KR20100075518A - 인돌린 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인돌린화합물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 1)N-[2-(6-메톡씨-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 2)N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-프로피온아마이드; 3)[2-(6-메톡시-2,3디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-싸이클로프로팬카르복사마이드(cyclopropanecarboxamide); 4)2,2,2-트리플루오로-N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 5)N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일=프로필]-아세트아마이드; 6)N-[2-(6-메톡시-3-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 7)N-[2-(5-브로모-6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 8)N-[2-(6-메톡시-5-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 9)N-[2-(6-메톡시-5-페닐-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 10)N-[2-(6-펜에틸옥시(phenethyloxy)-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 11)[2-(6-펜에틸옥시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-싸이클로프로팬카르복싸마이트(cyclopropanecarboxamide); 12)N-[2-(6-펜에틸옥시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-프로피온아마이드; 13)N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시_02,3-디하이드-인돌-1-일]-에틸}-아세트아마이드; 14)N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-부티르아마이드(butyramide); 15)N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-프로피온아마이드; 16){2-[6-(3-ㅍ[s;f-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-싸이클로프로팬카르복싸마이드; 17)2,2,2-트리플루오로-N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-아세트아마이드; 및 18)N-{2-[6-(4-페닐-부트옥시(butoxy))-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-아세트아마이드;로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 인돌 화합물, 그것의 약학적 수용염화물 및 그것의 수산화물에 관한 것이다.
Description
본발명은, 멜라도닌 반응기, 특히 인돌린(2,3-디하이드로-1H-인돌) 그리고, 더 상세하게는 아실레이트된(acylated) 6-(알크옥시(alkoxy) 또는 페닐알크옥시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일-알킬아민 상에 활성을 갖는 화합물과 관련된 것이다.
불면증은 가장 통상적인 수면 장애이고, 나이가 증가함에 따라 자주 갖게되고 성인 20~40%가 영향을 받고 있다. 불면증은 많은 원인을 갖는다. 그 중 하나는 통상적인 불면(wakefulness)-수면 싸이클의 개입이다. 이러한 비동기화( dyssynchrony)는 병리학적(pathological) 변화의 결과이다. 포텐셜 치료방법은 멜라토니너직(melatoninergic) 시스템을 조절함으로써 불면-수면 사이클을 재-동기화하는 구성을 갖는 상기 효과를 바로잡는 것이다(Li-Qiang Sun, Bioorganic 및 메디컬 케미스트리 문서 2005, 15, 1345-49).
멜라토닌은 레티날(retinal) 생리학을 조절과 관련된, 포유류에서 생체적 리듬을 제어와 관련된, 그리고, 빛-어둠 싸이클 상에 정보와 관련된 송과체(pineal gland)에 의해 분리된 호르몬이다. 멜라토닌 합성과 그것의 분비는 시교차상핵(suprachiasmatic nucleus)에 의해 제어되고 지고, 환경적인 빛에 의해 일어난다(Qsamu Uchikawa 등., J. Med.Chem. 2002,45, 4222-39; Pandi Perumal 등., 네이쳐 클리니컬 플랙티스 2007,3(4), 221-228).
인체에서 멜라토닌 분비는 밥에 수면과 동시에 발생하고, 멜라토닌 레벨의 증가는 초저녁 동안에 수면을 위한 욕구의 증가와 일치되어 진다.
인체에서, 멜라토닌의 임상적 적용은 최면 치료와 같은, 그리고, 야간 교대 근무자에 적용되는 치료를 포함하는 시차병치료를 위한 지연된 수면 현상 증후군의 피료가 범위가 된다. 멜라토닌 수용체(receptor)는 약리적 프로파일에 따라 TM1, MT2 및 MT3로 분류된다. MT1 수용체는 시상학부(hypothalamus) 중심 신경(central nervous) 계에 위치한다. MT2 수용체는 중심 신경 계 및 레티나(retina)를 통해 분해되어 진다. MT1 및 MT2 수용체의 존재는 말초(peripheral)의 레벨에서 설명된다. MT1 및 MT2 수용체는 다양한 병리학에서 수반된다. 대표적으로, 편두통, 기억상실, 알츠하이머 병, 뇌 순환장애, 병적 노화와 관련된 장애, 노인성 침해, 파킨슨 병(Parkinson's disease), 우울증(depression), 스트레스(stress), 수면장애(sleep disorders), 불안증(anxiety), 계절성 우울증(seasonal affective disorders), 심혈관장애(cardiovascular pathologies), 소화기관장애(digestive system pathologies), 시차증에 따른 피로 또는 불면증, 정신분열증(schizophrenia), 패닉발작(panic attacks), 우울증(melancholia), 식욕장애(appetite disorders), 비만(obesity), 불면증(insomnia), 정신병(psychotic diseases), 간질(epilepsy) 및 당뇨병(diabetes)이다. MT3 수용체는 최근에 퀸원(quinone) 환원(reductase)-2(QR2) 효소(enzyme)로 특징된다. MT1 및 MT2는 G 단백질-연결 수용체(G prtein-coupled receptors, GPCR)이다. 그것은 아데닐레이트(adenylate) 싸이클라스(cyclase) 활성에 감소를 위한 작용 리드(agonist lead)로써의 자극과 결과적으로 세포 내에 cAMP의 감소이다.
미국 특허 4600723과 4665086은 비행기에서 다양한 타임존을 통해 빠른 방과 낮의 변화에 따른 생체적 리듬의 변화를 최소화하기 위한 멜라토닌 사용에 대해 기재하고 있다. 멜라토니너직 활성을 갖는 다양한 화합물 군은 유럽특허, 848799B1, 미국 특허 5276051, 5308866, 5708005, 6034239, 6143789, 6310074, 6583319, 6737431, 6908931, 7235550, 국제공보 8901472 및 2005062992에 기재하고 있다.
미국특허 5633276에서는 이하의 구조식을 포함하는 멜라토니너직 시스템의 변화를 치료하기 위한 조성물을 기재하고 있다.
작용기 R1 및 R2 및 다양한 n은 바함직하게는 이하에서 설명할 실시예 7(R1-H, R2=(CH2)2-NHCOCH3, n=2)이다.
라멜테온, N-[2-[(8S)-1,6,7,8-테트라하이드로-2H-인데노[5,4-b]퓨란-8-일)에틸] 프로피온아마이드, 는 치료에서 소개되는 첫번째 멜라토닌 작용제(agonist)다. 그것은 불면증에서 지시되고, 그것의 활성 메카니즘은 MT1 및 MT2의 아고니즘(agonism)에 기반한다.
라멜테온은 MT1 및 MT2와 대조적으로 비-선택적(non-selective) 조성물이고, 중심 및 주변(peripheral) 레벨에 다른 수용체에 비해 선택적이다. 그것의 Ki는 TMT1에서 0.014nM이고, MT2에서 0.045nM이다. 그것은, 흡수성이 좋다. 그러나, 중요한 첫번째-패스(pass) 신진대사(메타볼릭, Metabolic) 효과를 경험한다. 그것은 4개의 신진대사 내에 생체 내서 변화되어 진다. 그들 중 하나는 M-Ⅱ, 활성 그리고, 중요한 분배 볼륨을 갖는 것이다. 라멜테온 클리어런스는 88%이다.
새로운 멜라토닌 작용제의 연구는 기본적인 건강에 필요한 불면증 치료에서 사용되어 진다. 그러므로, 개선된 현상을 갖는 조성물에 연구가 계속되어 지고 있다.
그러므로, 본발명은 새로운 아실세리트된 6-(알크옥시 또는 페닐알크옥시)-2,3-이하이드로-인돌-1-일-알킬아마니드에 목적이 있다. 그것은 멜라토닌 수용체, 특히, MT1 및 MT2 수용체에 비해 활성적이다. 결과적으로 본 발명의 화합믈은 MT1 및 MT2 수용체에 의해 치료되는 다양한 병을 예방하고, 치료하기 위해 사용된다. 말라토니너직 장해의 예는 편두통, 기억상실, 알츠하이머 병, 뇌 순환장애, 병적 노화와 관련된 장애, 노인성 침해, 파킨슨 병(Parkinson's disease), 우울증(depression), 스트레스(stress), 수면장애(sleep disorders), 불안증(anxiety), 계절성 우울증(seasonal affective disorders), 심혈관장애(cardiovascular pathologies), 소화기관장애(digestive system pathologies), 시차증에 따른 피로 또는 불면증, 정신분열증(schizophrenia), 패닉발작(panic attacks), 우울증(melancholia), 식욕장애(appetite disorders), 비만(obesity), 불면증(insomnia), 정신병(psychotic diseases), 간질(epilepsy) 이다. 및 당뇨병(diabetes)
본 발명은, 1)N-[2-(6-메톡씨-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 2)N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-프로피온아마이드; 3)[2-(6-메톡시-2,3디하이드로-인돌-1-일)-에틸] -싸이클로프로팬카르복사마이드(cyclopropanecarboxamide); 4)2,2,2-트리플루오로-N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 5)N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일=프로필]-아세트아마이드; 6)N-[2-(6-메톡시-3-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 7)N-[2-(5-브로모-6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 8)N-[2-(6-메톡시-5-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 9)N-[2-(6-메톡시-5-페닐-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 10)N-[2-(6-펜에틸옥시(phenethyloxy)-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 11)[2-(6-펜에틸옥시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-싸이클로프로팬카르복싸마이트(cyclopropanecarboxamide); 12)N-[2-(6-펜에틸옥시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-프로피온아마이드; 13)N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시_02,3-디하이드-인돌-1-일]-에틸}-아세트아마이드; 14)N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-부티르아마이드(butyramide); 15)N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-프로피온아마이드; 16){2-[6-(3-ㅍ[s;f-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-싸이클로프로팬카르복싸마이드; 17)2,2,2-트리플루오로-N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-아세트아마이드; 및 18)N-{2-[6-(4-페닐-부트옥시(butoxy))-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-아세트아마이드;로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 인돌 화합물, 그것의 약학적 수용염화물 및 그것의 수산화물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 멜라토니너직(melatoninergic) 장애의 방지 또는 치료를 위한 의약품을 제공한다.
본 발명의 목적은, 1)N-[2-(6-메톡씨-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 2)N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-프로피온아마이드; 3)[2-(6-메톡시-2,3디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-싸이클로프로팬카르복사마이드(cyclopropanecarboxamide); 4)2,2,2-트리플루오로-N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 5)N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일=프로필]-아세트아마이드; 6)N-[2-(6-메톡시-3-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 7)N-[2-(5-브로모-6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 8)N-[2-(6-메톡시-5-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 9)N-[2-(6-메톡시-5-페닐-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 10)N-[2-(6-펜에틸옥시(phenethyloxy)-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드; 11)[2-(6-펜에틸옥시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-싸이클로프로팬카르복싸마이트(cyclopropanecarboxamide); 12)N-[2-(6-펜에틸옥시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-프로피온아마이드; 13)N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시_02,3-디하이드-인돌-1-일]-에틸}-아세트아마이드; 14)N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-부티르아마이드(butyramide); 15)N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-프로피온아마이드; 16){2-[6-(3-ㅍ[s;f-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-싸이클로프로팬카르복싸마이드; 17)2,2,2-트리플루오로-N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-아세트아마이드; 및 18)N-{2-[6-(4-페닐-부트옥시(butoxy))-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-아세트아마이드;로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 인돌 화합물, 그것의 약학적 수용염화물 및 그것의 수산화물로서 달성될 수 있다.
멜라토니너직(melatoninergic) 장애의 방지 또는 치료를 위한 의약품을 준비하기 위해 사용되는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 멜라토니너직 장애는, 편두통, 기억상실, 알츠하이머 병, 뇌 순환장애, 병적 노화와 관련된 장애, 노인성 침해, 파킨슨 병(Parkinson's disease), 우울증(depression), 스트레스(stress), 수면장애(sleep disorders), 불안증(anxiety), 계절성 우울증(seasonal affective disorders), 심혈관장애(cardiovascular pathologies), 소화기관장애(digestive system pathologies), 시차증에 따른 피로 또는 불면증, 정신분열증(schizophrenia), 패닉발작(panic attacks), 우울증(melancholia), 식욕장애(appetite disorders), 비만(obesity), 불면증(insomnia), 정신병(psychotic diseases), 간질(epilepsy) 및 당뇨병(diabetes)으로부터 선택된 것을 특징으로 할 수 있다.
인돌 화합물 및 적어도 하나 이상의 약학적 수용 첨가제를 포함하는 약학적 조성물로서 달성될 수 있다.
멜라토니너직(melatoninergic) 장애의 방지 또는 치료를 위한 의약품을 준비하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물로서 달성될 수 있다.
상기 멜라토니너직 장애는, 편두통, 기억상실, 알츠하이머 병, 뇌 순환장애, 병적 노화와 관련된 장애, 노인성 침해, 파킨슨 병, 우울증, 스트레스, 수면장애, 불안증, 계절성 우울증, 심혈관장애, 소화기관장애, 시차증에 따른 피로 또는 불면증, 정신분열증, 패닉발작, 우울, 식욕장애, 비만, 불면증, 정신병, 간질 및 당뇨병으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물로서 달성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 적어도 어느 하나의 화합물을 환자에게 투여하여 멜라토니너릭 장애를 방지 또는 치료하는 방법.
본 발명의 일실시예에 따른 인돌린 화합물은, 편두통, 기억상실, 알츠하이머 병, 뇌 순환장애, 병적 노화와 관련된 장애, 노인성 침해, 파킨슨 병(Parkinson's disease), 우울증(depression), 스트레스(stress), 수면장애(sleep disorders), 불안증(anxiety), 계절성 우울증(seasonal affective disorders), 심혈관장애(cardiovascular pathologies), 소화기관장애(digestive system pathologies), 시차증에 따른 피로 또는 불면증, 정신분열증(schizophrenia), 패닉발작(panic attacks), 우울증(melancholia), 식욕장애(appetite disorders), 비만(obesity), 불면증(insomnia), 정신병(psychotic diseases), 간질(epilepsy) 및 당뇨병(diabetes) 등에 해당하는 멜라토니너직(melatoninergic) 장애의 방지 또는 치료할 수 있게 된다.
본 발명은 이하의 화학식 1의 인돌린 화합물과 관련된다.
상기 화학식 1에서:
R1은 리니어 또는 가지(branched) (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 싸이클로알킬 및 CF3로 구성된 그룹으로부터 선택된 레디칼이다;
R2는 하이드로젠 또는 리니어 또는 가지(C1-C6) 알킬 레디칼이다;
R3은 하이드로젠 또는 리니어 또는 가지(C1-C6) 알킬 레디칼이다;
R4는 하이드로젠, 할로겐 원자, 페닐 및 피니딜(pyridyl)로 구성된 그룹으로부터 선택된 레디칼이다;
R5는 리니어 또는 가지 알킬(C1-C6) 및 (CH2)n-Ph로 구성된 그룹으로부터 선택된 레디칼이다. 그리고,
n은 정수 1에서 6이고, 그것의 약학적 수용 염화물 및 그것의 수산화물이다.
약학적 수용 염화물은 포유류과 같은 환자에 투여되어 진다. 즉, 염화물은 약학적 수용 무기 및 유기산으로부터, 약학적 수용 무기 및 유기 베이스(bases)로부터 얻어질 수 있다. 염화물은 알루미늄, 칼슘, 구리, 철분(ferric) 및 철함유 염, 리튬, 마그네슘, 망간 및 망간함유 염, 포타슘(potassium), 나트륨, 아연등과은 것을 포함하는 약학적 수용 무기물로부터 얻어질 수 있다. 특히, 암모니아(ammonium), 칼슘, 마그네슘, 포타슘 및 나트륨 염이 바람직하다. 염은, 아르기닌(arginine), 베타인(betaine), 카페인(caffeine), 콜린(choline), N1N'- 디벤질에틸렌디아민(dibenzylethylendiamine), 디에킬아민(diethylamine), 2-디에틸아민에탄올(diethylaminoethanol), 2- 디메틸아민에탄올(dimethylaminoethanol), 에탄올아민(ethanolamine), 에틸렌디아민(ethylenediamine), N-에틸모르폴린(ethylmorpholine), N- 에틸피퍼리딘(ethylpiperidine), 글루카민(glucamine), 글루코사민(glucosamine), 히스디딘(histidine), 하이드라바민(hydrabamine), 아이소프로필아민(isopropylamine), 리신(lysine), 메틸글루카민(methylglucamine), 모르폴린(morpholine), 피퍼라진(piperazine), 피퍼리딘(piperidine), 폴리아민 레신(polyamine resins), 프로카인(procaine), 퍼린(purines), 테오브로민(theobromine), 테틸아민(thethylamine), 트메틸아민(thmethylamine), 트리프로필아민(tripropylamine), 트로메타민(tromethamine)과 같은 아민, 싸이클릭 아민, 자연(natural) 아민을 포함하는 제 1 , 제 2 및 제 3아민 염을 포함하는 약학적 수용 유기물로부터 얻어진다. 염은 아세틱(acetic), 아스코르브(ascorbic), 벤젠 슐포닉(benzene sulphonic), 벤조닉(benzoic), 캄포슐포닉(camphosulphonic), 씨트릭(citric), ㅇ[탄슐포닉(ethanesulphonic), 에디실릭(edisylic), 퓨마릭(fumaric), 겐티식(gentisic), 글루코닉(gluconic), 글루커로닉(glucuronic), 글루타믹(glutamic), 히퍼릭(hippuric), 하이드로브로믹(hydrobromic), 하이드로클로릭(hydrochloric), 아이세티오닉(isethionic), 락틱(lactic), 락토바이오닉(lactobionic), 말레익(maleic), 말릭(malic), 만델릭(mandelic), 메탄슐포닉(methanesulphonic), 점액(mucic), 나프탈렌슐포닉(naphthalenesulphonic), 나프탈렌-1 ,5-디슐포닉(disulphonic), 나프탈렌(naphthalene)-2,6- 디술포닉, 니코티닉(nicotinic), 니트릭(nitric), 오로틱(orotic), 피모익(pamoic), 판토테닉(pantothenic), 포스포닉(phosphoric), 슈씨닉(succinic), 슐퍼릭(sulphuric), 타르타릭(tartaric), p-톨루앤슐포닉( toluenesulphonic), 씨나포익(xinafoic) 등을 포함하는 약학적 수용 산으로부터 얻어진다. 바람직하게는 씨트릭, 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 아이세티오닉(isethionic), 말레익(maleic), 나프탈렌-1,5-디술포닉, 포스포릭, 술포닉 및 타르타릭(tartaric) 산이다.
화학식 1의 화합물은 이하로 구성된 그룹으로부터 선택되어 진다.
1)N-[2-(6-메톡씨-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
2)N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-프로피온아마이드;
3)[2-(6-메톡시-2,3디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-싸이클로프로팬카르복사마이드(cyclopropanecarboxamide);
4)2,2,2-트리플루오로-N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
5)N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일=프로필]-아세트아마이드;
6)N-[2-(6-메톡시-3-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
7)N-[2-(5-브로모-6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
8)N-[2-(6-메톡시-5-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
9)N-[2-(6-메톡시-5-페닐-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
10)N-[2-(6-펜에틸옥시(phenethyloxy)-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
11)[2-(6-펜에틸옥시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-싸이클로프로팬카르복싸마이트(cyclopropanecarboxamide);
12)N-[2-(6-펜에틸옥시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-프로피온아마이드;
13)N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시_02,3-디하이드-인돌-1-일]-에틸}-아세트아마이드;
14)N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-부티르아마이드(butyramide);
15)N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-프로피온아마이드;
16){2-[6-(3-ㅍ[s;f-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-싸이클로프로팬카르복싸마이드;
17)2,2,2-트리플루오로-N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-아세트아마이드; 및
18)N-{2-[6-(4-페닐-부트옥시(butoxy))-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-아세트아마이드.
이하의 표 1은 각각의 조성물을 위한 치환기의 의미를 보여준다.
| 예 | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 |
| 1 | Me | H | H | H | Me |
| 2 | Et | H | H | H | Me |
| 3 | cPr | H | H | H | Me |
| 4 | CF3 | H | H | H | Me |
| 5 | Me | Me | H | H | Me |
| 6 | Me | H | Me | H | Me |
| 7 | Me | H | H | Br | Me |
| 8 | Me | H | H | 4-pyridyl | Me |
| 9 | Me | H | H | pH | Me |
| 10 | Me | H | H | H | Ph-(CH2)2 |
| 11 | cPr | H | H | H | Ph-(CH2)2 |
| 12 | Et | H | H | H | Ph-(CH2)2 |
| 13 | Me | H | H | H | Ph-(CH2)2 |
| 14 | Pr | H | H | H | Ph-(CH2)2 |
| 15 | Et | H | H | H | Ph-(CH2)2 |
| 16 | cPr | H | H | H | Ph-(CH2)2 |
| 17 | CF3 | H | H | H | Ph-(CH2)2 |
| 18 | Me | H | H | H | Ph-(CH2)2 |
본 발명의 다른 목적은 멜라토니너직 장애의 예방 또는 치료를 위한 의약품을 준비하기 위한 표 1로부터의 특정 조성물을 사용을 제공하는 것이다. 멜라토니너직 장애는 편두통, 기억상실, 알츠하이머 병, 뇌 순환장애, 병적 노화와 관련된 장애, 노인성 침해, 파킨슨 병(Parkinson's disease), 우울증(depression), 스트레스(stress), 수면장애(sleep disorders), 불안증(anxiety), 계절성 우울증(seasonal affective disorders), 심혈관장애(cardiovascular pathologies), 소화기관장애(digestive system pathologies), 시차증에 따른 피로 또는 불면증, 정신분열증(schizophrenia), 패닉발작(panic attacks), 우울증(melancholia), 식욕장애(appetite disorders), 비만(obesity), 불면증(insomnia), 정신병(psychotic diseases), 간질(epilepsy) 및 당뇨병(diabetes)중 적어도 어느 하나이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 표 1로부터의 특정 조성물과 적어도 하나의 약학적 수용 첨가제로 구성된 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 멜라토니너직 장애의 예방 또는 치료를 위한 의약품의 제조에서 앞서 언급한 약학적 조성물의 사용을 제공하는 것이다. 멜라토니너직 장애는 편두통, 기억상실, 알츠하이머 병, 뇌 순환장애, 병적 노화와 관련된 장애, 노인성 침해, 파킨슨 병(Parkinson's disease), 우울증(depression), 스트레스(stress), 수면장애(sleep disorders), 불안증(anxiety), 계절성 우울증(seasonal affective disorders), 심혈관장애(cardiovascular pathologies), 소화기관장애(digestive system pathologies), 시차증에 따른 피로 또는 불면증, 정신분열증(schizophrenia), 패닉발작(panic attacks), 우울증(melancholia), 식욕장애(appetite disorders), 비만(obesity), 불면증(insomnia), 정신병(psychotic diseases), 간질(epilepsy) 및 당뇨병(diabetes)중 적어도 어느 하나이다.
일반적인 수학식 1의 앞서 설명한 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6과 같은 조성물을 얻기 위한 방법은 이하의 도에 따른다.
도 1은 R2=R3=R4=H 및 R5=Me이고, 치환기 R1과 부합되는 합성 방법을 설명한다.
[반응도 1]
첫번째, 인돌린 Ⅲ은 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofurane, THF)에서 보란(borane)의 사용에 의한 수용가능한 인돌 Ⅱ로부터 얻어진다. 인돌은 아세톤니트릴(acetonitrile, ACN)에서 포타슘 카르보네이트에 보크(Boc)로 보호되는 2-브로모에틸아민으로 알킬레이트된다. 보호된 조성물 Ⅳ을 얻는 과정은, 부합되는 매개(intermediate) 아민 Ⅴ이 디클로로메탄(DCM)에서 트리플루오로아세틱(TFA)과 반응함으로써 얻어진다. 마지막으로, 마지막 단계는 아민 Ⅴ과 조성물 Ⅰ을 생산하기 위한 클로라이드(chloridees acid) 산을 연결하여 구성된다.
치환된 브로모아세토니트릴(bromoacetonitriles)의 사용은 사이드 체인에서 R2 치환기의 개시(introduction)를 위해 필요하다. 반응도 2는 R3=R4=H 및 R5=Me이고, 합성 방법을 도시하고 있다.
[반응도 2]
반응도 1과 다른 점은 알킬레이션 단계상에 놓여있다는 것이다. 이 경우, R2는 메틸이다. 상기 파생물(derivative)은 통상적으로 수용가능하다. 아민 Ⅶ은 리튬 및 수산화 알루미늄 및 알루미늄이 반응함하여 Ⅵ가 얻어진 후에 형성될 수 있다. 상기 아민은 앞서 설명한 반응도 1에 따른 연결 절차를 따른다.
상기 R3은 하이드로겐과 다를 때, 그것은 반응도 3에 따른 합성방법을 따른 필요가 있다. 이러한 과정은 R2=R4=H 이고, R3=R5=Me일 때, 특별한 케이스에서 설명되어 진다.
[반응도 3]
시작단계에서, 인돌 Ⅷ은 통상적으로 수용가능하다. R3 그룹은 메틸과 다르다. 그것은 부합되는 인돌 또한 통상적으로 수용가능할 개연성이 있다. 반면, 인돌 Ⅱ의 포지션 3에서 선택적인 알킬레이션은 나트륨 하이드라이드와 같은 강한 기반(base)를 사용하여 할로겐네이트된(halogenated) 파생물(derivative)에 부합되도록 실행될 수 있다.
하이드로겐과 다른 R4 치환기의 개시는 R1=R5=Me 및 R2=R3=H인 반응도4에서 보다 자세하게 설명한다.
[반응도 4]
도시된 바와 같이, 인돌 링의 포지션 5에서 선택적으로 브로미네이트된 조성물은 시작단계에서 인돌 Ⅰ(R4 하이드로겐)과 디클로로메탄에서 피리딘니엄(pyridinium) 퍼브로마이드(perbromide)를 반응시킴으로써 얻어진다. 상기 브로미네이트된 파생물은, 부합되는 보로닉 산을 사용한 수즈키(Suzuki)반응에 의해 포지션 5에서 치환된 인돌 Ⅰ을 얻는 것을 허용한다.
마지막으로 반응도 5는 R2=R3=R4=H이고, R5에 O-치환된 인돌Ⅰ을 제조하기 위한 합성 과정을 도시하고 있다.
[반응도 5]
반응도 1 내지 3에서 설명한 합성 과정과 다른 점은 첫번째 단계이다. 6-하이드록시인돌 ⅩⅡ로부터 시작해야한다. 그것은 산소 원자에서 선택적으로 윌리암슨 알킬레이션(Williamson alkylation)을 함으로써 알크옥시인돌(alkoxyindoles) ⅩⅢ을 제조하게 된다. 알크옥시인돌(alkoxyindoles) ⅩⅢ을 얻는 단계에서, 인돌 Ⅰ은 앞서 설명한 화학식을 따라 얻어질 수 있다. 즉, 인돌에 감소, 사이드 체인을 개시하기 위한 N-알킬레이션, 보호(deprotection) 그리고, 그 후에 클로라이드 산과 연결이다.
약학적 조성물은, 비록 대부분 적합한 루트가 자연적 그리고, 치료되어지는 병리학의 심각성에 의존할 것이지만, 구강, 직장(rectal) 및 주사(parenteral) 투여(피하, 근육 내 그리고, 정맥 루트를 포함)하기 위해 적절하게 무엇을 포함한다. 바람직한 본 발명의 조성물을 위한 투여 루트는 구강 루트이다.
활성제(active ingredient)는 조성물을 위한 통상적인 약학적 기술을 따라 적어도 하나이상의 첨가제(excipienrs)와 혼합되어 질 수 있다. 구각용 액체 조성물(즉, 예를들어, 서스펜션, 솔루션, 에멀젼, 에어로졸 및 마우스워쉬)이 사용된다. 예를 들어, 물, 글리콜(glycols), 오일, 알콜, 향신료(flavour enhancers), 보존료(preservatives), 착색제 등이다. 구강용 고체 조성물은 예를 들어, 녹말(starches), 설탕(즉, 예를들어, 락토스, 수크로오스(sucrose) 및 소르비톨(sorbitol)), 셀룰로오스(즉, 예를들어, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 마이크로크리스탈린 셀룰로오스), 탈크(talc), 스테릭 산(stearic acid), 마그네슘 스테레이트(magnesium stearate), 디칼슘 포스페이트(dicalcium phosphate), 고무(rubbers), 코포비돈(copovidone), 소르비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate) 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 활성제, 산화 메탈릭(metallic oxides)(즉, 예를들어, 티타늄 디옥사이드(titanium dioxide)와 페릭 옥사이드(ferric oxide)) 및 기타 물과 같은 약학적 희석제이다. 그러므로, 동질의 기조성물들(preformulations)은 본 발명의 조성물에 포함된다.
기조성물의 경우, 구성요소들(compositions)은 동질이다. 즉, 활성물질은 구성 내에서 균일하게 퍼지고, 그러므로 정제(tablets), 코팅된 정제, 파우더 및 캡슐과 같은 동일한 단위 복용량(doses) 내로 분할되어 진다.
정제와 캡슐은 투여가 쉽기 때문에 가장 개선된 구성용 폼(form)이다. 정제는 요구된다면, 당해 기술분야의 통상의 지식으로 수용성 또는 비수용성을 사용하여 코팅되어 질 수 있다. 매우 다양한 물질이 코팅을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 각 물질은 많은 폴리머릭 산을 포함하고, 다른 물질 예를 들면, 셰락(shellac), 세틸(cetyl) 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 함께 혼합될 수 있다.
본발명의 액상 폼은 수성액, 액체 또는 겔이 채워진 캡슐, 마우스워쉬와 그와 유사한 약학적 캐리어 뿐만 아니라 땅콩기름, 코코넛유, 참기름, 면실유(cottonseed oil)과 같은 식용기름과 함께 향료첨가된 에멀젼, 오일 내에 수성 서스펜션 및 향료 첨가 시럽을 포함한다. 수성 서스펜션의 준비를 위한 적절한 분산단계 또는 서스펜션 물질(agent)은 트래거캔스 고무(tragacanth), 아카시아(Acacia), 알긴산(alginates), 덱스트린(dextranes), 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose), 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글루콜(polyethyleneglycol), 폴리비닐피로디돈(polyvinylpyrrodidone) 또는 게라틴(gelatin)과 같은 천연 및 인공 껌(natural snd synthetic gum)을 포함한다.
사용되어지는 적절한 복용 범위는 적절하게 하루에 0.1 ~ 500mg이고, 바람직하게는 1 ~ 100mg이다. 필요하다면 하루에 나누어 복용할 수도 있다.
<본 발명의
실시예
>
추가적으로 본 발명은 이하의 실시예를 통해 설명하도록 한다. 그러나, 본 발명의 권리범위를 실시예로 한정하여서는 아니될 것이다.
[약리 평가(효과)의
실시예
1]
MT1 수용체 상에 활성작용의 결과
MT1 수용체를 위한 스크린 혼합물을 위해, 사용된 셀 라인(cell line)은 셀 라인 내에서 재조합(recombinant) 인체 MT1 수용체의 안정된 발현(overexpression)으로 특징된다. 그것은 순서대로 미토콘드리아 아포에퀘린(apoaequorin) 및 Ga16 서브유닛으로 공통 발현(co-expresses)된다.
Ga16 유닛은 에 의해 형성된 GPCR 단백질 그룹에 속한다. 세포 내 신호의 형질도입(transduction)은 포스폴리페이스(phospholipase, PLC)를 통해 발생된다. PLC 활성이 이노시톨(inositol)-트리포스페이드 레벨에 증가 절차는 세포 내 가ㅋ슘의 증가를 유도한다. Ga16 발현은 그러므로 세포 내에 칼슘 레벨을 증가시키고, 그것은 독립적이고, 수용체 자신의 신호적 형질발현 절차와 양립가능하다.
아포에퀘린(apoaequorin)는 에퀘린의 비활성 폼이고, 포스포프로테인(phosphoprotein)은 활성 폼을 제조하기 위해, 하이드로포빅 프로스테틱 그룹, 코엘렌터라진(coelenterazine)이 필요하다. 칼슘에 바인딩(binding) 단계에서, 에퀘린은 방출된 이산화탄소 및 빛과 반응하여, 코엘렌터라진을 코엘렌터라마이드에 산화시킨다.
가능한 작용의 스트리닝을 위한 실행 프로토콜은 셀을 수집하는 단계 그리고, 에퀘린을 재구성하기 위해 코엘렌터라진의 존재에서 밤새도록 서스펜션 내에 그들을 유지시키는 단계로 구성된다. 셀은 플레이트 상에서 주입되어 지고, 스크린되어진 혼합물은 희석되어지고, 방출된 발광이 즉시 판독(read)되어 진다. 동일한 혼합물의 가능한 길항작용을 연구하기 위한 세척단계에서, 참조 작용 혼합물이 첫번째 주입으로부터 15 ~30분 후에 동일하게 추가되어지고, 방출된 발광이 평가되어 진다.
작용 활성은 그것의 EC100에 부합되는 집중도(concentration)에서 기준(reference) 작용을 반영하여 퍼센트 활성도로서 계산된다. 길항작용 활성은 그것의 EC80에 부합되는 집중도에서 기준 작용활성을 통한 방해를 퍼센트로 표현된다.
[약리 평가(효과)의
실시예
2]
MT2 수용체 상에 작용(agonist)활성의 결과
MT2 수용체에 대응한 작용(agonism)을 연구하기 위해, 우리는 재조합(recombinant) 셀 라인을 사용하였다. 그것은 이러한 수용체들로 발현되고, MT1 스크리닝을 사용한 모델에서와 같이, 미토콘드리아 아포에퀘린 및 Ga16서브유닛을 공동발현(coexpresses)한다. 본 발명의 혼합물은 그들 또한 MT2 수용체를 위한 아고니즘(agonism)을 갖는다.
포 2는 MT1 수용체 상에 아고니즘 대(versus) 기준 N-[2-(2,3,7,8-테트라하이드로-1H-퓨로(furo)[2,3-g]인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드(미국특허 5633276, 실시예 7)의 결과를 나타낸 것이다.
| 혼합물 |
MT1 |
|
| 100nm | 1nm | |
| 실시예 1 | 92.0 | 13.1 |
| 실시예 4 | 94.0 | 14.6 |
| 실시예 5 | 89.8 | 11.5 |
| N-[2-(2,3,7,8-테트라하이드로-1H-퓨로(furo)[2,3-g]인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드(미국특허 5633276, 실시예 7) | 76.6 | 13.9 |
본 발명은, 기존의 혼합물과 구조적으로 유사성을 갖음에도 불구하고, 새로운 혼합물을 제공한다. 놀랍게도, MT1 수용체상에 아고니스트(agonist) 활성이 크게 향상되고, 그것은 약학적 현상이 뛰어남을 암시한다.
참조 실시예 1(reference example 1)
[반응도 6]
인돌 Ⅲ을 형성하기 위한 일반적인 절차
6-메톡시인돌 Ⅱ의 3g(20mmol)이 1M THF(30mmol)에서 보라네(borane) 용액 30mL 에서 0℃에서 분산되어 진다. 그것은 질소 대기에서 제거되고, 0℃에서 30분동안 휘졌는다(stirred). TFA 30mL가 추가되어지고, 그것을 0℃에서 30분동안 휘졌는다. 한번 휘져음이 완료될 때, 그것이 기본 pH에 도달을 때까지, 반응이 6M 수산화나트륨(NaOH)이 추가되어짐으로써 완료된다. 원 물질(crude product)는 DCM와 함께 추출된다. 인돌 Ⅲ 2.90(Yield=100%)가 노르스름한(yellowish) 오일로서 얻어진다.
HPLC-MS:순도 99.9%, M+1=150
참조 실시예 2
[반응도 7]
인돌 Ⅳ를 얻기 위한 일반적인 절차
인돌 Ⅲ 0.67g(4.99mmol)이 아세토니트릴(acetonitrile) 15mL에서 용해되어진다. 브로모참가제(bromoderivative) 2.01g(8.98mmol)과 포타슘 카보네이트 1.86g(13.47mmol)이 추가된다. 그것은 12시간동안 80℃에서 가열되어 진다. 그것은 냉각을 허용하고, 용매는 낮은 압력하에서 제거되어 진다. 물 50mL와 DCM 50mL가 추가되고, 유기물 상으로 추출된다. 유기물 상은 무수(anhydrous) 마그네슘 슐페이트(sulphate)를 통해 건조되고, 정제(filteres)되어 진다. 그것은 증발되고, 인돌 Ⅳ 629mg(Yield=43%)가 누르스름한 오일로서 얻어진다.
HPLC-MS:순도 99.9%, M+1=293
참조 실시예 3
[반응도 8]
보호된(deprotected) 인돌 Ⅴ을 얻기 위한 일반적인 절차
인돌 Ⅳ 0.25g(0.85mmol)이 DCM 5mL에 용해되어 진다. TFA의 0.69mL(8.5 mmol)이 추가되어 진다. 그것을 2시간 동안, 상온에서 휘졌는다. 용매가 낮은 압력하에서 제거되어 진다. 얻어진 잔여물(residue)은 DCM에서 현탁되어(suspended) 지고, 나트륨 카르보네이트 포화 용약으로 세척된다. 유기물 상이 무수 마그네슘 슐페이트를 통해 건조되고, 정제된다. 그것은 증발되고, 누르스름한 오일로서 아민 Ⅴ가 얻어진다.
HPLC-MS:순도 99.9%, M+1=193
참조 실시예 4
[반응도 9]
인돌 Ⅰ을 얻기 위한 일반적인 절차
아민 Ⅴ 160mg(0.85mmol)이 무수 DCM 20mL에서 용해되어 진다. TEA(triethylamine) 0.339mL(2.436mmol)이 천천히 추가되고, 연속적으로, 부합되는 크로라이드 산(acid chloride) 0.93mmol이 천천히 추가된다. 2시간 동안 상온에서 휘졌고, 1N HCl 영역의 5mL가 추가되고, 그것을 10분 동안 휘졌는다. 유기물 상을 분리하고, 건조한다. 건조되어 증발되고, 부합되는 아마이드 Ⅰ이 얻어진다.
실시예에서 R1=CF3:220mg(Yield=90%)가 얻어진다.
HPLC-MS:순도 94%, M+1=289
혼합물은 표 3에서 설명되어 있다.
| 실시예 | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | LCMS 순도(%) | M+1 |
| 1 | Me | H | H | H | Me | 96 | 235 |
| 2 | Et | H | H | H | Me | 92 | 249 |
| 3 | cPr | H | H | H | Me | 100 | 261 |
| 4 | CF3 | H | H | H | Me | 94 | 289 |
참조 실시예 5
[반응도 10]
인돌린 Ⅵ을 얻기 위한 일반적인 절차
인돌린 Ⅲ 0.51g(3.4mmol)이아세토니트릴 10mL에 용해된다. 브로모첨가제 0.59mL(16.8mmol)과 포타슘 카르보네이트 1.41g(10mmol)이추가된다. 12 시간 동안 80℃에서 가열된다. 냉각을 허용하고, 낮은 압력 하에서 용매가 제거된다. 물 50mL와 DCM 50mL가 추가되고, 유기물 상이 추출되어 진다. 유기물 상이 무수 마그네슘 슐페이트를 통해 건조되어지고, 정제되어 진다. 얻어진 잔여물은 용리액(eluant)으로써 핵산/에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼(column) 크로마토그래피에 의해 정화되어(purified) 진다. 인돌린 Ⅵ 0.27 mg(yield = 39%)가 누르스름한 오일로서 얻어진다.
HPLC-MS:순도 99.9%, M+1=203
참조 실시예 6
[반응도 11]
인돌린 Ⅶ을 얻기 위한 일반적인 절차
알루미늄 하이드라이드와 리튬 76mg(2mmol)이질소 대기 하에서 그리고, 아이스 배스(bath)에서 무수 THF 5mL에 용해된다. 인돌린Ⅵ 0.27g(1.33mmol) 용액은 THF 5mL 내로 추가되어 진다. 1시간동안 0℃에서 휘졌고, 아이스 배스를 제거하고, 상온에서 1시간 동안 다시 휘졌는다. 기본 pH에 도달할 때까지 물과 1N 수산화 나트륨을 추가한다. Celite®를 통해 형성된 알루미나가 정제된다. 필트레이트(filtrate)가 DCM과 함께 추출된다. 유기물 상이 무수 마그네슘 슐페이트를 통해 건조되고, 정제된다. 인돌린 Ⅶ 0.21mg(Yield=78%)가 누르스름한 오일로서 얻어진다.
HPLC-MS:순도 99.9%, M+1207
앞서 설명한 바와 같이, 합성에 마지막 단계는 크로라이드 산(acid chloride)과 연결하는 것이다. 우리는 R2가 메틸이라는 특정한 경우에서 이러한 하위개념(subfamily)의 혼합물의 예를 제공한다. 표 4에 상세히 정리되어 있다.
| 실시예 | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | LCMS 순도 (%) |
M+1 |
| 5 |
Me | Me | H | H | Me | 94 | 249 |
R3가 하이드로겐과 다를 때, 절차는 동일하다(표 5)
| 실시예 |
R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | LCMS 순도 (%) |
M+1 |
| 6 |
Me | H | Me | H | Me | 95 | 249 |
참조 실시예 7
[반응도 12]
브로미네이트된 인돌린 Ⅰ을 얻기 위한 일반적인 절차
시작단계에서, 혼합물 Ⅰ 70mg(0.30mmol)이 DCM 10mL에서 용해되고, 피리디늄(pyridinium) 96mg이 추가된다. 1시간 동안 상온에서 휘졌고, 반응 원료(reaction crude)가 증발되고, 그것은 용리액으로써 DCM/MeOH을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정화되어 진다. I(R5=Br)로서 식별되는 노란 오일 80mg(Yield+85%)가 얻어진다.
참조 실시예 8
[반응도 13]
혼합물 I을 얻기 위한 일반적인 절차
보로미네이트된 아마이드 I 0.15g(0.48mmol)이 디에톡시에탄 20mL에 용해되고, 비활성(inert) 아르곤 대기와 함께 제거된다(purged). 팔라디엄(palladium)-디클로로(dichloro)-비스(bis)(트리페닐포스핀)의 스파툴라(spatula) 팁(tip)이 추가되고, 또한, 부합된 보로닉 산 0.86mmol과 물 1mL에 나트륨 카르보네이트 0.86mmol 용액이 추가된다. 3시간 동안, 75℃에서 휘졌는다. 냉각하고, 물 100mL가 추가된다. DCM 50mL와 추출되고, 건조, 정제 그리고, 유기물 상을 증발한다. 얻어진 잔여물은 용리액으로 아세토니트릴/물을 사용하여, 반대-상(reverse-phase) 예비(preparative) 크로마토그래피에 의해 정제되어 진다. 그러므로, 누르스름한 오링의 형태에서 타입 Ⅰ 생산물이 얻어진다.
얻어진 혼합물은 표 6에 정리되어 있다.
| 실시예 | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | LCMS 순도(%) |
M+1 |
| 7 | Me | H | H | Br | Me | 96 | 314 |
| 8 | Me | H | H | 4-피리딜 | Me | 92 | 312 |
| 9 | Me | H | H | pH | Me | 100 | 311 |
참조 실시예 9
[반응도 14]
O-알킬레이트된 인돌린 ⅩⅢ을 얻기 위한 일반적인 절차
6-하이드록시인돌 ⅩⅡ(2.85g, 21mmol)이 DMF 50mL에 용해된다. 세슘(caesium) 7.67g(23mmol)과 할로겐화된 첨가제(halogenated derivative) 23mmol이 추가된다. 2시간 동안 가열한다. 냉각하고, 반응원액을 정제한다. 낮은 압력 하에서 건조를 위해 증발하고, DCM에 용해된다. 1N 수산화나트륨으로 세척한다. 유기물 상을 분리하고, 정제하고, 증발시킨다. 그러므로 ⅩⅢ첨가물이 고체 폼으로 얻어진다.
R6=PhCH2CH2CH2 일 때의 예에서 3.10g이 얻어진다(Yield:59%).
HPLC0MS: 순도 99.9%, M+1=251
타입 ⅩⅢ 혼합물은 이러한 포인트로부터 반응도 1에서 설명한 방응을 따르게 된다.
그러므로, 얻어진 혼합물은 표 7에 정리되어 있다.
| 실시예 | R1 |
R2 | R3 | R4 | R4 | LCMS 순도(%) |
M+1 |
| 10 | Me | H | H | H | Ph-(CH2)2 | 325 | 93 |
| 11 | cPr | H | H | H | Ph-(CH2)2 | 351 | 100 |
| 12 | Et | H | H | H | Ph-(CH2)2 | 339 | 100 |
| 13 | Me | H | H | H | Ph-(CH2)2 | 339 | 95 |
| 14 | Pr | H | H | H | Ph-(CH2)2 | 368 | 91 |
| 15 | Et | H | H | H | Ph-(CH2)2 | 353 | 92 |
| 16 | cPr | H | H | H | Ph-(CH2)2 | 365 | 91 |
| 17 | CF3 | H | H | H | Ph-(CH2)2 | 393 | 98 |
| 18 | Me | H | H | H | Ph-(CH2)2 | 353 | 98 |
Claims (7)
1)N-[2-(6-메톡씨-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
2)N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-프로피온아마이드;
3)[2-(6-메톡시-2,3디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-싸이클로프로팬카르복사마이드(cyclopropanecarboxamide);
4)2,2,2-트리플루오로-N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
5)N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일=프로필]-아세트아마이드;
6)N-[2-(6-메톡시-3-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
7)N-[2-(5-브로모-6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
8)N-[2-(6-메톡시-5-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
9)N-[2-(6-메톡시-5-페닐-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
10)N-[2-(6-펜에틸옥시(phenethyloxy)-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
11)[2-(6-펜에틸옥시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-싸이클로프로팬카르복싸마이트(cyclopropanecarboxamide);
12)N-[2-(6-펜에틸옥시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-프로피온아마이드;
13)N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시_02,3-디하이드-인돌-1-일]-에틸}-아세트아마이드;
14)N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-부티르아마이드(butyramide);
15)N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-프로피온아마이드;
16){2-[6-(3-ㅍ[s;f-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-싸이클로프로팬카르복싸마이드;
17)2,2,2-트리플루오로-N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-아세트아마이드; 및
18)N-{2-[6-(4-페닐-부트옥시(butoxy))-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-아세트아마이드;로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 인돌 화합물, 그것의 약학적 수용염화물 및 그것의 수산화물.
2)N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-프로피온아마이드;
3)[2-(6-메톡시-2,3디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-싸이클로프로팬카르복사마이드(cyclopropanecarboxamide);
4)2,2,2-트리플루오로-N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
5)N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일=프로필]-아세트아마이드;
6)N-[2-(6-메톡시-3-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
7)N-[2-(5-브로모-6-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
8)N-[2-(6-메톡시-5-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
9)N-[2-(6-메톡시-5-페닐-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
10)N-[2-(6-펜에틸옥시(phenethyloxy)-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아세트아마이드;
11)[2-(6-펜에틸옥시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-싸이클로프로팬카르복싸마이트(cyclopropanecarboxamide);
12)N-[2-(6-펜에틸옥시-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-프로피온아마이드;
13)N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시_02,3-디하이드-인돌-1-일]-에틸}-아세트아마이드;
14)N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-부티르아마이드(butyramide);
15)N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-프로피온아마이드;
16){2-[6-(3-ㅍ[s;f-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-싸이클로프로팬카르복싸마이드;
17)2,2,2-트리플루오로-N-{2-[6-(3-페닐-프로폭시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-아세트아마이드; 및
18)N-{2-[6-(4-페닐-부트옥시(butoxy))-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에틸}-아세트아마이드;로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 인돌 화합물, 그것의 약학적 수용염화물 및 그것의 수산화물.
제 1 항에 있어서,
멜라토니너직(melatoninergic) 장애의 방지 또는 치료를 위한 의약품을 준비하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 인돌 화합물, 그것의 약학적 수용염화물 및 그것의 수산화물.
멜라토니너직(melatoninergic) 장애의 방지 또는 치료를 위한 의약품을 준비하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 인돌 화합물, 그것의 약학적 수용염화물 및 그것의 수산화물.
제 2 항에 있어서,
상기 멜라토니너직 장애는,
편두통, 기억상실, 알츠하이머 병, 뇌 순환장애, 병적 노화와 관련된 장애, 노인성 침해, 파킨슨 병(Parkinson's disease), 우울증(depression), 스트레스(stress), 수면장애(sleep disorders), 불안증(anxiety), 계절성 우울증(seasonal affective disorders), 심혈관장애(cardiovascular pathologies), 소화기관장애(digestive system pathologies), 시차증에 따른 피로 또는 불면증, 정신분열증(schizophrenia), 패닉발작(panic attacks), 우울증(melancholia), 식욕장애(appetite disorders), 비만(obesity), 불면증(insomnia), 정신병(psychotic diseases), 간질(epilepsy) 및 당뇨병(diabetes)으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 인돌 화합물, 그것의 약학적 수용염화물 및 그것의 수산화물.
상기 멜라토니너직 장애는,
편두통, 기억상실, 알츠하이머 병, 뇌 순환장애, 병적 노화와 관련된 장애, 노인성 침해, 파킨슨 병(Parkinson's disease), 우울증(depression), 스트레스(stress), 수면장애(sleep disorders), 불안증(anxiety), 계절성 우울증(seasonal affective disorders), 심혈관장애(cardiovascular pathologies), 소화기관장애(digestive system pathologies), 시차증에 따른 피로 또는 불면증, 정신분열증(schizophrenia), 패닉발작(panic attacks), 우울증(melancholia), 식욕장애(appetite disorders), 비만(obesity), 불면증(insomnia), 정신병(psychotic diseases), 간질(epilepsy) 및 당뇨병(diabetes)으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 인돌 화합물, 그것의 약학적 수용염화물 및 그것의 수산화물.
제 1 항의 인돌 화합물 및 적어도 하나 이상의 약학적 수용 첨가제를 포함하는 약학적 조성물.
제 4 항에 있어서,
멜라토니너직(melatoninergic) 장애의 방지 또는 치료를 위한 의약품을 준비하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
멜라토니너직(melatoninergic) 장애의 방지 또는 치료를 위한 의약품을 준비하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 5 항에 있어서,
상기 멜라토니너직 장애는,
편두통, 기억상실, 알츠하이머 병, 뇌 순환장애, 병적 노화와 관련된 장애, 노인성 침해, 파킨슨 병, 우울증, 스트레스, 수면장애, 불안증, 계절성 우울증, 심혈관장애, 소화기관장애, 시차증에 따른 피로 또는 불면증, 정신분열증, 패닉발작, 우울, 식욕장애, 비만, 불면증, 정신병, 간질 및 당뇨병으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
상기 멜라토니너직 장애는,
편두통, 기억상실, 알츠하이머 병, 뇌 순환장애, 병적 노화와 관련된 장애, 노인성 침해, 파킨슨 병, 우울증, 스트레스, 수면장애, 불안증, 계절성 우울증, 심혈관장애, 소화기관장애, 시차증에 따른 피로 또는 불면증, 정신분열증, 패닉발작, 우울, 식욕장애, 비만, 불면증, 정신병, 간질 및 당뇨병으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항의 적어도 어느 하나의 화합물을 환자에게 투여하여 멜라토니너릭 장에를 방지 또는 치료하는 방법.
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