HUT77392A - A droloxifen alkalmazása prosztata megbetegedésekben, endometriosisban és elhízásban - Google Patents

Description

A találmány tárgyát prosztata megbetegedések, endometriosis és elhízás elleni gyógyszerek képezik, amelyek aktív adalékanyagként az (I) képletű droloxifent, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.

A droloxifen ismert vegyület, amelyet az 5,047,431 számú

Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben írtak le tumorellenes hatóanyagként, főleg emlőtumor megelőzésére és • · · · ·· ··· · · • · · · · ί · • · · · · · kezelésére. A droloxifen emellett jól használható az ösztrogénhiány vagy hasonló anyagok által okozott csontbetegségek által okozott fájdalmak enyhítésére, amely tünetek gyakran megfigyelhetők nőknél a menstruáció után, vagy olyan nőknél, akiknek eltávolították a méhét [ 5,254,594 számú Amerikai Egyesült Államok-bel szabadalmi bejelentés] .

Gill-Sharma és munkatársai leírták, hogy tamoxifen 200 és 400 mg/kg/nap dózisban csökkenti a herék súlyát és a szekunder ivarszerveket hím patkányokban [Gill-Sharma és mtsai: J. Reproduction and Fertility 99, 395 (1993)] .

Neubauer és munkatársai leírták, hogy a hím patkányok raloxifen kezelése a hasi prosztata regresszióját eredményezi [Neubauer és mtsai: The Prostate 23, 245 (1993)] .

A találmány tárgya eljárás az alábbi csoportból választott állapot vagy betegség emlősökben való kezelésére: endometriosis, elhízás, rosszindulatú prosztata hipertrófia és prosztata karcinóma, ami abban áll, hogy az említett emlősnek olyan mennyiségű droloxifent vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját adjuk be, amivel hatékonyan lehet kezelni az említett állapotot vagy betegséget.

A droloxifen { l-[ 4' - (2-dimetilaminoetoxi) fenil] -1- (3' hidroxifenil)-2-fenilbut-l-én] és gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítását az 5,047,431 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben írták le, amelyre a továbbiakban referenciaként hivatkozunk.

A továbbiakban a prosztata betegség szakkifejezés jelentése rosszindulatú prosztata hiperplázia vagy prosztata

karcinóma. A kezelés szakkifejezés jelentése gyógyítás, a tünetek enyhítése vagy a betegség illetve állapot fellépésének megelőzése.

A prosztata betegségek, az endometriózis és az elhízás elleni, a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények aktív adalékanyagként droloxifent vagy annak sóját tartalmazzák. A droloxifen gyógyászatilag elfogadható sói az általánosan használt, nem-toxikus típusú sók, azaz például a szerves savakkal képezett sók (például hangyasavval, ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, borkősavval, metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval vagy toluolszulfonsavval), a szervetlen savakkal képezett sók (például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval vagy foszforsavval) és az aminosavakkal képezett sók (például aszparaginsavval vagy glutaminsavval). Ezeket a sókat egy átlagos képzettségű vegyész által ismert módszerekkel lehet előállítani.

A jelen találmány szerinti betegségek és állapotok gyógyítására szolgáló gyógyászati készítményeket be lehet adni állatoknak (beleértve az embert is) orálisan vagy parenterálisan, a készítmények szokványos formáját alkalmazva, azaz például kapszulák, mikrokapszulák, tabletták, granulátumok, porok, pasztillák, pirulák, kúpok, injekciók, szuszpenziók és szirupok formájában.

A jelen találmány szerinti betegségek és állapotok gyógyítására szolgáló gyógyászati készítményeket általánosan használt módszerekkel lehet előállítani, szokványos szerves és szervetlen adalékanyagokat használva, azaz például töltőanyagot • · ····· ···· • · · · * ·· ··· · · · • · ·«···· · ·· ·* * · · (szacharóz, keményítő, mannit, szorbit, laktóz, glükóz, cellulóz, talkum, kalcium-foszfát vagy kalcium-karbonát) , kötőanyagot (cellulóz, metilcellulóz, hidroximetilcellulóz, polipropilpirrolidon, polivinilpirrolidon, zselatin, gumiarábikum, polietilénglikol, szacharóz vagy keményítő) , dezintegráló szert (keményítő, karboximetilcellulóz, hidroxipropilkeményítő, kismértékben helyettesített hidroxipropilcellulóz, nátrium-hidrogénkarbonát, kalcium-foszfát vagy kalcium-citrát), csúsztatóanyag (magnézium-sztearát, könnyű vízmentes szilikasav, talkum vagy nátrium-lauril-szulfát) , ízesítő ágens (citromsav, mentol, glicin vagy narancspor), konzerválószer (nátrium-benzoát, nátrium-biszulfit, metilparaben vagy propiiparaben), stabilizálószer (citromsav, nátrium-citrát vagy ecetsav), szuszpendáló szer (metilcellulóz, polivinilpirrolidon vagy alumínium-sztearát) , diszpergáló ágens (hidroxipropilmetilcellulóz), higítószer (víz) és alap viasz (kakaóvaj, fehér petrolátum vagy polietilénglikol). A gyógyászati készítményben az aktív adalékanyag mennyisége olyan szinten lehet, amely kifejti a kívánt gyógyászati hatást; például körülbelül 1 mg 100 mg egységdózisban, mind orális mind parenterális beadás céljára.

Az aktív adalékanyagot naponta egyszer vagy négyszer lehet beadni, és az egységdózis emberekben 0,25-100 mg között változhat, de az említett dózist megfelelően változtatni lehet, a beteg korától, testsúlyától és orvosi állapotától, valamint a beadás típusától függően. A napi egy dózis az előnyös.

Az alábbi példákkal csak bemutatjuk a találmányt, az igénypontok által meghatározott érvényességi körön belül.

1. Példa

A prosztatasúlyra gyakorolt hatása

Háromhónapos hím Sprague-Dawley patkányoknak 14 napig naponta adunk be szubkután injekciók formájában vagy hordozóanyagokat (10% etanol vízben), vagy ösztradiolt (30 μg/kg), vagy tesztoszteront (1 mg/kg) vagy droloxifen citrátot (10 mg/kg) (n=6/csoport). 14 nap elteltével az állatokat leöljük, a prosztatát eltávolítjuk, majd meghatározzuk a nedves prosztatasúlyt. Meghatározzuk az átlagos súlyt, majd meghatározzuk a statisztikai szignifikanciát (p<0,05), a hordozóval kezelt csoporthoz viszonyítva, Student féle t-tesztet használva.

A droloxifen citrát 10 mg/kg/nap dózisban a hordozóhoz viszonyítva szignifikánsan csökkenti a prosztatasúlyt. A tesztoszteronnak nincs hatása, míg az ösztrogén 30 gg/kg dózisban szignifikánsan csökkenti a prosztatasúlyt.

Ezek az adatok azt mutatják, hogy a droloxifen citrát jól használható a rosszindulatú prosztata hipertrófia és a prosztatarák kezelésére.

2. Példa

A test zsírtömegére gyakorolt hatása

Tízhónapos, körülbelül 450 gramm súlyú nőstény SpragueDawley patkányokat ál-operációnak vetünk alá (sham) vagy eltávolítjuk a méhüket (OVX), majd orálisan hordozóanyaggal, 30 mg/kg/nap dózisban 17a-etinil-ösztradiollal vagy 1,0, 2,5 vagy mg/kg/nap dózisban droloxifen citráttal kezelünk 8 hétig. Minden egyes alcsoportban 6-7 patkány van. A vizsgálat utolsó napján minden patkánynak meghatározzuk a testösszetételét, kettős-energia Röntgen abszorpciometriával (Hologic QDR1000/W), amely berendezést teljes-test letapogató szoftverrel láttunk el [ Faulkner és mtsai: Calcified Tissue 53, 7 (1993)] .

Az eredményeink azt mutatják, hogy az etinil-ösztradiolnak, valamint egyetlen droloxifen dózisnak sincs hatása a zsírmentes testtömegre (grammban). Azonban a zsíros hústömeg (grammban) jelentősen csökkent (40-60%) etinil-ösztradiollal vagy droloxifennel (minden dózisban) kezelt OVX patkányoknál, az áloperáltakhoz vagy az OVX kontrollokhoz viszonyítva. Ezek az eredmények azt igazolják, hogy a droloxifen jói használható az elhízás kezelésében.

3. Példa

Az endometriozis kontrollja és megelőzése

Az endometriozis sebészeti úton való indukciója azonos azzal, amit Jones közölt [Jones: Acta Endocrinol. (Copenh.) 106, 282-8] . 200-240 gramm súlyú felnőtt Charles River SpragueDawley CD nőstény patkányokat használunk. A bőrön és a testfal ··· ·· · ·· · · • · · · ·· ··« · • · · · • · ·· · izomzatán keresztül egy ferde hasi bemetszést teszünk. A méh jobb szarvának egy részét kivágjuk, a myometriumot elválasztjuk az endometriumtól, majd a szegmenst hosszában megvágjuk. Az endometriumnak egy 5x5 mm-es részét, az epiteliális bélést a testfal mellé helyezve, négy sarkánál az izomzathoz varrjuk, poliészter szálat (Ethiflex, 7-0) alkalmazva. Egy életképes graftnak a feltétele az, hogy ugyanolyan folyadék akkumulálódjon, mint amilyen a méhben akkumulálódik az ösztrogén stimulálás hatására.

Az endometriális szövet transzplantációja után három héttel (+ 3 hét) az állatokat laparotomizáljuk, az átültetett rész térfogatát (hosszúság x szélesség x magasság) kaliberekkel mérjük (mm-ben), majd megkezdjük a kezelést. Az állatokat szubkután 3 hétig injekciózzuk 10-100 pg/kg/nap dózisban a (I) képletű vegyülettel. Az endometriális explantumokat hordozó állatokat kontrollként 3 hétig szubkután injekciózzuk 0,1 ml/nap kukoricaolajjal. A háromhetes kezelési periódus végén (+ 6 hét) az állatokat laparotomizáljuk, majd meghatározzuk az explantátum térfogatát. A kezelés leállítása után 8 héttel (+ 14 hét) az állatokat leöljük; ismét megmérjük az explantátumot. Az explantátum térfogatának statisztikai elemzését varianciaelemzéssel végezzük.

• · «··· · ···· • · · · · ·« ··· · · · • · ······ · «« ·· · · *

4. Példa

Droloxifen citrát tabletták

Droloxifen citrát 100 g

Laktóz 1190 g

Kismértékben helyettesített 250 g hidroxipropilcellulóz

Polivinil-pirrolidon 50 g

Magnézium-sztearát 10 g

Az előzőkben felsorolt komponenseket a szokványos módszerek alkalmazásával összekeverjük, majd az így kapott keverékből 10,000 tablettát préselünk, mindegyik 10 mg droloxifen citrátot tartalmaz.

Claims (6)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás rosszindulatú prosztata hiperplázia kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy rosszindulatú prosztata hiperpláziában szenvedő emlősnek gyógyászatilag hatásos mennyiségű droloxifen citrátot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját adjuk be.
2. 2. Eljárás endometriozis, prosztata karcinóma és elhízás kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló állatnak gyógyászatilag hatásos mennyiségű droloxifent vagy gyógyászatilag elfogadható sóját adjuk be, amely hatékony az említett betegség vagy állapot kezelésében.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett betegség vagy állapot az endometriozis.
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett betegség vagy állapot a prosztata karcinóma.
5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett betegség vagy állapot az elhízás.
6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett gyógyászatilag elfogadható só a citrátsó.