JP2002532546A - 乳癌についての内分泌治療：抗エストロゲンおよびアルキルｐｃｄｆを用いる組合せ処置 - Google Patents

乳癌についての内分泌治療：抗エストロゲンおよびアルキルｐｃｄｆを用いる組合せ処置

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JP2002532546A JP2000589176A JP2000589176A JP2002532546A JP 2002532546 A JP2002532546 A JP 2002532546A JP 2000589176 A JP2000589176 A JP 2000589176A JP 2000589176 A JP2000589176 A JP 2000589176A JP 2002532546 A JP2002532546 A JP 2002532546A
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    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens

Abstract

(57)【要約】 タモキシフェンおよびアルキルＰＣＤＦを含む、抗エストロゲンの同時投与によって、エストロゲン依存性腫瘍を阻害するための方法および薬学的組合せ。本発明は、エストロゲン依存性腫瘍の阻害のための処方物を提供する。この処方物は、第２の抗エストロゲン性化合物と組み合わせて、１，３，６，８−置換または２，４，６，８−置換したアルキルＰＣＤＦを含む。本発明は、ステロイドまたは非ステロイド性の抗エストロゲン基質アナログおよび誘導体と組み合わせた、ＰＣＤＦの投与および使用を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） これは、米国出願番号第０９／２１７，７８０号の一部継続出願である。本発
明は、腫瘍の治療および予防に関する。より詳細には、本発明は、エストロゲン
依存性腫瘍を阻害するための方法および薬学的組合せに関する。
【０００２】 （発明の背景） 多くの乳房腫瘍はエストロゲン依存性であり、これは乳房腫瘍が成長のために
エストロゲンを必要とすることを意味する。数年間、一般的な首尾良い乳房腫瘍
処置ストラテジーは、抗エストロゲンを使用してきた。抗エストロゲンは、エス
トロゲンが標的組織におけるエストロゲンの全反応を誘導するのを妨げるクラス
の化合物である。長年、乳癌のための予防薬および治療薬として使用されてきた
抗エストロゲン化合物は、タモキシフェンである。プロゲステロンおよび関連の
プロゲスチンはまた、実験用動物およびヒトにおける乳癌を処置するために幅広
く使用されている。ここ数年間、多数の他の抗エストロゲン化合物が、タモキシ
フェンの可能な代替物として開示され、これにはアロマターゼ阻害薬（Ｂｅｄｎ
ａｒｓｋｉ、米国特許第４，７４５，１０９号）、抗エストロゲンヒドラゾン（
Ｍｏｒｇａｎ、米国特許第４，７３２，９０４号）および抗エストロゲンベンゾ
チオフェン（Ｊｏｎｅｓ、米国特許第４，４１８，０６８号）が挙げられる。
【０００３】 しかし、多くの抗エストロゲンは厳密なアンタゴニストとしては作用せず、む
しろエストロゲンレセプター（ＥＲ）における部分アンタゴニストとして作用す
る。この部分アンタゴニスト活性は、「諸刃の剣」であることが判明した。部分
アンタゴニスト活性は、血漿コレステロールの減少および骨粗しょう症の予防な
どの有益な効果を生じるが、近年、多くの依存性研究によって、増加した子宮内
膜腫瘍形成の促進に関与するとみなされている（子宮内膜細胞は、間質性細胞お
よび管腔上皮細胞に加えて、平滑筋子宮筋細胞からなり、子宮の主な細胞型を含
む）。例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ａｄｊｕｖａｎｔ Ｂｒ
ｅａｓｔおよびＢｏｗｅｌ Ｐｒｏｊｅｃｔによる所見は、「子宮内膜癌の危険
度は、乳癌のためのタモキシフェン処置に従って増加する、しかし、正味の利点
は、その危険度を多いに上回る」（Ｆｉｓｈｅｒら、（１９９４））と結論付け
た。乳癌のためのアジュバントタモキシフェン治療後の子宮内膜癌の増加した発
生率は、近年、８７，３２３人の乳癌の女性、ならびにその他の研究で確認され
た（Ｒｕｔｑｖｉｓｔら、（１９９５）、Ｆｏｒｍａｎｄｅｒら、（１９８９）
、Ｍｏｕｒｉｄｓｅｎら、（１９８８）、Ｒｙｄｅｎら（１９８６））。ヒト子
宮におけるタモキシフェンの部分アンタゴニスト活性または「エストロゲン様」
活性、および子宮内膜癌の増加した発生率に対するタモキシフェンの効果は、実
験用動物および細胞培養モデルでの以前の研究と一致する。例えば、タモキシフ
ェンは、ほとんどの動物モデルにおける子宮過形成、および移植エストロゲン応
答性子宮内膜腫瘍を有する胸腺欠損ヌードマウスにおける腫瘍成長を誘導した。
【０００４】 従ってエストロゲン依存性乳房腫瘍を処置する従来技術の方法は、子宮内膜腫
瘍の発生率を有意に増加させる。この増加した子宮内膜腫瘍の発生率は、子宮に
おけるタモキシフェンのエストロゲン様活性に起因し得る。
【０００５】 より最近、別の研究分野は、２，３，７，８−テトラクロロジベンゾ−ｐ−ダ
イオキシン（ＴＣＤＤ）をモデル化合物をして使用する、アリール炭化水素レセ
プター（ＡｈＲ）の抗エストロゲン活性に集中している。ＴＣＤＤおよび関連の
化合物は、齧歯類モデルにおいて、哺乳動物の腫瘍成長を阻害し、そして齧歯類
子宮およびヒト乳癌細胞において、１７β−エストラジオール（Ｅ２）−誘導性
応答を阻害する。ＴＣＤＤは、培養におけるラット、マウスおよびＭＣＦ−７ヒ
ト乳癌細胞株において効果的な抗エストロゲンであることが証明されたが、抗エ
ストロゲン治療剤として使用するには肝臓癌誘発性でありすぎることが判明した
。以前の研究により、ＴＣＤＤは、ラットにおける毒性応答および生化学応答を
誘発することが示された：このような生化学応答の１つである、肝臓におけるＣ
ＹＰ１Ａ１依存性アリール（炭化水素ヒドロキシラーゼ）（ＡＨＨ）活性または
エトキシレゾルフィンＯ−デエチラーゼ（ＥＲＯＤ）活性の指令は、ＴＣＤＤの
毒性と一致する。
【０００６】 一連の６−アルキル−１，３，８−トリクロロジベンゾフラン（トリＣＤＦ）
は、本来、部分ＡｈＲアンタゴニストとしてのそれらの活性を研究するために合
成された。６−アルキル−１，３，８−トリＣＤＦは、以下の式を有する：
【０００７】
【化３】 ここで、Ｒ1、Ｒ3およびＲ8は、塩素であり、Ｒ6は、直鎖または分枝鎖の１〜４
個の炭素のアルキル基であり、そしてＲ2、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は水素である。６
−メチル−１，３，８−トリクロロジベンゾフラン（６−ＭＣＤＦ）を、この一
連の化合物のプロトタイプとして使用した。
【０００８】 初期の研究により、６−ＭＣＤＦはＡｈレセプターに結合するが、ＣＹ１Ａ１
の弱い誘発物質であり、そして最小毒性を示すことが示された。さらに、６−Ｍ
ＣＤＦインヒビターのＴＣＤＤは毒性応答を誘導し、そしてＡｈレセプターアン
タゴニストとして特徴付けられた（Ｂ．Ａｓｔｒｏｆｆら、（１９８８）；Ｍ．
Ｈａｒｒｉｓら、（１９８９）；Ｒ．Ｂａｎｎｉｓｔｅｒら、（１９８９）；Ｃ
．Ｙａｏら、（１９８９））。しかし、ラット子宮において、６−ＭＣＤＦは、
ＴＣＤＤ誘導性抗エストロゲン活性を阻害せず、６−ＭＣＤＦは、抗エストロゲ
ンでもなかった（Ｂ．ＡｓｔｒｏｆｆおよびＳａｆｅ（１９９１））。１９８８
年に、ＡｓｔｒｏｆｆおよびＳａｆｅは、ＴＣＤＤおよび６−ＭＣＤＦの両方は
、核および細胞質ゾルＥＲにおいて、用量依存性の増加を生じ、そして２１〜２
５日齢の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット子宮において、プロゲステロ
ンレセプター（ＰＲ）結合を生じることを報告した。さらに、６−ＭＣＤＦは、
ＴＣＤＤより抗エストロゲンとしての活性が３００〜５７０分の１にすぎないが
、同じ動物において、肝臓ＣＹＰ１Ａ１の誘導物質としての効力は、ＴＣＤＤよ
り１５７，０００分の１より小さい（ＣＹＰ１Ａ１は、毒性効力の代わりである
）。その後の研究によって、６−ＭＣＤＦおよび関連の化合物は、ラット子宮に
おいて、Ｅ２−誘導性肥大、ペルオキシダーゼ活性、細胞質ゾルＥＲおよびＰＲ
結合、ならびにＥＧＦレセプターおよびｃ−ｆｏｓ ｍＲＮＡレベルを阻害する
ことが示された。従って、６−ＭＣＤＦは、ＴＣＤＤの毒性副作用なしで、有利
な抗エストロゲン効果を有することが明らかである。
【０００９】 一連のアルキル置換ポリクロロ化ジベンゾフラン（ＰＣＤＦ）のインビボ抗エ
ストロゲン活性は、未成熟の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット子宮にお
いて、研究されている（Ｂ．Ａｓｔｒｏｆｆら、（１９９１）；Ｒ．Ｄｉｃｋｅ
ｒｓｏｎら（１９９５））。この研究に使用される化合物は、２、３または４個
の外側置換基を含み、これには以下が挙げられる：６−ＭＣＤＦ、６−エチル−
１，３，８−トリＣＤＦ、６−ｎ−プロピル−１，３，８−トリＣＤＦ、６−ｔ
−プロピル−１，３，８−トリＣＤＦ、６−ｔ−ブチル−１，３，８−トリＣＤ
Ｆ、８−ＭＣＤＦ（２つの外側置換基）；６−メチル−２，３，８−トリＣＤＦ
、６−メチル−２，３，４，８−テトラＣＤＦ、８−メチル−１，３，７−トリ
ＣＤＦ、および８−メチル−１，２，４，７−テトラＣＤＦ（３つの外側置換基
）；８−メチル−２，３，７−トリＣＤＦ、８−メチル−２，３，４，７−テト
ラＣＤＦ（４つの外側置換基）。２つのさらなる化合物、８−メチル−２，３，
７−トリクロロジベンゾ−ｐ−ダイオキシンおよび８−メチル−２，３，７−ト
リブロモジベンゾ−ｐ−ダイオキシン（４つの外側置換基）もまた研究した。全
てのアルキル置換化合物は、エストロゲン誘導性子宮湿重量の増加、ならびに細
胞質ゾルおよび核のＰＲおよびＥＲ結合を阻害した。定量的構造−抗エストロゲ
ン性関係を、６−ｉ−プロピル−１，３，８−トリＣＤＦ、６−メチル−２，３
，４，８−テトラＣＤＦ、および８−メチル−２，３，４，７−テトラＣＤＦを
、それぞれ、２個、３個および４個の外側置換基を含む代表的な同類として使用
して決定した。抗エストロゲン性についてのＥＤ50値（ＥＤ50は、最大応答の５
０％を生じる用量として定義される）は、この３つの化合物について同じである
；しかし、肝臓ＣＹＰ１Ａ１依存性活性の誘導のためのＥＤ50は、６−ｉ−プロ
ピル−１，３，８−トリＣＤＦ、６−メチル−２，３，４，８−テトラＣＤＦお
よび８−メチル−２，３，４，７−テトラＣＤＦについて、それぞれ、７３，６
００ｍｍｏｌ／ｋｇ（計算値）、８．５２ｍｍｏｌ／ｋｇおよび５．３１ｍｍｏ
ｌ／ｋｇである。以前の研究の結果に基づいて、ＣＹＰ１Ａ１は、ラットにおけ
る毒性効力の代わりとして使用し得、従って、高いＥＤ５０（ＣＹＰ１Ａ１誘導
）／ＥＤ５０（抗エストロゲン性）の比は、低い毒性および高い抗エストロゲン
性効力を示す。この比は、６−ｉ−プロピル−１，３，８−トリＣＤＦについて
、１３，９９０〜１７，０００であり、一方、３個および４個の外側置換基を有
する化合物の対応する比は、０．６４〜３．３４まで変動した。これらのデータ
は、交互１，３，６，８−置換アルキルＰＣＤＦは、乳癌の処置のための新規の
ＡｈＲ媒介抗エストロゲンの開発に有用な構造モデルであることを示唆した。１
，３，６，８−または２，４，６，８−交互置換アルキルジベンゾフランの抗エ
ストロゲン性効果に関するデータは、米国特許第５，５１６，７９０号に示され
、そして本明細書中でその全体が参考として援用される。
【００１０】 ６−ＭＣＤＦ、８−ＭＣＤＦ（８−メチル−１，３，６−トリＣＤＦ）および
６−シクロヘキシル−１，３，８−トリＣＤＦ（６−ＣＨＤＦ）のインビボの抗
腫瘍原性活性を、ＤＭＢＡラット乳房腫瘍モデルにおいて検討した（ＭｃＤｏｕ
ｇａｌら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ７，１２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚ
［ａ］ａｎｔｈｒａｃｅｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｒａｔ ｍａｍｍａｒｙ ｔｕ
ｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ ａｒｙｌ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌａｔｔｅｒｓ １２０：５３〜６
３，１９９７）。６−ＭＣＤＦおよび８−ＭＣＤＦは、５、１０または２５ｍｇ
／ｋｇ／週の用量で、有意に乳房腫瘍増殖を阻害し、そして５ｍｇ／ｋｇ／週の
用量で、両方の異性体について５０％を超える増殖阻害を観察した。対照的に、
６−ＣＨＤＦは、５ｍｇ／ｋｇ／週の用量で不活性であり、そして構造−抗腫瘍
原性関係（６−ＭＣＤＦ／８−ＭＣＤＦ＞＞６−ＣＨＤＦ）は、構造−抗エスト
ロゲン性（ラット子宮）研究、およびＡｈＲに対するこれらの化合物の相対的結
合親和性と相関した。乳房における６−ＭＣＤＦまたは８−ＭＣＤＦの抗腫瘍原
性活性は、肝臓／体重比、肝臓形態学または肝ＣＹＰ１Ａ１依存性活性の誘導（
ＡｈＲアゴニストへの曝露の最も鋭敏な指標の１つである）において、いずれの
有意な変化をも伴わなかった。乳房腫瘍ｍＲＮＡおよびタンパク質抽出物のＲＴ
−ＰＣＲおよびウエスタンブロット分析は、それぞれ、ＡｈＲの存在を確認した
。このことは、ＡｈＲ媒介シグナル伝達経路がラット乳房腫瘍において機能的で
あるが、単純に６−ＭＣＤＦまたは８−ＭＣＤＦによって活性化されるわけでは
ないことを示唆する。
【００１１】 理論により束縛されることを意図しないが、ほとんどの抗エストロゲン（すな
わち、タモキシフェン）およびアルキルＰＣＤＦは、２つの異なる機構を介して
機能すると考えられる。ＡｈＲは、（おそらく、翻訳後の）未知の機構によりＥ
Ｒを低下させると考えられる。アルキルＰＣＤＦは、ＥＲと混線しているＡｈＲ
を通じて作用すると考えられる。タモキシフェンは、乳房においてＥＲに結合し
そしてＥＲ作用をブロックすると考えられる。６−ＭＣＤＦは、ＡｈＲを通じて
作用し、従ってレセプターに結合すると考えられる。６−ＭＣＤＦは、毒性応答
に関してはＡｈＲアンタゴニストである（すなわち、同時処置研究ではＴＣＤＤ
毒性を阻害する）と考えられるが、抗エストロゲン性に関してはＡｈレセプター
アンタゴニストとして作用する（すなわち、ＴＣＤＤの様に作用する）と考えら
れる。
【００１２】 エストロゲン依存性乳房腫瘍の処置の先行技術の方法は、頻繁にタモキシフェ
ンの投与を含む。上記のように、タモキシフェン療法は、いくつかの独立した試
験において、子宮内膜腫瘍形成の頻度の有意な上昇に関連していることがみられ
ている（Ｆｏｒｎａｎｄｅｒら（１９８９）、Ｒｕｔｑｖｉｓｔら（１９９５）
、Ｍｏｕｒｉｄｓｅｎら（１９８８）、Ｒｙｄｅｎら（１９８６）、Ｆｉｓｈｅ
ｒら（１９９４））。いくつかの研究は、子宮内膜腫瘍形成の頻度がタモキシフ
ェンの用量を減らすことで軽減し得ることを示唆した。Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ試験
は、２年間４０ｍｇ／日の処置プロトコールで子宮内膜腫瘍の危険性が約６倍高
いことを示し（Ｆｏｒｎａｎｄｅｒら（１９８９）、Ｒｕｔｑｖｉｓｔら（１９
９５））、一方、Ｄａｎｉｓｈの試験およびＳｏｕｔｈ−Ｓｗｅｄｉｓｈの試験
は、それぞれ、危険性が、わずか３．３倍および２．０倍高かったことを示した
。後者の２つの試験では、タモキシフェンは、１年間３０ｍｇ／日で投与された
。タモキシフェンを２０ｍｇ／日で投与した、Ｓｃｏｔｉｓｈの試験およびＭａ
ｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｅｎｇｌａｎｄの試験では、子宮内膜腫瘍の危険性の上昇は
なかったようであった（Ｓｔｅｗａｒｔら（１９８９）、Ｓｔｅｗａｒｔ（１９
９２）、Ｒｉｂｅｉｒｏら（１９９２））。しかし、２８４３例の患者を含む第
３の研究では、同じ用量（２０ｍｇ／日）のタモキシフェンで、子宮内膜腫瘍形
成の危険性の７．５倍の上昇が示された（Ｆｉｓｈｅｒら（１９９４））。前者
の研究でのより少ない集団のサイズに照らせば、Ｓｃｏｔｉｓｈの試験およびＭ
ａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｅｎｇｌａｎｄの試験は、慎重に解釈されなければならな
い。従って、研究の優越さから、タモキシフェン療法は子宮内膜腫瘍形成の危険
性を有意に増加させることが明白なようである。しかし、タモキシフェン減少が
子宮内膜腫瘍形成の危険性を低下させるか否かは、今までの試験からは現在のと
ころ不明である。
【００１３】 タモキシフェン用量を低下させることが子宮内膜腫瘍形成の危険性を対応して
低下させるという明白な提示はないが、２０ｍｇ／日未満のタモキシフェン用量
で、大集団ベースの試験は行われていないということに留意すべきである。しか
し、動物および細胞培養モデルからのデータは、タモキシフェンの用量に関連す
る子宮生じる効果を示唆し、そしてこれは薬理学的な原理と一致している。例え
ば、タモキシフェンは、薬物濃度の増大と相関する、ラット子宮湿重量の有意な
用量依存性増加を生じた。従って、タモキシフェン用量における同様の減少はま
た、子宮内膜腫瘍形成の低下を生じ得ることが理解される。
【００１４】 本発明は、乳癌の予防または処置の効力を減じることなく、抗エストロゲン化
合物の濃度を低下させるために、伝統的な抗エストロゲン性化合物とアルキルＰ
ＣＤＦ（新しいクラスのハロゲン化芳香族抗エストロゲン）との組み合わせを利
用する。先行技術は、抗エストロゲン性薬物が、乳癌を処置するために少なくと
も１０年間用いられてきたことを教示するが、抗エストロゲン性化合物およびア
ルキルＰＣＤＦの組み合わせはまだ実現されていなかったことに注目すべきであ
る。このことは本発明が実際には自明でないことを示唆する。
【００１５】 （発明の要旨） 本発明は、エストロゲン依存性腫瘍の阻害のための処方物を提供する。この処
方物は、第２の抗エストロゲン性化合物と組み合わせて、１，３，６，８−置換
または２，４，６，８−置換したアルキルＰＣＤＦを含む。
【００１６】 本発明は、ステロイドまたは非ステロイド性の抗エストロゲン基質アナログお
よび誘導体と組み合わせた、ＰＣＤＦの投与および使用を含むことが理解される
。非ステロイド性抗エストロゲン基質アナログは、トリフェニルエチレン化合物
、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン性ヒドラゾン、抗エストロゲン性
ベンゾチオフェンおよびジヒドロゲナフタレンのいずれかであり得るがこれらに
限定されない。
【００１７】 本発明における用語、阻害は、腫瘍増殖の速度、腫瘍サイズ、腫瘍体積の低下
、または腫瘍の完全な排除さえのいずれかを示す。さらに、それは、腫瘍の発現
の遅延、または腫瘍発生（高リスク患者の予防処置に関して）もしくは腫瘍再発
（エストロゲン依存性腫瘍の以前の処置後）の完全な予防を示し得る。
【００１８】 本発明はさらに、エストロゲン依存性腫瘍を有する人または動物（本明細書中
において以降は患者とよぶ）を、上記の処方物で処置する方法を提供する。この
方法は、生物学的に活性な量のこの処方物を投与する工程を包含する。上記の処
方物は、両方の化合物が同時にまたは異なる時点で送達されるように、投与され
得る。
【００１９】 本発明は、トリフェニルエチレン誘導体および１，３，６，８−置換アルキル
ＰＣＤＦまたは２，４，６，８−置換アルキルＰＣＤＦ（これらは、一緒に、相
乗的に、または相加的に作用して、エストロゲン依存性腫瘍の増殖を阻害する）
の組み合わせ処方物を提供することにより、先行技術に対して有意な改善を提供
する。この組み合わせ効果の結果は、トリフェニルエチレン誘導体が効果的であ
る濃度が低下され得、これにより子宮内膜腫瘍誘導の可能性が減じるということ
である。さらに、必要なトリフェニルエチレンの濃度の低下に起因する内分泌性
腫瘍原性の低下に加えて、１，３，６，８−置換アルキルＰＣＤＦ化合物は、抗
エストロゲン誘導性子宮内膜腫瘍形成の直接のインヒビターとして作用する。
【００２０】 他の目的およびさらなる目的、特徴および利点が明白であり、そして最終的に
は、以下の明細書の詳細な説明を読むことにより、そしてその一部を形成する添
付の図面を参照することにより、より容易に理解される。または本発明の現在の
好ましい実施形態の任意の実施例が、開示の目的で与えられる。
【００２１】 （好ましい実施形態の詳細な説明） 種々の実施形態および改変が、本発明の範囲および精神から逸脱することなく
本出願に開示された本発明に対してなされ得ることが、当業者に容易に明白であ
る。
【００２２】 本発明の特定の実施形態は、エストロゲン依存性腫瘍の阻害のための処方物を
提供することである。この処方物は、抗エストロゲンである第２の化合物と組み
合わせて用いられる１，３，６，８−置換または２，４，６，８−置換のアルキ
ルＰＣＤＦを含む。
【００２３】 本発明が、ステロイドまたは非ステロイド性の抗エストロゲン基質アナログお
よび誘導体と組み合わせた、ＰＣＤＦの投与および使用を含むことが、当業者に
よって理解される。非ステロイド性抗エストロゲン基質アナログは、トリフェニ
ルエチレン化合物、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン性ヒドラゾン、
抗エストロゲン性ベンゾチオフェンおよびジヒドロゲナフタレンのいずれかであ
り得るがこれらに限定されない。抗エストロゲントリフェニルエチレン化合物の
群は、タモキシフェン、タモキシフェンのアナログおよび誘導体、ならびにトレ
ミフェン、トレミフェンのアナログおよび誘導体が挙げられるがこれらに限定さ
れない。これは、例えば、本明細書によってその全体が参考として本明細書中に
援用されている以下のそれぞれの米国特許において記載されている、全てのこの
ような化合物、およびその等価物を包含するがこれらに限定されない：米国特許
第５，８０７，８９９号（１９９８年９月１５日、Ｂｏｈｌｍａｎｎらに発行）
；米国特許第５，７５０，５７６号（１９９８年５月１２日、ＤｅＧｒｅｇｏｒ
ｉｏに発行）；米国特許第４，６５６，１８７号（１９８７年４月７日、Ｂｌａ
ｃｋらに発行）；米国特許第５，５５４，６２８号（１９９６年９月１０日、Ｂ
ｒｙａｎｔらに発行）；米国特許第５，６０４，２４８号（１９９７年２月１８
日、Ｂｒｙａｎｔらに発行）；および米国特許第５，６９１，３５５号（１９９
７年１１月２５日、Ｂｒｙａｎｔらに発行）。抗エストロゲンヒドラゾン化合物
の群としては、アジド、４−ニトロ、２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン（ｐ
ｈｅｙｌｈｙｄｒａｚｏｎ）、および全ての化合物、ならびにそれに対する等価
物が挙げられるがこれらに限定されない。これらは、例えば、以下の米国特許第
４，７３２，９０４号（１９８８年３月２２日、Ｍｏｒｇａｎに発行）に開示さ
れている。抗エストロゲン性ベンゾチオフェンの群としては、ラロキシフェン、
ラロキシフェンのアナログおよび誘導体、および全ての化合物、ならびにそれに
対する等価物が挙げられるがこれらに限定されない。これらは、例えば、以下の
米国特許第４，４１８，０６８号（１９８３年１１月２９日、Ｊｏｎｅｓに発行
）に開示されている。アロマターゼインヒビターの群としては、４−ヒドロキシ
アンドロステンジオン（４−ＯＨＡ）、レトロゾール、アナストロゾール、およ
び全ての化合物、ならびにそれに対する等価物が挙げられるがこれらに限定され
ない。これらは、例えば、以下の米国特許第４，７４５，１０９号（１９８８年
５月１７日、Ｂｅｄｎａｒｓｋｉらに発行）に開示されている。ジヒドロナフタ
レン化合物の群としては、トリオキシフェンメシレート、および全ての化合物、
ならびにそれに対する等価物が挙げられるがこれらに限定されない。これらは、
例えば、以下の米国特許第４，２３０，８６２号（１９８０年１０月２８日、Ｓ
ｕａｒｅｚおよびＪｏｎｅｓに発行）に開示されている。
【００２４】 本発明のさらなる実施形態は、１，３，６，８−置換アルキルＰＣＤＦまたは
２，４，６，８−置換アルキルＰＣＤＦの使用である。可能性のある置換基とし
ては、ハロゲン（例えば、臭素、塩素、フッ素）および／または直鎖もしくは分
枝の置換基（例えば、約１〜約５炭素のアルキル基）が挙げられる。この２，４
，６または８、および１，３，６または８位はまた、置換基の代わりに水素で個
々にかつ独立して占められてもよい。適切なアルキル置換基としては、メチル基
、エチル基、プロピル基、イソプロピル（ｉ−プロピル）基、ｎ−ブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられるがこれらに限定されな
い。
【００２５】 本発明において用いられるＰＣＤＦは、例えば、米国特許第５，５１６，７９
０号（１９９６年５月１４日、Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｓａｆｅに発行）（その全体が
参考として本明細書において援用されている）に記載されている。ＰＣＤＦとし
ては、以下の式を有するものが挙げられ得るがこれらに限定されない：
【００２６】
【化４】 ここで、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6およびＲ8、またはＲ2、Ｒ4、Ｒ6およびＲ8は、個々に、
かつ独立して、水素、または塩素、フッ素、および臭素、ならびに１〜４の炭素
の直鎖または分枝アルキル基からなる群より選択される置換基であり、そしてこ
こでこの化合物は、少なくとも１つのアルキル置換基および少なくとも２つのハ
ロゲン置換基を有する；さらにこのハロゲンは、塩素であってもよく、このアル
キル置換基は、メチル、エチルおよびプロピルからなる群より選択され得る；Ｒ 6 は、アルキル置換基であってもよく、そしてＲ1、Ｒ3、およびＲ8は、塩素、フ
ッ素、および臭素からなる群より選択されてもよい；さらになおＲ8は、アルキ
ル置換基であってもよく、そしてＲ1、Ｒ3、およびＲ6は、塩素、フッ素、およ
び臭素からなる群より選択されてもよい、アルキル置換基は、メチルであっても
よい；なおさらに、Ｒ6は、アルキルであってもよく、そしてＲ2、Ｒ4、および
Ｒ8は、塩素、フッ素、および臭素からなる群より選択されてもよい；そして、
例えば、Ｒ8は、アルキル置換基であってもよく、そしてＲ2、Ｒ4、およびＲ6は
、塩素、フッ素、および臭素からなる群より選択されてもよい。ＰＣＤＦの例と
しては以下が挙げられるがこれらに限定されない： ６−メチル−１，３，８−トリクロロジベンゾフラン、 ８−メチル−１，３，６−トリクロロジベンゾフラン、 ６−エチル−１，３，８−トリクロロジベンゾフラン、 ６−プロピル−１，３，８−トリクロロジベンゾフラン、 ６−メチル−２，３，８−トリクロロジベンゾフラン、 ６−メチル−２，３，４，８−テトラクロロジベンゾフラン、 ８−メチル−１，３，７−トリクロロジベンゾフラン、 ８−メチル−１，２，４，７−テトラクロロジベンゾフラン、 ８−メチル−２，３，７−トリクロロジベンゾフラン、および ８−メチル−２，３，７−テトラクロロジベンゾフラン。
【００２７】 １つの実施形態では、２つの側方置換基を有する（「側方」置換基は、ジベン
ゾフランの２，３，７または８位にあり得る）ＰＣＤＦが、第２の抗エストロゲ
ン化合物と組み合わせて用いられる。好ましい実施形態では、６−ＭＣＤＦがタ
モキシフェンと組み合わせて、代表的ＰＣＤＦとして用いられ得る。別の好まし
い実施形態では、６−ｉ−プロピル−１，３，８−トリＣＤＦが、タモキシフェ
ンと組み合わせて用いられる。なお別の好ましい実施形態では、８−ＭＣＤＦが
、タモキシフェンと組み合わせて、代表的ＰＣＤＦとして用いられる。このＰＣ
ＤＦおよび第２の抗エストロゲン化合物は、実質的に５０：１〜１：５０、好ま
しくは２５：１〜１：２５、そしてより好ましくは、１０：１〜１：１０の重量
比で組み合わせられる。アルキルＰＣＤＦ：抗エストロゲンの最も好ましい比は
、１：１〜１：４〜４：１（ＰＣＤＦ：抗エストロゲン）である。
【００２８】 本発明はまた、エストロゲン依存性腫瘍の処置の方法を提供する。この方法は
、治療上有効な量のＰＣＤＦを第２の抗エストロゲン化合物（上記参照）と組み
合わせて、患者に投与する工程を包含する。このＰＣＤＦおよびこの抗エストロ
ゲン化合物は、同時にまたは引き続いて投与される。これらの化合物の同時投与
は、送達の好ましい方法である。しかし、送達が引き続く場合、最初に投与され
た化合物は、第２の化合物が送達される時点で、なお生物学的に活性であること
が好ましい。１つの実施形態において、ＰＣＤＦおよび抗エストロゲン化合物の
両方が経口的に送達される。それらはまた、例えば、腹腔内に投与されてもよい
。
【００２９】 本明細書において記載されるこれらの方法が決して包括される全てではなく、
そして特定の適用に適切なさらなる方法が当業者に明白である。さらに、この組
成物の有効量は、所望の影響を発揮することが公知の化合物に対する類似を通じ
て、さらに見積もられ得る。
【００３０】 以下の実施例は、例示の目的で提供され、そしていかなる様式でも本発明の範
囲を限定することを意図しない。
【００３１】 （実施例１） 雌性処女Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットをＨａｒｌａｎ（Ｈｏｕｓｔｏ
ｎ）より入手し、そして１０日間順応させ、自由に食餌および水に接近させ、そ
して１２時間 明／暗スケジュールで飼育した。乳房腫瘍を５０±３日齢のラッ
トにおいて、胃管栄養の単用量の２０ｍｇ ＤＭＢＡ（０．５ｍｌトウモロコシ
油中）を投与することにより誘導した。３０〜７５日後、腫瘍は、乳腺の導管（
ｄｕｃｔａｌ ｔｕｂｅ）における触診（ｐａｌｐｉｌａｔｉｏｎ）によって検
出され得た。しばしば、複数の腫瘍が、１つのラットにおいて発達した。腫瘍（
１つの場合）または最も大きな腫瘍（複数の場合）が小さなサイズ（５０〜１０
０ｍｍ3）に達したとき、ラットをトウモロコシ油単独（ビヒクルコントロール
）、ＰＣＤＦ、および第二の抗エストロゲン化合物、またはＰＣＤＦおよび第二
の抗エストロゲン化合物の同時処置での胃管栄養法により、２０日間、毎日処置
し、次いで２１日目に安楽死させる。腫瘍サイズをカリパスで測定し、そして体
積を式（長さ×幅×深さ）／６πにより算定し、そしてコントロール％として表
した。
【００３２】 ＰＣＤＦおよび第二の抗エストロゲン化合物の用量は、組み合わせて、癌の成
長の所望の阻害をもたらすのに十分な多さである。一般に、これらの化合物の各
々は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
【００３３】 投与されるＰＣＤＦ化合物は、以下のとおりであるが、これらに限定されない
： ６−メチル−１，３，８−トリクロロジベンゾフラン、 ８−メチル−１，３，６−トリクロロジベンゾフラン、 ６−エチル−１，３，８−トリクロロジベンゾフラン、 ６−プロピル−１，３，８−トリクロロジベンゾフラン、 ６−メチル−２，３，８−トリクロロジベンゾフラン、 ６−メチル−２，３，４，８−テトラクロロジベンゾフラン、 ８−メチル−１，３，７−トリクロロジベンゾフラン、 ８−メチル−１，２，４，７−テトラクロロジベンゾフラン、 ８−メチル−２，３，７−トリクロロジベンゾフラン、および ８−メチル−２，３，７−テトラクロロジベンゾフラン。
【００３４】 投与される第二の抗エストロゲン化合物は、トリフェニルエチレン化合物（す
なわち、タモキシフェン、トレミフェン、クロミフェン、ナホキシジン）、ヒド
ラゾン化合物（すなわち、アジド、４−ニトロ、および２，４−ジニトロフェニ
ルヒドラゾン）、ベンゾチオフェン（すなわち、ラロキシフェン）アロマターゼ
インヒビター（すなわち、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、レトロゾール
、およびアナストロゾール）、およびジヒドロナフタレン（すなわち、トリオキ
シフェンメシレート）であるが、これらに限定されない。
【００３５】 （実施例２） 雌処女Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットをＨａｒｌａｎ（Ｈｏｕｓｔｏｎ
）より入手し、そして１０日間順応させ、自由に食餌および水に接近させ、そし
て１２時間 明／暗スケジュールで維持した。乳房腫瘍を５０±３日齢のラット
において、胃管栄養による単用量の２０ｍｇ ＤＭＢＡ（０．５ｍｌトウモロコ
シ油中）を投与することにより誘導した。３０〜７５日後、腫瘍は、乳腺の導管
における触診によって検出され得た。しばしば、複数の腫瘍が、１つのラットに
おいて発達した。腫瘍（１つの場合）または最も大きな腫瘍（複数の場合）が小
さなサイズ（５０〜１００ｍｍ3）に達したとき、ラットをトウモロコシ油単独
（ビヒクルコントロール）、０．４ｍｇ／ｋｇ ６−ＭＣＤＦ、および０．４ｍ
ｇ／ｋｇタモキシフェン、または０．４ｍｇ／ｋｇ ６−ＭＣＤＦおよび０．４
ｍｇ／ｋｇタモキシフェンの同時処置での胃管栄養法により、２０日間、毎日処
置し、次いで２１日目に麻酔する。腫瘍サイズをカリパスで測定し、そして体積
を式（長さ×幅×深さ）／６πにより算定し、そしてコントロール％として表し
た。最後の注射の１週間後、ラットを窒息により安楽死させた。全ての腫瘍を摘
出し、計量し、そして裁断した。一部をＰＣＲ分析のために液体窒素中に凍結し
た；一部を組織病理学的分析のために１０％ホルマリン中に置いた；そして、大
部分をミクロソーム画分および原形質ゾル画分の調製のために即時にホモジナイ
ズした。肝臓を還流し、そして計量し、そして原形質ゾルおよびミクロソームを
前述のように調製した。
【００３６】 本研究の結果を表１に要約する。０．４ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、タモキシフ
ェン単独および６−ＭＣＤＦ単独の両方のみが、腫瘍体積を有意に阻害した（そ
れぞれ５８．５％および６６．４％の阻害）。
【００３７】
【表１】 表１．タモキシフェン単独（０．４ｍｇ／ｋｇ／日）、６−ＭＣＤＦ単独（０．
４ｍｇ／ｋｇ／日）、およびタモキシフェン＋６−ＭＣＤＦ（各０．４ｍｇ／ｋ
ｇ／日）での腫瘍体積または腫瘍重量の阻害パーセント。*Ｐ＜０．０５（ＡＮ
ＯＶＡおよび有意性についてのＤｕｎｃａｎの統計学検定を用いて、未処置コン
トロールに比較して）。
【００３８】 両薬物単独はまた、腫瘍重量を低下した；しかし、この阻害応答は有意ではな
かった。対照的に、タモキシフェン＋６−ＭＣＤＦで同時処置した動物において
は、乳房腫瘍体積および腫瘍重量の両方の有意な８６．２％および７８．０％の
阻害があった。表１に示す結果は、両薬物で同時処置した動物における腫瘍成長
が本質的にブロックされることを明らかに示す。さらに、これら化合物の単独ま
たは組み合わせでの処置は、体重にも器官重量にも影響せず、しかもこれらの組
織において明らかな組織学的変化を生じなかった。毒性ハロゲン化芳香族（例え
ばＴＣＤＤ）によるＣＹＰ１Ａ１依存性ＥＲＯＤ活性の誘導は、これらの化合物
への曝露の最も敏感な指標の１つであり、そして毒性とＥＲＯＤ誘導能との間に
優れた相関がある。代替置換ＰＣＤＦは、それらの低い毒性および肝臓ＥＲＯＤ
活性の誘発因子としての低い能力によって特徴づけられる。表１に要約する結果
は、タモキシフェン、６−ＭＣＤＦ、およびタモキシフェン＋６−ＭＣＤＦが、
肝臓ＥＲＯＤ活性を誘発しなかったことを示し、そしてこれは、６−ＭＣＤＦの
低い毒性と一致する。これらの結果は、６−ＭＣＤＦが、ＤＭＢＡ誘発ラット乳
房腫瘍における抗腫瘍原性活性を増強することを明らかに実証する。このことは
、タモキシフェン＋アルキルＰＣＤＦでの組み合わせ処置が乳癌の処置のための
新規でかつより有効な内分泌治療であることを示している。
【００３９】 （実施例３） 実施例３（表２および図１に要約する）は、ＤＭＢＡ誘発ラット乳房腫瘍モデ
ルにおける６−ＭＣＤＦおよびタモキシフェンの単独および組み合わせでの効果
を示す。
【００４０】 方法：正確な（Ｅｘａｃｔ）年齢の処女雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラッ
トに、５５日目の午後に、０．５ｍｌ／ラットのトウモロコシ油の容量で２０ｍ
ｇ／ラットの７，１２−ジメチルベンズアントラセン（ラット重約１６５ｇ、１
２０ｍｇ／ｋｇ ＤＭＢＡおよび３ｍｇ／ｋｇトウモロコシ油という結果となる
）を投与した。ラットを、トウモロコシ油（ビヒクル）、０．４ｍｇ／ｋｇ ６
−ＭＣＤＦ、０．４ｍｇ／ｋｇタモキシフェン、または０．４ｍｇ／ｋｇ ６−
ＭＣＤＦ＋０．４ｍｇ／ｋｇタモキシフェンの同時処置で２０日間、毎日、胃管
栄養法により処置し、次いで２１日目に安楽死させた。
【００４１】 （表２：ＤＭＢＡ誘発ラット乳房腫瘍モデルにおける６−ＭＣＤＦおよびタモ
キシフェンの単独および組み合わせでの効果）
【００４２】
【表２】 *ｐ＜０．０５** ｐ＜０．０１ ＡＮＯＶＡを用いて統計学的分析を行い、そしてＤｕｎｃａｎ Ｎｅｗ Ｍｕｌ
ｔｉｐｌｅ Ｒａｎｇｅ検定を使用して有意性を決定した。
【００４３】 図１は、腫瘍体積、および０．４ｍｇ／ｋｇ／日タモキシフェン、ＭＣＤＦ、
または同時処置の乳房腫瘍に対する効果を示す。
【００４４】 （実施例４） 実施例４（表３、４ならびに図２、３、および４に要約する）は、ＤＭＢＡ誘
発ラット乳房腫瘍モデルにおける低用量の６−ＭＣＤＦおよびタモキシフェンの
単独および組み合わせでの効果を示す。
【００４５】 方法：正確な（Ｅｘａｃｔ）年齢の処女雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラッ
トに、５５日目の午後に、０．５ｍｌ／ラットトウモロコシ油の容量で２０ｍｇ
／ラット７，１２−ジメチルベンズアントラセン（ラット重約１６５ｇ、１２５
ｍｇ／ｋｇ ＤＭＢＡおよび３ｍｇ／ｋｇトウモロコシ油を生じる）を投与した
。ラットを、トウモロコシ油（ビヒクル）、０．１、０．０５、および０．０２
５ｍｇ／ｋｇ ６−ＭＣＤＦ、０．１、０．０５、および０．０２５ｍｇ／ｋｇ
タモキシフェン、または０．１、０．０５、および０．０２５ｍｇ／ｋｇ ６−
ＭＣＤＦ＋０．１、０．０５、および０．０２５ｍｇ／ｋｇタモキシフェンの同
時処置で２０日間、毎日、胃管栄養法により処置し、次いで２１日目に安楽死さ
せた。
【００４６】 （表３：ＤＭＢＡ誘発ラット乳房腫瘍モデルにおける６−ＭＣＤＦおよびタモ
キシフェンの単独および組み合わせでの効果）
【００４７】
【表３】 データは平均±標準誤差で表した。* Ｐ＜０．０５ ＡＮＯＶＡおよびＤｕｎｃａｎ’ｓ Ｎｅｗ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｒａｎｇｅ検
定により統計学的分析を行った。
【００４８】 図２、３、および４は、腫瘍体積、および０．１、０．０５、および０．０２
５ｍｇ／ｋｇ／日タモキシフェン、ＭＣＤＦ、または同時処置の乳房腫瘍に対す
る効果を示す。
【００４９】 （表４：ＤＭＢＡ誘発ラット乳房腫瘍モデルの体重および器官重量における低
用量の６−ＭＣＤＦおよびタモキシフェンの単独および組み合わせでの効果）
【００５０】
【表４】 データは平均±標準誤差で表した。 器官重量を体重のパーセントとして表す。 有意差は観察されなかった。
【００５１】 タモキシフェン単独は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日の用量で腫瘍成長（重量および
体積）を有意に低下したが、一方、より低い用量（０．０５および０．０２５ｍ
ｇ／ｋｇ／日）は不活性であった。対照的に、６−ＭＣＤＦは、０．１および０
．０５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で抗腫瘍原性であったが、試験した最も低い用量（
０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日）では不活性であった。組み合わせ研究においては、
タモキシフェン＋６−ＭＣＤＦの重量等価用量を用いて、抗腫瘍原性剤としての
相互作用的な影響を決定した。表３および図４に示した結果は、全ての組み合わ
せが乳房腫瘍成長を有意に阻害することを示した。より重要なことには、化合物
の抗腫瘍原性低用量組み合わせ（タモキシフェン＋６−ＭＣＤＦ（各化合物０．
０２５ｍｇ／ｋｇ／日））は、個々に不活性である化合物の用量を用いた。この
データの統計学的分析は、このタモキシフェン（０．０２５ｍｇ／ｋｇ）＋６−
ＭＣＤＦ（０．０２５ｍｇ／ｋｇ）の相互作用が、ＤＭＢＡ誘発ラット乳房腫瘍
モデルにおいて乳房腫瘍成長を相乗的に阻害することを示した。これらの結果は
、６−ＭＣＤＦがＤＭＢＡ誘発ラット乳房腫瘍モデルにおいてタモキシフェンの
抗腫瘍原性活性を増強することを明らかに実証する。このことは、低用量のタモ
キシフェン＋低用量の６−ＭＣＤＦでの組み合わせ処置が、乳癌の処置のための
新規でかつより有効な内分泌療法であることを示している。さらに、これらのデ
ータは、この２つの化合物が極度に低い用量で、げっ歯類モデルにおいて腫瘍増
殖を相乗的にブロックすることを示す。効力を低下させることなくタモキシフェ
ンをこれらの低いレベルに低下させることにより、当該発明は、タモキシフェン
の有利な効果を維持し、そして子宮におけるタモキシフェンの腫瘍原性効果を最
小限とする。
【００５２】 （実施例５） 実施例５は、卵巣摘出ラットにおけるタモキシフェンおよび６−ＭＣＤの毎日
用量の骨の効果を示す。この卵巣摘出ラットは、骨粗鬆症のモデルとして使用さ
れる。現在の研究によって、骨の組織形態計測（Ｅｖａｎｓら（１９９６））ま
たはＸ線吸光度分析を用いて骨の無機質密度（Ｅｚａｗａ（１９９５））ならび
に骨の長さ、骨の重量および乾燥重量（Ｔａｋａｈａｓｈｉら（１９９６））が
測定される。１９７８年に、タモキシフェンが、卵巣摘出ラットの骨組織におけ
るエストロゲンアゴニストとして作用した（Ｔｕｒｎｅｒら（１９７８））が、
研究によって、タモキシフェンが循環運動をするラットにおいて何の効果も有さ
ないことが示される（Ｔａｋａｈａｓｈｉら（１９９６））。タモキシフェン、
ＭＤＣＦ、またはタモキシフェン＋ＭＣＤＦで処置されたラットの大腿を分析し
て、ＭＣＤＦの組織特異性抗エストロゲン性を決定した。
【００５３】 （方法）：９７日齢のラットを卵巣摘出した。約３週間後、ラットに２０日間
、トウモロコシ油（ビヒクル）、０．４ｍｇ／ｋｇ／日のタモキシフェン、０．
８ｍｇ／ｋｇ／日の６−ＭＣＤＦを経口投与するか、または毎日０．４ｍｇ／ｋ
ｇのタモキシフェン＋０．８ｍｇ／ｋｇの６−ＭＣＤＦの同時処置を行った。２
１日目にラットを安楽死させた。子宮を切除し、そして処理した後、左および右
の両方の大腿を切除し、そして長さをカリパスを用いて測定した。骨から筋肉全
てを弛緩させる安価なプロトコルが文献中に存在しなかったので、ＰＢＳ（ｐＨ
２．０）での４時間の洗浄を使用し、そして目に見えて骨に影響することなく、
結合組織を軟化させた。残った結合組織を除去した後、湿重量を秤量した。骨を
１３０℃で１２時間乾燥させた後、乾燥重量を秤量した。
【００５４】 （表５） （卵巣摘出Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、タモキシフェン（
０．４ｍｇ／ｋｇ）および６−ＭＣＤＦ（０．８ｍｇ／ｋｇ）の毎日用量の骨の
効果）
【００５５】
【表５】 平均±標準誤差として表現した値。 *コントロール処置と有意に異なる（ｐ＜０．０５）。
【００５６】 （実施例６） 実施例６は、卵巣摘出ラットにおけるタモキシフェンおよび６−ＭＣＤＦの毎
日用量の子宮の効果を示す。
【００５７】 （方法）：９７日齢のラットを卵巣摘出し、そして１１７日目から処置を始め
た。ラットに２０日間、トウモロコシ油（ビヒクル）、０．４ｍｇ／ｋｇ／日の
タモキシフェン、０．４ｍｇ／ｋｇ／日の６−ＭＣＤＦを経口投与するか、また
は０．４ｍｇ／ｋｇ／日のタモキシフェン＋０．４ｍｇ／ｋｇ／日の６−ＭＣＤ
Ｆの同時処置を、各処置群において５匹のラットを用いて行った。２１日目にラ
ットを安楽死させた。６−ＭＣＤＦによって、脾臓湿重量において、わずかであ
るが有意な増加が引き起こされた。
【００５８】 （表６） （卵巣摘出Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、タモキシフェン（
０．４ｍｇ／ｋｇ）および６−ＭＣＤＦ（０．４ｍｇ／ｋｇ）の毎日用量の子宮
の効果）
【００５９】
【表６】 *コントロールと有意に異なる（ｐ＜０．０５）。 **コントロールと有意に異なる（ｐ＜０．０５）。
【００６０】 （実施例７） 実施例７は、タモキシフェン、ＭＣＤＦでの処置および同時処置の、体重およ
び器官重量に対する効果を示す。
【００６１】 （方法）：投与溶液を調製するための手順は、以下のようである：ＭＣＤＦは
、溶解するために穏やかな加熱を要し、そしてタモキシフェンは、エタノール（
最終容量５％）中に溶解し、次いでトウモロコシ油に添加することを要する。こ
のエタノールを穏やかな空気流にてエバポレートさせる。まず、タモキシフェン
用量のためのトウモロコシ油を、沸騰する水浴にて加熱し、そして冷却させた。
次いで、ＭＣＤＦ単独用のＭＣＤＦおよびＴＡＭ±ＭＣＤＦ用のＭＣＤＦの両方
を秤量し、そして適切な量のトウモロコシ油中に加熱しながら溶解させた。コン
トロールビヒクルおよびＭＣＤＦビヒクルのために、エタノールを添加し（５％
ｖ／ｖ）、次いでエバポレートさせた。タモキシフェン処置およびＴＡＭ±ＭＣ
ＤＦの両方のためのタモキシフェンを、エタノール中に溶解した。適切なトウモ
ロコシ油ビヒクルに（タモキシフェンについては、予熱したトウモロコシ油に、
そしてＴＡＭ±ＭＣＤＦについては、ＭＣＤＦをふくむトウモロコシ油に）それ
ぞれからのアリコートを添加し、次いでこのエタノールをエバポレートさせた。
【００６２】 （表７） （体重および器官重量に対する処置の効果）
【００６３】
【表７】 （実施例８） 実施例８（表８および表９ならびに図５および図６）は、卵巣摘出ラットにお
ける、タモキシフェンおよび６−ＭＣＤＦの毎日用量の子宮の効果を示す。
【００６４】 表８および図５について、９７日齢のラットを卵巣摘出した。約３週間後、ラ
ットに２０日間、トウモロコシ油（ビヒクル）、０．４ｍｇ／ｋｇ／日のタモキ
シフェン、０．８ｍｇ／ｋｇ／日の６−ＭＣＤＦを経口投与するか、または毎日
０．４ｍｇ／ｋｇのタモキシフェン＋０．８ｍｇ／ｋｇの６−ＭＣＤＦの同時処
置を行った。２１日目にラットを安楽死させた。
【００６５】 （表８） （卵巣摘出Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるタモキシフェン（０
．４ｍｇ／ｋｇ）および６−ＭＣＤＦ（０．８ｍｇ／ｋｇ）の毎日用量の子宮の
効果）（子宮アッセイにおける処置の効果）
【００６６】
【表８】 図５Ａ、５Ｂおよび５Ｃは、タモキシフェン、ＭＤＣＦでの処置および同時処
置による子宮ペルオキシダーゼ活性（核抽出物）を示す。
【００６７】 表９ならびに図６Ａおよび６Ｂについて、正確な年齢の処女の雌性Ｓｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、５５日目の午後に、２０ｍｇ／ラットの７，１２
−ジメチルベンズアントラセンを容量０．５ｍｌ／ラットのトウモロコシ油中に
て投与した（ラットの重さは約１６５ｇであり、結果として１２０ｍｇ／ｋｇ
ＤＭＢＡおよび３ｍｇ／ｋｇトウモロコシ油になる）。ラットに毎日２０日間、
トウモロコシ油（ビヒクル）、０．４ｍｇ／ｋｇの６−ＭＣＤＦ、０．４ｍｇ／
ｋｇのタモキシフェンで処置するか、または０．４ｍｇ／ｋｇの６−ＭＣＤＦ＋
０．４ｍｇ／ｋｇのタモキシフェンの同時処置を、強制栄養法にて与え、次いで
、２１日目を安楽死させた。
【００６８】 （表９） （体重および器官重量に対する処置の効果）
【００６９】
【表９】 図６Ａおよび６Ｂは、タモキシフェン、ＭＣＤＦによる処置、および同時処置
による子宮体重を示す。
【００７０】 （参考文献）
【００７１】
【表１０】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、腫瘍体積、およびタモキシフェン、ＭＣＤＦ、または同時処置での処
置の効果を示す。
【図２】 図２は、腫瘍体積、およびタモキシフェンでの処置の効果を示す。
【図３】 図３は、腫瘍体積、およびＭＣＤＦでの処置の効果を示す。
【図４】 図４は、腫瘍体積、ならびにタモキシフェンおよびＭＣＤＦでの同時処置の効
果を示す。
【図５Ａ】 図５Ａは、タモキシフェン、ＭＣＤＦ、および同時処置の処置での子宮ペルオ
キシダーゼ活性を示す。
【図５Ｂ】 図５Ｂは、タモキシフェン、ＭＣＤＦ、および同時処置の処置での子宮ペルオ
キシダーゼ活性を示す。
【図５Ｃ】 図５Ｃは、タモキシフェン、ＭＣＤＦ、および同時処置の処置での子宮ペルオ
キシダーゼ活性を示す。
【図６Ａ】 図６Ａは、タモキシフェン、ＭＣＤＦ、および同時処置の処置での子宮重量を
示す。
【図６Ｂ】 図６Ｂは、タモキシフェン、ＭＣＤＦ、および同時処置の処置での子宮重量を
示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ Ｃ０７Ｄ 307/91 Ｃ０７Ｄ 307/91 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C037 SA03 4C084 AA17 MA02 NA05 NA14 ZB261 ZB262 ZC111 ZC112 ZC751 4C086 AA01 AA02 BA05 MA02 MA04 MA10 NA05 NA14 ZB26 ZC11 ZC75 4C206 AA01 AA02 FA23 MA02 MA04 MA13 NA05 NA14 ZB26 ZC11 ZC75

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 エストロゲン依存性腫瘍の成長を阻害する方法であって、該
    方法は、そのような処置を必要とする患者に、増強された、治療上有効な量の以
    下の式の第１の化合物： 【化１】 ならびに治療上有効な量の第２の化合物を投与する工程を包含し： ここで、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6およびＲ8、またはＲ2、Ｒ4、Ｒ6およびＲ8は、個別に
    かつ独立して、水素、または塩素、フッ素および臭素、ならびに直鎖もしくは分
    枝鎖の１〜４個の炭素のアルキル基からなる群から選択される置換基であり、該
    第１の化合物は、少なくとも１つのアルキル置換基および少なくとも２つのハロ
    ゲン置換基を有し：そして 該第２の化合物は、トリフェニルエチレン抗エストロゲン、アロマターゼイン
    ヒビター、抗エストロゲンヒドラゾン、抗エストロゲンベンゾチオフェンおよび
    抗エストロゲンジヒドロナフタレンからなる抗エストロゲンの群から選択される
    、方法。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の方法であって、ここで、前記第２の化合物
    が、タモキシフェン、トレミフェン、クロミフェン、ナホキシジンおよびヒドロ
    キシタモキシフェンからなるトリフェニルエチレン抗エストロゲンの群から選択
    される、方法。
  3. 【請求項３】 前記第２の化合物がタモキシフェンである、請求項１に記載
    の方法。
  4. 【請求項４】 前記第１の化合物のハロゲンが塩素である、請求項３に記載
    の方法。
  5. 【請求項５】 前記第１の化合物の前記ハロゲン置換基が、塩素、臭素およ
    びフッ素からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記第１の化合物の前記アルキル置換基が、メチル、エチル
    およびプロピルからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記第１の化合物が、６−メチル−１，３，８−トリクロロ
    ジベンゾフランである、請求項３に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記第１の化合物が、８−メチル−１，３，６−トリクロロ
    ジベンゾフランである、請求項３に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記第１の化合物が、６−ｉ−プロピル−１，３，８−トリ
    クロロジベンゾフランである、請求項３に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 請求項３に記載の方法であって、ここで前記第１の化合物
    が、 ６−メチル−１，３，８−トリクロロジベンゾフラン、 ８−メチル−１，３，６−トリクロロジベンゾフラン、 ６−エチル−１，３，８−トリクロロジベンゾフラン、 ６−プロピル−１，３，８−トリクロロジベンゾフラン、 ６−メチル−２，３，８−トリクロロジベンゾフラン、 ６−メチル−２，３，４，８−テトラクロロジベンゾフラン、 ８−メチル−１，３，７−トリクロロジベンゾフラン、 ８−メチル−１，２，４，７−テトラクロロジベンゾフラン、 ８−メチル−２，３，７−トリクロロジベンゾフラン、および ８−メチル−２，３，７−テトラクロロジベンゾフラン、 からなる群から選択される、方法。
  11. 【請求項１１】 増強された、治療上有効な量の以下の式の第１の化合物： 【化２】 および治療上有効な量の第２の化合物を含む薬学的組合せであって、 ここで、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6およびＲ8、またはＲ2、Ｒ4、Ｒ6およびＲ8は、個別に
    かつ独立して、水素または塩素、フッ素および臭素、ならびに直鎖もしくは分枝
    鎖の１〜４個の炭素のアルキル基からなる群から選択される置換基であり、該第
    １の化合物は、少なくとも１つのアルキル置換基および少なくとも２つのハロゲ
    ン置換基を有し：そして 該第２の化合物は、トリフェニルエチレン抗エストロゲン、アロマターゼイン
    ヒビター、抗エストロゲンヒドラゾン、抗エストロゲンベンゾチオフェンおよび
    ジヒドロナフタレンからなる抗エストロゲンの群から選択される、薬学的組合せ
    。
  12. 【請求項１２】 請求項１１に記載の薬学的組合せであって、ここで、前記
    第２の化合物が、タモキシフェン、トレミフェン、クロミフェン、ナホキシジン
    およびヒドロキシタモキシフェンからなるトリフェニルエチレン抗エストロゲン
    の群から選択される、方法。
  13. 【請求項１３】 前記第２の化合物がタモキシフェンである、請求項１１に
    記載の薬学的組合せ。
  14. 【請求項１４】 前記第１の化合物のハロゲンが塩素である、請求項１３に
    記載の薬学的組合せ。
  15. 【請求項１５】 前記第１の化合物の前記ハロゲン置換基が、塩素、臭素お
    よびフッ素からなる群から選択される、請求項１３に記載の薬学的組合せ。
  16. 【請求項１６】 前記第１の化合物の前記アルキル置換基が、メチル、エチ
    ルおよびプロピルからなる群から選択される、請求項１３に記載の薬学的組合せ
    。
  17. 【請求項１７】 前記第１の化合物が、６−メチル−１，３，８−トリクロ
    ロジベンゾフランである、請求項１３に記載の薬学的組合せ。
  18. 【請求項１８】 前記第１の化合物が、８−メチル−１，３，６−トリクロ
    ロジベンゾフランである、請求項１３に記載の薬学的組合せ。
  19. 【請求項１９】 前記第１の化合物が、６−ｉ−プロピル−１，３，８−ト
    リクロロジベンゾフランである、請求項１３に記載の薬学的組合せ。
  20. 【請求項２０】 請求項１３に記載の薬学的組合せであって、ここで前記第
    １の化合物が、 ６−メチル−１，３，８−トリクロロジベンゾフラン、 ８−メチル−１，３，６−トリクロロジベンゾフラン、 ６−エチル−１，３，８−トリクロロジベンゾフラン、 ６−プロピル−１，３，８−トリクロロジベンゾフラン、 ６−メチル−２，３，８−トリクロロジベンゾフラン、 ６−メチル−２，３，４，８−テトラクロロジベンゾフラン、 ８−メチル−１，３，７−トリクロロジベンゾフラン、 ８−メチル−１，２，４，７−テトラクロロジベンゾフラン、 ８−メチル−２，３，７−トリクロロジベンゾフラン、および ８−メチル−２，３，７−テトラクロロジベンゾフラン、 からなる群から選択される、薬学的組合せ。
  21. 【請求項２１】 請求項１７に記載の薬学的組合せであって、ここで、前記
    第１の化合物の量が、約１〜５０重量部の範囲であり、そして前記第２の化合物
    の量が、約１〜５０重量部の範囲である、薬学的組合せ。
  22. 【請求項２２】 請求項１７に記載の薬学的組合せであって、ここで、前記
    第１の化合物の量が、約１〜１０重量部の範囲であり、そして前記第２の化合物
    の量が、約１〜１０重量部の範囲である、薬学的組合せ。
  23. 【請求項２３】 請求項１７に記載の薬学的組合せであって、ここで、前記
    第１の化合物の量が、約１〜５重量部の範囲であり、そして前記第２の化合物の
    量が、約１〜５重量部の範囲である、薬学的組合せ。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007516155A (ja) * 2003-10-14 2007-06-21 カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ エストロゲン活性を有する（３ｒ，４ｒ）−トランス−３，４−ジアリールクロマン誘導体
JP2011500849A (ja) * 2007-10-26 2011-01-06 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド エストロゲン受容体に対して活性を有する縮合化合物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7709520B2 (en) 2000-10-06 2010-05-04 The Texas A&M University System Diindolylmethane and C-substituted diindolylmethane compositions and methods for the treatment of multiple cancers
CN1318411C (zh) * 2005-03-21 2007-05-30 中国海洋大学 氢化轮枝霉酮类化合物及其制备方法和用途
US9517240B2 (en) 2006-09-26 2016-12-13 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for cancer prevention and treatment
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Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4656187A (en) * 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
US5516790A (en) * 1989-01-23 1996-05-14 Texas A&M University System Technology Licensing Office Synthesis and application of alkyl-substituted dibenzofurans as antitumorigenic agents
US5604248A (en) * 1994-05-05 1997-02-18 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007516155A (ja) * 2003-10-14 2007-06-21 カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ エストロゲン活性を有する（３ｒ，４ｒ）−トランス−３，４−ジアリールクロマン誘導体
JP2011500849A (ja) * 2007-10-26 2011-01-06 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド エストロゲン受容体に対して活性を有する縮合化合物

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