BG66128B1

BG66128B1 - Фармацевтичен състав и използването му за терапевтичен контрол на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан

Info

Publication number: BG66128B1
Application number: BG106584A
Authority: BG
Inventors: Klaus Diedrich; Wolfgang KUEPKER; Juergen Engel; Hilde Riethmueller-Winzen; Ricardo Felberbaum
Original assignee: Zentaris Ag
Priority date: 1999-09-23
Filing date: 2002-04-05
Publication date: 2011-06-30
Also published as: PL201898B1; KR20020035879A; RU2255759C2; ZA200201374B; EP1214086A2; NO20021430L; JP2012051920A; HK1049117A1; BR0014198A; PL353244A1; CA2383510A1; CN101045155A; AU769482B2; CN1376070A; UA73956C2; TR200200738T2; IL148185A0; NZ534836A; HUP0202741A2; NO331198B1

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав за терпевтичен контрол на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан, съдържащ LHRH антагонист, избран от група, състояща се от центрореликс, тевереликс, ганиреликс, андит, абареликс и озареликс и по избор едно или повече активни вещества, избрани от контрацептив, нестероидно противоревматично средство, аналгетик, андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон или комбинации.

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав и до неговото използване за терапевтичен контрол на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан.

Ендометриозата е една от най-често срещаните диагностицирани патологични случаи сред пациентите с гинекологични заболявания. Например, между 10% и 25% от жените с гинекологични симптоми в Англия и САЩ заболяват. Обикновено клиничната диагноза се поставя чрез лапароскопско наблюдение на хеморагични и фиброзни фокуси в органите на тазовата област. Ектопичната ендометриална тъкан реагира на хормоните на яйчниците, подлагайки се на циклични промени. Цикличното кървене от ендометриалното отлагане допринася за локална възпалителна реакция. Ендометриозата най-общо засяга жените в годините на тяхната детеродна дейност, като обхвата на разпространение е най-малко 1% (виж, Shaw, R. W. (1993), An Atlas of Ендометриоза. The Parthenon Publishing Group).

Ендометриозата обикновено се класифицира като ендометриоза (генитална) интерна (аденомиоза), ендометриоза генитална екстерна и извън генитална ендометриоза.

Хронична тазова болка може да се появи във връзка както с ендометриоза, така и като независимо заболяване.

Запушване на фалопиевата тръба (FTO) е сравнително често заболяване и с това се обясняват до 20 % от случаите със стерилитет на фалопиевата тръба (виж, Winfield, A. С. et al., Apparent cornual occlusion in hysterosalpingography: Reversal by glucagon. AJR At J Roentgenol 1982; 139:525 527).

Предшестващо състояние на техниката

Sampson предполага, че менструалното течение и последващо имплантиране на ендометриална тъкан от страна на перитонеума, води до ендометриоза (Sampson, J. А. (1927), Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of the endometrial tissue into the peritoneal cavitiy. At. J. Obstet. Gynecol., 14, 422].

Няколко етиологични фактори могат да бъдат включени в патогенезата на ендометриозата: Dmowski et al. предполагат, че генетични и имунологични фактори водят до ендометриоза [Dmowski, W. Р., Steele, R. W. and Baker, G. F. (1981). Deficient cellular immunity in endometriosis. At. J. Obstet. Gynecol., 141, 377]

Показана е васкуларна и лимфатична емболизация на различни места, което обяснява (рядкото) откриване на ендометриоза извън перитонеалната кухина, например кожа, бял дроб, бъбреци.

Клетки, които покриват мюлеровия канал, възникват от примитивни клетки, които диференцират в перитонеални клетки и в клетките на повърхността на яйчниците. Предполага се, че тези зрели клетки претърпяват де-диференциация обратно до техния основен източник и след това се трансформират в ендометриални клетки [Levander, G. (1941), Bone formation by induction. An experimental study. Arch. Klin. Chir., 202,497].

Дисменорея, остра или хронична тазова болка, диспареуния и стерилност са най-често съобщаваните клинични симптоми.

FTO представлява хетерогенна група с подчертана патология, предварително вътрешно запушване, или външна компресия от естроген-чувствителни разстройства, като например, ендометриоза, аденомиоза, ендосалпингеоза и миома. FTO най-често се диагностицира чрез хистеросалпингография, освен чрез лапароскопия.

Първата алтернатива за лечение включва лапароскопско отстраняване на ендометриозни лезии. Тази процедура може да бъде последвана от лечение с даназол, или агонист на LHRH (в продължение на период от шест месеца). Жени, лекувани с даназол са имали стомашночревни и чернодробни разстройства, също така и тежки андрогенни странични ефекти.

От теоретична гледна точка за лечение на ендометриоза и миома на матката е предложено да се използва директна супресия чрез прилагане на антагонист на LHRH за намаляване на времето на лечение и по-бързо подобряване на субективните симптоми [Th. Reissmann et al. Human Reproduction vol. 10 No. 8 pp. 1974-1981, (1995)].

66128 Bl

По-късно Hodgen предлага в САЩ патент 5,658,884 режим за терапевтичен контрол на гонадо-зависимо състояние чрез намаляване на доставката на естроген посредством прилагане на антагонист на GnRH за дълъг период от време в продължение на 6 месеца, или по-дълго в количество, ефективно да инхибира пролиферация на ендометриална тъкан, без да се спира по същество продукцията на ендогенен естроген. За тази цел, Hodgen предлага такъв режим, или доза от антагонист на GnRH, при който за 24 h се достига ниво на серумен естрадиол в диапазона от около 25 до 50 и за предпочитане от 35 до 45 pg/ ml. Освен това, Hodgen не описва нива на серумен естрадиол, колебаещи се между 50 pg/ml и 75 pg/ml. Още повече, Hodgen в САЩ патент 5,658,884 предлага само непрекъснато дълготрайно лечение (дневно, или периодично, като последното означава седмично, или месечно прилагане), но не и лечение, индуцирано за кратък период от време, от 4 до 12 седмици. Hodgen не описва също така каквато и да е комбинирана терапия, включваща антагониста на GnRH при лечението на ендометриоза. Лечението се описва само за маймуни и включва провеждането на скъп и повтарящ се прогестеронов тест за осигуряване в рамките на 24 h на средно ниво на серумен естрадиол от 30 до 50 pg/ml.

WO 1997/027863 Al разкрива комбиниран фармацевтичен препарат, съдържащ LHRH антагонист, например, антид и цетрореликс и антиестрогени. Споменатите антиестрогени притежават тьканно селективен естрогенен ефект. Разкрито е и използването на комбинирания фармацевтичен препарат за лечение на гинекологични разстройства, по-специално ендометриоза и миоми.

WO 1998/055470 А1 разкрива комбинирана терапия на LHRH антагонист с различни други активни средства като естрогени и контрацептивни средства за лечение на полов хормон и други състояния като ендометриоза и миоми.

Следователно, ефективна лекарствена терапия трябва незабавно да ограничи извънматочната ендометриална тъкан, която се появява след хирургичната лапароскопска намеса. Времетраенето на терапия трябва да е само от 4 до 12 седмици, без появата на каквито и да е симптоми, свързани главно с недостиг на хормони и обра зуване на овариални кисти.

LHRH антагонистите упражняват пряка атака върху хормоналната супресия и следователно доброкачествените гинекологични тумори, такива като маточни фибрози, намаляват за кратък период от време [Human Reproduction, 1998, В].

Техническа същност на изобретението

Настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави, съдържащи антагонист на LHRH, подходящи за терапевтичен контрол на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан.

Чрез прилагането на тези фармацевтични състави се постига подобряване, което се състои в:

- незабавно ограничаване на ектотопичната ендометриална тъкан;

- незабавно спиране на симптомите, например силна болка, хронична тазова болка и дисменорея;

- предпазване от каквото и да е развитие на болестта;

- отстраняване на симптомите, свързани с недостиг на хормони;

- предпазване от образуване на овариални кисти, деминерализация на костите, както и стомашно-чревни, или хепатитни нарушения, като използването започва от първия до третия ден от цикъла. По време на използването на фармацевтичния състав, съдържащ антагониста на LHRH нивата на концентрация на серумния естрадиол се запазват между 35 microg/ml и 80 microg/ml, за предпочитане между 45-75 microg/ ml, по за предпочитане между 50-75 microg/ml. Антагонистът на LHRH се прилага само от 4 до 12 седмици (използване, индуцирано за кратък период от време), или чрез ежедневно, едноседмично, или месечно използване. Съгласно настоящото изобретение, след използването, индуцирано за кратък период от време, се осигурява използването и на контрацептив, нестероиден, противоревматичен, аналгетичен андрогенен, но различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон, или всяка тяхна комбинация.

Терапевтичното лечение на извънматочна ендометриална тъкан с антагониста на LHRH започва в менструалния цикъл от първия до тре

66128 Bl тия ден. Преди началото на използване на фармацевтичния състав, съдържащ антагониста на LHRH, се поставя диагноза чрез лапароскопия.

В случаите на силна болка, използването на състава, съдържащ антагониста на LHRH, може да започне без да се прави предварителна лапароскопия.

Терапията ще продължи докато изчезнат клиничните симптоми на болестта и повече не се наблюдава пролиферация на ендометриума. Поради пряката атака на супресия на гонадотропните LH и FSH, както и на стероидните полови хормони естрадиол и прогестерон, се преустановява по-нататъшна пролиферация на ендометриума. Доброкачествените тумори, или други лезии, зависими от стероидни полови хормони, подобни на ендометриозата, намаляват в рамките на четири до двадесет седмици от терапията. Тъй като терапията не се извършва за кратък период от време, не се развиват и овариални кисти.

Освен това, не се наблюдават симптоми, свързани с недостиг на хормони, ако стойностите на естрадиола се поддържат в обхвата на ранната фоликулярна фаза от 35 до 80 microg/ml, за предпочитане между 45-75 microg/ml, още по за предпочитане между 50-75 microg/ml, без по-нататъшно увеличаване, или намаляване. Не е необходимо титруване на дозата от антагониста на LHRH, например чрез контролиране на скъпо струващия прогестеронов тест.

Следователно, съгласно настоящото изобретение, подобряването на метода за терапевтичен контрол на извънматочна пролиферация на ендометриалната тъкан чрез използването на фармацевтични състави, съдържащи антагониста на LHRH обхваща:

- незабавно ограничаване на ектопична ендометриална тъкан;

- отстраняване на симптоми, свързани с недостиг на хормони;

- предпазване от образуване на овариални кисти, деминерализация на костите, както и стомашно-чревни, или хепатитни нарушения, като терапията започва от първия до третия ден от цикъла и се поддържат стойности от нива на естрадиола в ранната фоликулярна фаза през цялото време на лечението, чрез използване на фармацевтичния състав на антагониста на

LHRH, където антагонистът е избран от групата, състояща се от цетрореликс, тевереликс, ганиреликс, антид, или абареликс. Антагонистът също така може да бъде антагонист на LHRH D-63153 (Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-DHci-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2), както се описва в немската патентна заявка № 199 11 771.3, подадена на 11 март, 1999 година.

Фармацевтичният състав, съдържащ антагониста на LHRH може да се използва от 4 до 12 седмици, със седмична доза от 3 до 10 mg на седмица, или от 4 до 12 седмици с дневна доза от 0.25 mg до 0.5 mg/ден.

Възможно е също така, фармацевтичният състав, съдържащ антагониста на LHRH да се дава от 4 до 12 седмици с месечна доза от 12 до 40 mg на месец.

При повторно терапевтично лечение, фармацевтичният състав, съдържащ антагониста на LHRH, се дава от 4 до 12 седмици и лечението се повтаря два, или три пъти в годината, като повторното лечение не започва веднага след лечението, индуцирано за кратък период от време. Обикновено периодът от време седмици, или месеци, през който не се използва фармацевтичния състав, съдържащ антагониста на LHRH, е времето между края на използването на фармацевтичния състав, индуцирано за кратък период от време и началото на повторното използване на фармацевтичния състав.

За да се демонстрира възможността за поддържане на ниска естрадиолова секреция, при регулираното използване на фармацевтичния състав, съдържащ антагонист на LHRH, така че да се наблюдава терапевтична супресия без изчезване на симптомите, на девет пациенти с потвърдена ендометриоза се дава 3 mg цетрореликс ацетат подкожно, който се прилага седмично в рамките на 8 седмици. Когато състоянието на пациентите е отлично и когато липсват всякакви горещи пристъпи, или други симптоми и когато не се наблюдава развитие на болестта, което се потвърждава от втора лапароскопия, средната стойност от концентрациите на серумния естрадиол се колебае между 37 pg/ml и 64 pg/ml, за предпочитане между 45-75 pg/ml, още по за предпочитане между 50-75 pg/ml. Хистологичните биопсии не показват пролиферация на ендометриума и не се образуват овариални кисти в края на използването на фарма

66128 Bl цевтичния състав.

Фигура 1 показва постоянната супресия на естрадиол до стойности за ранна фоликулярна фаза (диапазон от 37 pg/ml до 80 pg/ml, за предпочитане между 45-75 pg/ml, още по за предпочитане между 50-75 pg/ml, получени при пациенти с ендометриоза при седмична доза от 3 mg цетрореликс в продължение на 8 седмици. Получена е бърза и продължителна супресия на нивата от естрадиол без каквито и да е сигнали за болестни симптоми, свързани с недостиг на естрадиол и без пролиферация на ендометриума.

Фигура 2 показва нивата на серумния естрадиол след използване на цетрореликс със седмична доза от 1 mg, респективно 3 mg веднъж седмично. Нивата на серумния естрадиол са между около 37 pg/ml - 80 pg/ml, за предпочитане между 45-75 pg/ml, още по за предпочитане между 50-75 pg/ml.

Пациентът с ендометриоза с характерна симптоматична болка страда от хронично заболяване. Хирургичните методи по отношение на лечебна терапия както и лекарствената терапия при пациентите за потискане на секрецията на стероидните полови хормони водят само до временно подобрение. Честотата на повтаряне на заболяването е много висока и е около 70% в рамките на 5 години след завършване на терапията (Schweppe, 1999).

В същото време радикалната хирургична терапия и потискането на естрогенна секреция водят до значителни странични ефекти. Радикалната хирургична терапия, в смисъл на хистеректомия с билатерална аднекстомия, не е адекватна терапия за по-младите жени в предменопауза. Хроничната липса на естроген води до следните вегетативни симптоми: пристъпи на горещина, изпотяване, изсушаване на вагината, депресивни настроения, а също така се запазва и рискът от остеопороза. Алтернативната терапия със синтетичното стероидно съединение Danazol може да доведе до симптоми, характерни за вторични мъжки полови белези поради андрогенния ефект.

Целта на лекарствената терапия при пациенти с ендометриоза със симптоматична болка е да се постигне лечение, което да не е съпроводено със странични ефекти, особено да се отстранят негативните ефекти от потискане на естрогена и лечение, което да е с продължителен ефект след приключване на терапията. Специфичният фармакологичен начин на действие на антагониста на LHRH, води до нови възможности за лечение на ендометриозата.

Седмичното прилагане на адекватна доза от фармацевтичния състав на база антагонист на LHRH, например 3 mg Цетротид® подкожно/ седмица, за период от осем седмици, води до контролирана супресия на естрогенната секреция, така че да се получат серумни концентрации около 35 pg/ml и около 80 pg/ml, за предпочитане между 45-75 pg/ml, а още по за предпочитане между 50-75 pg/ml. В този диапазон на серумна концентрация не възникват вегетативни симптоми. Може също така да се избегне и развитието на остеопороза. Симптоматичната болка ще бъде потисната ефективно във всички етапи на заболяването (rAFS i-IV). В етапи rAFS I-II се отбелязва клинична регресия на заболяването, в смисъл на намаляване на имплантационната област (Felberbaum et al., 2000).

В предпочитан вариант на изпълнение на това изобретение след този период на лечение от 8 до 12 седмици, пациентът може да взема контрацептив, за предпочитане перорален контрацептив, за предпочитане заедно с гестагенни компоненти, ако липсва желание за бременност. В тази връзка трябва да се споменат комбинации Lynestronol 2 mg с 0.04 mg етинилестрадиол, или 2.5 mg Lynestronol с 0.05 mg етинилестрадиол (например, Yermonil®, Lynratiopharm-Sequenz®).

Може да се използва също така комбинирана терапия с андрогени, различни от 17-алфаалкил заместени тестостерони, такива като даназол, след краткотрайна индукция с антагониста на LHRH, или самостоятелно, или в комбинация с нестероидни противоревматични средства и/ или аналгетици. Един пример за подходящ андроген е halotestin® (флуоксимстерон).

Използването на контрацептив, за предпочитане перорален контрацептив, съдържащ предимно гестагени, трябва да продължи индивидуално, докато продължава усещането за типична болка. В тази фаза пациентката ще има относително слабо менструално кървене като ефект от гестагенния компонент на този контрацептив, за предпочитане перорален контрацептив. Също така, по-специално като защита за критичните предменструални и менструални дни, по отно

66128 Bl шение на чувството за болка в този период може да се прилага едновременно лечение с подходящи нестероидни противоревматични препарати, например, диклофенак, ибупрофен, индометацин, производни на оксикама, или ацетилсалицилова киселина. Може също така да се използва аналгетик като флупиртинмалеат (Katadolon®).

Ако по-нататък симптомите на болка продължават по време на комбинираната терапия с гестагенни контрацептиви, за предпочитане е да се повторят предимно пероралните контрацептиви, дневна, седмична, или месечна терапия с адекватна доза от антагонист на LHRH. Ако пациентът не чувства никаква болка, лечението може да се смени с гестагенен контрацептив, предимно перорален контрацептив едновременно в комбинация с подходящи нестероидни противоревматични лекарствени средства, или аналгетици.

Тази терапия, при която периодично се използва фармацевтичен състав, съдържащ антагониста на LHRH, води до ново и променено, без ограничения лечение, без странични ефекти и намалява значително претоварването на пациента вследствие лечението.

Ето защо, настоящото изобретение осигурява фармацевтични състави на база антагонист на LHRH, които са подходящи за терапевтичен контрол на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан, хронична тазова болка и запушване на фалопиевите тръби, които могат да бъдат:

a) състави на ацетатна сол в концентрация от 1 mg/1 ml, или по-ниска, където прахът може да бъде разтворен във вода за инжекция (Wfl), или в глюконова киселина (GA);

b) състави на ацетатна сол в концентрация от 1.5 mg/1 ml до 5.0 mg/1 ml, за предпочитане 2.5 mg/1 ml, където прахът може да бъде разтворен във вода за инжекция (Wfl), или в глюконова киселина (GA);

c) състави на памоатна сол в концентрация от 10 mg/1 ml до 30 mg/1 ml, за предпочитане 15 mg/1 ml, където лиофилизираният прах може да бъде разтворен в глюконова киселина (GA), или във вода за инжектиране (Wfl).

Съгласно един вариант на изпълнение от настоящото изобретение се осигурява използване на фармацевтичния състав, споменат по-горе, за терапевтично лечение на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан, хронична та зова болка и запушване на фалопиевата тръба (FTO), което включва използване на антагонист на LHRH за лечение, индуцирано за кратък период от време от около 4 до 12 седмици, след което използването на антагониста спира, което означава, че използването може да бъде между около 28 до около 84 дни, или от около 1 до около три месеца.

Подходящи ексципиенти и лекарствени форми, например, са описани от КН. Bauer, КН. Fromming and С. Fuhrer, Lehrbueh der Pharmazeutischen Technologie, 6^th edition, Stuttgart 1999, страници 163-186 (ексципиенти) и страници 227386 (лекарствени форми, включени тук в справката.

Фармацевтичните състави на антагониста LHRH могат да бъдат приложени, например, подкожно (s.c.), интрамускулно (i.m.), или чрез инхалация. Средствата, избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, нестероидно противоревматично средство, аналгетик, андроген, различен от 17алфа-алкил заместен тестостерон, или всяка тяхна комбинация, могат да бъдат приложени, както е известно от нивото на техниката (виж, например, немската, европейската, или САЩ фармакопея), за предпочитане перорално, или чрез инхалация.

Съгласно един аспект от настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където антагонистът на LHRH се прилага така, че нивото на серумната естрогенна концентрация е между около 35 pg/ml и около 80 pg/ml, за предпочитане между около 45-75 pg/ml, по за предпочитане около 50-75 pg/ml.

Съгласно друг аспект от настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с антагониста на LHRH, следва прилагане на контрацептив, за предпочитане перорален контрацептив.

Съгласно друг аспект от настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с антагониста на LHRH, следва прилагане на нестероидно противоревматично средство.

Съгласно друг аспект от настоящото изо

66128 Bl бретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с антагониста на LHRH, следва прилагане на аналгетик.

Съгласно друг аспект от настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с антагониста на LHRH, следва прилагане на андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон.

Съгласно друг аспект от настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с антагониста на LHRH, следва комбинираното, или отделното прилагане на един, или повече активни средства, избрани от групата, състояща се от контрацептив, за предпочитане перорален контрацептив, нестероидно противоревматично средство, аналгетик, андроген, различен от 17алфа-алкил заместен тестостерон и всяка тяхна комбинация.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където използването на антагониста на LHRH започва в ранната до средна фоликулярна фаза, за предпочитане в първия до третия ден от цикъла.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където антагонистът на LHRH е избран от групата, състояща се от цетрореликс, тевереликс, ганиреликс, антид, абареликс и D-63153.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където антагонистът на LHRH се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време от 4 до 12 седмици, със седмична доза от 3 до 10 mg на седмица.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където антагонистът на LHRH се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време от 4 до 12 седмици при дневна доза от 0.25 mg до 0.5 mg/ден.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където антагонистът на LHRH се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време от 4 до 12 седмици при месечна доза от 12 до 40 mg на месец.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където антагонистът на LHRH се дава за индуциране на лечение в продължение на период от 4 до 12 седмици и лечението се повтаря два, или три пъти в годината.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където едно, или повече активни средства, избрани от групата, състояща се от контрацептив, за предпочитане перорален контрацептив, нестероидно противоревматично средство, аналгетик, андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон, или всяка тяхна комбинация, са в същата, или отделна лекарствена форма.

Claims

Патентни претенции

1. Фармацевтичен състав за терапевтичен контрол на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан, хронична тазова болка и/или запушване на фолопиева тръба (FTO), характеризиращ се с това, че съдържа LHRH антагонист, избран от групата, съдържаща цетрореликс, тевереликс, ганиреликс, антид, абареликс и озареликс (D63153) като нивото на серумната концентрация на естроген е между 35 и 80 pg/ml.
2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че нивото на серумната концентрация на естроген е между 45 и 75 pg/ml.
3. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че нивото на серумната концентрация на естроген е между 50 и 75 pg/ml.
4. Използване на LHRH антагонист, избран от групата, съдържаща на цетрореликс, тевереликс, ганиреликс, антид, абареликс и озареликс (D63153) за терапевтичен контрол на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан, хронична тазова болка и/или запушване

66128 Bl на фолопиева тръба (FTO), като LHRH антагонистът се прилага под формата на индуцирано за кратък период време лечение от 4 до 12 седмици, като лечението се повтаря два или три пъти годишно и LHRH антагонистът се прилага, така, че нивото на серумната концентрация на естроген е между 35 и 80 pg/ml.
5. Използване съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че LHRH антагонистът се прилага, така че нивото на серумната концентрация на естроген е между 45 и 75 pg/ml.
6. Използване съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че LHRH антагонистът се прилага, така че нивото на серумната концентрация на естроген е между 50 и 75 pg/ml.
7. Използване на LHRH антагонист и един или повече активно действащи агенти, избрани от групата, съдържаща контрацептив, нестероиден антиревматичен агент, анапгетик, андроген различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон или всякакви техни комбинации за терапевтичен контрол на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан, хронична тазова болка и/или запушване на фолопиева тръба (FTO), като LHRH антагонистът се прилага под формата на индуцирано за кратък период време лечение от 4 до 12 седмици, лечението се повтаря два или три пъти годишно, LHRH антагонист се прекъсва и се прилагат един или повече активно действащи агенти, избрани от групата, съдържаща контрацептив, нестероиден антиревматичен агент, аналгетик, андроген различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон или всякакви техни комбинации, така, че нивото на серумната концентрация на естроген е между 35 и 80 pg/ml.
8. Използване съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че LHRH антагонистът се прилага, така че нивото на серумната концентрация на естроген е между 45 и 75 pg/ml.
9. Използване съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че LHRH антагонистът се прилага, така че нивото на серумната концентрация на естроген е между 50 и 75 pg/ml.
10. Използване съгласно всяка една от претенции от 4 до 7, характеризиращо се с това, че индуцираното за кратък период лечение с LHRH антагонист е последвано от прилагане на контра цептив.
11. Използване съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че като контрацептив се използва орален контрацептив.
12. Използване съгласно всяка една претенция от 4 до 7, характеризиращо се с това, че индуцираното за кратък период лечение с LHRH антагонист е последвано от нестероиден антиревматичен агент.
13. Използване съгласно всяка една претенция от 4 до 7, характеризиращо се с това, че индуцираното за кратък период лечение с LHRH антагонист е последвано от аналгетик.
14. Използване съгласно всяка една претенция от 4 до 7, характеризиращо се с това, че индуцираното за кратък период лечение с LHRH антагонист е последвано от 17-алфа-алкил заместен тестостерон.
15. Използване съгласно всяка от предишните претенции, характеризиращо се с това, че прилагането на LHRH антагонист се стартира в началото до средата на фоликуларната фаза.
16. Използване съгласно претенция 15, характеризиращо се с това, че LHRH антагонистът се прилага в цикъла от един до три дни.
17. Използване съгласно всяка от претенции от 7 до 16, характеризиращо се с това, че LHRH антагонистът е избран от групата, съдържаща цетрореликс, тевереликс, ганиреликс, антид, абареликс и D63153.
18. Използване съгласно всяка от предишните претенции, характеризиращо се с това, че по време на индуцираното за кратък период лечение с LHRH антагонист се прилага при седмична доза от 3 до 10 mg.
19. Използване съгласно всяка една от предишните претенции, характеризиращо се с това, че по време на индуцираното за кратък период лечение с LHRH антагонист се прилага при дневна доза 0.25 mg до 0.5 mg/ден.
20. Използване съгласно всяка една от предишните претенции, характеризиращо се с това, че по време на индуцираното за кратък период лечение с LHRH антагонист се прилага при месечна доза 12 mg до 40 mg на месец.