CN1065533C - 用作环氧合酶－2抑制剂的苯基杂环的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，所述化合物用于治疗环氧合酶-2介导的疾病。

Description

用作环氧合酶-2抑制剂的苯基杂环的制备方法
发明背景
本发明涉及一些抗炎化合物的制备方法。确切地说，本申请特别涉及下文所公开的式(I)化合物的制备方法，所述化合物是有效的环氧合酶-2抑制剂。
非类固醇性抗炎药物通过对前列腺素G/H合成酶(也称为环氧合酶)的抑制作用而发挥其主要的抗炎、止痛和退热活性、并抑制激素诱导的子宫收缩和某些类型癌的生长。迄今为止，人们仅鉴定了一种形式的环氧合酶的特征，该酶对应于环氧合酶-1或组成酶，因为其最初是在牛的储精囊中被鉴定的。最近，已从鸡、鼠及人源中克隆了第二种诱导形式的环氧合酶(环氧合酶-2)的基因，并对所述基因进行测序和特征鉴定。该酶的不同于目前已从羊、鼠及人源中克隆。测序并进行特征鉴定的环氧合酶-1。第二种形式的环氧合酶(即环氧合酶-2)可以迅速且容易地被许多因子所诱导，所述因子包括细胞分裂素、内毒素、激素、细胞因子和生长因子。因为前列腺素具有生理性和病理性两方面的作用，我们推断组成酶环氧合酶-1主要是负责前列腺素的内源性基础释放，因而在诸如维持胃肠道的完整性及肾血流等生理功能中具有重要作用。相反，我们推断可诱导形式的环氧合酶-2主要负责前列腺素的病理性作用，迅速诱导的酶将产生对诸如炎性因子、激素、生长因子和细胞活素的介质的应答，因此，环氧合酶-2的选择性抑制剂将具有类似于常规非类固醇性抗炎药的抗炎、退热和止痛特性，此外，还将抑制激素诱导的子宫收缩，并具有潜在的抗癌作用，但对诱导某些以所述机理为基础产生副作用的能力被减弱。特别提及的是，所述化合物降低了胃肠道毒性和肾性副作用的可能性，减少了对出血时间的影响，并有可能减弱在阿斯匹林敏感型哮喘病患者中诱发哮喘的能力。
1994年7月21日公开的专利申请WO 94/15932描述了通过二芳基内酯制备二芳基呋喃的多步法，该方法利用了对内酯的酮-酯内环化过程。我们发现，利用所公开方法的方案，由于存在与所需内环化过程竞争的外环化反应，因而产生了大量不需要的副产物。当这些副产物可被适当的分离及纯化技术除去时，我们试图验明可选择的多种方法，及排除所存在的种种困难。
发明概述
本发明包括制备式I化合物的方法，所述化合物用于治疗炎症及其它环氧合酶-2介导的疾病。发明的详细说明
本发明包括制备式I化合物的方法，该化合物可用于治疗炎症和其他环氧合酶-2介导的疾病。
Figure C9519507500092
Ra和Rb是分别独立地从下列基团中选出来的，
(1)氢，和
(2)卤素，其中卤素被限定为氟、溴和氯；
该方法包括：
(a)在非反应性溶剂存在和适宜的碱存在下使式A1化合物与式A2化合物进行反应而得到式A3化合物
Figure C9519507500101
其中X是氯或溴
Figure C9519507500102
对该说明书而言非反应性溶剂包括卤化碳溶剂，这些溶剂如一或二卤代C1-4烷，如二氯甲烷；醚溶剂例如乙醚、二正丁基醚和二异丙基醚，环醚如四氢吡喃和四氢呋喃；芳香族溶剂如苯、甲苯和二甲苯；和包括己烷的C6-10直链、支链或环状的烃溶剂。在此步骤中，非反应性溶剂优选的是乙腈或四氢呋喃。合适的碱包括以下物质，但不限于此，如吡咯、吡啶、吡咯烷、咪唑和二甲基吡啶，二C1-3烷基胺如二异丙基胺和三C1-3烷基胺如三乙胺和二异丙基乙胺，金属氨化物其中金属是钠、钾或锂，包括二-C1-4烷基氨化物如二异丙基氨化锂；C1-4烷基金属如正丁基锂；金属C1-4烷氧化物，如叔丁氧基钾；氢化金属如氢化钠或氢化钾；和金属的碳酸钠和碳酸钾。在此步骤中，适宜的碱，优选的是三乙胺或二异丙基乙胺。
式A1化合物对于式A2化合物的摩尔比是在1∶1.5～1.5∶1间变化，优选的是1∶1～1∶1.2。可以使用过量的式A2化合物。同样地，式A1化合物对于碱的摩尔比一般是1∶1.5～1.5∶1之间变化。优选的是1∶1～1∶1.5。反应步骤一般是在0～50℃的温度范围下进行，优选的是10～25℃，而且反应时间是2～18小时；一般是5～10小时。
(b)在极性有机溶剂中，在强碱存在下使式A3化合物反应得到式B1化合物，
本发明所使用的极性有机溶剂如下，但并不限于此，如N，N-二甲基甲酰胺、叔丁醇、四氢呋喃和二甲基亚砜。优选N，N-二甲基甲酰胺或叔丁醇。同样地强碱包括如下，但不限于此，如金属氨化物，其中的金属是钠、钾或锂，包括二-C1-4烷基氨化物如二异丙基氨化锂；金属C1-4烷氧化物如叔丁氧基钾和氢化金属如氢化钠或氢化钾。优选叔丁氧基化物(如叔丁氧基钾)或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一7烯。
一般而言，优选式A3化合物对于强碱的摩尔比是大约1∶1，但是也可有10％左右的变化。反应步骤可在25～80℃的温度范围内进行，优选的是70℃。该反应过程基本上需要在30分钟～5小时内完成，通常是45分钟～1小时。
(c)在非反应性溶剂(如上定义)存在下使式B1化合物与活化剂反应而得到式C1化合物
其中X2是良好的离去基；
本发明所使用活化剂如下，但不限于此，如PBr3；PCl5；POCl3；(PhO)2P(O)Cl；MeSO2Cl；4-MePhSO2Cl；在三-C1-4烷基胺，如三乙胺存在下的4-MePhSO2Cl，和在如三乙胺的C1-4烷胺存在下的(CF3SO2)2O；(FSO2)2O。相应地X2是如下定义的物质，但不限于此，如氟代磺酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、Br、Cl、OP(O)(PhO)2和OSO2CF3。这就是选择的能将一个所希望的离去基结合在式C1化合物上的活化剂。在此步骤中，惰性溶剂优选的是二氯甲烷，乙腈或四氢呋喃。
通常，式B1化合物对于活化剂的摩尔比是大约1.2∶1～1∶1.2，但是也可以使用其他添加剂。同样地式B1化合物对碱的摩尔比是1∶1～1∶1.5，优选的是1∶1.2。反应可以在-10～50℃的温度范围内进行，优选的是0～25℃，并且在5分钟～5小时内使反应基本完成，通常在30分钟～2小时内。
(d)使式C1化合物与式D2化合物偶合
Figure C9519507500121
其中n是0、1或2；
R1和R2是独立地从H或C1-4烷基中选择出来的，或者R1和R2与它们相连的原子连接在一起，形成下式化合物，
Figure C9519507500122
其中G是饱和或不饱和的5、6、7个原子的单链碳环，
偶合步骤是在偶合溶剂中，在偶合碱和过渡金属催化剂存在下进行，而得到式D3化合物
Figure C9519507500131
其中n是0或1，氧化式D3化合物而得到式I化合物。
就本说明书而言偶合碱包括了以下物质，但不限于此，如金属氢氧化物，包括了钡、钾、钠或锂，铊的氢氧化物；金属的C1-4烷氧化物如钠、钾或锂的叔丁氧化物；和金属的碳酸盐，如钾或钠的碳酸盐。偶合溶剂包括二-C1-3烷基甲酰胺如二甲基甲酰胺，二-C1-3烷基亚砜如二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮，N-乙基吡咯烷酮和环丁砜以及卤化碳溶剂，这些如一或二-卤代C1-4烷基的溶剂包括有二氯甲烷；醚溶剂如乙醚、二正丁基和二异丙基醚、环醚如四氢吡喃和四氢呋喃；芳香族溶剂如苯、甲苯和二甲苯；和包括己烷的C6-10直链、支链或环烃溶剂。
就本说明书而言，过渡金属催化剂是Pd°催化剂，包括Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3，其中的dba定义为二亚苄基丙酮(dibenzyledineacetone)和Pd(三苯基膦)4。根据本专业人员的经验也可以使用其他的标准等同的配位体。也可以使用PdII催化剂包括Pd(OAc)2和PdCl2。也可以使用镍催化剂。
通常式C1化合物对式D2化合物的摩尔比是1.5∶1～1∶1.5；优选的是1∶1.2。可以使用过量的D2。同样地式C1化合物对于过渡金属的摩尔比一般是1∶0.02～1∶0.10，优选大约1∶0.05。反应步骤可以在30～80℃下进行；优选的是57～62℃并且使反应在2～20小时内进行基本完成，一般在4～5小时内。
当R1和R2连接在一起时是如下化合物
氧化反应可以通过一些公知的技术完成。例如加拿大化学杂志( Can. J.Chem.)59，720(1981)，加拿大化学杂志( Can.J.Chem.)60，618(1982)，化学会杂志( J.Chem.Soc.)(C)1969，233，有机化学杂志( J.Org.Chem.)28，1140(1963)，Org， Prep.Proceed.Int，13，137(1981)，有机化学杂志( J.Org.Chem.)50，1544，(1985)， Chem. Ber.，119，269，(1986)，和 Synthesis，1015，1987.我们发现在二相溶剂中用臭氧进行氧化可以得到意想不到的效果，可以将不需要的反应氧化控制在最小。在该步骤中，对于每摩尔式D3化合物可以使用2到5当量或更多的氧化剂。二相溶剂包括如下的，但不限于此如：甲醇-水、二氯甲烷-水和甲苯-水。此外，当使用二相溶剂系统时，也可以将相转移催化剂如四C1-4烷基铵氯化物或者它的盐(如四-正丁基铵盐、Aliquat336，Triton B)或者聚乙二醇试剂(如TWEEN 40)添加到反应混合物中(总体积的0～5％)。反应在10～35℃可容易地进行，优选的是25℃而且反应进行到基本完成需要5～15小时；一般是4～5小时。
优选的Ra和Rb分别独立地是氢或氟。其他的选择公开在表1中。
最优选的式I化合物是，
3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲硫酰)苯基)-2-(5H)-呋喃酮和
3-苯基-4-(4-(甲硫酰)苯基)-2-(5H)-呋喃酮。
式D2的试剂化合物是通过在非反应性溶剂中(如上所定义)，使式E1化合物与C1-4烷基锂反应而制得，得到式D2化合物，如下列表中所示：
Figure C9519507500151
其中X3是氯或溴。合成路线图
概要地说，E1用正丁基锂金属化；而后硼化，例如用B(O-i-丙基)3；再进行酸化得到E4。进一步与R1OH和R2OH反应提供中间体硼酯，其中R1和R2如上述定义。
式I化合物用作消除由于各种疾病引起的疼痛、发热和发炎，这些疾病包括风湿性发热、与流感或其他的病毒感染有关的症状、、一般感冒、轻微的背和颈疼、痛经、头疼、牙痛、扭伤和紧张、肌炎、神经疼、滑膜炎、关节炎，这其中包括类风湿变性骨节关节炎、(骨节炎)、痛风和类风湿性脊椎炎、脊椎颈脉炎、损伤和外科牙齿和手术引起的疼痛。此外，这些化合物可以抑制细胞瘤的转移和肿块的生长，因而它能用于治疗癌症，式I化合物也可用于治疗痴呆，其中包括早老性和老年性痴呆，特别是与爱金森病有关的疾病(即Alzbeimer′s dementia)。
根据式I化合物对于环氧合酶-2超过如上所定义的环氧合酶-1(COX-1)的高环氧合酶-2(COX-2)活性和/或其选择性，式I的化合物证明是常规非甾类抗炎药物(NSAID′S)的替代物，特别是如所述非甾类抗炎药物可以反指示，如在患有消化性溃疡、胃炎，节段性回肠炎、溃疡性结肠炎，憩室炎的患者或有胃肠损伤周期性发作史的患者；GI出血，凝血失调包括贫血如血凝血酶原过少，haemophilia或其它出血问题(包括于血小板减少或血小板功能损伤有关的那些)患者；肾疾病(如肾功能损伤)患者；在外科手术或服用抗凝剂前的那些；和对NASID诱导的哮喘敏感的那些。
本发明的化合物是环氧合酶-2的抑制剂，并因此可用于治疗上述环氧合酶-2介导的疾病。通过其选择性地抑制环氧合酶-2超过环氧合酶-1的能力来说明其活性。因此，在一个实验中，通过测量存在花生四烯酸、环氧合酶-1或环氧合酶-2和式I化合物条件下合成的前列腺素E2(PGE2)的量可以说明本发明化合物治疗环氧合酶介导的疾病的能力。IC50值代表与未抑制的对照相比，使PGE2合成降低50％所需的抑制剂浓度。为了说明该方面，我们已发现在抑制COX-2方面，实施例的化合物比它们在抑制COX-1时更有效100倍。另外，它们均有1nM-1μM的COX-2 IC50。通过比较，异丁苯丙酸对COX-2的IC50为1μM，消炎痛对COX-2的IC50约为100nM。
为了治疗任何这些环氧合酶介导的疾病，式I的化合物可以口服，局部，不经肠施用，以含常规非毒性药物可接受的载体，佐剂和赋形剂的剂量单位制剂通过吸入喷雾或直肠给药。本文所用术语不经肠包括皮下注射，静脉内，肌肉内，胸骨内注射或输注技术。除治疗恒温动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等外，本发明的化合物在治疗人时是有效的。
如上所述，用于治疗环氧合酶-2介导的上述疾病的药物组合物可以选择性地包括一种或多种上述所列的成分。
含活性成分的药物组合物可以是适宜口服的形式，例如片剂、糖片剂、锭剂、水或油悬浮液，分散粉末或颗粒，乳剂，硬或软胶囊，或糖浆或酏剂。可以用本领域用于制备药物组合物的任何已知方法制备用于口服的组合物，所述组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、色素和防腐剂的试剂用以提供药物学上口的和可口的制品。片剂含有与适宜于制备片剂的非毒性药物学可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸和粘合剂如淀粉，明胶、阿拉伯树胶。和润滑剂如硬脂酸镁。硬脂酸或滑石，所述片剂可以是不包被的，或可以用已知技术将其包被用以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，由此提供更长的维持作用。例如，可以使用时间延缓物质例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以用在US 4256108；4166452和4265874描述的技术将其包被以形成用于控制释放的等渗治疗片剂。
用于口服的制剂可以是硬明胶胶囊，其中将所述活性成分于惰性固体稀释剂，例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土混合，或是软明胶胶囊其中将活性成分于水或油基质，例如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液含有与适宜于制备水悬浮液的赋形剂混合的活性物质。所述赋形剂是悬浮剂，如羧甲基-纤维素钠，甲基纤维素，羟基丙基甲纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶，阿拉伯树胶；分散或湿润剂可以是天然产生的磷脂，如卵磷脂，或烯化氧于脂肪酸的缩合产物，例如硬脂酸聚氧化烯酯，或环氧乙烷于长链脂族醇的缩合产物，例如十七碳烯氧十六醇，或环氧乙烷。与来自脂肪酸和己炔醇的部分酯，如聚氧乙烯山梨糖醇单脂的缩合产物，或者环氧乙烷与来自脂肪酸和己炔醇无水物的部分酯，例如聚乙烯山梨醇酐单油酸酯的缩合物。水溶性悬浮液也可以含有一种或更多种的防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯，或正丙酯，一种或更多种的着色剂，一种或更多种的香味剂和一种或更多种的甜味剂，如蔗糖、糖精或甜精。
油性悬浮液可通过将活性组分悬浮在植物油中得到，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或者悬浮在矿物油，例如液体石蜡中而得到。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂腊、固体石蜡或十六醇。为了提供可口的口服液也可添加如上的甜味剂和香味剂。这些组合物中可以添加抗氧化剂例如抗坏血酸以便于贮存。
适用于通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或湿润剂，悬浮剂和一种或更多防腐剂混合的活性成分。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可以使用上述已描述的物质。也可以存在添加的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以水包油乳化液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或者矿物油例如液体石蜡或它们的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的磷酯，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖酐生成的酯类或部分酯类，例如脱水山梨醇单油酸酯，和上述部分酯与环氧乙烷的缩聚物，例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。此乳化液也可以含有甜味剂和矫味剂。
用甜味剂可以制成糖浆和酏剂，上述的甜味剂有丙三醇。丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂中也可以含有缓和剂、防腐剂和矫味剂和着色剂。这些药用组合物可以作成无菌的注射液或口服悬浮液。这些悬浮液可以按照公知的方法制备，如使用合适的上面所述的分散或润湿剂和悬浮剂。无菌注射液制剂也可以是在非毒性的肠外可接受的稀释剂或溶剂如用1，3-丁二醇制得的无菌注射液或者悬浮液。其中可使用的载体和溶剂可以使用水，林格液和等渗透的氯化钠溶液。此外，消毒的、固定油通常可以作为溶剂或悬浮介质而使用。为此，任何的无味固定油都可以使用，这包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸也可以用于注射液的制备。
对于直肠给药式I化合物也可以作成栓剂给药。这些组合物可以通过药物与适宜的非刺激性赋形剂混合而制备，上述赋形剂在通常温度下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此在直肠内将熔化释放出药物。这些物质是可可油和聚乙二醇。
含有式I化合物物的乳膏、软膏、胶冻、溶液或悬浮液等可用于医药方面(对于本申请而言在这些医药的应用中也包括口腔洗液或漱液。
在治疗上述的疾病时，所使用的药剂量每天大约为0.01mg到大约140mg/公斤体重。或者每天是大约为0.5mg到大约7g/患者。例如，通过按公斤体重，每日服用大约0.01～50mg的化合物量或者是每个患者，每日服用大约0.5mg～3.5g的化合物量，可以有效地治疗发炎。
根据治疗对象和服用的方式，可以与载体结合的生成单一剂型活性组分的量可以不断地变化。例如，用于人的口服制剂可以含有0.5mg～5g的与适当和常用量载体物质结合了的活性剂，上述活性剂可在全部组合物量的大约5％～95％间变化。单一剂型一般含有1mg～500mg的活性组分，一般是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
生物活性鉴定试验
典型白鼠脚掌浮肿的鉴定报告
将雄性Sprague-Dawley小鼠(150～200g)断食一夜，并且上午9～10点分别给它们投与载体(5％吐温80或1％ methocel)或试验化合物。一个小时后，小鼠的后脚踝上部，用一个永久性标记器画出记号，以便监视脚的区域。使用体积描记器(Ugo-Basile，Italy)，根据排出水的原理测定脚踝的体积(V0h)。然后，使用带有25一刻度针(即每个脚掌为500μg角叉菜胶)向动物的脚掌内注射50μl的角叉菜胶盐水液、三小时后，测定脚掌体积(V3h)并计算出脚掌体积的增加(V3h-V0h)。用CO2将动物窒息死后，记录胃有无损伤。胃的记录是以毫米表示伤害部的总和。浮肿的脚掌与载体对照组进行比较，将对照组的体积作为100％并计算出抑制百分数。因为用NSAIDs得到60-70％抑制率(脚掌浮肿)的最大值，所以ED30值被用作比较。所有的处理组都编号，用以消除观察的误差。按此报告书，消炎痛的ED30是1.0mg/kg。代表性的结果表示在表1中。表1
Figure C9519507500201
Figure C9519507500211
通过以下实施例说明本发明，但是本发明不限于此。除非有特殊的说明。
(i)所有的操作是在室温和大气温度下进行，即温度范围是18-25℃；在减压(600-4000帕斯卡：4.5-30mmHg)下，用到60℃的浴温，在旋转蒸发器上蒸发溶剂；反应过程是薄层色谱(TLC)或高压液相色谱(HPLC)监测，而反应时间只是在说明时提供；熔点是未校准的并且用“d”表示分解；给出的熔点是如上所述制备的物质熔点；多态型将导致在一些制备中原料以不同的熔点而分离；最终产品的结构和纯度至少通过下述之一的技术来测定：TLC、质谱、核磁共振(NMR)谱或者微量分析数据；产率只是在说明时给出；NMR数据主要是以鉴定质子的数据(δ)值形式给出，作为内部标准给出相对于四甲基硅烷(TMS)的每ppm部分，是用指定溶剂在300MHz或400MHz下测定；一般使用的缩写符号：s，单峰；d，双峰；t，三峰；m，多重峰；br，宽峰等，另外，“Ar”表示芳香族符号；化学符号具有它们通常的定义；还使用以下的缩写，V(体积)、W(重量)、b.p(沸点)、m.p(熔点)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、e.g(当量)。
以下的缩略语表示的意义：
Ac＝乙酰基
Bn＝苄基
DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一7-烯
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
Et3N＝三乙胺
LDA＝二异丙胺锂
Ms＝甲磺酰SO2Me
MsO＝甲磺酰盐
NSAID＝非甾族抗炎药
OXONE＝2KHSO5·KHSO4·K2SO4
Ph＝苯基
r.t.＝室温
rac＝消旋体
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱
Pd(triphenyl-P)4＝Pd(三苯基膦)4 AlKyl Group Abbreviations
Me＝甲基
Et＝乙基
n-Pr＝正丙基
i-Pr＝异丙基
n-Bu＝正丁基
i-Bu＝异丁基
s-Bu＝仲丁基
t-Bu＝叔丁基
c-Pr＝环丙基
c-Bu＝环丁基
c-Pen＝环戊基
c-Hex＝环己基
实施例1
3-苯基-4-(4-甲磺酰基)苯基-2-(5H)-呋喃酮 步骤A制备酯
向搅拌的苯乙酸(100g，1当量)和溴代乙酸乙酯(77.4mL，0.95当量)在THF(100mL)的溶液中，添加三乙胺(107.5mL，1.05当量)，在60℃下，对得到的混合物加热1小时(氮气氛中)，冷却混合物到25℃，然后将其倾入搅拌下的乙酸乙酯(1000mL)和水(1000mL)的混合液中。分层，水层用乙酸乙酯(600mL)萃取，合并的有机萃取液用碳酸氢钠水溶液(500mL)和盐水(300mL)洗涤，在减压下除去溶剂得到酯(145g，94％)。1H nmr，300MHz，CDCl3，1.25(3H，t，J＝7Hz)，3.75(2H，s)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，s)，7.2-7.4(5H，m)。
步骤B：制备特窗酸
25℃下(氮气氛中)，向搅拌的叔丁醇钾(10g，1当量)在叔丁醇(80mL)的溶液中，添加该酯(10g，1当量)。将混合物加热到70℃60分钟。然后加入水(100mL)和甲基叔丁基醚(100mL)。分层，有机层用水(50mL)萃取。合并的有机萃取液用甲基叔丁基醚(50mL)洗涤，而后用2N的盐酸水溶液酸化到pH为4。得到的白色的沉淀用吸滤法进行过滤并干燥，得到特窗酸(5.65g，72％)。1H nmr(300MHz，DMSO)，4.75(s，2H)，7.22(1H，t，J＝8Hz)，7.45(2H，t，J＝8Hz)，7.9(2H，d，J＝8Hz)。
步骤C：制备三氟甲基磺酸酯
向冷却(0℃)的、搅拌的特窗酸(680mg，1当量)在二氯甲烷(10mL)溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.74mL，1.1当量)，接着加入三氟甲磺酰酐(0.65mL，1当量)(氮气氛中)。在0℃下搅拌该溶液10分钟，然后将其倾入搅拌的水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)中。分层，有机层用1N的盐酸(10mL)然后用水(10mL)洗涤，除去溶剂得到黄色油状的三氟甲基磺酸酯(在-10℃下储存凝固)。1H nmr，(300MHz，CDCl3)5.08(2H，s)，7.4-7.5(3H，m)，7.7-7.8(2H，m)。
步骤D：溴化物的制备
将三氟甲基磺酸酯(15.3g，1当量)和溴化锂(25g，5当量)在丙酮中(100mL)的溶液在50℃下加热30分钟(氮气氛中)，混合物冷却到25℃，而后在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)中分配。用乙酸乙酯(50mL)萃取水层，合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，而后浓缩得到溴化物(11.28g，90％)。1H nmr，(300MHz，CDCl3)，4.85(2H，s)，7.4-7.5(3H，m)，7.7-7.8(2H，m)。
步骤E：4-甲硫基-苯硼酸的制备
Figure C9519507500282
向冷却(-75℃～-78℃)的、搅拌的4-溴硫代苯甲醚(20g，1当量)和三异丙基硼酸盐(33mL，1.45当量)在无水的THF(350mL)溶液中，3小时内缓慢地加入正丁基锂溶液(在己烷中1.5M)(氮气氛中)。将得到的混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在1小时内加热到25℃。缓慢地加入硫酸水溶液(2M、200mL)(在添加中内部温度升高到30℃)，混合物在25℃下搅拌2小时。分层，水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机萃取液浓缩到大约30mL，而后向得到的浆液中加入水(100mL)，搅拌混合物10小时，再过滤固体并用甲苯洗涤和用吸滤干燥，得到硼酸(15.9g，95％)。1H nmr，(300MHz，DMSO)，2.5(3H，s)，7.18(2H，d，J＝8Hz)，7.70(2H，d，J＝8Hz)，7.95(2H，brs)。
步骤F：用三氟甲基磺酸酯制备3-苯基-4-(甲硫基)苯基-2-(5H)-呋喃酮
Figure C9519507500291
向三氟甲基磺酸酯(465mg，1当量)、Pd(三-苯基-P)4(87mg，0.05当量)在脱气甲苯(3mL)的溶液中(氮气氛中)加入碳酸钠水溶液(2.1当量，1.6mL的2M溶液)，将搅拌的混合物加热到60℃。一批加入硼酸(304mg，1.2当量)的乙醇(1.6mL)液。加热得到的混合物2小时，将混合物冷却到25℃，而后在乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)中分配。然后浓缩有机层得到粗油，再经过硅胶色谱(30％ EtOAc-70％己烷)得到呋喃酮(317mg，70％)。1H nmr，(300MHz，CDCl3)2.5(3H，s)，5.17(2H，s)，7.16(2H，d，J＝8Hz)，7.23(2H，d，J＝8Hz)，7.35-7.45(5H，m)。
用溴化物制备3-苯基-4-(甲硫基)苯基-2-(5H)-呋喃酮
向溴化物(234mg，1当量)、Pd(PPh3)4(55mg，0.05当量)在脱气甲苯(2mL)的溶液中(氮气氛中)加入碳酸钠溶液(2.1当量，1.0mL的2M溶液)和水(1mL)，而后将搅拌的混合物加热到60℃。一批加入硼酸(198mg，1.2当量)的乙醇(0.75mL)溶液。得到的混合物在60℃下加热9小时，将混合物冷却到25℃，在乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)中分配。然后浓缩有机层得到粗油，再经过硅胶色谱(30％EtOAc-70％己烷)得到呋喃酮(265mg，90％)。
步骤G：制备3-苯基-4-(4-甲磺酰基)苯基-2(5H)-呋喃酮
在25℃下，将硫化物(1g)和溴化四丁基铵(0.034g)溶解在二氯乙烷(15mL)中，加入水(25ml)和过硫酸氢钾制剂(2.7g)，而后在25-30℃下保持温度24小时。分离有机层并用水(20mL)洗涤真空下浓缩有机层到干品，得到所需的砜(0.9g)。实施例2
3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2(5H)-呋喃酮
用实施例1描述的方法，通过下式3，4-二-氟酯的取代在实施例1步骤A中的酯，制备标题化合物
Figure C9519507500301

Claims (12)

1.制备式I化合物的方法，
Figure C9519507500021
Ra和Rb分别独立地从以下基团中选出，包括
(1)氢，和
(2)卤素
该方法包括用式D2化合物偶合式C1化合物
其中X2是离去基，
Figure C9519507500031
其中，n是0、1或2，
R1和R2各自独立地选自H或C1-4烷基，或者R1和R2通过与和它们相连的原子连接，共同形成下式的化合物，
其中，G是单环的饱和或不饱和的5、6或7元碳环，
在偶合溶剂中、偶合碱和过渡金属催化剂存在下进行偶合，得到式D3化合物，
其中n是0或1，
氧化式D3化合物得到式I化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中的偶合溶剂是甲苯或二乙氧基甲烷；偶合碱是碳酸钾或碳酸钠；过渡金属催化剂是Pd(三-苯基-P)4。
3.根据权利要求2的方法，其中n是0；
R1和R2各自独立地选自H或C1-4烷基，和在55-62℃进行偶合。
4.根据权利要求1的方法，其中还包括在非反应性溶剂中，用活化剂与式B1化合物进行反应的步骤，得到式C1化合物，
Figure C9519507500041
其中X2是离去基。
5.根据权利要求4的方法，其中的偶合溶剂是甲苯或二乙氧基甲烷；偶合碱是碳酸钾或碳酸钠；过渡金属催化剂是Pd(三-苯基-P)4；非反应性溶剂是乙腈或四氢呋喃，和活化剂是在三-C1-4烷基胺存在下的PBr3或PCl5或POCl3或(PhO)2P(O)Cl或MeSO2Cl或4-MePhSO2Cl，或在三-C1-4烷基胺存在下的(CF3SO2)2O或(FSO2)O。
6.根据权利要求4的方法，其中n是0，X2是氯或溴，
R1和R2各自独立地选自H或C1-4烷基，和在55-62℃进行偶合，和在0-25℃进行式B1化合物与活化剂的反应。
7.根据权利要求4的方法，其中还包括在极性有机溶剂中，在强碱存在下使式A3化合物反应的步骤得到式B1化合物，在非反应性溶剂中使B1化合物与活化剂进行反应得到C1化合物，
Figure C9519507500052
其中，X2是离去基。
8.根据权利要求7的方法，其中偶合溶剂是甲苯或二乙氧基甲烷；偶合碱是碳酸钾或碳酸钠；过渡金属催化剂是Pd(三-苯基-P)4；用过硫酸氢钾制剂进行氧化；非反应性溶剂是乙腈或四氢呋喃，活化剂是在三-C1-4烷基胺存在下的PBr3或PCl5或POCl3或(PhO)2P(O)Cl或MeSO2Cl或4-MePhSO2Cl，或在三-C1-4烷基胺存在下的(CF3SO2)2O或(FSO2)O，极性有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺或叔丁醇；强碱是钠或钾的C1-4烷氧化物。
9.根据权利要求8的方法，其中，n是0；
X2是溴或氯，
R1和R2各自独立地选自H或C1-4烷基，和在55-62℃进行偶合，在0-25℃进行式B1化合物与活化剂的反应，和在68-72℃进行式A3化合物与强碱的反应。
10.根据权利要求7的方法，其中还包括在非反应性溶剂中和适宜的碱存在下，使式A1化合物与式A2化合物反应的步骤得到式A3化合物，
Figure C9519507500061
其中X是氯或溴，
Figure C9519507500062
在极性有机溶剂中，在强碱存在下使式A3化合物反应得到式B1化合物，
在非反应性溶剂中，使式B1化合物与活化剂反应得到式C1化合物，
其中，X2是离去基。
11.根据权利要求10的方法，其中偶合溶剂是甲苯或二乙氧基甲烷；偶合碱是碳酸钾或碳酸钠；过渡金属催化剂是Pd(三-苯基-P)4；非反应性溶剂是乙腈或四氢呋喃；活化剂是在三-C1-4烷基胺存在下的PBr3或PCl5或POCl3或(PhO)2P(O)Cl或MeSO2Cl或4-MePhSO2Cl，或在三-C1-4烷基胺存在下的(CF3SO2)2O或(FSO2)O，极性有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺或叔丁醇；强碱是钠或钾的C1-4烷氧化物。
12.根据权利要求11的方法，其中，n是0；X2是溴或氯，R1和R2各自独立地选自H或C1-4烷基，和在55-62℃进行偶合，在0-25℃进行式B1化合物与活化剂的反应，在68-72℃进行式A3化合物与强碱的反应，在0-25℃进行A1与A2化合物的反应。
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