JPH09507860A - 前立腺疾患、子宮内膜症および肥満の処置のためのドロロキシフェンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ドロロキシフェンの前立腺疾患、子宮内膜症および肥満の処置における用途。

Description

【発明の詳細な説明】 前立腺疾患、子宮内膜症および肥満の処置のためのドロロキシフェンの使用 技術分野 本発明は、活性成分として、下記式によって表される化学構造を有するドロロ キシフェンまたはその医薬として受容し得る塩からなる前立腺疾患、子宮内膜症 および肥満の処置薬に関する： 背景技術 ドロロキシフェン、米国特許第５，０４７，４３１号に開示された公知化合物 であって、該特許には特に胸部癌の処置と予防のための抗腫瘍剤として開示され ている。ドロロキシフェンはまた、月経停止後または卵巣摘出後の女性において しばしば認められる、エストロゲンなどの欠乏による骨の疾患の軽減にも有用で ある。米国特許第５，２５４．５９４号。 Ｇｉｌｌ−Ｓｈａｒｍａら、Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｅｒ ｔｉｌｉｔｙ （１９９３）９９，３９５は２００および４００ｍｇ／ｋｇ／日の タモキシフェンは雄ラットの睾丸および二次性徴器官の重量を低下させることを 開示している。 Ｎｅｕｂａｕｅｒら、Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ２３；２４５（１９９３）は 雄ラットをラロキシフェンで処置すると下腹部前立腺の後退を生じたことを教示 している。 発明の総括 本発明は、哺乳動物の子宮内膜症、肥満、良性の前立腺肥大および前立腺癌か ら選択される症状または疾患を処置する方法であって、該症状または疾患を処置 するに有効な量のドロロキシフェンまたはその医薬として受容し得る塩を上記哺 乳動物に投与することからなる方法を提供する。 発明の詳細な説明 ドロロキシフェン（１−［４’−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］ −１−（３’−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１−エン）およびそ の医薬として受容し得る塩はここに参考文献として記載した米国特許第５，０４ ７，４３１号に記載されている。 この出願において使用されているように、”前立腺疾患”とは良性の前立腺肥 大または前立腺癌を意味する。”処置”とは症状を治療し、軽減し、あるいは疾 患または症状の発病を予防することを意味する。 本発明の前立腺疾患、子宮内膜症および肥満の処置薬は活性成分としてのドロ ロキシフェンまたはその塩からなる。ドロロキシフェンの医薬として受容できる 塩は、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、メタスル ホン酸、ベンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸）との塩、無機酸（例え ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸）、およびアミノ酸（たとえば、アル パラギン酸またはグルタミン酸）との塩のような普通に使用される無毒の塩であ る。これらの塩は通常の化学者に公知の方法によって製造できる。 本発明の上記疾病および症状の処置薬はヒトを含む動物に、カプセル、マイク ロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、ピル、座薬、注射剤、懸濁剤および シロップのような従来からの剤形で経口的あるいは非経口的に投与できる。 本発明の上記疾病および症状の処置薬は従来の補助剤（たとえば、蔗糖、澱粉 、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク 、 リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム）、結合剤（たとえば、セルロース、メ チルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリ ビニルピロリドン、ジェラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、蔗糖 またでんぷん）、崩壊剤（たとえば、でんぷん、カルボキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルスターチ、低度置換ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸 ナトリウム、リン酸カルシウムまたはクエン酸カルシウム）、滑剤（たとえば、 ステアリン酸マグネシウム、軽量無水ケイ酸、タルクまたはラウリル硫酸ナトリ ウム））、付香剤（たとえば、クエン酸、メントール、グリシンまたはオレンジ 粉末）、防腐剤（たとえば、安息香酸ナトリウム、二硫化ナトリウム、メチルパ ラベンまたはプロピルパラベン）、安定化剤（たとえば、クエン酸、クエン酸ナ トリウムまたは酢酸）、懸濁化剤（たとえば、メチルセルロース、ポリビニルピ ロリドンまたはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（たとえば、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロース）、希釈剤（たとえば、水）および基剤ワックス（たと えば、ココアバター、ホワイトペトリウムまたはポリエチレングレコール）のよ うな有機または無機添加物である。上記医薬用組成物の活性成分の量は、所望の 治療効果を奏するレベル、たとえば、経口的あるいは非経口的投与の両方につい て単位剤形当たり約１ｍｇないし１００ｍｇでよい。 上記活性成分は通常一日当たり一回ないし４回ヒト患者に単位投与量０．２５ ｍｇないし１００ｍｇ投与できるが、上記投与量は患者の年齢、体重および医学 的状態ならびに投与のタイプに応じて適当に変えられる。１日当たり一回投与が 好ましい。 下記実施例は請求の範囲に定義された本発明を説明するがそれらに限定するも のではない。 実施例１ 前立腺重量に対する作用 生後３カ月の雄のスプラグドーリーラットに１日当たり、媒体（１０％エタノ ール水溶液）、エストラジオール（３０μｇ／ｋｇ）、テストステロン（１ｍｇ ／ｋｇ）またはクエン酸ドロロキシフェン（１０ｍｇ／ｋｇ）を１４日間皮下注 射した（ｎ＝６／群）。１４日後、動物を殺し、前立腺を摘出し、湿時前立腺重 量を測定した。平均重量を決定し統計的有意性（ｐ＜０．０５）を決定しスチュ ーデントのｔ−テストを使用して媒体処理群と比較した。 １０ｍｇ／ｋｇのクエン酸ドロロキシフェンは媒体に比べて有意に（ｐ＜０． ０５）前立腺重量を低下させた。テストステロンはいかなる効果も示さなかった が、エストロゲンは３０μｇ／ｋｇで有意に前立腺重量を低下させた。 これらのデータはクエン酸ドロロキシフェンが良性前立腺肥大および前立腺癌 の処置に有用であることを示した。 実施例２ 体の脂肪塊に対する効果 約４５０ｇの体重の生後１０カ月の雌スプラグドーリーラットを疑似手術（ｓ ｈａｍ）または卵巣摘出（ＯＶＸ）し、媒体、１７αエチニルエストラジオール ３０μｇ／ｋｇ／日あるいはクエン酸ドロロキシフェン１．０，２．５または５ ｍｇ／ｋｇ／日で経口的に８週間処理した。各サブグループ６ないし７ラットで あった。研究最後の日に、すべてのラットの体組成を、全身スキャンソフトウエ アを備えた二重のエネルギーｘ線吸光光度法（Ｈｏｌｏｇｉｃ ＱＤＲ−１００ ０／Ｗ）を使用して測定した。Ｆａｕｌｋｎｅｒら、Ｃａｌｃｉｆｉｅｄ Ｔｉ ｓｓｕｅ ５３、７（１９９３）参照。この結果、エチニルエストラジオールあ るいはドロロキシフェンが脂肪のない部分の体重（ｇ）には影響を及ぼさないが 、疑似手術すなわちＯＶＸ対照に比べて、エチニルエストラジオールあるいはド ロロキシフェン（すべての投与レベル）で処理されたＯＶＸラットでは脂肪量（ ｇ）を有意に低減させる（４０−６０％）ことを示した。これらの結果はドロロ キシフェンが肥満の処置に有用な薬剤であることを示した。 実施例３ 子宮内膜症の抑制および予防 子宮内膜症を外科的に誘発させるプロトコールはＪｏｎｅｓ，Ａｃｔａ Ｅｎ ｄｏｃｒｉｎｏｌ （Ｃｏｐｅｎｈ）１０６：２８２−８に記載のものと同ーであ る。成チャールスリバースプラグドーリーＣＤ^R雌ラット（２００−２４０ｇ） を使用した。腹側斜め下切開を体壁の皮膚と筋肉組織に施した。右子宮角の断片 を切開し、子宮内膜から子宮筋層を分離した。その断片を長軸方向に切った。体 壁に沿って上皮で裏打ちされた子宮内膜の５×５ｍｍ切片をポリエステルの組み ひも（Ｅｔｈｉｆｌｅｘ，７−０^R）を使用してその４隅を筋肉に縫い付けた。 生存可能な移植片の基準は、エストロゲン刺激の結果として子宮に生じるものに 類似の流体の蓄積である。 子宮内膜組織の移植３週間後（＋３週）ラットを側腹切開し、外植片の容量（ 長さ×巾×高さ）をｍｍでカリパスで測定し、処理を始めた。ラットに３週間１ ０ないし１０００μｇ／ｋｇ／日の式Ｉの化合物を皮下注射した。子宮内膜外植 片を有するラットに３週間とうもろこし油０．１ｍｌ／日を皮下注射して対照と して役立てた。３週問の処理期間の終わりに（＋６週）、ラットを側腹切開し、 外植片の容量を測定した。処理停止の８週後（＋１４週）、ラットを殺し、外植 片を再測定した。外植片容量の統計学的分析は分散分析による。 実施例４ クエン酸ドロロキシフェン錠剤 クエン酸ドロロキシフェン １００ｇ 乳糖 １１９０ｇ 低度置換ヒドロキシプロピルセルロース ２５０ｇ ポリビニルピロリドン ５０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ 上述の化合物を通常の方法で一緒に混合し、得られた混合物を打錠して各錠が １０ｍｇのクエン酸ドロロキシフェンを含む１０，０００錠を製造した。

【手続補正書】 【提出日】１９９７年１月７日 【補正内容】 請求の範囲を次のように訂正する。 『１．ドロロキシフェンまたはその医薬として受容し得る塩からなる良性の前立 腺肥大の処置剤。 ２．ドロロキシフェンまたはその医薬として受容し得る塩からなる前立腺疾患、 子宮内膜症および肥満の処置剤。 ３．疾患または症状が子宮内膜症である請求項２の処置剤。 ４．疾患または症状か前立腺疾患である請求項２の処置剤。 ５．医薬として受容される塩がクエン酸塩である請求項２の処置剤。』

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．良性の前立腺肥大にかかった哺乳動物に、治療上有効量のドロロキシフェン またはその医薬として受容し得る塩を投与することからなる良性の前立腺肥大を 処置する方法。 ２．処置を必要とする哺乳動物に、前立腺疾患、子宮内膜症および肥満から選択 された疾患または症状を処置するのに有効量のドロロキシフェンまたはその医薬 として受容し得る塩を投与することからなる前立腺疾患、子宮内膜症および肥満 を処置する方法。 ３．疾患または症状が子宮内膜症である請求項２の方法。 ４．疾患または症状が前立腺疾患である請求項２の方法。 ５．医薬として受容される塩がクエン酸塩である請求項２の方法。