes de tipo II, IGF-1R se ha asociado también con diversos tipos de cánceres. Por ejemplo, IGF-1 se ha implicado como estimulador autocrino de crecimiento en diversos tipos de tumores, por ejemplo, en células de carcinoma del cáncer de mama humano (Arteago et al., J. Clin. Invest., 1989, 84: 1418-1423) y en células pequeñas de tumor de pulmón (Macauley et al., Cancer Res., 1989, 50: 2511-2517). Además, IGF-1, aunque está implicado integralmente en el crecimiento y diferenciación normales del sistema nervioso, también parece ser un estimulador autocrino de gliomas humanos. Sandberg-Nordqvist et al., Cancer Res., 1993, 53: 2475-2478.

Un ejemplo de la implicación potencial de IGF-2 en el cáncer colorectal se podría encontrar en la regulación positiva del ARNm de IGF-2 en tumores de colon con respecto al tejido de colon normal (Zhang et al., Science (1997) 276: 1268-1272). IGF-2 podría jugar también un papel en la neovascularización de los tumores inducida por hipoxia (Minet et al., Int. J. Mol. Med. (2000) 5: 253-259). IGF-2 podría jugar también un papel en la generación de tumores mediante la activación de la isoforma-A del receptor de insulina. La activación de la isoforma A del receptor de insulina, por IGF-2, activa las rutas de señalización de supervivencia celular en células, pero su contribución relativa al crecimiento y supervivencia de células tumorales se desconoce en este momento. El dominio quinasa de la isoforma A del receptor de insulina es idéntico al del receptor de la insulina estándar. Scalia et al., 2001, J. Cell Biochem. 82: 610-618.

La importancia de IGF-1R y sus ligandos en tipos celulares en cultivo (fibroblastos, células epiteliales, células del músculo liso, linfocitos T, células mieloides, condrocitos y osteoblastos (las células progenitoras de la médula ósea) se ilustra por la capacidad de IGF-1 para estimular el crecimiento y la proliferación. Goldring and Goldring, Eukaryotic Gene Expression, 1991, 1: 301-326. En una serie de publicaciones recientes, Baserga y otros sugieren que IGF-1R juega un papel central en el mecanismo de transformación y, como tal, podría ser una diana preferida para las intervenciones terapéuticas de un amplio espectro de enfermedades malignas humanas. Baserga, Cancer Res., 1995, 55: 249-252; Baserga, Cell, 1994, 79: 927-930; Coppola et al.,, Mol. Cell. Biol., 1994, 14: 4588-4595; Baserga, Trends in Biotechnology, 1996, 14: 150-152; H.M. Khandwala et al., Endocrine Reviews, 21: 215-244, 2000. Los cánceres predominantes que se pueden tratar utilizando un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer colorectal, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales o carcinoma endometrial.

IGF-1 se ha asociado también con la neovascularización retinal. La retinopatía proliferativa diabética se ha observado en algunos pacientes que tienen niveles altos de IGF-1 (L.E. Smith et al., Nature Medicine, 1999, 5: 1390-1395).

Los compuestos de la presente invención podrían ser útiles también como agentes antienvejecimiento. Se ha observado que existe una conexión entre la señalización por IGF y el envejecimiento. Los experimentos han mostrado que mamíferos con restricción calórica tienen niveles bajos de insulina e IGF-1 y tienen una vida más larga. Se han realizado observaciones similares en insectos (Ver C. Kenyon, Cell, 2001, 105: 165-168; E. Strauss, Science, 2001, 292: 41-43; K.D. Kimura et al., Science 1997, 277: 942-946; M. Tatar et al., Science, 2001, 292: 107-110.

Las STK se han implicado en muchos tipos de cáncer que incluyen, notablemente, el cáncer de mama (Cance et al., Int. J. Cancer, 1993, 54: 571-77).

La asociación entre actividad PK anormal y enfermedad no está restringida a cáncer. Por ejemplo, se han asociado las RTK con enfermedades tales como psoriasis, diabetes mellitus, endometriosis, angiogénesis, desarrollo de placa ateromatosa, enfermedad de Alzheimer, hiperproliferación epidérmica, enfermedades neurodegenerativas, degeneración macular relacionada con la edad y hemangiomas. Por ejemplo, se ha señalado a EGFR en la cicatrización de heridas de la córnea y de la dermis. Los defectos de Insulina-R e IGF-1R, se han indicado en la diabetes mellitus de tipo II. Una correlación más completa entre RTK específicos y sus indicaciones terapéuticas se ha establecido en Plowman et al., DN&P, 1994, 7: 334-339.

Como se ha observado previamente, no sólo las RTK sino también las CTK, que incluyen pero no se limitan a, src, abl, fps, yes, fyn, lyn, lck, Zap 70, blk, hck, fgr y yrk (revisado en Bolen et al., FASEB J., 1993, 6: 3403-3409), se han implicado en rutas de transducción de señales proliferativas y metabólicas y así podría esperarse, y se ha mostrado, que están implicadas en muchos trastornos mediados por PTK, a los que se dirige la presente invención. Por ejemplo, se ha mostrado que src mutado (v-src) es una oncoproteína (pp60^{v-src}) en pollos. Además, su homólogo celular, el protooncogen pp60^{c-src} transmite las señales oncogénicas de muchos receptores. La sobre-expresión de EGFR o HER/neu en tumores conduce a la activación constitutiva de pp60^{c-src}, que es característica de células malignas pero que está ausente en células normales. Por otro lado, ratones deficientes en la expresión de c-src presentan un fenotipo osteopétrico, que indica una participación clave de c-src en la función de los osteoclastos y su posible implicación en trastornos relacionados.

Similarmente, Zap70 se ha implicado en la señalización de células T y podría estar relacionada con trastornos autoinmunes.

Las STK se han asociado con inflamación, enfermedades autoinmunes, respuestas inmunes y en trastornos de hiperproliferación, tales como restenosis, fibrosis, psoriasis, osteoartritis y artritis reumatoide.

Las PK se han implicado también en la implantación del embrión. Así, los compuestos de esta invención podrían proporcionar un procedimiento efectivo para impedir esta implantación del embrión, y por tanto serían útiles como agentes anticonceptivos.

Finalmente, se sospecha actualmente que tanto RTK como CTK están implicadas en trastornos hiperinmunes.

Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes con la información contenida en este documento.

Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para identificar un compuesto químico que module la actividad catalítica de una o más de las proteínas quinasas discutidas anteriormente. El procedimiento implica el contacto entre células, que expresan la proteína quinasa deseada, con un compuesto de esta invención (o su sal o profármaco) y la monitorización de las células para detectar cualquier efecto que el compuesto tenga sobre ellas. El efecto puede ser cualquier cambio o ausencia de cambio observable, bien a simple vista o mediante la utilización de instrumentación, en un fenotipo celular. El cambio o ausencia de cambio en el fenotipo celular monitorizado puede ser, por ejemplo, sin limitación, un cambio o ausencia de cambio en la actividad catalítica de la proteína quinasa en las células o un cambio o ausencia de cambio en la interacción de la proteína quinasa con un ligando natural.

Composición

Un aspecto adicional de esta invención son las composiciones farmacéuticas de los compuestos anteriores.

Como se utiliza en este documento, se pretende que el término "composición" abarque a un producto que comprenda los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como a cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

La presente invención abarca también a una composición farmacéutica útil en el tratamiento del cáncer, que comprenda la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de esta invención, con o sin vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones adecuadas de esta invención incluyen soluciones acuosas que comprenden compuestos de esta invención y vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, solución salina a un nivel de pH de, por ejemplo, 7,4. Las soluciones se pueden introducir en el flujo sanguíneo del paciente mediante inyección local en bolus.

Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo podrían estar en una forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o aceitosas, gránulos o polvos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes, o elixires. Las composiciones que van a ser para uso oral, se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionadas entre el grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente agradables y con sabor aceptable. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxico, farmacéuticamente aceptables, que sean adecuado para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato cálcico, carbonado sódico, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulación y desintegración, por ejemplo celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, fécula de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo fécula, gelatina, polivinilpirrolidona o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse, mediante técnicas conocidas, para enmascarar el mal sabor del fármaco o para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de esta forma una acción sostenida durante un tiempo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material, soluble en agua, para enmascarar el sabor tal como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material para retardar el tiempo tal como etilcelulosa y acetato butirato de celulosa.

Los compuestos de la presente invención pueden, también, administrarse simultáneamente con otros agentes terapéuticos muy conocidos, que se seleccionan por su utilidad particular frente a la afección que se está tratando. Por ejemplo, en el caso de trastornos relacionados con los huesos, las combinaciones que serían útiles incluyen aquellas con bifosfonatos anti-reabsorción, tales como alendronato y risedronato; bloqueadores de integrinas (se definirán adicionalmente más adelante), tales como los antagonistas de \alpha_{v}\beta_{3}; estrógenos conjugados utilizados en terapia de reemplazo hormonal, tal como PREMPRO®, PREMARIN® y ENDOMETRION®, moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM), tales como raloxifeno, droloxifeno, CP-336.156 (Pfizer) y lasofoxifeno; inhibidores de la catepsina K; e inhibidores de la bomba protones dependiente de ATP.

Los presentes compuestos son útiles también, en combinación con conocidos agentes contra el cáncer. Éstos conocidos agentes contra el cáncer incluyen los siguientes: moduladores de receptores de estrógenos, moduladores de receptores de andrógenos, moduladores de receptores de retinoides, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de las prenil proteína transferasas, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de la transcriptasa reversa e inhibidores de la angiogénesis. Los presentes compuestos son particularmente útiles cuando se administran junto con terapia de radiación. Se han descrito en la técnica, los efectos sinérgicos de inhibir VEGF en combinación con terapia de radiación (ver el documento WO 00/61186).

El término "moduladores de receptores de estrógenos" se refiere a compuestos, que interfieren o que inhiben la unión de estrógenos a su receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores de receptores de estrógenos incluyen, pero no se limitan a, tamoxifen, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno, fulvestrant, 4-[7-[2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopirano-3-il]-fenil-2,2-dimetilpropanoato, 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhidrazona, y SH646.

El término "moduladores de receptores de andrógenos" se refiere a compuestos, que interfieren o que inhiben la unión de andrógenos a su receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores de receptores de andrógenos incluyen finasterida y otros inhibidores de la 5\alpha-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol, y acetato de abiraterona.

El término "moduladores de receptores de retinoides" se refiere a compuestos, que interfieren o que inhiben la unión de retinoides a su receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de tales moduladores de receptores de retinoides incluyen bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, \alpha-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida y N-4-carboxifenil retinamida.

El término "agentes citotóxicos" se refiere a compuestos que causan la muerte celular, principalmente por interferencia directa con el funcionamiento celular, o que inhiben o que interfieren con la meiosis, que incluyen agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, intercaladores, inhibidores de microtubulina e inhibidores de topoisomerasa.

Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero no se limitan a, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, doxorrubicina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulven, dexifosfamida, cis-aminodicloro(2-metilpiridina) platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexano-1,6-diamina)-mu-[diamina-platino(II)]bis[diamino(cloro)platino(II)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, 3'-deamino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hidroxi-carminomicina, anamicina, galarubicina, elinafida, MEN 10755, y 4-demetoxi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorubicina (ver documento WO 00/50032).

Los ejemplos de inhibidores de microtubulina incluyen paclitaxel, vindesina sulfato, 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-8'-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS 184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)benceno sulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-propil-L-prolin-t-butilamida, TDX258 y BMS 188797.

Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa son topotecan, hicaptamina, irinotecan, rubitecan, 6-etoxipropionil-3',4'-O-exo-bencilideno-cartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazol[3,4,5-kl]acridina-2-(6H) propanamina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-diyhidro-9-hidroxi-4-metil-1H, 12H-benzo[de]piranol[3',4':b,7]indolizinol[1,
2b]quinolina-10,13(9H,15H)diona, lurtotecan, 7-[2-(isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100,
BN80915, BN80942, etopósido fosfato, tenipósido, sobuzoxano, 2'dimetilamino-2'-desoxietopósido, GL331, N-[2-(dimietilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrin, (5a, 5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':
6,7)naftol(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoguinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminome-
til)-6H-pirazol[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanteno-4-ilmetil]for-
mamida, N-(2-dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolina-7-ona y dimesna.

Los "agentes antiproliferativos" incluyen oligonucleótidos de ARN y ADN anti-sentido tales como G3139,
ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, y anti-metabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, octofosfato de citarabina, hidrato de fosteabina sódica, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, premetrexed, nelzarabina, 2'-deoxi-2'-metilidenocitidina, 2'-fluorometileno-2'-deoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-deoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-manoheptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-fluorouracilo, alanosina, éster del ácido 11-acetil-8-(carbamoiloxi-
metil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciclano.2'-deoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabino furanosil citosina, y 3-aminopiridina-2-carboxaldehído tiosemicarbazona. Los "agentes antiproliferativos" incluyen también anticuerpos monoclonales frente a factores de crecimiento, distintos de los enumerados bajo el término "inhibidores de angiogénesis", tales como trastuzumab, y genes supresores de tumores, tales como p53, que se puede liberar vía transferencia de genes mediada por virus recombinantes (ver por ejemplo, la Patente de EE.UU. No. 6.069.134).

El término "inhibidores de la HMG-CoA reductasa" se refiere a inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-reductasa. Los compuestos que tienen actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa se pueden identificar fácilmente utilizado ensayos muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, ver los ensayos descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.231.938 en col. 6, y el documento WO 84/02131 en las páginas 30-33. Los términos "HMG-CoA reductasa inhibidor" e "inhibidor de la HMG-CoA reductasa" tienen el mismo significado cuando se utilizan en este documento.

Los ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se pueden usar, incluyen, pero no se limitan a, lovastatina (MEVACOR®, ver las Patentes de EE.UU. No. 4.231.938, 4.294.926 y 4.319.039); simvastatina (ZOCOR®, ver las Patentes de EE.UU. No. 4.444.784, 4.820,850 y 4.916.239); pravastatina (PRAVACHOL®, ver las Patentes de EE.UU. No. 4.346.227, 4.537.859, 4.410.629, 5.030.447 y 5.180.589); fluvastatina (LESCOL®, ver las Patente de EE.UU. No. 5.354.772, 4.911.165 y 4.929.437, 5.189.164, 5.118.853, 5.290.946 y 5.356.896); atorvastatina (LIPITOR®, ver las Patentes de EE.UU. No. 5.273.995, 4.681.893, 5.489.691 y 5.342.952); y cerivastatina (conocida también como rivastatina y BAYCHOL®, ver la Patente de EE.UU. No. 5.177.080). La fórmula estructural de estos y de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se pueden utilizar en los presentes procedimientos, se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 de Febrero de 1996) y en las Patentes de EE.UU. No. 4.782.084 y 4.885.314. El término inhibidor de la HMG-CoA reductasa, como se utiliza en este documento, incluye todas las formas lactona y ácida abierta farmacéuticamente aceptables (esto es, cuando el anillo lactona se abre para formar su forma ácida abierta), así como las formas sal y éster de los compuestos que tienen actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa, y por tanto, el uso de tales sales, ésteres, formas ácidas abiertas y lactonas, se incluyen en el ámbito de esta invención. Una ilustración de la porción lactona y de su forma ácida abierta correspondiente, se muestra a continuación como estructuras I y II.

13

En los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en los que puede existir una forma ácida abierta, las formas sal y éster se pueden formar, preferentemente, a partir de la forma ácida abierta, y todas estas formas se incluyen dentro del significado del término "inhibidor de la HMG-CoA reductasa" como se utiliza en este documento. Preferentemente, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona entre lovastatina y simvastatina, y más preferentemente simvastatina. En este documento, el término "sales farmacéuticamente aceptables" con respecto al inhibidor de la HMG-CoA reductasa, significará sales no tóxicas de los compuestos empleados en esta invención que generalmente se preparan haciendo reaccionar el ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada, particularmente aquellas formadas a partir de cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, zinc y tetrametilamonio, así como aquellas sales formadas a partir de aminas tales como amonio, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-p-clorobencil-2-pirroldina-1'-il-metilbenicimidazol, dietilamina, piperazina y tris(hidroximetil)aminometano. Ejemplos adicionales de formas de sal de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden incluir, pero no se limitan a, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, clorururo, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.

Los derivados éster de los compuestos inhibidores de la HMG-CoA reductasa descritos pueden actuar como profármacos que, cuando se absorben en el torrente sanguíneo de un animal de sangre caliente, se pueden escindir de tal manera que se libera la forma fármaco, permitiendo así que el fármaco tenga una eficacia terapéutica mejorada.

El término "inhibidor de las prenil-proteína transferasas" se refiere a un compuesto que inhibe una cualquiera o cualquier combinación de las enzimas prenil-proteína transferasa, que incluyen a la farnesil-proteína transferasa (FPTasa), la geranilgeranil-proteína transferasa de tipo I (GGPTasa-I) y la geranilgeranil-proteína transferasa tipo II (GGPTasa-II, denominada también Rab GGPTasa). Los ejemplos de compuestos que inhiben a las prenil-proteína transferasas incluyen (\pm)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, (-)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, 5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, (S)-1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etanosulfonil)metil)-2-piperazinona, 5(S)-n-butil-1-(2-metilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilo-
metil]-2-piperazinona, 1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobencil)-1H-imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(3-clorobencil)-piperidin-
1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)bencil]-3H-imidazol-4-ilmetil}ben-
zonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-[3-(2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-
3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 18,19-dihidro-19-oxo-5H, 17H-6,10:12,16-dimeteno-1H-imidazol[4,3-c][1,11,4]dioxaazaciclo-nonadecin-9-carbonitrilo, (\pm)-19,20-dihidro-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-
benzo[d]imidazol[4,3-k][1,6,9,12]oxatriaza-ciclooctadecin-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H,17H-18,21-eta-
no-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazol[3,4-h][1,8,11,14]oxatriazacicloeicosin-9-carbonitrilo, y (\pm)-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazol[4,3-k][1,6,9,12]oxa-triazacicloocta-
decin-9-carbonitrilo.

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Otros ejemplos de inhibidores de las prenil-proteína transferasas se pueden encontrar en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, Patente de EE.UU. No. 5.420.245, Patente de EE.UU. No. 5.523.430, Patente de EE.UU. No. 5.532.359, Patente de EE.UU. No. 5.510.510, Patente de EE.UU. No. 5.589.485, Patente de EE.UU. No. 5.602.098, Publicación de Patente Europea 0 618 221, Publicación de Patente Europea 0 675 112, Publicación de Patente Europea 0 604 181, Publicación de Patente Europea 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente de EE.UU. No. 5.661.152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086; WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente de EE.UU. No. 5.571.792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 y Patente de EE.UU. No. 5.532.359. Para un ejemplo del papel de un inhibidor de las prenil-proteína transferasas en angiogénesis, ver European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp. 1394-1401 (1999).

Los ejemplos de inhibidores de la proteasa de VIH, incluyen amprenavir, abacavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, indinavir, nelfinavir, tipranavir, ritonavir, saquinavir, ABT-378, AG 1776 y BMS-232,632. Los ejemplos de inhibidores de la transcriptasa reversa incluyen delaviridina, efavirenz, GS-840, HB Y097, lamivudina, nevirapina, AZT, 3TC, ddC y ddI.

El término "inhibidor de la angiogénesis" se refiere a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la tirosina quinasa, tales como los inhibidores de los receptores con actividad tirosina quinasa Flt-1 (VEGFR1) y Flk-1/KDR (VEGFR20), inhibidores de los factores de crecimiento derivados de epidermis, derivados de fibroblastos o derivados de plaquetas, inhibidores de MMP (metaloproteasas de matriz), bloqueadores de integrinas, interferon-\alpha, interleucina-12, polisulfato de pentosana, inhibidores de ciclooxigenasas, que incluyen los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) como la aspirina y el ibuprofeno, así como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 como celecoxib y rofecoxib (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p. 573 (1990); Anat. Rec. Vol., 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol., 372, p. 83 (1995); Clin. Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol. Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell Vol., 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med.,Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999); carboxiamidotriazol, combrestatina A-4, esqualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1, antagonistas de la angiotensina II (ver Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985)), y anticuerpos frente a VEGF (ver, Nature Biotechnology, Vol. 17, pp. 963-968 (Octubre 1999); Kim et al., Nature 362, 841-844 (1993); documentos WO 00/44777; y WO 00/61186.

Como se describió anteriormente, las combinaciones con NSAID están dirigidas al uso de los NSAID que son potentes agentes inhibidores de la COX-2. Para los propósitos de esta memoria descriptiva, un NSAID es potente cuanto posee un IC_{50} para la inhibición de COX-2 de 1 \muM o menos, medido por el ensayo de células o microsomas revelado en este documento.

La invención abarca también a las combinaciones con los NSAID que son agentes inhibidores selectivos de la COX-2. Para los propósitos de esta memoria descriptiva, los NSAID que son un inhibidores selectivos de la COX-2, se definen como los inhibidores que poseen un especificidad de inhibición de COX-2 frente a COX-1 de, al menos, 100 veces, medido por la relación de la IC_{50} para COX-2 respecto de la IC_{50} para COX-1, evaluadas por el ensayo de células o microsomas revelado en este documento. Tales compuestos incluyen, pero no se limitan a, aquellos revelados en los documentos: U.S. 5.474.995, expedido el 12 de Diciembre de 1995, U.S. 5.861.419, expedido el 19 de Enero de 1999, U.S. 6.001.843, expedido el 14 de Diciembre de 1999, U.S. 6.020.343, expedido el 1 de Febrero del 2000, U.S. 5.409.944, expedido el 25 de Abril de 1995, U.S. 5.436.265, expedido el 25 de Julio de 1995, U.S. 5.536.752, expedido el 16 de Julio de 1996, U.S. 5.550.142, expedido el 27 de Agosto de 1996, U.S. 5.604.260, expedido el 18 de Febrero de 1997, U.S. 5.698.584, expedido el 16 de Diciembre de 1997, U.S. 5.710.140, expedido el 20 de Enero de 1998, WO 94/15932, publicado el 21 de Julio de 1994, U.S. 5.344.991, expedido el 6 de Junio de 1994, U.S. 5.134.142, expedido el 28 de Julio de 1992, U.S. 5.380.738, expedido el 10 de Enero de 1995, U.S. 5.393.790, expedido el 20 de Febrero de 1995, U.S. 5.466.823, expedido el 14 de Noviembre de 1995, U.S. 5.633.272, expedido el 27 de Mayo de 1997 y U.S. 5.932.598, expedido el 3 de Agosto de 1999.

Los inhibidores de la COX-2 que son particularmente útiles en el presente procedimiento de tratamiento son:

3-fenil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona; y

14

5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina;

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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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Los procedimientos de síntesis generales y específicos para la preparación de compuestos inhibidores de la COX-2, descritos anteriormente, se encuentran en la Patente de EE.UU. No. 5.474.995, expedida el 12 de Diciembre de 1995, en la Patente de EE.UU. No. 5.861.419, expedida el 19 de Enero de 1999 y en la Patente de EE.UU. No. 6.001.843, expedida el 14 de Diciembre de 1999, todas ellas incorporadas en este documento por referencia.

Los compuestos que se han descrito como inhibidores específicos de COX-2 y que son, por lo tanto, útiles en la presente invención, incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:

16

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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos que se han descrito como inhibidores específicos de COX-2 y que son, por lo tanto, útiles en la presente invención, y los procedimientos de síntesis de los mismos, se pueden encontrar en las siguientes patentes, solicitudes pendientes y publicaciones, la cuales se incorporan en este documento por referencia: WO 94/15932, publicada el 21 de Julio de 1994, Patente de EE.UU. No. 5.344.991, expedida el 6 de Junio de 1994, Patente de EE.UU. No. 5.134.142, expedida el 28 de Julio de 1992, Patente de EE.UU. No. 5.380.738, expedida el 10 de Enero de 1995, Patente de EE.UU. No. 5.393.790, expedida el 20 de Febrero de 1995, Patente de EE.UU. No. 5.466.823, expedida el 14 de Noviembre de 1995, Patente de EE.UU. No. 5.633.272, expedida el 27 de Mayo de 1997, y Patente de EE.UU. No. 5.932.598, expedida el 3 de Agosto de 1999.

Los compuestos que son inhibidores específicos de COX-2 y que son, por lo tanto, útiles en la presente invención, y los procedimientos de síntesis de los mismos, se pueden encontrar en las siguientes patentes, solicitudes pendientes y publicaciones,

Patente de EE.UU. No. 5.474.995, expedida el 12 de diciembre de 1995, Patente de EE.UU. No. 5.861.419, expedida el 19 de Enero de 1999, Patente de EE.UU. No. 6.001.843, expedida el 14 de Diciembre de 1999, Patente de EE.UU. No. 6.020.343, expedida el 1 de Febrero del 2000, Patente de EE.UU. No. 5.409.944, expedida el 25 de Abril de 1995, Patente de EE.UU. No. 5.436.265, expedida el 25 de Julio de 1995, Patente de EE.UU. No. 5.536.752, expedida el 16 de Julio de 1996, Patente de EE.UU. No. 5.550.142, expedida el 27 de Agosto de 1996, Patente de EE.UU. No. 5.604.260, expedida el 18 de Febrero de 1997, Patente de EE.UU. No. 5.689.584, expedida el 16 de Diciembre de 1997, y Patente de EE.UU. No.5.710.140, expedida el 20 de Enero de 1998.

Otros ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, endostation, ukrain, ranpimasa, IM862, 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, CM101, esqualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de manopentaosa sulfatado, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(1,3-naftaleno disulfonato), y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilen]-2-indolinona (SU5416).

Como se utilizó anteriormente, el término "bloqueadores de integrinas" se refiere a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina \alpha_{v}\beta_{3}, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina \alphav\beta_{5}, compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico a las integrinas \alphav\beta_{3} y \alphav\beta_{5}, y a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad de integrinas particulares expresadas en células endoteliales capilares. El término se refiere también a antagonistas de \alphav\beta_{6}, \alphav\beta_{8}, \alpha_{1}\beta_{1}, \alpha_{2}\beta_{1}, \alpha_{5}\beta_{1}, \alpha_{6}\beta_{1}, y \alpha_{6}\beta_{4}. El término se refiere también a antagonistas de cualquier combinación de integrinas \alphav\beta_{3}, \alphav\beta_{5}, \alphav\beta_{6}, \alphav\beta_{8}, \alpha_{1}\beta_{1}, \alpha_{2}\beta_{1}, \alpha_{5}\beta_{1}, \alpha_{6}\beta_{1},
y \alpha_{6}\beta_{4}.

Algunos ejemplos de inhibidores específicos de tirosina quinasa incluyen N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona, 17-(alilamino)-17-demetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]quinazolina, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamida, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1H-diindol[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrol[3,4-i][1,6]benzodiazocina-1-ona, SH268, genisteína, STI571, CEP2563, sulfonato de 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidinmetano, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalazinamina y EMD 121974.

Los presentes compuestos son útiles también, solos o en combinación con antagonistas del receptor de fibrinógeno de plaquetas (GP IIb/IIIa), tales como tirofiban, para inhibir las metástasis de células cancerosas. Las células tumorales pueden activar plaquetas eficientemente vía la generación de trombina. Esta activación está asociada con la liberación de VEGF. La liberación de VEGF aumenta la metástasis al incrementar la extravasación en los puntos de adhesión al endotelio vascular (Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292, 1999). Por tanto, los presentes compuestos pueden servir para inhibir las metástasis, solos o en combinación con antagonistas de GP IIb/IIIa). Los ejemplos de otros antagonistas del receptor de fibrinógeno incluyen abciximab, eptifibatida, sibrafiban, lamifiban, lotrafiban, cromofiban y CT50352.

Formulaciones

Los compuestos de esta invención se pueden administrar a mamíferos, preferentemente a seres humanos, bien individualmente o bien, preferentemente, en combinación con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con adyuvantes conocidos, tales como alúmina, en una composición farmacéutica, según procedimientos estándar en la práctica farmacéutica. Los compuestos se pueden administrar oral o parenteralmente, que incluye las rutas de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y/o tópica.

Los productos de combinación, si se formulan como una dosis fija, utilizan los compuestos de esta invención en el intervalo de dosificación descrito a continuación, y el otro (u otros) agente farmacéuticamente activo en su intervalo de dosificación aprobado. Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar de forma secuencial con otro agente (o agentes) farmacéuticamente aceptable cuando no es apropiada una formulación de combinación.

Las formulaciones para uso oral se pueden presentar, también, como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con un vehículo soluble en agua, tal como polietilenglicol o con un aceite medio, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Para el uso oral de un compuesto según esta invención, particularmente para quimioterapia, el compuesto seleccionado se puede administrar, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, o como una solución o suspensión acuosa. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan comúnmente incluyen lactosa y fécula de maíz, y se añaden generalmente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y fécula de maíz seca. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de resuspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes. Para el uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, habitualmente se preparan soluciones estériles del ingrediente activo, y el pH de las soluciones se deberá ajustar y tamponar adecuadamente. Para el uso intravenoso, se deberá controlar la concentración total de solutos con el fin de obtener una preparación isotónica.

Las suspensiones acuosas contienen el material activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de resuspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de étileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener, también, uno o más conservantes, por ejemplo etil, o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes,
uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.

Las suspensiones aceitosas se pueden formular mediante la resuspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como los establecidos anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un antioxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol.

Los polvos y los gránulos dispersables adecuados para la preparación de un suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en una mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de resuspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de resuspensión se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral por ejemplo parafina líquida o mezclas de ambos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo lecitina de soja, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y aromatizantes, conservantes y antioxidantes.

Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante, agentes aromatizantes y colorantes y antioxidantes.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una solución acuosa inyectable estéril. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer y una solución de cloruro sódico isotónica.

La preparación inyectable estéril puede ser también una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril, en la que el ingrediente activo se disuelve en la fase de aceite. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede disolver primero en una mezcla de aceite de soja y lecitina. La solución de aceite se introduce posteriormente en una mezcla de agua y glicerol y se procesa para formar una microemulsión.

Las soluciones inyectables o microemulsiones se pueden introducir en el torrente sanguíneo de un paciente mediante inyección local en bolo. Alternativamente, puede ser ventajoso administrar la solución o microemulsión de tal forma que se mantenga una concentración circulante constante de presente compuesto. Con el fin de mantener tal concentración constante, se puede utilizar un dispositivo de liberación intravenosa continua. Un ejemplo de un dispositivo de este tipo es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS^{TM} modelo 5400.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril para la administración intramuscular y subcutánea. Esta suspensión se puede formular, según las técnicas conocidas, utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de resuspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o una suspensión inyectable estéril, en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, como por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol. Además, convencionalmente se emplean como solvente o medio de resuspensión los aceites fijos estériles. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo los mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos, tales como el ácido oleico, en la preparación de inyectables.

Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar también en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden prepara mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, que sea sólido a temperaturas normales pero que sea líquido a la temperatura rectal, por lo que se fundirá en el recto para liberar la droga. Tales materiales incluyen mantequilla de coco, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilglicoles de varios pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol.

Para su uso tópico, se emplean cremas, pomadas, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de Fórmula I. (Para los propósitos de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá lavados de boca y gárgaras).

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal, mediante el uso tópico de vehículos y dispositivos de liberación intranasal adecuados, o mediante rutas transdermales que utilizan las formas de liberación por parches transdermales, muy conocidas por los expertos en la técnica. Para la administración en forma de un sistema de liberación transdermal, la administración de la dosificación será, por supuesto, continúa más que intermitente a lo largo del régimen de dosificación. Los compuestos de la presente invención pueden liberarse también como supositorios utilizando bases tales como mantequilla de coco, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilglicoles de varios pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un mamífero que lo necesita utilizando un dispositivo mecánico de extrusión de gel (GEM), tal como el descrito en la Patente de EE.UU. No. 4.976.697, presentada el 11 de Diciembre de 1990.

Cuando un compuesto según está invención se administra a un ser humano, la dosificación diaria será determinada, normalmente, por el médico, variando generalmente la dosificación según la edad, peso y respuesta del paciente individual, así como de la gravedad de los síntomas del paciente.

En una aplicación ejemplar, se administra una cantidad adecuada de compuesto a un mamífero al que se está tratando contra el cáncer. La administración ocurre en un cantidad entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de entre 0,5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal por día.

Los compuestos de esta invención se pueden preparar empleando reacciones como las mostradas en los siguientes esquemas, además de otras manipulaciones estándar que están descritas en la literatura o ejemplificadas en los procedimientos experimentales. Se debe apreciar que, para mayor brevedad, en los siguientes esquemas sólo se ilustra un enantiómero del anillo. Se pueden preparar sustituciones sobre el resto benzazocina A, como se ilustra a continuación, distintas de las ejemplificadas específicamente en los esquemas, utilizando técnicas conocidas en la técnica o materiales de partida sustituidos adecuadamente. Estos esquemas, por tanto, no están limitados por los compuestos representados, ni por ninguno de los sustituyentes particulares empleados para propósitos ilustrativos. La numeración de los sutituyentes, como se muestra en los esquemas, no se correlaciona necesariamente con la utilizada en las reivindicaciones.

Se entiende que, en los Esquemas a continuación, R' representa -(CR^{1a}_{2})_{n-1}-X-(CR^{1a}_{2})_{p}-V-(R^{2})_{q} como se define en la Fórmula I.

Esquema 1

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Esquema 2

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Esquema 3

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Esquema 4

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Ejemplos

Se pretende que los ejemplos proporcionados sirvan para ayudar en una comprensión adicional de la invención. Se pretende que los materiales utilizados, las especies y las condiciones particulares sean adicionalmente ilustrativas de la invención y no limitantes del ámbito razonable de la misma.

Ejemplo 1 Dicloruro de 3-(3-bromobencil)-11-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocinio

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Etapa A

{2-1(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]fenil}metanol

A una suspensión de 1,2-bencenodimetanol (5 g, 36,19 mmol) en tolueno/2,3-dihidropirano (206 ml/11ml) a 30ºC, se le añadieron 3,62 g de Dowex (50WX2-100). La reacción se agitó a 30ºC durante 5 horas. La mezcla se filtró para eliminar el Dowex, posteriormente se concentró mediante vacío y se colocó bajo la acción de una bomba de vacío durante toda la noche con agitación para eliminar el 2,3-dihidropirano. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía en fase normal (20% EtOAc/hexanos-25%-30%) para dar lugar a un líquido claro (5,72 g).

Etapa B

2-[(tetrahidro-2H-pirano-2-iloxi)metil]bencil 4-metilbencenosulfonato

Una solución de {2-[tetrahidro-2H-pirano-2-iloxi)metil]fenil}metanol (5,52 g, 24,84 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató con Et_{3}N (6,92 ml, 49,68 mmol) seguido por la adición de Ts_{2}O (8,9 g, 27,33 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 3,5 horas. La mezcla se diluyó con una solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron mediante vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase normal (10% de EtOAc/hexanos-20%) para dar lugar a un aceite marrón claro (7,36 g).

Etapa C

3-[2-(hidroximetil)bencil]-1,4-dimetilpiperacina-2,5-diona

Una solución de 1,4-dimetilpiperacina-2,5-diona (3,06 g, 21,51 mmol) en THF (100 ml) se enfrió hasta -70ºC, Se añadió una solución de LiHMDS (1M, 23,46 mmol, 23,46 ml) mediante una jeringa y la reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió una solución de 2-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]bencil 4-metilbencenosulfonato (7,36 g, 19,55 mmol) en THF (30 ml), a temperatura ambiente, mediante una cánula. La reacción se agitó a -65ºC y se incubó en un baño hasta que se fundió, durante 9 horas. La reacción de la mezcla se paró con una solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc (2 x 400 ml). Posteriormente, las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaCl saturada, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron mediante vacío. La reacción se purificó mediante HPLC de fase reversa y resultó en una mezcla del producto deseado protegido/desprotegido. La mezcla se fraccionó entre una solución saturada de NaHCO_{3} y CH_{2}Cl_{2} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar lugar a 2,02 g de un sólido amarillo pálido que contenía el producto deseado tanto protegido como desprotegido. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y CHCl_{3} (5x). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar lugar a 449 mg del producto deseado. La mezcla del producto deseado protegido/desprotegido se disolvió en 90 ml de MeOH y se trató con 2g de Dowex (50WX2-100). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se filtró, se aclaró con MeOH y se concentró para dar lugar al producto deseado (1,48 g).

Etapa D

Cloruro de 2-[(1,4-dimetil-3,6-dioxopiperazin-2-il)metil]bencilo

Una solución de 3-[2-(hidroximetil)bencil]-1,4-dimetilpiperazina-2,5-diona (1,48 g, 5,64 mmol) y Et_{3}N (1,57 ml, 11,28 mmol) en DMF se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de mesilo mediante una jeringa a 0ºC y la reacción en agitación se dejó calentar hasta temperatura ambiente mediante un baño de fusión, durante 6 horas. Se añadió LiCl (478 mg, 11,28 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se fraccionó entre NH_{4}Cl y EtOAc y se extrajo con EtOAc (3x). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase normal (0-3% MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2}) para dar lugar a un aceite amarillo (1,47 g).

Etapa E

3,11-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocin-4,12(1H)-diona

Una solución de cloruro de 2-[(1,4-dimetil-3,6-dioxopiperazin-2-il)metil]bencilo (1,47 g, 5,24 mmol) en THF (52 ml) se enfrió hasta -65ºC. Se añadió LiHMDS (1M, 5,76 mmol, 5,76 ml) a la solución mediante una jeringa para dar lugar a una suspensión amarilla. La reacción se agitó durante 2,5 horas y se dejó calentar hasta -30ºC. La reacción de la mezcla se paró con una solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc (3x). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron mediante vacío. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía en fase normal (0-6% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar lugar a un sólido blanco (0,678 g).

Etapa F

3,11-dimetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina

Una suspensión de 3,11-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocin-4,12(1H)-diona (647 mg, 2,65 mmol) en THF (26 ml) se trató con LAH (1M, 10,59 mmol, 10,59 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se paró con Na_{2}SO_{4}-decahidrato. La mezcla se filtró, se aclaró exhaustivamente con THF, y se concentró para dar lugar a un aceite claro (0,566 g).

Etapa G

Bencil 11-metil-1,4,5,6-tetrahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina-3(2H)-carboxilato

Una solución de 3,11-dimetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina (92 mg, 0,425 mmol) en tolueno (5 ml) se trató con cloroformato de bencilo (1,4 mmol, 200 \mul) y se calentó hasta 85ºC. La reacción se agitó durante toda la noche. Se añadieron 0,070 ml adicionales de cloroformato de bencilo a la mezcla y ésta se agitó a reflujo durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se fraccionó entre una solución saturada de NaHCO_{3} y EtOAc. La fase acuosa se lavó con EtOAc. La solución orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y concentró mediante vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase normal (0-6% MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2}) para dar lugar a un aceite marrón claro (69 mg).

Etapa H

3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina

Una solución de bencil 11-metil-1,4,5,6-tetrahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina-3(2H)-carboxilato (69 mg, 0,205 mmol) en EtOH (4 ml) se trató con una suspensión de Pd/C (11 mg) en EtOH. La reacción se purgó brevemente con H_{2}, posteriormente se agitó bajo un globo de H_{2} durante 2 horas. La mezcla se purgó con Ar, posteriormente se filtró a través de celite y se aclaró exhaustivamente con EtOH. La reacción se concentró mediante vacío para dar lugar a un aceite claro (38 mg).

Etapa I

Dicloruro de 3-(3-bromobencil)-11-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocinio

A una solución de 0,038 g de 3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina (0,188 mmol) en 2 ml de DCE se le añadieron 0,02 ml de 3-bromobenzaldehido (0,21 mmol) y 0,056 g de Na(OAc)BH_{3} (0,26 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2} durante toda la noche, se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x). Las soluciones orgánica se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (0%-10% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar lugar a un aceite amarillo pálido (57 mg). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28 (br d, J=8 Hz, 1H); 7,21-7,15 (m, 2H); 7,08-7,00 (m, 4H); 6,83 (br d, J=8 Hz, 1H); 3,49 (d, J=14 Hz, 1H); 3,45 (d, J=14 Hz, 1H); 3,22-3,16 (m, 3H); 3,10 (dd, J=15,3 Hz, 1H); 3,03-2,97 (m, 2H); 2,91 (dd, J=11,3 Hz, 1H); 2,86 (dd, J=11,5 Hz, 1H); 2,78 (d, J=10 Hz, 1H); 2,59 (dd, J=11,1 Hz, 1H); 2,45 (s, 3H). La sal bis-HCl del compuesto se formó mediante exposición a un exceso de HCl. La masa exacta calculada por HRMS (ES) para C_{20}H_{24}BrN_{2} (M+H^{+}) es: 371,1118. La encontrada es 371,1117.

Ejemplo 2 Dicloruro de 3-(3-bromobencil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocinio

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Etapa A

Dibencil 1,4,5,6-tetrahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocin-3,11(2H)-dicarboxilato

Una solución de 3,11-dimetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina (51 mg, 0,236 mmol), preparada siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 2 (Etapas A-F), en tolueno (4 ml), se trató con cloroformato de bencilo (130 \mul, 0,94 mmol) y se calentó a reflujo. Sólo hubo un 85% de conversión al producto mono-intercambiado después de agitación durante 2,5 días. Se añadieron 0,260 ml adicionales de cloroformato de bencilo a la reacción y se continuó el calentamiento a reflujo durante 24 horas. Se obtuvo un progreso significativo hacia el presunto producto deseado (2:1 mono: di-Cbz). Se añadieron 0,300 ml adicionales de cloroformato de bencilo (4x) a la reacción bajo reflujo, en el curso de 6 días. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se fraccionó entre una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (1x). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron mediante vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase normal (0-3-6% MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2}) para dar lugar a una espuma marrón clara (70 mg).

Etapa B

1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina

Una solución de dibencil 1,4,5,6-tetrahidro-5,2(epiminometano)-3-benzazocina-3,11(2H)-dicarboxilato (63 mg, 0,138 mmol) en EtOH (4 ml) se trató con una suspensión de Pd/C (15 mg) en EtOH. La reacción se purgó brevemente con H_{2}, posteriormente se agitó bajo un globo de H_{2} durante 2,5 horas. La mezcla se purgó con Ar, posteriormente se filtró a través de celite y se aclaró exhaustivamente con EtOH. La reacción se concentró mediante vacío para dar lugar a un aceite claro (27 mg).

Etapa C

Dicloruro de 3-(3-bromobencil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocinio

Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, reemplazando el 3 metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epimi-
nometano)-3-benzazocina en la Etapa I con 1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina y utilizando un único equivalente de 3-bromobenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37-7,35 (m, 1H); 7,33 (br s, 1H); 7,22-7,18 (m, 2H); 7,16-7,00 (m, 4H); 3,81-3,78 (m, 1H); 3,75 (d, J=14 Hz, 1H); 3,65 (d, J=14 Hz, 1H); 3,52 (dd, J=14,6 Hz, 1H); 3,35 (dd, J=13,4 Hz, 1H); 3,21-3,20 (m, 1H); 3,08-3,03 (m, 2H); 2,97 (dd, J=11,4 Hz, 1H); 2,94 (dd, J=16,7 Hz, 1H); 2,89-2,84 (m, 2H). La sal bis-HCl del compuesto se formó mediante exposición a un exceso de HCl. La masa exacta calculada por HRMS (ES) para C_{19}H_{22}BrN_{2} (M+H^{+}) es: 357,0461. La encontrada es 357,0955.

Ejemplo 3 Dicloruro de 3,11-bis(3-bromobencil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocinio

26

Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, reemplazando el 3 metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epimi-
nometano)-3-benzazocina en la Etapa I con 1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina y utilizando dos equivalentes de 3-bromobenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32 (br d, J=8 Hz, 2H); 7,21-7,18 (m, 2H); 7,16 (br s, 2H); 7,09 (t, ,J=8 Hz, 2H); 7,05-7,03 (m, 2H); 6,97 (br d, J=8 Hz, 2H); 3,62 (d, J=14 Hz, 1H); 3,58 (d, J=14 Hz, 1H); 3,20 (m, 2H); 3,13 (dd, J=14,6 Hz, 2H); 2,98 (dd, J=14,6 Hz, 2H); 2,85 (dd, J=11,3 Hz, 2H); 2,73 (d, J=10 Hz, 2H). La sal bis-HCl del compuesto se formó mediante exposición a un exceso de HCl. La masa exacta calculada por HRMS (ES) para C_{26}H_{27}Br_{2}N_{2} (M+H^{+}) es: 525,0536. La encontrada es 525,0526.

Ejemplo 4 Trifluoroacetato de 11-acetil-3-(3-bromobencil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocinio

27

Una solución de dicloruro de 3-(3-bromobencil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocinio (26 mg, 0,138 mmol), preparada siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 2, en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), se trató con piridina (0,19 mmol, 20 \mul) y cloruro de acetilo (0,09 mmol, 10 \mul). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se concentró mediante vacío. El residuo se recuperó en acetonitrilo y se purificó mediante HPLC de fase reversa para dar lugar a un polvo blanco.H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,82 (d, J=11 Hz, 1H); 7,68 (d, J=8 Hz, 1H); 7,58 (t, J=9 Hz, 1H); 7,44 (t, J=8 Hz, 1H); 7,22-7,15 (m, 3H); 7,07 (d, J=8 Hz, 1H); 4,90 (m, 1H); 4,67 (br, 1H); 3,90 (br d, J=12 Hz, 1H); 3,69-3,33 (m, 6H); 3,27-3,24 (m, 1H); 3,14 (dd, J=15,8 Hz, 1H); 1,50 (s, 3H). La masa exacta calculada por HRMS (ES) para C_{21}H_{24}BrN_{2}O (M+H^{+}) es: 399,1067. La encontrada es 399,1073.

Ejemplo 5

Los compuestos sal preparados anteriormente se pueden neutralizar utilizando técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, la sal se puede tratar con una solución acuosa diluida de una base adecuada, tal como soluciones acuosas diluidas de NaOH, carbonato potásico, y bicarbonato sódico y amónico, para producir la forma libre, o la forma no sal, del compuesto. A continuación están enumerados los nombres de la forma libre correspondientes a los compuestos sal descritos en los ejemplos referidos:

28

Ensayos

Los compuestos de la presente invención, descritos en los Ejemplos anteriores, se analizaron mediante los ensayos que se describen a continuación observándose que tienen actividad inhibidora de la quinasa. En particular, los compuestos de la presente invención inhiben la actividad quinasa del receptor IGF-1R o del receptor de la insulina con una IC_{50} inferior o igual a aproximadamente 100 \muM. Se conocen otros ensayos en la literatura y podrían ser fácilmente realizables por los expertos en la técnica (ver por ejemplo, Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18: 4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38: 237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427; Nicosia et al., In Vitro 18: 538-549).

Ensayo de actividad quinasa de IGF-1R

La actividad quinasa del receptor IGF-1R se mide mediante la incorporación de fosfato en un sustrato peptídico que contiene un residuo de tirosina. La fosforilación del sustrato peptídico se cuantifica utilizando anticuerpos frente a IGF-1R y frente a fosfotirosina, en un sistema de detección HTRF (Fluorescencia homogénea con resolución temporal) (Park, Y-W., et al., Anal. Biochem., 269, 94-104 (1999)).

Materiales Dominio quinasa del receptor IGF-1R

Se clonó el dominio quinasa intracelular del receptor IGF-1R humano como una proteína de fusión con la glutatión S-transferasa. Los residuos de aminoácidos 930 a 1337 de la subunidad \beta de IGF-1R (sistema de numeración como el de Ullrich et al., EMBO J. 5: 2503-2512 (1986)) se clonaron en el vector de transferencia a baculovirus pAcGHLT-A (BD-Pharmingen) de forma que el extremo N-terminal de los residuos de IGF-1R se fusionó con el extremo C-terminal del dominio GST codificado en el vector de transferencia pAcGHLT-A. Se generaron virus recombinantes y la proteína de fusión se expresó en las células de insecto SF-9 (DB-Pharmingen). La enzima se purificó mediante una columna de glutatión sepharosa.

Dominio quinasa del receptor de insulina

El dominio quinasa intracelular del receptor de insulina humano se clonó como una proteína de fusión con la glutatión S-transferasa. Los residuos de aminoácidos 941 a 1343 de la subunidad \beta del receptor de insulina (sistema de numeración como el de Ullrich et al., Nature 313: 756-761, (1985)) se clonaron en el vector de transferencia a baculovirus pAcGHLT-A (BD-Pharmingen) de forma que el extremo N-terminal de los residuos de IGF-1R se fusionó con el extremo C-terminal del dominio GST codificado en el vector de transferencia pAcGHLT-A. Se generaron virus recombinantes y la proteína de fusión se expresó en las células de insecto SF-9 (DB-Pharmingen). La enzima se purificó mediante una columna de glutatión sepharosa.

Tampón de lisis de las células de insecto

Tampón 10 mM Tris pH 7,5; 130 mM NaCl; 2 mM DTT; 1% Triton X-100; 10 mM NaF; 10 mM NaPi; 10 mM NaPPi; 1x mezcla de inhibidores de proteasas (Pharmingen).

Tampón de lavado

Solución salina tamponada (PBS): 137 mM NaCl; 2,6 mM KCl; 10 mM Na_{2}HPO_{4}; 1,8 mM KH_{2}PO_{4}, pH 7,4; 1 mM DTT; 1x mezcla de inhibidores de proteasas.

Tampón de diálisis

Tampón 20 mM Tris pH 7,5; 1 mM DTT; 200 mM NaCl; 0,05% Triton X-100 y 50% glicerol.

\vskip1.000000\baselineskip

Tampón de dilución de la enzima

Tampón 50 mM Tris pH 7,5; 1 mM DTT; 100 mM NaCl; 10% glicerol; 1 mg/ml BSA.

\vskip1.000000\baselineskip

Tampón de reacción de la enzima

Tampón 20 mM Tris pH 7,4; 100 mM NaCl; 1 mg/ml BSA; 5 mM MgCl_{2}; 2 mM DTT.

\vskip1.000000\baselineskip

Tampón de parada de la reacción

Tampón 125 mM Tris pH 7,8; 75 mM EDTA; 500 mM KF; 0,125% Triton X-100; 1,25% BSA; 60 nM SA-XL665 (Packard); 300 pM del anticuerpo frente a fosfotirosina marcado con criptato de europio (Eu-PY20).

\vskip1.000000\baselineskip

Sustrato peptídico

La secuencia es LCB-EQEDEPEGDYFEWLE-NH_{2}; la solución madre es 1mM de péptido disuelto en DMSO; diluido a 1 \muM en 1x tampón de reacción de la enzima para formar una solución madre de trabajo 10X. (LCB = aminohexanoilbiotina).

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ATP

La solución madre es 0,5 M ATP (Boehringer) pH 7,4; la solución madre se diluye a 40 mM ATP en tampón de reacción de la enzima para dar una solución madre de trabajo 20X.

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Línea celular HEK-21

Las células embrionarias de riñón humanas (HEK-293) (ATCC) se transfectaron con un plásmido de expresión que contenía la secuencia codificante completa de IGF-1R. Después de la selección con el antibiótico, las colonias se analizaron por su sobreexpresión de IGF-1R mediante análisis por western blot. Se seleccionó un clon, designado HEK-21, para los ensayos de autofosforilación de IGF-1R basados en células.

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Medio de crecimiento de las células HEK

Medio Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM), 10% de suero de ternera fetal, 1x Penicilina/estreptomicina, 1x glutamina, 1x aminoácidos no esenciales (todos de Life Technologies).

\vskip1.000000\baselineskip

Tampón de lisis celular

Tampón 50 mM Tris-HCl pH 7,4; 150 mM NaCl; 1% Triton X-100 (Sigma); 1x inhibidores de proteasas de mamíferos (Sigma); 10 mM NaF; 1 mM vanadato sódico.

\vskip1.000000\baselineskip

Tampón de bloqueo de western

Tampón 20 mM Tris-HCl pH 8,0; 150 mM NaCl; 5% BSA (Sigma); 0,1% Tween 20 (Biorad).

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Procedimientos A. Purificaciones de proteínas

Las células SF9 de Spodoptera frugiperda se transfectaron con el virus recombinante que codificaba las proteínas de fusión GST-IGF-1R subunidad \beta o GST-InsR a una MOI de 4 partículas virales/célula. Las células se crecen durante 48 horas a 27ºC, se recuperan por centrifugación y se lavan una vez con PBS. El precipitado celular se congela a -70ºC después de la centrifugación final. Todas las etapas de purificación posteriores se realizan a 4ºC. Se descongelan 10 gramos de la pasta celular congelada, en un volumen de 90 ml de tampón de lisis de células de insectos (BD-Pharmingen) y se mantienen en hielo con agitación ocasional durante 20 minutos. El lisado se centrifuga a 12000 x g para eliminar los restos celulares. El sobrenadante de la lisis se mezcla con 45 ml de bolas de glutatión agarosa (BD-Pharmingen) y se agita lentamente a 4ºC durante una hora, después de la cual las bolas se centrifugan y se lavan 3x con tampón de lavado. Las bolas se resuspenden en 45 ml de tampón de lavado y se vierten como una suspensión en la columna de cromatografía. La columna se lava con 5 volúmenes de tampón de lavado y el GST-IGF-1R se eluye de la columna con 5 mM glutatión en tampón de lavado. Las fracciones agrupadas se dializan frente a tampón de diálisis y se almacenan a -20ºC.

B. Ensayo quinasa de IGF-1R

La reacción enzimática de IGF-1R se lleva a cabo en el formato de una placa de 96 pocillos. La reacción enzimática está constituida por tampón de reacción de la enzima más 0,1 nM GST-IGF-1R, 00 nM sustrato peptídico y 2 mM ATP en un volumen final de 60 microlitros. Se añade el inhibidor, en DMSO, en un volumen de 1 microlitro y se preincuba durante 10 minutos a 22ºC. La concentración final de inhibidor puede oscilar entre 100 \muM y 1 nM. La reacción quinasa se inicia con 3 microlitros de 40 mM ATP. Después de 20 minutos a 22ºC, la reacción se para con 40 microlitros de tampón de parada de la reacción y se deja equilibrar durante 2 horas a 22ºC. Las unidades relativas de fluorescencia se leen en un lector de placas Discovery (Packard). Las IC_{50} de los compuestos se determinan mediante un ajuste a una curva sigmoidea de 4 puntos.

C. Ensayo quinasa del receptor de la insulina

La reacción quinasa para el receptor de la insulina es idéntica a la utilizada para analizar IGF-1R (anterior), excepto que éste se sustituye por GST-InsR, a una concentración final de 0,1 nM.

D. Ensayo de autofosforilación de IGF-1R basado en células

Los compuestos inhibidores de IGF-1R se analizan por su capacidad para bloquear la autofosforilación de IGF-1R inducida por IGF-I, en la línea celular embrionaria de riñón humana transfectada con IGF-1R (HEK-21). Las células HEK-21, que sobreexpresan el receptor IGF-1R humano, se cultivan en placas de 6 pocillos (37ºC en una atmósfera de 5% de CO_{2}), en medio de crecimiento de células HEK, hasta el 80% de confluencia. Las células se privan de suero durante 4 horas por incubación en medio de crecimiento HEK con 0,5% de suero de ternera fetal. Se añade a las células una concentración 10x de inhibidor en medio de crecimiento, en un décimo del volumen final de medio, y se dejan preincubar durante una hora a 37ºC. La concentración de inhibidor puede oscilar entre 10 nM y 100 \muM, Se añade IGF-I (Sigma) a las células privadas de suero a una concentración final de 30 ng/ml. Después de 10 minutos de incubación en presencia de IGF-I a 37ºC, se elimina el medio, las células se lavan una vez con PBS y se añaden 0,5 ml de tampón de lisis frío. Después de 5 minutos de incubación en hielo, las células se raspan de los pocillos y las células junto con el tampón de lisis se transfieren a un tubo de microfuga de 1,5 ml. El lisado total se mantiene a 4ºC durante veinte minutos y posteriormente se centrifuga en una microfuga al máximo de su velocidad. Se elimina el sobrenadante y se almacena para su análisis. El estado de fosforilación del receptor se determina mediante Western blot. Los lisados se someten a electroforesis en geles del 8% de poliacrilamida, en condiciones desnaturalizantes con Tris-glicina y las proteínas se transfieren a filtros de nitrocelulosa por electoblotting. Los filtros con las proteínas transferidas (blots) se bloquean con reactivo de bloqueo durante 10 minutos, después de los cuales se añade un anticuerpo frente a la fosfotirosina (4G10, Upstate Biotechnology) a una dilución final de 1:1500. Los blots y los anticuerpos primarios se incuban a 4ºC durante toda la noche. Después de lavar con PBS más 0,2% de Tween 20 (Biorad), se añade un anticuerpo secundario frente a las inmunoglobulinas de ratón conjugado con HRP (Jackson Labs), a una dilución de 1:15000, y se incuba a 4ºC durante dos horas. Posteriormente, se lavan los blots con PBS-Tween y se revelan utilizando el reactivo luminiscente ECL (Amersham). El receptor IGF-1R fosforilado sobre los blots se visualiza por autorradiografía o por tratamiento de imágenes con un procesador Kodak Image Station 440. Las IC_{50} se determinan mediante rastreo densitométrico o por cuantificación utilizando un software Kodak Digital Science.

Claims

1. Un compuesto de Fórmula I

29

en el que

R^{1a} se selecciona independientemente entre

1): H,

2): alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, y

3): OR^{4};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1b} se selecciona independientemente entre

1): H, y

2): alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido;

\vskip1.000000\baselineskip

X se selecciona independientemente entre:

1): un enlace,

2): C(O),

3): O,

4): NR^{4},

5): S(O)_{m}R^{4},

6): C(O)OR^{4}, y

7): C(O)N(R^{4})_{2};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} se selecciona independientemente entre

1): H,

2): halo,

3): OR^{4},

4): NO_{2},

5): -S(O)_{m}R^{4},

6): CN

7): alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido,

8): arilo sustituido o no sustituido,

9): alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,

10): cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido,

11): alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,

12): heterociclo sustituido o no sustituido,

13): -C(O)R^{4},

14): C(O)OR^{4},

15): C(O)N(R^{4})_{2},

16): S(O)_{m}N(R^{4})_{2}, y

17): N(R^{4})_{2};

\vskip1.000000\baselineskip

V se selecciona independientemente entre

1): H,

2): CF_{3},

3): arilo,

4): heterociclo, y

5): cicloalquilo C_{3}-C_{10};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2} se selecciona independientemente entre

1): H,

2): alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido,

3): -(CR^{1b})_{t}OR^{4},

4): Halo,

5): CN,

6): NO_{2},

7): CF_{3}

8): -(CR^{1b})_{t}N(R^{4})_{2},

9): -C(O)OR^{4},

10): -C(O)R^{4},

11): -S(O)_{2}R^{4},

12): -(CR^{1b})_{t}NR^{4}(CR^{1b})_{t}R^{5},

13): -(CR^{1b})_{t}S(O)_{m}NR^{4},

14): -C(O)OR^{4}R^{5},

15): -NR^{4}C(O)R^{4},

16): arilo sustituido o no sustituido, y

17): heterociclo sustituido o no sustituido;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{4} se selecciona independientemente entre

1): H,

2): alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido,

3): cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido,

4): arilo sustituido o no sustituido,

5): heterociclo sustituido o no sustituido, y

6): CF_{3};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{5} se selecciona independientemente entre

1): arilo sustituido o no sustituido, y

2): heterociclo sustituido o no sustituido,

\vskip1.000000\baselineskip

m es independientemente 0, 1 ó 2;

n es de 0 a 6;

p es de 0 a 6;

q es de 0 a 6, con la condición de que cuando V sea H o CF_{3}, q sea 0; y

s es de 0 a 16;

t es independientemente de 0 a 6;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

2. Un compuesto según la Reivindicación 1, en el que R^{1b}, R^{4}, R^{5} y las variables m, n, p, q y t son como se define en la Reivindicación 1 y

R^{1a} se selecciona independientemente entre

1): H, y

2): alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido;

\vskip1.000000\baselineskip

X se selecciona independientemente entre

1): un enlace,

2): -C(O)R^{4}, y

3): C(O);

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} se selecciona independientemente entre:

1): H

2): halo

\global\parskip0.970000\baselineskip

3): OR^{4},

4): N(R^{4})_{2},

5): NO_{2}, y

6): alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido;

\vskip1.000000\baselineskip

V se selecciona independientemente entre

1): H,

2): CF_{3},

3): arilo, y

4): heterociclo;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2} se selecciona independientemente entre

1): H,

2): alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido,

3): -(CR^{1b})_{t}OR^{4},

4): Halo,

5): CN,

6): NO_{2},

7): CF_{3}

8): -(CR^{1b})_{t}N(R^{4})_{2},

9): -C(O)OR^{4},

10): -(CR^{1b})_{t}S(O)_{m}NR^{4},

11): -(CR^{1b})_{t}NR^{4}(CR^{1b})_{t}R^{5},

12): -C(O)OR^{4}R^{5}, y

13): -NR^{4}C(O)R^{4};

\vskip1.000000\baselineskip

s es de 0 a 6;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

3. El compuesto según la Reivindicación 2, en el que R^{1b}, X, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y las variables m, s y t son como se define en la Reivindicación 2 y

R^{1a} se selecciona independientemente entre

1): H, y

2): alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido;

\vskip1.000000\baselineskip

V se selecciona independientemente entre

1): arilo, y

2): heterociclo;

\global\parskip0.870000\baselineskip

n es de 0 a 3;

p es de 0 a 3;

q es de 0 a 3;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

4. Un compuesto que es

3-(3-bromobencil)- 1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la Reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto como el reivindicado en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 para el uso en terapia.

7. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno relacionado con PK.

8. El uso de la Reivindicación 7, en la que el trastorno relacionado con PK es un trastorno relacionado con IGF-1R, seleccionado entre:

1): cáncer,

2): diabetes,

3): un trastorno autoinmune,

4): un trastorno de hiperproliferación,

5): envejecimiento,

6): acromegalia, y

7): enfermedad de Crohn.

9. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer o de la vascularización retinal.

10. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 con un segundo compuesto seleccionado entre:

1): un modulador de receptores de estrógenos,

2): un modulador de receptores de andrógenos,

3): un modulador de receptores retinoides,

4): un agente citotóxico,

5): un agente antiproliferativo,

6): un inhibidor de las prenil-proteína transferasas,

7): un inhibidor de la HMG-CoA reductasa,

8): un inhibidor de la proteasa de VIH,

9): un inhibidor de la transcriptasa reversa, y

10): un inhibidor de la angiogénesis.

para el tratamiento del cáncer.

\global\parskip1.000000\baselineskip

11. La combinación de la Reivindicación 10, en la que el segundo compuesto es un modulador de los receptores de estrógenos seleccionado entre tamoxifen y raloxifeno.

12. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 con terapia de radiación para el tratamiento del cáncer.

13. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 y paclitaxel o trastuzumab para el tratamiento del cáncer.

14. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 y un antagonista de GPIIb/IIIa o un inhibidor de la COX-2 para el tratamiento o prevención del cáncer.