KR20000053227A - Ｃｏｘ-2의 인덴 억제제 - Google Patents

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이곤 이 버그
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Abstract

본 발명은 관절염 질환, 결장직장암 및 알츠하이머 질환을 치료하는데 유용한 화학식 1의 화합물을 제공한다.
화학식 1
상기 화학식에서,
R1은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 트리플루오로메틸, 알킬티오 또는 SCF3이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R2및 R3이 함께 포화된 사이클로알킬 환을 형성하며,
R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로겐, 플루오로알콕시, CF3또는 SCF3이다.

Description

ＣＯＸ-2의 인덴 억제제{Indene inhibitors of COX-2}
프로스타글란딘은 염증 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 왔으며, 사람의 몇가지 만성 질환의 병태생리에 관여하는 것으로 보고되어 왔다. 이들은 관절염 질환(예를 들면, 류마티스 관절염 및 골관절염)에서 동통, 부종 및 혈관 투과성의 매개체로서 관여한다(문헌 참조; Lewis and Kreft, Immunopharmacol. Immunotoxicol. 17, 607-663, 1995). 또한, 프로스타글란딘은 결장직장암의 병태생리에 관여하는 것으로 인지되어 왔다(문헌 참조; Marcus, New Eng. J. Med., 333, 656-657, 1995; Huang and Heimbrook, Exp. Opin. Invest. Drugs., 4(3), 243-249, 1995). 따라서, 프로스타글란딘 합성을 억제하는 약제가 이들 질환을 치료하는데 유용할 것이다.
이전에는 프로스타글란딘의 생합성이 단일 사이클로옥시게나아제 효소가 아라키돈산에 작용하여 프로스타글란딘 H2를 제공하기 때문이라고 생각하였다(문헌 참조; Vane et al., Postgrad. Med. J., 66(Suppl 4), S2-S17, 1990; Lewis and Kreft, Immunopharmacol. Immunotoxicol. 17, 607-663, 1995). 그후, 이러한 중간체는 보다 말단의 효소에 의해 프로스타글란딘 계통의 다양한 성분으로 변형된다. 사이클로옥시게나아제 억제제(NSAID, 즉 비스테로이드성 소염제)의 임상적 효능이 관절염 질환에 있어서 잘 알려져 있다(문헌 참조; Brook et al., New Eng. J. Med., 324, 1716-1725, 1991). 그러나, 이러한 화합물들은 또한 프로스타글란딘 G/H 신타제 또는 사이클로옥시게나아제(COX)의 억제와 관련된 메커니즘을 통해, 염증과는 아무런 상관이 없으며 오히려 위장관 보존 및 신혈류를 유지시키는데 관여하는 다른 프로스타글란딘-조절 과정에 영향을 미친다(문헌 참조; Dajani et al., J. Physiol. Pharmacol., 46, 3-16, 1995; Somasundaram et al., Scand. J. Gastroenterol., 30, 289-299, 1995). 따라서, NSAID를 치료학적 효능을 나타내는데 필요한 정도로 다량 투여할 경우, 대부분의 NSAID가 생명을 위협하는 궤양을 포함하여 위와 신장에서 이들의 치료학적 효능을 제한하는 심각한 부작용을 나타낸다. NSAID에 대한 대안책은 코티코스테로이드의 사용으로서, 이는 특히 장기간 치료시에 보다 중요하다.
단일 사이클로옥시게나아제 효소의 고전적인 범례하에서는, 조직 특이성이 성취되지 않을 경우 위장관 조직에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 비하여 염증 조직에서의 프로스타글란딘 합성의 선택적 억제는 거의 일어나지 않는 것으로 보았다.
최근, 아라키돈산/프로스타글란딘 경로에서 두가지의 뚜렷한 사이클로옥시게나아제 동위효소가 존재한다는 발견으로 인해 위장관 조직에서의 프로스타글란딘 합성 억제와 염증 조직에서의 프로스타글란딘 합성 억제를 분리시키는 화합물을 유도시킬 수 있다는 새로운 변형예가 제기되었다(문헌 참조; Hayllar, Lancet, 346, 521-522, 1995; Lewis and Kreft, Immunopharmacol. Immunotoxicol. 17, 607-663, 1995). 새로운 변형예에서, 위장관 조직에서 프로스타글란딘을 합성하는 역할을 하는 구성 사이클로옥시게나아제 효소는 COX-1이라 칭하고, 염증 조직에서 프로스타글란딘을 합성하는 역할을 하는 유도성 사이클로옥시게나아제 효소(문헌 참조; Hla and Nielson, Proc. Ntl. Acad. Sci. USA. 89, 7384, 1992)는 COX-2라고 칭한다. COX-1은 위장관 보존 및 신혈류를 유지시키는데 관여하는 생리적 역할을 하는데 반해, COX-2는 프로스타글란딘의 병리학적 작용에 주요 역할을 담당하는 것으로 보인다.
몇몇 그룹에서는 NSAID는 COX-1 및 COX-2를 억제시키는 능력이 다르기 때문에 선택적 억제가 가능할 것으로 보고하였다(문헌 참조; O'Neill et al., Molec. Pharmacol., 45, 245-254, 1994; Laneuville et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 927-934, 994; Mitchell et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA, 90, 11693-11697, 1993). 최근의 견해에서는 COX-2의 선택적 억제제가 염증성 질환에서 임상적 효능을 가지며, 위장관 독성 및 신 부작용을 일으킬 가능성이 적다고 제안하였다. 이러한 가설을 뒷받침하는 동물 모델로부터 증거도 있다(문헌 참조; Chan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274, 1531-1537, 1995; Masferrer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91. 3228-3232, 1994; Seibert et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 12013-12017, 1994). 또한, 이는 COX-2 억제에 대해 10배의 선택성을 나타내는 것으로 보고된, NSAID 에토돌락(etodolac)의 향상된 위장관 안전성을 뒷받침하는 메카니즘일 수 있다(문헌 참조; Glaser et al., Eur. J. Pharmacol. 281, 107-111, 1995).
COX-1 및 COX-2의 비교적 비선택적 억제제인 인도메타신이 알츠하이머 질환을 치료하는데 유용한 것으로 보고되었다(문헌 참조; Rogers et al., Neurology 43, 1609-1611, 1993). 이러한 발견은 신규한 COX-2의 억제제가 알츠하이머 질환의 치료 및 관절염 요법에 있어서 위장관 독성 및 신 부작용에 대한 가능성을 감소시키는 각광받는 타겟임을 시사하는 것이다. 또한, COX-2 효소는 결장직장암에서 보다 많이 분비되기 때문에 선택적 COX-2의 억제제가 이들 질환에 사용될 수 있는 것으로 보인다(문헌 참조; Sano et al., Cancer Res., 55, 3785-3789, 1995; Huang and Heimbrook, Exp. Opin. Invest. Drug 4(3), 243-249, 1995).
특정한 테트론산, 티오테트론산 및 테트람산 유도체가 미국 특허 제5,420,153호에서 소염 특성을 갖는 포스포리파아제 A2억제제로서 그리고 수정저지제로서 유용한 PAF-매개된 생물학적 과정의 매개체로서 기술되어 있다.
소염성, 해열성 및 진통성을 가지는 특정한 몇가지의 치환된 인데닐 아세트산이 미국 특허 제3,654,349호 및 제3,647,858호에 기술되어 있다.
상기한 특허에는 본 발명의 화합물과 구조적으로 상이한 화합물들이 기술되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 사이클로옥시게나아제 억제제로서, 놀랍게도 COX-1보다는 COX-2 억제에 대하여 현저한 선택성을 나타낸다. 본 발명의 화합물과는 다른, 상기한 각각의 특허에 기술된 화합물들은 COX-2에 대한 우선적인 억제제로서 작용하지 않기 때문에, 이들은 본 발명의 화합물의 잇점을 나타내지 못할 것으로 예상되며 이들은 부작용을 낮출 수 없을 것으로 예상된다.
본 발명은 소염제 및 항암제 분야에 관한 것으로서, 구체적으로는 염증 및 염증-관련 질환(예를 들면, 관절염 및 알츠하이머 질환)의 치료 및 사이클로옥시게나아제-매개된 질환(예를 들면, 당뇨병성 망막병증 및 종양 맥관형성시에 발생되는 질환)의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 이들은 결장직장암과 같은 특정 유형의 암 성장 및 알츠하이머 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 항관절염제, 항암제 및 항-알츠하이머제로서 유용한 화학식 1의 COX-2의 억제제가 제공된다.
상기 화학식에서,
R1은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알콕시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오 또는 SCF3이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나, R2와 R3이 함께 탄소수 3 내지 7의 포화된 사이클로알킬 환을 형성하며,
R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오, 탄소수 1 내지 3의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알콕시, CF3또는 SCF3이다.
R1은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시 또는 할로겐이고, R2및 R3은 바람직하게는 수소이며, 바람직하게는 R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 3의 티오알킬, 탄소수 1 내지 3의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐, CF3또는 탄소수 1 내지 6의 플루오로알콕시이고, 보다 바람직하게는 R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로, 염소, 수소 또는 티오메틸이다. 특히 바람직한 양태는 R7및 R5가 둘다 수소인 것이며, 보다 바람직한 양태는 R4, R6및 R8이 염소이거나, R4및 R8이 수소이고 R6이 티오메틸인 것이다.
바람직한 본 발명의 화합물은 화학식 2의 화합물이다.
상기 화학식에서,
R1은 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시 또는 할로겐이고,
R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 3의 티오알킬, 탄소수 1 내지 3의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐, CF3또는 탄소수 1 내지 6의 플루오로알콕시이다.
보다 바람직한 본 발명의 화합물은 화학식 3의 화합물이다.
상기 화학식에서,
R4, R6및 R8은 염소이거나,
R4및 R8은 수소이고 R6은 티오메틸이다.
본 발명의 화합물 중의 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하기 때문에, 광학 이성체 및 부분입체이성체를 유도할 수 있다. 본 발명은 이러한 광학 이성체 및 부분입체이성체, 라세미체 및 분해된 에난티오머성의 순수한 R 및 S 입체이성체, 및 R 및 S 입체이성체의 다른 혼합물을 포함한다. 본원 전반에 걸쳐, 비대칭 중심에서의 절대 배위가 확인되지 않는 부위는 R 및 S 에난티오머와 이들 두가지의 혼합물을 포함하는 것이다.
본 발명의 범위 내에 속하는 어떠한 화합물이라도 E 및 Z 입체이성체의 형태로 존재할 수 있으며, 각각의 이성체는 공인된 서열 규칙 절차에 의해 확인된 바와 같이, E 및 Z라는 접두어에 의해 구별될 수 있다. 따라서. 본 발명은 이러한 입체이성체 형태를 나타내는 최종 생성물 화합물의 E, Z 및 혼합 이성체를 포함한다.
알킬이라는 용어는 직쇄 및 측쇄 잔기를 둘다 포함한다. 이들은 알콕시, 티오알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 플루오로알콕시 등과 같은 치환체의 알킬부를 포함한다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 포함된다. 할로라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 플루오로알콕시에는 모노-, 디-, 트리- 및 폴리-불소화 알콕시 잔기(예를 들면, -OCF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2CF3등)가 포함된다.
본 발명은 상기한 화합물의 약제로서의 용도 및 관절염 질환, 결장직장암 또는 알츠하이머 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 이의 용도에 관한 것이기도 하다. 본 발명은 추가로 화학식 4의 치환된 인덴-3-아세트산을 예를 들어 하기에 기술된 바와 같은 테트론산과 반응시킴을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이기도 하다.
상기 화학식에서,
R1내지 R8는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 테트론산 유도체는 통상적인 방법을 사용하는 여러 합성경로를 통해 제조할 수 있다. 한가지 제조 반응식(반응식 1)에 따르면, 적절하게 치환된 화학식 4의 3-아세트산을 테트론산과 반응시켜 화학식 1의 목적하는 최종 생성물을 수득한다.
화학식 4의 치환된 인덴-3-아세트산 출발 물질은 미국 특허 제3,654,349호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 바람직한 경로가 반응식 2에 제시되어 있다. 적절하게 치환된 방향족 알데히드를 산 무수물 및 당해 산의 나트륨염과 축합시켜 상응하는 신남산을 수득한다. 중간체 신남산을 팔라륨 촉매의 존재하에서 할로겐화시켜 상응하는 하이드로신남산을 수득한다. 중간체 하이드로신남산을 가열시킨 다가인산에서 폐환시켜 생성된 인다논을 시아노 아세트산과 축합시켜 치환된 인덴-3-아세트산을 수득한다. 그후, 중간체 인덴-3-아세트산을 알콕사이드의 존재하에서 적절하게 치환된 방향족 알데히드와 축합시켜 화학식 4의 중간체 인데닐 아세트산을 제조한다.
본 발명의 화합물은 염증 및 몇가지 유형의 암(예를 들면, 결장직장암)에 있어서 프로스타글란딘을 높은 수준으로 생성시키는 역할을 하는 것으로 믿어지는 COX-2(표 1)를 억제시킨다. COX-1에 비해 COX-2를 우선적으로 억제시킴으로써 위장관 독성을 실질적으로 감소시키면서 소염 효과를 나타내는 것으로 보고되었다(문헌 참조; Chan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274, 1531-1537, 1995; Masferrer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3228-3232, 1994; Seibert et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 12013-12017, 1994). 푸타키 등(문헌 참조; Gen. Pharmac. 24, 105-110, 1993)은 COX-2의 선택적 억제제인 N-(2-사이클로헥실옥시-4-니트로페닐)메탄설폰아미드가 소염성이 우수하며 위에서의 부작용이 적은 것으로 보고하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이들의 사이클로옥시게아나제-2 억제 및/또는사이클로옥시게나아제-1을 능가하는 사이클로옥시게나아제-2에 대한 특이성 덕분에, 특히 소화성 궤양, 위장 병변 및 기타의 위장 질환을 앓고 있는 환자에 있어서, 이들의 보다 높은 안전성으로 인해 류마티스 관절염 및 알츠하이머 질환과 같은 염증성 질환 및 특정한 유형의 암을 치료하는데 유용하다.
대표적인 본 발명의 화합물을 COX-2 및 COX-1의 억제에 대하여 하기와 같이 평가한다. 사람 COX-1 및 COX-2 cDNA를, 공개된 hCOX-1 및 hCOX-2 서열에 기초하는 올리고뉴클레오타이드 프라이머를 사용하여 RT-PCR에 의해 각각 처리하지 않은 상태와 LPS-처리한 상태로 사람 단핵구로부터 복제한다(문헌 참조; Jones et al., J. Biol. Chem., 268, 9049, 1993). 그후, cDAN를 Sf9 또는 CHO 세포로 형질감염시키고, 이어서 글레이저 등(문헌 참조; Eur. J. Pharmacol. 281, 107-111, 1995)이 기술한 바와 같이 마이크로좀 제제로 전환시킨다. 마이크로좀 중의 사람 재조합 효소를 0.5mM 페놀을 함유하는 완충액(100mM 트리스, 37℃에서의 pH 7.8)(총 용량 964㎕)으로 희석시킨다. 효소 제제를 부형제(DMSO) 또는 DMSO 중의 화합물(최종 분석시 1% DMSO)를 사용하여 37℃에서 30분 동안 예비배양시킨다. 30μM 아라키돈산(나트륨 염)을 사용하여 반응을 개시시키기 1분 전에 과량의 헤마틴을 가한다. 최종 분석 용량은 1.0㎖[100mM 트리스(pH 7.8), 0.5mM 페놀, 1.25μM 헤마틴 및 30μM 아라키돈산, 37℃]이다.
반응물을 35초 동안(시간 경과 연구로부터 측정되는 바와 같이 최고 수준의 PGH2축적) 배양한 다음, 0.1N HCl 중의 SnCl2(1㎎/㎖) 50 내지 60㎖를 가하여 반응을 종료시킨다. 상기한 반응에 의해 PGH2가 정량적으로 PGF2α로 전환된다(총 전환율에 대해 50% 효율). 1N NaOH를 사용하여 각 시험관의 pH를 3.0 내지 3.5로 조절하고, 에틸 아세테이트 1.5㎖로 2회 추출한다(1회 추출마다 75 내지 90% 효율). 합한 에틸 아세테이트 추출물을 N2(g)하에서 건조시켜 ELA 완충액(2.0㎖)에서 재용해시키고, ELA에 의해 PGF2α를 정량한다.
모든 경우에 있어서, 문헌(참조; R.A. Copeland et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 11202, 1994)에 보고된 바와 같이, 재조합된 사람 COX-1 또는 정제한 양의 COX-1 효소를 사용할 경우 유사한 결과가 수득되었다. 따라서, 본원에 보고된 모든 COX-1 데이타는 정제한 양의 COX-1 효소에 대한 것이며, 이는 세이먼 케미칼즈(Ann Arbor, MI)로부터 구입하였다.
상기 문단에 기술한 표준 약리 시험 과정의 결과가 하기에 제시되어 있다.
이러한 표준 약리 시험 과정의 결과에서 사람 COX-2 동위효소가 고도로 억제됨이 입증된다. 이러한 시험 과정에서 수득된 결과를 근거로 할 때, 본 발명의 화합물은 관절염 질환, 알츠하이머 질환 및 결장직장암을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 사람 COX-2 동위효소의 억제에 대한 선택성이 높으며, 관절염 질환, 알츠하이머 질환 및 결장직장암을 치료하는데 있어서 위장관 안전성이 보다 큰 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 통상적인 약제학적 담체와 배합하여, 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있다. 사용가능한 고체 담체에는 방향제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활주제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제 또는 캡슐화제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질이 포함될 수 있다. 산제의 경우, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합되어 있는 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 적절한 부분에 필요한 압축 특성을 가지는 담체와 혼합되어 원하는 형태와 크기로 압축된다. 산제 및 정제는 바람직하게는 활성 성분을 99%까지 함유한다. 적합한 고체 담체에는 예를 들면, 인산칼슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토오즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지가 포함된다.
액제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 일럭서제를 제조하는데 액체 담체를 사용할 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 다른 적절한 약제학적 첨가제(예를 들면, 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 방향제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압-조절제)를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 담체의 적절한 예로서는 물(특히, 상기와 같은 첨가제, 예를 들면, 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액), 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들면 글리콜 포함) 및 이들의 유도체 및 오일(예를 들면, 분별 코코넛유 및 낙화생유)을 들 수 있다. 비경구 투여를 위해서는 담체가 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일상 에스테르일 수도 있다. 비경구 투여용 멸균 액체 형태의 조성물에서는 멸균시킨 액체 담체가 사용된다.
멸균 액제 또는 현탁제 상태의 액체 약제학적 조성물은 예를 들면, 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 사용될 수 있다. 멸균 액제는 또한 정맥내로 투여할 수도 있다. 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구 투여될 수 있다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 예를 들면, 정제 또는 캡슐제와 같은 단위 용량 형태에 담겨있다. 이러한 형태에서, 조성물은 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 하위분류된다; 단위 용량 형태는 패키징된 제형, 예를 들면, 패키징된 산제, 바이알, 앰플, 액체를 함유하는 예비충전된 실린지 또는 샤셰일 수 있다. 단위 용량 형태는 예를 들면, 캡슐제 또는 정제 자체이거나, 조성물이 적절한 수의 패키지 형태에 담긴 형태일 수 있다.
치료학적으로 활성인 화합물의 투여량 및 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 특정한 관절염 질환 또는 결장직장암을 치료하기 위한 투여 섭생은 체중, 연령, 성별, 피검자의 의학적 상태, 질환의 중증도, 투여경로, 투여빈도 및 사용되는 특정 화합물과 같은 각종 인자에 따라 좌우되므로 광범위하게 변할 수 있다. 약제학적 조성물은 활성 성분을 0.1 내지 2000㎎, 바람직하게는 0.5 내지 500㎎, 가장 바람직하게는 1 내지 100㎎의 양으로 함유할 수 있다. 활성 화합물의 일일 주사 투여량은 체중 1㎏당 0.01 내지 100㎎이다. 일일 투여량을 하루에 1 내지 4회로 투여할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 제법을 예시한다.
실시예 1
(Z)-3-[[5-플루오로-2-메틸-1-[[4-(메틸티오)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-일]아세틸]-4-하이드록시-2-(5H)-푸라논
질소 대기하에서, 0℃로 유지시킨 N,N-디메틸포름아미드(8.5㎖) 중의 테트로산(0.264g, 2.64mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸아민(0.395㎖)을 가한 다음 4-디메틸아미노피리딘(0.138㎖, 0.974mmol)을 가한다. 상기 용액을 5분 동안 교반한 다음, 0℃에서 5-플루오로-2-메틸-1-(4-메틸티오벤질리덴)-3-아세트산(1g, 2.93mmol, 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허원 제3,654,349호에 기재된 바와 같이 제조함)을 가하고, 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 염산염(0.607g, 3.16mmol)을 가한다. 빙욕을 제거하고 실온에서 밤새 교반한다. 트리에틸 아민(0.39㎖)과 4-디메틸아미노 피리딘(0.138g)을 추가로 가하여 생성된 혼합물을 2일 동안 더 교반한다. 용매를 진공하에서 제거시키고, 이의 잔류물을 물로 희석시킨 다음 1N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시킨다. 침전 생성물을 수거하고, 여액을 건조될 때까지 증발시킨다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(산-처리된 실리카 머크 60 상에서 수행, 용출액 : 톨루엔-EtOAc 7:3)하여 표제 화합물을 추가로 수득한다. 이러한 물질을 앞서 수득한 침전물과 합하여 톨루엔(에틸 아세테이트)-에테르로부터 재결정화시켜 밝은 황색 고체(수율 45%)를 수득한다. 융점 178 내지 181℃(dec).
C24H19FO4S의 원소분석
계산치 : C, 68.23; H, 4,53
실측치 : C, 68.13; H, 4,37
질량 스펙트럼(+FAB, m/z) : 423[M+H]+, 445[M+Na]+
IR (KBr) : 2920, 1760, 1735, 1650, 1600cm-1
NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 2.10 (s, 3H, CH3), 2.52 (s, 3H, SCH3), 4.06 (s, 2H, CH2), 4.46 (s, 2H, CH2), 4.2-4.7 (광폭 시그널, 교환가능), 6.68 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.35 및 7.49 (m, 4H)

Claims (11)

  1. 화학식 1의 화합물.
    화학식 1
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알콕시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오 또는 SCF3이고,
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나, R2및 R3이 함께 탄소수 3 내지 7의 포화된 사이클로알킬 환을 형성하며,
    R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오, 탄소수 1 내지 3의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알콕시, CF3또는 SCF3이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 2의 화합물.
    상기 화학식에서,
    R1은 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시 또는 할로겐이고,
    R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 3의 티오알킬, 탄소수 1 내지 3의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐, CF3또는 탄소수 1 내지 6의 플루오로알콕시이다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 3의 화합물.
    화학식 3
    상기 화학식에서,
    R4, R6및 R8은 염소이거나,
    R4및 R8은 수소이고, R6은 티오메틸이다.
  4. 제1항에 있어서, (Z)-3-[[5-플루오로-2-메틸-1-[4-(메틸티오)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-일]아세틸]-4-하이드록시-2-(5H)-푸라논인 화합물.
  5. 유효량의 화학식 1의 화합물을 관절염 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 당해 포유동물의 관절염 질환을 치료하는 방법.
    화학식 1
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알콕시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오 또는 SCF3이고,
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나, R2및 R3이 함께 탄소수 3 내지 7의 포화된 사이클로알킬 환을 형성하며,
    R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오, 탄소수 1 내지 3의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알콕시, CF3또는 SCF3이다.
  6. 유효량의 화학식 1의 화합물을 결장직장암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 당해 포유동물의 결장직장암을 치료하는 방법.
    화학식 1
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알콕시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오 또는 SCF3이고,
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나, R2및 R3이 함께 탄소수 3 내지 7의 포화된 사이클로알킬 환을 형성하며,
    R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오, 탄소수 1 내지 3의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알콕시, CF3또는 SCF3이다.
  7. 유효량의 화학식 1의 화합물을 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 당해 포유동물의 알츠하이머 질환을 치료하는 방법.
    화학식 1
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알콕시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오 또는 SCF3이고,
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나, R2및 R3이 함께 탄소수 3 내지 7의 포화된 사이클로알킬 환을 형성하며,
    R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오, 탄소수 1 내지 3의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알콕시, CF3또는 SCF3이다.
  8. 화학식 1의 화합물 및 약제학적 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 1
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알콕시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오 또는 SCF3이고,
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나, R2및 R3이 함께 탄소수 3 내지 7의 포화된 사이클로알킬 환을 형성하며,
    R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오, 탄소수 1 내지 3의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알콕시, CF3또는 SCF3이다.
  9. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 약제로서의 용도.
  10. 관절염 질환, 결장직장암 또는 알츠하이머 질환 치료용 약제를 제조하는데 있어서의 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  11. 화학식 4의 치환된 인덴-3-아세트산을 테트론산과 반응시킴을 포함하여, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 4
    반응식 1
    상기 화학식에서,
    R1내지 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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