JPH09507859A - 心臓血管疾患の処置のためのドロロキシフェンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ドロロキシフェンの心臓血管疾患の処置における用途。

Description

【発明の詳細な説明】 心臓血管疾患の処置のためのドロロキシフェンの使用 技術分野 本発明は、活性成分として、下記式によって表される化学構造を有するドロロ キシフェンまたはその医薬として受容し得る塩からなる心臓血管疾患の処置薬に 関する： 背景技術 ドロロキシフェン、米国特許第５，０４７，４３１号に開示された公知化合物 であって、該特許には特に胸部癌の処置と予防のための抗腫瘍剤として開示され ている。ドロロキシフェンはまた、月経停止後または卵巣摘出後の女性において しばしば認められる、エストロゲンなどの欠乏による骨の疾患の軽減にも有用で ある。米国特許第５．２５４．５９４号。 Ｇｉｌｌ−Ｓｈａｒｍａら、Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｅｒ ｔｉｌｉｔｙ （１９９３）９９，３９５は２００および４００ｍｇ／ｋｇ／日の タモキシフェンは雄ラットの睾丸および二次性徴器官の重量を低下させることを 開示している。 Ｎｅｕｂａｕｅｒら、Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ２３；２４５（１９９３）は 雄ラットをラロキシフェンで処置すると下腹部前立腺の後退を生じたことを教示 している。 発明の総括 本発明は、哺乳動物の心臓血管疾患または高コレステロール血症から選択され る症状または疾患を処置する方法であって、該症状または疾患を処置するに有効 な量のドロロキシフェンまたはその医薬として受容し得る塩を上記哺乳動物に投 与することからなる方法を提供する。 発明の詳細な説明 ドロロキシフェン（１−［４’−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］ −１−（３’−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１−エン）およびそ の医薬として受容し得る塩はここに参考文献として記載した米国特許第５，０４ ７，４３１号に記載されている。 この出願において使用されているように、”前立腺疾患”とは良性の前立腺肥 大または前立腺癌を意味する。”心臓血管疾患”とは高コレステロール血症また は動脈硬化を意味する。”処置”とは症状を治療し、軽減し、あるいは疾患また は症状の発病を予防することを意味する。 本発明の心臓血管疾患、高コレステロール血症および動脈硬化の処置薬は活性 成分としてのドロロキシフェンまたはその塩からなる。ドロロキシフェンの医薬 として受容できる塩は、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、 酒石酸、メタスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸）との 塩、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸）、およびアミノ酸 （たとえば、アルパラギン酸またはグルタミン酸）との塩のような普通に使用さ れる無毒の塩である。これらの塩は通常の化学者に公知の方法によって製造でき る。 本発明の上記疾病および症状の処置薬はヒトを含む動物に、カプセル、マイク ロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、ピル、座薬、注射剤、懸濁剤および シロップのような従来からの剤形で経口的あるいは非経口的に投与できる。 本発明の上記疾病および症状の処置薬は従来の補助剤（たとえば、蔗糖、澱粉 、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク 、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム）、結合剤（たとえば、セルロース、 メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポ リビニルピロリドン、ジェラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、蔗 糖またでんぷん）、崩壊剤（たとえば、でんぷん、カルボキシメチルセルロース 、ヒドロキシプロピルスターチ、低度置換ヒドロキシプロピルセルロース、重炭 酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたはクエン酸カルシウム）、滑剤（たとえば 、ステアリン酸マグネシウム、軽量無水ケイ酸、タルクまたはラウリル硫酸ナト リウム））、付香剤（たとえば、クエン酸、メントール、グリシンまたはオレン ジ粉末）、防腐剤（たとえば、安息香酸ナトリウム、二硫化ナトリウム、メチル パラベンまたはプロピルパラベン）、安定化剤（たとえば、クエン酸、クエン酸 ナトリウムまたは酢酸）、懸濁化剤（たとえば、メチルセルロース、ポリビニル ピロリドンまたはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（たとえば、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース）、希釈剤（たとえば、水）および基剤ワックス（た とえば、ココアバター、ホワイトペトリウムまたはポリエチレングレコール）の ような有機または無機添加物である。上記医薬用組成物の活性成分の量は、所望 の治療効果を奏するレベル、たとえば、経口的あるいは非経口的投与の両方につ いて単位剤形当たり約１ｍｇないし１００ｍｇでよい。 上記活性成分は通常一日当たり一回ないし４回ヒト患者に単位投与量０．２５ ｍｇないし１００ｍｇ投与できるが、上記投与量は患者の年齢、体重および医学 的状態ならびに投与のタイプに応じて適当に変えられる。１日当たり一回投与が 好ましい。 下記実施例は請求の範囲に定義された本発明を説明するがそれに限定するもの ではない。 実施例１ 前立腺重量に対する作用 生後３カ月の雄のスプラグドーリーラットに１日当たり、媒体（１０％エタノ ール水溶液）、エストラジオール（３０μｇ／ｋｇ）、テストステロン（１ｍｇ ／ｋｇ）またはクエン酸ドロロキシフェン（１０ｍｇ／ｋｇ）を１４日間皮下注 射した（ｎ＝６／群）。１４日後、動物を殺し、前立腺を摘出し、湿時前立腺重 量を測定した。平均重量を決定し統計的有意性（ｐ＜０．０５）を決定しスチュ ーデントのｔ−テストを使用して媒体処理群と比較した。 １０ｍｇ／ｋｇのクエン酸ドロロキシフェンは媒体に比べて有意に（ｐ＜０． ０５）前立腺重量を低下させた。テストステロンはいかなる効果も示さなかった が、エストロゲンは３０μｇ／ｋｇで有意に前立腺重量を低下させた。 これらのデータはクエン酸ドロロキシフェンが良性前立腺肥大および前立腺癌 の処置に有用であることを示した。 実施例２ 総コレステロールレベルに対する効果 本発明の化合物の総コレステロールの血漿レベルに対する作用は下記方法によ って測定した。両側の卵巣を摘出しクエン酸ドロロキシフェン（５ｍｇ／ｋｇ／ 日、経口）２８日間または媒体で同じ期間処置し、あるいは疑似手術した生後４ −６ケ月の麻酔した雌スプラグドーリーラットから心臓穿刺により血液試料を採 取した。血液を３０μｌの５％ＥＤＴＡ（１０μｌＥＤＴＡ／１ｍｌの血液）を 含む試験官に入れた。２５００ｙｐｍで１０分間２０℃で遠心分離後、血漿を取 り出して検定まで−２０℃で保存した。総コレステロールはセントルイスの私書 箱１４５０８のシグマ・ダイナグノステイックス製の標準的酵素測定キットＭＯ ６１３７８（工程Ｎｏ．３５２）を使用して検定した。下記表はクエン酸ドロロ キシフェンの総血漿コレステロールに対する効果を示す。クエン酸ドロロキシフ ェン（５ｍｇ／ｋｇ／日、２８日間、経口）を投与すると総血漿コレステロール が有意に低下（媒体処置卵巣摘出ラットに対して３０％）した。 同じ実験を生後３カ月のスプラグドーリー雄ラットを疑似手術し睾丸除去し媒 体およびクエン酸ドロロキシフェン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、１４日間、経口）で 処理した。下記表に示されるように、クエン酸ドロロキシフェンは総血漿コレス テロールを疑似手術に対して４８％、睾丸除去し媒体で処置した動物に対して５ ９％有意に低下させた。 これらのデータはクエン酸ドロロキシフェンが動脈硬化および高コレステロー ル血症のような心臓血管疾患の処置に有効であることを示している。 実施例３ 上述の化合物を通常の方法で一緒に混合し、得られた混合物を打錠して各錠が １０ｍｇのクエン酸ドロロキシフェンを含む１０，０００錠を製造した。

【手続補正書】 【提出日】１９９７年１月７日 【補正内容】 請求の範囲を次のように訂正する。 『１．ドロロキシフェンまたはその医薬として受容し得る塩からなる良性の前立 腺肥大の処置剤。 ２．ドロロキシフェンまたはその医薬として受容し得る塩からなる心臓血管疾患 の治療または予防剤。 ３．心臓血管疾患が動脈硬化である請求項２の治療または予防剤。 ４．心臓血管疾患が高コレステロール血症である請求項２の治療または予防剤。 ５．医薬として受容される塩がクエン酸塩である請求項２の治療または予防剤。 』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トンプソン，デーヴィッド・ディー アメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲ ールズ・フェリー，ビタースウィート・ド ライブ 37

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．良性の前立腺肥大にかかった哺乳動物に、治療上有効量のドロロキシフェン またはその医薬として受容し得る塩を投与することからなる良性の前立腺肥大を 処置する方法。 ２．処置を必要とする哺乳動物に、心臓血管疾患を治療または予防するのに有効 量のドロロキシフェンまたはその医薬として受容し得る塩を投与することからな る心臓血管疾患を治療または予防する方法。 ３．心臓血管疾患が動脈硬化である請求項２の方法。 ４．心臓血管疾患が高コレステロール血症である請求項２の方法。 ５．医薬として受容される塩がクエン酸塩である請求項２の方法。