JPH06206831A - 自己免疫疾患治療薬 - Google Patents
自己免疫疾患治療薬Info
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- JPH06206831A JPH06206831A JP26729193A JP26729193A JPH06206831A JP H06206831 A JPH06206831 A JP H06206831A JP 26729193 A JP26729193 A JP 26729193A JP 26729193 A JP26729193 A JP 26729193A JP H06206831 A JPH06206831 A JP H06206831A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 非ステロイド系抗エストロゲン、例えばクエ
ン酸トレミフェン等を有効成分とする自己免疫疾患治療
薬に関するものである。 【効果】 抗エストロゲン剤例えばクエン酸トレミフェ
ンは自己免疫疾患等の変性性疾患に対し優れた治療効果
を示す。
ン酸トレミフェン等を有効成分とする自己免疫疾患治療
薬に関するものである。 【効果】 抗エストロゲン剤例えばクエン酸トレミフェ
ンは自己免疫疾患等の変性性疾患に対し優れた治療効果
を示す。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は自己免疫疾患治療薬とし
て期待される非ステロイド系抗エストロゲン、例えばト
レミフェンの使用に関する。自己免疫疾患としては、膠
原病などが挙げられるが、疾患部位の観点からは、支持
組織および結合組織の変性性疾患、唾液腺の自己免疫性
変性疾患、特にシェーグレン病、腎臓の自己免疫性変性
疾患、特に全身性エリテマトーデスや糸球体腎炎、関節
の自己免疫性変性疾患、特に慢性関節リウマチ、血管の
自己免疫性変性疾患、例えば全身性壊死性および肉芽腫
性血管炎が、また多発性硬化症も挙げられる。
て期待される非ステロイド系抗エストロゲン、例えばト
レミフェンの使用に関する。自己免疫疾患としては、膠
原病などが挙げられるが、疾患部位の観点からは、支持
組織および結合組織の変性性疾患、唾液腺の自己免疫性
変性疾患、特にシェーグレン病、腎臓の自己免疫性変性
疾患、特に全身性エリテマトーデスや糸球体腎炎、関節
の自己免疫性変性疾患、特に慢性関節リウマチ、血管の
自己免疫性変性疾患、例えば全身性壊死性および肉芽腫
性血管炎が、また多発性硬化症も挙げられる。
【０００２】
【従来の技術】今日、自己免疫疾患の薬物治療には、免
疫抑制剤、核酸拮抗剤、代謝拮抗剤等が使用されてい
る。また対症療法として、抗炎症剤、血液凝固拮抗剤な
ども使用されている。しかし、これらの薬物の効果は充
分なものではなかった。また免疫抑制剤については、糖
尿病、腎臓障害、感染症の誘発などの副作用が知られて
おり、核酸拮抗剤、代謝拮抗剤の使用においては、肝障
害、骨髄障害などの副作用が多発している。このように
自己免疫疾患の薬物治療の現状は極めて不満足なもので
あった。
疫抑制剤、核酸拮抗剤、代謝拮抗剤等が使用されてい
る。また対症療法として、抗炎症剤、血液凝固拮抗剤な
ども使用されている。しかし、これらの薬物の効果は充
分なものではなかった。また免疫抑制剤については、糖
尿病、腎臓障害、感染症の誘発などの副作用が知られて
おり、核酸拮抗剤、代謝拮抗剤の使用においては、肝障
害、骨髄障害などの副作用が多発している。このように
自己免疫疾患の薬物治療の現状は極めて不満足なもので
あった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、免疫系に作
用し、従来の薬剤とは作用機序が異なり、重篤な副作用
の少ない自己免疫疾患の治療薬を提供するためになされ
たものである。
用し、従来の薬剤とは作用機序が異なり、重篤な副作用
の少ない自己免疫疾患の治療薬を提供するためになされ
たものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる治
療薬を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、非ステロイド
系抗エストロゲンが自己免疫疾患に対し優れた治療効果
を有することを見出し、この知見に基づいて本発明をな
すに至った。すなわち、本発明は、非ステロイド系抗エ
ストロゲン又はその薬理学上許容される塩を有効成分と
する自己免疫疾患治療薬に関する。
療薬を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、非ステロイド
系抗エストロゲンが自己免疫疾患に対し優れた治療効果
を有することを見出し、この知見に基づいて本発明をな
すに至った。すなわち、本発明は、非ステロイド系抗エ
ストロゲン又はその薬理学上許容される塩を有効成分と
する自己免疫疾患治療薬に関する。
【０００５】本発明において用いられる非ステロイド系
抗エストロゲンは、トリフェニルＣ 2 −Ｃ5 アルケン又
はトリフェニルＣ2 −Ｃ5 アルカン骨格をもつ化合物で
あり、好ましくは１位及び２位の炭素上に三つのフェニ
ル基による置換を有するＣ2−Ｃ5 アルケンまたはＣ2
−Ｃ5 アルカン類である。この化合物はフェニル基上に
モノ又はジ低級アルキル（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アミノ低級アル
コキシ（Ｃ1 〜Ｃ3 ）基、ヒドロキシル基などの置換基
を有していてもよく、また上記アルケン又はアルカン骨
格中のアルキル基にハロゲン等の置換基を有していても
よい。非ステロイド系抗エストロゲン剤の具体的な例と
しては、トレミフェン（特公平４−１９９７３）、タモ
キシフェン（特公昭５９−２１８６１）、４−ヒドロキ
シタモキシフェン（特開昭５４−４４６４４）、３−ヒ
ドロキシタモキシフェン（特開昭５７−１２２０４
９）、Ｎ−デメチルトレミフェンもしくは４−ヒドロキ
シトレミフェン（特開平３−１６３０１５）等が挙げら
れるが、特にトレミフェンが好ましい。これらはいずれ
も、その抗腫瘍効果が刊行物に開示されている（キャン
サー・ケモセラピー・アンド・ファーマコロジー１７；
１０９−１１３、１９８６及び前掲特許公報）。
抗エストロゲンは、トリフェニルＣ 2 −Ｃ5 アルケン又
はトリフェニルＣ2 −Ｃ5 アルカン骨格をもつ化合物で
あり、好ましくは１位及び２位の炭素上に三つのフェニ
ル基による置換を有するＣ2−Ｃ5 アルケンまたはＣ2
−Ｃ5 アルカン類である。この化合物はフェニル基上に
モノ又はジ低級アルキル（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アミノ低級アル
コキシ（Ｃ1 〜Ｃ3 ）基、ヒドロキシル基などの置換基
を有していてもよく、また上記アルケン又はアルカン骨
格中のアルキル基にハロゲン等の置換基を有していても
よい。非ステロイド系抗エストロゲン剤の具体的な例と
しては、トレミフェン（特公平４−１９９７３）、タモ
キシフェン（特公昭５９−２１８６１）、４−ヒドロキ
シタモキシフェン（特開昭５４−４４６４４）、３−ヒ
ドロキシタモキシフェン（特開昭５７−１２２０４
９）、Ｎ−デメチルトレミフェンもしくは４−ヒドロキ
シトレミフェン（特開平３−１６３０１５）等が挙げら
れるが、特にトレミフェンが好ましい。これらはいずれ
も、その抗腫瘍効果が刊行物に開示されている（キャン
サー・ケモセラピー・アンド・ファーマコロジー１７；
１０９−１１３、１９８６及び前掲特許公報）。
【０００６】その薬理学上許容される塩として特に適当
なものは、例えば塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、リン酸塩である。自己免疫疾患の治療において本願
の非ステロイド系抗エストロゲンと併用することのでき
る薬剤としては、プレドニゾロン、プレドニゾン、コル
チゾール等の糖質コルチコイドが挙げられる。特に、こ
の中でプレドニゾロンが好ましい。糖質コルチコイド
は、それ自体で抗炎症作用等に基づく自己免疫疾患治療
効果を有しているが、本発明に係る非ステロイド系抗エ
ストロゲン又はその薬理学上許容される塩と併用する
と、その治療効果が相乗的に向上することがわかった。
本発明の治療薬は特に全身性エリテマトーデスに対して
優れた作用効果を示す。
なものは、例えば塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、リン酸塩である。自己免疫疾患の治療において本願
の非ステロイド系抗エストロゲンと併用することのでき
る薬剤としては、プレドニゾロン、プレドニゾン、コル
チゾール等の糖質コルチコイドが挙げられる。特に、こ
の中でプレドニゾロンが好ましい。糖質コルチコイド
は、それ自体で抗炎症作用等に基づく自己免疫疾患治療
効果を有しているが、本発明に係る非ステロイド系抗エ
ストロゲン又はその薬理学上許容される塩と併用する
と、その治療効果が相乗的に向上することがわかった。
本発明の治療薬は特に全身性エリテマトーデスに対して
優れた作用効果を示す。
【０００７】従って、本発明は下記の治療に関する。 (1) 非ステロイド系抗エストロゲン又はその薬理学上許
容される塩を有効成分とする自己免疫疾患治療薬 (2) 非ステロイド系抗エストロゲンがトリフェニル（Ｃ
2 −Ｃ5 ）アルケン又はトリフェニル（Ｃ2 −Ｃ5 ）ア
ルカン骨格を有する化合物である(1) の自己免疫疾患治
療薬 (3) トレミフェンもしくは薬理学上許容される塩を有効
成分とする自己免疫疾患治療薬 (4) 上記(1) 又は(2) において、自己免疫疾患が膠原
病、腎臓変性性疾患、例えば腎炎特に系球体腎炎、自己
免疫障害に伴う血管炎、唾液腺炎または関節炎である治
療薬 (5) 上記(1) 又は(2) において、自己免疫疾患が全身性
エリテマトーデスである治療薬 (6) 糖質コルチコイドと併用するための、上記(1) 又は
(2) の治療薬
容される塩を有効成分とする自己免疫疾患治療薬 (2) 非ステロイド系抗エストロゲンがトリフェニル（Ｃ
2 −Ｃ5 ）アルケン又はトリフェニル（Ｃ2 −Ｃ5 ）ア
ルカン骨格を有する化合物である(1) の自己免疫疾患治
療薬 (3) トレミフェンもしくは薬理学上許容される塩を有効
成分とする自己免疫疾患治療薬 (4) 上記(1) 又は(2) において、自己免疫疾患が膠原
病、腎臓変性性疾患、例えば腎炎特に系球体腎炎、自己
免疫障害に伴う血管炎、唾液腺炎または関節炎である治
療薬 (5) 上記(1) 又は(2) において、自己免疫疾患が全身性
エリテマトーデスである治療薬 (6) 糖質コルチコイドと併用するための、上記(1) 又は
(2) の治療薬
【０００８】本発明の自己免疫疾患治療薬は、経口、非
経口または静脈注射で投与される。一般的には、上記有
効成分の効果を発揮する量を適当な医薬用の担体その他
の補助剤と組合せて用いる。ここでいう「効果を発揮す
る量」とは好ましくない副作用をひきおこさずに目的と
する薬理活性を発揮する量のことである。個々の場合に
おける正確な投与量は、多くの因子、例えば投与方法、
投与される患者の個体差、化合物を投与するときの状態
などによって変わるものであり、もちろん投与する誘導
体の構造によっても変わるものである。通常、上記有効
成分の投与量は、成人１日当り１０〜１０００ｍｇ、好
ましくは２０〜５００ｍｇ、より好ましくは３０〜３０
０ｍｇ程度である。糖質コルチコイドを併用する場合
は、糖質コルチコイドを成人１日当り１〜１００ｍｇ、
好ましくは２〜６０ｍｇ程度、非ステロイド系抗エスト
ロゲンを成人１日当り１０〜７００ｍｇ、好ましくは２
０〜５００ｍｇ、より好ましくは３０〜３００ｍｇ程度
投与するのが好ましい。
経口または静脈注射で投与される。一般的には、上記有
効成分の効果を発揮する量を適当な医薬用の担体その他
の補助剤と組合せて用いる。ここでいう「効果を発揮す
る量」とは好ましくない副作用をひきおこさずに目的と
する薬理活性を発揮する量のことである。個々の場合に
おける正確な投与量は、多くの因子、例えば投与方法、
投与される患者の個体差、化合物を投与するときの状態
などによって変わるものであり、もちろん投与する誘導
体の構造によっても変わるものである。通常、上記有効
成分の投与量は、成人１日当り１０〜１０００ｍｇ、好
ましくは２０〜５００ｍｇ、より好ましくは３０〜３０
０ｍｇ程度である。糖質コルチコイドを併用する場合
は、糖質コルチコイドを成人１日当り１〜１００ｍｇ、
好ましくは２〜６０ｍｇ程度、非ステロイド系抗エスト
ロゲンを成人１日当り１０〜７００ｍｇ、好ましくは２
０〜５００ｍｇ、より好ましくは３０〜３００ｍｇ程度
投与するのが好ましい。
【０００９】本発明に係る有効成分とともに一般的に用
いられる医薬用の担体その他の補助剤は固体状でも液体
状でもよく、ふつう投与経路を考慮して選ばれる。たと
えば固体の担体としては、乳糖、蔗糖、ゼラチン、寒天
などが挙げられ、液体の担体としては、水、シロップ、
ピーナッツ油、オリーブ油などが挙げられる。そのほか
にも、当該分野の熟練者にとって公知の適当な担体を用
いてもよい。本発明に係る有効成分は担体と組合せて、
種々の許容しうる剤形、例えば錠剤、カプセル剤、坐
剤、液剤、エマルジョン剤、パウダー剤などの形にして
もよい。本発明の治療薬の製剤中における非ステロイド
系抗エストロゲン又はその薬学的に許容される塩の含量
は、製剤の形態等により広範囲に変えることが可能であ
るが、一般には０．０１〜１００％（重量）、好ましく
は０．１〜７０％（重量）であり、製剤中の残りは通常
医薬用の担体その他の補助剤からなる。
いられる医薬用の担体その他の補助剤は固体状でも液体
状でもよく、ふつう投与経路を考慮して選ばれる。たと
えば固体の担体としては、乳糖、蔗糖、ゼラチン、寒天
などが挙げられ、液体の担体としては、水、シロップ、
ピーナッツ油、オリーブ油などが挙げられる。そのほか
にも、当該分野の熟練者にとって公知の適当な担体を用
いてもよい。本発明に係る有効成分は担体と組合せて、
種々の許容しうる剤形、例えば錠剤、カプセル剤、坐
剤、液剤、エマルジョン剤、パウダー剤などの形にして
もよい。本発明の治療薬の製剤中における非ステロイド
系抗エストロゲン又はその薬学的に許容される塩の含量
は、製剤の形態等により広範囲に変えることが可能であ
るが、一般には０．０１〜１００％（重量）、好ましく
は０．１〜７０％（重量）であり、製剤中の残りは通常
医薬用の担体その他の補助剤からなる。
【００１０】ＭＲＬ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスは加
齢に伴って、免疫複合体の沈着を伴う糸球体腎炎や血管
炎、唾液腺炎、多発性関節炎などを自然発症する。この
ことから、ＭＲＬ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスは人の
全身性エリテマトーデス、シェーグレン病、慢性関節リ
ウマチ、あるいは多発性動脈炎などの自己免疫性血管炎
の実験モデルとして広く利用されている。次いで、本発
明を、非ステロイド系抗エストロゲン剤の、ＭＲＬ／Ｍ
ｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスのリンパ組織腫大、糸球体腎
炎、血管炎、唾液腺炎、関節炎に対する抑制効果の試験
に基づいて説明する。
齢に伴って、免疫複合体の沈着を伴う糸球体腎炎や血管
炎、唾液腺炎、多発性関節炎などを自然発症する。この
ことから、ＭＲＬ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスは人の
全身性エリテマトーデス、シェーグレン病、慢性関節リ
ウマチ、あるいは多発性動脈炎などの自己免疫性血管炎
の実験モデルとして広く利用されている。次いで、本発
明を、非ステロイド系抗エストロゲン剤の、ＭＲＬ／Ｍ
ｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスのリンパ組織腫大、糸球体腎
炎、血管炎、唾液腺炎、関節炎に対する抑制効果の試験
に基づいて説明する。
【００１１】
【発明の効果】本願発明の治療薬の有効成分である非ス
テロイド系抗エストロゲン、例えばトレミフェン及びそ
の薬理学的に許容される塩等は、自己免疫疾患等の変性
性疾患、例えば全身性エリテマトーデスの治療薬として
優れた効果を示す。
テロイド系抗エストロゲン、例えばトレミフェン及びそ
の薬理学的に許容される塩等は、自己免疫疾患等の変性
性疾患、例えば全身性エリテマトーデスの治療薬として
優れた効果を示す。
【００１２】
【実施例】例１ ２〔４−（Ｚ）−４−クロロ−１，２−ジフェニ
ル−１−ブテニル〕フェノキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチ
ルアミンシトラート（クエン酸トレミフェン）投与によ
るＭＲＬ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスに自然発症する
自己免疫疾患の治療 （１）試験方法 試験には８週齢の雌ＭＲＬ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウ
ス（日本クレア）を用いた。クエン酸トレミフェン（特
公平４−１９９７３）を、０．５％カルボキシメチルセ
ルロースに懸濁して懸濁液を作製し、有効成分１００ｍ
ｇ／ｋｇに相当する量を１日１回、１３週間連日経口投
与した。
ル−１−ブテニル〕フェノキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチ
ルアミンシトラート（クエン酸トレミフェン）投与によ
るＭＲＬ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスに自然発症する
自己免疫疾患の治療 （１）試験方法 試験には８週齢の雌ＭＲＬ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウ
ス（日本クレア）を用いた。クエン酸トレミフェン（特
公平４−１９９７３）を、０．５％カルボキシメチルセ
ルロースに懸濁して懸濁液を作製し、有効成分１００ｍ
ｇ／ｋｇに相当する量を１日１回、１３週間連日経口投
与した。
【００１３】（２）クエン酸トレミフェンによるＭＲＬ
／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスの脾臓、リンパ節腫脹の
抑制 クエン酸トレミフェン１００ｍｇ／ｋｇの１日１回、１
３週間連日経口投与はＭＲＬ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマ
ウスの脾臓、リンパ節腫脹を著明に抑制した（表１参
照）。ＭＲＬ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスではｌｐｒ
遺伝子（リンパ増殖遺伝子）の存在により、加齢に伴っ
て脾臓、全身のリンパ節が著しく腫大する。このｌｐｒ
遺伝子は、マウスのＦａｓ抗原をコードしており、ＭＲ
Ｌ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスではこの遺伝子に何ら
かの異常が存在することによりＦａｓ抗原が発現しな
い。このため、自己反応性のＴ細胞が胸腺でＦａｓ抗原
を介したネガティブセレクションを受けず、末梢組織に
出現し、リンパ組織の腫大、自己免疫症状を惹起する。
慢性関節リウマチなどの人の自己免疫疾患においても、
自己反応性Ｔ細胞の存在が確認される。本試験結果はク
エン酸トレミフェンなどの非ステロイド系抗エストロゲ
ン剤が自己反応性Ｔ細胞の出現を抑え、その結果脾臓、
リンパ節腫脹を抑制して自己免疫疾患を治療する可能性
を示している。
／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスの脾臓、リンパ節腫脹の
抑制 クエン酸トレミフェン１００ｍｇ／ｋｇの１日１回、１
３週間連日経口投与はＭＲＬ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマ
ウスの脾臓、リンパ節腫脹を著明に抑制した（表１参
照）。ＭＲＬ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスではｌｐｒ
遺伝子（リンパ増殖遺伝子）の存在により、加齢に伴っ
て脾臓、全身のリンパ節が著しく腫大する。このｌｐｒ
遺伝子は、マウスのＦａｓ抗原をコードしており、ＭＲ
Ｌ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスではこの遺伝子に何ら
かの異常が存在することによりＦａｓ抗原が発現しな
い。このため、自己反応性のＴ細胞が胸腺でＦａｓ抗原
を介したネガティブセレクションを受けず、末梢組織に
出現し、リンパ組織の腫大、自己免疫症状を惹起する。
慢性関節リウマチなどの人の自己免疫疾患においても、
自己反応性Ｔ細胞の存在が確認される。本試験結果はク
エン酸トレミフェンなどの非ステロイド系抗エストロゲ
ン剤が自己反応性Ｔ細胞の出現を抑え、その結果脾臓、
リンパ節腫脹を抑制して自己免疫疾患を治療する可能性
を示している。
【００１４】
【表１】
【００１５】（３）クエン酸トレミフェンによるＭＲＬ
／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスの腎機能障害の抑制 対照群ならびにクエン酸トレミフェン投与群のマウス
を、投与終了後に剖検し腎臓を病理組織学的に検索し
た。また各群の血清を用いてＢＵＮ（血中尿素窒素）を
測定し、腎機能の変化を測定した（表２参照）。表２に
示すごとく、クエン酸トレミフェンはＭＲＬ／Ｍｐ−ｌ
ｐｒ／ｌｐｒマウスの糸球体腎炎ならびに糸球体腎炎に
基づく腎機能障害を著明に改善した。ＭＲＬ／Ｍｐ−ｌ
ｐｒ／ｌｐｒマウスの糸球体腎炎は免疫複合体の沈着に
より発症する。一方、人の全身性エリテマトーデス（Ｓ
ＬＥ）などの自己免疫性疾患においても、免疫複合体の
沈着をともなう糸球体腎炎が発現する。本試験結果はこ
れらＳＬＥ腎症、糸球体腎炎などの腎臓の変性性疾患に
クエン酸トレミフェンなどの非ステロイド系抗エストロ
ゲン剤が有用な治療薬となることを示す。
／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスの腎機能障害の抑制 対照群ならびにクエン酸トレミフェン投与群のマウス
を、投与終了後に剖検し腎臓を病理組織学的に検索し
た。また各群の血清を用いてＢＵＮ（血中尿素窒素）を
測定し、腎機能の変化を測定した（表２参照）。表２に
示すごとく、クエン酸トレミフェンはＭＲＬ／Ｍｐ−ｌ
ｐｒ／ｌｐｒマウスの糸球体腎炎ならびに糸球体腎炎に
基づく腎機能障害を著明に改善した。ＭＲＬ／Ｍｐ−ｌ
ｐｒ／ｌｐｒマウスの糸球体腎炎は免疫複合体の沈着に
より発症する。一方、人の全身性エリテマトーデス（Ｓ
ＬＥ）などの自己免疫性疾患においても、免疫複合体の
沈着をともなう糸球体腎炎が発現する。本試験結果はこ
れらＳＬＥ腎症、糸球体腎炎などの腎臓の変性性疾患に
クエン酸トレミフェンなどの非ステロイド系抗エストロ
ゲン剤が有用な治療薬となることを示す。
【００１６】
【表２】 1) 腎臓を１０％緩衝ホルマリンに固定後、常法通りパ
ラフィン切片を作成し、ＨＥ，ＰＡＳ染色標本を作成し
た。腎糸球体の障害の程度は、０（障害なし）、１（軽
度障害）、２（中等度障害）、３（重度障害）としてス
コア化した。各マウスの腎臓あたり２５個の糸球体を観
察し、平均値を求めた。2) ＢＵＮは富士ドライケムアナライザーを用いて測定
した。3) 標準偏差
ラフィン切片を作成し、ＨＥ，ＰＡＳ染色標本を作成し
た。腎糸球体の障害の程度は、０（障害なし）、１（軽
度障害）、２（中等度障害）、３（重度障害）としてス
コア化した。各マウスの腎臓あたり２５個の糸球体を観
察し、平均値を求めた。2) ＢＵＮは富士ドライケムアナライザーを用いて測定
した。3) 標準偏差
【００１７】（４）クエン酸トレミフェンによるＭＲＬ
／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスの唾液腺炎、血管炎、関
節炎発症の抑制 対照群ならびにクエン酸トレミフェン投与群のマウスの
唾液腺、腎血管、膝関節について病理組織学検索をおこ
なった。表３に示すごとく、クエン酸トレミフェンはＭ
ＲＬ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウス唾液腺炎、血管炎、
関節炎の発症を抑制した。本結果はクエン酸トレミフェ
ン、あるいはクエン酸タモキシフェンなどの非ステロイ
ド系抗エストロゲン剤が、自己免疫性の唾液腺炎（シェ
ーグレン病）、同関節炎（慢性関節リウマチ）、同血管
炎（壊死性および肉芽腫性血管炎）などの治療薬となり
得ることを示す。
／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスの唾液腺炎、血管炎、関
節炎発症の抑制 対照群ならびにクエン酸トレミフェン投与群のマウスの
唾液腺、腎血管、膝関節について病理組織学検索をおこ
なった。表３に示すごとく、クエン酸トレミフェンはＭ
ＲＬ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウス唾液腺炎、血管炎、
関節炎の発症を抑制した。本結果はクエン酸トレミフェ
ン、あるいはクエン酸タモキシフェンなどの非ステロイ
ド系抗エストロゲン剤が、自己免疫性の唾液腺炎（シェ
ーグレン病）、同関節炎（慢性関節リウマチ）、同血管
炎（壊死性および肉芽腫性血管炎）などの治療薬となり
得ることを示す。
【００１８】
【表３】 1) 唾液腺、腎臓、膝関節を１０％緩衝ホルマリンに固
定後、常法通りパラフィン切片を作成し、ＨＥ，ＰＡＳ
染色標本を作成した。障害の程度は、０（障害なし）、
１（軽度障害）、２（中等度障害）、３（重度障害）と
してスコア化した。2) 標準偏差
定後、常法通りパラフィン切片を作成し、ＨＥ，ＰＡＳ
染色標本を作成した。障害の程度は、０（障害なし）、
１（軽度障害）、２（中等度障害）、３（重度障害）と
してスコア化した。2) 標準偏差
【００１９】例２ クエン酸トレミフェン及び糖質コル
チコイドの併用投与によるＭＲＬ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐ
ｒマウスに自然発症する自己免疫疾患に対する効果 （１）試験方法 １２週齢の雌ＭＲＬ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスを用
いた。３０ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇのクエン酸
トレミフェン（ＴＯＲ）を、１２週齢から２１週齢まで
９週間、１日２回連日経口投与した。陽性対照薬として
糖質コルチコイド（プレドニゾロン）８、４、２ｍｇ／
ｋｇ／ｄａｙを同様に１日１回、皮下投与した。また、
同投与法にてトレミフェンと糖質コルチコイドの併用投
与もおこなった。全投与期間終了翌日に腎臓を摘出し、
ＰＬＰ固定液に固定後、凍結切片を作成した。この凍結
切片を用いて、抗Ｍａｃ−２単クローン抗体（ハイブリ
テック社、サンジエゴ、米国）による免疫染色を実施し
た。各腎臓あたり１０〜２０個の糸球体について各糸球
体に浸潤しているＭａｃ−２陽性細胞（活性化マクロフ
ァージ）の数を顕微鏡下で数え、糸球体１個あたりの平
均Ｍａｃ−２陽性細胞数を求め、糸球体腎炎の障害の程
度として評価した（各ｎ＝１３）。結果を表４に示す。
チコイドの併用投与によるＭＲＬ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐ
ｒマウスに自然発症する自己免疫疾患に対する効果 （１）試験方法 １２週齢の雌ＭＲＬ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスを用
いた。３０ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇのクエン酸
トレミフェン（ＴＯＲ）を、１２週齢から２１週齢まで
９週間、１日２回連日経口投与した。陽性対照薬として
糖質コルチコイド（プレドニゾロン）８、４、２ｍｇ／
ｋｇ／ｄａｙを同様に１日１回、皮下投与した。また、
同投与法にてトレミフェンと糖質コルチコイドの併用投
与もおこなった。全投与期間終了翌日に腎臓を摘出し、
ＰＬＰ固定液に固定後、凍結切片を作成した。この凍結
切片を用いて、抗Ｍａｃ−２単クローン抗体（ハイブリ
テック社、サンジエゴ、米国）による免疫染色を実施し
た。各腎臓あたり１０〜２０個の糸球体について各糸球
体に浸潤しているＭａｃ−２陽性細胞（活性化マクロフ
ァージ）の数を顕微鏡下で数え、糸球体１個あたりの平
均Ｍａｃ−２陽性細胞数を求め、糸球体腎炎の障害の程
度として評価した（各ｎ＝１３）。結果を表４に示す。
【００２０】
【表４】 表４ クエン酸トレミフェン及び糖質コルチコイドの併用投与による ＭＲＬ／Ｍｐ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスの糸球体腎炎に対する改善効果 ─────────────────────────────────── 群 Mac 2 陽性細胞数 ─────────────────────────────────── 対照群 7.5 ± 1.5 クエン酸トレミフェン(TOR) 30mg/kg 6.2 ± 1.0 15mg/kg 6.5 ± 1.2 プレドニゾロン（Ｐ） 8mg/kg 5.8 ± 0.8 4mg/kg 7.9 ± 0.7 2mg/kg 9.4 ± 1.0 ─────────────────────────────────── 対照群 11.3 ± 1.2 プレドニゾロン（Ｐ） 4mg/kg 9.1 ± 1.4 2mg/kg 7.7 ± 1.0 Ｐ 4mg/kg , TOR 30 mg/kg 併用 4.1 ± 0.5 * Ｐ 4mg/kg , TOR 15 mg/kg 併用 4.3 ± 0.5 * Ｐ 4mg/kg , TOR 7.5 mg/kg 併用 3.5 ± 0.5 * Ｐ 2mg/kg , TOR 30 mg/kg 併用 3.6 ± 0.7 * Ｐ 2mg/kg , TOR 15 mg/kg 併用 2.8 ± 0.5 * Ｐ 2mg/kg , TOR 7.5 mg/kg 併用 4.3 ± 0.6 * ─────────────────────────────────── * Ｐ＜0.０１（ｔ−検定）
【００２１】プレドニゾロン（Ｐ）とクエン酸トレミフ
ェン（ＴＯＲ）との併用群はいずれも、対照群、又はプ
レドニゾロン単独投与群に比べ、Ｍａｃ２陽性細胞数が
有意に減少しており、一方、プレドニゾロン、クエン酸
トレミフェン単独は対照群に比しＭａｃ２陽性細胞数に
大きな減少がなかった。これらのことより両剤の併用に
より糸球体腎炎の障害が相乗的に抑制される効果がある
ことがわかった。
ェン（ＴＯＲ）との併用群はいずれも、対照群、又はプ
レドニゾロン単独投与群に比べ、Ｍａｃ２陽性細胞数が
有意に減少しており、一方、プレドニゾロン、クエン酸
トレミフェン単独は対照群に比しＭａｃ２陽性細胞数に
大きな減少がなかった。これらのことより両剤の併用に
より糸球体腎炎の障害が相乗的に抑制される効果がある
ことがわかった。
【００２２】例３ 生存率比較試験 自己免疫疾患の病態モデルとしてＮＺＢ／ＮＺＷのＦ１
マウス（全身性エリテマトーデスの病態モデル）を用
い、クエン酸トレミフェン投与による生存率の比較試験
を行った。 （１）試験方法 実験動物 ＮＺＢ（雌性）／ＮＺＷ（雄性）のＦ１−ハイブリッド
マウスを用いた。これらは５週齢のものをボンホルトガ
ード（Ｂｏｍｈｏｌｔｇａａｒｄ）社（デンマーク）よ
り輸入した。試験群及び用量 ・対照（雄性）：ポリエチレングリコールを週３回経口
投与 ・対照（雌性）：ポリエチレングリコールを週３回経口
投与 ・クエン酸トレミフェン３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ：７０
ｍｇ／ｋｇをポリエチレングリコールに溶かし週３回雌
性ＮＺＢ／ＮＺＷのＦ１マウスに経口投与 ・クエン酸トレミフェン ３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ： ７
ｍｇ／ｋｇをポリエチレングリコールに溶かし週３回雌
性ＮＺＢ／ＮＺＷのＦ１マウスに経口投与
マウス（全身性エリテマトーデスの病態モデル）を用
い、クエン酸トレミフェン投与による生存率の比較試験
を行った。 （１）試験方法 実験動物 ＮＺＢ（雌性）／ＮＺＷ（雄性）のＦ１−ハイブリッド
マウスを用いた。これらは５週齢のものをボンホルトガ
ード（Ｂｏｍｈｏｌｔｇａａｒｄ）社（デンマーク）よ
り輸入した。試験群及び用量 ・対照（雄性）：ポリエチレングリコールを週３回経口
投与 ・対照（雌性）：ポリエチレングリコールを週３回経口
投与 ・クエン酸トレミフェン３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ：７０
ｍｇ／ｋｇをポリエチレングリコールに溶かし週３回雌
性ＮＺＢ／ＮＺＷのＦ１マウスに経口投与 ・クエン酸トレミフェン ３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ： ７
ｍｇ／ｋｇをポリエチレングリコールに溶かし週３回雌
性ＮＺＢ／ＮＺＷのＦ１マウスに経口投与
【００２３】（２）結 果 各試験群のマウスの生存率を図１に示した。２匹を除く
全ての雌性対照マウスは２年間の追跡期間中に死んだ。
この群の５０％のマウスは４０週齢前に死亡し、２０％
（４／２０）が１年後も生存した。一方、雄性対照群で
は、５匹は最初の２４週間（図中には示していない）に
症状が悪化し感染症をもたらした為、これら５匹は結果
から除いた。雄性対照マウスの４７％は２年間後も生存
していた。両トレミフェン投与群では、マウスの生存率
は明らかに雌性対照に比べて上がっている。４０週齢時
に３ｍｇ／ｋｇトレミフェン投与群においては１匹（１
／２０）が死んだだけであり、３０ｍｇ／ｋｇトレミフ
ェン群においては３匹（３／２０）が死んだ。
全ての雌性対照マウスは２年間の追跡期間中に死んだ。
この群の５０％のマウスは４０週齢前に死亡し、２０％
（４／２０）が１年後も生存した。一方、雄性対照群で
は、５匹は最初の２４週間（図中には示していない）に
症状が悪化し感染症をもたらした為、これら５匹は結果
から除いた。雄性対照マウスの４７％は２年間後も生存
していた。両トレミフェン投与群では、マウスの生存率
は明らかに雌性対照に比べて上がっている。４０週齢時
に３ｍｇ／ｋｇトレミフェン投与群においては１匹（１
／２０）が死んだだけであり、３０ｍｇ／ｋｇトレミフ
ェン群においては３匹（３／２０）が死んだ。
【００２４】１年後では、３ｍｇ／ｋｇと３０ｍｇ／ｋ
ｇトレミフェン投与群で各々８０％及び８５％のマウス
が生存しており、これらの値は雌性コントロール群（２
０％）よりも、雄性コントロール群（≒９０％）の値に
近似するものであった。さらに、低用量及び高用量のト
レミフェン群において、各々２５％（５／２０）及び１
０％（２／２０）のマウスが２年間後も生存していた。
以上の６０匹の雌性及び１５匹の雄性ＮＺＢ／ＮＺＷの
Ｆ１マウスの追跡データにより、トレミフェンは明らか
に雌性マウスの生存率を上げる作用があることを示し
た。
ｇトレミフェン投与群で各々８０％及び８５％のマウス
が生存しており、これらの値は雌性コントロール群（２
０％）よりも、雄性コントロール群（≒９０％）の値に
近似するものであった。さらに、低用量及び高用量のト
レミフェン群において、各々２５％（５／２０）及び１
０％（２／２０）のマウスが２年間後も生存していた。
以上の６０匹の雌性及び１５匹の雄性ＮＺＢ／ＮＺＷの
Ｆ１マウスの追跡データにより、トレミフェンは明らか
に雌性マウスの生存率を上げる作用があることを示し
た。
【００２５】例４ 製剤例 非ステロイド系抗エストロゲン又はその薬理学上許容さ
れる塩を有効成分とする本発明の自己免疫疾患治療剤の
製剤例を以下に示す。尚、本発明に係る製剤例は、これ
らに限定されるものではない。 製剤例１ 下記成分を含有する２００ｍｇ錠剤を作成した。 クエン酸トレミフェン ２０ｍｇ 澱粉 ８５ｍｇ ラクトース ９０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
れる塩を有効成分とする本発明の自己免疫疾患治療剤の
製剤例を以下に示す。尚、本発明に係る製剤例は、これ
らに限定されるものではない。 製剤例１ 下記成分を含有する２００ｍｇ錠剤を作成した。 クエン酸トレミフェン ２０ｍｇ 澱粉 ８５ｍｇ ラクトース ９０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
【００２６】製剤例２ 下記成分を含有する２００ｍｇ錠剤を作成した。 クエン酸タモキシフェン ２０ｍｇ 澱粉 ８５ｍｇ ラクトース ９０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
【図１】ＮＺＢ／ＮＺＷのＦ１マウスのトレミフェン投
与群及び対照群の生存率の比較。
与群及び対照群の生存率の比較。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/13 ＡＣＶ 9283−4Ｃ (72)発明者 浴本 久雄 東京都北区志茂２−11−１ タックプラザ 803 (72)発明者 小山 道則 東京都足立区東和２−24−６ (72)発明者 才野 哲之 埼玉県与野市八王子５−11−14−101 (72)発明者 ラウリ カンガス フィンランド共和国，エスエフ−02101 エスポー，ペー．オー．ボックス 65 (72)発明者 アニ バリ フィンランド共和国，エスエフ−02101 エスポー，ペー．オー．ボックス 65
Claims (10)
- 【請求項１】 非ステロイド系抗エストロゲン又はその
薬理学上許容される塩を有効成分として含む自己免疫疾
患治療薬。 - 【請求項２】 非ステロイド系抗エストロゲンがトリフ
ェニル（Ｃ2 −Ｃ5）アルケン又はトリフェニル（Ｃ2
−Ｃ5 ）アルカン骨格をもつ化合物である請求項１の治
療薬。 - 【請求項３】 非ステロイド系抗エストロゲンがトレミ
フェンである請求項１記載の治療薬。 - 【請求項４】 自己免疫疾患が腎臓の変性性疾患である
請求項１記載の治療薬。 - 【請求項５】 自己免疫疾患が自己免疫障害に伴う唾液
腺炎である請求項１記載の治療薬。 - 【請求項６】 自己免疫疾患が自己免疫障害に伴う血管
炎である請求項１記載の治療薬。 - 【請求項７】 自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス
である請求項１記載の治療薬。 - 【請求項８】 自己免疫が系球体腎炎である請求項１記
載の治療薬。 - 【請求項９】 非ステロイド系抗エストロゲンがトレミ
フェンであり、自己免疫疾患が関節の自己免疫性変性疾
患である請求項１記載の治療薬。 - 【請求項１０】 糖質コルチコイドと併用するための請
求項１記載の治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26729193A JP3566741B2 (ja) | 1992-10-27 | 1993-10-26 | 自己免疫疾患治療薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-310772 | 1992-10-27 | ||
| JP31077292 | 1992-10-27 | ||
| JP26729193A JP3566741B2 (ja) | 1992-10-27 | 1993-10-26 | 自己免疫疾患治療薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06206831A true JPH06206831A (ja) | 1994-07-26 |
| JP3566741B2 JP3566741B2 (ja) | 2004-09-15 |
Family
ID=26547799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26729193A Expired - Fee Related JP3566741B2 (ja) | 1992-10-27 | 1993-10-26 | 自己免疫疾患治療薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3566741B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003513903A (ja) * | 1999-11-08 | 2003-04-15 | ザ・ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・コーポレーション | 前立腺癌の予防的化学療法 |
-
1993
- 1993-10-26 JP JP26729193A patent/JP3566741B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003513903A (ja) * | 1999-11-08 | 2003-04-15 | ザ・ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・コーポレーション | 前立腺癌の予防的化学療法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3566741B2 (ja) | 2004-09-15 |
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