BG106584A

BG106584A - Метод за терапевтичен контрол на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан, хронична тазова болка и запушване на фoлопиевата тръба

Info

Publication number: BG106584A
Application number: BG106584A
Authority: BG
Inventors: Klaus Diedrich; Wolfgang KUEPKER; Juergen Engel; Hilde Riethmueller-Winzen; Ricardo Felberbaum
Original assignee: Zentaris Gmbh
Priority date: 1999-09-23
Filing date: 2002-04-05
Publication date: 2003-02-28
Also published as: SK3752002A3; KR20020035879A; BR0014198A; IL148185A0; HUP0202741A2; NZ534836A; JP2003509467A; CN101045155A; TWI267373B; MXPA02002436A; CA2383510A1; ZA200201374B; WO2001021194A2; TR200200738T2; UA73956C2; PL201898B1; CN1376070A; AU769482B2; HUP0202741A3; NO20021430D0

Abstract

Съгласно метода се провежда лечение, индуцирано за кратък период от време с LH-RH антагонист, от 4 до 12 седмици. При вариант на изпълнение след лечението се прилага комбинирано или отделно един или повече активни агенти, избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален, нестероидно противоревматично средство, аналгетик, андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон, или комбинация от тях. Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав, включващ LH-RH антагонист и един или повече активни агенти, избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален, нестероидно противоревматично средство, аналгетик, андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон, или комбинация от тях.

Description

Ендометриозата е една от най-често срещаните диагностицирани патологични случаи сред пациентите с гинекологични заболявания. Например, между 10 % и 25 % от жените с гинекологични симптоми заболяват в UK и в USA. Обикновено клиничната диагноза се поставя чрез лапароскопично наблюдение на хеморагични или фиброзни фокуси в органите от тазовата област. Ектопичната ендометриална тъкан реагира на хормоните от яйчниците, подлагайки се на циклични промени. Цикличното кървене от ендометриалното отлагане допринася за локална възпалителна реакция. Ендометриозата най-общо засяга жените в годините на тяхната детеродна дейност, като обхвата на разпространение е поне 1 % (виж Shaw, R. W. (1993), An Atlas of Endometriosis. The Parthenon Publishing Group).

Обикновено ендометриозата се класифицира като ендометриоза (генитална) интерна (аденомиоза), ендометриоза генитална екстерна и извънгенитална ендометриоза.

Хронична тазова болка може да се появи или във връзка с ендометриозата или като независимо заболяване.

Запушването на фолопиевите тръби (FTO) е сравнително често заболяване и с това се обясняват до 20 % от случаите със стерилитет на фолопиевите тръби (виж Winfield, A. С. et al., Apparent cornual ······ ·· ♦ *« · · ··· · · · ···· ····· · · · · · · · • · ··· ······· · · ·· ·♦·· · · · ·· ·· · ·· · ♦ · ···· occlusion in hysterosalpingography: Reversal by glucagon. AJR Am J Roentgenol 1982; 139: 525-527).

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ HA ТЕХНИКАТА

Sampson допуска, че менструалното течение и последващото имплантиране на ендометриална тъкан от страна на перитонеума, води до ендометриоза [Sampson, J. А. (1927), Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of the endometrial tissue into the peritoneal cavitiy. Am. J. Obstet Gynecol., 14,422].

В патогенезата на енометриозата могат да бъдат включени няколко етиологични фактора:

Dmowski et al., допускат, че генетични и имунологични фактори водят до ендометриоза [Dmowski, W. Р., Steele, R. W. and Baker, G. F. (1981). Deficient cellular immunity in endometriosis. Am. J. Obstet. Gynecol., 141, 377].

Ha отдалечени места е показана съдова и лимфатична емболизация, което обяснява (рядко) откриването на ендометриоза извън перитонеалната кухина, например, кожа, бял дроб, бъбреци.

Клетките, постилащи Mullerian канал възникват от примитивни клетки, които се диференцират в перитонеални клетки и в клетки за повърхността на яйчниците. Допуска се, че тези зрели клетки се подлагат на де-диференцировка обратно до техния основен произход и след това се трансформират в ендометриални клетки [Levander, G. (1941), Bone formation by induction. An experimental study. Arch. Klin. Chir., 202,497].

Дисменореята, острата или хронична тазова болка, диспареунията и стерилността са най-често съобщаваните клинични симптоми.

• · · · • ·

FTO са хетерогенна група, с подчертана патология, предварително вътрешно запушване или външна компресия от

i j j

I [ ι естроген-чуствителни нарушения, такива като ендометриоза, аденомиоза, ендосалпингиоза и миома. FTO се диагностицира найчесто чрез хистеросалпингография, освен чрез лапароскопия.

Първата алтернатива за лечение включва лапароскопично премахване на ендометриозни лезии. Тази процедура може да бъде последвана от лечение с Danazol или LHRH агонист (за период от шест месеца). Жените лекувани с Danazol са имали стомашночревните и чернодробни нарушения, както и тежките андрогенни странични ефекти.

От теоретична гледна точка за лечение на ендометриоза и миома на матката е предложено да се използва пряка супресия чрез прилагане на LHRH антагонист, за да се намали времето за лечение и за по-бързо подобряване на субективните симптоми [Th. Reissmann et al., Human Reproduction, vol 10, No 8, pp. 1974-1981, (1995)].

По-късно Hodgen предлага в US Патент 5, 658, 884 режим за терапевтичен контрол на гонадо-зависимите случаи, чрез намаляване доставката на естроген, като се прилага за дълъг период от време GnRH антагонист за 6 месеца или по-дълго, в ефективно количество, за да се подтисне пролиферацията на ендометриална тъкан, без да се спира по същество продукцията на ендогенен естроген. За тази цел Hodgen предлага такъв режим или доза от GnRH антагонист, при който за 24 часа серумното естрадиолно ниво достига обхват от около 25 до 50, а за предпочитане около 35 до 45 pg/ml. Обаче Hodgen не описва нивата на серумния естрадиол колебаещи се между 50 pg/ml и 75 pg/ml. Още повече, Hodgen в US Патент 5, 658, 884 предлага само непрекъснато дълготрайно лечение (дневно или периодично, като последното означава седмично или месечно приложение), но не и лечение, индуцирано за кратък период ······ »· · et · · ··· · · ·····

9 9 9· · · · · ··· • · 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ·· • 9 9 9 9 9 9 99

999 99 9 ······ от време, от 4 до 12 седмици. Hodgen не описва също така каквато и да е комбинирана терапия, включваща GnRH антагонист при лечението на ендометриоза. Лечението е описано само за маймуни и включва също така провеждането на скъп и повтарящ се прогестеронов тест, за да може в рамките на 24 часа да се провокира средно серумно естрадиолно ниво от 30 до 50 pg/ml.

Като последствие от бързата терапия с LHRH-агонист, за няколко дена могат да се изострят някои симптоми. След продължително лечение, което е необходимо за да се избегне повторната пролиферация на ендометриална тъкан, се наблюдават симптоми свързани с недостиг на хормони, както и деминерализация на костите.

Следователно, ефективната лекарствена терапия трябва да ограничи незабавно извънматочната ендометриална тъкан, която е на лице след хирургичната лапароскопична намеса. Времетраенето на терапията трябва да е само от 4 до 12 седмици, без да се появяват каквито и да са симптоми, свързани главно с недостиг на хормони и образуване на овариални кисти.

LHRH антагонистите упражняват пряка атака върху хормоналната супресия и следователно доброкачествените гинекологични тумори, такива като маточните фибрози, намаляват за кратък период от време [Human Reproduction, 1998, 13].

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящото изобретение се отнася до подобряване на лечението на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан,

т. е. прилагането на LHRH антагонисти при пациенти с клинични симптоми на ендометриоза, като подобряването се състои в:

- незабавно ограничаване на ектопична ендометриална тъкан • · ft · • ft ft ·· ft* ··· ··· ft··· ft ft··· ft ··· ft ft ft ft ft ft ft ft ft······· ft • ft ft ··· · ft ft •ft ··· ·· ft ·· ft···

- незабавно спиране на симптомите, например силна болка, хронична тазова болка и дисменорея

- предпазване на каквото и да е развитие на болестта

- отстраняване на симптомите свързани с недостиг на хормони

- предпазване от образуване на овариални кисти, деминерали- зация на костите, както и стомашно-чревни или хепатитни нарушения

Създадената терапия може да стартира в ранната до средната фоликулярна фаза, предимно от първия до третия ден на цикъла. По време на лечението нивата на концентрация на серумния естрадиол се запазват между 35 pg/ml и 80 pg/ml, за предпочитане между 45-75 pg/ml, а още по-добре между 50-75 pg/ml. LHRH антагонистът се прилага само от 4 до 12 седмици (лечение, индуцирано за кратък период от време), или чрез ежедневно, едноседмично или месечно приложение. Съгласно настоящото изобретение, след лечението индуцираното за кратък период от време, се осигурява прилагането на контрацептив, не-стероиден, противо-ревматичен, аналгетичен, андрогенен, но различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация.

Терапевтичното лечение на извънматочна ендометриална тъкан с LHRH антагонист започва в менструалния цикъл от първия до третия ден. Преди началото на терапията с LHRH-антагониста, се поставя диагноза чрез лапароскопия.

В случаите на силна болка, терапията с LHRH антагониста може да започне без да се прави предварително лапароскопия.

Терапията ще продължи докато изчезнат клиничните симптоми на болестта и повече не се наблюдава пролиферация на ендометриума. Поради пряката атака на супресия на гонадотропните LH и FSH, както и на стероидните полови хормони естрадиол и прогестерон, се преустановява по-нататъшната пролиферация на

• · · · с · ·« · · φ · · • · · ··· · · · · • ···· · ··· · · · • a ♦ · « a ··«· a a a a aa a aaa aaa aa aaa aa a aa a a a a ендометриума. Доброкачествените тумори или други лезии, зависими от стероидни полови хормони, подобни на ендометриозата, намаляват в рамките на четири до дванадесет седмици от терапията. Тъй като терапията не се извършва за кратък период от време, не се развиват и овариални кисти.

Освен това, не се наблюдават симптоми свързани с недостиг на хормони, ако стойностите на естрадиола се поддържат в обхвата на ранната фоликулярна фаза от 35 до 80 pg/ml, за предпочитане между 45-75 pg/ml, а още по-добре между 50-75 pg/ml, без понататъшно увеличаване или намаляване. Не е необходимо титруване на дозата от LHRH антагониста, например чрез контролиране на скъпо струващия прогестеронов тест.

Следователно, съгласно настоящото изобретение, подобряването на метода за терапевтичен контрол на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан обхваща:

- незабавно ограничаване на ектопична ендометриална тъкан

- предпазване от каквото и да е развитие на болестта

- отстраняване на симптоми свързани с недостиг на хормони

- предпазване от образуване на овариални кисти, деминерализация на костите, както и стомашно-чревни или хепатитни нарушения като терапията започва от първия до третия ден от цикъла и се поддържат стойности от нива на естрадиола в ранната фоликулярна фаза през цялото време на лечението, чрез прилагане на LHRH антагонист, където антагонистът предимно е цетрореликс, тевереликс, ганиреликс, антид или абареликс. Антагонистът може да е също така LHRH антагониста D-63153 (Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-PalSer-N-Me-Tyr-D-Hci-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2), както е описано в Немската Патентна Заявка № 199 11 771.3, подадена на 11 март, 1999 година.

• ·

LHRH антагонистът може да се дава от 4 до 12 седмици, със седмична доза от 3 до 10 mg на седмица, или от 4 до 12 седмици, с дневна доза от 0.25 mg до 0.5 mg/ден.

Възможно е също така LHRH антагониста да се дава от 4 до 12 седмици с месечна доза от 12 до 40 mg на месец.

При повторно терапевтично лечение, LHRH антагонистът се дава от 4 до 12 седмици и лечението се повтаря два или три пъти в годината, като повторното лечение не започва веднага след лечението индуцирано за кратък период от време. Обикновено периодът от време седмици или месеци, през който не се прилага LHRH антагониста, е времето между края на лечението индуцирано за кратък период от време и началото на повторното лечение.

За да се демонстрира възможността за поддържане на ниска естрадиолова секреция, при регулираното лечение с LHRHантагонист, така че да се наблюдава терапевтична супресия без изчезване на симптомите, девет пациента с потвърдена ендометриоза се лекуват с 3 mg Cetrorelix ацетат подкожно, който се прилага седмично в рамките на 8 седмици. Когато състоянието на пациентите е отлично, когато липсват всякакви горещи пристъпи или други симптоми и когато не се наблюдава развитие на болестта, което се потвърждава от втора лапароскопия, средната стойност от концентрациите на серумния естрадиол се колебае между 37 pg/ml и 64pg/ml, за предпочитане между 45-75 pg/ml, а още по-добре между 50-75 pg/ml. Хистологичните биопсии не показват пролиферация на ендометриума в края на лечението. Не се среща и образуване на овариални кисти.

Фигура 1 показва постоянната супресия на естрадиол до стойности за ранна фоликулярна фаза (диапазон от 35 pg/ml до 80 pg/ml, за предпочитане между 45-75 pg/ml, а още по-добре между

около 50-75 pg/ml), получени при пациенти с ендометриоза, чрез седмична доза от 3 mg Cetrorelix (LHRH антагонист) за 8 седмици.

Получена е бърза и продължителна супресия на нивата от естрадиол, без каквито и да са сигнали за болестни симптоми, свързани с недостиг на естрадиол и без пролиферация на ендометриума в края на лечението.

Фигура 2 показва нивата на серумния естрадиол след прилагане на цетрореликс със седмична доза от 1 mg, респективно 3 mg веднъж седмично. Нивата на серумния естрадиол са между около 35-80 pg/ml, за предпочитане между около 45-75 pg/ml, а още подобре между около 50-75 pg/ml.

Пациентът с ендометриоза с характерна симптоматична болка страда от хронично заболяване. Хирургичните методи по отношение на лечебна терапия, както и лекарствената терапия при пациентите за супресиране секрецията на стероидните полови хормони, водят само до временно подобрение. Честотата на повтаряне на заболяването е много висока и е около 70 % в рамките на 5 години след завършване на терапията (Schweppe, 1999).

В същото време радикалната хирургична терапия и подтискането на естрогенната секреция водят до значителни странични ефекти. Радикалната хирургична терапия, в смисъл на хистеректомия с билатерална аднекстомия не е адекватна терапия за по-младите жени в предменопауза. Хроничната липса на естроген води до следните вегетативни симптоми: пристъпи на горещина, изпотяване, изсушаване на вагината, депресивни настроения, а също така се запазва и риска от остеопороза. Алтернативната терапия със синтетичното стероидно съединение Danazol може да доведе до ·· ···· ·· · ··· ······· ····· · · · ··· · • · · · · ····· · · · · • · · · · ··«· ····« · · · ······ симптоми, характерни за вторични мъжки полови белези, поради андрогенният ефект.

Целта на лекарствената терапия при пациенти с ендометриоза със симптоматична болка, е да се постигне лечение, което да не е съпроводено със странични ефекти, особено да се отстранят негативните ефекти от подтискане на естрогена и лечение, което да е с продължителен ефект след приключване на терапията. Специфичният фармакологичен начин на действие на LHRH антагониста, води до нови възможности за лечение на ендометриозата.

Седмичното прилагане на адекватна доза от LHRH антагонист, например 3 mg Cetrotide® подкожно/на седмица, за период от осем седмици, води до контролирана супресия на естрогенната секреция, така че се получават серумни концентрации около 35 pg/ml и около 80 pg/ml, за предпочитане между 45-75 pg/ml, а още по-добре между 50-75 pg/ml. В този диапазон на серумна концентрация не възникват вегетативни симптоми. Може също така да се избегне и развитието на остеопороза. Симптоматичната болка ще бъде супресирана ефективно във всички етапи на заболяването (rAFS I-IV). В етапи rAFS Ι-П се отбелязва клинична регресия на заболяването, в смисъл на намаляване на имплантационната област (Felberbaum et al., 2000).

В предпочитан вариант от това изобретение, след този период на лечение от осем до дванадесет седмици, пациентът може да взима контрацептив, предимно орален контрацептив, за предпочитане заедно с гестагенни компоненти, ако липсва желание за бременност. В тази връзка трябва да се споменат комбинации от Lynestronol 2 mg с 0.04 mg Ethinylestradiol или 2.5 mg Lynestrenol c 0.05 mg Ethinylestradiol (например Yermonil®, Lyn-ratiopharm-Sequenz*).

Може да се прилага също така комбинирана терапия с андрогени, различни от 17-алфа-алкил заместени тестостерони, ·· ····

··· · · · · · · · ····· · · · · ·· · • · · · · · ···· · · · · ····· ·· · ······ такива като даназол, след краткотрайна индукция с LHRH антагониста, или самостоятелно, или в комбинация с не-стероидни противо-ревматични средства и/или аналгетици. Един пример за подходящ андроген е halotestin™ (флуоксимстерон).

Лечението с контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, съдържащ предимно гестагени, трябва да продължи индивидуално, докато продължава усещането за типична болка. В тази фаза пациентът ще има относително слабо менструално кървене, като ефект от гестагенния компонент на този контрацептив, за предпочитане орален контрацептив. Също така, по-специално като защита за критичните пред-менструални и менструални дни, по отношение на чувството за болка в този период, може да се прилага едновременно лечение с подходящи не-стероидни противоревматични лекарствени препарати, например диклофенак, ибупрофен, индометацин, производни на оксикама или ацетилсалицилова киселина. Може също така да се прилага аналгетик като флупиртинмалеат (Katadolon®).

Ако по-нататък симптомите на болка продължават по време на комбинираната терапия с гестагенни контрацептиви, за предпочитане е да се повторят предимно оралните контрацептиви, дневна, седмична или месечна терапия с адекватна доза от LHRH антагонист, както е описано по-горе. Подробна информация за съответното лечение по избор е дадена по-долу. Ако пациентът не чувства никаква болка, лечението може да се смени с гестагенен контрацептив, предимно орален контрацептив едновременно в комбинация с подходящи не-стероидни противо-ревматични лекарствени препарати или аналгетици.

Тази терапия, използваща периодично прилагане на LHRH антагонист, води до ново и променено, без ограничения лечение, без ·· ···· • · *· ·

странични ефекти и намалява значително претоварването на пациента вследствие на лечението.

Фармацевтични състави подходящи за лечение

Фармацевтични състави от LHRH антагонист, подходящи за терапевтичен контрол на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан, хронична тазова болка и запушване на фолопиевата тръба могат да бъдат например:

а) препарати с ацетатна сол в концентрация от 1 mg/lml или по-ниска, където прахът може да бъде разтворен във вода за инжекция (Wfi) или в глюконова киселина (GA);

б) препарати с ацетатна сол в концентрация от 1.5 mg/ lml до 5.0 mg/lml, за предпочитане 2.5 mg/l ml, където прахът може да бъде разтворен във вода за инжекция (Wfi) или в глюконова киселина (GA);

в) препарати с памоатна сол в концентрация от 10 mg/lml до 30 mg/l ml, за предпочитане 15 mg/l ml, където лиофилизираният прах може да бъде разтворен в глюконова киселина (GA) или във вода за инжекция (Wfi).

Съгласно един вариант от настоящото изобретение, се осигурява метода за терапевтичен контрол на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан, хронична тазова болка и/или запушване на фолопиевата тръба (FTO), като подобрението включва прилагане на LHRH антагонист за лечение, индуцирано за кратък период от време, за период от около 4 до 12 седмици, на нуждаещ се

Времетраенето на лечението, индуцирано за кратък период от време е около 4 до около 12 седмици, което означава, че лечението от такова лечение пациент, като след това се спира прилагането на

LHRH антагониста.

·· ··»· ·· · ·· ·· • « · ··· · · ·· ····· · · · 9 · ·· • · · · · · ···· · · ·9

9 9 9 9 9 9 99

999 99 · ··9999 може да бъде между около 28 до около 84 дена или от около 1 до около три месеца.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява метод за подобряване, както се споменава по-горе, където LHRH антагонистът се прилага така, че нивото на серумната естрогенна концентрация е между около 35 pg/ml и около 80 pg/ml, за предпочитане между около 45-70 pg/ml, а още по-добре около 5075 pg/ml.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява метод за подобряване, както се споменава по-горе, характеризиращ се с това, че след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на контрацептив, за предпочитане орален контрацептив.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява метод за подобряване, както се споменава по-горе, характеризиращ се с това, че след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на нестероидно противо-ревматично средство.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява метод за подобряване, както се споменава по-горе, характеризиращ се с това, че след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на аналгетично средство.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява метод за подобряване, както се споменава по-горе, характеризиращ се с това, че след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява метод за подобряване, както се споменава по-горе, ·· ··*· ·· · • ·

характеризиращ се с това, че след лечението с LHRH антагониста

индуцирано за кратък период от време, следва комбинирано или отделно прилагане на едно или повече активни средства, избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, не-стероидно противо-ревматично средство, аналгетик, андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява метод за подобряване, както се споменава по-горе, характеризиращ се с това, че се прилага LHRH антагонист, като се започва в ранната до средна фоликулярна фаза, за предпочитане в първия до третия ден от цикъла.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява метод за подобряване, както се споменава по-горе, характеризиращ се с това, че LHRH антагонистът е избран от групата, съставена от цетрореликс, тевереликс, ганиреликс, антид, абареликс и D-63153.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява метод за подобряване, както се споменава по-горе, характеризиращ се с това, че LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време, от 4 до 12 седмици, със седмична доза от 3 до 10 mg на седмица.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява метод за подобряване, както се споменава по-горе, характеризиращ се с това, че LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време, от 4 до 12 седмици, с дневна доза от 0.25 mg до 0.5 mg на ден.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява метод за подобряване, както се споменава по-горе, характеризиращ се с това, че LHRH антагонистът се прилага по

····· ·· · ······ време на лечението, индуцирано за кратък период от време, от 4 до 12 седмици, с месечна доза от 12 до 40 mg на месец.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява метод за подобряване, както се споменава по-горе, характеризиращ се с това, че LHRH антагонистът се дава, за да индуцира лечение за период от 4 до 12 седмици и лечението се повтаря два или три пъти в годината.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав за лечение на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан, хронична тазова болка и/или запушване на фолопиева тръба (FTO), включващ LHRH антагонист и по избор едно или повече средства, избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, нестероидно противо-ревматично средство, аналгетично средство, андрогенно средство, различно от 17-алфа-алкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация, по избор заедно с фармацевтично приемливи ексципиенти, където LH-RH антагониста се прилага на нуждаещ се от него пациент за лечение, индуцирано за кратък период от време, от около 4 до 12 седмици, след това се спира прилагането на LH-RH антагониста и по избор се прилагат заедно или поотделно едно или повече средства избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, не-стероидно противо-ревматично средство, аналгетично средство, андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация.

Подходящи ексципиенти и дозирани форми са описани например от К. Н. Bauer, К. Н. Fromming and С. Fuhrer, Lehrbuch der

Pharmazeutischen Technologie, 6 edition, Stuttgart, 1999, pages 163186 (excipients) and pages 227-386 (dosage forms), включени тук в справката.

·· · • · .1; ..

•· · · •· · * ·· · • ·· • · · · · ·

Антагонистът LH-RH може да се прилага например подкожно (s.c.), интрамускулно (i. m) или чрез инхалация. Средствата избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, не-стероидно противо-ревматично средство, аналгетично средство, андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация, могат да се прилагат както е известно от нивото на техниката (виж например Немската, Европейската или US Фармакопея), за предпочитане

орално или чрез инхалация.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, характеризиращ се с това, че LHRH антагонистът се прилага така, че нивото на серумната естрогенна концентрация е между около 35 pg/ml и около 80 pg/ml, за предпочитане между около 45-70 pg/ml, а още по-добре около 50-75 pg/ml.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на контрацептив, за предпочитане орален контрацептив.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на не-стероидно противо-ревматично средство.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на аналгетично средство.

·· ·

1$ ..

• · · · · • · · · · ······ · · ·· ··· · · · ·· ·«··

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на андроген, различен от 17-алфа

алкил заместен тестостерон.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва комбинирано или отделно прилагане на едно или повече активни средства, избрани от групата, съставена от

контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, не-стероидно противо-ревматично средство, аналгетик, андроген, различен от 17алфа-алкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където прилагането на LHRH антагониста, започва в ранната до средна фоликулярна фаза, за предпочитане в първия до третия ден от цикъла.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където LHRH антагонистът е избран от групата, съставена от цетрореликс, тевереликс, ганиреликс, антид, абареликс и D-63153.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време от 4 до 12 седмици, със седмична доза от 3 до 10 mg на седмица.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където • · ·*· · ·

9 9 9 9 9 9 9 99

9 999 9 9 9 9 9 99

9 999 9999999 99

9 9 9 9 9 9 99

9 999 9 9 9 9 9 99 9 9

LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време от 4 до 12 седмици, с дневна доза от 0.25 mg до 0.5 mg на ден.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време от 4 до 12 седмици, с месечна доза от 12 до 40 mg на месец.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където LHRH антагонистът се дава, за да индуцира лечение за период от 4 до 12 седмици и лечението се повтаря два или три пъти в годината.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява фармацевтичен състав, както се споменава по-горе, където едно или повече активни средства, избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, не-стероидно противо-ревматично средство, аналгетично средство, андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация, са със същата или отделно дозирана форма.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използване на LH-RH антагонист, за приготвяне на лекарствен препарат за терапевтичен контрол на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан, хронична тазова болка и/или запушване на фолопиева тръба (FTO), където LHRH антагонистът се прилага за лечение, индуцирано за кратък период от време, за период от около 4 до 12 седмици на нуждаещ се от такова лечение пациент и след това се спира прилагането на LHRH антагониста.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използване на LH-RH антагонист, както се спомената погоре, където LH-RH антагонистът се прилага така, че нивото на ·· 9999 ··> 999

9 9 9 9 9 9 9 99

9 999 9 9 9 9 9 99

9 999 9 9999 9 9 99

9 9 9 9 9 9 99

99999 99 9 999999 серумната естрогенна концентрация да е между около 35 pg/ml и около 80 pg/ml, за предпочитане между около 45-70 pg/ml, а найдобре около 50-75 pg/ml.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист, както се споменава по-горе, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на контрацептив, за предпочитане орален контрацептив.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист, както се споменава по-горе, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на не-стероидно противо-ревматично средство.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист, както се споменава по-горе, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на аналгетично средство.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист, както се споменава по-горе, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист, както се споменава по-горе, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва комбинирано или отделно прилагане на едно или повече активни средства, избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, не-стероидно противо-ревматично средство, аналгетик, андроген,

·· ···· «· · VI ·· • · · «·· ···« • · ··· · · · · · · · • · · · · · ···· · · · · ·· ···· ··· ·· ··· ·· · ·* ···· различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист, както се споменава по-горе, където прилагането на LHRH антагонист, започва в ранната до средна фоликулярна фаза, за предпочитане в първия до третия ден от цикъла.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист, както се споменава по-горе, където LHRH антагонистът е избран от групата, съставена от цетрореликс, тевереликс, ганиреликс, антид, абареликс и D-63153.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист, както се споменава по-горе, където LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време от 4 до 12 седмици, със седмична доза от 3 до 10 mg на седмица.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист, както се споменава по-горе, където LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време от 4 до 12 седмици, с дневна доза от 0.25 mg до 0.5 mg на ден.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист, както се споменава по-горе, където LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време от 4 до 12 седмици, с месечна доза от 12 до 40 mg на месец.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист, както се споменава по-горе, където LHRH антагонистът се дава, за да индуцира лечение ·· · за период от 4 до 12 седмици и лечението се повтаря два или три пъти в годината.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист и едно или повече активни средства, избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, не-стероидно противо-

ревматично средство, аналгетично средство, андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация, за приготвяне на лекарствен препарат за терапевтичен контрол на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан, хронична тазова болка и/или запушване на фолопиева тръба (FTO), където LHRH антагонистът се прилага за лечение, индуцирано за кратък период от време, за период от 4 до 12 седмици, на нуждаещ се от такова лечение пациент, след това прилагането на LHRH антагониста се спира и на пациента се прилагат заедно или поотделно едно или повече активни средства избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, не-стероидно противо-ревматично средство, аналгетично средство, андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист и едно или повече активни средства, както се спомената по-горе, където LHRH антагонистът се прилага така, че нивото на серумната естрогенна концентрация да е между около 35 pg/ml и около 80 pg/ml, за предпочитане между около 45-70 pg/ml, а най-добре около 50-75 pg/ml.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист и едно или повече активни средства, както се споменава по-горе, където след

MHMi ······ ··« ·· ·· ··· ··· ···· ····· ···· ·· · • · ··· ······· · · ·♦ ··· ·· · ·· ···· лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на контрацептив, за предпочитане орален контрацептив.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист и едно или повече активни средства, както се споменава по-горе, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на не-стероидно противо-ревматично средство.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист и едно или повече активни средства, както се споменава по-горе, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на аналгетично средство.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист и едно или повече активни средства, както се споменава по-горе, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на андроген, различен от 17-алфаалкил заместен тестостерон.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист и едно или повече активни средства, както се споменава по-горе, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва комбинирано или отделно прилагане на едно или повече активни средства, избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, не-стероидно противо-ревматично средство, аналгетик, андроген, различен от 17алфа-алкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация.

• · · · ··· ·· ··· ··· · · • ···· · · · · · · • · · · · ······· · ····· ·· · ··

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист и едно или повече активни средства, както се споменава по-горе, където прилагането на LHRH антагонист, започва в ранната до средна фоликулярна фаза, за предпочитане в първия до третия ден от цикъла.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист и едно или повече активни средства, както се споменава по-горе, където LHRH антагонистът е избран от групата, съставена от цетрореликс, тевереликс, ганиреликс, антид, абареликс и D-63153.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист и едно или повече активни средства, както се споменава по-горе, където LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време от 4 до 12 седмици, със седмична доза от 3 до 10 mg на седмица.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист и едно или повече активни средства, както се споменава по-горе, където LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време от 4 до 12 седмици, с дневна доза от 0.25 mg до 0.5 mg на ден.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист и едно или повече активни средства, както се споменава по-горе, където LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време от 4 до 12 седмици, с месечна доза от 12 до 40 mg на месец.

Съгласно друг вариант от настоящото изобретение, се осигурява използването на LH-RH антагонист и едно или повече • · • · · ·

« · • · активни средства, както се споменава по-горе, където LHRH антагонистът се дава, за да индуцира лечение за период от 4 до 12 седмици и лечението се повтаря два или три пъти в годината.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. В метода за терапевтичен контрол на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан, хронична тазова болка и/или запушване на фолопиева тръба (FTO), подобряването се състои в прилагане на LHRH антагонист за лечение, индуцирано за кратък период от време, от 4 до 12 седмици, на нуждаещ се от такова лечение пациент, като след това се спира прилагането на LHRH антагониста.
2. Метод съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че © LHRH антагонистът се прилага така, че нивото на серумната естрогенна концентрация да е между около 35 pg/ml и около 80 pg/ml, за предпочитане между около 45-70 pg/ml, а най-добре около 50-75 pg/ml.
3. Метод съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на контрацептив, за предпочитане орален контрацептив.
4. Метод съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH © антагониста, следва прилагане на не-стероидно противо-ревматично средство.
5. Метод съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на аналгетично средство.
6. Метод съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на андроген, различен от 17-алфаалкил заместен тестостерон.

• 4 4444 44 4 214 · ··· 4 4 4 4 4 4 4 • 4444 4 444 4 44 • · 4 4 4 4 4444 4 4 44

44444 44 4 444444
7. Метод съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва комбинирано или отделно прилагане на едно или повече активни средства, избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, не-стероидно противо-ревматично средство, аналгетик, андроген, различен от 17алфа-алкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация.
8. Метод съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че прилагането на LHRH антагониста започва в ранната до средна фоликулярна фаза, за предпочитане в първия до третия ден от цикъла.
9. Метод съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че LHRH антагонистът е избран от групата, съставена от цетрореликс, тевереликс, ганиреликс, антид, абареликс и D-63153.
10. Метод съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време, от около 4 до 12 седмици, със седмична доза от около 3 до 10 mg на седмица.
11. Метод съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време, за около 4 до 12 седмици, с дневна доза от около 0.25 mg до 0.5 mg/ден.
12. Метод съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време, за около 4 до 12 седмици, с месечна доза от около 12 до 40 mg на месец.
13. Метод съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че LHRH антагонистът се дава, за да индуцира лечение за период от около 4 до 12 седмици и лечението се повтаря два или три пъти в годината.
14. Фармацевтичен състав за лечение на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан, хронична тазова болка и/или запушване на фолопиева тръба (FTO), характеризиращ се с това, че включва LHRH антагонист и по избор едно или повече средства, избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, не-стероидно противо-ревматично средство, аналгетично средство, андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация, по избор заедно с фармацевтично приемливи ексципиенти, където LH-RH антагонистът се прилага на нуждаещ се от него пациент за лечение, индуцирано за кратък период от време, от около 4 до 12 седмици, след това се спира прилагането на LH-RH антагониста и по избор се прилагат заедно или поотделно едно или повече средства избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, не-стероидно противо-ревматично средство, аналгетично средство, андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация.
15. Фармацевтичен състав, съгласно Претенция 14, характеризиращ се с това, че LHRH антагонистът се прилага така, че нивото на серумната естрогенна концентрация е между около 35 pg/ml и около 80 pg/ml, за предпочитане между около 45-70 pg/ml, а още по-добре около 50-75 pg/ml.
16. Фармацевтичен състав, съгласно Претенции 14 или 15, характеризиращ се с това, че след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на контрацептив, за предпочитане орален контрацептив.
17. Фармацевтичен състав, съгласно всяка една от Претенции от 14 до 16, характеризиращ се с това, че след лечението,

МММИ· ······ ·· · 27«· • · · · · · ···· ····· ····· · · • · · · · ······· · · ·· · ···· · · ·· ··· ♦♦ · ·· ···· индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на не-стероидно противо-ревматично средство.
18. Фармацевтичен състав, съгласно всяка една от Претенции от 14 до 17, характеризиращ се с това, че след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на аналгетично средство.
19. Фармацевтичен състав, съгласно всяка една от Претенции от 14 до 18, характеризиращ се с това, че след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон.
20. Фармацевтичен състав, съгласно всяка една от Претенции от 14 до 19, характеризиращ се с това, че след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва комбинирано или отделно прилагане на едно или повече активни средства, избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, не-стероидно противоревматично средство, аналгетик, андроген, различен от 17-алфаалкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация.
21. Фармацевтичен състав, съгласно всяка една от Претенции от 14 до 20, характеризиращ се с това, че прилагането на LHRH антагонистът започва, в ранната до средна фоликулярна фаза, за предпочитане в първия до третия ден от цикъла.
22. Фармацевтичен състав, съгласно всяка една от Претенции от 14 до 21, характеризиращ се с това, че LHRH антагонистът е избран от групата, съставена от цетрореликс, тевереликс, ганиреликс, антид, абареликс и D-63153.
23. Фармацевтичен състав, съгласно всяка една от Претенции от 14 до 22, характеризиращ се с това, че LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време, за около 4 до 12 седмици, със седмична доза от около 3 до около 10 mg на седмица.
24. Фармацевтичен състав, съгласно всяка една от Претенции от 14 до 23, характеризиращ се с това, че LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време за около 4 до 12 седмици, с дневна доза от около 0.25 mg до около 0.5 mg на ден.
25. Фармацевтичен състав, съгласно всяка една от Претенции от 14 до 24, характеризиращ се с това, че LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време, за около 4 до 12 седмици, с месечна доза от около 12 до 40 mg на месец.
26. Фармацевтичен състав, съгласно всяка една от Претенции от 14 до 25, характеризиращ се с това, че LHRH антагонистът се дава, за да индуцира лечение за период от около 4 до 12 седмици и лечението се повтаря два или три пъти в годината.
27. Фармацевтичен състав, съгласно всяка една от Претенции от 14 до 26, характеризиращ се с това, че едно или повече активни средства, избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, не-стероидно противоревматично средство, аналгетично средство, андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация, са със същата или отделно дозирана форма.
28. Използване на LH-RH антагонист за приготвяне на лекарствен препарат за терапевтичен контрол на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан, хронична тазова болка и/или запушване на фолопиева тръба (FTO), където LHRH антагонистът се прилага за лечение, индуцирано за кратък период от време, от около 4 до 12 седмици, на нуждаещ се от такова лечение пациент и след това се спира прилагането на LHRH антагониста.

• · · · · 9 ·· «
29. Използване на LH-RH антагонист съгласно Претенция 28, където LH-RH антагонистът се прилага така, че нивото на серумната естрогенна концентрация да е между около 35 pg/ml и около 80 pg/ml, за предпочитане между около 45-70 pg/ml, а най-добре около 50-75 pg/ml.
30. Използване на LH-RH антагонист съгласно Претенция 28 или 29, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на контрацептив, за предпочитане орален контрацептив.
31. Използване на LH-RH антагонист съгласно всяка една от

Претенции от 28 до 30, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, последва прилагане на нестероидно противо-ревматично средство.
32. Използване на LH-RH антагонист съгласно всяка една от Претенции от 28 до 31, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на аналгетично средство.
33. Използване на LH-RH антагонист съгласно всяка една от Претенции от 28 до 32, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон.
34. Използване на LH-RH антагонист съгласно всяка една от Претенции от 28 до 33, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва комбинирано или отделно прилагане на едно или повече активни средства, избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, не-стероидно противо-ревматично средство, аналгетик, андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация.

·· ·
35. Използване на LH-RH антагонист съгласно всяка една от Претенции от 28 до 34, където прилагането на LHRH антагониста започва в ранната до средна фоликулярна фаза, за предпочитане в първия до третия ден от цикъла.
36. Използване на LH-RH антагонист съгласно всяка една от

Претенции от 28 до 35, където LHRH антагонистът е избран от групата, съставена от цетрореликс, тевереликс, ганиреликс, антид, абареликс и D-63153.
37. Използване на LH-RH антагонист съгласно всяка една от Претенции от 28 до 36, където LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време, за около 4 до 12 седмици, със седмична доза от около 3 до около 10 mg на седмица.
38. Използване на LH-RH антагонист съгласно всяка една от Претенции от 28 до 37, където LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време, за около 4 до 12 седмици, с дневна доза от около 0.25 mg до около 0.5 mg на ден.
39. Използване на LH-RH антагонист съгласно всяка една от Претенции от 28 до 38, където LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време, за около 4 до 12 седмици, с месечна доза от около 12 до около 40 mg на месец.
40. Използване на LH-RH антагонист съгласно всяка една от Претенции от 28 до 39, където LHRH антагонистът се дава, за да индуцира лечение за период от около 4 до 12 седмици и лечението се повтаря два или три пъти в годината.
41. Използване на LH-RH антагонист и на едно или повече активни средства, избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, не-стероидно противо- ·· ···· ·· · ·« ·· • · · ··· «··· • · ··· · · · · · · « • · ··· ······· · · ········· ·· ··· ·· · ·· ···· ревматично средство, аналгетично средство, андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация, за приготвяне на лекарствен препарат за терапевтичен контрол на извънматочна пролиферация на ендометриална тъкан, хронична тазова болка и/или запушване на фолопиева тръба (FTO), където LHRH антагонистът се прилага за лечение, индуцирано за кратък период от време, за период от около 4 до 12 седмици, на нуждаещ се от такова лечение пациент, след това прилагането на LHRH антагониста се спира и на пациента се прилагат заедно или поотделно едно или повече активни средства избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, не-стероидно противо-ревматично средство, аналгетично средство, андроген, различен от 17-алфа-алкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация.
42. Използване на LH-RH антагонист и на едно или повече активни средства съгласно Претенция 41, където LHRH антагонистът се прилага така, че нивото на серумната естрогенна концентрация да е между около 35 pg/ml и около 80 pg/ml, за предпочитане между около 45-70 pg/ml, а най-добре около 50-75 pg/ml.
43. Използване на LH-RH антагонист и на едно или повече активни средства съгласно Претенции 41 или 42, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на контрацептив, за предпочитане орален контрацептив.
44. Използване на LH-RH антагонист и на едно или повече активни средства съгласно всяка една от Претенции от 41 до 43, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на не-стероидно противоревматично средство.

• · · · · ···· ·· · • · · · · · ···· · · · · ·· · ··· · · · ·· ··♦ ·· · ·· ····
45. Използване на LH-RH антагонист и на едно или повече активни средства, съгласно всяка една от Претенции от 41 до 44, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на аналгетично средство.
46. Използването на LH-RH антагонист и на едно или повече активни средства, съгласно всяка една от Претенции от 41 до 45, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва прилагане на андроген, различен от 17алфа-алкил заместен тестостерон.
47. Използване на LH-RH антагонист и на едно или повече активни средства, съгласно всяка една от Претенции от 41 до 46, където след лечението, индуцирано за кратък период от време с LHRH антагониста, следва комбинирано или отделно прилагане на едно или повече активни средства, избрани от групата, съставена от контрацептив, за предпочитане орален контрацептив, не-стероидно противо-ревматично средство, аналгетик, андроген, различен от 17алфа-алкил заместен тестостерон или каквато и да е тяхна комбинация.
48. Използване на LH-RH антагонист и на едно или повече активни средства, съгласно всяка една от Претенции от 41 до 47, където прилагането на LHRH антагониста започва, в ранната до средна фоликулярна фаза, за предпочитане в първия до третия ден от цикъла.
49. Използване на LH-RH антагонист и на едно или повече активни средства, съгласно всяка една от Претенции от 41 до 48, където LHRH антагонистът е избран от групата, съставена от цетрореликс, тевереликс, ганиреликс, антид, абареликс и D-63153.
50. Използване на LH-RH антагонист и на едно или повече активни средства, съгласно всяка една от Претенции от 41 до 49, където LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, • · ··· · · · · · · ₉ • · · · · · ···« · · · · ·· ···· · · · ·· ··· ·· · ·· ···· индуцирано за кратък период от време, за около 4 до 12 седмици, със седмична доза от около 3 до 10 mg на седмица.
51. Използване на LH-RH антагонист и на едно или повече активни средства, съгласно всяка една от Претенции от 41 до 50, където LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време, за около 4 до 12 седмици, с дневна доза от около 0.25 mg до около 0.5 mg на ден.
52. Използване на LH-RH антагонист и на едно или повече активни средства, съгласно всяка една от Претенции от 41 до 51, където LHRH антагонистът се прилага по време на лечението, индуцирано за кратък период от време, за около 4 до 12 седмици, с месечна доза от около 12 до 40 mg на месец.
53. Използване на LH-RH антагонист и на едно или повече активни средства, съгласно всяка една от Претенции от 41 до 52, където LHRH антагонистът се дава, за да индуцира лечение за период от около 4 до 12 седмици и лечението се повтаря два или три пъти в годината.