CZ287991B6 - Antiandrogenní sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití - Google Patents

Antiandrogenní sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití Download PDF

Info

Publication number
CZ287991B6
CZ287991B6 CZ19991917A CZ191799A CZ287991B6 CZ 287991 B6 CZ287991 B6 CZ 287991B6 CZ 19991917 A CZ19991917 A CZ 19991917A CZ 191799 A CZ191799 A CZ 191799A CZ 287991 B6 CZ287991 B6 CZ 287991B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mixture
mmol
added
solution
water
Prior art date
Application number
CZ19991917A
Other languages
English (en)
Inventor
Fernand Labrie
Yves Merand
Shankar M. Singh
Original Assignee
Endorecherche Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Endorecherche Inc. filed Critical Endorecherche Inc.
Publication of CZ287991B6 publication Critical patent/CZ287991B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J73/00Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28Antiandrogens
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J1/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003Androstane derivatives
    • C07J1/0033Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0037Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J1/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003Androstane derivatives
    • C07J1/0033Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0044Alkenyl derivatives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J1/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003Androstane derivatives
    • C07J1/0033Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048Alkynyl derivatives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J21/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005Ketals
    • C07J21/006Ketals at position 3
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J43/00Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/006Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Sloučenina obecného vzorce I a II, v nichž přerušované čáry značí popřípadě pí vazby, R.sup.4 .n.je -H nebo -CH.sub.3.n., R.sup.6.n. je -H, -CH.sub.3.n., -CH.sub.2.n.CH.sub.3.n. nebo halogen, je však vodík, když případná pí vazba schází v poloze 6,7, a R.sup.17.alfa..n. je vybrán ze skupiny zahrnující A) halogenovaný nenasycený uhlovodíkový zbytek mající alespoň jeden halogenový atom, který je oddělen od D-kruhu alespoň čtyřmi zprostředkujícími atomy a nemá žádný uhlíkový atom oddělený od D-kruhu více než čtyřmi zprostředkujícími atomy, a B) halogenalkylový zbytek mající alespoň jeden halogenový atom oddělený od D-kruhu alespoň třemi zprostředkujícími atomy a nemající žádný uhlíkový atom oddělený od uvedeného D-kruhu více než čtyřmi zprostředkujícími atomy, za předpokladu, že R.sup.17.alfa..n. má jiný význam než -C.=.C-(CH.sub.2.n.).sub.3.n.X, když R.sup.4.n. a R.sup.6.n. oba jsou vodík, X je halogen, a R.sup.3.n. je zbytek, který se mění in vivo na ketoskupinu. Farmaceutický prostředeŕ

Description

Antiandrogenní sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití
Oblast techniky
Vynález se týká antiandrogenní sloučeniny, tj. prodrogy (prekurzoru léčiva), farmaceutického prostředku ji obsahující a jejího použití. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou novými inhibitory aktivity sexuálních hormonů a vykazují vysokou antagonistickou účinnost, přičemž podstatně snižují agonistické účinky. Zejména jsou výhodné sloučeniny podle vynálezu odvozené od některých analogů testosteronu, které mají vysokou afinitu vůči androgenovým receptorům, přičemž neaktivují tyto receptory. Některé antiandrogeny mohou dále inhibovat tvorbu sexuálních steroidů nebo jejich prekurzorů.
Dosavadní stav techniky
Během léčení některých nemocí závislých na androgenu je důležité podstatně snížit, nebo, je-li to možné, eliminovat účinky způsobené androgenem. Pro tento účel je žádoucí blokovat přístup k androgenovým receptorům pomocí „antiandrogenů“ a tak chránit androgeny před vázáním a aktivací těchto receptorů a také snížit koncentraci androgenů vhodných k aktivaci těchto receptorů. Je možné, že i v nepřítomnosti androgenů mohou být neobsazené receptory androgenu biologicky aktivní. Proto antiandrogeny, které vážou a blokují receptoiy, mohou vykazovat lepší léčebné výsledky než léčba, při které se pouze inhibuje tvorba androgenu.
Antiandrogeny mohou vykazovat významný terapeutický účinek spočívající ve snížení nebo zastavení postupu pomocí závislých na androgenu, např. nemocí, jejichž počátek nebo vývoj je způsoben aktivací receptorů androgenu.
Je žádoucí, aby antiandrogen používaný k léčbě za účelem snížení aktivace receptorů androgenu měl jak dobrou afinitu k receptorů androgenu, tak podstatně nízkou inherentní androgenní účinnost. První se týká schopnosti antiandrogenů vázat se k receptorů androgenu a tak blokovat přístup k receptorů androgenu, druhý se týká vlivu antiandrogenů na receptor po navázání na něj. Některé antiandrogeny mohou vykazovat inherentní androgenní účinnost („agonistická účinnost“), která v nežádoucím smyslu aktivuje právě receptory androgenu, jejichž aktivaci mají zabraňovat. Jinými slovy, antiandrogen s vlastní androgenní účinností může být úspěšně vázán k receptorům androgenu, v žádoucím smyslu blokovat přístup k těmto receptorům přírodními androgeny a může v nežádoucím smyslu sám aktivovat receptor.
Známé nesteroidní antiandrogeny, jako je flutamid a anandron postrádají nežádoucí androgenní aktivitu, ale nemají afinitu k receptorů tak dobrou, jako steroidní antiandrogeny (tj. androgenní deriváty se steroidním jádrem modifikovaným tak, aby vykazovaly antiandrogenní aktivitu). Steroidní antiandrogeny nicméně vykazují nežádoucí agonistické vlastnosti.
V základní přihlášce publikované 24.1 1991 pod č. WO 91/00732 se popisují nové steroidní antiandrogeny zahrnující sloučeniny se steroidním jádrem, které mají nové substituenty v poloze 17a. Tato přihláška zahrnuje 17a-halogenalkinyl substituenty. Jako příklady řady 17ajodalkinylsubstituentů jsou uvedeny jodpentinyl až joddodecinyl. Jak je uvedené dále, bylo nyní nalezeno, že celková účinnost antiandrogenních sloučenin je zvýšena pečlivým řízením velikosti, konfigurace a identity 17a-substituentu a zejména jeho vymezením, jak je uvedeno v nárocích přihlášky vynálezu.
Některé nortestosterony s určitými 17a-halogenalkinylovými postranními řetězci byly použity pro různé účely mimo obor farmacie Salmonem a kol. ((1); J. Steroid Biochem, díl 33, č. 1, str. 25-31 (1989); a (2); J. Steroid Biochem, díl 26, č. 3, str. 383-91 (1987)).
-1 CZ 287991 B6
Mezinárodní přihláška WO 92/0563 popisuje určité 16,16-disubstituované androstenové sloučeniny pro léčení nemocí kůže závislých na androgenu.
Evropský patentový spis 0 435 321 popisuje určité 17-substituované A-norsteroidní karboxylové kyseliny používané k inhibici aktivity 5a-reduktázy u savců.
Nedostatky dosavadního stavu techniky v tomto oboru odstraňuje z převážné části tento vynález.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je antiandrogenní sloučenina obecných vzorců I a Π
r17«
Cil), v nichž přerušované čáry značí popřípadě pí vazby,
R4 je-H nebo-CH3,
R6 je -H, -CH3, -CH2CH3 nebo halogen, je však vodík, když případná pí vazba schází v poloze 6, 7 a
R17“ je vybrán ze skupiny zahrnující
A) halogenovaný nenasycený uhlovodíkový zbytek mající alespoň jeden halogenový atom, který je oddělen od D-kruhu alespoň čtyřmi zprostředkujícími atomy a nemá žádný uhlíkový atom oddělený od D-kruhu více než čtyřmi zprostředkujícími atomy, a
B) halogenalkylový zbytek mající alespoň jeden halogenový atom oddělený od D-kruhu alespoň třemi zprostředkujícími atomy a nemají žádný uhlíkový atom oddělený od uvedeného D-kruhu více než čtyřmi zprostředkujícími atomy, za předpokladu, že R17“ má jiný význam než -C=C-(CH2)3X, když R4 a R6 oba jsou vodík a X je halogen, a
-2CZ 287991 B6
R3 je zbytek, který se mění in vivo na ketoskupinu.
Výhodná je sloučenina podle vynálezu, uvedeného obecného vzorce I, v němž R3 je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu a acyloxyskupinu.
Jiné výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina uvedeného obecného vzorce II, v němž R3 je vybrán ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný zbytek následujících vzorců
Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek s antiandrogenními účinky, který jako účinnou látku obsahuje terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Dalším předmětem vynálezu je použití sloučeniny podle vynálezu pro výrobu léčiva k léčení nebo prevenci akné, hirsutismu, seborrhoei, alopecie a předčasné plešatosti mužů.
Pokud není uvedeno jinak, mají substituenty na steroidních jádrech antiandrogenů stereochemickou konfiguraci a nebo β. Případné pí vazby označené v molekulové struktuře přerušovanými čarami jsou nezávislé na jakýchkoliv dalších vazbách nacházejících se v této struktuře, jejich přítomnost není závislá na přítomnosti nebo nepřítomnosti dalších vazeb, ledaže mocenství vyžaduje vzájemnou závislost. Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány jako prekurzory léčiv, které jsou převedeny in vivo na žádané aktivní sloučeniny. Atomy steroidních jader které nenesou žádné substituenty mohou být případně dále substituovány (pokud to mocenství dovoluje) v takové míře, že není podstatně a nepříznivě ovlivněna afinita sloučenin k receptorů androgenu a získané sloučeniny nejsou podstatně více androgenní.
Termín „nižší“ je zde použit pro chemickou část mající 8 nebo méně atomů. Např. „nižší alkyl“ znamená Ci-C8 alkyl. Jakákoliv část obsahující více než dva atomy může být přímá nebo rozvětvená, pokud není uvedeno jinak.
Antiandrogeny a farmaceutické přípravky je obsahující mohou být využity podle vynálezu k léčení nemocí závislých na androgenu jehož zvýšení je způsobeno aktivací receptorů androgenu, jako je např. rakovina prostaty, benigní prostatická hyperplasie, akné, seborrhea, hirsutismus, androgenní alopecie, předčasná plešatost u mužů apod.
17a-substituent antiandrogenů podle vynálezu může být rozvětvený nebo přímý řetězec. Je výhodné, když délka řetězce je 4 až 5 atomů uhlíku, přičemž rovné řetězce jsou výhodné. Nenasycené řetězce jsou rovněž výhodné, pokud se jedná o halogenované řetězce. Je výhodné, když je nenasycený řetězec nenasycen alespoň v poloze α, β ke steroidnímu D-kruhu. Jodsubstituované 17a řetězce (např. EM 250 uvedený dále) jsou rovněž výhodné.
Halogenované řetězce mohou být halogenovány ve více než jedné poloze. Podobně nenasycené řetězce mohou být násobně nenasyceny, např. -CsC-CH=CH2. Je výhodné, když je přítomna případně dvojná vazba v poloze 4 steroidního kruhu A. Výhodné R17“ substituenty zahrnují, nikoliv však s omezením, butinyl, butenyl, pentinyl, pentenyl, halobutinyl, halobutenyl, halopentinyl, halopentenyl, halobutyl a halopentyl. Další výhodné řetězce, nikoliv však s omezením, zahrnují CH2CH2CH=CHX a (CH2)nR100
-3CZ 287991 B6 kde R100 je vybrán ze skupiny obsahující H, F, Cl, Br a I a kde n znamená 2 nebo 3 a kde čárkovaná čáraje případně pí vazba. Halobutinyl a halobutenyl jsou zvlášť výhodné.
EM 250 je obzvláště vhodným antiandrogenem pro lokální použití, protože se má za to, že nemá žádné systémové antiandrogenní účinky při výrazných antiandrogenních účincích při lokálním použití. Tudíž jakýkoliv nechtěný průnik kůží, který se může objevit při lokálním použití EM 250 nezpůsobí žádné systémové účinky.
Jak je vysvětleno podrobněji dále, umístění některých těchto substituentů v poloze 3 může mít za následek posunutí steroidní dvojné vazby, následkem čehož vzniknou výhodné prekurzory léčiv vzorce:
Během použití se poloha 3 změní zpět na =O a dvojná vazba se také posune zpět, přičemž vzniknou výhodné aktivní antiandrogeny.
Některé neomezující příklady výhodných modifikací prekurzorů léčiv jsou uvedeny společně s výhodnými způsoby přípravy.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 17a-(4'-chlorbutinyl)-17p-hydroxy-4~androsten-3-onu (EM 248):
Příprava je popsána ve schématu 1.
Thioketal 2
K roztoku testosteronu 1 (288,43 g, 10 mol) (dostupný od fy Schering A.G.) v ledové kyselině octové (2,51) se přidá při teplotě 10 °C enthandithiol (85 ml), 1,06 mol) a etherát fluoridu boritého (800 ml). Směs se míchá při této teplotě 1 hodinu a nalije se na led (2 kg). Z vodné fáze se oddělí bílý pevný produkt, ten se odfiltruje, promyje vodou (2x2 1) a suší na vzduchu. Krystalizací z methanolu se získá čistý thioketal 2. Výtěžek 328,28 g (90 %).
‘H NMR δ (CDC13j 300 MHz, TMS): 0,74 (s, 3H, 18CH3), 1,03 (s, 3H, 19CH3), 3,14 až 3,42 (m, 4H, SCH2), 3,60 (t, 1H, J 8,4 Hz, 17aH), 5,47 (s, ÍH, C-^IH).
Keton 3
Způsob A: Roztok thioketalu 2 (182,3 g, 0,5 mol) v suchém dichlormethanu (1,5 1) se přidá po kapkách a při teplotě místnosti k roztoku pyridiniumchlorchromanu (150 mg, 0,7 mol),
-4CZ 287991 B6 molekulárním sítům 3A (200 g) a acetátu sodnému (25 g). Jakmile je přidávání ukončeno směs se míchá 16 hodin a poté se zředí diethyletherem (2 1) a filtruje se přes silikagel na fritové nálevce. Filtrát se zahustí ve vakuu a vznikající pevná látka se krystalizuje z methanolu a získá se čistý keton 3. Výtěžek 158,7 g (87 %).
’H NMR δ (CDClj, 300 MHz, TMS): 0,86 (s, 3H, 18CH3), 1,02 (s, 3H, 19CH3), 3,12 až 3,42 (m, 4H, SCH2), 5,49 (s, 1H, C-4H).
Způsob B: Thioketal 2 (182,3 g, 0,5 mol) se rozpustí v roztoku 4-methylmorfolin N-oxidu (NMO) (87,9 g, 0,75 mol) v suchém dichlormethanu (1,5 1). Poté se přidá 200 g práškových molekulárních sít 4 A. Každých 5 minut se přidá po 1 g částech katalyzátor tetrapropylamoniumperruthenát (TOAP) (6 g, 3,5 % mol). Po 1 hodině se výchozí látky spotřebují. Pevná látka se odfiltruje přes polštářek se silikagelem a 4-methylmorfolin se odstraní promytím filtrátu zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (IN). Po sušení MgSO4 se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Pevná látka se rozpustí ve směsi (500 ml) ethylacetátu a chloridu uhličitého (4/6). Roztok se přelije přes polštářek se silikagelem a eluuje se stejnou směsí rozpouštědel. Odpaří se rozpouštědlo a po vysušení se získá keton 3 (137 g, 75 %).
Tetrahydropyranylether 5
2-(3-butinyloxy)tetrahydro-2H-pyran (112,5 g 0,729 mol) se přidá po kapkách k roztoku methyllithia (500 ml měli 1,4M v etheru, 0,7 mol) v 1 1 bezvodého THF při teplotě -30 °C pod atmosférou dusíku v 5 1 baňce. Jakmile se přidávání skončí, odstraní se ochlazovací lázeň a roztok se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Roztok se opět ochladí na teplotu -30 °C a po kapkách se přidá roztok ketonu 3 (75 g, 0,2 mol) v 2,5 1 bezvodého THF. Po skočení přidávání se odstraní ochlazovací lázeň a směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Ke směsi se přidá 100 ml solanky a roztok se zředí ethylacetátem, promyje solankou a suší se bezvodým MgSO4. Rozpouštědlo se odpaří a po krátké době začne krystalizace. K dokončení vysrážení se přidá hexan. Pevná látka se filtruje a promyje hexanem. Sloučenina 4 se použije bez dalšího čištění v příštím kroku. Výtěžek 95,8 g (90 %).
’H NMR δ (CDC13, 300 MHz, TMS): 0,82 (s, 3H, 18CH3), 1,01 (s, 3H, 19CH3), 2,52 (t, 2H, J 6,8Hz, CCCH2), 3,15 až 3,44 (m, 4H, SCH2), 3,50 až 3,56 (m, 2H, CH2OTHP), 3,75 až 3,90 (m, 2h, pyran OCH2), 4,66 (s, 1H, OCHO), 5,47 (s, 1H, C-4H).
Alkohol 5
Směs sloučeniny 4 (100 g, 0,19 mol) a methyljodidu (250 ml, 3,8 mol) v 96% methanolu (2,5 1) se zahřívá pod refluxem po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surová směs se zředí ethylacetátem (2,5 1). Organická fáze se promyje 3% NaOH (3 x 750 ml) a suší se přes MgSO4. Po odpaření rozpouštědla se pevná látka promyje diethyletherem, filtruje na fritové nálevce a opět se promyje diethyletherem. Sloučenina 5 může být použita bez dalšího čištění v následujícím kroku. Výtěžek 45,5 g (66 %). Vzorek rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se následující látka:
Teplota tání: 179 až 181 °C *H NMR δ (CDC13), 300 MHz, TMS): 0,85 (s, 3H, 18CH3), 1,17 (s, 3H, 19CH3), 1,17 (s, 3H, 19CH3), 2,45 (t, 2H, J=6,0 Hz, CCCH2), 3,70 (t, 2H, J=6,1 Hz, CH2OH), 5,71 (s, 1H, C-4H).
17a-(4'-chlorbutinyl)-17|3-hydroxy-4-androsten-3-on (EM 248)
Směs alkoholu 5 (15 g, 0,04 mol), trifenylfosfinu (21 g, 0,08 mol) a chloridu uhličitého (9,3 g, 0,06 mol) se zahřívá pod refluxem v 1 1 bezvodého dichlormethanu po dobu 10 hodin. Po odpaření rozpouštědla se surová směs absorbuje na silikagelu a chromatografuje na tomto gelu (mžiková chromatografie) směsí diethyletheru a hexanu (70:30). Sloučenina se dále čistí krystalizaci v diethyletheru.
-5CZ 287991 B6
Výtěžek 85 %.
Teplota tání 120 až 121 °C.
'HNMR 5 (CDClj, 300 MHz, TMS): 0,87 (s, 3H, 18CH3), 1,19 (s, 3H, 19CH3), 2,69 (t, 2H, J=7,0 Hz), CCCH2), 3,58 (t, 2H, J=7 Hz, CH2C1), 5,72 (s, 1H, C-^IH).
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností (dále HRMS)
HRMS: vypočteno pro C23H3iO2C1: 374,2013 nalezeno 374,20153
Analýza vypočteno: C 73,68; H 8,33; Cl 9,46 nalezeno: C 73,65; H 8,45; Cl 9,58
Schéma 1
-6CZ 287991 B6
Příklad 2
Příprava 17a-(4'-jodobutinyl)-17P-hydroxy-4-androsten-3-onu (EM 250)
Příprava A
Ke směsi trifenylfosfínu g, 30 mmol) a jodu (7,61 g, 30 mmol) v suchém dichlormethanu (500 ml) se přidá při teplotě místnosti imidazol (2,04 g, 30 mmol). Po chvíli se vysráží pevná látka. Pak se při teplotě místnosti přidá alkohol 5 (7,13 g, 20 mmol). Po 30ti minutovém míchání se roztok zředí etherem (100 ml) a pevná látka se filtruje na fritové nálevce. Filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu (mžiková chromatografie) směsí diethyletheru a hexanu (70/30) jako eluantu. Sloučenina (EM 250) se dále čistí krystalizaci v diethyletheru. Výtěžek 6,34 g (68%).
Teplota tání: 124,5 až 125,5 °C:
IČ cm'1 (KBr) 1611, 1653, 2873,2948, 3380 a 3510.
*H NMR δ (CDC13, 300 MHz, TMS). 0,86 (s, 3H, 18 CH3), 1,17 (s, 3H, 19 CH3), 2,80 (t, 2H, J=7,1 Hz, CCCH), 3,21 (t, 2H, J=7,l Hz, CH2), 5,71 (s, 1H, C-4H).
,3C NMR δ (CDC13, 75 MHz, TMS), 2,5, 12,7, 20,8, 23,2, 23,9, 31,5, 32,7, 33,9 35,7, 36,3, 38,6, 38,9, 46,8,49,8, 53,5, 65,8, 79,8, 84,8, 85,7, 123,9, 171,2, 199,5.
Hmotové spektrum m/e: 467 (M+), 426, 369, 339, 321, 245,149, 123, 105, 79 (100).
HRMS vypočteno pro C23H3iO2I: 466,1369.
nalezeno: 466,1382.
Analýza vypočtena: C 59,23; H 6,70; 127,21 nalezena: C 59,22; H 6,55; 127,05
Schéma 2
OH OH
EM 250
Příprava B
3- methoxyandrosta-3,5-dien-l 7-on (6)
4- androsten-3,17-dion (15 g, 52 mmol) (dostupný od fy Andrich Chemical Co, Milwaukee, Wis, USA) v THF (100 ml) se zpracuje (MeO)3CH (17 g, 156 mmol) a p-TSA.H2O (450 mg, 2,37 mmol). Směs se míchá 2,5 hodiny a zpracuje se Et3N (2,1 ml, 15,6 mmol) a poté H2O (4 ml). Po odstranění rozpouštědla se získá žlutý koláč, který se míchá s vodou (100 ml) po dobu 10 minut a poté se filtruje. Pevná látka se promyje vodou (4 x) a suší se při 80 °C ve vysokém vakuu po dobu 12 hodin a získá se produkt (15,6 g, 100 %).
'H NMR δ (CDClj, 300 MHz, TMS): 0,93 (s, 3H, 18-CH3), 0,99 (s, 3H, 19-CH3), 3,57 (s, 3H, OCH3), 5,13 (s, 1H, C4-H), 5,25 (bs, 1H, C6-H).
13C mmR δ (CDC13, 75 MHz, TMS): 220,83, 155,36, 140,92, 117,1, 98,35, 54,20, 51,89, 48,38,
47,58, 35,78,35,23,33,68, 31,46, 31,41,30,66,25,18,21,76,20,44, 18,99, 13,61.
17[3-hydroxy-l 7a-(4'-hydroxybutinyl)-4-androsten-3-on (7)
Ke směsi diisopropylaminu (0,14 ml, 5% 19,98 mmol) a 3-butin-l-olu (1,5 ml, 19,98 mmol) v THF (30 ml) se při teplotě -40 °C přidá n-butyllithium (7,9 ml, 19,78 mmol). Směs se míchá 1 hodinu a poté se přidá chlortrimethylsilan (2,5 ml, 19,98 mmol) a směs se míchá další hodinu (úplnost reakce se kontroluje NMR). Po kapkách se přidá n-BuLi (7,9 mol, 19,78 mmol). Po jedné hodině se přidá steroid 6 (2 g, 6,6 mmol) v THF (35 ml) a směs se míchá 90 minut (chromatografíe na tenké vrstvě ukazuje nepřítomnost výchozích látek) při teplotě -40 °C. Přidá se voda (30 ml) a konc. HCI (3 ml) a obsah se refluxuje 1 hodinu (hydrolýza se kontroluje chromatografii na tenké vrstvě). Odstraní se THF a vodný roztok se extrahuje CH2C12 (5 x 40 ml). Organická vrstva se promyje postupně nasyc. NaHCO3 a solankou. Sušením a odstraněním rozpouštědla (vodní vývěva a poté vysoké vakuum) se získá surový produkt (2,4 g), který rekrystalizuje ze směsi n-hexanu a ethylacetátu (obsah se udržuje před filtrací v chladné místnosti po dobu 24 hodin) a získá se čistý produkt (2,01 g, 85 %).
Ή NMR δ (CDC13, 300 MHz, TMS): 0,84 (s, 3H, 18-CH3), 1,16 (s, 3H, 19-CH3), 3,14 (bs, 1H, OH), 3,30 (s, 1H, OH), 3,68 (t, 2H, J=5,87 Hz, CH2OH), 5,71 (s, 1H, C4-H).
,3C NMR δ (CDC13, 75 MHz, TMS): 199,58, 171,42, 123,48, 85,71, 82,69, 79,27, 60,75, 53,17, 49,59, 46,35, 38,64, 38,38, 35,96, 35,36, 33,62, 32,54, 32,39, 31,22, 22,87, 22,78, 20,47, 17,13,
12,58.
17p-hydroxy-l 7a-(4'-tosyloxybutinyl)-4-androsten-3-on (8)
Do 100 ml tríhrdlé baňky opatřené míchadlem a teploměrem se dá 17a-hydroxy-17|3-(4hydroxy-l-butinyl)-androst-4-en-3-on (4,0 g, 11,22 mmol) a pyridin (10,65 g, 134,64 mmol). Baňka se ochladí na 0 °C. Při této teplotě se přidá p-toluensulfonylchlorid (2,35 g, 12,34 mmol) po částech během 20 až 30 minut nebo takovou rychlostí, že teplota nepřestoupí 20 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin a poté se zředí 30 ml kyseliny chlorovodíkové v 70 ml ledové vody. Vodný roztok se extrahuje methylenchloridem (3x100 ml). Spojená organická fáze se promyje solankou a vysuší se. Odstraněním rozpouštědla vodní vývěvou při 40 °C se získá pevná látka, která se dále suší ve vysokém vakuu po dobu 3 hodin a získá se produkt (4,84 g, 93 %). Analýza ’Η-NMR spektra indikovala směs tosylátu (75 %) a chloridu (25 %).
'H NMR δ (CDC13, 300 MHz, TMS): 0,84 (s, 3H, 75 % 18-CH3), 0,85 (s, 3H, 25 % 18-CH3), 1,16 (s, 6H, 2CH3), 2,41 (s, 3H), ArCH3), 2,57 (t, 2H, J=6,8, 6,8 Hz, 75 % CH2), 2,7 (t, 2H, >6,7, 6,8 Hz, 25 % CH2), 3,55 (t, 2H, >6,7, 6,7 Hz, 25 % CH2), 4,06 (t, 2H, >6,8, 6,8 Hz, 75 %
CH2), 5,70 (s, 1H, C4H), 7,31 (d, 2H, >8,2 Hz, ArH2H6), 7,75 (d, 2H, >8,3 Hz, ArH3 Hy).
3C NMR δ (CDC13,300 MHz, TMS): 199,6, 171,4, 145,0, 133,0, 129,9, 127,8, 123,8, 86,1, 80,3, 79,6, 67,8, 53,5, 53,2,49,8, 46,7,42,1 (C4-C1), 38,8,38,6,36,2, 35,7, 35,6, 33,9, 32,8, 32,5, 31,5, 31,4,23,0,21,7 (ArCH3), 20,7,19,9,17,4, 12,8.
17p-hydroxy-17a-(4'-jod-l-butinyl)-4-androsten-3-on (EM 250)
Výše uvedená směs (2,2 g, 4,45 mmol) a Nal (1,33 g, 4,45 mmol) v 2-butanonu (12 ml) se refluxuje při 100 °C po dobu 12 hodin. Po 1 hodině byla chromatografii na tenké vrstvě stanovena úplná konverze tosylátu na jodid, nicméně konverze chloridu na jodid potřebovala 12 hodin (NMR). Odstraněním rozpouštědla se získá zbytek, kteiý se rozpustí ve vodě (50 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3 x 80 ml). Spojená organická fáze se promyje 1% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného (80 ml) a poté solankou a vysuší se. Odstraněním rozpouštědla při sníženém tlaku a při 40 °C se získá surový produkt, který se čistí na koloně za
-8CZ 287991 B6 použití hexanu a acetonu (4/1) a získá se produkt (1,97 g, 95 %). Rekrystalizací ze směsi hexanu a acetonu se získá čistý produkt který je identický se sloučeninou ze syntézy A.
Teplota tání 124,5 až 125,5 °C.
Schéma 3
EM 250
Způsob podobným způsobem popsanému v příkladech 1 a 2 se připraví sloučeniny popsané v tabulce 1 za použití různých tetrahydropyranyloxyalkinů a různých halogenů uhličitých jako alkylačních činidel.
-9CZ 287991 B6
Tabulka 1
OH ,uCsC(CH2)nX
Název X n
EM 248 Cl 2
EM 249 Br 2
EM 250 I 2
EM 263 Cl 1
EM 583 F 1
EM 264 Br 1
Příklad 4
Příprava 17|3-hydroxy-17a-(4'-jodbut-l'(E)-enyl)-4-androsten-3-onu (EM 816)
Ketoenol 6 (300 mg, 1 mmol) a chlormethylfenylsulfon (191 mg, 1 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se zpracují 1M terc.butoxidem draselným (1,3 ml) při teplotě místnosti v atmosféře argonu. Jakmile se výchozí látky spotřebují (stanoveno chromatografií na tenké vrstvě) přidá se voda a extrakcí s etherem se získá epoxysulfon 9.
Surový epoxysulfon 9 (360 mg, 0,8 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se zpracuje pod argonem po dobu 2 hodin při teplotě místnosti terc.butoxidem draselným (890 mg, 8 mmol) a vodou (43 mg, 2,4 mmol). Extrakcí etherem se získá surový hydroxyaldehyd (150 μΐ) a 4-(dimethylamino)pyridinu (10 mg). Po několika dnech se pod argonem přidá methanol a směs se míchá 30 minut a koncentruje se ve vakuu. Acetoxyaldehyd 11 se extrahuje etherem a čistí se mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu.
Acetoxyaldehyd 11 (188 mg, 0,5 mmol) v tetrahydrofuranu se přidá pod dusíkem kylidovému komplexu LiBr připraveném in šitu z 3-brom(tetrahydro-2'H-pyran-2'yl)oxypropanu, trifenylfosfinu, bromidu lithného a n-butyllithia ve stejném rozpouštědle při nízké teplotě. Po několika hodinách se přidá fenyllithium (0,5 ml), poté terc.butylalkohol a roztok se zahřívá do ukončení reakce. Přidá se voda a adukt 12 se extrahuje etherem a čistí se mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu.
K roztoku aduktu 12 (350 mg, 0,7 mmol) v suchém tetrahydrufuranu (5 ml) se přidá pod argonem při 0°C terc.butoxidu draselný (110 mg, 1 mmol) v terc.butylalkoholu. Po 40ti minutovém míchání se roztok vlije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Zbytek se rozpustí v methanolu (10 ml) a přidá se několik kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřívá pod refluxem 2 hodiny, koncentruje se ve vakuu a extrahuje se ethylacetátem. Ketodiol 13 se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu.
Ke směsi trifenylfosfinu (196 mg, 0,75 mmol) a jodu (190 mg, 0,75 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) se přidá při teplotě místnosti imidazol (51 mg, 0,75 mmol). Po krátkém čase se vysráží pevná látka. Poté se přidá při teplotě místnosti ketodiol 13 (234 mg, 0,5 mmol), směs se míchá 30 minut a zředí se etherem. Vzniklá pevná látka se filtruje. Filtrát se odpaří a
-10CZ 287991 B6 zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, a etheru jako eluentu a získá se jodid EM 816.
Schéma 4
io Příklad 5
Způsob podobným způsobu popsanému v příkladu 4 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 2 za použití různých brom-(tetrahydro-2'H-pyran-2'yl)oxyalkanů nebo různých halogenidů uhličitých místo jodu.
-11CZ 287991 B6
Tabulka 2
Název X n
EM 810 Cl 2
EM 812 Br 2
EM 816 I 2
EM 850 Cl 3
EM 851 I 3
Příklad 6
Příprava 17a-(4'-brombut-l '(Z)-enyl)-l 7(3-hydroxy-4—androsten-3-onu
Tato příprava je popsána ve schématu 5.
Hydroxyketal 14
Testosteron (50 g, 0,17 mol) (dostupný od fy Schering, A.G.) se zpracuje v zařízení vybaveném systémem Dean-Stark diethylenglykolem (100 ml) v toluenu (11) v přítomnosti katalytického množství p-toluensulfonové kyseliny (1 g) pod refluxem po dobu 16 hodin. Po ochlazení a přidání etheru se organická fáze promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se a odpařuje a získá se hydroxyketal 14.
Ketoketal 15
K hydroxyketalu 14 (40 g, 0,12 mol) v suchém methylenchloridu (1 1) se přidá pyridiniumdichroman (90 g, 0,24 mol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a filtruje se na silikagelu předběžně zpracovaném 1% triethylaminem za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu.
Butinyl-adukt 16
Do plamenem vysušené baňky se pod atmosférou argonu dá (tetrahydro-2'H-pyran-2'yl)oxybutin (77 g, 0,5 mol) a bezvodý tetrahydrofuran (1 1). Roztok se ochladí na -78 °C a přidá se 2,5N BuLi (200 ml) a roztok se míchá při této teplotě po dobu 2 hodin. Poté se přidá ketoketal 15 (33 g, 0,1 mol) v tetrahydrofuranu (1 1). Po 2 hodinách se přidá voda a směs se zahřeje na teplotu místnosti. Roztok se koncentruje ve vakuu a extrahuje se etherem. Organická fáze se promyje vodou, suší a odpaří se. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu.
Z-butyl-adukt 17
K butinyl-aduktu 16 (43,7 g, 0,09 mol) rozpuštěném v 500 ml suchého acetonu a 120 ml suchého pyridinu se přidá 5% palladium s obsahem malého množství olova na uhličitanu vápenatém (3 g) (Lindlarův katalyzátor, dostupný od fy Aldrich Chemical Co, Milwaukee, Wis, USA). Po trojnásobném propláchnutí vodíkem se směs míchá pod vodíkem a při atmosférickém tlaku
-12CZ 287991 B6 během alespoň 15 minut a poté se filtruje na celitu. Pevná látka se promyje směsí methanu a methylenchloridu a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zpracuje mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu.
17a-(4'-brombut-l '(Z)-enyl)-l 7|3-hydroxy-4-androsten-3-on (18)
Za použití postupu popsaném A. Wagnerem a kol. (Tetrahedron Letters 30, 557-558, 1989) se převede tatrahydropyranyloxyskupina na bromid. Pak se přidá pod orgánem při teplotě místnosti CBr4 (31,5 g, 0,095 molu) k roztoku Z-butenyl-adukhi 17 (25,2 g, 0,06 mol) vbezvodém 10 methylenchloridu (300 ml). Po 10ti minutovém míchání se roztok ochladí na 0 °C a přidá se trifenylfosfin (44,5 g, 0,17 mol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a filtruje se přes silikagel. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi (500 ml) methanolu a vody (9 : 1) a přidá se několik kapek HC1. Směs se zahřívá několik minut, ochladí se, odpaří a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 15 vodou, suší se a odpaří se do sucha. Zbytek se zpracuje mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu.
-13CZ 287991 B6
Schéma 5
Příklad 7
Příprava 17a-(4'-jodbut-r(Z)-enyl-17p-hydroxy-4-androsten-3-onu (19)
Výše uvedená sloučenina 18 (2,1 g, 5 mmol) a Nal (1,5 g, 5 mmol) v 2-butanonu (12 ml) se 10 refluxuje po dobu 12 hodin. Odstraněním rozpouštědla se získá zbytek který se rozpustí ve vodě (50 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3 x 80 ml). Spojená organická fáze se promyje 1% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, poté solankou a vysuší se. Odstraněním rozpouštědla při sníženém tlaku a teplotě 40 °C se získá surový produkt který se čistí na koloně za použití směsi hexanu a acetonu jako eluentu a získá se čistý produkt (4,75 mmol, 95 %.).
-14CZ 287991 B6
Příklad 8
Způsobem podobným způsobu uvedenému v příkladech 6 a 7 se získají sloučeniny popsané v tabulce 3 za použití různých (tetrahydro-2'H-pyran-2'-yl)oxyalkinů nebo různých halogenidů uhličitých jako reagentů.
Tabulka 3
Název X n
EM 821 Cl 2
EM 831 Br 2
EM 817 I 2
EM 849 Cl 3
EM 848 I 3
Příklad 9
Příprava 17a-(5'-chlorpentinyl)-17|3-hydroxy-6a-methyl-4-androsten-3-onu (EM 339)
Tato příprava je popsána ve schématu 6.
Epoxyd 20
Ke ketalu 14 (40 g, 0,21 mol) v isopropanolu (500 ml) se přidá monoperoxyfitalová kyselina, hořečnatá sůl (MMPP) (89,6 g, 0,18 mol) ve vodě (250 ml). Směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 3 hodin a poté se odpaří a filtruje. Filtrát se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou, suší a odpaří. Zbytek se zpracuje mžikovou chromatografií na silikagelu směsí ethylacetátu a hexanu (4 : 6) a získá se β-isomer (20 g) a a-isomer (17 g).
Ketoalkohol 21
K methylmagnesiumchloridu (20 ml, 6M v THF) se po kapkách přidá pod argonem a-isomer epoxidu 20 (7,0 g, 0,02 mol) v bezvodém etheru (250 ml). Směs se zahřívá pod refluxem 1 hodinu a míchá se při teplotě místnosti 3 hodiny a přidá se chlorid amonný. Směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje vodou, suší a odpaří se do sucha.
Ke zbytku rozpuštěném v suchém methylenchloridu (400 ml) se přidá celit (18 g) a pyridiniumdichroman (18 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se poté vlije do diethyletheru a filtruje přes florisil ovlečený vrstvou celitu. Odpařením rozpouštědla se získá surový ketoalkohol 21 který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu směsí ethylacetátu a hexanu (4 : 6).
-15CZ 287991 B6
Adukt 22
V 11 baňce se přidá po kapkách pod atmosférou argonu při -60 °C 2-(4-pentyloxy)tetrahydro2H-pyran (13,8 g, 0,083 mol) k roztoku methyllithia (59 ml měli 1,4M v etheru, 0,08 mol) ve 5 200 ml bezvodého THF. Jakmile je přidávání ukončeno, chladicí lázeň se odstaví a roztok se nechá stát 5 hodin. Roztok se opět ochladí na -60 °C a po kapkách se přidá roztok ketoalkoholu 21 (6 g, 0,017 mol) ve 150 ml bezvodého THF. Po skončení přidávání se odstaví chladicí lázeň a směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. K této směsi se přidá 20 ml solanky a roztok se zředí ethylacetátem, promyje solankou a suší bezvodým MgSO4. Rozpouštědlo se 10 odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí ethylacetátu a hexanu (0 : 10 až 4 : 6) a získá se adukt 22 (7,5 g, 0,014 mol).
Cetotriol 23
Adukt 22 (6,2 g, 12 mmol) se rozpustí ve směsi kyseliny octové, acetonu, THF a vody (4:2:2: 1) a zahřívá se pod refluxem po dobu 24 hodin. Poté se směs koncentruje na polovinu svého objemu, ochladí a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, suší a odpaří. Rekrystalizací zbytku směsí benzenu a hexanu se získá surový ketotriol 23 (3,1 g, 7,7 mmol).
Enondiol 24
Ke ketotriolu 23 (1,0 g, 2,8 mmol) rozpuštěném v methanolu (150 ml) se přidá 0,lM NaOH (10 ml) a roztok se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 24 hodin. Po neutralizaci zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se 25 promyje vodou, suší se a odpaří do sucha. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi acetonu a hexanu (0 : 10 až 2 : 8) jako eluentu a získá se enondiol 24 (784 mg, 2,0 mmol).
Teplota tání 153 až 154 °C.
17a-(5'-chlorpentinyl}-l 7|3-hydroxy-6a-methyl-4-androsten-3-on (EM 339)
Směs enondiolu 24 (102 mg, 0,27 mmol), rifenylfosfinu (130 mg, 0,5 mmol) a chloridu 35 uhličitého (40 mg, 0,26 mmol) se zahřívá pod refluxem v 20 ml bezvodého dichlormethanu po dobu 10 hodin. Po odpaření rozpouštědla se surová směs absorbuje mžikově na silikagelu a eluuje se směsí ethylacetátu a hexanu (0 : 10 až 3 : 7) a získá se EM 339 (66 mg, 0,16 mmol).
Teplota tání 56 až 58 ;C.
IČ cm1 (KBr) 1606,4,1663,1,2871,9,2947,6, 3414,4 *HNMR 5 (CDClj, 300 MHz, TMS): 0,88 (s, 3H, 18-CH3), 1,07 (d, 3H, J=6,43 Hz, 6-CH3), 1,19 (s, 3H, 19-CH3), 2,42 (t, 2H, J=6,85 Hz, CCCH2), 3,63 (t, 2H, J=6,37 Hz, CH2C1), 5,79 (s, 1H, C-4H).
!3CNMR δ (CDC13, 75 MHz, TMS): 12,8, 16,3, 18,4, 20,9, 23,0, 31,4, 32,7, 33,7, 33,8, 36,0, 36,1,39,0,39,2,40,6,43,6,46,8,49,9,53,8,77,2, 79,8,84,4,121,3,174,2 a 199,8.
Hmotové spektrum m/e: 402 (M), 369,259,137, 105,91(100), 79,67, 55.
-16CZ 287991 B6
Schéma 6
Příklad 10
Příprava 17a-(5'-jodpentinyl)-17P-hydroxy-6a-methyl-4-androsten-3-onu (EM 371):
ίο 17a-(5'-brompentinyl)-l 7P-hydroxy-6a-methyl-4-androsten-3-on (EM 304):
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 9 za použití bromidu uhličitého místo chloridu uhličitého.
-17CZ 287991 B6
IČ cm’1 (KBr) 1600,1650, 2890,2950,3400;
’H NMR δ (CDC13, 300 MHz, TMS): 0,88 (s, 3H, 18-CH3), 1,07 (d, 3H, >6,44 Hz, 6-CH3),
1,20 (s, 3H, 19-CH3), 2,42 (t, 2H, >5,28 Hz), CCCH2), 3,50 (t, 2H, >4,98 Hz, CH2Br), 5,79 (s, 1H, C-4H).
13C NMR δ (CDC13, 75 MHz, TMS): 12,8, 17,5, 18,3, 20,9, 23,0, 31,4, 32,3, 32,6, 33,6, 33,8, 35,9,36,0,38,9,39,1,40,5,43,6,46,7,49,8, 53,7,79,7, 84,2,121,2,174,4 a 199,8.
Hmotové spektrum m/e: 448,446 (M+), 433,431,340,259,137 (100), 91, 55.
17a-(5'-jodpentinyl)-l 7|3-hydroxy-6a-methyl-4-androsten—3-on (EM 371):
KE-304 (140 mg, 0,32 mmol) v acetonu (20 ml) se přidá Nal (75 mg, 0,5 mmol) a směs se zahřívá přes noc pod refluxem. Po ochlazení a odstranění rozpouštědla se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje 1% hydrogensiřičitanem sodným a vodou, suší se a odpaří se do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi acetonu a hexanu (0 : 10 až 1 : 9) a získá se EM-371 (79 mg, 0,16 mmol).
Teplota tání: 68 až 70 °C.
IČ cm’1 (KBr) 1605,9,1683,1 2941,3,3423,3.
'H NMR δ (CDClj, 300 MHz, TMS): 0,87 (s, 3H, 18-CH3), 1,06 (d, 3H, >6,32 Hz, 6-CH3), 1,18 (s, 3H, 19-CH3), 1,96 (q, 2H, >6,7 Hz, CH2CH2I), 3,27 (t, 2H, >6,80 Hz, CH2I), 5,78 (s, 1H, C-4H).
13C NMR δ (CDC13, 75 MHz, TMS): 5,2,12,8, 18,3, 19,8, 20,9, 22,9,29,6, 31,3, 31,8, 32,6, 33,6, 33,7, 35,9,36,0, 38,9,39,1,40,5,46,8,49,2, 53,7, 79,7,84,8, 121,2, 174,3, 199,8.
Hmotové spektrum m/e: 494 (M+), 479, 367, 300, 259, 137,105, 91, 79, 67 (100), 55.
Tabulka 4
Název X n
EM-304 Br 3
EM-371 I 3
Příklad 11
Příprava 17a-(5'-chlorpentinyl)-17[3-hydroxy-6-methylandrosta-4,6-dien-3-onu (EM 683):
KEM-339 (lOOmg, 0,25 mmol) v benzenu (20 ml) se přidá kyselina p-toluensulfonová (4,72 mg, 0,025 mmol) a chloranil (74 mg, 0,29 mmol). Směs se zahřívá v systému Dean-Stark pod refluxem 2 hodiny. Po ochlazení se přidá ether a organická fáze se promyje NaHS2O3 a
-18CZ 287991 B6 vodou, suší na MgSC>4 a odpaří se do sucha. Zbytek se zpracuje mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu a získá se žádaná sloučenina (48 mg, 48% výtěžek).
IČ cm'1 (KBr) 1070,1577, 1624,2870,2943, 3421.
‘H NMR 5 (CDC13, 300 MH, TMS): 0,92 (s, 3H, 18-CH3), 1,09 (s, 3H, 19-CH3), 1,83 (s, 3H, 6CH3), 1,95 (q, 2H, J=6,53 Hz, CH2CH2C1), 2,41 (t, 2H, J=6,87 Hz, CCCH2), 3,62 (t, 2H, J=6,32 Hz, CH2C1), 5,86 (s, 1H, C-4H), 5,94 (s, 1H, C-7H).
13C NMR δ (CDC13, 75 MHz, TMS): 12,7, 16,3, 16,4, 19,9, 20,4, 22,6, 31,4, 32,6, 33,6, 34,1, 36,2, 37,8,39,1,43,7, 47,6,47,9, 50,6, 79,5, 84,3, 84,4,121,1, 131,1,138,1,164,4, 200.
Příklad 12
Způsob podobným způsobu popsanému v příkladu 11 se připraví sloučeniny popsané v tabulce 5 za použití různých sloučenin připravených podle příkladu 9 a 10 jako výchozích látek.
Tabulka 5
OH iCHC(CH2)nX
Název X n
EM 902 Cl 2
EM 832 Br 2
EM 911 I 2
EM 789 Br 3
EM 834 I 3
Příklad 13
Příprava 17a-(but-3-en-l-ynyl)-17p-hydroxy-4—androsten-3-onu (EM 656):
K EM-250 (466 mg, 1 mmol) v benzenu (25 ml) se přidá fluorid česný (759 mg, 5 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, poté se promyje vodou, suší a odpaří do sucha. Zbytek se zpracuje mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu (6 : 4) jako eluentu a získá se žádaná sloučenina (186 mg, 0,55 mmol).
‘H NMR δ (CDC13, 300 MHz, TMS): 0,90 (s, 3H, 18-CH3), 1,20 (s, 3H, 19-CH3), 5,46 (dd, 1H, J=10,97 Hz, J=l,82 Hz, =CH2), 5,61 (dd, 1H, J=17,4 Hz, =CH2), 5,73 (s, 1H, C-4H), 5,83 (dd, 1H, J=17,4 Hz, J=10,97 Hz, CH=CH2).
-19CZ 287991 B6
Příklad 14
Příprava 17a-(pent-4-en-l-ynyl)-l 7P~hydroxy-4-androsten-3-onu:
Tato sloučenina se připraví z EM—159 způsobem podobným způsobu uvedenému v příkladu 13.
Příklad 15
Příprava 17a-(4'-jodbutyl)-l 7p-hydroxy-4-androsten-3-onu:
Tato syntéza je popsána ve schématu 7.
Hydroxyketal 25
Androstanolon (50 g, 0,17 mol) (dostupný od fy Aldrich Chemical Co, lne. Milwaukee, Wis., USA) se zpracuje v zařízení opatřené Dean-Starkovým systéme diethylenglykolem (100 ml) v toluenu (11) a přítomnosti katalytického množství p-toluensulfonové kyseliny (1 g) pod refluxem po dobu 16 hodin. Po ochlazení a přidání etheru se organická fáze promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší a po odpaření se získá hydroxyketal 25.
Ketoketal 26
K hydroxyketalu 25 (40 g, 0,12 mol) v suchém methylenchloridu (11) se přidá pyridiniumdichroman (90 g, 0,24 mol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a filtruje se na silikagelu předběžně zpracovaném 1% triethylaminem za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu.
Butinyl-adukt 27
Do plamenem vysušené baňky se pod atmosférou argonu dá tetrahydro-2'H-pyran-2'yl)oxybutin (77 g, 0,5 mol) a bezvodý tetrahydrofuran (11). Roztok se ochladí na -78 °C a přidá se 2,5N BuLi (200 ml) a roztok se míchá při této teplotě po dobu 2 hodin. Poté se přidá ketoketal 26 (33 g, 0,1 mol) v tetrahydrofuranu (11). Po 2 hodinách se přidá voda a směs se zahřeje na teplotu místnosti. Roztok se koncentruje ve vakuu a extrahuje se etherem. Organická fáze se promyje vodou, suší a odpaří se. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu.
Cetoalkohol 28
K butinyl-aduktu 27 (43,7 g, 0,09 mol) v rozpuštěném v 500 ml ethanolu se přidá 5% palladium na aktivním uhlí. Po trojnásobném propláchnutí vodíkem se směs míchá pod vodíkem a při atmosférickém tlaku alespoň 60 minut a poté se filtruje na celitu. Pevná látka se promyje směsí methanolu a methylenchloridu a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu a několika kapkách koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zahřívá se pod refluxem 1 hodinu. Po ochlazení a odpaření části rozpouštědla se ketoalkohol 28 extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou, suší se a čistí se mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu.
17a-(4'-jodbutyl)-l 7p-hydroxy-4—androsten-3-on (29)
K míchanému roztoku ketoalkoholu 28 (1,8 g, 5 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) obsahující katalytické množství monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (100 mg, 0,5 mmol) se přidá při teplotě místnosti během 8 hodin bromid (880 mg, 5,5 mmol) ve stejném rozpouštědle (10 ml). Směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje 1% vodným
-20CZ 287991 B6 roztokem hydrogensiřičitanu sodného a vodou, suší se a odpaří. Ke zbytku rozpuštěném v dimethylformamidu (50 ml) se přidá uhličitan litný (1,0 g) a bromid litný (1,0 g) a směs se zahřívá pod refluxem několik hodin. Po ochlazení se směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje 1% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a 5 vodou, suší a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na ^ilikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu. Takto získaný čistý enonalkohol se přidá při teplotě místnosti ke směsi trifenylfosfinu (1,3 g, 5 mmol), jodu (1,26 g, 5 mmol) a imidazolu (0,34 g, 5 mmol). Směs se míchá 30 minut a poté se zředí etherem. Pevná látka se filtruje na fritivé nálevce. Filtrát se odpaří a zbytek se zpracuje mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi 10 ethylacetátu a hexanu jako eluentu.
Schéma 7
<ch2)4i
-21CZ 287991 B6
Příklad 16
Příprava 17a-(5'-chlorpentinyl)-17^hydroxy-6-fluor—4-androsten-3-onu (EM 649):
Tato příprava je popsána ve schématu 8.
Fluorketal 30
K α-isomeru epoxidu 20 (1 g, 2,9 mmol) vbezvodé směsi etheru a benzenu (1:1) se přidá při teplotě 5 až 10 °C BF3OEt2 (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se a odpaří a získá se bílý pevný produkt (380 mg, výtěžek 36 %).
Fluoralkohol 31
Roztok fluorketalu 30 (320 mg, 0,87 mmol) v suchém dichlormethanu (15 ml) se po kapkách při teplotě místnosti a za stálého míchání přidá k roztoku pyridiniumchlorchromanu (0,6 g, 0,7 molu), molekulárním sítům 3 A (0,5 g) a acetátu sodnému (100 mg). Po ukončení přidávání se směs míchá 16 hodin a poté se zředí diethyletherem (100 ml) a filtruje přes silikagel na fritové nálevce. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu směsí ethylacetátu a hexanu a získá se fluoralkohol 31 (270 mg, výtěžek 84 %).
Fluordiol 32
2-(4-pentyniloxy)tetrahydro-2H-pyran (4,61 g, 0,027 mol) se přidá po kapkách při teplotě 78 °C pod atmosférou argonu k roztoku methylithia (19,6 ml měli 1,4M v etheru, 0,028 mol) v 100 ml bezvodého etheru v 0,5 1 baňce. Po skončení přidávání se odstraní chladicí lázeň a roztok se nechá stát 2 hodiny. Roztok se opět ochladí na teplotu -78 °C a po kapkách se přidá roztok fluoralkoholu 31 (2 g, 5,48 mol) v 100 ml bezvodého THF. Po skončení přidávání se chladicí lázeň odstraní a směs se nechá stát při teplotě místnosti 16 hodin. K této směsi se přidá 20 ml solanky a roztok se zředí ethylacetátem, promyje solankou a suší se bezvodým MgSO4. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu směsí ethylacetátu a hexanu (0 : 10 až 4 : 6) a získá se fluordiol 32.
Fluortriol 33
Směs fluordiolu 32 (410 mg, 0,776 mmol), kyseliny octové (40 ml), THF (20 ml), acetonu (20 ml) a vody (10 ml) se zahřívá pod refluxem po dobu 8 hodin. Po ochlazení se směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší a odpaří. Zbytek se zpracuje mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi acetonu a hexanu jako eluentu a získá se fluortriol 33 (181 mg, výtěžek 57%).
17a-(5'-chlorpentinyl)-17P-hydroxy-6-fluor-4-androsten-3-on (EM 649)
Směs fluortriolu 33 (100 mg, 0,246 mmol), trifenylfosfinu (129 mg, 0,492 mmol) a chloridu uhličitého (5 ml) se zahřívá pod refluxem v 20 ml bezvodého dichlormethanu po dobu 3 hodin. Po odpaření rozpouštědla se surová směs adsorbuje na silikagelu a chromatografuje na tomto gelu (mžikově) směsí acetonu a hexanu (0 : 10 až 3 : 7).
IČ cm·1 (KBr) 1670,2943,3422.
‘H NMR δ (CDC13, 300 MHz, TMS): 0,91 (s, 3H, 18-CH3), 1,32 (d, 3H, >1,5 Hz, 19-CH3), 1,96 (q, 2H, >6,5 Hz, CH2CH2C1), 2,43 (t, 2H, >6,9 Hz, CCCH2), 3,64 (t, 2H, >6,5 Hz, CH2C1), 4,99 (d, 1H, >49,1 Hz), C-6H), 5,88 (d, 1H, >4,8 Hz, C-4H).
-22CZ 287991 B6
Schéma 8
Příklad 17
Příprava 17a-(4'-chlorbutinyl)-l 7|3-hydroxy-androsta-l ,4-dienu
Směs EM-248 (187 mg, 0,5 mmol), DDQ (170 mg, 0,75 mmol dichlordikyanobenzochinonu), pnitrofenolu (5 mg) a toluenu (3 ml) se zahřívá 12 hodin. Po ochlazení se přidá ether (150 ml) a roztok se promyje NaHSO3, lNNaOH a vodou, suší se a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi etheru a hexanu (7:3) jako eluentu. Rekrystalizací se získá žádaná sloučenina 56 mg, 30% výtěžek).
Příklad 18
Příprava 17a-(4'-jodbutinyl)-l 7|3-hydroxy-4-methyl-4-androsten-3-onu
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu přípravy 17a-(4'-jodbutinyl)-17Phydroxy-4-androsten-3-onu (EM 250) popsaném v syntéze B příkladu 2 za použití 4-methyl4-androsten-3,17-dionu místo 4-androsten-3,17-dionu jako výchozí látky.
-23CZ 287991 B6
Příprava 4-methyl-4—androsten-3,17-dionu se provede následovně:
Směs testosteronacetátu (dostupný od fy Steraloids lne. Wilton, N.H. USA) (3,3 g, 10 mmol), vodného formaldehydu (1 ml) a triofenolu (0,9 g, 8 mmol) se míchá při teplotě 110 °C pod atmosférou argonu v triethanolaminu (30 ml). Po 4 hodinách se přidá další vodný formaldehyd (0,7 ml) a thiofenol (0,5 mg). Po ochlazení se směs vlije do solanky a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného, vodou, suší se a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu. Vyčištěný zbytek v acetonu (15 ml) se přidá kRaneyově niklu (35 g) v acetonu (60 ml) který je zahříván pod refluxem 1 hodinu.
Reflux pokračuje po dobu 15 minut. Horká organická fáze se dekantuje a kov se promyje horkým acetonem. Spojené filtráty se koncentrují a čistí se mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu. Vyčištěný zbytek se rozpustí v metanolickém roztoku hydroxidu draselného (50 ml, 3 %) a udržuje se při teplotě místnosti pod atmosférou argonu po dobu 4 hodin. Po koncentrování se směs vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje solankou, suší a odpaří se do sucha. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu, rozpustí se v acetonu (30 ml) a zpracuje se při 0 °C slabým přebytkem Jonesova činidla (8N oxid chromitý) (do červené barvy). Po 15 minutách se přidá isopropanol (1 ml) a směs se vlije do solanky a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, suší se a odpaří do sucha. Čištěním zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu se získá čistý 4-methyl-4-androsten-3,17 dion.
Prekurzory léčiv
Prekurzorové formy léčiv antiandrogenů podle vynálezu se připraví známými způsoby pro modifikaci substituentů sloučeniny na části, které se přeměňují in vivo zpět na nemodifikované substituenty (viz. např. H. Bundgaard, Design and application of prodrugs v A textbook of Drug Design and Development vydáno P. Krogsgaard-Larsen a H. Bundgaard, Harwood Academie Publishers GmfH, Chur, Switzerland, 1991, str. 113-191). V některých výhodných provedeních jsou prekurzory léčiv připraveny např. přeměnou 3-ketoskupiny antiandrogenů podle vynálezu na oxazolidiny, thiazolidiny, dioxany, dioxolany, diethiolany nebo dithiany. Všechny jsou nestabilní a mění se na odpovídající 3-ketosloučeniny.
Neomezující příklady některých výhodných modifikací prekurzorů léčiv které mohou být aplikovány u antiandrogenů podle vynálezu jsou uvedeny dále.
Příklad 19
17a-(4'-chlorbutinyl)-17p-hydroxy-5-androsten-3-spiro-2'-(r,3'-thiazolidin-4'-ethylkarboxylát) (34).
Tato přípravy je popsána ve schématu 9.
17a-(chlorbutinyl)-17|3-hydroxy-4-androsten-3-on (EM-248) (0,37 g, 1 mmol) se rozpustí v atmosféře argonu v pyridinu (5 ml) ke kterému se přidá hydrochlorid ethylesteru L-cysteinu. Reakční směs se zahřívá alespoň 12 hodin. Přebytek pyridinu se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Organický roztok se promyje vodou, suší síranem sodným a odpařením se získá 17a-(4'-chlorbutinyl)-17 p-hydroxy-5-androsten-3-spiro-2'-( 1 ',3 -thiazolidin-4'-ethylkarboxylát).
-24CZ 287991 B6
Schéma 9
Příklad 20
17a-(4'-chlorbutinyl)-17|3-hydroxy-5-androsten-3-spiro-2'-(r,3'-oxazolidin-4'-ethylkarboxylát) (35).
Tato příprava je popsána ve schématu 10.
EM-248 (3,7 g, 10 mmol) se rozpustí vbezvodém ethanolu, přidá se acetát sodný, a poté hydrochlorid ethylesteru L-serinu (17 g, 100 mmol) a směs se zahřívá přes noc pod atmosférou argonu. Reakční směs se poté odpaří pod vakuem. Kvysráženému přebytku hydrochloridu ethylesteru L-serinu se přidá methylenchlorid. Roztok se poté filtruje, filtrát se promyje dvakrát vodou, suší se na síranu hořečnatém, filtruje se a odpaří se pod vakuem. Zbytek se rozetře s ethanolem a získají se krystaly.
Schéma 10
OH OH
CsC(CH2)2CI co2c2h5
Příklad 21
Příprava 17a-(4'-jodbutinyl)-l 7p-hydroxy-3,3-methylethylendioxy-5-androstenu (38).
Tato příprava je popsána ve schématu 11.
Ketaldiol 36
K. alkoholu 5 (3,75 g, 10 mmol) v benzenu (100 ml) a propylenglykolu (20 ml) (výhodně se použije racemická směs čistých enantiomerů) se přidá p-toluensulfonová kyselina (189 mg,
-25CZ 287991 B6 mmol) a směs se zahřívá pod refluxem v Dean-Starkově zařízení po dobu 24 hodin. Po ochlazení se směs zředí etherem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se a koncentruje se do sucha ve vakuu a získá se surový ketaldiol 36.
Ketaltosylát 37
Do 100 ml tříhrdlé baňky opatřené míchadlem a teploměrem se dá ketaldiol 36 (3,46 g, 8 mmol) a pyridin (7,9 g, 100 mmol). Baňka se ochladí na 0 °C. Při této teplotě se přidá po částech během 20 až 30 minut nebo takovou rychlostí, že teplota v žádném případě nepřekročí 20 °C ptoluensulfonylchlorid (1,7 g 9 mmol). Směs se poté míchá 12 hodin při teplotě místnosti, poté se zředí 20 ml kyseliny chlorovodíkové v 70 ml ledové vody. Vodný roztok se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje solankou a suší se. Odstraněním rozpouštědla při teplotě 40 °C se získá ketaltosylát 37.
17a-(4'-jodbutinyl)-l 7p-hydroxy-3,3-methylethylendioxy-5-androsten (3 8)
Ketaltosylát 37 (2,62 g, 4,45 mmol) a Nal (1,33 g, 4,45 mmol) v 2-butanonu (12 ml) se refluxují 12 hodin. Odstraněním rozpouštědla se získá zbytek, který se rozpustí ve vodě (50 ml) a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje 1% hydrogensiřičitanem sodným (80 ml), poté solankou a suší se. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku při 40 °C se získá surový produkt, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu předběžně zpracovaném 0,1% triethylaminem, za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu.
Příklad 22
Příprava 17a-(4'-jodbutinyl)-l 7p-hydroxy-3-ethoxy-androsta-3,5-dienu (40)
17a-(4'-chlorbutinyl)-l 7|3-hydroxy-3-ethoxy-androsta-3,5-dien (39)
-26CZ 287991 B6
EM-248 (1,9 g, 5 mmol) v THF (20 ml) se zpracuje (EtO)3CH (1,7 g, 16 mmol) a monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny 45 mg, 0,24 mmol). Směs se míchá 2,5 hodiny a zpracuje se Et3N (0,2 ml, 1,6 mmol) a poté H2O. Odstraněním rozpouštědla se získá zbytek, který se míchá s H2O (20 ml) po dobu 10 minut a poté se filtruje. Pevná látka se promyje vodou a sušením ve vysokém vakuu při 80 °C se získá surová sloučenina 39. Čistý produkt se získá mžikovou chromatografií na silikagelu předběžně zpracovaném 0,1% triethylaminem za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu.
17a-(4'-jodbutinyl)-l 7|3-hydroxy-3-ethoxy-androsta-3,5-dien (40)
Sloučenina 39 (800 mg, 2 mmol) a Nal (580 mg, 2 mmol) v 2-butanonu (12 ml) se refluxují po dobu 12 hodin. Odstraněním rozpouštědla se získá zbytek, kteiý se rozpustí ve vodě (50 ml) a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje 1% vodným hydrogensiřičitanem sodným (80 ml), poté solankou a vysuší se. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku a při teplotě 40 °C se získá surový produkt, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu předběžně zpracovaném 0,1% triethylaminem za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu.
Schéma 12
CEEC(CH2)2C1
Antiandrogeny podle vynálezu, které zahrnují prekurzory léčiv, jsou výhodně formulovány s farmaceuticky použitelnými ředidly nebo nosiči na farmaceutické přípravky při koncentracích antiandrogenů obvykle používaných ve stavu techniky. Ošetřující lékař může přizpůsobit koncentraci a/nebo dávku se zvláštním zřetelem na každého pacienta. Je výhodné, když ošetřující lékař, zejména na počátku léčby, kontroluje odezvu u jednotlivých pacientů a úroveň antiandrogenů v séru (v porovnání k výhodným koncentracím séra uváděným výše) a kontroluje pacientovu reakci na léčbu a kde jsou metabolismus pacienta nebo reakce na léčbu atypické,
-27CZ 287991 B6 upraví dávky. Mohou být použity také kapsle mající antiandrogeny uváděné zde. Jak se uvádí podrobněji dále, nosiče nebo ředidla zahrnují pevné látky nebo kapaliny. Jestliže se přípravek připravuje pro jiné účely nebo pro bezprostřední použití, obvykle se použije ochrana známá ze stavu techniky, např. benzylalkohol. Nové farmaceutické přípravky podle vynálezu se mohou používat pro léčení nemocí souvisejících s androgenem. Jestliže se podávají pravidelně (např. pro léčení rakoviny prostaty, mírné prostatické hyperplasie a jiných nemocí primárně nepůsobících na kůži), používají se ředidla nebo nosiče známé ze stavu techniky a která jsou farmaceuticky použitelné pro pravidelné používání, např. fyziologický roztok, voda, vodný ethanol, olej apod. Nosič je často směsí několika složek.
Když se formulují pro pravidelné používání, antiandrogeny se připraví pro podání obvyklými způsoby, jako je orální podání nebo injekce. Antiandrogen se může podávat např. orální cestou. Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány s obvyklými farmaceutickými excipienty (např. laktóza sušená rozprašováním a stearát hořečnatý) do tablet nebo kapslí pro orální podání. V případě forem pro orální podání mohou být také přidány látky zlepšující chuť. Když jsou žádány kapsle pro orální přijímání, mohou být kterékoliv kapsle známé ze stavu techniky naplněny aktivními složkami podle vynálezu snebo bez dalších ředidel a ostatních aditiv uváděných zde.
Aktivní substance mohou být zpracovány do tablet nebo dražé smícháním s pevnými práškovitými nosiči, jako je citrát sodný, uhličitan vápenatý nebo fosforečnan vápenatý, a pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, želatina nebo deriváty celulózy. Mohou být přidány také mazadla, jako stearát hořečnatý, laurylsíran sodný, „Carbovax“ nebo polyethylenglykol.
Jako další formy mohou být použity zátkové kapsle, např. z tvrdé želatiny, dále uzavřené želatinové kapsle zahrnující změkčovadlo nebo plastifikátor, např. glycerin. Zátkové kapsle obsahují aktivní látky výhodně ve formě granulátu, např. ve směsi s plnidly, jako je laktóza, sacharosa, mannitol, škroby, jako je bramborový škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy nebo vysoce dispergované kyseliny křemičité. V želatinových kapslích jsou výhodně aktivní látky rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodných kapalinách, jako jsou rostlinné oleje nebo kapalné polyethylenglykoly.
K sušení se může použít systém popsaný v US patentech č. 3 742 951, 3 797 494 nebo 4 568 343.
Alternativně může být aktivní složka umístěna do transdermálních náplastí, které mají strukturu známé ve stavu techniky, např. jako jsou struktury popsané v P č. 0 279 982.
Rozpouštědla nebo zařízení popsané v US patentech č. 5 064 654, 5 071 644 nebo 5 071 657 mohou být rovněž použita pro usnadnění transdermálního průniku, jestliže jsou požadovány účinky týkající se tělesné soustavy. Jestliže jsou použity k léčení nemocí týkajících se tělesné soustavy, mělo by být místo aplikace na kůže měněno, aby nedošlo k přebytku místní koncentrace steroidů.
Ve výhodném provedení jsou inhibitory podle vynálezu použity klečení nemocí kůže souvisejících s androgenem, jako je akné, seborrhea, hirsutismus, androgenní alopecie a předčasná plešatost u mužů. Při použití pro kterýkoliv z těchto účelů jsou antiandrogeny výhodně podávány lokálně, společně s obvyklými nosiči nebo ředidly. Při lokálním podání je výhodné, když ředidlo nebo nosič neurychluje transdermální pronikání aktivních složek do krevního oběhu nebo ostatních tkání, kde by mohly způsobit nežádoucí účinky.
Jestliže se sloučenina podává v nosiči nebo ředidle pro kožní nebo lokální aplikaci, jsou nosič nebo ředidlo vybrány z mnoha materiálů, známých v kosmetice nebo medicíně, např. jakýkoliv gel, krém, lotion, mast, kapalný nebo nekapalný nosič, emulgátor, rozpouštědlo, kapalné ředidlo nebo podobné vehikulum, které nevykazuje škodlivý účinek na kůži nebo na ostatní živočišné tkáně. Nosič nebo ředidlo je obvykle směs několika složek zahrnující, ale bez omezení, kapalné
-28CZ 287991 B6 alkoholy, kapalné glykoly, kapalné polyalkylenglykoly, vodu, kapalné amidy, kapalné estery, kapalný lanolin a deriváty lanolinu a podobné materiály. Alkoholy zahrnující mono a polyhydroxylové alkoholy, jako jsou ethanol, glycerol, sorbitol, isopropanol, diethylenglykol, propylenglykol, ethylenglykol, hexylenglykol, mannitol a methoxyethanol. Typické nosiče mohou také zahrnovat etheiy, např. diethyl a dipropylether, methoxypolyoxyethyleny, uhlíkaté vosky, polyethylenglykoceroly, polyoxyethyleny a sorbitoly. Obvykle nosič pro místní podání obsahuje vodu a alkohol, čímž se dosáhne maximální hydrofílní a lipofilní rozpustnosti, např. obsahuje směs ethanolu nebo isopropanolu s vodou.
Nosič pro lokální podání může zahrnovat také řadu jiných složek obvykle používaných v mastích a lotionech a velmi dobře známých v kosmetice a medicíně. Např. voňavé látky, antioxydanty, parfémy, gelující činidla, zahušťovadla, jako jsou karboxymethylcelulóza, povrchově aktivní činidla, stabilizátory, změkčovadla, zbarvovací činidla a ostatní podobná činidla mohou být přítomna.
Koncentrace aktivní složky v masti, krému, gelu nebo lotionu je obvykle 3 až 20 procent, výhodně 5 až 10 procent a nej výhodněji 5 procent (hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost lotionu, krému, gelu nebo masti). Použitím vyšších koncentrací v rámci vhodných rozsahů se dosáhne vhodných dávek, což má za následek použití menšího množství lotionů, mastí, gelů nebo krémů nebo použití těchto látek v delších časových frekvencích.
Následující příklady, které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, popisují přípravu typických krémů, lotionů, gelů a mastí. Odborníci mohou vybrat i další vehikula za účelem dosažení specifických kožních účinků.
Příklad 23
Lotion pro lokální podání
Složka hmot. % v přípravku
Antiandrogen (např. EM-250) podle vynálezu 5,0
Ethanol 47,5
Propylenglykol 47,5
Příklad 24
Krém pro lokální podání
Složka hmot. % v přípravku
Antiandrogen (např. EM-250) podle vynálezu 5
Ethanol 31
Emulgační vosk 15,5
Lehký minerální olej 9,45
Čištěná voda 34,55
Methylparaben 0,2
Kyselina citrónová 3,7
Prolylparaben USP 0,2
German 115 (dostupný od fy Anisol Canada) 0,4
-29CZ 287991 B6
Příklad 25
Gel pro lokální podání
Složka hmotn. % v přípravku
Antiandrogen (např. EM-250) podle vynálezu 5,0
Ethanol 50,0
Glycerin 11,0
Karbopol 940 (polyakrylová kyselina) 1,0
Triethanolamin 0,2
Čištěná voda 32
Methylparaben USP 0,4
Propylparaben USP 0,4
Jestliže jsou antiandrogeny podávány pravidelně, jsou výhodně podávány orálně nebo parenterálně. Lokální podání je výhodné v případě, že žádaným místem je kůže. Koncentrace aktivního prostředku se mění a u známého způsobu závisí na způsobu podání farmaceutického přípravku. Přípravek vhodný pro orální podání může výhodně obsahovat alespoň jeden inhibitor antiandrogenů, kde celková koncentrace všech takových antiandrogenů v uvedeném farmaceutickém přípravku je od 1 do 95 % na hmotnost přípravku, výhodně od 5 do 20 %. Jestliže se použije kombinace antiandrogenů, měl by být celkový součet všech antiandrogenů rovný rozsah uvedenému výše. Hladina antiandrogenů v krvi je výhodným měřítkem pro přiměřené dávky, které berou v úvahu individuální odchylky v absorpci a metabolismu. Farmaceuticky přijatelné ředidlo je obvykle škrob nebo laktóza (s tetrazinem nebo bez tetrazinu).
Jestliže je připravován přípravek pro parenterální injekce, antiandrogen se výhodně přidává v koncentraci od 1,0 mg/ml do 100 mg/ml (výhodněji 2,0 mg/ml až 10 mg/ml).
Jestliže je požadována systémová účinnost, je nezbytné, aby antiandrogen byl podáván takovým způsobem a v takovém dávkovacím množství, aby koncentrace v krevním séru dosáhla žádané úrovně. Koncentrace antiandrogenů v séru by měla být udržována na hodnotě 10 až 2000 mikrogramů na litr, výhodně na hodnotě 100 až 1000 mikrogramů na litr, nejvýhodněji na hodnotě 200 až 500 mikrogramů na litr. Přiměřené úrovně v séru mohou být také stanoveny odezvami pacientů na léčbu.
Pro typické pacienty je při orálním podání vhodná dávka antiandrogenů k dosažení žádané koncentrace v séru mezi 10 až 200 mg aktivní složky za den na 50 kg hmotnosti pacienta. Jestliže je přípravek podáván injekcí, je tato dávka 1 až 2000 mg za den na 50 kg hmotnosti pacienta, přičemž doporučená dávka je 10 až 100 mg.
Při lokálním použití by měly být lotiony, masti, gely nebo krémy důkladně vetřeny do kůže až téměř do zmizení přípravku a je výhodné nemýt kůže alespoň 30 minut. Použité množství by mělo být alespoň 0,02 mg antiandrogenů na čtvereční centimetr (výhodně 0,1 až 1 mg/cm2) na jedno použití. Při lokálním podání je účinné přípravek aplikovat 1 až 6 krát denně, např. 3 krát denně v pravidelných intervalech. V některých případech podle vynálezu jsou antiandrogeny použity v kombinaci s jinými aktivními složkami, které tvoří část kombinační léčby. Např. nový antiandrogen může být použit společně s inhibitorem 5a-reduktázy, který může být přidán do stejného farmaceutického přípravku, jako je antiadrogen, nebo může být podán odděleně. Aktivní sloučenina může vykazovat jak antiandrogenní účinnost, tak inhibiční účinnost vůči 5areduktáze a může být doplněna dalšími sloučeninami za účelem zvýšení jedné nebo obou účinností (např. jiným antiandrogenem nebo jiným inhibitorem 5a-reduktázy). Kombinační léčba může také zahrnovat léčbu jednou nebo více sloučeninami, které inhibují tvorbu testosteronu nebo jeho prekurzorů. V některých výhodných provedeních podle vynálezu farmaceutický přípravek pro lokální podání dále zahrnuje inhibitor účinnosti steroidní 5a-30CZ 287991 B6 reduktázy. Jeden takový inhibitor („Proscar“) je komerčně dostupný od fy Měrek Sharp a Dohme. Ostatní takové inhibitory jsou EM-735 a EM-638, jejichž příprava je následující:
ch3 ch3
EM-735 (pro systémové použití) EM-638 (pro lokální použití)
Příprava 17|3-hydroxy-17a-butyl-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu (EM-735) podle vynálezu
17|3-hydroxy-5-oxo-A-nor-3,5-sekoandrostan-3-ová kyselina (a).
K míchané směsi testosteronacetátu (dostupný od fy Steraloids lne. Wilton, NH, USA) (200 g, 0,605 mol) v terc.butylalkoholu (2 1) se přidá roztok uhličitanu sodného (96,3 g, 0,908 mol) ve 460 ml vody. Směs se přivede k refluxu a postupně (během 1 hodiny) se přidá roztok jodistanu sodného (893,8 g 4,17 mol) a manganistanu draselného (70,8 g, 0,45 mol) v horké vodě (75 °C), přičemž se udržuje teplota refluxu. Reakce se ochladí na 30 °C a po 15 minutách se odfiltruje pevná látka. Pevná látka se promyje 800 ml vody a kombinované filtráty se koncentrují při sníženém tlaku za účelem odstranění většiny terc.butylalkoholu (konečný objem 1 1). Vodný zbytek se ochladí a okyselí se roztokem koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 3,0. Vodný roztok se extrahuje methylenchloridem (4 x 800 ml) a spojené organické fáze se promyjí vodou, suší a odpaří se do sucha. Získaná pevná látka se podrobí acetátové hydrolýze refluxováním s NaOH (34,3 g, 0,857 mol) v methanolu (2 1) po dobu 12 hodin. Reakční směs se koncentruje na objem 400 ml, zředí se vodou (600 ml) a okyselí se na pH 3. Pevná látka se filtruje, promyje vodou a suší. Filtrát se extrahuje methylenchloridem (3 x 1,0 1) a spojené organické fáze se zkoncentrují za vzniku sirupu. Obě sraženiny a sirup se třepou s vroucím EtOAc, ochladí se na 0 °C přes noc a získá se 125 g (67% výtěžek) bezbarvých krystalů, teploty tání 205 až 207 °C.
17p-hydroxy-4-methyl-4-azaandrost-5-en-3-en (b).
Ve Schlenkově trubce se při teplotě místnosti probublává až do nasycení MeNH2 do směsi sekokyseliny (8,0 g, 25,98 mmol) v ethylenglykolu (80 ml). Čistý nažloutlý roztok se postupně zahřeje (3 °C/min.) na teplotu 180 °C a při této teplotě se udržuje 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na 10 °C a poté se za míchání přidá voda (80 ml). Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou (20 ml) a po vysušení se získá 6,1 g sloučeniny b (81 %), teploty tání 181 až 183 °C.
17p-hydroxy-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on (c).
Roztok sloučeniny b (6 g, 20,7 mmol) v kyselině octové (99,9%, 130 ml) se hydrogenuje v přítomnosti oxidu platičitého (600 mg) při tlaku 3,164 kg/cm2 tak, že se začne při teplotě místnosti a pak se zahřívá na 60 °C po 12 hodin. Reakční směs se ochladí a filtruje. Katalyzátor se promyje kyselinou octovou (30 ml) a spojené filtráty se koncentrují do vzniku pevné látky (5,5 g, 91 %), teploty tání 178 až 180 °C.
4-methyl-4-aza-5a-androstan-3,17 dion (d).
-31CZ 287991 B6
K míchanému roztoku sloučeniny c (7,3 g, 25 mmol) v methylenchloridu (260 ml) se přidá pyridiniumchlochroman (8,1 g, 37 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Obsah se nechá projít přes Florisil (30 až 60 mesh), čímž se odstraní sraženina a filtrát se promyje vodou (2 x 200 ml) a suší se. Vzniklý zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií a získá se dion d (4,4 g, 61 %), teploty tání 126 až 128 °C.
17fV-hydroxy-l 7α-( 1 '-butinyl)-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on (EM-728)
K roztoku diisopropylaminu (8,35 g, 82,51 mmol) v suchém n-hexanu (150 ml) se při -20 °C přidá n-butyllithium (33 ml, 82,5 mmol; 2,5M v hexanech) a poté se přidá 100 ml suchého diethyletheru. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě -20 °C pod atmosférou argonu. Do diethyletheru (10 ml) se nechá při teplotě -50 °C bublat 1-butin (lychlostí asi l,0g/min.). Ochlazený roztok 1-butinu v diethyletheru (5,5 ekv.) se přidá při -50 °C k roztoku LDA. Po 10ti minutách se přidá při -50 °C roztok 1—butinyllithia k roztoku 4-methyl-4-aza-5a-androstan3,17-dionu d (5,0 g, 16,50 mmol) v diethyletheru (250 ml). Po 1 hodině se reakční směs ohřeje na 0 °C a míchá se 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí nasyceným vodným chloridem amonným (5 ml) a zředí se vodou (100 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 80 ml). Spojená organická fáze se suší přes bezvodý síran hořečnatý, filtruje se a koncentruje a získá se surová směs, která se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (C6H14:CH3COCH3:EtOAc, 75:10:15 až 55:30:15) a získá se 4,20 g EM-728 v 71% výtěžku.
Teplota tání: 155 až 157 °C.
IČ cm'1 (KBr) 3335,2947,2870, 1624, 1609,1444,1399,1316, 1240,1052,1024.
’H NMR 6 (CDClj, 300 MHz, TMS): 0,84 (s, 3H, 18-CH3), 0,90 (s, 3H, 19-CH3), 0,78 až 1,01 (m, 1H), 1,15 (t, >7,6, 7,6 Hz, 3H, 4’-CH3), 1,25 až 1,49 (m, 9H), 1,50 až 1,69 (m, 4H), 1,78 až
1,92 (m, 2H), 1,96 (dd, >2,0,2,1 Hz, 1H), 2,00 (ddd, J=3,0, 7,4,12,0 HZ, 2H), 2,21 (ddd, J=3,0, 5,1, 10,3 Hz, 1H), 2,24 (q, J=7,6 Hz, 2H, 3'-CH2), 2,44 (dd, >4,7, 9,5 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H, 4NCH3), 3,14 (s, 1H, OH), 3,03 (dd, J=3,6,12,6 Hz, 1H, 5a-H).
13C NMR δ (CDC13, 300 MHz, TMS): 170,8, 87,8 (2'-C), 82,9 (17-C), 79,8 (l'-C), 65,8, 51,7, 49,9,47,0,39,1,36,5,35,0,33,0, 32,7, 31,6,29,8,29,1,25,3, 23,0, 22,6,20,9,14,1,12,9,12,5. EI-MS m/s (relativní intenzita) 357 (M+, 94), 342 (100), 328 (48), 262 (94), 248 (27), 206 (22), 138 (25), 124 (63), 112 (61), 96 (33), 79 (24), 70 (85).
HRMS vypočteno pro C23H35O2N: 357,2668, nalezeno 357,2662.
17(3-hydroxy-l 7a-butyl-4-aza-5a-androstan-3-on (EM-700).
K míchanému roztoku EM-728 (1,0 g, 2,80 mmol) v ethylacetátu (60 ml) se přidá 0,10 g palladia na aktivním uhlí (obsah palladia 10 %). Baňka se evakuuje při 22 mm Hg a 3x se propláchne vodíkem. Směs se míchá pod tlakem vodíku naplněném v demižonu po 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje přes CelitR 521 a promyje se ethylacetátem. Odstraněním rozpouštědla se získá surový produkt, který se zpracuje mžikově na silikagelové koloně eluentem (C6Hi4:CH3COCH3, 7:3) a získá s 0,96 g sloučeniny EM-700 v 95% výtěžku.
Teplota tání: 147 až 149 °C.
IČ cm1 (KBr), 3417, 2948, 2866, 1628, 1457, 1429, 1395, 1305, 1237, 1112,1026.
’Η-NMR δ (CDC13, 300 MHZ, TMS): 0,88 (s, 3H, 18-CH3), 0,90 (s, 3Η, 19-CH3), 0,93 (t, >7,1, 7,0 Hz, 3H, 4'-CH3), 0,79 (ddd, J=2,9,4,3, 8,4 Hz, 1H), 1,14 až 1,26 (m, 1H), 1,27 až 1,61 (m, 18H), 1,78 až 1,87 (m, 2H), 1,98 až 2,04 (m, 2H), 2,4č (dd, >4,7, 9,5 HZ, 2H), 2,93 (s, 3H, 4-NCH3) 2,96 (dd, >3,5,12,6 Hz, 1H, 5a-H).
-32CZ 287991 B6 13C-NMR δ (CDC13, 300 MHz, TMS): 170,8, 83,2, 65,8, 52,0, 50,1, 46,6, 36,5 (2C), 35,3, 34,4, 33,0, 31,5,30,0,29,1 (2C), 25,8, 25,4,23,6 (2C), 20,8, 14,5,14,2,12,4.
EI-MS m/s (relativní intenzita) 361 (M+, 86), 346 (18), 332 (47), 304 (66), 286 (49), 262 (85), 248 (56), 234 (57), 140 (40), 124 (65), 113 (85), 95 (31), 70 (100).
HRMS vypočteno pro C23H39O2N: 361,2980, nalezeno 361,2979.
17p-hydroxy-l 7a-butyl-4-aza-5a-androst-l-en_3-on (EM-735):
Do 50 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem opatrně přívodem argonu, zpětným chladičem, nálevkou, mechanickým míchadlem a ponorným teploměrem se vloží 25 ml dioxanu a poté se přidá po částech za míchání 0,96 g (2,66 mmol) EM-700. K této suspenzi se přidá po částech 0,73 g (3,19 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (DDQ). Baňka se evakuuje a 3x se promyje argonem. Ktéto míchané suspenzi se přidá bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid (BSTFA, 1,98 g, 7,72 mmol) nálevkou rychlostí 5 ml/min. Teplota se během 30ti minut pomalu zvýší z 22 °C na 25 °C, až se většina pevných látek rozpustí a vytvoří čirý roztok. Roztok se dále míchá při teplotě 22 °C po dobu 18 hodin (po této době bylo pozorováno chromatografií na tenké vrstvě tvoření dvou diastereomemích aduktů). Roztok se poté zahřívá na olejové lázni při udržování mírného refluxu (teplota lázně 120 °C, vnitřní teplota 108 °C). Po 16ti hodinách se reakční směs ochladí na 22 °C a vlije se do směsi 50 ml methylenchloridu a 9,2 ml 1% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Heterogenní směs se míchá 15 minut a filtruje se k odstranění vysráženého hydrochinonu. Tmavě červená organická vrstva se oddělí a promyje 20 ml 6N roztoku chlorovodíku a poté nasyceným roztokem chloridu sodného, suší s a koncentruje. Surová směs se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (25 ml), vody (12,5 ml) a kyseliny octové (ledová, 25 ml) a míchá se při teplotě 55 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a získá se zbytek, který se zředí 40 ml vody a extrahuje se dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojená organická fáze se promyje 50 ml nasyceného chloridu sodného, suší a koncentruje se. Vzniklý zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (C6H14:CH3COOCH3, 95:5 až 70:30) a získá s 0,412 g (výtěžek 43 %) žádaného produktu EM-735.
Teplota tání 194 až 196 °C.
IČ cm1 (KBr) 3397,2946, 2866,1658, 1602,1434,1400,1099,1013, 820.
*H NMR δ (CDC13, 300 MHz, TMS): 0,89 (s, 3H, I8-CH3), 0,93 (s, 3H, 19-CHj), 0,94 (t, J=7,6, 7,9 Hz, 3H, 4'-CH3), 0,90-1,01 (m, 1H), 1,25 (dd, J=2,8, 2,4 Hz, 1H), 1,39 (dd, J=6,7, 11,7 Hz, 1H), 1,25 až 1,53 (m, 9H), 1,55 až 1,60 (m, 4H), 1,61 až 1,66 (m, 2H), 1,78 (dd, J=3,3, 11,7 Hz, 1H), 1,85 (dd, J=3,4,13,2 Hz, 1H), 1,97 (t, J=3,0, 3,3 Hz, 1H), 1,97 (dd, J=4,2, 8,5 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H, 4-NCH3), 3,32 (dd, J=3,7, 13,1 Hz, 1H, 5a-H), 5,84 (d, J=9,6Hz, 1H, 2-H), 6,69 (d, J=9,9Hz, 1H, 1-H).
13C NMR δ (CDClj, 300 MHz, TMS): 165,6, 148,7, 123,2, 83,2, 63,9, 50,0, 47,9, 46,7, 39,6, 36,5, 35,6,34,4, 31,5, 29,8, 27,6,24,4, 23,6 (2 C), 21,0, 14,6, 14,2,12,2.
EI-MS m/s (relativní intenzita) 359 (M\ 86), 344 (12), 302 (32), 284 (15), 260 (81), 246 (27), 232 (26), 137 (44), 124 (100), 113 (46), 70 (53).
HRMS vypočteno pro C23H37O2N: 359,2824, nalezeno 359,2805.
Příprava 17(2',3'a)-2',5'-dihydrofuran-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-onu (EM-638).
17[3-hydroxy-l 7a-(3'-hydroxy-l '-tpropenyl)-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on:
Kalkinu (100 mg, 0,288 mmol) v 10 ml bezvodého pyridinu se přidá Pd/CaCCh. Roztok se propláchne 3 x vodíkem za střídání vakua a poté se hydrogenuje během 3 hodin při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Když žádné výchozí látky nereagují, reakční směs se filtruje
-33CZ 287991 B6 přes Celit a získá se surový produkt, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití CH2C12:CH3OH (9:1) jako eluentu a získá se 73 mg produktu (73 %).
17(2',3'a)-2',5'-dihydrofiiran-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on(EM-638).
K roztoku 17P-hydroxy-l 7(3-(3'-hydroxy-l '-propenyl)-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-onu (730 mg, 2,0 mmol) v 30 ml bezvodého pyridinu se přidá p-TsCl (800 g, 4,0 mmol) a míchá se 6 hodin při teplotě místnosti. Pyridin se odpaří a reakční směs se extrahuje CH2C12. Surová směs se čistí mžikovou chromatografií za použití CH2C12:CH3OH (9:1) jako eluentu a získá se 420 mg EM-638 v 88% výtěžku.
IČ cm’1 (KB) 3045 (dvojná vazba), 1646 (amid).
’H NMR 8 (CDC13, 300 MHz, TMS): 0,87 (s, 3H, 18-CH3), 0,88 (s, 3H, 19-CH3), 2,41 (dd, J=4,5,9,3 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 4-NCH3), 3,0 (dd, J=3,5,12,5, Hz, 1H, 5a-H), 4,52 (m, 2H, OCH2), 5,78 (m, 2H, CH=CH).
13C NMR (CDC13) d 170,8, 132,1, 12,4, 100,6, 74,4, 65,8, 52,0, 50,8, 45,8, 36,4, 35,5, 34,8, 32,9, 32,9 (2 C), 29,8,29,1,29,0,25,3,23,1,20,6,14,2,12,3.
HRMS vypočteno pro C22H33O2N: 343,2502, nalezeno 343,2524.
Inhibitor 5a-reduktázy se formuluje při konvenčních koncentracích a podává se v konvenčních dávkách, např. při stejných koncentracích a stejných dávkách jak bylo uvedeno výše u antiandrogenu.
Kombinační léčba zahrnující anhibitor 5a-reduktázy a antiandrogen má prospěšný účinek na inhibiční aktivaci receptorů androgenu dvěma různými mechanizmy bez podstatného snížení úrovně testosteronu, které by mohlo způsobit nežádoucí účinky na některé pacienty. Ve vhodných případech, tj. kde rakovina prostaty nebo ostatní nemoci závislé na androgenu nereagují přijatelně na léčbu, může být použita souběžná léčba za účelem zvýšení úrovně testosteronu (např. chirurgická nebo chemická kastrace, např. podáním LHRH agonistů nebo antagonistů známých ve stavu techniky).
Vynález je popsán konkrétními příklady provedení a odborníkům bude zřejmé, že existuje řada modifikací a variací uvedených provedení. Vynález, jak je definován v nárocích, není omezen na specifické příklady zde popsané.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Antiandrogenní sloučenina obecného vzorce I a II .OH
    R4 R6 r17<X (I) v nichž přerušované čáry značí popřípadě pí vazby,
    R4 je-H nebo-CH3,
    R6 je -H, -CH3, -CH2CH3 nebo halogen, je však vodík, když případná pí vazba schází v poloze 6, 7, a
    R17“ je vybrán ze skupiny zahrnující
    A) halogenovaný nenasycený uhlovodíkový zbytek mající alespoň jeden halogenový atom, který je oddělen od D-kruhu alespoň čtyřmi zprostředkujícími atomy a nemá žádný uhlíkový atom oddělený od D-kruhu více než čtyřmi zprostředkujícími atomy, a
    B) halogenalkylový zbytek mající alespoň jeden halogenový atom oddělený od D-kruhu alespoň třemi zprostředkujícími atomy a nemající žádný uhlíkový atom oddělený od uvedeného D-kruhu více než čtyřmi zprostředkujícími atomy, za předpokladu, že R17“ má jiný význam než -C=C-(CH2)3X, když R4 a R6 oba jsou vodík a X je halogen, a
    R3 je zbytek, který se mění in vivo na ketoskupinu.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, uvedeného obecného vzorce I, v němž R3 je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu a acyloxyskupinu.
    -35CZ 287991 B6
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, v němž R3 je vybrán ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný zbytek následujících vzorců
  4. 4. Farmaceutický prostředek santiandrogenními účinky, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje terapeuticky účinné množství alespoň jedné antiandrogenní sloučeniny podle nároku 1 až 3 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  5. 5. Použití antiandrogenní sloučeniny podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva k léčení nebo prevenci akné, hirsutismu, seborrhoei, alopecie a předčasné plešatosti mužů.
CZ19991917A 1993-05-17 1999-05-31 Antiandrogenní sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití CZ287991B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6061293A 1993-05-17 1993-05-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ287991B6 true CZ287991B6 (cs) 2001-03-14

Family

ID=22030624

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942824A CZ285893B6 (cs) 1993-05-17 1993-05-20 Antiandrogenní sloučenina, její prekursor a farmaceutický prostředek ji obsahující
CZ19991917A CZ287991B6 (cs) 1993-05-17 1999-05-31 Antiandrogenní sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942824A CZ285893B6 (cs) 1993-05-17 1993-05-20 Antiandrogenní sloučenina, její prekursor a farmaceutický prostředek ji obsahující

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0650495B1 (cs)
JP (1) JP2741286B2 (cs)
KR (1) KR100241228B1 (cs)
AT (1) ATE197458T1 (cs)
CA (1) CA2136303A1 (cs)
CZ (2) CZ285893B6 (cs)
DE (1) DE69329649D1 (cs)
FI (1) FI945458L (cs)
HU (1) HUT69408A (cs)
PL (1) PL307333A1 (cs)
RU (1) RU2141966C1 (cs)
SK (1) SK139194A3 (cs)
TW (1) TW259791B (cs)
WO (1) WO1994026767A1 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5879711A (en) * 1997-11-07 1999-03-09 Sequeira; Joel A. Stable antiandrogenic gel composition
EP1094798A2 (en) 1998-03-11 2001-05-02 Endorecherche Inc. INHIBITORS OF TYPE 5 AND TYPE 3 17beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE AND METHODS FOR THEIR USE
WO2002089802A2 (en) 2001-05-08 2002-11-14 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
KR100991616B1 (ko) 2001-09-06 2010-11-04 쉐링 코포레이션 안드로겐 의존성 질환 치료용 17β-하이드록시스테로이드데하이드로게나제 유형 3 억제제
CN1571782A (zh) 2001-10-17 2005-01-26 先灵公司 作为3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂用于治疗雄激素依赖疾病的哌啶乙酰胺类化合物和哌嗪乙酰胺类化合物
CA2472475C (en) * 2002-01-15 2010-05-18 Merck & Co., Inc. 17-hydroxy-4-aza-androstan-3-ones as androgen receptor modulators
JP4614770B2 (ja) 2002-11-18 2011-01-19 シェーリング コーポレイション アンドロゲン依存性疾患を処置するための17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ3インヒビター
ES2312845T3 (es) 2002-12-17 2009-03-01 Schering Corporation Inhibidores de la deshidrogenasa de 17 beta-hidroxiesteroides de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos.
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
GB0722779D0 (en) 2007-11-20 2008-01-02 Sterix Ltd Compound

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1081494A (en) * 1965-09-14 1967-08-31 British Drug Houses Ltd 17ª‡-(alka-1',3'-diynyl)-steroids
US3875188A (en) * 1968-04-10 1975-04-01 Eugene E Galantay 17-Beta-alpha-lower alkyl allene-substituted steroids
FR2430952A1 (fr) * 1978-07-13 1980-02-08 Roussel Uclaf Nouveaux derives acetyleniques de l'androst 4-ene, leur procede de preparation et leur application comme medicament
JPS5513273A (en) * 1978-07-13 1980-01-30 Kanebo Ltd Readily absorbable thiazolidine prodrug of anti- inflammatory corticosteroid and its drug composition
WO1991000732A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Endorecherche Inc. Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity

Also Published As

Publication number Publication date
HUT69408A (en) 1995-09-28
WO1994026767A1 (en) 1994-11-24
JPH08510988A (ja) 1996-11-19
PL307333A1 (en) 1995-05-15
FI945458A7 (fi) 1995-01-16
DE69329649D1 (de) 2000-12-14
ATE197458T1 (de) 2000-11-11
CZ285893B6 (cs) 1999-11-17
EP0650495B1 (en) 2000-11-08
TW259791B (cs) 1995-10-11
SK139194A3 (en) 1995-07-11
CA2136303A1 (en) 1994-11-24
RU94046463A (ru) 1997-02-27
EP0650495A1 (en) 1995-05-03
JP2741286B2 (ja) 1998-04-15
FI945458L (fi) 1995-01-16
CZ282494A3 (en) 1995-12-13
FI945458A0 (fi) 1994-11-21
KR100241228B1 (ko) 2000-02-01
RU2141966C1 (ru) 1999-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2141967C1 (ru) ИНГИБИТОРЫ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ
EP2147014B1 (en) 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
KR0142881B1 (ko) 성스테로이드 활성 억제용 에스트로겐 핵유도체
EA002623B1 (ru) 11β-ГАЛОГЕН-7α-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЭСТРАТРИЕНЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ЭТИ 11β-ГАЛОГЕН-7α-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЭСТРАТРИЕНЫ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US5631249A (en) Estrogen nucleus derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity
NZ236966A (en) 7-substituted androstan-3,17-dione derivatives and medicaments
CZ287991B6 (cs) Antiandrogenní sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití
EP0880540B1 (en) 17-beta-cyclopropyl(amino/oxy) 4-aza steroids as active inhibitors of testosterone 5-alpha-reductase and c17-20-lyase
JP2750621B2 (ja) 3β,17β―ヒドロキシ―置換ステロイド及び関連するステロイド化合物類
US6015806A (en) Antiandrogens
US6413951B2 (en) 20-fluoro-17(20)-vinyl steroids
EP1409512A1 (en) 20-fluoro-17(20)-vinyl steroids as inhibitors of c17-20-lyase and 5-alpha reductase
NZ280175A (en) Inhibiting testosterone 5alpha-reductase activity using an A ring modified 4-aza-3-oxo-cyclopentanoperhydrophenarthrene substituted in position-17beta by amino or acylamino

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19930520