CN1102586C - β位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯及其固相合成法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种β位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯及其固相合成法。即在有机溶剂中,在碱存在的条件下,将烷基、羧基以及酯基取代的芳基碘或溴偶联到树脂上。在钯催化下,与相应的联二烯酸R2C=C=C(R1)COOH发生成环反应,从而得到固相负载的β位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯;在Lewis酸存在下,这些高聚物负载的内脂被高产率、高纯度地从固相树脂上洗脱,得到β位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯,此类化合物可开发为药物和农药,该方法合成简便、成本低廉,有良好的应用前景。
Description
本发明涉及一种β位含有芳基取代基的五员环不饱和内酯及其合成方法,即γ-丁烯酸内酯及其固相合成法。
五员不饱和内酯环是天然产物中最常见的结构成份之一,具有多种重要的生理活性。例如,抗菌消炎、抗真菌、抗肿瘤,以及调节种子发芽和植物生长等,在医药及农药等方面有巨大的开发利用价值。长久以来,人们一直在设想如何建立这类化合物的分子库,从而系统地进行生物活性的筛选。而β位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯具有其独特的生理活性,怎样简便而高效地合成此类化合物?可γ-丁烯酸内酯传统的合成方法都是基于溶液相间的反应,例如,(1)文献T.L.1987,28,2233和Chem.Commun.1987,649中报道的金属羰基络合物与炔烃的反应的方法;(2)文献Synthesis1987,389中报道的3-羟基-1-烯羧酸的内酯化的合成法;(3)文献Organometallics 1988,7,1013中报道的环状酸酐的选择性还原法(4)文献J.O.C.1988,53,2773.中报道的区域选择地氧化取代的呋喃法;(5)文献J.O.C.1996,61,3238.中报道的钯催化下,3-碘代-2(Z)-丙烯醇羰基内酯化反应合成方法;(6)文献.J.O.C.1997,62,5684.和J.O.C.1997,62,3422中报道的零价钯催化的2-炔醇的羰基环化反应;(7)文献T.L.1989,30,7469中报道的2’-溴代烷基炔酸酯的自由基环化反应;(8)文献T.L.1985,26,4811中报道的在Ag+或亲电试剂诱导下,2,3-联二烯酸的自成环反应;(9)文献J.O.C.1995,60,796中报道的零价钯催化下,2,3-联二烯酸与芳基卤化物的偶连环化反应。(10)麻生明、吴树林等在专利99119945.6中公开了由卤化铜和卤化亚铜参与的2,3-联二烯酸环化反应合成β-卤代丁烯酸内酯的方法,为廉价高选择性合成某些生理活性的丁烯酸内酯化合物提供了现实的途径。尽管如此,姑且不提有些方法要使用昂贵的试剂,有些给出了不理想的产率,即使它们对于合成某个或数个化合物可能是有效的,但是要迅速方便地得到大量具有母体结构的不同化合物,却是费时的,几乎是不可能的。
本发明的目的就是提供一类β位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯,其分子通式如下:其中R1、R2=H、烷基、其中烷基为CnH2n+1、n=1-7,R3、R4=H、烷基、酯基、羧基、乙酰氧甲基,其中烷基为CnH2n+1、n=1-7。
本发明的另一目的就是提供此类化合物的相应的合成方法,即在有机溶剂中,含有相应的基团的2,3-联烯酸,与含有相应芳基取代基卤化物的树脂,在碱和钯催化剂的催化下反应,得到相应的树脂负载的β位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯;再在路易斯酸(Lewis酸)存在下,通过有机溶剂洗脱,得到β位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯。反应方程式:其中X=Br、I;R1、R2=H、烷基、其中烷基为CnH2n+1、n=1-7;R3、R4=H、烷基、酯基、羧基、乙酰氧甲基,其中烷基为CnH2n+1、n=1-7。
具体反应步骤如下:
(1)含有相应芳基取代基卤化物的树脂负载:在有机溶剂
中,含有相应芳基取代基卤化物,在碱、60-100℃的条
件下与树脂反应12-24小时,可将含有相应芳基取代基
卤化物负载在树脂上,推荐温度为80℃;
(2)合成树脂负载的β位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内
酯:在钯催化下,树脂负载含有相应芳基取代基卤化物与
相应的联二烯酸R2C=C=C(R1)COOH在60-80℃和碱存在的
条件下,反应72-96小时,发生成环反应,从而得到树
脂负载的β位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯,推荐温
度为70℃;
(3)树脂洗脱得β位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯:在路
易斯酸(Lewis酸)存在下,将树脂负载的β位含有芳基取代
基的γ-丁烯酸内酯加入有机溶剂中,室温搅拌2-12小时,
高产率、高纯度得到β位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯。其中树脂为Merrifield树脂、Wary树脂、Rink树脂,有机溶剂包括CH3CN,四氢呋喃(THF),N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基乙酰胺(DMA),甲苯等;碱包括碳酸钾/钠/铯,叔丁醇钾/钠,二异丙基乙基胺,三乙胺等,碱的用量4-8摩尔倍;
2,3-联烯酸通常需要2-6摩尔倍,钯催化剂为四(三苯基膦)钯,Pd2(dba)3·CHCl3/PPh3(dba即反式1,5-苯基-1,4-戊二烯-3-酮,结构式为
)、Pd(OAc)2/PPh3、PdCl2/PPh3;其中碱:2,3-联烯酸的摩尔比=2-4∶1;钯催化剂摩尔百分比用量为10%-30%;其中2,3-联烯酸∶高聚物负载的芳基卤化物∶钯催化剂的摩尔比=4∶1∶0.1;
Lewis酸包括FeCl3,ZnCl2,AlCl3,ZnBr2,SnCl4,TiCl4,ZrCl4,其用量为3-10摩尔倍。
本发明与已有的合成方法相比,具有以下特点:
1.使用了过量的联烯酸,使反应产率大大提高,高于溶液相的
产率;
2.大大简化了反应操作,尤其是分离纯化。只需经过简单地
过滤、洗涤,粗产物的纯度就能达到90%左右;
3.所有投料和后处理都非常类似,易于自动化;
4.使用了廉价的Merrifield树脂和一些常用的碱和无机盐,
其中无机盐作为Lewis酸,成本低廉,有良好的应用前景。
以下实施例有助于理解本发明,但不限于本发明的内容:
实施例1
将2.0-2.5毫摩尔倍/克Merrifield树脂加入到80毫升DMF中,室温搅拌10分钟后,依次加入1.5摩尔倍对碘苯甲酸,3.0摩尔倍的碳酸钾,升温到80℃,搅拌18小时。然后冷至室温,过滤,依次用20毫升DMF,20毫升DMF/H2O,20毫升H2O,20毫升DMF,20毫升MeOH洗涤树脂,真空干燥过夜,得到树脂负载的对碘苯甲酸酯4.12克,产率93%。
将1.64毫摩尔倍/克上述步骤制备的树脂加入到4毫升无水乙腈中,在氮气保护下依次加入4.0摩尔倍2,3-二烯十一酸,8.0摩尔倍二异丙基乙基胺和15mol%四(三苯基膦)钯,70℃条件下反应三天。然后冷至室温,过滤,依次用5毫升DMF,5毫升DMF/H2O,5毫升H2O,5毫升DMF,5毫升THF,10毫升MeOH洗涤树脂,真空干燥过夜,得到树脂负载的γ-丁烯酸内酯101毫克,产率100%。
将1.50毫摩尔倍/克步骤2制备的树脂加入到2毫升二氯甲烷中膨胀30分钟后,用冰水浴冷至0℃。将含有0.6摩尔倍无水三氯化铝的0.3摩尔/升硝基甲烷液迅速加入到上述体系中,0℃下搅拌30分钟,过滤。用乙酸乙酯洗涤树脂三次,将滤液转移到分液漏斗中,用0.5N盐酸溶液洗涤两次。水溶液用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,干燥,浓缩至干,得到产物30毫克5-正庚基-4-(4’-羟基羰基苯)-2(5氢)-呋喃酮:产率99%,纯度93%,固体。1H NMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.18(d,J=8.4Hz,2H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),6.66(s,1H),5.84(dt,J=5.9,1.5Hz,1H),1.27-1.75(m,12H),0.91(t,J=7.0Hz,3H);MS(m/e)303(M++1,26),302(M+,27),204(100);HRMS C18H22O4:
计算值302.1512,
实测值302.1507。
实施例2
将2.5毫摩尔倍/克Merrifield树脂加入到80毫升DMF中,室温搅拌10分钟后,依次加入1.5摩尔倍对溴苯甲酸,3.0摩尔倍的碳酸钠,升温到70℃,搅拌20小时。然后冷至室温,过滤,依次用20毫升DMF,20毫升DMF/H2O,20毫升H2O,20毫升DMF,20毫升MeOH洗涤树脂,真空干燥过夜,得到树脂负载的对溴苯甲酸酯,产率93%。
将1.64毫摩尔倍/克上述步骤制备的树脂加入到4毫升无水乙腈中,在氮气保护下依次加入4.0摩尔倍2,3-二烯辛酸,8.0摩尔倍三乙胺和20mol%Pd2(dba)3·CHCl3/PPh3,70℃条件下反应三天。然后冷至室温,过滤,依次用5毫升DMF,5毫升DMF/H2O,5毫升H2O,5毫升DMF,5毫升THF,10毫升MeOH洗涤树脂,真空干燥过夜,得到树脂负载的γ-丁烯酸内酯,产率100%。
将1.50毫摩尔倍/克步骤2制备的树脂加入到2毫升二氯甲烷中膨胀30分钟后,用冰水浴冷至0℃。将含有0.6摩尔倍无水ZnCl2的0.3摩尔/升硝基甲烷液迅速加入到上述体系中,0℃下搅拌30分钟,过滤。用乙酸乙酯洗涤树脂三次,将滤液转移到分液漏斗中,用0.5N盐酸溶液洗涤两次。水溶液用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,干燥,浓缩至干,得到产物5-正丁基-4-(4’-羟基羰基苯)-2(5氢)-呋喃酮:产率93%,纯度95%,固体。1H NMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.20(d,J=8.5Hz,2H),7.87(d,J=8.5Hz,2H),6.63(d,J=1.5Hz,1H),5.81(dt,J=7.5,1.5Hz,1H),1.54-1.71(m,1H),1.25-1.41(m,5H),0.89(t,J=7.0Hz,3H);MS(m/e)261(M++1,19),260(M+,12),204(100);HRMS C15H16O4:
计算值260.1044,
实测值260.1051。
实施例3
反应步骤同实施例1,所不同的是步骤1所用的树脂为wary树脂,碱为4.0摩尔倍的叔丁醇钾,温度为90℃;步骤2有机溶剂为DMA,6.0摩尔倍2,3-二烯癸酸,6.0摩尔倍的碳酸钠,钯催化剂为25mol%d的Pd(OAc)2/PPh3,反应温度为80℃;Lewis酸为0.4摩尔倍的FeCl3产物为:5-环己基-4-(4’-羟基羰基苯)-2(5氢)-呋喃酮:产率100%,纯度94%,固体。1H NMR(400MHz,CD3COCD3)δ8.15(d,J=8.4Hz,2H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),6.57(br s,1H),5.75(br s,1H),0.80-2.00(m,11H);MS(m/e)286(M+,4),204(100);HRMS C17H18O4:
计算值286.1200,
实测值286.1188。
实施例4
反应步骤同实施例2,所不同的是步骤1所用的树脂为Link树脂,碱为4.0摩尔倍的碳酸铯,温度为60℃;步骤2有机溶剂为THF,3.0当量2-甲基-2,3-二烯癸酸,6.0摩尔倍的三乙胺,钯催化剂为10mol%的PdCl2/PPh3,反应温度为70℃;Lewis酸为0.2摩尔倍的SnCl4产物为:5-正己基-4-(4’-羟基羰基苯)-3-甲基-2(5氢)-呋喃酮:产率84%,纯度85%,固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.3Hz,2H),5.27-5.32(m,1H),1.99(s,3H),1.63-1.78(m,1H),1.18-1.33(m,9H),0.80(t,J=6.8Hz,3H);MS(m/e)302(M+,10),115(100);HRMS C18H22O4
计算值302.1512,
实测值302.1496。
实施例5
反应步骤同实施例2,所不同的步骤1所加入的卤化物为邻碘苯甲酸,碱为6.0摩尔倍的叔丁醇钠,温度为80℃;步骤2有机溶剂为甲苯,6.0摩尔倍的三乙胺,钯催化剂为30mol%的PdCl2/PPh3,反应温度为60℃;Lewis酸为0.6摩尔倍的TiCl4,产物为:5-正庚基-4-(2’-+羟基羰基苯)-2(5氢)-呋喃酮:产率100%,纯度90%,油状物。
1H NMR(300MHz,CD3COCD3)δ8.04(d,J=7.2Hz,1H),7.73(t,J=7.5Hz,1H),7.65(t,J=7.5Hz,1H),7.49(d,J=7.2Hz,1H),6.12(s,1H),5.57(m,1H),1.15-1.69(m,12H),0.86(t,J=6.5Hz,3H);MS(m/e)302(M+,6),146(100);HRMS C18H22O4
计算值302.1512,
实测值302.1513。
实施例6
反应步骤同实施例5,所不同的是步骤2有机溶剂为THF,6.0摩尔倍2,3-二烯异癸酸,4.0摩尔倍的三乙胺,钯催化剂为10mol%d的PdCl2/PPh3,Lewis酸为0.4摩尔倍的ZrCl4,产物为:5-环己基-4-(2’-羟基羰基苯)-2(5氢)-呋喃酮:产率100%,纯度96%,固体。1H NMR(400MHz,CD3COCD3)δ8.06(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.70-7.87(m,1H),7.54-7.69(m,1H),7.45(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),6.14(d,J=1.7Hz,1H),5.50(m,1H),0.85-1.70(m,11H);MS(m/e)286(M+,5),146(100);HRMS C17H18O4
计算值286.1200,
实测值286.1223。
实施例7
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(d,J=7.9Hz,2H),7.22(d,J=7.9Hz,2H),6.28(s,1H),5.47(d,J=5.9Hz,1H),2.38(s,3H),1.91-2.10(m,1H),1.35-1.43(m,11H),0.86(t,J=6.8Hz,3H);MS(m/e)317(M++1,6),316(M+,4),43(100);HRMS C19H24O4
计算值316.1668,
实测值316.1651。
实施例8
反应步骤同实施例2,所不同的步骤1所加入的卤化物为对乙酰氧基碘苯,产物为:4-(4’-乙酰氧基苯)-5-(正丁基)-2(5氢)-呋喃酮:产率87%,纯度83%,油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J=8.0Hz,2H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),6.25(s,1H),5.47(d,J=6.5Hz,1H),2.29(s,3H),1.91-2.10(m,1H),1.20-1.61(m,5H),0.85-0.92(m,3H);MS(m/e)275(M++1,7),274(M+,4),43(100);HRMS C16H18O4
计算值274.1200,
实测值274.1209。
实施例9
反应步骤同实施例6,所不同的步骤1所加入的卤化物为对乙酰氧基溴苯,产物为:4-(4’-乙酰氧基苯)-5-(环己基)-2(5氢)-呋喃酮(6cc):产率84%,纯度87%,固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J=8.5Hz,2H),7.15(d,J=8.5Hz,2H),6.16(d,J=1.2Hz,1H),5.30(br s,1H),2.24(s,3H),0.80-1.76(m,11H);MS(m/e)301(M++1,100);HRMS C18H20O4计算值300.1356,实测值300.1338。
实施例10
反应步骤同实施例4,所不同的步骤1所加入的卤化物为对乙酰氧基碘苯,产物为:4-(4’-乙酰氧基苯)-5-(正己基)-3-甲基-2(5氢)-呋喃酮:产率82%,纯度76%,油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01-7.98(m),5.30(br s),2.28(s),2.05(s),1.65-1.89(m),1.12-1.41(m),0.81(t,J=6.5Hz);MS(m/e)317(M++1,3),316(M+,2),43(100);HRMS C19H24O4
计算值316.1668,
实测值316.1653。
实施例11
反应步骤同实施例4,所不同的步骤1所加入的卤化物为对乙酰氧甲基溴苯,产物为:4-(4’-乙酰氧甲基苯)-5-(正庚基)-2(5氢)-呋喃酮:产率75%,纯度82%,固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),6.24(s,1H),5.48(d,J=6.0Hz,1H),4.50(s,2H),2.16(s,3H),1.92-2.01(m,1H),1.03-1.60(m,11H),0.85(t,J=6.5Hz,3H);MS(m/e)331(M++1,7),115(100);HRMS C20H26O4
计算值330.1824,
实测值330.1850.
Claims (8)
1、一种β位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯,其特征在于分子通式为
其中R1、R2=H、烷基、其中烷基为CnH2n+1、n=1-7;R3、R4=H、
烷基、酯基、羧基、乙酰氧甲基,其中烷基为CnH2n+1、n=1-7。
2、一种合成β位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯的固相合成方法,其特征在于在有机溶剂中,含有相应的基团的2,3-联烯酸,与含有相应芳基取代基卤化物的树脂,在碱和钯催化剂的催化下,在60-80℃条件下反应,得到相应的树脂负载的β位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯;再在Lewis酸存在下,通过有机溶剂洗脱,得到β位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯;反应式为:
其中X=Br、I;R1、R2、=H、烷基、其中烷基为CnH2n+1、n=1-7;
R3、R4=H、烷基、酯基、羧基、乙酰氧甲基,其中烷基为CnH2n+1、
n=1-7。
3、如权利要求2所述的固相合成方法,其特征在于所用的树脂为Merrifield树脂、Wary树脂、Rink树脂。
4、如权利要求2所述的固相合成方法,其特征在于反应温度为70℃。
5、如权利要求2所述的固相合成方法,其特征在于碱是碳酸钾/钠/铯,叔丁醇钾/钠,二异丙基乙基胺,三乙胺;2,3-联烯酸为2-6摩尔倍;其中碱:2,3-联烯酸的摩尔比=2-4∶1。
6、如权利要求2所述的固相合成方法,其特征在于有机溶剂包括CH3CN,THF,DMF,DMA,甲苯。
7、如权利要求2所述的固相合成方法,其特征在于钯催化剂为四(三苯基膦)钯,Pd2(dba)3·CHCl3/PPh3、Pd(OAc)2/PPh3、PdCl2/PPh3;钯催化剂摩尔百分比用量为10%-30%;其中2,3-联烯酸∶高聚物负载的芳基卤化物∶钯催化剂=4∶1∶0.1。
8、如权利要求2所述的固相合成方法,其特征在于Lewis酸包括FeCl3,ZnCl2,AlCl3,ZnBr2,SnCl4,TiCl4,ZrCl4,其用量为3-10摩尔倍。
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