ES2292956T3 - Inhibidores de tirosina quinasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I I en el que R1a se selecciona independientemente entre 1) H, 2) alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, y 3) OR4; R1b se selecciona independientemente entre 1) H, y 2) alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; X se selecciona independientemente entre: 1) un enlace, 2) C(O), 3) O, 4) NR4, 5) S(O)mR4, 6) C(O)OR4, y 7) C(O)N(R4)2; R1 se selecciona independientemente entre 1) H, 2) halo, 3) OR4, 4) NO2, 5) -S(O)mR4, 6) CN 7) alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, 8) arilo sustituido o no sustituido, 9) alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, 10) cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, 11) alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, 12) heterociclo sustituido o no sustituido, 13) -C(O)R4, 14) C(O)OR4, 15) C(O)N(R4)2, 16) S(O)mN(R4)2, y 17) N(R4)2; V se selecciona independientemente entre 1) H, 2) CF3, 3) arilo, 4) heterociclo, y 5) cicloalquilo C3-C10; R2 se selecciona independientemente entre 1) H, 2) alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, 3) -(CR1b)tOR4, 4) Halo, 5) CN, 6) NO2, 7) CF3 8) -(CR1b)tN(R4)2, 9) -C(O)OR4, 10) -C(O)R4, 11) -S(O)2R4, 12) -(CR1b)tNR4(CR1b)tR5, 13) -(CR1b)tS(O)mNR4, 14) -C(O)OR4R5, 15) -NR4C(O)R4, 16) arilo sustituido o no sustituido, y 17) heterociclo sustituido o no sustituido; R4 se selecciona independientemente entre 1) H, 2) alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, 3) cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, 4) arilo sustituido o no sustituido, 5) heterociclo sustituido o no sustituido, y 6) CF3; R5 se selecciona independientemente entre 1) arilo sustituido o no sustituido, y 2) heterociclo sustituido o no sustituido, m es independientemente 0, 1 ó 2; n es de 0 a 6; p es de 0 a 6; q es de 0 a 6, con la condición de que cuando V sea H o CF3, q sea 0; y s es de 0 a 16; t es independientemente de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
Description
Inhibidores de tirosina quinasa.
Las proteína quinasas (PK) son enzimas que
catalizan la fosforilación de grupos hidroxilo de los residuos de
tirosina, serina y treonina de las proteínas. Las consecuencias de
esta actividad, aparentemente sencilla, son impresionantes;
crecimiento, diferenciación y proliferación celular; esto es,
prácticamente todos los aspectos de la vida celular, de una forma u
otra dependen de la actividad PK. Además, la actividad PK anormal
se ha relacionado con un gran número de trastornos, que oscilan
desde enfermedades que son relativamente no amenazantes para la
vida, tales como la psoriasis, a enfermedades extremadamente
virulentas, tales como el glioblastoma (cáncer cerebral). Las PK se
pueden dividir en dos clases, las proteína tirosina quinasas (PTK)
y las serina-treonina quinasas (STK).
Ciertos receptores de factores de crecimiento
que presentan actividad PK se conocen como receptores con actividad
de tirosina quinasa (RTK). Éstos comprenden una extensa familia de
receptores transmembrana con actividad biológica diversa. Hasta el
momento, se han identificado, al menos, diecinueve (19) subfamilias
de RTK distintas. Una subfamilia RTK incluye al receptor de la
insulina (IR), al receptor del factor de crecimiento I similar a la
insulina (IGF-1R) y al receptor relacionado con el
receptor de la insulina (IRR). IR e IGF1R interaccionan con la
insulina, IGF-I e IGF-II para
activar un hetero-tetrámero compuesto de dos
subunidades \alpha glicosiladas enteramente extracelulares y dos
subunidades \beta que atraviesan la membrana celular y que
contienen el dominio tirosina quinasa. El receptor del factor de
crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1R) y sus
ligandos, IGF-1 e IGF-2, se
expresan anormalmente en numerosos tumores, que incluyen, pero no
se limitan a, mama, próstata, tiroides, pulmón, hepatoma, colon,
cerebro, neuroendocrino y otros.
Un listado más completo de las subfamilias RTK
conocidas se describe en Plowman et al., KN&P, 1994,
7(6): 334-339, incluyendo cualquier figura,
como si se hubiera enunciado enteramente en este documento.
Además de las RTK, existe también una familia de
PTK, que son enteramente intracelulares, denominada "tirosina
quinasas que no son receptores" o "tirosina quinasas
celulares". Esta última designación, abreviada "CTK" será
la utilizada en este documento. Las CTK no contienen dominios
extracelular y transmembrana. Hasta el momento, se han identificado
cerca de 24 CTK en 11 subfamilias (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap 70,
Fes, Fps, Fak, Jak y Ack). La subfamilia Src parece ser, de
momento, el grupo de CTK más extenso e incluye Src, Yes, Fyn, Lck,
Blk, Hck, Fgr e Yrk. Para una discusión más detallada de CTK, ver
Bolen, Oncogene, 1993, 8: 2025-2031.
Las RTK, CTK y STK se han implicado en gran
número de afecciones patogénicas que incluyen, significativamente,
al cáncer. Otras afecciones patogénicas, que se han asociado con PTK
incluyen, sin limitación, psoriasis, cirrosis hepática, diabetes,
aterosclerosis, angiogénesis, restenosis, enfermedades oculares,
artritis reumatoide y otras afecciones inflamatorias, enfermedades
autoinmunes y una variedad de afecciones renales.
El documento WO 02/087587 revela aminas
bicíclicas fusionadas que son capaces de inhibir la actividad de los
receptores con actividad de tirosina quianasa de Clase I.
La presente invención se refiere a compuestos
que son capaces de inhibir, modular y/o regular la transducción de
señales de las tirosina quinasas, tanto las asociadas como las no
asociadas a receptor. Los compuestos de la presente invención
poseen una estructura nuclear que comprende un resto benzazocina. La
presente invención se refiere también a las sales farmacéuticamente
aceptables y a los estereoisómeros de estos compuestos.
Los compuestos de esta invención son útiles en
la inhibición de quinasas y se ilustran mediante un compuesto de
Fórmula I:
en el
que
R^{1a} se selecciona independientemente
entre
- 1)
- H,
- 2)
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, y
- 3)
- OR^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1b} se selecciona independientemente
entre
- 1)
- H, y
- 2)
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
X se selecciona independientemente entre:
- 1)
- un enlace,
- 2)
- C(O),
- 3)
- O,
- 4)
- NR^{4},
- 5)
- S(O)_{m}R^{4},
- 6)
- C(O)OR^{4}, y
- 7)
- C(O)N(R^{4})_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} se selecciona independientemente
entre
- 1)
- H,
- 2)
- halo,
- 3)
- OR^{4},
- 4)
- NO_{2},
- 5)
- -S(O)_{m}R^{4},
- 6)
- CN
- 7)
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido,
- 8)
- arilo sustituido o no sustituido,
- 9)
- alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,
- 10)
- cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido,
- 11)
- alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,
- 12)
- heterociclo sustituido o no sustituido,
- 13)
- -C(O)R^{4},
- 14)
- C(O)OR^{4},
- 15)
- C(O)N(R^{4})_{2},
\global\parskip0.960000\baselineskip
- 16)
- S(O)_{m}N(R^{4})_{2}, y
- 17)
- N(R^{4})_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
V se selecciona independientemente entre
- 1)
- H,
- 2)
- CF_{3},
- 3)
- arilo,
- 4)
- heterociclo, y
- 5)
- cicloalquilo C_{3}-C_{10};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona independientemente
entre
- 1)
- H,
- 2)
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido,
- 3)
- -(CR^{1b})_{t}OR^{4},
- 4)
- Halo,
- 5)
- CN,
- 6)
- NO_{2},
- 7)
- CF_{3}
- 8)
- -(CR^{1b})_{t}N(R^{4})_{2},
- 9)
- -C(O)OR^{4},
- 10)
- -C(O)R^{4},
- 11)
- -S(O)_{2}R^{4},
- 12)
- -(CR^{1b})_{t}NR^{4}(CR^{1b})_{t}R^{5},
- 13)
- -(CR^{1b})_{t}S(O)_{m}NR^{4},
- 14)
- -C(O)OR^{4}R^{5},
- 15)
- -NR^{4}C(O)R^{4},
- 16)
- arilo sustituido o no sustituido, y
- 17)
- heterociclo sustituido o no sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} se selecciona independientemente
entre
- 1)
- H,
- 2)
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido,
- 3)
- cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido,
- 4)
- arilo sustituido o no sustituido,
- 5)
- heterociclo sustituido o no sustituido, y
- 6)
- CF_{3};
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{5} se selecciona independientemente
entre
- 1)
- arilo sustituido o no sustituido, y
- 2)
- heterociclo sustituido o no sustituido,
\vskip1.000000\baselineskip
m es independientemente 0, 1 ó 2;
n es de 0 a 6;
p es de 0 a 6;
q es de 0 a 6, con la condición de que cuando V
sea H o CF_{3}, q sea 0; y
s es de 0 a 16;
t es independientemente de 0 a 6;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un estereoisómero del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una segunda forma de realización de la presente
invención es un compuesto de Fórmula I, como descrito
anteriormente, en el que R^{1b}, R^{4}, R^{5} y las variables
m, n, p, q y t son como se definió anteriormente y:
R^{1a} se selecciona independientemente
entre
- 1)
- H, y
- 2)
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
X se selecciona independientemente entre
- 1)
- un enlace,
- 2)
- -C(O)R^{4}, y
- 3)
- C(O);
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} se selecciona independientemente
entre:
- 1)
- H
- 2)
- halo
- 3)
- OR^{4},
- 4)
- N(R^{4})_{2},
- 5)
- NO_{2}, y
- 6)
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
V se selecciona independientemente entre
- 1)
- H,
- 2)
- CF_{3},
- 3)
- arilo, y
- 4)
- heterociclo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona independientemente
entre
- 1)
- H,
- 2)
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido,
- 3)
- -(CR^{1b})_{t}OR^{4},
- 4)
- Halo,
- 5)
- CN,
- 6)
- NO_{2},
- 7)
- CF_{3}
- 8)
- -(CR^{1b})_{t}N(R^{4})_{2},
- 9)
- -C(O)OR^{4},
- 10)
- -(CR^{1b})_{t}S(O)_{m}NR^{4},
- 11)
- -(CR^{1b})_{t}NR^{4}(CR^{1b})_{t}R^{5},
- 12)
- -C(O)OR^{4}R^{5}, y
- 13)
- -NR^{4}C(O)R^{4},
\vskip1.000000\baselineskip
s es de 0 a 6;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un estereoisómero del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma de realización adicional de la segunda
forma de realización es un compuesto de Fórmula I, como el descrito
anteriormente, en el que R^{1b}, X, R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5} y las variables m, s y t son como se definió anteriormente
y:
R^{1a} se selecciona independientemente
entre
- 1)
- H, y
- 2)
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
V se selecciona independientemente entre
- 1)
- arilo, y
- 2)
- heterociclo;
\vskip1.000000\baselineskip
n es de 0 a 3;
p es de 0 a 3;
q es de 0 a 3;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un estereoisómero del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de los compuestos de la presente
invención incluyen
3-(3-bromobencil)-11-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina;
3-(3-bromobencil)-
1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina;
3,11-bis(3-bromobencil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina;
11-acetil-3-(3-bromobencil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un estereoisómero de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos adicionales de los compuestos de la
presente invención incluyen
dicloruro de
3-(3-bromobencil)-11-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocinio;
dicloruro de
3-(3-bromobencil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocinio;
dicloruro de
3,11-bis(3-bromobencil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocinio;
trifluoroacetato de
11-acetil-3-(3-bromobencil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocinio;
o una forma libre o un
estereoisómero del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (como
los descritos en: E.L.Eiel and S.H. Wilen, Stereochemistry of
Carbon Compounds; John Wiley & Sons, New York, 1994, páginas
1119-1190), y pueden ocurrir como racematos, mezclas
racémicas, y como enantiómeros y diastereómeros individuales,
incluyéndose en la presente invención todos los estereoisómeros y
mezclas de los mismos, que incluyen los isómeros ópticos. Además,
los compuestos revelados en este documento pueden existir como
tautómeros y se pretende que ambas formas tautoméricas estén
incluidas en el ámbito de la invención, incluso aunque sólo se
represente una de las estructuras tautoméricas.
Cuando cualquiera de las variables (por ejemplo,
arilo, heterociclo, R^{1}, R^{a}, etc.) ocurra más de una vez
en cualquiera de los sustituyentes, su definición en cada ocurrencia
es independiente de cada una de las otras ocurrencias. También,
sólo se permiten las combinaciones de sustituyentes y variables si
tales combinaciones resultan en compuestos estables.
Las líneas dibujadas a partir de los
sustituyentes en los sistemas de anillo (tales como a partir de
R^{2}, R^{3}, etc) indican que el enlace indicado se puede unir
a cualquiera de los sustituyentes de los átomos o heteroátomos de
carbono del anillo, que incluyen al átomo o heteroátomo de carbono
que está en el punto de unión. Si el sistema de anillo es
policíclico, tal como
se pretende que el enlace pueda
estar unido a cualquiera de los átomos o heteroátomos de carbono
adecuados de cualquiera de los
anillos.
Se pretende que el resto A, como se ilustra en
la Fórmula I,
se pueda representar también
como
Se pretende también que cualquiera de las dos
representaciones anteriores del resto A se pueda ilustrar
adicionalmente como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se deberá apreciar que el resto A:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es un enantiómero
de
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y por tanto el resto A y el resto B
son estereoisómeros. Se deberá apreciar también que el resto B se
podría representar
como
y se puede sustituir en una forma
similar a la ilustrada para el resto
A.
Adicionalmente, la siguiente estructura
representa una mezcla racémica del
resto A y del resto
B.
Se entiende que un experto en la técnica puede
seleccionar los sustituyentes y los patrones de sustitución en los
compuestos de la presente invención, para proporcionar compuestos
que sean químicamente estables y que se puedan sintetizar
fácilmente mediante las técnicas conocidas en la técnica, así como
por aquellos procedimientos que se establecerán más adelante, a
partir de materiales de partida fácilmente disponibles.
Como se utiliza en este documento, se pretende
que "alquilo" incluya grupos hidrocarburo, alifáticos,
saturados, de cadena lineal, ramificada o cíclica, que tienen el
número de átomos de carbono especificado. Por ejemplo,
C_{1}-C_{10}, como en "alquilo
C_{1}-C_{10}" se define para incluir a los
grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono
en una disposición lineal o ramificada. Por ejemplo, "alquilo
C_{1}-C_{10}" incluye específicamente
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo,
decilo, adamantilo, y así sucesivamente.
Como se utiliza en este documento, se pretende
que "cicloalquilo" incluya grupos hidrocarburo cíclico, que
tienen el número de átomos de carbono especificado, que pueden o no
formar parte de un puente o estar constreñidos estructuralmente.
Los ejemplos de tales cicloalquilos incluyen, pero no se limitan a,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo,
ciclooctilo, cicloheptilo, tetrahidro-naftaleno,
metilenciclohexilo, y similares. Como se utiliza en este documento,
los ejemplos "cicloalquilo C_{3}-C_{10}"
pueden incluir, pero no se limitan a:
Como se utiliza en este documento, el término
"alcoxi" representa un grupo alquilo, del número de átomos de
carbono indicado, unido a través de un puente de oxígeno.
Si no se especifica un número de átomos de
carbono, el término "alquenilo" se refiere a un radical
hidrocarburo no aromático, lineal, ramificado o cíclico, que
contiene de 2 a 10 átomos de carbono y, al menos, un doble enlace
carbono-carbono. Preferentemente está presente un
doble enlace carbono-carbono, y pueden estar
presentes hasta 4 dobles enlaces carbono-carbono no
aromáticos. Así "alquenilo C_{2}-C_{6}"
significa un radical alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de
carbono. Los grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo
y ciclohexenilo. Como se describió anteriormente con respecto a
alquilo, la porción lineal, ramificada o cíclica del grupo
alquenilo puede contener dobles enlaces y se puede sustituir, si se
indica un grupo alquenilo sustituido.
El término "alquinilo" se refiere a un
radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, que contiene de
2 a 10 átomos de carbono y, al menos, un triple enlace
carbono-carbono. Pueden estar presentes hasta 3
triples enlaces carbono-carbono. Así, "alquinilo
C_{2}-C_{6}" significa un radical alquinilo
que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen
etinilo, propinilo y butinilo. Como se describió anteriormente con
respecto a alquilo, la porción lineal, ramificada o cíclica del
grupo alquinilo puede contener triples enlaces y puede estar
sustituida, si se indica un grupo alquinilo sustituido.
Como se utiliza en este documento, se pretende
que "arilo" signifique cualquier anillo de carbono monocíclico
o bicíclico de hasta 7 átomos en cada anillo, en el que, al menos,
un anillo es aromático. Los ejemplos de tales elementos arilo
incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indanonilo,
bifenilo, tetralinilo, tetralonilo, fluorenonilo, fenantrilo,
antrilo, acenaftilo, tetrehidronaftilo, y similares.
Como apreciarán los expertos en la técnica,
"halo" o "halógeno", como se utiliza en este documento,
pretende incluir cloro, flúor, bromo e yodo.
El término heteroarilo, como se utiliza en este
documento, representa un anillo monocíclico o bicíclico de hasta 7
átomos en cada anillo, en el que, al menos, un anillo es aromático y
contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que
consiste en O, N y S. Los grupos heteroarilo, en el ámbito de esta
definición, incluyen, pero no se limitan a: acridinilo,
carbazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, pirazolilo, indolilo,
benzodioxolilo, benzotriazolilo, benzotiofuranilo, benzotiazololio,
furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzoquinolinilo,
isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo,
piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo,
tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolino, y similares.
El término heterociclo o heterocíclico o
heterociclilo, como se utiliza aquí, representa un anillo
monocíclico estable de 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico
bicíclico estable de 8 a 11 miembros que es, bien saturado o bien
insaturado, y que está constituido por átomos de carbono y por uno a
cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N,
O y S, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera
de los anillo heterocíclicos definidos anteriormente, está
fusionado con un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede
estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte
en la creación de una estructura estable. "Heterociclo" o
"heterocíclilo", por tanto, incluyen a los heteroarilos
mencionados anteriormente, así como a análogos dihidro y tetrahidro
de los mismos. Ejemplos adicionales de "heterocicliclo"
incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: benzodioxolilo,
benzofuranilo, benzofurazanilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo,
benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo,
benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo,
benzobenzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cromanilo,
cinnolinilo, diazapinonilo, dihidrobenzofuranilo,
dihidrobenzofurilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzotienilo,
dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo sulfona,
dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo,
dihidrociclopentapiridinilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo,
dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo,
dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo,
dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo,
dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo,
dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo,
dihidrotriazolilo, dihidroazatidinilo, furilo, furanilo,
imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, imidazotiazolilo,
imidazopiridinilo, indazolilo, indolazinilo, indolinilo, indolilo.
isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindililo, isoindolinilo,
isoquinolinona, isoquinolilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo,
isoxazolinilo, isoxazolilo, metilenodioxibenzoílo, morfolinilo,
naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxetanilo,
oxoazepinilo, oxadiazolilo, oxodihidroftalazinilo,
oxodihidroindolilo, oxoimidazolidinilo, oxopiperazinilo,
oxopiperdinilo, oxopirrolidinilo, oxopirimidinilo, oxopirrolilo,
oxotriazolilo, piperidilo, piperidinilo, piperzinilo, piranilo,
pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinonilo,
piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo,
pirrolidinilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolilo, quinolinonilo,
quinoxalinilo, tetrahidrocicloheptapiridinilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo,
tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo, tienilo, triazolilo,
azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, y
similares. Preferentemente, el heterociclo se selecciona entre
oxoazepinilo, bezidimidazolilo, diazapinonilo, imidazolilo,
oxoimidazolidinilo, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo,
piperidilo, piperzinilo, piridilo, pirrolidinilo, oxopiperidinilo,
oxopirimidinilo, oxopirrolidinilo, quinolinilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidroisoquinolinilo,
y tienilo.
y tienilo.
Como se utiliza en este documento, se pretende
que "aralquilo" signifique un resto arilo, como se definió
anteriormente, unido a través de un grupo de unión alquilo
C_{1}-C_{10}, en el que alquilo se define como
anteriormente. Los ejemplos de aralquilos incluyen, pero no se
limitan a, bencilo, naftilmetilo y fenilpropilo.
Como se utiliza en este documento, se pretende
que "heterociclilalquilo" signifique un resto heterocíclico,
como se definió anteriormente, unido a través de un grupo de unión
alquilo C_{1}-C_{10}, en el que alquilo es como
se definió anteriormente. Los ejemplos de heterociclilalquilos
incluyen, pero no se limitan a, piridilmetilo, imidazoliletilo,
pirrolidinilmetilo, morfoliniletilo, quinolinilmetilo,
imidazolilpropilo y similares.
Como se utiliza en este documento, se pretende
que los términos "alquilo C_{1}-C_{10}
sustituido" y "alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido" incluyan a los grupos alquilo de cadena lineal o
ramificada del número de átomos de carbono especificados, en los
que los átomos de carbono se pueden sustituir con sustituyentes
seleccionados entre en grupo que incluye, pero no se limita a,
halo, alquilo C_{1}-C_{20}, CF_{3}, NH_{2},
N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2},
NO_{2}, oxo, CN, N_{3}, -OH, -O(alquilo
C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, (alquilo
C_{0}-C_{6})S(O)_{0-2}-,
(alquilo
C_{0}-C_{6})S(O)_{0-2}(alquilo
C_{0}-C_{6})-, (alquilo
C_{0}-C_{6})C(O)NH-,
H_{2}N-C(NH)-, -O(alquilo
C_{1}-C_{6})CF_{3}, (alquilo
C_{0}-C_{6})C(O)-, (alquilo
C_{0}-C_{6})OC(O)-, (alquilo
C_{0}-C_{6})O(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alquilo
C_{0}-C_{6})C(O)_{1-2}(alquilo
C_{0}-C_{6})-, (alquilo
C_{0}-C_{6})OC(O)NH-,
arilo, aralquilo, heterociclo, heterociclilalquilo,
halo-arilo, halo-aralquilo,
halo-heterociclo, haloheterociclilalquilo,
ciano-arilo, ciano-aralquilo,
ciano-heterociclo y cianoheterociclilalquilo.
Como se utiliza en este documento, se pretende
que los términos "cicloalquilo C_{3}-C_{10}
sustituido", "arilo sustituido", "heterociclo
sustituido", "aralquilo sustituido" y "heterociclilalquilo
sustituido" incluyan al grupo cíclico que contiene de 1 a 3
sustituyentes, además del punto de unión al resto del compuesto.
Preferentemente, los sustituyentes se seleccionan entre el grupo
que incluye, pero no se limita a, halo, alquilo
C_{1}-C_{20}, CF_{3}, NH_{2},
N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2},
NO_{2}, oxo, CN, N_{3}, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, (alquilo C_{0}-C_{6})S
(O)_{0-2}-, (alquilo C_{0}-C_{6})S(O)_{0-2}(alquilo C_{0}-C_{6})-, (alquilo C_{0}-C_{6})C(O)NH-, H_{2}N-C(NH)-, -O(alquilo C_{1}-C_{6})CF_{3}, (alquilo C_{0}-C_{6})C(O)-, (alquilo C_{0}-C_{6})OC(O)-, (alquilo C_{0}-C_{6})O(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquilo C_{0}-C_{6})C(O)_{1-2}(alquilo C_{0}-C_{6})-, (alquilo C_{0}-C_{6})OC(O)NH-, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, halo-arilo, halo-aralquilo, halo-heterociclo, haloheterociclilalquilo, ciano-arilo, ciano-aralquilo, ciano-heterociclo y cianoheterociclilalquilo.
NO_{2}, oxo, CN, N_{3}, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, (alquilo C_{0}-C_{6})S
(O)_{0-2}-, (alquilo C_{0}-C_{6})S(O)_{0-2}(alquilo C_{0}-C_{6})-, (alquilo C_{0}-C_{6})C(O)NH-, H_{2}N-C(NH)-, -O(alquilo C_{1}-C_{6})CF_{3}, (alquilo C_{0}-C_{6})C(O)-, (alquilo C_{0}-C_{6})OC(O)-, (alquilo C_{0}-C_{6})O(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquilo C_{0}-C_{6})C(O)_{1-2}(alquilo C_{0}-C_{6})-, (alquilo C_{0}-C_{6})OC(O)NH-, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, halo-arilo, halo-aralquilo, halo-heterociclo, haloheterociclilalquilo, ciano-arilo, ciano-aralquilo, ciano-heterociclo y cianoheterociclilalquilo.
Preferentemente, V se selecciona
independientemente entre arilo o heterociclo.
Preferentemente, R^{1} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}
sustituido o no sustituido, N(R^{4})_{2},
NO_{2}, OR^{4}, halo, -C(O)R^{4}, C(O)OR^{4} y C(O)N(R^{4})_{2}. Más preferentemente, R^{1} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido, N(R^{4})_{2}, NO_{2}, OR^{4} y halo. Más preferentemente, R^{2} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido y halo.
NO_{2}, OR^{4}, halo, -C(O)R^{4}, C(O)OR^{4} y C(O)N(R^{4})_{2}. Más preferentemente, R^{1} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido, N(R^{4})_{2}, NO_{2}, OR^{4} y halo. Más preferentemente, R^{2} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido y halo.
Preferentemente, R^{2} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}
sustituido o no sustituido, -(CR^{1b})_{t}
OR^{4}, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, -(CR^{1b})_{t}N(R^{4})_{2}, -C(O)OR^{4}, -C(O)R^{4}, -(CR^{1b})_{t}NR^{4}(CR^{1b})_{t}R^{5}, -(CR^{1b})_{t}S(O)_{m}NR_{4}, -C(O)OR^{4}R^{5} y -NR^{4}C(O)R^{4}. Más preferentemente, R^{2} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido, -(CR^{1b})_{t}OR^{4}, halo, NO_{2}, CF_{3}, -(CR^{1b})_{t}N(R^{4})_{2}. Más preferentemente aún, R^{2} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido y halo.
OR^{4}, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, -(CR^{1b})_{t}N(R^{4})_{2}, -C(O)OR^{4}, -C(O)R^{4}, -(CR^{1b})_{t}NR^{4}(CR^{1b})_{t}R^{5}, -(CR^{1b})_{t}S(O)_{m}NR_{4}, -C(O)OR^{4}R^{5} y -NR^{4}C(O)R^{4}. Más preferentemente, R^{2} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido, -(CR^{1b})_{t}OR^{4}, halo, NO_{2}, CF_{3}, -(CR^{1b})_{t}N(R^{4})_{2}. Más preferentemente aún, R^{2} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido y halo.
Preferentemente, X se selecciona
independientemente entre un enlace, C(O) u O. Más
preferentemente, X es un enlace.
Preferentemente, n, p y q son independientemente
0, 1, 2, 3 ó 4. Más preferentemente, n y p son independientemente 0
ó 1.
Se pretende que la definición de cualquier
sustituyente o variable (por ejemplo, R^{1}, R^{1a}, n, etc) en
una localización particular en una molécula, sea independiente de
sus definiciones en cualquier otra parte de esa molécula. Así,
-N(R^{4})_{2} representa -NHH, -NHCH_{3},
-NHC_{2}H_{5}, etc. Se entiende que cualquier experto en la
técnica puede seleccionar los sutituyentes y los patrones de
sustitución en los compuestos de la presente invención, para
proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que se
puedan sintetizar fácilmente mediante las técnicas conocidas en la
técnica, así como por los procedimientos que se establecerán más
adelante, a partir de materiales de partida fácilmente
disponibles.
Para su uso en medicina, las sales de los
compuestos de Fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables.
Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los
compuestos según la invención o de sus sales farmacéuticamente
aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido,
el término "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas, se
refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas,
farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases inorgánicas y
bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen
a las sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas,
ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, manganosas, de
potasio, de sodio, de zinc y similares. Son particularmente
preferidas las sales de amonio, de calcio, de magnesio, de potasio
y de sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas,
farmacéuticamente aceptables, incluyen a las sales de aminas
primarias, secundarias y terciarias, a las aminas sustituidas, que
incluyen a las aminas sustituidas que ocurren naturalmente, a las
aminas cíclicas y a las resinas básicas de intercambio iónico,
tales como arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N^{1}-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol.
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina,
glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas
poliaminas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es
básico, las sales se pueden preparan a partir de ácidos no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos y
ácidos orgánicos. Tales ácidos incluyen a los ácidos acético,
benzenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico,
clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico,
metanosulfónico, múcico, pamoico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico,
y similares. Son particularmente preferidos los ácidos cítrico,
bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y
tartárico,
La preparación de las sales farmacéuticamente
aceptables descritas anteriormente y de otras sales aceptables
típicas, farmacéuticamente aceptables, está descrita en más detalle
en Berg et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci.,
1977, 66: 1-19.
En la presente invención está incluida la forma
libre de los compuestos de Fórmula I, así como las sales
farmacéuticamente aceptables y los estereoisómeros de los mismas.
Algunos de los compuestos específicos ejemplificados en este
documento son las sales protonadas de compuestos amina. El término
"forma libre" se refiere a compuestos amina que no están en
forma de sal. Las sales farmacéuticamente aceptables no sólo
incluyen a las sales ejemplificadas por los compuestos específicos
descritos en este documento, sino también a todas las sales,
farmacéuticamente aceptables, típicas de la forma libre de los
compuestos de Fórmula I. La forma libre de los compuestos de sal
específicos descritos se pueden aislar utilizando técnicas conocidas
en la técnica. Por ejemplo, la forma libre se puede regenerar por
tratamiento de la sal con una solución acuosa de una base diluida
adecuada, tal como una solución acuosa diluida de NaOH, carbonato
potásico, amonio y bicarbonato sódico. Las formas libres pueden
diferir algo de sus formas sal respectivas, en ciertas propiedades
físicas, tales como la solubilidad en solventes polares, pero las
sales ácidas y básicas son, por lo demás, farmacéuticamente
equivalentes a sus formas libres respectivas, para los propósitos
de esta invención.
Se apreciará también que los compuestos de la
presente invención son potencialmente sales internas o iones
anfóteros, debido a que bajo condiciones fisiológicas un resto ácido
desprotonado en el compuesto, tal como un grupo carboxilo, puede
ser aniónico, y este cambio electrónico podría, posteriormente,
equilibrarse internamente frente a la carga catiónica de un resto
básico alquilado o protonado, tal como un átomo de nitrógeno
cuaternario.
Las abreviaturas, que se pueden utilizar en la
descripción de la química y en los Ejemplos que siguen,
incluyen:
- Ac_{2}O
- Anhídrido acético;
- AcOH
- Ácido acético;
- AlBN
- 2,2'-Azobisisobutironitrilo;
- BINAP
- 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo;
- Bn
- Bencilo;
- BOC/Boc
- Tert-Butoxicarbonilo;
- BSA
- Albumina de suero bovino;
- CAN
- Nitrato de cerio y amonio;
- CBz
- Carbobenciloxi;
- CI
- Ionización química;
- DBAD
- Di-tert-butil azodicarboxilato;
- DBU
- 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
- DCE
- 1,2-Dicloroetano;
- DCM
- Diclorometano;
- DIEA
- N,N-Diisopropiletilamina;
- DMAP
- 4-Dimetilaminopiridina;
- DME
- 1,2-Dimetoxietano;
- DMF
- N,N-Dimetilformamida;
- DMSO
- Metil sulfóxido;
- DPPA
- Difenilfosforil azida;
- DTT
- Ditiotreitol;
- EDC
- Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida;
- EDTA
- Ácido etilendiaminotetraacético;
- ES
- Pulverización de iones;
- ESI
- Ionización por pulverización de iones;
- Et_{2}O
- Éter dietílico;
- Et_{3}N
- Trietilamina;
- EtOAc
- Acetato de etilo;
- EtOH
- Etanol;
- FAB
- Bombardeo por átomo rápido;
- HEPES
- Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico;
- HOAc
- Ácido acético;
- HOBT
- 1-Hidroxibenzotriazol hidrato;
- HOOBT
- 3-Hidroxi-1,2,2-benzotriazin-4(3H)-ona;
- HPLC
- Cromatografía líquida de alta presión;
- HRMS
- Espectroscopia de masas de alta resolución;
- KOtBu
- Tert-Butóxido de potasio;
- LAH
- Hidruro de litio y aluminio;
- LCMS
- Cromatografía líquida acoplada con espectroscopia de masas;
- LiHMDS
- bis(Trimetilsilil)amida de litio;
- MCPBA
- Ácido m-cloroperoxibenzoico;
- Me
- Metilo;
- MeOH
- Metanol;
- Ms
- Metanosulfonilo;
- MS
- Espectroscopia de masas;
- MsCl
- Cloruro de metanosulfonilo;
- n-Bu
- n-Butilo;
- n-Bu_{3}P
- Tri-n-butilfosfina;
- NaHMDS
- bis(Trimetilsilil)amida de sodio;
- NBS
- N-Bromosuccinimida;
- Pd(PPh_{3})_{4}
- Tetrakis(trifenilfosfina) paladio;
- Pd_{2}(dba)_{2}
- Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0);
- Ph
- Fenilo;
- PMSF
- Fluoruro de \alpha-toluenosulfonilo;
- Pi o pir
- Piridina;
- PYBOP
- Benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio;
- (o PyBOP)
- hexafluorofosfato;
- RPLC
- Cromatografía líquida de fase reversa;
- TA
- Temperatura ambiente;
- t-Bu
- tert-Butilo;
- TBAF
- Fluoruro de tetrabutilamonio;
- TBSCl
- Cloruro de tert-butildimetilsilil;
- TFA
- Ácido trifluoroacético;
- THF
- Tetrahidrofurano;
- TIPS
- Triisopropilsilil;
- TMS
- Tetrametilsilano;
- Tr
- Tritil; y
- Ts
- Tosil.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento para modular la actividad catalítica de
PK (proteína quinasas) en un mamífero que tiene necesidad de ello,
que comprende el contacto de la PK con un compuesto de Formula
I.
Como se utiliza en este documento, el término
"modulación" o "que modula" se refiere a la alteración de
la actividad catalítica de los receptores con actividad tirosina
quinasa (RTK), de las tirosina quinasas celulares (CTK) y de las
serina-treonina quinasas (STK). En particular, que
modula se refiere a la activación de la actividad catalítica de
RTK, CTK y STK, preferentemente a la activación o inhibición de la
actividad catalítica de RTK, CTK y STK, que depende de la
concentración del compuesto o de la sal a la que la RTK, CTK o STK
está expuesta o, más preferentemente, a la inhibición de la
actividad catalítica de RTK, CTK y STK.
El término "actividad catalítica" como se
utiliza en este documento se refiere a la tasa de fosforilación de
la tirosina bajo la influencia, directa o indirecta, de RTK y/o CTK
o de la fosforilación de serina y treonina bajo la influencia,
directa o indirecta, de STK.
El término "que contacta", como se utiliza
en este documento, se refiere a que el compuesto de la invención y
la PK diana entran en contacto uno con otro, de tal manera que el
compuesto puede afectar a la actividad catalítica de la PK, bien
directamente; esto es, por interacción con la quinasa misma, o
indirectamente; esto es, por interacción con otra molécula de la
que depende la actividad catalítica. Tal "que contacta" se
puede llevar a cabo "in vitro", esto es, en un tubo de
ensayo, en una placa petri, o similar. En un tubo de ensayo, que
contacta, puede implicar sólo a un compuesto y una PK de interés o
puede implicar a células completas. Las células pueden, también,
mantenerse o crecer en placas de cultivo celular y entrar en
contacto con el compuesto en ese ambiente. En este contexto, la
capacidad de un compuesto para afectar a un trastorno relacionado
con PK; esto es, el IC_{50} del compuesto, definido más adelante,
se puede determinar antes del uso de los compuestos in vivo,
con organismos vivos más complejos. Para células fuera del
organismo, existen múltiples procedimientos, y son muy conocidos
por los expertos en la técnica, para poner en contacto a las PK con
los compuestos, que incluyen, pero no se limitan a, microinyección
directa en la célula y numerosas técnicas con transportadores
transmembrana.
En otro aspecto de esta invención, la PK,
mencionada anteriormente, se selecciona entre el grupo que comprende
una RTK, una CTK o una STK. Preferentemente, la PK es una RTK.
Además, es un aspecto de esta invención el que
el receptor con actividad tirosina quinasa (RTK), cuya actividad
catalítica se modula por una compuesto de esta invención, se
seleccione entre el grupo que comprende a EGF, HER2, HER3, HER4,
IR, IGF-1R, IRR, DPGFR\alpha, DPGFR\beta, TrkA,
TrkB, TrkC, HGF, CSFIR, c-kit,
c-fms, Flk-1R, Flk4,
KDR/Flk-1, Flt-1,
FGFR-1R, FGFR-2R,
FGFR-3R Y FGFR-4R. Preferentemente,
la RTK es preferentemente, el receptor de proteína quinasa se
selecciona entre IR, IGF-1R o IRR.
Además, es una aspecto de esta invención el que
la tirosina quinasa celular, cuya actividad catalítica se modula
por un compuesto de esta invención, se seleccione entre el grupo que
constituido por Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZAP70, Fes, Fps, Fak, Jak,
Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk.
Otro aspecto de esta invención es que la
serina-treonina proteína quinasa, cuya actividad
catalítica se modula por un compuesto de esta invención, se
seleccione entre el grupo que constituido por CDK2 y Raf.
En otro aspecto, esta invención se refiere a un
procedimiento para el tratamiento o prevención de un trastorno
relacionado con PK en un mamífero, que necesita tal tratamiento, que
comprende la administración al mamífero de una cantidad
terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos descritos
anteriormente.
Como se utiliza en este documento, "trastorno
relacionado con PK", "trastorno dirigido por PK" y
"actividad PK anormal" se refieren a una afección
caracterizada por una actividad catalítica PK inadecuada (esto es,
disminuida o, más comúnmente, excesiva), en la que la PK particular
puede ser una RTK, una CTK o una STK. La actividad catalítica
inapropiada puede surgir como el resultado de: (1) expresión de PK
en células que normalmente no expresan ninguna PK; (2) expresión
aumentada de PK que conduce a una proliferación, diferenciación y/o
crecimiento celular no deseados; o (3) expresión de PK disminuida
que conduce a reducciones en la proliferación, diferenciación y/o
crecimiento celular no deseados. La actividad excesiva de una PK se
refiere bien a la amplificación del gen que codifica una PK
particular o su ligando, o bien a la producción de un nivel de
actividad PK que se puede correlacionar con un trastorno en la
proliferación, diferenciación y/o crecimiento (esto es, según
aumenta el nivel de PK, la gravedad de uno o más síntomas de un
trastorno celular aumenta a medida que el nivel de actividad PK
disminuye).
Los términos "trata", "que trata" o
"tratamiento" con respecto a un trastorno relacionado con PK,
se refieren a un alivio o eliminación de la causa y/o los efectos
del trastorno relacionado con PK.
Como se utiliza en este documento, los términos
"previene", "que previene" y "prevención" se refieren
a un procedimiento para impedir, en primer lugar, que un mamífero
adquiera un trastorno relacionado con PK.
El término "administración" y las variantes
del mismo (por ejemplo, "que se administra" un compuesto) en
referencia a un compuesto de la invención, significa que se
introduce el compuesto, o un profármaco del compuesto, en el
sistema del animal que necesita el tratamiento. Cuando un compuesto
de la invención, o un profármaco del mismo, se proporciona en
combinación con uno o más agentes activos diferentes (por ejemplo,
un agente citotóxico, etc.), se entiende que el término
"administración" y sus variantes incluyen la introducción
simultánea o secuencial del compuesto, o un profármaco del mismo, y
de otros agentes.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva", como se utiliza en este documento, significa la
cantidad de compuesto activo, o de agente farmacéutico, que genera
la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o
ser humano, que están siendo tratados por un investigador,
veterinario, doctor en medicina u otro clínico.
Los términos "que trata el cáncer" o
"tratamiento del cáncer" se refieren a la administración a un
mamífero afectado con una afección cancerosa y se refieren a un
efecto que alivia la afección cancerosa matando a las células
cancerosas, y también a un efecto que resulta en la inhibición del
crecimiento y/o metástasis del cáncer.
En un aspecto adicional de esta invención, el
trastorno relacionado con una proteína quinasa, se puede seleccionar
entre el grupo que comprende un trastorno relacionado con una RTK,
una CTK o una STK. Preferentemente, el trastorno relacionado con
una proteína quinasa es un trastorno relacionado con una RTK.
Todavía en otro aspecto de esta invención, el
trastorno relacionado con una PK, mencionado anteriormente, se
puede seleccionar entre el grupo que consiste en un trastorno
relacionado con EGFR, un trastorno relacionado con PDGFR, un
trastorno relacionado con IGFR y un trastorno relacionado con
flk.
En un aspecto adicional de esta invención, el
trastorno relacionado con PK, mencionado anteriormente, puede ser
un cáncer seleccionado entre, pero no limitado a, astrocitoma,
carcinoma de células basales o escamosas, cáncer cerebral,
glioblastoma, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorectal,
condrosarcoma, cáncer cervical, cáncer adrenal, coriocarcinoma,
cáncer de esófago, cáncer de endometrio, eritroleucemia, sarcoma de
Ewing, cáncer gastrointestinal, cáncer de cabeza y cuello, hepatoma,
glioma, carcinoma hepatocelular, leucemia, leiomioma, melanoma,
cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer neural, cáncer de
ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma de
células renales, rabdomiosarcoma, cáncer de pulmón de células
pequeñas, timoma, cáncer de tiroides, cáncer testicular y
osteosarcoma. Más preferentemente, el trastorno relacionado con PK
es un cáncer seleccionado entre cáncer cerebral, cáncer de mama,
cáncer de próstata, cáncer colorectal, cáncer de pulmón de células
pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de
células renales, o carcinoma endometrial.
En el ámbito de la presente invención, se
incluye una composición farmacéutica que está compuesta por un
compuesto de Fórmula I, como se describió anteriormente, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención
comprende también un procedimiento para el tratamiento o prevención
del cáncer en un mamífero, que necesita tal tratamiento, que
comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I. En un
aspecto adicional de esta invención, los tipos de cánceres que se
pueden tratar utilizando los compuestos de Fórmula I incluyen, pero
no se limitan a, astrocitoma, carcinoma de células basales o
escamosas, cáncer cerebral, glioblastoma, cáncer de vejiga, cáncer
de mama, cáncer colorectal, condrosarcoma, cáncer cervical, cáncer
adrenal, coriocarcinoma, cáncer de esófago, cáncer de endometrio,
eritroleucemia, sarcoma de Ewing, cáncer gastrointestinal, cáncer
de cabeza y cuello, hepatoma, glioma, carcinoma hepatocelular,
leucemia, leiomioma, melanoma, cáncer de pulmón de células no
pequeñas, cáncer neural, cáncer de ovario, cáncer pancreático,
cáncer de próstata, carcinoma de células renales, rabdomiosarcoma,
cáncer de pulmón de células pequeñas, timoma, cáncer de tiroides,
cáncer testicular y osteosarcoma. Más preferentemente, el cáncer que
se va a tratar se selecciona entre cáncer de mama, cáncer de
próstata, cáncer colorectal, cáncer de pulmón de células pequeñas,
cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células
renales, o carcinoma endometrial.
Todavía en otro aspecto de esta invención, los
trastornos relacionados con PK, mencionados anteriormente, pueden
ser un trastorno relacionado con IGFR seleccionado entre diabetes,
trastorno autoinmune, Alzheimer y otros trastornos cognitivos,
trastorno de hiperproliferación, envejecimiento, cáncer,
acromegalia, enfermedad de Crohn, endometriosis, retinopatía
diabética, restenosis, fibrosis, psoriasis, osteoartritis, artritis
reumatoide, un trastorno inflamatorio y angiogénesis.
\global\parskip0.960000\baselineskip
La presente invención abarca, también, un
procedimiento para el tratamiento o prevención de la vascularización
de la retina que comprende la administración a un mamífero, que
necesita tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto de Fórmula I. También son parte de de esta
invención, los procedimiento para tratar o prevenir enfermedades
oculares, tales como la retinopatía diabética y la degeneración
macular asociada a la edad. También se incluye en el ámbito de la
presente invención, un procedimiento para el tratamiento o
prevención de enfermedades inflamatorias, tales como artritis
reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y reacciones de
hipersensibilidad retardada, así como el tratamiento o prevención de
las patologías asociadas a los huesos, seleccionadas entre
osteosarcoma, osteoartritis y raquitismos.
Otros trastornos que se podrían tratar con
compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, trastornos
inmunológicos y cardiovasculares, tales como la aterosclerosis.
La invención contempla también el uso de los
compuestos, reivindicados inmediatamente, en combinación con un
segundo compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
- 1)
- un modulador de receptores de estrógenos,
- 2)
- un modulador de receptores de andrógenos,
- 3)
- un modulador de receptores retinoides,
- 4)
- un agente citotóxico,
- 5)
- un agente antiproliferativo,
- 6)
- un inhibidor de las prenil-proteína transferasas,
- 7)
- un inhibidor de la HMG-CoA reductasa,
- 8)
- un inhibidor de la proteasa de VIH,
- 9)
- un inhibidor de la transcriptasa reversa, y
- 10)
- un inhibidor de la angiogénesis.
Un inhibidor de la angiogénesis preferido se
selecciona entre el grupo constituido por un inhibidor de la
tirosina quinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de
epidermis, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de
fibroblastos, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de
plaquetas, un inhibidor de MMP, un bloqueador de integrinas,
interferon-\alpha,
interleucina-12, polisulfato de pentosana, un
inhibidor de ciclooxigenasas, carboxiamidotriazol, combrestastatina
A-4, esqualamina,
6-O-cloroacetil-carbonil-fumagilol,
talidomida, angiostatina, troponin-1, y un
anticuerpo frente a VEGF. Los moduladores del receptor de estrógenos
preferidos son tamoxifen y raloxifeno.
También está incluido en el ámbito de las
reivindicaciones un procedimiento para el tratamiento del cáncer,
que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de Fórmula I en combinación con un
compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
- 1)
- un modulador de receptores de estrógenos,
- 2)
- un modulador de receptores de andrógenos,
- 3)
- un modulador de receptores retinoides,
- 4)
- un agente citotóxico,
- 5)
- un agente antiproliferativo,
- 6)
- un inhibidor de las prenil-proteína transferasas,
- 7)
- un inhibidor de la HMG-CoA reductasa,
- 8)
- un inhibidor de la proteasa de HIV,
- 9)
- un inhibidor de la transcriptasa reversa, y
- 10)
- un inhibidor de la angiogénesis.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Y todavía en otra forma de realización está el
procedimiento para el tratamiento de cáncer utilizando la
combinación, discutida anteriormente, en una combinación con
terapia de radiación.
Y todavía en otra forma de realización de la
invención, está el procedimiento para el tratamiento de cáncer que
comprende la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de Fórmula I en combinación con paclitaxil
o trastuzumab. Las PK cuya actividad catalítica se modula por los
compuestos de esta invención incluyen a las tirosina proteína
quinasas, de las que existen dos tipos, receptores con actividad de
tirosina quinasa (RTK) y tirosina quinasas celulares (CTK), y
serina-treonina quinasas (STK). La transducción de
señales mediada por RTK, se inicia por la interacción extracelular
con un factor de crecimiento específico (ligando), seguido por la
dimerización del receptor (o cambios conformacionales en el caso de
IR, IGF-1R o IRR), la estimulación transitoria de
la actividad proteína tirosina quinasa intrínseca, la
autofosforilación y la fosforilación posterior de otras proteínas
sustrato. Debido a esto, se crean sitios de unión para moléculas de
transducción de señales intracelulares y esto conduce a la formación
de complejos con un espectro de moléculas de señalización
citoplasmática que facilitan la respuesta celular apropiada (por
ejemplo, división celular, efectos metabólicos en el microambiente
extracelular, etc.). Ver Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9:
303-391.
Se ha mostrado que los sitios de fosforilación
de tirosinas, en los receptores de factores de crecimiento,
funcionan como sitios de unión de alta afinidad para los dominios
SH2 (homología con src) de las moléculas de señalización. Fantl
et al., 1992, Cell 69: 413-423; Songyang
et al., 1994, Mol. Cell. Biol. 14:
2777-2785; Songyang et al., 1993, Cell 72:
767-778; y Koch et al., 1991, Science 252:
668-678. Otro dominio de señalización de la
molécula, que interacciona con tirosinas fosforiladas, se denomina
dominio PTB. Blaikie et al., 1994, J. Biol. Chem. 269:
32031-32034; Gustafson et al., 1995, Mol.
Cell Biol. 15: 2500-25008; Kavanaugh and Williams,
1994, Science 266: 1862-1865. Se han identificado
diversas proteínas sustrato intracelulares que se asocian con las
RTK. Éstas se pueden dividir en dos grupos principales: (1)
sustratos que tienen un dominio catalítico; y (2) sustratos a los
que les falta dicho dominio, pero que sirven como adaptadores y se
asocian con las moléculas catalíticamente activas. Songyang et
al., 1993, Cell 72: 767-778. La especificidad
de las interacciones entre los receptores y los dominios SH2 de sus
sustratos, está determinada por los residuos de aminoácidos que
están inmediatamente alrededor del residuo de tirosina fosforilado.
Las diferencias en las afinidades de unión entre los dominios SH2 o
PTB y las secuencias de aminoácidos que rodean a los residuos de
fosfotirosina, sobre receptores particulares, son consistentes con
las diferencias observadas en sus perfiles de fosforilación de
sustratos. Songyang et al., 1993, Cell 72:
767-778. Estas observaciones sugieren que la
función de cada RTK se determina, no sólo por su patrón de expresión
y la disponibilidad de su ligando, sino también por el conjunto de
rutas de transducción de señales posterior, que se activa por un
receptor particular. Así, la fosforilación proporciona una etapa
reguladora importante, que determina la selectividad de las rutas
de señalización reclutadas por receptores específicos de factores de
crecimiento, así como por receptores de factores de
diferenciación.
Las STK, al ser primariamente citosólicas,
afectan a la bioquímica interna de la célula, a menudo como una
respuesta posterior al evento PTK. Las STK se han implicado en el
proceso de señalización que inicia la síntesis de ADN y la mitosis
posterior que conduce a la proliferación celular.
Así, la señal de transducción por PK resulta en,
entre otras respuestas, en proliferación celular, diferenciación,
crecimiento, metabolismo y movilidad celular. La proliferación
celular anormal resulta en una amplia distribución de trastornos y
enfermedades, que incluyen el desarrollo de neoplasia tal como
carcinoma, sarcoma, glioblastoma y hemangioma, trastornos tales
como leucemia, psoriasis, arterioesclerosis, artritis y retinopatía
diabética y otros trastornos relacionados con angiogénesis
descontrolada y/o vasculogénesis.
Para la práctica de la presente invención, no se
requiere un entendimiento preciso de los mecanismos por los que los
compuestos de esta invención inhiben a las PK. Sin embargo, aunque
sin una predisposición a un mecanismo o teoría particular, se
piensa que los compuestos interaccionan con los aminoácidos de la
región catalítica de las PK. Las PK poseen, típicamente, una
estructura bilobular en la que el ATP parece unirse en la hendidura
entre los dos lóbulos, en una región en la que los aminoácidos se
conservan entre las diferentes PK. Se piensa que los inhibidores de
las PK se unen, mediante interacciones no covalentes, tales como
enlaces de hidrógeno, fuerzas de van der Waals e interacciones
iónicas, a la misma región general a la que se une el mencionado
ATP a las PK. Los compuestos revelados en este documento pueden
tener utilidad, para ensayos in vitro de tales proteínas,
así como por los efectos terapéuticos que exhiben in vivo
mediante su interacción con tales proteínas.
En otro aspecto, la proteína quinasa (PK), cuya
actividad catalítica se modula mediante el contacto con un
compuesto de esta invención, es una proteína tirosina quinasa (PTK),
más particularmente, un receptor con actividad de tirosina quinasa
(RTK). Entre los RTK cuya actividad catalítica se puede modular con
un compuesto de esta invención, o una sal del mismo, están, sin
limitación, EGF, HER2, HER3, HER4, IR, IGF-1R, IRR,
DPGFR\alpha, DPGFR\beta, TrkA, TrkB, TrkC, HGF, CSFIR,
c-Kit, c-fms,
Flk-1R, Flk4, KDR/Flk-1,
Flt-1, FGFR-1R,
FGFR-2R, FGFR-3R y
FGFR-4R. Más preferentemente, la RTK se selecciona
entre IGF-1R.
La proteína tirosina quinasa cuya actividad
catalítica se modula mediante el contacto con un compuesto de esta
invención, o una sal o un profármaco del mismo, puede ser también
una proteína tirosina quinasa que no es un receptor, o celular,
(CTK). Así, la actividad catalítica de las CTK tales como, sin
limitación, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZAP70, Fes, Fps, Fak, Jak,
Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk, se puede modular por
contacto con un compuesto o sal de esta invención.
Todavía otro grupo de PK, cuya actividad
catalítica se modula por contacto con un compuesto de esta
invención, son las serina-treonina proteína
quinasas, tales como, sin limitación, CDK2 y Raf.
Esta invención esta dirigida también a
compuestos que modulan la señal de transducción de PK, afectando a
la actividad enzimática de RTK, CTK y/o STK, interfiriendo de este
modo con las señales transducidas por tales proteínas. Más
particularmente, la presente invención se dirige a compuestos que
modulan las rutas de señales de transducción mediadas por RTK, CTK
y/o STK, como una aproximación terapéutica para curar muchas clases
de tumores sólidos, que incluyen, pero no se limitan a, carcinomas,
sarcomas que incluye al sarcoma de Kaposi, eritroblastoma,
glioblastoma, meningioma, astrocitoma, melanoma y mioblastoma. Se
contempla también el tratamiento o prevención de cánceres de tumor
no sólido, tales como la leucemia. Las indicaciones pueden incluir,
pero no se limitan a, cánceres cerebrales, cánceres de vejiga,
cánceres de ovario, cánceres gástricos, cánceres pancreáticos,
cánceres de colon, cánceres de sangre, cánceres de mama, cánceres de
próstata, carcinomas de células renales, cáncer de pulmón y
cánceres de hueso.
Ejemplos adicionales, sin limitación, de tipos
de trastornos relacionados con una actividad PK inapropiada, en
cuya prevención, tratamiento y estudio pueden ser útiles los
compuestos descritos en este documento, son los trastornos de
proliferación celular, los trastornos fibróticos y los trastornos
metabólicos.
Como se mencionó previamente, el Receptor del
Factor de Crecimiento-1 similar a Insulina
(IGF-1R) pertenece a la familia de receptores
transmembrana con actividad de tirosina quinasa, que incluye
receptores tales como el receptor del factor de crecimiento
derivado de plaquetas, el factor de crecimiento epidérmico, y el
receptor de la insulina. Existen dos ligandos conocidos para el
receptor IGF-1. Ellos son IGF-1 e
IGF-2. Como se utiliza en este documento, el
término "IGF" se refiere tanto a IGF-1 como a
IGF-2. La familia de ligandos, receptores y
proteínas de unión del factor de crecimiento similar a insulina, se
ha revisado en Krywicki and Yee, Breast Cancer Research and
Treatment, 22: 7-19, 1992.
Los trastornos derivados de
IGF/IGF-1R se caracterizan por una actividad
inapropiada o excesiva de IGF/IGF-1R. La actividad
inapropiada de IGF se refiere a: (1) la expresión de IGF o
IGF-1R en células que normalmente no expresan IGF o
IGF-1R; (2) la expresión aumentada de IGF o
IGF-1R que conduce a una proliferación celular no
deseada, tal como cáncer; (3) la actividad aumentada de IGF o
IGF-1R que conduce a una proliferación celular no
deseada, tal como cáncer; y/o la actividad excesiva de IGF o
IGF-1R. La actividad excesiva de IGF o
IGF-1R se refiere a, bien una amplificación del gen
que codifica IGF-1, IGF-2, o
IGF-1R, o bien a la producción de un nivel de
actividad IGF que se puede correlacionar con un trastorno de la
proliferación celular (esto es, a medida que aumenta el nivel de
IGF-1, aumenta la gravedad de uno o más de los
síntomas del trastorno de proliferación celular), pudiéndose
afectar también la biodisponibilidad de IGF-1 e
IGF-2 por la presencia o ausencia de un grupo de
proteínas de unión a IGF (IGF BP), de las cuales se conocen seis. La
actividad excesiva de IGF/IGF-1R puede resultar
también de una regulación negativa de IGF-2, que
contiene un dominio de unión IGF-2, pero no el
dominio quinasa intracelular. Los ejemplos de trastornos derivados
de IGF/IGF-1R incluyen las distintas enfermedades
malignas humanas relacionadas con IGF/IGF-1R,
revisadas en Cullen et al., Cancer Investigation,
9(4): 443-454, 1991, que se incorpora a este
documento como referencia en su totalidad, incluyendo cualquiera de
las figuras. La importancia clínica y el papel en la regulación de
la función de osteoblastos de IGF/IGF-1R, está
revisado en Schmid, Journal of Internal Medicine, 234:
535-542, 1993.
Así, las actividades IGF-1R
incluyen: (1) fosforilación de la proteína IGF-1R;
(2) fosforilación de un sustrato de la proteína
IGF-1R; (3) interacción con una proteína adaptadora
IGF; (4) expresión en superficie de la proteína
IGF-1R. Utilizando técnicas estándar se pueden
identificar actividades adicionales de la proteína
IGF-1R. La actividad IGF-1R se puede
analizar mediante la medida de una o más de las siguientes
actividades: (1) fosforilación de IGF-1R; (2)
fosforilación de un sustrato de IGF-1R; (3)
activación de una molécula adaptadora de IGF-1R; y
(4) activación de moléculas de señalización posteriores, y/o (5)
aumento de la división celular. Estas actividades se pueden medir
utilizando técnicas descritas a continuación y conocidas en la
técnica.
Se ha implicado a IGF-1R como un
requerimiento absoluto para establecer y mantener el fenotipo
transformado, tanto in vitro como in vivo, en
diversos tipos celulares (R. Basega, Cancer Research 55:
249-252, 1995). Se ha descrito que la Herbimicina A
inhibe a la proteína tirosina quinasa IGF-1R y la
proliferación celular en células de cáncer de mama humanas
(Sepp-Lorenzino et al., 1994, J. Cell
Biochem. Suppl. 18B: 246). Los experimentos, que estudian el papel
de IGF-1R en la transformación, han utilizado
estrategias de oligonucleótidos anti-sentido,
mutantes dominantes negativos y anticuerpos frente a
IGF-1R y han llevado a sugerir que
IGF-1R podría ser una diana preferida para las
intervenciones terapéuticas.
Además de estar implicada en el soporte
nutricional y en la diabetes de tipo II, IGF-1R se
ha asociado también con diversos tipos de cánceres. Por ejemplo,
IGF-1 se ha implicado como estimulador autocrino de
crecimiento en diversos tipos de tumores, por ejemplo, en células
de carcinoma del cáncer de mama humano (Arteago et al., J.
Clin. Invest., 1989, 84: 1418-1423) y en células
pequeñas de tumor de pulmón (Macauley et al., Cancer Res.,
1989, 50: 2511-2517). Además, IGF-1,
aunque está implicado integralmente en el crecimiento y
diferenciación normales del sistema nervioso, también parece ser un
estimulador autocrino de gliomas humanos.
Sandberg-Nordqvist et al., Cancer Res., 1993,
53: 2475-2478.
Un ejemplo de la implicación potencial de
IGF-2 en el cáncer colorectal se podría encontrar en
la regulación positiva del ARNm de IGF-2 en tumores
de colon con respecto al tejido de colon normal (Zhang et
al., Science (1997) 276: 1268-1272).
IGF-2 podría jugar también un papel en la
neovascularización de los tumores inducida por hipoxia (Minet et
al., Int. J. Mol. Med. (2000) 5: 253-259).
IGF-2 podría jugar también un papel en la
generación de tumores mediante la activación de la
isoforma-A del receptor de insulina. La activación
de la isoforma A del receptor de insulina, por
IGF-2, activa las rutas de señalización de
supervivencia celular en células, pero su contribución relativa al
crecimiento y supervivencia de células tumorales se desconoce en
este momento. El dominio quinasa de la isoforma A del receptor de
insulina es idéntico al del receptor de la insulina estándar.
Scalia et al., 2001, J. Cell Biochem. 82:
610-618.
La importancia de IGF-1R y sus
ligandos en tipos celulares en cultivo (fibroblastos, células
epiteliales, células del músculo liso, linfocitos T, células
mieloides, condrocitos y osteoblastos (las células progenitoras de
la médula ósea) se ilustra por la capacidad de IGF-1
para estimular el crecimiento y la proliferación. Goldring and
Goldring, Eukaryotic Gene Expression, 1991, 1:
301-326. En una serie de publicaciones recientes,
Baserga y otros sugieren que IGF-1R juega un papel
central en el mecanismo de transformación y, como tal, podría ser
una diana preferida para las intervenciones terapéuticas de un
amplio espectro de enfermedades malignas humanas. Baserga, Cancer
Res., 1995, 55: 249-252; Baserga, Cell, 1994, 79:
927-930; Coppola et al.,, Mol. Cell. Biol.,
1994, 14: 4588-4595; Baserga, Trends in
Biotechnology, 1996, 14: 150-152; H.M. Khandwala
et al., Endocrine Reviews, 21: 215-244, 2000.
Los cánceres predominantes que se pueden tratar utilizando un
compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a,
cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer colorectal, cáncer de
pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas,
carcinoma de células renales o carcinoma endometrial.
IGF-1 se ha asociado también con
la neovascularización retinal. La retinopatía proliferativa
diabética se ha observado en algunos pacientes que tienen niveles
altos de IGF-1 (L.E. Smith et al., Nature
Medicine, 1999, 5: 1390-1395).
Los compuestos de la presente invención podrían
ser útiles también como agentes antienvejecimiento. Se ha observado
que existe una conexión entre la señalización por IGF y el
envejecimiento. Los experimentos han mostrado que mamíferos con
restricción calórica tienen niveles bajos de insulina e
IGF-1 y tienen una vida más larga. Se han realizado
observaciones similares en insectos (Ver C. Kenyon, Cell, 2001, 105:
165-168; E. Strauss, Science, 2001, 292:
41-43; K.D. Kimura et al., Science 1997, 277:
942-946; M. Tatar et al., Science, 2001,
292: 107-110.
Las STK se han implicado en muchos tipos de
cáncer que incluyen, notablemente, el cáncer de mama (Cance et
al., Int. J. Cancer, 1993, 54: 571-77).
La asociación entre actividad PK anormal y
enfermedad no está restringida a cáncer. Por ejemplo, se han
asociado las RTK con enfermedades tales como psoriasis, diabetes
mellitus, endometriosis, angiogénesis, desarrollo de placa
ateromatosa, enfermedad de Alzheimer, hiperproliferación epidérmica,
enfermedades neurodegenerativas, degeneración macular relacionada
con la edad y hemangiomas. Por ejemplo, se ha señalado a EGFR en la
cicatrización de heridas de la córnea y de la dermis. Los defectos
de Insulina-R e IGF-1R, se han
indicado en la diabetes mellitus de tipo II. Una correlación más
completa entre RTK específicos y sus indicaciones terapéuticas se
ha establecido en Plowman et al., DN&P, 1994, 7:
334-339.
Como se ha observado previamente, no sólo las
RTK sino también las CTK, que incluyen pero no se limitan a, src,
abl, fps, yes, fyn, lyn, lck, Zap 70, blk, hck, fgr y yrk (revisado
en Bolen et al., FASEB J., 1993, 6:
3403-3409), se han implicado en rutas de
transducción de señales proliferativas y metabólicas y así podría
esperarse, y se ha mostrado, que están implicadas en muchos
trastornos mediados por PTK, a los que se dirige la presente
invención. Por ejemplo, se ha mostrado que src mutado
(v-src) es una oncoproteína
(pp60^{v-src}) en pollos. Además, su homólogo
celular, el protooncogen pp60^{c-src} transmite
las señales oncogénicas de muchos receptores. La
sobre-expresión de EGFR o HER/neu en tumores conduce
a la activación constitutiva de pp60^{c-src}, que
es característica de células malignas pero que está ausente en
células normales. Por otro lado, ratones deficientes en la
expresión de c-src presentan un fenotipo
osteopétrico, que indica una participación clave de
c-src en la función de los osteoclastos y su posible
implicación en trastornos relacionados.
Similarmente, Zap70 se ha implicado en la
señalización de células T y podría estar relacionada con trastornos
autoinmunes.
Las STK se han asociado con inflamación,
enfermedades autoinmunes, respuestas inmunes y en trastornos de
hiperproliferación, tales como restenosis, fibrosis, psoriasis,
osteoartritis y artritis reumatoide.
Las PK se han implicado también en la
implantación del embrión. Así, los compuestos de esta invención
podrían proporcionar un procedimiento efectivo para impedir esta
implantación del embrión, y por tanto serían útiles como agentes
anticonceptivos.
Finalmente, se sospecha actualmente que tanto
RTK como CTK están implicadas en trastornos hiperinmunes.
Estos y otros aspectos de la invención serán
evidentes con la información contenida en este documento.
Otro aspecto de esta invención es un
procedimiento para identificar un compuesto químico que module la
actividad catalítica de una o más de las proteínas quinasas
discutidas anteriormente. El procedimiento implica el contacto
entre células, que expresan la proteína quinasa deseada, con un
compuesto de esta invención (o su sal o profármaco) y la
monitorización de las células para detectar cualquier efecto que el
compuesto tenga sobre ellas. El efecto puede ser cualquier cambio o
ausencia de cambio observable, bien a simple vista o mediante la
utilización de instrumentación, en un fenotipo celular. El cambio o
ausencia de cambio en el fenotipo celular monitorizado puede ser,
por ejemplo, sin limitación, un cambio o ausencia de cambio en la
actividad catalítica de la proteína quinasa en las células o un
cambio o ausencia de cambio en la interacción de la proteína quinasa
con un ligando natural.
Un aspecto adicional de esta invención son las
composiciones farmacéuticas de los compuestos anteriores.
Como se utiliza en este documento, se pretende
que el término "composición" abarque a un producto que
comprenda los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como a cualquier producto que resulte, directa o
indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados
en las cantidades especificadas.
La presente invención abarca también a una
composición farmacéutica útil en el tratamiento del cáncer, que
comprenda la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva de los compuestos de esta invención, con o sin vehículos o
diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones adecuadas
de esta invención incluyen soluciones acuosas que comprenden
compuestos de esta invención y vehículos farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo, solución salina a un nivel de pH de, por
ejemplo, 7,4. Las soluciones se pueden introducir en el flujo
sanguíneo del paciente mediante inyección local en bolus.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el
ingrediente activo podrían estar en una forma adecuada para su uso
oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, pastillas para
chupar, suspensiones acuosas o aceitosas, gránulos o polvos
dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes, o
elixires. Las composiciones que van a ser para uso oral, se pueden
preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la
técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales
composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionadas entre
el grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes
aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el
fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente agradables y con
sabor aceptable. Los comprimidos contienen el ingrediente activo
mezclado con excipientes no tóxico, farmacéuticamente aceptables,
que sean adecuado para la fabricación de comprimidos. Estos
excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como
carbonato cálcico, carbonado sódico, lactosa, fosfato de calcio o
fosfato de sodio; agentes granulación y desintegración, por ejemplo
celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, fécula de maíz o
ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo fécula, gelatina,
polivinilpirrolidona o goma arábiga, y agentes lubricantes, por
ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los
comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse, mediante
técnicas conocidas, para enmascarar el mal sabor del fármaco o para
retardar la desintegración y la absorción en el tracto
gastrointestinal y proporcionar de esta forma una acción sostenida
durante un tiempo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un
material, soluble en agua, para enmascarar el sabor tal como
hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material
para retardar el tiempo tal como etilcelulosa y acetato butirato de
celulosa.
Los compuestos de la presente invención pueden,
también, administrarse simultáneamente con otros agentes
terapéuticos muy conocidos, que se seleccionan por su utilidad
particular frente a la afección que se está tratando. Por ejemplo,
en el caso de trastornos relacionados con los huesos, las
combinaciones que serían útiles incluyen aquellas con bifosfonatos
anti-reabsorción, tales como alendronato y
risedronato; bloqueadores de integrinas (se definirán
adicionalmente más adelante), tales como los antagonistas de
\alpha_{v}\beta_{3}; estrógenos conjugados utilizados en
terapia de reemplazo hormonal, tal como PREMPRO®, PREMARIN® y
ENDOMETRION®, moduladores selectivos del receptor de estrógenos
(SERM), tales como raloxifeno, droloxifeno,
CP-336.156 (Pfizer) y lasofoxifeno; inhibidores de
la catepsina K; e inhibidores de la bomba protones dependiente de
ATP.
Los presentes compuestos son útiles también, en
combinación con conocidos agentes contra el cáncer. Éstos conocidos
agentes contra el cáncer incluyen los siguientes: moduladores de
receptores de estrógenos, moduladores de receptores de andrógenos,
moduladores de receptores de retinoides, agentes citotóxicos,
agentes antiproliferativos, inhibidores de las prenil proteína
transferasas, inhibidores de la HMG-CoA reductasa,
inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de la transcriptasa
reversa e inhibidores de la angiogénesis. Los presentes compuestos
son particularmente útiles cuando se administran junto con terapia
de radiación. Se han descrito en la técnica, los efectos sinérgicos
de inhibir VEGF en combinación con terapia de radiación (ver el
documento WO 00/61186).
El término "moduladores de receptores de
estrógenos" se refiere a compuestos, que interfieren o que
inhiben la unión de estrógenos a su receptor, independientemente
del mecanismo. Los ejemplos de moduladores de receptores de
estrógenos incluyen, pero no se limitan a, tamoxifen, raloxifeno,
idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno, fulvestrant,
4-[7-[2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopirano-3-il]-fenil-2,2-dimetilpropanoato,
4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhidrazona,
y SH646.
El término "moduladores de receptores de
andrógenos" se refiere a compuestos, que interfieren o que
inhiben la unión de andrógenos a su receptor, independientemente
del mecanismo. Los ejemplos de moduladores de receptores de
andrógenos incluyen finasterida y otros inhibidores de la
5\alpha-reductasa, nilutamida, flutamida,
bicalutamida, liarozol, y acetato de abiraterona.
El término "moduladores de receptores de
retinoides" se refiere a compuestos, que interfieren o que
inhiben la unión de retinoides a su receptor, independientemente
del mecanismo. Los ejemplos de tales moduladores de receptores de
retinoides incluyen bexaroteno, tretinoína, ácido
13-cis-retinoico, ácido
9-cis-retinoico,
\alpha-difluorometilornitina,
ILX23-7553,
trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida
y N-4-carboxifenil retinamida.
El término "agentes citotóxicos" se refiere
a compuestos que causan la muerte celular, principalmente por
interferencia directa con el funcionamiento celular, o que inhiben o
que interfieren con la meiosis, que incluyen agentes alquilantes,
factores de necrosis tumoral, intercaladores, inhibidores de
microtubulina e inhibidores de topoisomerasa.
Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen,
pero no se limitan a, tirapazimina, sertenef, caquectina,
ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, doxorrubicina,
altretamina, prednimustina, dibromodulcitol ranimustina,
fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina,
estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina,
cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina,
profiromicina, cisplatina, irofulven, dexifosfamida,
cis-aminodicloro(2-metilpiridina)
platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de
(trans, trans,
trans)-bis-mu-(hexano-1,6-diamina)-mu-[diamina-platino(II)]bis[diamino(cloro)platino(II)],
diarizidinilespermina, trióxido de arsénico,
1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina,
zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona,
pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston,
3'-deamino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hidroxi-carminomicina,
anamicina, galarubicina, elinafida, MEN 10755, y
4-demetoxi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorubicina
(ver documento WO 00/50032).
Los ejemplos de inhibidores de microtubulina
incluyen paclitaxel, vindesina sulfato,
3',4'-dideshidro-4'-desoxi-8'-norvincaleucoblastina,
docetaxol, rizoxina, dolastina, isetionato de mivobulina,
auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS 184476, vinflunina,
criptoficina,
2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)benceno
sulfonamida, anhidrovinblastina,
N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-propil-L-prolin-t-butilamida,
TDX258 y BMS 188797.
Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa
son topotecan, hicaptamina, irinotecan, rubitecan,
6-etoxipropionil-3',4'-O-exo-bencilideno-cartreusina,
9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazol[3,4,5-kl]acridina-2-(6H)
propanamina,
1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-diyhidro-9-hidroxi-4-metil-1H,
12H-benzo[de]piranol[3',4':b,7]indolizinol[1,
2b]quinolina-10,13(9H,15H)diona, lurtotecan, 7-[2-(isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100,
BN80915, BN80942, etopósido fosfato, tenipósido, sobuzoxano, 2'dimetilamino-2'-desoxietopósido, GL331, N-[2-(dimietilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrin, (5a, 5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':
6,7)naftol(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoguinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminome-
til)-6H-pirazol[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanteno-4-ilmetil]for-
mamida, N-(2-dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolina-7-ona y dimesna.
2b]quinolina-10,13(9H,15H)diona, lurtotecan, 7-[2-(isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100,
BN80915, BN80942, etopósido fosfato, tenipósido, sobuzoxano, 2'dimetilamino-2'-desoxietopósido, GL331, N-[2-(dimietilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrin, (5a, 5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':
6,7)naftol(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoguinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminome-
til)-6H-pirazol[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanteno-4-ilmetil]for-
mamida, N-(2-dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolina-7-ona y dimesna.
Los "agentes antiproliferativos" incluyen
oligonucleótidos de ARN y ADN anti-sentido tales
como G3139,
ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, y anti-metabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, octofosfato de citarabina, hidrato de fosteabina sódica, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, premetrexed, nelzarabina, 2'-deoxi-2'-metilidenocitidina, 2'-fluorometileno-2'-deoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-deoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-manoheptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-fluorouracilo, alanosina, éster del ácido 11-acetil-8-(carbamoiloxi-
metil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciclano.2'-deoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabino furanosil citosina, y 3-aminopiridina-2-carboxaldehído tiosemicarbazona. Los "agentes antiproliferativos" incluyen también anticuerpos monoclonales frente a factores de crecimiento, distintos de los enumerados bajo el término "inhibidores de angiogénesis", tales como trastuzumab, y genes supresores de tumores, tales como p53, que se puede liberar vía transferencia de genes mediada por virus recombinantes (ver por ejemplo, la Patente de EE.UU. No. 6.069.134).
ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, y anti-metabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, octofosfato de citarabina, hidrato de fosteabina sódica, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, premetrexed, nelzarabina, 2'-deoxi-2'-metilidenocitidina, 2'-fluorometileno-2'-deoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-deoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-manoheptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-fluorouracilo, alanosina, éster del ácido 11-acetil-8-(carbamoiloxi-
metil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciclano.2'-deoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabino furanosil citosina, y 3-aminopiridina-2-carboxaldehído tiosemicarbazona. Los "agentes antiproliferativos" incluyen también anticuerpos monoclonales frente a factores de crecimiento, distintos de los enumerados bajo el término "inhibidores de angiogénesis", tales como trastuzumab, y genes supresores de tumores, tales como p53, que se puede liberar vía transferencia de genes mediada por virus recombinantes (ver por ejemplo, la Patente de EE.UU. No. 6.069.134).
El término "inhibidores de la
HMG-CoA reductasa" se refiere a inhibidores de la
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-reductasa.
Los compuestos que tienen actividad inhibidora de la
HMG-CoA reductasa se pueden identificar fácilmente
utilizado ensayos muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, ver los
ensayos descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.231.938 en col. 6,
y el documento WO 84/02131 en las páginas 30-33. Los
términos "HMG-CoA reductasa inhibidor" e
"inhibidor de la HMG-CoA reductasa" tienen el
mismo significado cuando se utilizan en este documento.
Los ejemplos de inhibidores de la
HMG-CoA reductasa que se pueden usar, incluyen, pero
no se limitan a, lovastatina (MEVACOR®, ver las Patentes de EE.UU.
No. 4.231.938, 4.294.926 y 4.319.039); simvastatina (ZOCOR®, ver las
Patentes de EE.UU. No. 4.444.784, 4.820,850 y 4.916.239);
pravastatina (PRAVACHOL®, ver las Patentes de EE.UU. No. 4.346.227,
4.537.859, 4.410.629, 5.030.447 y 5.180.589); fluvastatina (LESCOL®,
ver las Patente de EE.UU. No. 5.354.772, 4.911.165 y 4.929.437,
5.189.164, 5.118.853, 5.290.946 y 5.356.896); atorvastatina
(LIPITOR®, ver las Patentes de EE.UU. No. 5.273.995, 4.681.893,
5.489.691 y 5.342.952); y cerivastatina (conocida también como
rivastatina y BAYCHOL®, ver la Patente de EE.UU. No. 5.177.080). La
fórmula estructural de estos y de otros inhibidores de la
HMG-CoA reductasa que se pueden utilizar en los
presentes procedimientos, se describen en la página 87 de M.
Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry &
Industry, pp. 85-89 (5 de Febrero de 1996) y en las
Patentes de EE.UU. No. 4.782.084 y 4.885.314. El término inhibidor
de la HMG-CoA reductasa, como se utiliza en este
documento, incluye todas las formas lactona y ácida abierta
farmacéuticamente aceptables (esto es, cuando el anillo lactona se
abre para formar su forma ácida abierta), así como las formas sal y
éster de los compuestos que tienen actividad inhibidora de la
HMG-CoA reductasa, y por tanto, el uso de tales
sales, ésteres, formas ácidas abiertas y lactonas, se incluyen en el
ámbito de esta invención. Una ilustración de la porción lactona y
de su forma ácida abierta correspondiente, se muestra a continuación
como estructuras I y II.
En los inhibidores de la HMG-CoA
reductasa en los que puede existir una forma ácida abierta, las
formas sal y éster se pueden formar, preferentemente, a partir de
la forma ácida abierta, y todas estas formas se incluyen dentro del
significado del término "inhibidor de la HMG-CoA
reductasa" como se utiliza en este documento. Preferentemente,
el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona
entre lovastatina y simvastatina, y más preferentemente
simvastatina. En este documento, el término "sales
farmacéuticamente aceptables" con respecto al inhibidor de la
HMG-CoA reductasa, significará sales no tóxicas de
los compuestos empleados en esta invención que generalmente se
preparan haciendo reaccionar el ácido libre con una base orgánica o
inorgánica adecuada, particularmente aquellas formadas a partir de
cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio,
magnesio, zinc y tetrametilamonio, así como aquellas sales formadas
a partir de aminas tales como amonio, etilendiamina,
N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina,
colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína,
dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina,
1-p-clorobencil-2-pirroldina-1'-il-metilbenicimidazol,
dietilamina, piperazina y
tris(hidroximetil)aminometano. Ejemplos adicionales de
formas de sal de los inhibidores de la HMG-CoA
reductasa pueden incluir, pero no se limitan a, acetato,
bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato,
borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, clorururo,
clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato,
esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro,
clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato,
lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato,
metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato,
palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato,
salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato,
teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.
Los derivados éster de los compuestos
inhibidores de la HMG-CoA reductasa descritos pueden
actuar como profármacos que, cuando se absorben en el torrente
sanguíneo de un animal de sangre caliente, se pueden escindir de tal
manera que se libera la forma fármaco, permitiendo así que el
fármaco tenga una eficacia terapéutica mejorada.
El término "inhibidor de las
prenil-proteína transferasas" se refiere a un
compuesto que inhibe una cualquiera o cualquier combinación de las
enzimas prenil-proteína transferasa, que incluyen a
la farnesil-proteína transferasa (FPTasa), la
geranilgeranil-proteína transferasa de tipo I
(GGPTasa-I) y la
geranilgeranil-proteína transferasa tipo II
(GGPTasa-II, denominada también Rab GGPTasa). Los
ejemplos de compuestos que inhiben a las
prenil-proteína transferasas incluyen
(\pm)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
(-)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
(+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona,
(S)-1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etanosulfonil)metil)-2-piperazinona,
5(S)-n-butil-1-(2-metilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilo-
metil]-2-piperazinona, 1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobencil)-1H-imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(3-clorobencil)-piperidin-
1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)bencil]-3H-imidazol-4-ilmetil}ben-
zonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-[3-(2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-
3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 18,19-dihidro-19-oxo-5H, 17H-6,10:12,16-dimeteno-1H-imidazol[4,3-c][1,11,4]dioxaazaciclo-nonadecin-9-carbonitrilo, (\pm)-19,20-dihidro-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-
benzo[d]imidazol[4,3-k][1,6,9,12]oxatriaza-ciclooctadecin-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H,17H-18,21-eta-
no-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazol[3,4-h][1,8,11,14]oxatriazacicloeicosin-9-carbonitrilo, y (\pm)-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazol[4,3-k][1,6,9,12]oxa-triazacicloocta-
decin-9-carbonitrilo.
metil]-2-piperazinona, 1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobencil)-1H-imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(3-clorobencil)-piperidin-
1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)bencil]-3H-imidazol-4-ilmetil}ben-
zonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-[3-(2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-
3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 18,19-dihidro-19-oxo-5H, 17H-6,10:12,16-dimeteno-1H-imidazol[4,3-c][1,11,4]dioxaazaciclo-nonadecin-9-carbonitrilo, (\pm)-19,20-dihidro-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-
benzo[d]imidazol[4,3-k][1,6,9,12]oxatriaza-ciclooctadecin-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H,17H-18,21-eta-
no-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazol[3,4-h][1,8,11,14]oxatriazacicloeicosin-9-carbonitrilo, y (\pm)-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazol[4,3-k][1,6,9,12]oxa-triazacicloocta-
decin-9-carbonitrilo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Otros ejemplos de inhibidores de las
prenil-proteína transferasas se pueden encontrar en
las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813,
WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO
95/32987, Patente de EE.UU. No. 5.420.245, Patente de EE.UU. No.
5.523.430, Patente de EE.UU. No. 5.532.359, Patente de EE.UU. No.
5.510.510, Patente de EE.UU. No. 5.589.485, Patente de EE.UU. No.
5.602.098, Publicación de Patente Europea 0 618 221, Publicación de
Patente Europea 0 675 112, Publicación de Patente Europea 0 604
181, Publicación de Patente Europea 0 696 593, WO 94/19357, WO
95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514,
Patente de EE.UU. No. 5.661.152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO
95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086; WO 96/05529, WO 96/06138, WO
96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO
96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736,
Patente de EE.UU. No. 5.571.792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO
96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO
96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO
97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO
97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO
98/02436 y Patente de EE.UU. No. 5.532.359. Para un ejemplo del
papel de un inhibidor de las prenil-proteína
transferasas en angiogénesis, ver European J. of Cancer, Vol. 35,
No. 9, pp. 1394-1401 (1999).
Los ejemplos de inhibidores de la proteasa de
VIH, incluyen amprenavir, abacavir, CGP-73547,
CGP-61755, DMP-450, indinavir,
nelfinavir, tipranavir, ritonavir, saquinavir,
ABT-378, AG 1776 y BMS-232,632. Los
ejemplos de inhibidores de la transcriptasa reversa incluyen
delaviridina, efavirenz, GS-840, HB Y097,
lamivudina, nevirapina, AZT, 3TC, ddC y ddI.
El término "inhibidor de la angiogénesis"
se refiere a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos
sanguíneos, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de
inhibidores de la angiogénesis incluyen, pero no se limitan a,
inhibidores de la tirosina quinasa, tales como los inhibidores de
los receptores con actividad tirosina quinasa Flt-1
(VEGFR1) y Flk-1/KDR (VEGFR20), inhibidores de los
factores de crecimiento derivados de epidermis, derivados de
fibroblastos o derivados de plaquetas, inhibidores de MMP
(metaloproteasas de matriz), bloqueadores de integrinas,
interferon-\alpha,
interleucina-12, polisulfato de pentosana,
inhibidores de ciclooxigenasas, que incluyen los antiinflamatorios
no esteroideos (NSAID) como la aspirina y el ibuprofeno, así como
inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 como
celecoxib y rofecoxib (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol.
69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p. 573 (1990); Anat.
Rec. Vol., 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol., 372, p. 83
(1995); Clin. Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol.,
Vol. 16, p. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol. Vol. 75, p. 105 (1997);
Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell Vol., 93, p. 705 (1998);
Intl. J. Mol. Med.,Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274,
p. 9116 (1999); carboxiamidotriazol, combrestatina
A-4, esqualamina,
6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol,
talidomida, angiostatina, troponina-1, antagonistas
de la angiotensina II (ver Fernandez et al., J. Lab. Clin.
Med. 105: 141-145 (1985)), y anticuerpos frente a
VEGF (ver, Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.
963-968 (Octubre 1999); Kim et al., Nature
362, 841-844 (1993); documentos WO 00/44777; y WO
00/61186.
Como se describió anteriormente, las
combinaciones con NSAID están dirigidas al uso de los NSAID que son
potentes agentes inhibidores de la COX-2. Para los
propósitos de esta memoria descriptiva, un NSAID es potente cuanto
posee un IC_{50} para la inhibición de COX-2 de 1
\muM o menos, medido por el ensayo de células o microsomas
revelado en este documento.
La invención abarca también a las combinaciones
con los NSAID que son agentes inhibidores selectivos de la
COX-2. Para los propósitos de esta memoria
descriptiva, los NSAID que son un inhibidores selectivos de la
COX-2, se definen como los inhibidores que poseen un
especificidad de inhibición de COX-2 frente a
COX-1 de, al menos, 100 veces, medido por la
relación de la IC_{50} para COX-2 respecto de la
IC_{50} para COX-1, evaluadas por el ensayo de
células o microsomas revelado en este documento. Tales compuestos
incluyen, pero no se limitan a, aquellos revelados en los
documentos: U.S. 5.474.995, expedido el 12 de Diciembre de 1995,
U.S. 5.861.419, expedido el 19 de Enero de 1999, U.S. 6.001.843,
expedido el 14 de Diciembre de 1999, U.S. 6.020.343, expedido el 1
de Febrero del 2000, U.S. 5.409.944, expedido el 25 de Abril de
1995, U.S. 5.436.265, expedido el 25 de Julio de 1995, U.S.
5.536.752, expedido el 16 de Julio de 1996, U.S. 5.550.142, expedido
el 27 de Agosto de 1996, U.S. 5.604.260, expedido el 18 de Febrero
de 1997, U.S. 5.698.584, expedido el 16 de Diciembre de 1997, U.S.
5.710.140, expedido el 20 de Enero de 1998, WO 94/15932, publicado
el 21 de Julio de 1994, U.S. 5.344.991, expedido el 6 de Junio de
1994, U.S. 5.134.142, expedido el 28 de Julio de 1992, U.S.
5.380.738, expedido el 10 de Enero de 1995, U.S. 5.393.790, expedido
el 20 de Febrero de 1995, U.S. 5.466.823, expedido el 14 de
Noviembre de 1995, U.S. 5.633.272, expedido el 27 de Mayo de 1997 y
U.S. 5.932.598, expedido el 3 de Agosto de 1999.
Los inhibidores de la COX-2 que
son particularmente útiles en el presente procedimiento de
tratamiento son:
3-fenil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona;
y
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos de síntesis generales y
específicos para la preparación de compuestos inhibidores de la
COX-2, descritos anteriormente, se encuentran en la
Patente de EE.UU. No. 5.474.995, expedida el 12 de Diciembre de
1995, en la Patente de EE.UU. No. 5.861.419, expedida el 19 de Enero
de 1999 y en la Patente de EE.UU. No. 6.001.843, expedida el 14 de
Diciembre de 1999, todas ellas incorporadas en este documento por
referencia.
Los compuestos que se han descrito como
inhibidores específicos de COX-2 y que son, por lo
tanto, útiles en la presente invención, incluyen, pero no se
limitan a, los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
Los compuestos que se han descrito como
inhibidores específicos de COX-2 y que son, por lo
tanto, útiles en la presente invención, y los procedimientos de
síntesis de los mismos, se pueden encontrar en las siguientes
patentes, solicitudes pendientes y publicaciones, la cuales se
incorporan en este documento por referencia: WO 94/15932, publicada
el 21 de Julio de 1994, Patente de EE.UU. No. 5.344.991, expedida el
6 de Junio de 1994, Patente de EE.UU. No. 5.134.142, expedida el 28
de Julio de 1992, Patente de EE.UU. No. 5.380.738, expedida el 10
de Enero de 1995, Patente de EE.UU. No. 5.393.790, expedida el 20 de
Febrero de 1995, Patente de EE.UU. No. 5.466.823, expedida el 14 de
Noviembre de 1995, Patente de EE.UU. No. 5.633.272, expedida el 27
de Mayo de 1997, y Patente de EE.UU. No. 5.932.598, expedida el 3
de Agosto de 1999.
Los compuestos que son inhibidores específicos
de COX-2 y que son, por lo tanto, útiles en la
presente invención, y los procedimientos de síntesis de los mismos,
se pueden encontrar en las siguientes patentes, solicitudes
pendientes y publicaciones,
Patente de EE.UU. No. 5.474.995, expedida el 12
de diciembre de 1995, Patente de EE.UU. No. 5.861.419, expedida el
19 de Enero de 1999, Patente de EE.UU. No. 6.001.843, expedida el 14
de Diciembre de 1999, Patente de EE.UU. No. 6.020.343, expedida el
1 de Febrero del 2000, Patente de EE.UU. No. 5.409.944, expedida el
25 de Abril de 1995, Patente de EE.UU. No. 5.436.265, expedida el
25 de Julio de 1995, Patente de EE.UU. No. 5.536.752, expedida el
16 de Julio de 1996, Patente de EE.UU. No. 5.550.142, expedida el 27
de Agosto de 1996, Patente de EE.UU. No. 5.604.260, expedida el 18
de Febrero de 1997, Patente de EE.UU. No. 5.689.584, expedida el 16
de Diciembre de 1997, y Patente de EE.UU. No.5.710.140, expedida el
20 de Enero de 1998.
Otros ejemplos de inhibidores de la angiogénesis
incluyen, pero no se limitan a, endostation, ukrain, ranpimasa,
IM862,
5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato,
acetildinanalina,
5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,
CM101, esqualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de
manopentaosa sulfatado,
7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(1,3-naftaleno
disulfonato), y
3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilen]-2-indolinona
(SU5416).
Como se utilizó anteriormente, el término
"bloqueadores de integrinas" se refiere a compuestos que
antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un
ligando fisiológico a la integrina \alpha_{v}\beta_{3}, a
compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente
la unión de un ligando fisiológico a la integrina
\alphav\beta_{5}, compuestos que antagonizan, inhiben o
contrarrestan la unión de un ligando fisiológico a las integrinas
\alphav\beta_{3} y \alphav\beta_{5}, y a compuestos que
antagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad de integrinas
particulares expresadas en células endoteliales capilares. El
término se refiere también a antagonistas de \alphav\beta_{6},
\alphav\beta_{8}, \alpha_{1}\beta_{1},
\alpha_{2}\beta_{1}, \alpha_{5}\beta_{1},
\alpha_{6}\beta_{1}, y \alpha_{6}\beta_{4}. El
término se refiere también a antagonistas de cualquier combinación
de integrinas \alphav\beta_{3}, \alphav\beta_{5},
\alphav\beta_{6}, \alphav\beta_{8},
\alpha_{1}\beta_{1}, \alpha_{2}\beta_{1},
\alpha_{5}\beta_{1}, \alpha_{6}\beta_{1},
y \alpha_{6}\beta_{4}.
y \alpha_{6}\beta_{4}.
Algunos ejemplos de inhibidores específicos de
tirosina quinasa incluyen
N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida,
3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona,
17-(alilamino)-17-demetoxigeldanamicina,
4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]quinazolina,
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamida,
BIBX1382,
2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1H-diindol[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrol[3,4-i][1,6]benzodiazocina-1-ona,
SH268, genisteína, STI571, CEP2563, sulfonato de
4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidinmetano,
4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina,
SU6668, STI571A,
N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalazinamina
y EMD 121974.
Los presentes compuestos son útiles también,
solos o en combinación con antagonistas del receptor de fibrinógeno
de plaquetas (GP IIb/IIIa), tales como tirofiban, para inhibir las
metástasis de células cancerosas. Las células tumorales pueden
activar plaquetas eficientemente vía la generación de trombina. Esta
activación está asociada con la liberación de VEGF. La liberación
de VEGF aumenta la metástasis al incrementar la extravasación en
los puntos de adhesión al endotelio vascular (Amirkhosravi,
Platelets 10, 285-292, 1999). Por tanto, los
presentes compuestos pueden servir para inhibir las metástasis,
solos o en combinación con antagonistas de GP IIb/IIIa). Los
ejemplos de otros antagonistas del receptor de fibrinógeno incluyen
abciximab, eptifibatida, sibrafiban, lamifiban, lotrafiban,
cromofiban y CT50352.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar a mamíferos, preferentemente a seres humanos, bien
individualmente o bien, preferentemente, en combinación con
vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables,
opcionalmente con adyuvantes conocidos, tales como alúmina, en una
composición farmacéutica, según procedimientos estándar en la
práctica farmacéutica. Los compuestos se pueden administrar oral o
parenteralmente, que incluye las rutas de administración
intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y/o
tópica.
Los productos de combinación, si se formulan
como una dosis fija, utilizan los compuestos de esta invención en
el intervalo de dosificación descrito a continuación, y el otro (u
otros) agente farmacéuticamente activo en su intervalo de
dosificación aprobado. Alternativamente, los compuestos de la
presente invención se pueden utilizar de forma secuencial con otro
agente (o agentes) farmacéuticamente aceptable cuando no es
apropiada una formulación de combinación.
Las formulaciones para uso oral se pueden
presentar, también, como cápsulas de gelatina dura en las que el
ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como
cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se
mezcla con un vehículo soluble en agua, tal como polietilenglicol o
con un aceite medio, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina
líquida o aceite de oliva.
Para el uso oral de un compuesto según esta
invención, particularmente para quimioterapia, el compuesto
seleccionado se puede administrar, por ejemplo, en forma de
comprimidos o cápsulas, o como una solución o suspensión acuosa. En
el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan
comúnmente incluyen lactosa y fécula de maíz, y se añaden
generalmente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio.
Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes
útiles incluyen lactosa y fécula de maíz seca. Cuando se requieren
suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina
con agentes emulsionantes y de resuspensión. Si se desea, se pueden
añadir ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes. Para el uso
intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso,
habitualmente se preparan soluciones estériles del ingrediente
activo, y el pH de las soluciones se deberá ajustar y tamponar
adecuadamente. Para el uso intravenoso, se deberá controlar la
concentración total de solutos con el fin de obtener una preparación
isotónica.
Las suspensiones acuosas contienen el material
activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de
suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de resuspensión,
por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona,
goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o
humectantes pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo lecitina,
o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos
grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de
condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena
larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol, o
productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales
derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de
polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de
étileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietileno
sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener, también, uno o
más conservantes, por ejemplo etil, o n-propil
p-hidroxibenzoato, uno o más agentes
colorantes,
uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.
uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones aceitosas se pueden formular
mediante la resuspensión del ingrediente activo en un aceite
vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de
sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina
líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente
espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol
cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como los
establecidos anteriormente, y agentes aromatizantes para
proporcionar una preparación oral de sabor agradable. Estas
composiciones se pueden conservar por la adición de un antioxidante
tal como hidroxianisol butilado o
alfa-tocoferol.
Los polvos y los gránulos dispersables adecuados
para la preparación de un suspensión acuosa mediante la adición de
agua, proporcionan el ingrediente activo en una mezcla con un agente
dispersante o humectante, un agente de resuspensión y uno o más
conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los
agentes de resuspensión se ejemplifican por los ya mencionados
anteriormente. También pueden estar presentes excipientes
adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y
colorantes. Estas composiciones se pueden conservar mediante la
adición de un anti-oxidante tal como ácido
ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de
oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral por ejemplo
parafina líquida o mezclas de ambos. Los agentes emulsionantes
adecuados pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo lecitina de
soja, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y
productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de
etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitán. Las
emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y
aromatizantes, conservantes y antioxidantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con
agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol,
sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un
emoliente, un conservante, agentes aromatizantes y colorantes y
antioxidantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma de una solución acuosa inyectable estéril. Entre los
vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el
agua, la solución de Ringer y una solución de cloruro sódico
isotónica.
La preparación inyectable estéril puede ser
también una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril, en
la que el ingrediente activo se disuelve en la fase de aceite. Por
ejemplo, el ingrediente activo se puede disolver primero en una
mezcla de aceite de soja y lecitina. La solución de aceite se
introduce posteriormente en una mezcla de agua y glicerol y se
procesa para formar una microemulsión.
Las soluciones inyectables o microemulsiones se
pueden introducir en el torrente sanguíneo de un paciente mediante
inyección local en bolo. Alternativamente, puede ser ventajoso
administrar la solución o microemulsión de tal forma que se
mantenga una concentración circulante constante de presente
compuesto. Con el fin de mantener tal concentración constante, se
puede utilizar un dispositivo de liberación intravenosa continua. Un
ejemplo de un dispositivo de este tipo es la bomba intravenosa
Deltec CADD-PLUS^{TM} modelo 5400.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril para
la administración intramuscular y subcutánea. Esta suspensión se
puede formular, según las técnicas conocidas, utilizando aquellos
agentes dispersantes o humectantes y agentes de resuspensión que se
han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril
puede ser también una solución o una suspensión inyectable estéril,
en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable,
como por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol.
Además, convencionalmente se emplean como solvente o medio de
resuspensión los aceites fijos estériles. Para este propósito, se
puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo los mono- o
diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos, tales
como el ácido oleico, en la preparación de inyectables.
Los compuestos de Fórmula I se pueden
administrar también en forma de supositorios para la administración
rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden prepara mezclando
el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, que sea sólido
a temperaturas normales pero que sea líquido a la temperatura
rectal, por lo que se fundirá en el recto para liberar la droga.
Tales materiales incluyen mantequilla de coco, gelatina glicerinada,
aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilglicoles de
varios pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de
polietilenglicol.
Para su uso tópico, se emplean cremas, pomadas,
geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto
de Fórmula I. (Para los propósitos de esta solicitud, la aplicación
tópica incluirá lavados de boca y gárgaras).
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar en forma intranasal, mediante el uso tópico de
vehículos y dispositivos de liberación intranasal adecuados, o
mediante rutas transdermales que utilizan las formas de liberación
por parches transdermales, muy conocidas por los expertos en la
técnica. Para la administración en forma de un sistema de
liberación transdermal, la administración de la dosificación será,
por supuesto, continúa más que intermitente a lo largo del régimen
de dosificación. Los compuestos de la presente invención pueden
liberarse también como supositorios utilizando bases tales como
mantequilla de coco, gelatina glicerinada, aceites vegetales
hidrogenados, mezclas de polietilglicoles de varios pesos
moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol.
Adicionalmente, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar a un mamífero que lo necesita
utilizando un dispositivo mecánico de extrusión de gel (GEM), tal
como el descrito en la Patente de EE.UU. No. 4.976.697, presentada
el 11 de Diciembre de 1990.
Cuando un compuesto según está invención se
administra a un ser humano, la dosificación diaria será determinada,
normalmente, por el médico, variando generalmente la dosificación
según la edad, peso y respuesta del paciente individual, así como
de la gravedad de los síntomas del paciente.
En una aplicación ejemplar, se administra una
cantidad adecuada de compuesto a un mamífero al que se está
tratando contra el cáncer. La administración ocurre en un cantidad
entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente
60 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de entre 0,5
mg/kg de peso corporal a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal
por día.
Los compuestos de esta invención se pueden
preparar empleando reacciones como las mostradas en los siguientes
esquemas, además de otras manipulaciones estándar que están
descritas en la literatura o ejemplificadas en los procedimientos
experimentales. Se debe apreciar que, para mayor brevedad, en los
siguientes esquemas sólo se ilustra un enantiómero del anillo. Se
pueden preparar sustituciones sobre el resto benzazocina A, como se
ilustra a continuación, distintas de las ejemplificadas
específicamente en los esquemas, utilizando técnicas conocidas en
la técnica o materiales de partida sustituidos adecuadamente. Estos
esquemas, por tanto, no están limitados por los compuestos
representados, ni por ninguno de los sustituyentes particulares
empleados para propósitos ilustrativos. La numeración de los
sutituyentes, como se muestra en los esquemas, no se correlaciona
necesariamente con la utilizada en las reivindicaciones.
Se entiende que, en los Esquemas a continuación,
R' representa
-(CR^{1a}_{2})_{n-1}-X-(CR^{1a}_{2})_{p}-V-(R^{2})_{q}
como se define en la Fórmula I.
Esquema
1
Esquema
2
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Se pretende que los ejemplos proporcionados
sirvan para ayudar en una comprensión adicional de la invención. Se
pretende que los materiales utilizados, las especies y las
condiciones particulares sean adicionalmente ilustrativas de la
invención y no limitantes del ámbito razonable de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una suspensión de
1,2-bencenodimetanol (5 g, 36,19 mmol) en
tolueno/2,3-dihidropirano (206 ml/11ml) a 30ºC, se
le añadieron 3,62 g de Dowex (50WX2-100). La
reacción se agitó a 30ºC durante 5 horas. La mezcla se filtró para
eliminar el Dowex, posteriormente se concentró mediante vacío y se
colocó bajo la acción de una bomba de vacío durante toda la noche
con agitación para eliminar el 2,3-dihidropirano. El
producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía en
fase normal (20% EtOAc/hexanos-25%-30%) para dar
lugar a un líquido claro (5,72 g).
Etapa
B
Una solución de
{2-[tetrahidro-2H-pirano-2-iloxi)metil]fenil}metanol
(5,52 g, 24,84 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se enfrió hasta
0ºC y se trató con Et_{3}N (6,92 ml, 49,68 mmol) seguido por la
adición de Ts_{2}O (8,9 g, 27,33 mmol). La reacción se agitó a
0ºC durante 3,5 horas. La mezcla se diluyó con una solución saturada
de NH_{4}Cl y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x). Las
soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron mediante vacío. El producto
crudo se purificó mediante cromatografía en fase normal (10% de
EtOAc/hexanos-20%) para dar lugar a un aceite marrón
claro (7,36 g).
Etapa
C
Una solución de
1,4-dimetilpiperacina-2,5-diona
(3,06 g, 21,51 mmol) en THF (100 ml) se enfrió hasta -70ºC, Se
añadió una solución de LiHMDS (1M, 23,46 mmol, 23,46 ml) mediante
una jeringa y la reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió
una solución de
2-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]bencil
4-metilbencenosulfonato (7,36 g, 19,55 mmol) en THF
(30 ml), a temperatura ambiente, mediante una cánula. La reacción se
agitó a -65ºC y se incubó en un baño hasta que se fundió, durante 9
horas. La reacción de la mezcla se paró con una solución saturada
de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc (2 x 400 ml). Posteriormente,
las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución de
NaCl saturada, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron
mediante vacío. La reacción se purificó mediante HPLC de fase
reversa y resultó en una mezcla del producto deseado
protegido/desprotegido. La mezcla se fraccionó entre una solución
saturada de NaHCO_{3} y CH_{2}Cl_{2} y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2x). Las soluciones orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar lugar a
2,02 g de un sólido amarillo pálido que contenía el producto deseado
tanto protegido como desprotegido. La fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y CHCl_{3} (5x). Las soluciones orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para
dar lugar a 449 mg del producto deseado. La mezcla del producto
deseado protegido/desprotegido se disolvió en 90 ml de MeOH y se
trató con 2g de Dowex (50WX2-100). La solución se
agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se filtró,
se aclaró con MeOH y se concentró para dar lugar al producto
deseado (1,48 g).
Etapa
D
Una solución de
3-[2-(hidroximetil)bencil]-1,4-dimetilpiperazina-2,5-diona
(1,48 g, 5,64 mmol) y Et_{3}N (1,57 ml, 11,28 mmol) en DMF se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de mesilo mediante una jeringa
a 0ºC y la reacción en agitación se dejó calentar hasta temperatura
ambiente mediante un baño de fusión, durante 6 horas. Se añadió
LiCl (478 mg, 11,28 mmol) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se fraccionó entre NH_{4}Cl
y EtOAc y se extrajo con EtOAc (3x). Las soluciones orgánicas
combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El producto crudo se
purificó mediante cromatografía en fase normal (0-3%
MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2}) para dar lugar a un aceite
amarillo (1,47 g).
Etapa
E
Una solución de cloruro de
2-[(1,4-dimetil-3,6-dioxopiperazin-2-il)metil]bencilo
(1,47 g, 5,24 mmol) en THF (52 ml) se enfrió hasta -65ºC. Se añadió
LiHMDS (1M, 5,76 mmol, 5,76 ml) a la solución mediante una jeringa
para dar lugar a una suspensión amarilla. La reacción se agitó
durante 2,5 horas y se dejó calentar hasta -30ºC. La reacción de la
mezcla se paró con una solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo
con EtOAc (3x). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con
una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentraron mediante vacío. El producto de reacción crudo se
purificó mediante cromatografía en fase normal
(0-6% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar lugar a un
sólido blanco (0,678 g).
Etapa
F
Una suspensión de
3,11-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocin-4,12(1H)-diona
(647 mg, 2,65 mmol) en THF (26 ml) se trató con LAH (1M, 10,59
mmol, 10,59 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción
se enfrió a temperatura ambiente y se paró con
Na_{2}SO_{4}-decahidrato. La mezcla se filtró,
se aclaró exhaustivamente con THF, y se concentró para dar lugar a
un aceite claro (0,566 g).
Etapa
G
Una solución de
3,11-dimetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina
(92 mg, 0,425 mmol) en tolueno (5 ml) se trató con cloroformato de
bencilo (1,4 mmol, 200 \mul) y se calentó hasta 85ºC. La reacción
se agitó durante toda la noche. Se añadieron 0,070 ml adicionales de
cloroformato de bencilo a la mezcla y ésta se agitó a reflujo
durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
fraccionó entre una solución saturada de NaHCO_{3} y EtOAc. La
fase acuosa se lavó con EtOAc. La solución orgánica se lavó con una
solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
concentró mediante vacío. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía en fase normal (0-6%
MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2}) para dar lugar a un aceite
marrón claro (69 mg).
Etapa
H
Una solución de bencil
11-metil-1,4,5,6-tetrahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina-3(2H)-carboxilato
(69 mg, 0,205 mmol) en EtOH (4 ml) se trató con una suspensión de
Pd/C (11 mg) en EtOH. La reacción se purgó brevemente con H_{2},
posteriormente se agitó bajo un globo de H_{2} durante 2 horas. La
mezcla se purgó con Ar, posteriormente se filtró a través de celite
y se aclaró exhaustivamente con EtOH. La reacción se concentró
mediante vacío para dar lugar a un aceite claro (38 mg).
Etapa
I
A una solución de 0,038 g de
3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina
(0,188 mmol) en 2 ml de DCE se le añadieron 0,02 ml de
3-bromobenzaldehido (0,21 mmol) y 0,056 g de
Na(OAc)BH_{3} (0,26 mmol). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente bajo N_{2} durante toda la noche, se
vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x). Las soluciones orgánica se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se purificaron
mediante cromatografía ultrarrápida (0%-10% MeOH/CH_{2}Cl_{2})
para dar lugar a un aceite amarillo pálido (57 mg). ^{1}H RMN (500
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28 (br d, J=8 Hz, 1H);
7,21-7,15 (m, 2H); 7,08-7,00 (m,
4H); 6,83 (br d, J=8 Hz, 1H); 3,49 (d, J=14 Hz, 1H); 3,45 (d, J=14
Hz, 1H); 3,22-3,16 (m, 3H); 3,10 (dd, J=15,3 Hz,
1H); 3,03-2,97 (m, 2H); 2,91 (dd, J=11,3 Hz, 1H);
2,86 (dd, J=11,5 Hz, 1H); 2,78 (d, J=10 Hz, 1H); 2,59 (dd, J=11,1
Hz, 1H); 2,45 (s, 3H). La sal bis-HCl del compuesto
se formó mediante exposición a un exceso de HCl. La masa exacta
calculada por HRMS (ES) para C_{20}H_{24}BrN_{2} (M+H^{+})
es: 371,1118. La encontrada es 371,1117.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una solución de
3,11-dimetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina
(51 mg, 0,236 mmol), preparada siguiendo los procedimientos
descritos en el Ejemplo 2 (Etapas A-F), en tolueno
(4 ml), se trató con cloroformato de bencilo (130 \mul, 0,94
mmol) y se calentó a reflujo. Sólo hubo un 85% de conversión al
producto mono-intercambiado después de agitación
durante 2,5 días. Se añadieron 0,260 ml adicionales de cloroformato
de bencilo a la reacción y se continuó el calentamiento a reflujo
durante 24 horas. Se obtuvo un progreso significativo hacia el
presunto producto deseado (2:1 mono: di-Cbz). Se
añadieron 0,300 ml adicionales de cloroformato de bencilo (4x) a la
reacción bajo reflujo, en el curso de 6 días. La mezcla se enfrió
hasta temperatura ambiente y se fraccionó entre una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con
EtOAc (1x). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de
NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron mediante
vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase
normal (0-3-6%
MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2}) para dar lugar a una espuma
marrón clara (70 mg).
Etapa
B
Una solución de dibencil
1,4,5,6-tetrahidro-5,2(epiminometano)-3-benzazocina-3,11(2H)-dicarboxilato
(63 mg, 0,138 mmol) en EtOH (4 ml) se trató con una suspensión de
Pd/C (15 mg) en EtOH. La reacción se purgó brevemente con H_{2},
posteriormente se agitó bajo un globo de H_{2} durante 2,5 horas.
La mezcla se purgó con Ar, posteriormente se filtró a través de
celite y se aclaró exhaustivamente con EtOH. La reacción se
concentró mediante vacío para dar lugar a un aceite claro (27
mg).
Etapa
C
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, reemplazando el 3
metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epimi-
nometano)-3-benzazocina en la Etapa I con 1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina y utilizando un único equivalente de 3-bromobenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37-7,35 (m, 1H); 7,33 (br s, 1H); 7,22-7,18 (m, 2H); 7,16-7,00 (m, 4H); 3,81-3,78 (m, 1H); 3,75 (d, J=14 Hz, 1H); 3,65 (d, J=14 Hz, 1H); 3,52 (dd, J=14,6 Hz, 1H); 3,35 (dd, J=13,4 Hz, 1H); 3,21-3,20 (m, 1H); 3,08-3,03 (m, 2H); 2,97 (dd, J=11,4 Hz, 1H); 2,94 (dd, J=16,7 Hz, 1H); 2,89-2,84 (m, 2H). La sal bis-HCl del compuesto se formó mediante exposición a un exceso de HCl. La masa exacta calculada por HRMS (ES) para C_{19}H_{22}BrN_{2} (M+H^{+}) es: 357,0461. La encontrada es 357,0955.
nometano)-3-benzazocina en la Etapa I con 1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina y utilizando un único equivalente de 3-bromobenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37-7,35 (m, 1H); 7,33 (br s, 1H); 7,22-7,18 (m, 2H); 7,16-7,00 (m, 4H); 3,81-3,78 (m, 1H); 3,75 (d, J=14 Hz, 1H); 3,65 (d, J=14 Hz, 1H); 3,52 (dd, J=14,6 Hz, 1H); 3,35 (dd, J=13,4 Hz, 1H); 3,21-3,20 (m, 1H); 3,08-3,03 (m, 2H); 2,97 (dd, J=11,4 Hz, 1H); 2,94 (dd, J=16,7 Hz, 1H); 2,89-2,84 (m, 2H). La sal bis-HCl del compuesto se formó mediante exposición a un exceso de HCl. La masa exacta calculada por HRMS (ES) para C_{19}H_{22}BrN_{2} (M+H^{+}) es: 357,0461. La encontrada es 357,0955.
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, reemplazando el 3
metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epimi-
nometano)-3-benzazocina en la Etapa I con 1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina y utilizando dos equivalentes de 3-bromobenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32 (br d, J=8 Hz, 2H); 7,21-7,18 (m, 2H); 7,16 (br s, 2H); 7,09 (t, ,J=8 Hz, 2H); 7,05-7,03 (m, 2H); 6,97 (br d, J=8 Hz, 2H); 3,62 (d, J=14 Hz, 1H); 3,58 (d, J=14 Hz, 1H); 3,20 (m, 2H); 3,13 (dd, J=14,6 Hz, 2H); 2,98 (dd, J=14,6 Hz, 2H); 2,85 (dd, J=11,3 Hz, 2H); 2,73 (d, J=10 Hz, 2H). La sal bis-HCl del compuesto se formó mediante exposición a un exceso de HCl. La masa exacta calculada por HRMS (ES) para C_{26}H_{27}Br_{2}N_{2} (M+H^{+}) es: 525,0536. La encontrada es 525,0526.
nometano)-3-benzazocina en la Etapa I con 1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina y utilizando dos equivalentes de 3-bromobenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32 (br d, J=8 Hz, 2H); 7,21-7,18 (m, 2H); 7,16 (br s, 2H); 7,09 (t, ,J=8 Hz, 2H); 7,05-7,03 (m, 2H); 6,97 (br d, J=8 Hz, 2H); 3,62 (d, J=14 Hz, 1H); 3,58 (d, J=14 Hz, 1H); 3,20 (m, 2H); 3,13 (dd, J=14,6 Hz, 2H); 2,98 (dd, J=14,6 Hz, 2H); 2,85 (dd, J=11,3 Hz, 2H); 2,73 (d, J=10 Hz, 2H). La sal bis-HCl del compuesto se formó mediante exposición a un exceso de HCl. La masa exacta calculada por HRMS (ES) para C_{26}H_{27}Br_{2}N_{2} (M+H^{+}) es: 525,0536. La encontrada es 525,0526.
Una solución de dicloruro de
3-(3-bromobencil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocinio
(26 mg, 0,138 mmol), preparada siguiendo los procedimientos
descritos en el Ejemplo 2, en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), se trató con
piridina (0,19 mmol, 20 \mul) y cloruro de acetilo (0,09 mmol, 10
\mul). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5
horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se concentró mediante vacío.
El residuo se recuperó en acetonitrilo y se purificó mediante HPLC
de fase reversa para dar lugar a un polvo blanco.H RMN (500 MHz,
CD_{3}OD) \delta 7,82 (d, J=11 Hz, 1H); 7,68 (d, J=8 Hz, 1H);
7,58 (t, J=9 Hz, 1H); 7,44 (t, J=8 Hz, 1H);
7,22-7,15 (m, 3H); 7,07 (d, J=8 Hz, 1H); 4,90 (m,
1H); 4,67 (br, 1H); 3,90 (br d, J=12 Hz, 1H);
3,69-3,33 (m, 6H); 3,27-3,24 (m,
1H); 3,14 (dd, J=15,8 Hz, 1H); 1,50 (s, 3H). La masa exacta
calculada por HRMS (ES) para C_{21}H_{24}BrN_{2}O (M+H^{+})
es: 399,1067. La encontrada es 399,1073.
Los compuestos sal preparados anteriormente se
pueden neutralizar utilizando técnicas conocidas en la técnica. Por
ejemplo, la sal se puede tratar con una solución acuosa diluida de
una base adecuada, tal como soluciones acuosas diluidas de NaOH,
carbonato potásico, y bicarbonato sódico y amónico, para producir la
forma libre, o la forma no sal, del compuesto. A continuación están
enumerados los nombres de la forma libre correspondientes a los
compuestos sal descritos en los ejemplos referidos:
Los compuestos de la presente invención,
descritos en los Ejemplos anteriores, se analizaron mediante los
ensayos que se describen a continuación observándose que tienen
actividad inhibidora de la quinasa. En particular, los compuestos
de la presente invención inhiben la actividad quinasa del receptor
IGF-1R o del receptor de la insulina con una
IC_{50} inferior o igual a aproximadamente 100 \muM. Se conocen
otros ensayos en la literatura y podrían ser fácilmente realizables
por los expertos en la técnica (ver por ejemplo, Dhanabal et
al., Cancer Res. 59: 189-197; Xin et al.,
J. Biol. Chem. 274: 9116-9121; Sheu et al.,
Anticancer Res. 18: 4435-4441; Ausprunk et
al., Dev. Biol. 38: 237-248; Gimbrone et
al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427; Nicosia
et al., In Vitro 18: 538-549).
La actividad quinasa del receptor
IGF-1R se mide mediante la incorporación de fosfato
en un sustrato peptídico que contiene un residuo de tirosina. La
fosforilación del sustrato peptídico se cuantifica utilizando
anticuerpos frente a IGF-1R y frente a
fosfotirosina, en un sistema de detección HTRF (Fluorescencia
homogénea con resolución temporal) (Park, Y-W.,
et al., Anal. Biochem., 269, 94-104
(1999)).
Se clonó el dominio quinasa intracelular del
receptor IGF-1R humano como una proteína de fusión
con la glutatión S-transferasa. Los residuos de
aminoácidos 930 a 1337 de la subunidad \beta de
IGF-1R (sistema de numeración como el de Ullrich
et al., EMBO J. 5: 2503-2512 (1986)) se
clonaron en el vector de transferencia a baculovirus
pAcGHLT-A (BD-Pharmingen) de forma
que el extremo N-terminal de los residuos de
IGF-1R se fusionó con el extremo
C-terminal del dominio GST codificado en el vector
de transferencia pAcGHLT-A. Se generaron virus
recombinantes y la proteína de fusión se expresó en las células de
insecto SF-9 (DB-Pharmingen). La
enzima se purificó mediante una columna de glutatión sepharosa.
El dominio quinasa intracelular del receptor de
insulina humano se clonó como una proteína de fusión con la
glutatión S-transferasa. Los residuos de aminoácidos
941 a 1343 de la subunidad \beta del receptor de insulina
(sistema de numeración como el de Ullrich et al., Nature 313:
756-761, (1985)) se clonaron en el vector de
transferencia a baculovirus pAcGHLT-A
(BD-Pharmingen) de forma que el extremo
N-terminal de los residuos de
IGF-1R se fusionó con el extremo
C-terminal del dominio GST codificado en el vector
de transferencia pAcGHLT-A. Se generaron virus
recombinantes y la proteína de fusión se expresó en las células de
insecto SF-9 (DB-Pharmingen). La
enzima se purificó mediante una columna de glutatión sepharosa.
Tampón 10 mM Tris pH 7,5; 130 mM NaCl; 2 mM DTT;
1% Triton X-100; 10 mM NaF; 10 mM NaPi; 10 mM NaPPi;
1x mezcla de inhibidores de proteasas (Pharmingen).
Solución salina tamponada (PBS): 137 mM NaCl;
2,6 mM KCl; 10 mM Na_{2}HPO_{4}; 1,8 mM KH_{2}PO_{4}, pH
7,4; 1 mM DTT; 1x mezcla de inhibidores de proteasas.
Tampón 20 mM Tris pH 7,5; 1 mM DTT; 200 mM NaCl;
0,05% Triton X-100 y 50% glicerol.
\vskip1.000000\baselineskip
Tampón 50 mM Tris pH 7,5; 1 mM DTT; 100 mM NaCl;
10% glicerol; 1 mg/ml BSA.
\vskip1.000000\baselineskip
Tampón 20 mM Tris pH 7,4; 100 mM NaCl; 1 mg/ml
BSA; 5 mM MgCl_{2}; 2 mM DTT.
\vskip1.000000\baselineskip
Tampón 125 mM Tris pH 7,8; 75 mM EDTA; 500 mM
KF; 0,125% Triton X-100; 1,25% BSA; 60 nM
SA-XL665 (Packard); 300 pM del anticuerpo frente a
fosfotirosina marcado con criptato de europio
(Eu-PY20).
\vskip1.000000\baselineskip
La secuencia es
LCB-EQEDEPEGDYFEWLE-NH_{2}; la
solución madre es 1mM de péptido disuelto en DMSO; diluido a 1
\muM en 1x tampón de reacción de la enzima para formar una
solución madre de trabajo 10X. (LCB = aminohexanoilbiotina).
\vskip1.000000\baselineskip
La solución madre es 0,5 M ATP (Boehringer) pH
7,4; la solución madre se diluye a 40 mM ATP en tampón de reacción
de la enzima para dar una solución madre de trabajo 20X.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células embrionarias de riñón humanas
(HEK-293) (ATCC) se transfectaron con un plásmido de
expresión que contenía la secuencia codificante completa de
IGF-1R. Después de la selección con el antibiótico,
las colonias se analizaron por su sobreexpresión de
IGF-1R mediante análisis por western blot. Se
seleccionó un clon, designado HEK-21, para los
ensayos de autofosforilación de IGF-1R basados en
células.
\vskip1.000000\baselineskip
Medio Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM),
10% de suero de ternera fetal, 1x Penicilina/estreptomicina, 1x
glutamina, 1x aminoácidos no esenciales (todos de Life
Technologies).
\vskip1.000000\baselineskip
Tampón 50 mM Tris-HCl pH 7,4;
150 mM NaCl; 1% Triton X-100 (Sigma); 1x inhibidores
de proteasas de mamíferos (Sigma); 10 mM NaF; 1 mM vanadato
sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
Tampón 20 mM Tris-HCl pH 8,0;
150 mM NaCl; 5% BSA (Sigma); 0,1% Tween 20 (Biorad).
\vskip1.000000\baselineskip
Las células SF9 de Spodoptera frugiperda
se transfectaron con el virus recombinante que codificaba las
proteínas de fusión GST-IGF-1R
subunidad \beta o GST-InsR a una MOI de 4
partículas virales/célula. Las células se crecen durante 48 horas a
27ºC, se recuperan por centrifugación y se lavan una vez con PBS. El
precipitado celular se congela a -70ºC después de la centrifugación
final. Todas las etapas de purificación posteriores se realizan a
4ºC. Se descongelan 10 gramos de la pasta celular congelada, en un
volumen de 90 ml de tampón de lisis de células de insectos
(BD-Pharmingen) y se mantienen en hielo con
agitación ocasional durante 20 minutos. El lisado se centrifuga a
12000 x g para eliminar los restos celulares. El sobrenadante de la
lisis se mezcla con 45 ml de bolas de glutatión agarosa
(BD-Pharmingen) y se agita lentamente a 4ºC durante
una hora, después de la cual las bolas se centrifugan y se lavan 3x
con tampón de lavado. Las bolas se resuspenden en 45 ml de tampón
de lavado y se vierten como una suspensión en la columna de
cromatografía. La columna se lava con 5 volúmenes de tampón de
lavado y el GST-IGF-1R se eluye de
la columna con 5 mM glutatión en tampón de lavado. Las fracciones
agrupadas se dializan frente a tampón de diálisis y se almacenan a
-20ºC.
La reacción enzimática de
IGF-1R se lleva a cabo en el formato de una placa de
96 pocillos. La reacción enzimática está constituida por tampón de
reacción de la enzima más 0,1 nM
GST-IGF-1R, 00 nM sustrato peptídico
y 2 mM ATP en un volumen final de 60 microlitros. Se añade el
inhibidor, en DMSO, en un volumen de 1 microlitro y se preincuba
durante 10 minutos a 22ºC. La concentración final de inhibidor puede
oscilar entre 100 \muM y 1 nM. La reacción quinasa se inicia con
3 microlitros de 40 mM ATP. Después de 20 minutos a 22ºC, la
reacción se para con 40 microlitros de tampón de parada de la
reacción y se deja equilibrar durante 2 horas a 22ºC. Las unidades
relativas de fluorescencia se leen en un lector de placas Discovery
(Packard). Las IC_{50} de los compuestos se determinan mediante
un ajuste a una curva sigmoidea de 4 puntos.
La reacción quinasa para el receptor de la
insulina es idéntica a la utilizada para analizar
IGF-1R (anterior), excepto que éste se sustituye
por GST-InsR, a una concentración final de 0,1
nM.
Los compuestos inhibidores de
IGF-1R se analizan por su capacidad para bloquear la
autofosforilación de IGF-1R inducida por
IGF-I, en la línea celular embrionaria de riñón
humana transfectada con IGF-1R
(HEK-21). Las células HEK-21, que
sobreexpresan el receptor IGF-1R humano, se cultivan
en placas de 6 pocillos (37ºC en una atmósfera de 5% de CO_{2}),
en medio de crecimiento de células HEK, hasta el 80% de confluencia.
Las células se privan de suero durante 4 horas por incubación en
medio de crecimiento HEK con 0,5% de suero de ternera fetal. Se
añade a las células una concentración 10x de inhibidor en medio de
crecimiento, en un décimo del volumen final de medio, y se dejan
preincubar durante una hora a 37ºC. La concentración de inhibidor
puede oscilar entre 10 nM y 100 \muM, Se añade
IGF-I (Sigma) a las células privadas de suero a una
concentración final de 30 ng/ml. Después de 10 minutos de
incubación en presencia de IGF-I a 37ºC, se elimina
el medio, las células se lavan una vez con PBS y se añaden 0,5 ml
de tampón de lisis frío. Después de 5 minutos de incubación en
hielo, las células se raspan de los pocillos y las células junto con
el tampón de lisis se transfieren a un tubo de microfuga de 1,5 ml.
El lisado total se mantiene a 4ºC durante veinte minutos y
posteriormente se centrifuga en una microfuga al máximo de su
velocidad. Se elimina el sobrenadante y se almacena para su
análisis. El estado de fosforilación del receptor se determina
mediante Western blot. Los lisados se someten a electroforesis en
geles del 8% de poliacrilamida, en condiciones desnaturalizantes con
Tris-glicina y las proteínas se transfieren a
filtros de nitrocelulosa por electoblotting. Los filtros con las
proteínas transferidas (blots) se bloquean con reactivo de bloqueo
durante 10 minutos, después de los cuales se añade un anticuerpo
frente a la fosfotirosina (4G10, Upstate Biotechnology) a una
dilución final de 1:1500. Los blots y los anticuerpos primarios se
incuban a 4ºC durante toda la noche. Después de lavar con PBS más
0,2% de Tween 20 (Biorad), se añade un anticuerpo secundario frente
a las inmunoglobulinas de ratón conjugado con HRP (Jackson Labs), a
una dilución de 1:15000, y se incuba a 4ºC durante dos horas.
Posteriormente, se lavan los blots con PBS-Tween y
se revelan utilizando el reactivo luminiscente ECL (Amersham). El
receptor IGF-1R fosforilado sobre los blots se
visualiza por autorradiografía o por tratamiento de imágenes con un
procesador Kodak Image Station 440. Las IC_{50} se determinan
mediante rastreo densitométrico o por cuantificación utilizando un
software Kodak Digital Science.
Claims (14)
1. Un compuesto de Fórmula I
en el
que
R^{1a} se selecciona independientemente
entre
- 1)
- H,
- 2)
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, y
- 3)
- OR^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1b} se selecciona independientemente
entre
- 1)
- H, y
- 2)
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
X se selecciona independientemente entre:
- 1)
- un enlace,
- 2)
- C(O),
- 3)
- O,
- 4)
- NR^{4},
- 5)
- S(O)_{m}R^{4},
- 6)
- C(O)OR^{4}, y
- 7)
- C(O)N(R^{4})_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} se selecciona independientemente
entre
- 1)
- H,
- 2)
- halo,
- 3)
- OR^{4},
- 4)
- NO_{2},
- 5)
- -S(O)_{m}R^{4},
- 6)
- CN
- 7)
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido,
- 8)
- arilo sustituido o no sustituido,
- 9)
- alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,
- 10)
- cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido,
- 11)
- alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,
- 12)
- heterociclo sustituido o no sustituido,
- 13)
- -C(O)R^{4},
- 14)
- C(O)OR^{4},
- 15)
- C(O)N(R^{4})_{2},
- 16)
- S(O)_{m}N(R^{4})_{2}, y
- 17)
- N(R^{4})_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
V se selecciona independientemente entre
- 1)
- H,
- 2)
- CF_{3},
- 3)
- arilo,
- 4)
- heterociclo, y
- 5)
- cicloalquilo C_{3}-C_{10};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona independientemente
entre
- 1)
- H,
- 2)
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido,
- 3)
- -(CR^{1b})_{t}OR^{4},
- 4)
- Halo,
- 5)
- CN,
- 6)
- NO_{2},
- 7)
- CF_{3}
- 8)
- -(CR^{1b})_{t}N(R^{4})_{2},
- 9)
- -C(O)OR^{4},
- 10)
- -C(O)R^{4},
- 11)
- -S(O)_{2}R^{4},
- 12)
- -(CR^{1b})_{t}NR^{4}(CR^{1b})_{t}R^{5},
- 13)
- -(CR^{1b})_{t}S(O)_{m}NR^{4},
- 14)
- -C(O)OR^{4}R^{5},
- 15)
- -NR^{4}C(O)R^{4},
- 16)
- arilo sustituido o no sustituido, y
- 17)
- heterociclo sustituido o no sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} se selecciona independientemente
entre
- 1)
- H,
- 2)
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido,
- 3)
- cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido,
- 4)
- arilo sustituido o no sustituido,
- 5)
- heterociclo sustituido o no sustituido, y
- 6)
- CF_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5} se selecciona independientemente
entre
- 1)
- arilo sustituido o no sustituido, y
- 2)
- heterociclo sustituido o no sustituido,
\vskip1.000000\baselineskip
m es independientemente 0, 1 ó 2;
n es de 0 a 6;
p es de 0 a 6;
q es de 0 a 6, con la condición de que cuando V
sea H o CF_{3}, q sea 0; y
s es de 0 a 16;
t es independientemente de 0 a 6;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un estereoisómero del
mismo.
2. Un compuesto según la Reivindicación 1, en el
que R^{1b}, R^{4}, R^{5} y las variables m, n, p, q y t son
como se define en la Reivindicación 1 y
R^{1a} se selecciona independientemente
entre
- 1)
- H, y
- 2)
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
X se selecciona independientemente entre
- 1)
- un enlace,
- 2)
- -C(O)R^{4}, y
- 3)
- C(O);
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} se selecciona independientemente
entre:
- 1)
- H
- 2)
- halo
\global\parskip0.970000\baselineskip
- 3)
- OR^{4},
- 4)
- N(R^{4})_{2},
- 5)
- NO_{2}, y
- 6)
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
V se selecciona independientemente entre
- 1)
- H,
- 2)
- CF_{3},
- 3)
- arilo, y
- 4)
- heterociclo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona independientemente
entre
- 1)
- H,
- 2)
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido,
- 3)
- -(CR^{1b})_{t}OR^{4},
- 4)
- Halo,
- 5)
- CN,
- 6)
- NO_{2},
- 7)
- CF_{3}
- 8)
- -(CR^{1b})_{t}N(R^{4})_{2},
- 9)
- -C(O)OR^{4},
- 10)
- -(CR^{1b})_{t}S(O)_{m}NR^{4},
- 11)
- -(CR^{1b})_{t}NR^{4}(CR^{1b})_{t}R^{5},
- 12)
- -C(O)OR^{4}R^{5}, y
- 13)
- -NR^{4}C(O)R^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
s es de 0 a 6;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un estereoisómero del
mismo.
3. El compuesto según la Reivindicación 2, en el
que R^{1b}, X, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y las variables
m, s y t son como se define en la Reivindicación 2 y
R^{1a} se selecciona independientemente
entre
- 1)
- H, y
- 2)
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
V se selecciona independientemente entre
- 1)
- arilo, y
- 2)
- heterociclo;
\global\parskip0.870000\baselineskip
n es de 0 a 3;
p es de 0 a 3;
q es de 0 a 3;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un estereoisómero del
mismo.
4. Un compuesto que es
3-(3-bromobencil)-11-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina;
3-(3-bromobencil)-
1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina;
3,11-bis(3-bromobencil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina;
11-acetil-3-(3-bromobencil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-5,2-(epiminometano)-3-benzazocina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un estereoisómero de los
mismos.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la Reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
6. Un compuesto como el reivindicado en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 para el uso en terapia.
7. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de un trastorno relacionado con
PK.
8. El uso de la Reivindicación 7, en la que el
trastorno relacionado con PK es un trastorno relacionado con
IGF-1R, seleccionado entre:
- 1)
- cáncer,
- 2)
- diabetes,
- 3)
- un trastorno autoinmune,
- 4)
- un trastorno de hiperproliferación,
- 5)
- envejecimiento,
- 6)
- acromegalia, y
- 7)
- enfermedad de Crohn.
9. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento del cáncer o de la vascularización retinal.
10. Una combinación de un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 con un segundo compuesto
seleccionado entre:
- 1)
- un modulador de receptores de estrógenos,
- 2)
- un modulador de receptores de andrógenos,
- 3)
- un modulador de receptores retinoides,
- 4)
- un agente citotóxico,
- 5)
- un agente antiproliferativo,
- 6)
- un inhibidor de las prenil-proteína transferasas,
- 7)
- un inhibidor de la HMG-CoA reductasa,
- 8)
- un inhibidor de la proteasa de VIH,
- 9)
- un inhibidor de la transcriptasa reversa, y
- 10)
- un inhibidor de la angiogénesis.
para el tratamiento del cáncer.
\global\parskip1.000000\baselineskip
11. La combinación de la Reivindicación 10, en
la que el segundo compuesto es un modulador de los receptores de
estrógenos seleccionado entre tamoxifen y raloxifeno.
12. Una combinación de un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 con terapia de radiación
para el tratamiento del cáncer.
13. Una combinación de un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 y paclitaxel o trastuzumab
para el tratamiento del cáncer.
14. Una combinación de un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 y un antagonista de
GPIIb/IIIa o un inhibidor de la COX-2 para el
tratamiento o prevención del cáncer.
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