JP2003513903A

JP2003513903A - 前立腺癌の予防的化学療法

Info

Publication number: JP2003513903A
Application number: JP2001536117A
Authority: JP
Inventors: ステイナー，ミッチェル・エス; ラグハウ，シャラン
Original assignee: University of Tennessee Research Foundation
Current assignee: University of Tennessee Research Foundation
Priority date: 1999-11-08
Filing date: 2000-11-08
Publication date: 2003-04-15
Also published as: HUP0203304A2; YU43002A; SK8162002A3; CZ20021763A3; EP1229903A4; US6413533B1; KR20020070276A; CN1420765A; HK1057000A1; KR100793721B1; CA2390295C; IS6375A; AU782444B2; AU1588401A; EP1229903A1; CA2390295A1; KR20060130788A; MXPA02004676A; CN1331463C; WO2001034117A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、前立腺癌の予防的化学療法、より詳細には哺乳動物対象に予防的化学療法薬ならびにその類似体および代謝産物を投与することを含む、潜在性前立腺癌を抑制または阻止する方法に関する。予防的化学療法薬は前立腺の発癌を予防、再発予防、抑制、または阻止し；かつ前立腺癌を治療する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、前立腺癌の予防的化学療法（ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）、
より詳細には哺乳動物対象に予防的化学療法薬（ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｖ
ｅａｇｅｎｔ）ならびにその類似体および代謝産物を投与することを含む、潜
在性前立腺癌を抑制または阻止する方法に関する。予防的化学療法薬は前立腺の
発癌を予防、再発予防、抑制、または阻止し；かつ前立腺癌を治療する。

【０００２】発明の背景前立腺癌は米国で男性に最も多く発症する癌のひとつであり，毎年多数の新た
な症例が診断されている。残念ながら新たに診断される前立腺癌の症例のうち６
０％以上は病状が進行しており、治癒することなく、悲惨な予後となる。この問
題に対処する方法のひとつは、スクリーニングプログラムにより前立腺癌を早期
に発見することによって進行した前立腺癌の患者数を減らすことである。しかし
ながら、もうひとつの方法は、前立腺癌を予防する薬剤を開発することである。
５０歳過ぎの全男性の１／３が潜在形の前立腺癌をもち、これが賦活化されて致
命的な臨床的前立腺癌となる。潜在性前立腺腫瘍の頻度は、５０歳代（５．３〜
１４％）から９０歳代（４０〜８０％）まで１０年ごとに実質的に増加すること
が示された。潜在性前立腺癌をもつ者の数は、すべての人種、民族、家系におい
て同じであるが、臨床的進行性癌の頻度は著しく異なる。これは、潜在性前立腺
癌の賦活化には環境要因が関与することを示唆する。したがって前立腺癌に対す
る予防的化学療法を開発することは、前立腺癌に対する医療および経済の両方に
、全体としてきわめて大きな影響を与えるであろう。

【０００３】トレミフェン（ｔｒｅｍｉｆｅｎｅ）はＵＳＰ４，６９６，９４９および５，
４９１，１７３（Ｔｏｉｖｏｌａら）に記載されたトリフェニルアルケン化合物
の一例であり、それらの開示内容を参考として本明細書に援用する。トレミフェ
ンを含有する配合物を哺乳動物対象に非経口および局所投与することがＵＳＰ５
，５７１，５３４（Ｊａｌｏｎｅｎら）およびＵＳＰ５，６０５，７００（Ｄｅ
Ｇｒｅｇｏｒｉｏら）に記載されており、それらの開示内容を参考として本明細
書に援用する。

【０００４】ＵＳＰ５，５９５，９８５（Ｌａｂｒｉｅ）（その開示内容を参考として本明
細書に援用する）には、５α−レダクターゼ阻害薬とアンドロゲン受容体に結合
して到達を遮断する化合物との組合わせを用いて良性前立腺肥大を治療する方法
も記載されている。アンドロゲン受容体を遮断する化合物の一例はフルタミド（
ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）である。

【０００５】ＵＳＰ４，３２９，３６４および４，４７４，８１３（Ｎｅｒｉら）（それら
の開示内容を参考として本明細書に援用する）には、前立腺癌の発症を遅延およ
び／または阻止するための、フルタミドを含有する医薬製剤が記載されている。
この製剤はカプセル剤、錠剤、坐剤またはエリキシル剤の形をとりうる。これら
が開発されたにもかかわらず、前立腺癌の予防に有効な薬剤および方法が依然と
して要望されている。

【０００６】前立腺癌の発症率および死亡率は高いので、この破壊的な疾患に対する予防的
化学療法を開発することは不可避である。前立腺癌のイニシエーション、プロモ
ーションおよびプログレッションを含めた前立腺発癌に関与する要因を理解する
と、発癌プロセスを阻止または終止させるのに適切な介入時点に関する分子機序
の手がかりが得られるであろう。基礎科学的レベルと臨床レベルの両方で、前立
腺癌の発症率を低下させ、かつ潜在性前立腺癌を終止または退縮させるために、
新たな革新的方法が緊急に求められている。前立腺癌の頻度は男性が他の競合す
る死因に直面し始める同年代で著しく高くなるので、前立腺腺癌の進行を遅らせ
るだけでもより適切で経費のかからない健康管理方法となるだろう。本発明はこ
の要望を満たすことを目的とする。

【０００７】さらに、前立腺上皮内異常増殖は前立腺癌の直接的原因経路であり、その存在
は特に前立腺癌のリスク増大の前兆になるので、前立腺上皮内異常増殖があると
診断された男性は生活の質が著しく変化する。前立腺上皮内異常増殖を診断する
ための唯一の方法は、前立腺生検によるものである。しかしながら、一度でも前
立腺上皮内異常増殖の診断がなされれば、標準医療は患者がより頻繁に生検受診
や来院をしなければならない。さらに、前立腺癌の診断は切迫しているので、患
者や医師の不安は大きい。現在、前立腺上皮内異常増殖を伴う患者の治療法はな
い。

【０００８】発明の概要本発明は、対象の前立腺癌の発現を予防する方法であって：抗エストロゲン薬
またはその類似体、誘導体、異性体、およびそれらの代謝産物、ならびにそれら
の医薬的に許容できる塩類、エステルまたはＮ−オキシド、ならびにそれらの混
合物を含む医薬調製物を哺乳動物対象に投与することを含む方法に関する。

【０００９】本発明は、対象の潜在性前立腺癌を抑制または阻止する方法であって：抗エス
トロゲン薬またはその類似体、誘導体、異性体、およびそれらの代謝産物、なら
びにそれらの医薬的に許容できる塩類、エステルまたはＮ−オキシド、ならびに
それらの混合物を含む医薬調製物を哺乳動物対象に投与することを含む方法に関
する。

【００１０】本発明は、対象の前立腺癌発症のリスクを低下させる方法であって：抗エスト
ロゲン薬またはその類似体、誘導体、異性体、およびそれらの代謝産物、ならび
にそれらの医薬的に許容できる塩類、エステルまたはＮ−オキシド、ならびにそ
れらの混合物を含む医薬調製物を哺乳動物対象に投与することを含む方法に関す
る。

【００１１】本発明は、前立腺癌を伴う対象の生存率を高める方法であって：抗エストロゲ
ン薬またはその類似体、誘導体、異性体、およびそれらの代謝産物、ならびにそ
れらの医薬的に許容できる塩類、エステルまたはＮ−オキシド、ならびにそれら
の混合物を含む医薬調製物を哺乳動物対象に投与することを含む方法に関する。

【００１２】本発明は、前立腺癌を伴う対象の治療方法であって：抗エストロゲン薬または
その類似体、誘導体、異性体、およびそれらの代謝産物、ならびにそれらの医薬
的に許容できる塩類、エステルまたはＮ−オキシド、ならびにそれらの混合物を
含む医薬調製物を哺乳動物対象に投与することを含む方法に関する。

【００１３】本発明は、前立腺腺癌病変の前癌性前駆体の量を減少させる方法であって：抗
エストロゲン薬またはその類似体、誘導体、異性体、およびそれらの代謝産物、
ならびにそれらの医薬的に許容できる塩類、エステルまたはＮ−オキシド、なら
びにそれらの混合物を含む医薬調製物を哺乳動物対象に投与することを含む方法
に関する。

【００１４】１態様において、抗エストロゲン薬は選択的エストロゲン受容体モジュレータ
ー（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｅｓｔｒｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｍｏｄｕｌａｔ
ｏｒ，ＳＥＲＭ）、トリフェニルエチレンまたはトリフェニルアルカンである。
１態様において、前立腺腺癌の前癌性前駆体は前立腺の上皮内異常増殖（ｉｎｔ
ｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｎｅｏｐｌａｓｉａ，ＰＩＮ）である。１態様にお
いて、前立腺腺癌の前癌性前駆体は重度の前立腺上皮内異常増殖（ＰＩＮ）であ
る。

【００１５】本発明は、前立腺の発癌を予防し、潜在性前立腺癌を抑制または阻止するため
の安全で有効な方法を提供し、特に前立腺癌発症のリスクが高い対象、たとえば
良性前立腺肥大、前立腺上皮内異常増殖（ＰＩＮ）、または異常に高い濃度の循
環性前立腺特異的抗体（ｐｒｏｓｔａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｂｏｄ
ｙ，ＰＳＡ）をもつ者、あるいは前立腺癌の家族歴をもつ者に有用である。

【００１６】発明の詳細な記述本発明は、本明細書に示す予防的化学療法薬を投与することにより、１）前立
腺発癌を予防する方法；２）前立腺癌を抑制または阻止する方法；３）前立腺癌
発症のリスクを低下させる方法；４）対象の生存率を高める方法；５）前立腺癌
を治療する方法；６）前立腺上皮内異常増殖を退縮させる方法および重度の前立
腺上皮内異常増殖病変の量を減少させる方法を提供する。

【００１７】１態様において、予防的化学療法薬は抗エストロゲン薬、その類似体、誘導体
、異性体、およびそれらの代謝産物である。他の態様において、予防的化学療法
薬はトリフェニルアルカンまたはその類似体、誘導体、異性体、およびそれらの
代謝産物である。他の態様において、予防的化学療法薬はジヒドロナフタレン、
その類似体、誘導体、異性体、およびそれらの代謝産物である。他の態様におい
て、予防的化学療法薬はベンゾチオフェンまたはその類似体、誘導体、異性体、
およびそれらの代謝産物である。他の態様において、予防的化学療法薬は選択的
エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）およびその類似体、誘導体、異
性体、およびそれらの代謝産物である。他の態様において、抗エストロゲン薬は
ＤＮＡ付加物を形成しない抗エストロゲン薬およびその類似体、誘導体、異性体
、およびそれらの代謝産物である。他の態様において、予防的化学療法薬はタモ
キシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）である。他の態様において、予防的化学療法
薬はファスロデックス（ｆａｓｌｏｄｅｘ）である。他の態様において、予防的
化学療法薬はラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）である。

【００１８】１態様において、前立腺の発癌予防、潜在性前立腺癌の抑制もしくは阻止のた
めに予防的化学療法薬を使用することに関しては、化学療法薬は次式の化合物：

【００１９】

【化１】

【００２０】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一でも異なってもよく、ＨまたはＯＨであり、Ｒ₃は
ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ₄Ｒ₅であり、ここでＲ₄およびＲ₅は同一でも異なってもよく、
Ｈまたは炭素原子１〜４個のアルキル基である）ならびにその類似体および代謝
産物を含まない。

【００２１】本明細書に示すように、抗エストロゲン薬の例であるタモキシフェン、ファス
ロデックスおよびラロキシフェンは前立腺の予防的化学療法薬および前立腺上皮
内異常増殖に対する薬剤である。

【００２２】中間目標点のバイオマーカーは、明瞭な異常増殖のイニシエーションと発現と
の間で起きる組織の測定可能な生物学的変化である。この予防的化学療法薬と推
定される物質により最終目標点である癌の発症も減少すれば、バイオマーカーで
あることが確証される。癌の中間バイオマーカーは下記の群に分類できる：組織
学的マーカー、増殖マーカー、分化マーカーおよび生化学的マーカー。いかなる
予防的化学療法においても、組織学的に識別できかつ受け入れられている前癌病
変の有用性が、重要な出発点である。前立腺については、組織学的マーカーは前
立腺腺癌の前癌性前駆体であり、その一例が前立腺上皮内異常増殖（ＰＩＮ）で
ある。ＰＩＮは、前立腺管内における、ストローマ浸潤のない、インサイチュ（
in situ；その場）での細胞形成異常および癌の前悪性病巣の異常な増殖である
と思われる。ＰＩＮと組織学的前立腺癌は計測形態および表現型においては類似
する。したがって重度のＰＩＮの発現は、正常な前立腺がＰＩＮ、組織学的前立
腺癌、浸潤性臨床前立腺癌、および転移を発現する進行経路の重要な段階である
。

【００２３】前立腺上皮内異常増殖は前立腺腺癌の前癌性病変または前駆体であることが示
された。前立腺上皮内異常増殖は、前立腺管内における、ストローマ浸潤のない
、発生部位での細胞形成異常および癌の前悪性病巣の異常な増殖である。前立腺
上皮内異常増殖は前立腺発癌の最も正確な信頼性のあるマーカーであり、前立腺
の予防的化学療法の試みにおいて受け入れられる目標点として採用できる。前立
腺上皮内異常増殖は腺癌のマーカーとして高い予測価をもち、それの同定は同時
発症または後続発症する浸潤癌について反復生検の必要性を示す根拠となる。前
立腺上皮内異常増殖をもつ大部分の患者は１０年以内に癌を発症することが、多
くの研究で示唆されている。興味深いことに、前立腺上皮内異常増殖は血清ＰＳ
Ａに関与しないが、前立腺癌と異なり前立腺上皮内異常増殖はまだ前立腺の血管
に浸潤してＰＳＡを血流中へ漏出してはいないので、これは意外ではない。した
がって前立腺上皮内異常増殖は前立腺癌に関連する血清ＰＳＡ上昇の先触れです
らある。

【００２４】１態様において、前立腺の予防的化学療法薬として作用する抗エストロゲン薬
には下記のものが含まれる：トリフェニルエチレン類、たとえばドロロキシフェ
ン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、２，
４−ＯＨ−タモキシフェン；アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）；クロ
マン類、たとえばレボメロキシフェン（ｌｅｖｏｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ）および
センチュロマン（ｃｅｎｔｃｈｒｏｍａｎ）；ベンゾチオフェン類、たとえばラ
ロキシフェンおよびＬＹ３５３３８１；ナフタレン類、たとえばＣＰ３３６，１
５６。他の態様において、予防的化学療法薬には下記のものが含まれる：イソフ
ラボノイド類、たとえばダイゼイン（ｄａｉｄｚｅｉｎ）、ゲニスタイン（ｇｅ
ｎｉｓｔｅｉｎ）、エノエストロゲン（ｙｏｎｏｅｓｔｒｏｇｅｎ）類；クメス
トロール（ｃｏｕｍｅｓｔｒｏｌ）；ゼアラレノン（ｚｅａｒａｌｅｎｏｎｅ）
；ダイゼイン；アピゲニン（ａｐｉｇｅｎｉｎ）；ウェムフェロール（ｗａｅｍ
ｐｆｅｒｏｌ）；フロレチン（ｐｈｌｏｒｅｔｉｎ）；ビオカニンＡ（ｂｉｏｃ
ｈａｎｉｎＡ）；ナリンゲニン（ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ）；フォルモノネチン
（ｆｏｒｍｏｎｏｎｅｔｉｎ）；イプリフラボン（ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ）；
ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）；およびクリシン（ｃｈｒｙｓｉｎ）のよう
なフィトエストロゲン類。他の態様において、予防的化学療法薬は含む。他の態
様において、予防的化学療法薬には下記のものが含まれる：フラボノイド類；フ
ラボン類、イソフラボン類、フラバノン類およびカルコン類；クメスタン（ｃｏ
ｕｍｅｓｔａｎ）類；マイコエストロゲン類；レゾルサイクリック酸ラクトン；
ナホキシデン（ｎａｆｏｘｉｄｅｎｅ）およびエクオール（ｅｑｕｏｌ）；およ
びリグナン、たとえばエンテロジオールおよびエンテロラクトン。他の態様にお
いて、予防的化学療法薬には下記の化合物が含まれる：ＩＣＩ１６４，３８４
、ＩＣＩ１８２，７８０；ＴＡＴ−５９、ＥＭ−６５２（ＳＣＧ５７０６８）
、ＥＭ−８００（ＳＣＨ５７０５０）、ＥＭ−１３９、ＥＭ−６５１、ＥＭ−７
７６、およびヒトエストロゲン受容体のペプチドアンタゴニスト。

【００２５】本発明は、前立腺癌の発現を予防し；前立腺癌を抑制または阻止し；前立腺癌
発症のリスクを低下させ；対象の生存率を高め；前立腺癌を治療し；前立腺上皮
内異常増殖を退縮させ、および重度の前立腺上皮内異常増殖病変の量を減少させ
るための医薬組成物であって、前記に示す予防的化学療法薬およびキャリヤーま
たは希釈剤および／またはそれらの医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、塩
類、エステルもしくはＮ−オキシドならびにそれらの混合物を投与することによ
る組成物の使用を提供する。

【００２６】本発明は、前立腺の発癌を予防し、潜在性前立腺癌を抑制または阻止するため
の安全で有効な方法を提供し、および本発明は特に、前立腺癌発症のリスクが高
い対象、たとえば良性前立腺肥大、前立腺上皮内異常増殖（ＰＩＮ）、または異
常に高い濃度の循環性前立腺特異的抗体（ＰＳＡ）をもつ者、あるいは前立腺癌
の家族歴をもつ者の治療に有用である。他の態様において、対象は哺乳動物対象
である。１態様において、対象はヒト対象である。

【００２７】本発明は、前記化合物の純粋な（Ｚ）−および（Ｅ）−異性体ならびにそれら
の混合物、ならびに純粋な（ＲＲ，ＳＳ）−および（ＲＳ，ＲＳ）−鏡像異性体
対ならびにそれらの混合物を包含する。

【００２８】本発明には、アミノ置換化合物と有機酸および無機酸、たとえばクエン酸およ
び塩酸との、医薬的に許容できる塩類が含まれる。本発明には、式（Ｉ）の化合
物のアミノ置換体のＮ−オキシドも含まれる。医薬的に許容できる塩類は、フェ
ノール系化合物から、無機塩基、たとえば水酸化ナトリウムで処理することによ
っても調製できる。同様にフェノール系化合物のエステル、たとえば酢酸エステ
ルおよび安息香酸エステルを、脂肪族および芳香族カルボン酸により調製できる
。

【００２９】本明細書中で用いる医薬組成物とは、療法有効量の薬剤を適切な希釈剤、保存
剤、可溶化剤、乳化剤、佐剤および／またはキャリヤーと一緒にしたものを意味
する。本明細書中で用いる”療法有効量”とは、その状態および投与方式につい
て療法効果を与える量を表す。そのような組成物は液体であるか、または凍結乾
燥またはその他の形で乾燥した配合物であり、下記のものを含む：種々の緩衝剤
（たとえばトリス−ＨＣｌ、アセテート、ホスフェート）含量、ｐＨおよびイオ
ン強度の希釈剤、表面への吸収を防止するための添加剤、たとえばアルブミンも
しくはゼラチン、界面活性剤（たとえばＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、
ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８、胆汁酸塩）、可溶化剤（たとえばグリセロール、ポ
リエチレングリコール）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸、メタ亜硫酸水
素ナトリウム）、保存剤（たとえばＴｈｉｍｅｒｏｓａｌ、ベンジルアルコール
、パラベン）、増量剤もしくは張力調整剤（たとえば乳糖、マンニトール）；タ
ンパク質へのポリエチレングリコールのようなポリマーの共有結合、金属イオン
との錯体形成、あるいはポリマー化合物（たとえばポリ乳酸、ポリグリコール酸
、ヒドロゲルなど）の粒状調製物の中もしくは上への、あるいはリポソーム、マ
イクロエマルション、ミセル、単層もしくは多層ベシクル、赤血球ゴーストまた
はスフェロプラスト上への本発明薬剤の組み込み。そのような組成物は、物理的
状態、溶解度、安定性、インビボ（in vivo）放出速度およびインビボ（in vivo
）クリアランス速度に影響を及ぼすであろう。制御放出型または徐放性組成物に
は、親油性デポ（たとえば脂肪酸、ろう、油）中の配合物が含まれる。本発明に
は、ポリマー（たとえばポロキサマーまたはポロキサミン）でコーティングした
粒状組成物も含まれる。本発明の他の態様の組成物には、粒状の保護コーティン
グ剤、プロテアーゼ阻害剤、または各種投与経路（非経口、肺、鼻内および経口
）のための透過促進剤が含まれる。１態様において、医薬組成物は非経口、癌周
囲、経粘膜、経皮、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、頭蓋内およ
び腫瘍内投与される。投与量は１日あたり５〜８０ｍｇである。他の態様におい
て投与量は１日あたり３５〜６６ｍｇである。他の態様において投与量は１日あ
たり４０〜８０ｍｇである。他の態様において投与量は１日あたり４５〜６０ｍ
ｇである。他の態様において投与量は１日あたり１５〜２５ｍｇである。他の態
様において投与量は１日あたり５５〜６５ｍｇである。他の態様において投与量
は１日あたり４５〜６０ｍｇである。投与量は１日あたり６０ｍｇであってもよ
い。投与量は１日あたり２０ｍｇであってもよい。投与量は１日あたり４５ｍｇ
であってもよい。８８．５ｍｇの予防的化学療法薬を含有する経口投与用の錠剤
は、予防的化学療法薬６０ｍｇに相当する。

【００３０】さらに、本発明に使用する医薬的に許容できるキャリヤーは当業者に周知であ
り、０．０１〜０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン酸緩衝液、または０．８
％生理食塩水が含まれるが、これらに限定されない。さらに、そのような医薬的
に許容できるキャリヤーは水性または非水性の溶液、懸濁液およびエマルション
であってもよい。非水性溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油のような植物油、および注射用有機エステル、たとえばオレ
イン酸エチルである。水性キャリヤーには、水、アルコール／水溶液、エマルシ
ョンまたは懸濁液、たとえば生理食塩水および緩衝化媒質が含まれる。非経口賦
形剤には、塩化ナトリウム溶液、リンガーブドウ糖液、ブドウ糖および塩化ナト
リウム、乳酸添加リンガー液、または固定油が含まれる。静脈内賦形剤には、輸
液および栄養補液、電解質補液、たとえばリンガーブドウ糖液を基にしたものな
どが含まれる。保存剤その他の添加剤、たとえば抗菌薬、酸化防止剤、ｃｏｌｌ
ａｔｉｎｇ剤、不活性ガスなどが存在してもよい。

【００３１】 ”アジュバント”という用語は、抗原に対する免疫応答を増強する化合物また
は混合物を表す。アジュバントは、抗原を徐々に放出する組織デポとして、また
非特異的に免疫応答を増強するリンパ系賦活化剤としても作用しうる（Ｈｏｏｄ
ｅｔａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第２版，１９８４，Ｂｅｎｊａｍｉｎ
／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ：カリフォルニア州メンローパーク，ｐ．３８４）。アジュ
バントが存在しない抗原だけによる初回攻撃では体液性または細胞性免疫応答を
誘発できないことがしばしばある。アジュバントには、完全フロイントアジュバ
ント、不完全フロイントアジュバント、サポニン、鉱物ゲル、たとえば水酸化ア
ルミニウム、リゾレシチンのような界面活性剤、Ｐｌｕｒｏｎｉｃポリオール、
ポリアニオン、ペプチド、油または炭化水素のエマルション、キーホールリンペ
ット・ヘモシアニン、ジニトロフェノール、および潜在的に有用なヒトアジュバ
ント、たとえばＢＣＧ（ｂａｃｉｌｌｅＣａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）お
よびコリネバクテリウム・パルブム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｐａｒ
ｖｕｍ）が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アジュバントは医
薬的に許容できるものである。

【００３２】制御放出または徐放性組成物には、親油性デポ（たとえば脂肪酸、ろう、油）
中の配合物が含まれる。本発明には、ポリマー（たとえばポロキサマーまたはポ
ロキサミン）でコーティングした粒状組成物、および組織特異的受容体、リガン
ドもしくは抗原に対する抗体に結合した化合物、または組織特異的受容体のリガ
ンドに結合した化合物も含まれる。本発明の他の態様の組成物には、粒状の保護
コーティング、プロテアーゼ阻害剤、または各種投与経路（非経口、肺、鼻内お
よび経口）のための透過促進剤が含まれる。水溶性ポリマー、たとえばポリエチ
レングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのコポリ
マー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドンまたはポリプロリンの共有結合により修飾された化合物が、
静脈内注射後、対応する非修飾化合物より血液中で実質的に長い半減期を示すこ
とは知られている（Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉｅｔａｌ．，１９８１；Ｎｅｗｍ
ａｒｋｅｔａｌ．，１９８２；およびＫａｔｒｅｅｔａｌ．，１９８７
）。そのような修飾はまた、水溶性中における前記化合物の溶解度を高め、凝集
を除き、化合物の物理的および化学的安定性を高め、化合物の免疫原性および反
応性を著しく低下させる。その結果、そのようなポリマー−化合物付加物は、非
修飾化合物より少ない回数または少ない量の投与によって目的とするインビボ生
物学的活性を達成できる。

【００３３】さらに他の態様において、本発明の医薬組成物は制御放出系で送達できる。た
とえば本発明の薬剤を静脈内注入、埋込み用浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソ
ームその他の投与様式で投与できる。１態様においてはポンプを使用できる（Ｌ
ａｎｇｅｒ，前掲；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣＣｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．
Ｅｎｇ．，１４；２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｔｅｔａｌ．，Ｓｕ
ｒｇｅｒｙ，８８：５０７（１９８０）；Ｓａｕｄｅｋｅｔａｌ．，Ｎ．Ｅ
ｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２１：５７４（１９８９）参照）。他の態様において
はポリマー材料を使用できる。さらに他の態様においては、制御放出系を療法タ
ーゲット、たとえば脳の近くに配置することができ、したがって全身量の一部が
必要であるにすぎない（たとえばＧｏｏｄｓｏｎ，ＭｅｄｉｃａｌＡｐｐｌｉ
ｃａｔｉｏｎｓｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ，前掲，ｖｏｌ
．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）参照）。好ましくは、制御放出デバイ
スを対象の免疫活性化不適正部位または腫瘍の近くに導入する。他の制御放出系
はＬａｎｇｅｒの概説に述べられている（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７−
１５３３（１９９０））。

【００３４】前立腺の発癌を予防するための本発明方法は、哺乳動物対象に予防的化学療法
薬またはその代謝産物もしくは塩類を含む医薬組成物を投与することによる。本
発明の医薬組成物は、予防的化学療法薬のみからなるか、あるいはさらに医薬的
に許容できるキャリヤーを含有することができ、固体または液体の形、たとえば
錠剤、散剤、カプセル剤、ペレット、液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、乳剤、ゲ
ル剤、クリーム剤または坐剤（直腸および尿道坐剤を含む）であってよい。医薬
的に許容できるキャリヤーには、ガム、デンプン、糖類、セルロース材料、およ
びそれらの混合物が含まれる。本発明の予防的化学療法薬を含有する医薬調製物
を、たとえば皮下へのペレットの埋込みにより対象に投与することができ；他の
態様において、ペレットは予防的化学療法薬を一定期間にわたって制御放出する
。液体調製物の静脈内、動脈内もしくは筋肉内注射、液体もしくは固体調製物の
経口投与、または局所適用により、調製物を投与することもできる。直腸坐剤ま
たは尿道坐剤の使用により投与を行うこともできる。医薬調製物は非経口配合物
であってもよく；１態様において、配合物は予防的化学療法薬の複合体、たとえ
ば先に引用したＵＳＰ５，５７１，５３４（Ｊａｌｏｎｅｎら）に記載のように
、トレミフェンとシクロデキストリン化合物を収容したリポソームを含む。

【００３５】本発明の医薬調製物は、既知の溶解法、混合法、造粒法または錠剤形成法によ
り調製できる。経口投与のためには、予防的化学療法薬、またはそれらの生理学
的に耐容性の誘導体、たとえば塩類、エステル、Ｎ−オキシドなどを、この目的
に慣用される添加剤、たとえば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し、常
法によって投与に適した剤形、たとえば錠剤、コーティング錠、硬および軟ゼラ
チンカプセル、水性、アルコール性または油性の液剤にする。適切な不活性賦形
剤の例は、一般的な錠剤基剤、たとえば乳糖、ショ糖またはトウモロコシデンプ
ンを、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンのような結合剤と、また
はトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸のような崩壊剤と、
またはステアリン酸もしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤と組み合
わせたものである。適切な油性の賦形剤または溶剤の例は、植物油または動物油
、たとえばヒマワリ油または魚肝油である。調製は乾燥顆粒および湿潤顆粒のい
ずれでも実施できる。非経口投与（皮下、静脈内、動脈内または筋肉内注射）の
ためには、予防的化学療法薬、またはそれらの生理学的に耐容性の誘導体、たと
えば塩類、エステル、Ｎ−オキシドなどを、所望によりこの目的に慣用される適
切な物質、たとえば下記の可溶化剤その他の助剤により、液剤、懸濁液剤または
乳剤にする。例は：界面活性剤およびその他の医薬的に許容できる佐剤を添加す
るか、または添加しない無菌の水または油のような液体である。油の例は、石油
、動物、植物または合成に由来するもの、たとえばラッカセイ油、大豆油または
鉱油である。一般に、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液および関連の糖溶液、な
らびにグリコール類、たとえばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコ
ールが、特に注射用液剤に好ましい液体キャリヤーである。

【００３６】有効成分を含有する医薬組成物の調製は当技術分野で周知である。一般にその
ような組成物は、鼻咽腔送達用のポリペプチドのエアゾール剤として、または注
射剤として、液剤または懸濁液剤の形で調製されるが、注射前に液体に溶解また
は懸濁するのに適した固体剤形を調製してもよい。調製物は乳化されてもよい。
療法有効成分を、医薬的に許容できかつ有効成分と適合性である賦形剤と混合す
ることがしばしばある。適切な賦形剤は、たとえば水、生理食塩水、ブドウ糖、
グリセロール、エタノールなど、およびそれらの組合わせである。さらに所望に
より組成物は、有効成分の有効性を高める少量の助剤、たとえば湿潤剤または乳
化剤、ｐＨ緩衝剤を含有することができる。

【００３７】有効化合物を医薬的に許容できる中和された塩の形で組成物中に配合すること
ができる。医薬的に許容できる塩類には、酸付加塩（ポリペプチドまたは抗体分
子の遊離アミノ基と形成）が含まれ、およびそれらは無機酸、たとえば塩酸もし
くはリン酸、または有機酸、たとえば酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸など
により形成される。遊離カルボキシル基から形成される塩類も、無機塩基、たと
えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは水酸化鉄（ＩＩＩ
）、および有機塩基、たとえばイソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エ
チルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどから誘導できる。

【００３８】たとえばクリーム剤、ゲル剤、滴剤などを用いて身体表面に局所適用するため
には、本発明の予防的化学療法薬、またはそれらの生理学的に耐容性の誘導体、
たとえば塩類、エステル、Ｎ−オキシドなどを調製し、医薬用キャリヤーを含む
か、または含まない生理学的に許容できる希釈剤中で液剤、懸濁液剤または乳剤
として適用する。

【００３９】他の態様においては、有効化合物をベシクル、特にリポソーム中で送達できる
（参照：Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７−１５３３（１９９
０）；Ｔｒｅａｔｅｔａｌ．，ｉｎＬｉｐｏｓｏｍｅｓｉｎｔｈｅ
ＴｈｅｒａｐｙｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｅｓｅａｓｅａｎｄＣａ
ｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ−ＢｅｒｅｓｔｅｉｎａｎｄＦｉｄｌｅｒ（編），Ｌ
ｉｓｓ，ニューヨーク，ｐｐ．３５３−３６５（１９８９）；Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅ
ｒｅｓｔｅｉｎ，同書，ｐｐ．３１７−３２７；同書全般を参照）。

【００４０】本発明の医薬組成物は、前立腺発癌のリスクが高い対象の処置に特に有用であ
る。高リスク対象には、たとえば良性前立腺肥大、前立腺上皮内異常増殖（ＰＩ
Ｎ）、または異常に高い濃度の循環性前立腺特異的抗体（ＰＳＡ）をもつ者、あ
るいは前立腺癌の家族歴をもつ者を含む。

【００４１】さらに、前立腺の予防的化学療法薬を他のサイトカインまたは成長因子と組み
合わせて投与でき、これには下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
ＩＦＮγまたはα、ＩＦＮ−β；インターロイキン（ＩＬ）１、ＩＬ−２、ＩＬ
−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α、ＴＮＦ−
β、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球／マクロファージコロニー
刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；補助分子、たとえばインテグリンスーパーファミリ
ーのメンバーおよびＩｇスーパーファミリーのメンバー、たとえばこれらに限定
されないが、ＬＦＡ−１、ＬＦＡ−３、ＣＤ２２、およびＢ７−１、Ｂ７−２、
およびＩＣＡＭ−１Ｔ細胞補助的刺激分子。

【００４２】ＤＮＡに傷害を与える物質による処置の前または後に、数分から数週間の間隔
をおいて本発明の予防的化学療法薬を投与してもよい。プロトコルおよび方法は
当業者に既知である。ＤＮＡに傷害を与える薬剤または要因は当業者に既知であ
り、細胞に適用するとＤＮＡ傷害を誘発するいかなる化合物または処置方法をも
意味する。そのような薬剤および要因には、ＤＮＡ傷害を誘発する放射線および
波、たとえばγ線、Ｘ線、ＵＶ線、マイクロ波、電子線などが含まれる。多様な
化合物（”化学療法薬”とも言われる）がＤＮＡ傷害を誘発する機能をもち、こ
れらすべてを本明細書に開示する組合わせ療法に使用できるものとする。使用を
企図するつもりの化学療法薬には、たとえばアドリアマイシン、５−フルオロウ
ラシル（５ＦＵ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）（ＶＰ−１６）、カンプ
トテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、アクチノマイシン−Ｄ、マイトマイシ
ンＣ、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、および過酸化水素までもが含まれる。本発明
は、ＤＮＡに傷害を与える物質（放射線系のものまたは実際の薬剤）１以上の組
合わせの使用、たとえばＸ線とシスプラチンの使用、またはシスプラチンとエト
ポシドの使用をも包含する。

【００４３】他の態様においては、ＤＮＡに傷害を与える放射線、たとえばＸ線、ＵＶ線、
γ線、あるいはマイクロ波までもを用いて、限局性腫瘍部位を照射することがで
きる。あるいは、ＤＮＡに傷害を与える化合物、たとえばアドリアマイシン、５
−フルオロウラシル、エトポシド、カンプトテシン、アクチノマイシン−Ｄ、マ
イトマイシンＣ、より好ましくはシスプラチンを含む医薬組成物の療法有効量を
対象に投与することにより、ＤＮＡに傷害を与える薬剤と腫瘍細胞を接触させて
もよい。ＤＮＡに傷害を与える薬剤には、ＤＮＡの複製、有糸分裂および染色体
分離を妨害する化合物も含まれる。そのような化学療法用化合物には、アドリア
マイシン（ドキソルビシンとしても知られる）、エトポシド、ベラパミル（ｖｅ
ｒａｐａｍｉｌ）、ポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）な
どが含まれる。

【００４４】ＤＮＡに傷害を引き起す、広く用いられている他の要素には、一般にγ線、Ｘ
線として知られるもの、および／または腫瘍細胞への放射性同位体の直接送達が
含まれる。ＤＮＡに傷害を与える他の形の要素、たとえばマイクロ波およびＵＶ
線も考慮される。これらの要素はすべて、広範囲のＤＮＡ、ＤＮＡ前駆体、ＤＮ
Ａの複製および修復、ならびに染色体の集合および維持に傷害を与える可能性が
最も高い。

【００４５】当業者に容易に認識されるように、本発明の方法および医薬組成物は哺乳動物
、好ましくはヒト対象への投与に特に適する。

【００４６】以下の実施例は本発明の好ましい態様をより十分に説明するために示すもので
ある。しかしながら、これらを本発明の範囲の限定と解すべきではない。

【００４７】

【実施例】

実施例１：トランスジェニック腺癌マウスの前立腺前立腺癌の予防的化学療法の研究は、適切な動物モデルがないため妨げられて
いた。最近開発されたトランスジェニック腺癌マウスの前立腺（ｔｒａｎｓｇｅ
ｎｉｃａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｍｏｕｓｅｐｒｏｓｔａｔｅ，ＴＲ
ＡＭＰ）モデルにより、予防的化学療法の研究が可能となった。Ｇｒｅｅｎｂｅ
ｒｇｅｔａｌ．，トランスジェニックマウスにおける前立腺癌，Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９５，Ｖｏｌ．９２，ｐ．３４３９
−３４４３に記載されたＴＲＡＭＰモデルでは、ＰＢ−ＳＶ４０ラージＴ抗原（
ＰＢ−Ｔａｇ）トランスジーンがマウス前立腺の上皮細胞で特異的に発現する。
その結果、このモデルは既存のモデルに優る幾つかの利点をもつ：１）マウスは
既に１０週令で進行形の前立腺上皮過形成を発現し、ほぼ１８週令で浸潤性腺癌
を発現する；２）前立腺癌の転移拡散パターンがヒト前立腺癌に似ており、共通
の転移部位はリンパ節、肺、腎臓、副腎および骨である；３）前立腺癌の発現な
らびに進行が１０〜３０週間という比較的短い期間内に起きる；４）１００％の
頻度で腫瘍が起きる；５）前立腺癌トランスジーンの存在について臨床型前立腺
癌の発症前に動物をスクリーニングして、前立腺発癌を変化させる可能性のある
トレミフェンで直接に試験処置できる。

【００４８】ＴＲＡＭＰトランスジェニックマウスモデルは、前立腺癌のイニシエーション
およびプロモーションの機序を調べるための、かつ有望なトレミフェンの有効性
を試験するための、優秀なインビボ（ｉｎｖｉｖｏ）モデルである。これらの
マウスは前立腺上皮過形成であるＰＩＮを進行性発現し、次いで短期間で（１７
週間以内）前立腺癌を発症する。

【００４９】ハイブリッドＴＲＡＭＰマウスの予防的化学療法を生後３０日目に、１日あた
り約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ（被験動物の体重）、好ましくは１日あたり約６〜
３０ｍｇ／ｋｇ（被験動物の体重）のトレミフェンにより開始する。トレミフェ
ンを２１日用および９０日用のペレットに加工し（ＩｎｎｏｖａｔｉｖｅＲｅ
ｓｅａｒｃｈｏｆＡｍｅｒｉｃａにより調製，フロリダ州サロソタ）、皮下
埋込み剤として送達するのが好都合である。対照動物にはプラセボ埋込み剤を投
与する。各薬物処理群において、５、７、１０、１５、２０、１５、３０、４０
および５０週令目に、触知可能な腫瘍が発現する週令まで動物を殺す。血液を採
集し、処理時点毎にプールして、血清中のテストステロンおよびエストラジオー
ルの変化を評価する。計測形態試験、組織学的試験および分子試験のために、前
立腺組織を採取する。

【００５０】下記の試験法を用いる：１）前立腺全固定分析を連続的に実施して、処理したものと処理しないものの
経時的な前立腺管の形態変化を調べる；例を図２に示す。組織切片をヘマトキシ
リン−エオシンおよびＭａｓｓｏｎ−トリクロム標準染色法で組織学的に評価す
る。ＰＩＮの出現を評価して等級をつける（Ｉ−軽度〜ＩＩＩ−重度）。

【００５１】２）各週令間隔について血清エストラジオールおよび全テストステロン濃度を
測定して（ＲＩＡ）、トレミフェン処理の結果としてのこれらのホルモンの変化
の有無を評価する。

【００５２】実施例２：免疫組織化学的データ分析ＮｉｋｏｎＭｉｃｒｏｐｈｏｔｏＦＸ顕微鏡に取り付けたＫｏｄａｋＤ
ＣＳ４６０カメラを用い、コンピュータ支援（Ｍａｃ９５００−１３２コン
ピュータおよびモニター）画像定量（ＮＩＨ−Ｉｍａｇｅ１．６ＰＰＣ）によ
り各組織切片の顕微鏡画像を評価し、染色組織切片の色の差を識別するカラーア
シスト定量システム画像分析（ＩＰＬａｂＳｐｅｃｔｒｕｍ３．１、Ｓｃａ
ｎａｎａｌｙｔｉｃｓ社、バージニア州）を用いて定量する。前立腺の各組織成
分を同定するための閾値を設定する。カラーモニターの全スクリーンについて、
これらの各組織成分に対応するエリアピクセル密度を計算する。前立腺切片当た
り合計５つのスクリーンの平均をとる。免疫組織化学的画像をディジタル化し、
定量して、試料の相関係数および確率の決定による統計的評価を可能にする（２
テイル）。

【００５３】実施例３：予防的化学療法効力の試験ＴＲＡＭＰトランスジェニック動物（ＰＢ−ＴａｇＸＦＶＢｗｔ）（Ｄｒ
．ＮｏｒｍａｎＧｒｅｅｎｂｅｒｇにより提供，ＢａｙｌｏｒＣｏｌｌｅｇ
ｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，テキサス州）におけるトレミフェンの有効性を調
べるために、試験を行った。これらのマウスは既に１０週令で癌の予徴を示した
。ＴＲＡＭＰトランスジェニックマウスの雄同腹仔をラージＴａｇトランスジー
ンについてスクリーニングし、陽性の雄を試験に用いた。その予防的化学療法効
果を試験する予定の抗エストロゲン薬トレミフェンを特注のペレット（Ｉｎｎｏ
ｖａｔｉｖｅＲｅｓｅａｒｃｈｏｆＡｍｅｒｉｃａ，フロリダ州サロソタ
）に装入し、生後３０日目にマウスの予防的化学療法を開始した（マウスの平均
体重１４ｇ）。各１０〜１２匹、４群の動物の皮下に、９０日放出型のトレミフ
ェン含有ペレットを埋込んだ。低投与量（６ｍｇ／ｋｇ）または高投与量（３０
ｍｇ／ｋｇ）のトレミフェンを送達するように、拡散薬物量（成長による体重変
化に対して調整）を設計した。対照動物（ｎ＝１０）にはプラセボ埋込み剤を投
与した。触知可能な腫瘍の形成がないことにより、処理の有効性を判定した。マ
ウス前立腺腫瘍を採取し、分子的方法および組織学的方法で評価した。

【００５４】前立腺癌遺伝子を受け継いだすべての動物が前立腺癌を発現する前立腺癌ＴＲ
ＡＭＰトランスジェニックモデルを用いて、トレミフェンは前立腺癌の潜在性を
高めかつ発症を低下させることが証明された。

【００５５】図１に示すように、低投与量および高投与量のトレミフェンの作用がいずれも
有効であった。プラセボ群（ｎ＝１０）については１７週目、高投与量トレミフ
ェン（ｎ＝１２）については１９週目、低投与量トレミフェン（ｎ＝１２）につ
いては２８週目に、ＴＲＡＭＰマウス腹側前立腺に腫瘍の形成が認められた。し
たがってトレミフェンによる５通りの処理で、ＴＲＡＭＰマウス腹側前立腺の癌
の発現について実質的に潜伏期が最高１１週間延長された。

【００５６】トレミフェン処理動物は試験期間中に５０％腫瘍発現点に達しなかったので、
２５％の動物が腫瘍を発症した時点を各群間で比較した。プラセボ群では１０匹
中の２５％において２３週目までに、高および低トレミフェン群では３０〜３１
週目までに腫瘍が触診可能となり、７〜８週の遅れがあった。下記の表１に示す
ように、低トレミフェンおよび高トレミフェンの両方とも、ログランク（ｌｏｇｒａｎｋ）およびＷｉｌｃｏｘｏｎ統計分析によりプラセボに対して有意であ
った。

【００５７】表１−統計分析ログランクＷｉｌｃｏｘｏｎＰｐ低トレミフェン対プラセボ０．０００３^* ０．０００４^* 高トレミフェン対プラセボ０．００１７^* ０．００７１^* ^* 有意度Ｐ＜０．０５

【００５８】すべての対照動物が腫瘍を発現した時点である３３週目に、低投与量トレミフ
ェン群の７２％および高投与量トレミフェン群の６０％にはまだ腫瘍がみられな
かった。したがって低および高投与量トレミフェン処理は両方とも、ＴＲＡＭＰ
マウスの腹側前立腺の腫瘍発症率を著しく低下させた。これらのデータは、前立
腺癌の発症率が有意に低下し、潜伏期が延長したことを証明する。

【００５９】既に述べたように、トレミフェンの投与はＴＲＡＭＰマウスの腹側前立腺にお
ける腫瘍に対して実質的な予防的化学療法効果をもたらす。その結果、げっ歯類
の腹側前立腺に対応する部位が前立腺に実際に含まれるヒト対象に同様な有益な
効果が期待される。

【００６０】実施例４：前立腺組織の組織学的検査触診時にプラセボ群および高トレミフェン処理群から摘出した腫瘍を組織学的
に評価した。図２Ａは、１７週令の正常な成体マウスの腹側前立腺のヘマトキシ
リン−エオシン切片である。図２Ｂ、すなわちプラセボ処理した１６週令のＴＲ
ＡＭＰマウスの腹側前立腺の切片は、図２Ａに示した正常な前立腺構造と異なり
ＴＲＡＭＰマウスの腹側前立腺が分裂指数の高い分化していないシート状の未分
化細胞の特徴をもつことを示す。これに対し図２Ｃに示すように、トレミフェン
処理した３０週令のＴＲＡＭＰマウスの前立腺は正常な腺構築体の多くを維持し
、腫瘍はより分化した構造をもち、分裂指数はプラセボ処理動物のものよりはる
かに低い。これらの結果は、トレミフェンは低い投与量ですらＴＲＡＭＰモデル
において前立腺発癌を抑制しうることを示す。

【００６１】ウェスタンブロット分析：前立腺組織（背側葉および腹側葉）を１０週令で採
取し、液体窒素中で急速凍結し、−８０℃に保存した。プロテアーゼ阻害薬カク
テル（Ｐｅｆａｂｌｏｃ、アプロチニン、ベスタチン、ロイペプチンおよびペプ
スタチン）およびホスファターゼ阻害薬Ｎａ₃ＶＯ₄（１０ｍＭ）を含有するＲＩ
ＰＡ緩衝液（１５０ｍＭＮａＣｌ、１％ＮＰ４０、０．５％デオキシコーレ
ート、０．１％ＳＤＳおよび５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５）を用いて、組織溶解
物を調製した。ホモジェネートを１４，０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離し
、溶解物を−８０℃に保存した。

【００６２】Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイ法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を用いてタンパク
質濃度を測定した。組織溶解物を７．５％ポリアクリルアミドゲルに乗せ、タン
パク質（各列４０μｇ）をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、電気泳動によりトラ
ンスファー緩衝液（１９２ｍＭグリシン，２５ｍＭトリス−ＨＣｌおよび２０％
メタノール）中でニトロセルロース膜（０．２μｍ、Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カリフォ
ルニア州ハーキュレス）に移した。ＴＲＡＭＰ前立腺腫瘍組織を陽性対照として
用いた。化学発光ＣｒｕｚＭａｒｋｅｒ（ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｙ、カリフォルニア州サンタクルーズ）を分子量標準品として用
いた。ブロットを４℃で一夜、ＢＬＯＴＴＯ（１×ＴＢＳ中の６％脱脂粉乳）中
においてブロックし、ラージＴ抗原一次抗体（Ｐａｂ１０１マウスモノクロー
ナル抗体、１：２００、ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）
と共に室温で２時間インキュベートした。ブロットをＴＴＢＳ（０．０５％Ｔｗ
ｅｅｎ２０、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、２００ｍＭＮａＣｌ）で３回洗浄し
、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）と結合した二次抗体（１：５０００）
共に２５℃で１時間インキュベートした。免疫反応性タンパク質をオートラジオ
グラフィーフィルム上で、増強化学発光（ＥＣＬ）システム（ＡＰＢ、ニュージ
ャージー州ピスカッタウェイ）を用いて視覚化した。アクチンタンパク質発現を
用いてＴａｇ結果を正規化した。このために、前記の膜をストリッピング緩衝液
（１００ｍＭ２−メルカプトエタノール、２％ＳＤＳ、６２．５ｍＭトリス−
ＨＣｌ、ｐＨ６．７）に浸漬し、時々撹拌しながら５０℃で３０分間インキュベ
ートした。ブロッキング後、膜をアクチン一次抗体（１：２５００、Ｃｈｅｍｉ
ｃｏｎ、カリフォルニア州テメキュラ）、次いでＨＲＰと結合した二次抗体（１
：１００００）で再検査した。ＥＣＬ検出後、ＡｄｏｂｅＰｈｏｔｏｓｈｏｐ
５．０ＡｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎおよびＩｍａｇｅＱｕａｎｔＡｎａｌｙｓ
ｉｓ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｙｎａｍｉｃｓ）システムを用いてバンド強度を
定量した。

【００６３】実施例５：ＴＲＡＭＰマウスモデルにおける前立腺癌に対するトレミフェンの
予防的化学療法効力の利用この実験は、トレミフェンの予防的化学療法効力を確認および証明するもので
ある。この試験では対照動物における前立腺腫瘍の発現に伴う組織学的変化およ
び分子変化、ならびに徐放性薬物ペレット下で繁殖、スクリーニングおよび処理
したＴＲＡＭＰ動物についてのトレミフェンの機序に注目する。予め定めた時点
で５匹の動物群を殺し、それらの前立腺を分析用に摘出した。前立腺を腫瘍の存
否について組織学的、全固定解剖およびラージＴ抗原免疫組織化学により評価し
た。現在までにプラセボおよびトレミフェン処理を７、１０、１５および２０週
目の時点について終了しており、その結果を以下に記載する。

【００６４】結果：各群について７、１０、１５および２０週目の前立腺全固定を終了した
。先の予備試験と同様に、プラセボ処理マウスは１５〜２０週令までに前立腺腫
瘍を発症したことが、全固定分析で明らかになった。さらに、トレミフェン処理
動物では前立腺癌の発症が最高２０週間遅れた（図３）。２０週目の間、トレミ
フェン処理群では腫瘍の発症に３５週間までの顕著な遅れがある（図４）。これ
らのデータは、より感度の高い腫瘍形成評価法を用いてもトレミフェンは予防的
化学療法効力を示すことを確認する。組織学的評価のために、組織試料を固定、
処理およびパラフィン包埋した。切片（厚さ５ｐＭ）を切り取り、通常のヘマト
キシリン−エオシン法で染色した。トレミフェンは腺管の発生および組織の分化
を阻害した（１７週目のＴＲＡＭＰマウス前立腺腫瘍と野生型（図４）；ｂ）１
５週目のトレミフェン処理前立腺組織とプラセボを比較（図５））。定性的には
、プラセボ組織およびトレミフェン処理組織の免疫組織化学分析で腹側前立腺に
Ｔ抗原の存在が示された。したがって、トレミフェンが示した予防的化学療法効
力は、ＴＲＡＭＰモデルにおけるプロバシン（ｐｒｏｂａｓｉｎ）プロモーター
の抑制によるものではないと思われる。

【００６５】結論：腫瘍形成を評価するためのより感度の高い方法を用いて、ＴＲＡＭＰモ
デルにおいてトレミフェンが前立腺癌の発症を予防する能力が確認された。トレ
ミフェンの予防的化学療法効果の機序は、ラージＴ抗原タンパク質に対するトラ
ンスジーンの喪失によるものではないと思われる。

【００６６】実施例６：トレミフェンはヌードマウスモデルにおいて定着したヒト前立腺癌
の退縮を誘発する前立腺癌は米国の男性に現在でも最も多く診断される癌である。しかしその病
因や、特に進行した形のこの疾患の治療法には、依然として問題がある。ホルモ
ン不応性疾患の発現が一般にみられるにもかかわらず、再発性および進行した前
立腺癌についてはいまだにホルモン療法が標準療法である。したがって、この疾
患と診断される男性の増加に対処するために、前立腺癌の予防および治療のため
の新たな方法が求められている。以下の実験および結果は、トレミフェンが無胸
腺ヌードマウスにおいてホルモン感受性ＬＮＣａＰ腫瘍の増殖を抑制することを
証明する。

【００６７】材料と方法：Ｍａｔｒｉｇｅｌ中１００万個のＬＮＣａＰ細胞を、無胸腺ヌー
ドマウスの各側腹部に皮下注射した。合計４０匹のマウスに注射した。約３〜４
週間後、可視腫瘍が発現した。腫瘍の二次元サイズを記録した後、マウスを均等
な腫瘍負荷に基づいてプラセボ群と処理群に分けた。１個のペレット（プラセボ
対トレミフェン３５ｍｇ）を各マウスの肩甲骨の間の皮下に埋め込んだ。週毎の
腫瘍サイズ測定値を記録した。腫瘍体積を計算した（腫瘍体積＝０．５（Ｌ＋Ｗ
）×Ｌ×Ｗ×０．５２３６；ここでＬ＝腫瘍の長さ、Ｗ＝幅）。ペレット埋込み
時点での腫瘍の体積を、将来その腫瘍のサイズの変化を比較するための基準点と
して用いた。各腫瘍体積の週毎の変化を、ペレット埋込み時点の最初の測定値か
らの変化率として記録した。

【００６８】結果：腫瘍注射部位７８中５５カ所（７０％）で評価に適した腫瘍が発現した
。合計５０の腫瘍（プラセボ２４およびトレミフェン処理動物２６）を評価に利
用できた。ペレット埋込み時点での平均腫瘍体積は、トレミフェン群とプラセボ
群で類似していた（それぞれ１．９０ｍｍ³および１．７２ｍｍ³）。トレミフェ
ン群では平均腫瘍体積は１．６８ｍｍ³に縮小した（−０．２２ｍｍ³）が、プラ
セボ群では平均腫瘍体積は２．３３ｍｍ³に拡大した（＋０．６１ｍｍ³）。平均
血清ＰＳＡはプラセボ群（３．８０ｍｇ／ｍｌ）の方がトレミフェン群（２．８
０ｎｇ／ｍｌ）より高かったが、これは統計的には有意でなかった（ｐ＝０．７
５５）。全テストステロン血清濃度はプラセボ群（ｎ＝１７）については２．１
８ｎｇ／ｍｌ、トレミフェン群（ｎ＝１９）については２．９６ｎｇ／ｍｌであ
った。

【００６９】２匹のマウスがペレット埋込み直後に他のマウスから受けた致命傷のため死亡
した。トレミフェン処理した１匹のマウスは、過度の腫瘍出血および血腫発現の
ため試験から除かれた。すべてのマウスが片側または両側に可視腫瘍を発現した
。試験期間中、各腫瘍を独立して追跡した。２４の腫瘍をプラセボ処理し、２８
の腫瘍をトレミフェン処理した。結果を表２ならびに図６Ａおよび６Ｂに示す。

【００７０】表２プラセボ群週Ｎ＝処理０日に対する体積変化％３１１９．４４４８１１５．２７５８２７１．７１６８６００．８８トレミフェン群週Ｎ＝処理０日に対する体積変化％３１１ −３４．５８４７ −６１．０１５７ −７４．５１６５ −６１．７２

【００７１】現在報告した集団については追跡期間が延長され、追加動物についてのデータ
を現在採集中である。

【００７２】結論：トレミフェンは定着したＬＮＣａＰ腫瘍を阻害し、退縮を誘発する。ト
レミフェンがこの効果をもたらす機序は分かっていないが、これらの効果をもた
らす能力は、前立腺癌の治療法として、また定着した前立腺癌微小転移を伴う高
リスク患者において前立腺癌の再発を阻止するために、トレミフェンを使用する
ことを支持する。

【００７３】実施例７：トレミフェンはヒトにおける前立腺癌予防的化学療法第ＩＩａ相臨
床試験においてＨＧＰＩＮを退縮させる本明細書中でヒトの自然前立腺癌が良好に定着した動物モデルにおいて、前立
腺癌に対するトレミフェンの予防的化学療法効果が再現よく証明された。これは
、前立腺癌に対する予防的化学療法効力を証明した最初の化合物である。さらに
、高度のＰＩＮ（ＨＧＰＩＮ）を定着させ、ヒト前立腺癌の前駆病変（潜在性前
立腺癌としても知られる）として経時試験した。

【００７４】したがって、ＨＧＰＩＮをヒト前立腺癌の中間目標点または代理目標点として
採用する。事実、ＮＣＩは現在、ＰＩＮをヒト前立腺癌の中間目標点または代理
目標点として採用するよう推奨している。

【００７５】ヒト被験者１７人についての第ＩＩａ相オープンラベル非ランダム化１施設試
験を実施した。このプロトコルでは、生検で証明されたＰＩＮをもつ患者を６０
ｍｇのトレミフェンで１日１回、４カ月間治療する。４カ月後、患者を再生検し
（８生検）、ＰＩＮの状態を再評価する。２１人の患者が試験に参加し、１６人
が完了した。これら１６人の患者の前立腺生検試料の病理所見のまとめは、１２
人ではＰＩＮが退縮して良性または萎縮性の前立腺組織になったことを示した；
したがって１６人中１２人（７５％）の患者が完全に反応した。残り４人中３人
の患者は前立腺癌を伴っていたが、ＰＩＮの量が減少し、１人は安定性疾患を伴
っていたが、ＰＩＮ上皮は萎縮性および変性性の変化を示した。

【００７６】病理学的評価から、前立腺上皮の萎縮性の変化を伴ってＰＩＮが完治したこと
が明らかになった。トレミフェン投与中に患者に急性または慢性の毒性はみられ
なかった。血清ＰＳＡ、血清遊離テストステロン、血清全テストステロン、およ
び血清エストラジオールは正常範囲内に維持された。性交能力および性欲を含め
て生活の質に変化はなかった。したがって、これらの結果はトレミフェンが前立
腺の予防的化学療法に有用であることを証明する。

【００７７】これらの結果は、トレミフェンがＰＩＮを縮小し、したがってこれが直接に前
立腺癌の発症率低下および潜在性延長ならびに前立腺発癌の予防となることを証
明する。最終的にトレミフェンはヒトストローマ線維芽細胞におけるＴＧＦ？合
成を有意に誘発することが認められた。

【００７８】実施例８：前立腺発癌の予防における予防的化学療法薬：抗エストロゲン薬：
クエン酸タモキシフェンおよびラロキシフェン（ＳＥＲＭ）ならびにファスロデ
ックス（純粋な抗エストロゲン薬ＩＣＩ１８２，７８０）の役割実験計画：生後３０日目にマウスの予防的化学療法処置を開始する。それぞれ
５０匹のハイブリッドＴＲＡＭＰ雄マウス３群を、抗エストロゲン薬クエン酸タ
モキシフェンもしくはラロキシフェン（ＳＥＲＭ）またはファスロデックス（純
粋な抗エストロゲン薬ＩＣＩ１８２，７８０）で処理する。これらの薬物を特
注の徐放性ペレット（ＩｎｎｏｖａｔｉｖｅＲｅｓｅａｒｃｈｏｆＡｍｅ
ｒｉｃａ，フロリダ州サロソタ）として入手し、皮下埋込み剤として送達する（
予備データ参照）。対照動物には薬理活性のないプラセボ埋込み剤を投与する。
動物（ｎ＝１０）を１０、１５、２０、２５および３０週令の定期的間隔で殺し
、腫瘍を形成しないか、または腫瘍がある場合はサイズ縮小をもたらす処理効力
を、プラセボ対照動物との比較により評価する。血液を採集して、各処理による
血清アンドロゲンおよびエストロゲンの変化を評価する。下記のために前立腺組
織を保存する：ａ）計測形態試験；ｂ）組織学的試験：組織を１０％緩衝化ホル
マリン中で固定し、処理し、パラフィン包埋する；ｃ）分子試験：組織を液体窒
素中で凍結し、−７０℃で保存する。剖検データおよび生存データも記録する。

【００７９】この実験結果から、ＴＲＡＭＰモデルでの前立腺癌の遅延または予防における
種々の抗エストロゲン薬の相対的な予防的化学療法効力が明らかになる。形態学
的試験は、各処理の結果としての前立腺サイズの発達および腺管パターンの肉眼
的変化（変化がある場合）を示す。パラフィン包埋組織切片を標準ヘマトキシリ
ン−エオシン法で染色し、組織学的変化、たとえばＰＩＮを調べ、前立腺腺癌の
前駆体としての前癌性病変の出現を監視するために評価される。血清エストラジ
オールおよび全テストステロン濃度を各週令間隔について測定して、これらのホ
ルモンの変化の有無、およびそれらとＰＩＮの変化との相関性の有無を評価する
。ペプチド系成長因子ＴＧＦ、ＴＧＦ１、ＴＧＦ３およびｂＦＧＦの濃度は、そ
れぞれの間隔でで採取した前立腺試料において定量的である。ＥＧＦＲならびに
ＴＧＦＲＩおよびＲＩＩについて、対応するペプチド系成長因子受容体も評価
する。

【００８０】

【表１】

【００８１】動物を２０週令で殺し、前立腺を全固定分析および組織学的検査により評価す
る。 ^* ファスロデックスは純粋な抗エストロゲン薬であり、その相対力価は他の
ＳＥＲＭの２倍である。したがって１日あたり１０ｍｇ／ｋｇのファスロデック
ス＝１日あたり２０ｍｇ／ｋｇのＳＥＲＭ。

【図面の簡単な説明】

【図１】ＴＲＡＭＰモデルにおけるトレミフェンの予防的化学療法効果を示すグラフで
ある。

【図２】図２Ａは、正常マウスの腹部前立腺細胞および試験に用いたＴＲＡＭＰマウス
の前立腺癌を示すヘマトキシリン−エオシン切片。図２Ｂは、正常マウスの腹部前立腺細胞および試験に用いたＴＲＡＭＰマウス
の前立腺癌を示すヘマトキシリン−エオシン切片。図２Ｃは、正常マウスの腹部前立腺細胞および試験に用いたＴＲＡＭＰマウス
の前立腺癌を示すヘマトキシリン−エオシン切片。

【図３】トレミフェンがＴＲＡＭＰマウスの腹側前立腺の発生に及ぼす影響。

【図４】トレミフェンがＴＲＡＭＰマウスの腫瘍の発症に及ぼす影響。

【図５】トレミフェンがＴＲＡＭＰモデルの腫瘍の発現に及ぼす影響。

【図６】図６Ａは、腫瘍の増殖についてのプラセボとトレミフェンの効果の比較。図６Ｂは、腫瘍の増殖についてのプラセボとトレミフェンの効果の比較。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 9/127 Ａ６１Ｋ 9/127 9/20 9/20 9/48 9/48 31/138 31/138 31/4535 31/4535 47/26 47/26 47/36 47/36 47/38 47/38 47/40 47/40 Ａ６１Ｐ 5/32 Ａ６１Ｐ 5/32 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１１２１１２１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ラグハウ，シャランアメリカ合衆国テネシー州38017，コリアーヴィル，コーツ・メドゥー・コーヴ 1647 Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA09 AA11 AA17 AA19 AA22 AA36 AA51 AA53 AA95 BB28 BB29 BB32 CC27 CC30 DD66 EE30 EE31 EE38 EE39 FF05 FF31 FF32 FF68 4C084 AA17 MA01 MA05 MA16 MA22 MA23 MA24 MA28 MA31 MA35 MA36 MA37 MA55 MA60 MA67 NA12 NA13 ZB261 ZC112 ZC752 4C086 AA01 AA02 BC21 GA04 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA16 MA22 MA23 MA24 MA28 MA31 MA35 MA36 MA37 MA55 MA60 MA67 NA12 NA13 ZB26 ZC11 ZC75 4C206 AA01 AA02 FA23 KA01 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA36 MA42 MA43 MA44 MA48 MA51 MA55 MA56 MA57 MA75 MA80 MA87 NA12 NA13 ZB26 ZC11 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】対象の前立腺発癌を予防する方法であって：抗エストロゲン薬
またはその類似体、誘導体、異性体、およびそれらの代謝産物、ならびにそれら
の医薬的に許容できる塩類、エステルまたはＮ−オキシド、ならびにそれらの混
合物を含む医薬調製物を哺乳動物対象に投与することを含む方法。
【請求項２】対象の潜在性前立腺癌を抑制または阻止する方法であって：抗
エストロゲン薬またはその類似体、誘導体、異性体、およびそれらの代謝産物、
ならびにそれらの医薬的に許容できる塩類、エステルまたはＮ−オキシド、なら
びにそれらの混合物を含む医薬調製物を哺乳動物対象に投与することを含む方法
。
【請求項３】対象の前立腺癌発症のリスクを低下させる方法であって：抗エ
ストロゲン薬またはその類似体、誘導体、異性体、およびそれらの代謝産物、な
らびにそれらの医薬的に許容できる塩類、エステルまたはＮ−オキシド、ならび
にそれらの混合物を含む医薬調製物を哺乳動物対象に投与することを含む方法。
【請求項４】前立腺癌を伴う対象の生存率を高める方法であって：抗エスト
ロゲン薬またはその類似体、誘導体、異性体、およびそれらの代謝産物、ならび
にそれらの医薬的に許容できる塩類、エステルまたはＮ−オキシド、ならびにそ
れらの混合物を含む医薬調製物を哺乳動物対象に投与することを含む方法。
【請求項５】前立腺癌を伴う対象の治療方法であって：抗エストロゲン薬ま
たはその類似体、誘導体、異性体、およびそれらの代謝産物、ならびにそれらの
医薬的に許容できる塩類、エステルまたはＮ−オキシド、ならびにそれらの混合
物を含む医薬調製物を哺乳動物対象に投与することを含む方法。
【請求項６】前立腺腺癌病変の前癌性前駆体の量を減少させる方法であって
：抗エストロゲン薬またはその類似体、誘導体、異性体、およびそれらの代謝産
物、ならびにそれらの医薬的に許容できる塩類、エステルまたはＮ−オキシド、
ならびにそれらの混合物を含む医薬調製物を哺乳動物対象に投与することを含む
方法。
【請求項７】対象が前立腺腺癌の前癌性前駆体を伴い、前立腺癌を伴わない
、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】前立腺腺癌の前癌性前駆体が前立腺上皮内異常増殖（ＰＩＮ）
である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】抗エストロゲン薬が選択的エストロゲン受容体モジュレーター
（ＳＥＲＭ）、トリフェニルエチレンまたはトリフェニルアルカンである、請求
項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】医薬調製物がさらに、医薬的に許容できるキャリヤーを含む
、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】キャリヤーがガム、デンプン、糖類、セルロース材料、およ
びそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】投与が、医薬調製物を含有するペレットを対象の皮下に埋め
込むことを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】ペレットが医薬調製物を一定期間にわたって制御放出する、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】投与が、液体状の医薬調製物を対象に静脈内、動脈内または
筋肉内注射することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】投与が、医薬調製物を含有する液体または固体製剤を対象に
経口投与することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】投与が、医薬調製物を対象の皮膚の表面に局所適用すること
を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】医薬調製物が、ペレット、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液
剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤、クリーム剤および坐剤よりなる群から選択さ
れる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】坐剤が直腸坐剤または尿道坐剤である、請求項１７に記載の
方法。
【請求項１９】医薬調製物が非経口配合物である、請求項１０に記載の方法
。
【請求項２０】非経口配合物が予防的化学療法薬とシクロデキストリン化合
物の複合体を収容したリポソームを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】投与が、１日あたり約０．５〜８０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重
）の投与量の予防的化学療法薬により行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項２２】投与が、１日あたり約１０〜６０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）
の投与量の予防的化学療法薬により行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項２３】投与が、１日あたり約２０〜６０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）
の投与量の予防的化学療法薬により行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項２４】投与が、１日あたり約６０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の予防
的化学療法薬により行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項２５】投与が、１日あたり約２０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の予防
的化学療法薬により行われる、請求項１０に記載の方法。