JPH06100576A - 骨粗鬆症治療剤または予防剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、女性性器に対する作用のない新規
なエストロゲン製剤を骨粗鬆症治療剤または予防剤とし
て提供することを目的とするものである。 【構成】 １，３，５（１０）−エストラトリエン−
３，１７β−ジオール１７−（３，３−ジホスホノ）プ
ロピオナートまたはその塩、並びにこの化合物を有効成
分として含有する骨粗鬆症治療剤または予防剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なエストラジオール
−１７β誘導体またはその塩、ならびにそれらを有効成
分とする骨粗鬆症治療剤または予防剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、人口の高齢化とともに骨粗鬆症患
者が増大しつつあり、その予防薬および治療薬の開発が
望まれている。女性の骨粗鬆症の多くを占める閉経後骨
粗鬆症の主な成因はエストロゲンの欠乏による骨吸収の
亢進であり、その予防および治療にエストロゲンの補充
が有効であることは周知の事実である。しかし、エスト
ロゲンは女性性器にも作用するために性器出血などの副
作用や子宮癌発生の危険があるとされており〔武谷雄三
ら、治療学，２５（６），６８５−６８９（１９９
１）〕、わが国ではほとんど使用されていない。この問
題を解決するためには骨組織に特異的に作用し、女性性
器に対する作用が弱いエストロゲン誘導体が考えられ、
既に特開平４−１４５０２４に１６−エチルエストラジ
オールが記載されているが、生体内投与実験での骨減少
抑制効果は記されていない。

【０００３】これまで、ＰＣＴ／ＷＯ９２０５１８７
号、ＥＰ０ ４９６ ５２０号に、ビスホスホナート誘
導体に属するアミノアルキルビスホスホナートあるいは
チオアルキルビスホスホナートをエストラジオール−１
７βと化学結合させた化合物が骨粗鬆症治療剤として記
載されているが、その薬理活性には言及されていない。
さらに、ビスホスホナート誘導体は骨吸収の抑制に止ま
らず、骨の石灰化も抑制する〔Ａ．Ｂ．Ｇａｓｓｅｒ
ら、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．，４３，３１〜（１９７２）〕
ことからすると、これらビスホスホナートを化学結合さ
せた化合物に骨石灰化抑制などの副作用のある可能性を
否定できない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、女性性器に
対する作用のない新規なエストロゲン製剤を骨粗鬆症治
療剤または予防剤として提供することを目的とするもの
である。

【０００５】

【課題を解決するための手段】ビスホスホナート基が骨
組織に高い親和性を持つ［Ａ．Ｊｕｎｇら、Ｃａｌｃ．
Ｔｉｓｓ．Ｒｅｓ．，１１，２６９−２８０（１９７
３）；中塚喜義ら、治療学，２５（６），７１７−７１
８（１９９１）］ことに鑑み、本発明者らは、ビスホス
ホナート基をエストロゲンのキャリアーとして用いるこ
とを考案した。かかる観点から、エストロゲンにビスホ
スホナート基を導入した誘導体を合成し、生体内投与に
よる薬理試験を行った結果、１，３，５（１０）−エス
トラトリエン−３，１７β−ジオール １７−（３，３
−ジホスホノ）プロピオナートまたはその塩が、エスト
ロゲン欠乏による骨減少をエストラジオール−１７βと
同等またはそれ以上に強く抑制し、しかも女性性器に影
響を与えないこと、従って本発明の化合物を有効成分と
する組成物が、骨粗鬆症、特に閉経後骨粗鬆症の治療剤
または予防剤として有用であることを見いだし、本発明
に到達した。

【０００６】本発明に係る１，３，５（１０）−エスト
ラトリエン−３，１７β−ジオール１７−（３，３−ジ
ホスホノ）プロピオナートは、式

【０００７】

【化１】

【０００８】で表されるエストラジオール−１７β誘導
体である。この化合物は、合目的的な任意の方法によっ
て製造することができる。より具体的には、テトライソ
プロピル （２−カルボキシエチリデン）ジホスホナー
ト〔特開昭６３−６６１９０の記載に基づき得られる〕
を、非プロトン性溶媒中で塩基存在下に安息香酸エスト
ラジオールと反応させて、１，３，５（１０）−エスト
ラトリエン−３，１７β−ジオール ３−ベンゾエート
１７−［３，３−ビス（ジイソプロピルホスホリ
ル）］プロピオナートへ導き、次いでこの生成物の安息
香酸エステルおよびイソプロピルエステル結合をそれぞ
れ加水分解することによって、所望の目的物質を得る方
法である。

【０００９】本発明でいう塩は薬理学的に許容し得るも
のであるべきである。薬理学的に許容し得る塩は、例え
ば相当する金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、
リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩もしくはア
ルミニウム塩など、または相当する有機塩基、例えばト
リエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、コリン
塩、アミノ酸塩などである。

【００１０】

【作用】本発明による骨粗鬆症治療剤または予防剤にお
いて、その有効成分となる１，３，５（１０）−エスト
ラトリエン−３，１７β−ジオール １７−（３，３−
ジホスホノ）プロピオナートまたはその塩は、閉経後骨
粗鬆症の動物モデルである卵巣摘出マウスの骨重量減少
をエストラジオール−１７βと同等またはそれ以上に抑
制し、かつ、エストラジオール−１７βに見られる子宮
重量増加を起こさない。従って、これらの化合物は骨組
織特異的にエストロゲン活性を示すことに基づく骨減少
抑制作用を有し、骨粗鬆症治療剤または予防剤として使
用することができる。

【００１１】本発明による骨粗鬆症治療剤または予防剤
は、１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７
β−ジオール １７−（３，３−ジホスホノ）プロピオ
ナートまたはその塩（以下、有効成分化合物ともいう）
を有効成分として含有するものである。骨粗鬆症治療剤
または予防剤としてのこれらの化合物は、種々の形態で
適用でき、単独または製薬上許容し得る希釈剤あるいは
その他の薬剤との混合物などの形態で使用できる。本発
明の骨粗鬆症治療剤または予防剤としての投与形態は、
治療目的に応じて、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、シロップ剤などの内用剤、あるいは坐剤、軟膏
剤、硬膏剤あるいは静脈注射、筋肉注射、皮下注射など
の注射剤などから適宜選択される。従って、本発明によ
る骨粗鬆症治療剤または予防剤は、従来公知のいかなる
製造手段の適用によっても調製することができる。

【００１２】本発明による骨粗鬆症治療剤または予防剤
の投与単位形態中に配合されるべき１，３，５（１０）
−エストラトリエン−３，１７β−ジオール １７−
（３，３−ジホスホノ）プロピオナートまたはその塩の
量は症状あるいは剤型により一定ではないが、一般に経
口では約０．１〜１００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜
１００ｍｇとするのが望ましい。また、本発明による骨
粗鬆症治療剤または予防剤の一日当たりの投与量も症状
に応じ一概に決定できないが、通常有効成分化合物が
０．０１〜１０ｍｇとなる量とするのが好ましい。

【００１３】

【実施例】以下は本発明化合物の製造例、並びにそれを
有効成分とする骨粗鬆症治療剤または予防剤の製剤例、
薬理試験例を示すものであるが、これらの実施例によっ
て本発明は何等限定されない。

【００１４】製造例（有効成分化合物） （工程１）テトライソプロピル （２−カルボキシエチ
リデン）ジホスホナート２２４ｍｇに塩化チオニル２ｍ
ｌを加え１分間還流加熱した後、低沸点物質を減圧留去
し、対応する酸塩化物を得る。この酸塩化物を精製する
ことなく、塩化メチレン１０ｍｌおよびトリエチルアミ
ン０．５ｍｌを加え、続いて氷冷下に安息香酸エストラ
ジオール２０９ｍｇを添加する。２０℃にて１日静置
後、希塩酸を加えて酸性（ｐＨ３〜４）とし、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナ
トリウムで脱水、溶媒を減圧留去し粗生成物を得る。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢
酸エチル：クロロホルム（１：１）溶出部より１，３，
５（１０）−エストラトリエン−３，１７β−ジオール
３−ベンゾエート １７−［３，３−ビス（ジイソプ
ロピルホスホリル）］プロピオナート９０．５ｍｇを油
状物質として得た。

【００１５】ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６０（Ｍ⁺ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：８．２４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ）、７．３０〜７．６０（４Ｈ，ｍ）、６．９０
〜７．１０（２Ｈ，ｍ）、４．６０〜５．１０（４Ｈ，
ｍ）、１．２０〜１．５０（２４Ｈ，ｍ）、０．８６
（３Ｈ，ｓ）。

【００１６】（工程２）１，３，５（１０）−エストラ
トリエン−３，１７β−ジオール ３−ベンゾエート
１７−［３，３−ビス（ジイソプロピルホスホリル）］
プロピオナート１６３ｍｇのメタノール溶液５ｍｌに、
無水炭酸カリウム１５０ｍｇの水溶液５ｍｌを加え、２
０℃にて４時間撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え酢
酸エチルで抽出し、この抽出液を飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで脱水、溶媒を減圧留去し粗生成物を
得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、酢酸エチル溶出部より１，３，５（１０）−エス
トラトリエン−３，１７β−ジオール １７−［３，３
−ビス（ジイソプロピルホスホリル）］プロピオナート
１１７ｍｇを無色粉末として得た。

【００１７】ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６（Ｍ⁺ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：７．１０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．５０〜６．７０（２Ｈ，
ｍ）、６．２１（１Ｈ，ｂｓ）、４．６０〜５．１０
（４Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．５０（２４Ｈ，ｍ）、
０．８６（３Ｈ，ｓ）。

【００１８】（工程３）１，３，５（１０）−エストラ
トリエン−３，１７β−ジオール １７−［３，３−ビ
ス（ジイソプロピルホスホリル）］プロピオナート５９
ｍｇの四塩化炭素溶液０．５ｍｌに、臭化トリメチルシ
ラン４００ｍｇを加え２０℃にて３日間静置する。低沸
点物質を減圧留去、メタノール５ｍｌを加えて減圧留
去、９５％エタノール５ｍｌを加えて減圧留去し、１，
３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７β−ジオ
ール １７−（３，３−ジホスホノ）プロピオナート５
３ｍｇを無色の粘稠な油状物質として得た。

【００１９】ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９（Ｍ⁺ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ₃ ＯＤ）：７．１０（１Ｈ，Ｊ
＝１０Ｈｚ）、６．５０〜６．７０（２Ｈ，ｍ）、０．
９０〜３．１０（１８Ｈ，ｍ）、０．８６（３Ｈ，
ｓ）。

【００２０】（工程４）１，３，５（１０）−エストラ
トリエン−３，１７β−ジオール １７−（３，３−ジ
ホスホノ）プロピオナート２０ｍｇのエーテル溶液５ｍ
ｌに、トリエチルアミン２０ｍｇのエーテル溶液１ｍｌ
を加えると直ちに白色沈澱が析出する。沈澱をエタノー
ルから再結晶し、１，３，５（１０）−エストラトリエ
ン−３，１７β−ジオール １７−（３，３−ジホスホ
ノ）プロピオナートのトリエチルアミン塩１０ｍｇを無
色結晶として得た。

【００２１】融点：１０５〜１０７℃（分解）製剤例

【００２２】

【表１】

【００２３】

【表２】

【００２４】

【表３】

【００２５】

【表４】

【００２６】試験例（骨粗鬆症治療効果試験） 雌のｄｄＹマウスを８週令で卵巣摘出し、その翌日から
３週間（週６日、計１８日）検体を皮下投与した。最終
投与の翌日、マウスの子宮を取り出し、湿重量を秤量し
た。さらに、子宮を摘出したマウスから右側大腿骨を取
り出し、７０％エタノール中で２４時間脱脂した後、磁
性るつぼに入れ、乾燥器内に置き１１０℃で１８時間乾
燥して乾燥重量を秤量した。乾燥重量測定後、骨の入っ
た磁性るつぼを電気マッフル炉（ＫＭ−６００型、アド
バンテック東洋）に移し、９００℃で５時間加熱して骨
を灰化した後、灰分重量を秤量した。

【００２７】各群６匹のマウスから得られたこれらの特
性値について平均値±標準誤差を求め、第１表に示し
た。

【００２８】

【表５】

【００２９】第１表に示したように、本発明による骨粗
鬆症治療剤または予防剤は、卵巣摘出による大腿骨乾燥
重量および灰分重量の低下をエストラジオール−１７β
と同等またはそれ以上に抑制した。さらに、エストラジ
オール−１７βに認められる子宮重量の増加を全く認め
なかった。従って、本発明による骨粗鬆症治療剤または
予防剤は、骨組織に特異的にエストロゲン活性を発現す
ることにより、女性性器に作用することなく、骨減少抑
制作用を示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １，３，５（１０）−エストラトリエン
   −３，１７β−ジオール １７−（３，３−ジホスホ
   ノ）プロピオナートまたはその塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物を有効成分として
   含有する骨粗鬆症治療剤または予防剤。