TW403649B - Estrogen agonists as remedies for prostate diseases and obesity - Google Patents

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403648 A7 B7 五、發明説明（）

及非經腸胃道投藥而言，一單位劑董中大約含1 rng至100 mg 0 t^i. ...... 11 11 ί ί n> ml n '^1^1 I HI— m n^— -...- . (請先閲讀背*.之注*·事項决寫本頁) I ,/r , ... ---------- . 該活性成分通常可以一 0.25 ng至1〇〇 ms之單位劑量 在人類病患一曰投藥一至四次，但上述劑量可視病人之年 龄、體重及醫藥情況以及投藥形式作適當變化。每日一劑 為較佳。 下列實施例將作為說明之用，但並不會限制藉由申請 專利範圔所界定之本發明。 實施例 1 對前列睇雷署的》鏖 三艏月大的雄性Sprague-Dawley大鼠，II由皮下注射 每日投與載劑（105K於水中之乙醇）、雌二醇（30 Kg/kg)、 睪固酮（1 mg/ks)或多洛西芬檸檬酸（10 mg/kg)14天（n = 6/ 組）。14天後該動物被犧牲，移出其前列腺並測前列腺濕 重。定出平均重置並與載劑處理組作比較，利用學生t-試 驗定出统計上的顯箸性（p<0.05)。 經濟部t夬揉季局貝工消费合作社印袋 多洛西芬檸橄酸在10 ng/kg/天時與載體作比較，前 列腺的重量顯著（P<0.05)減低。當雌激素在30 Mg/kg顯著 降低前列腺重置時睪固酮並無效應。 這些數據表示多洛西芬檸樣酸在處理良性前列腺肥大 及前列腺癌為有用的。 實施例 2 對鵲脂昉皙S的效_ 十値月大的雌性Sprague-Dawley大鼠，重約450克1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 趣濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 403649 at B7 五、發明说明（） 這是於1994年7月19日提申的美國第08/276,969號申 請案的一件部份連缱案。 發Bfl铕城 本發明像有蘭前列腺疾病、子宮内膜異位症及肥胖症 的矯治，其包含有具有下列化學式所表示之化學結構之多 洛西芬（droloxifene)，作為活性成分：

或其藥學上可接受的鹽。 發明背暑 多洛西芬係一種己揭露於美國專利第5,047,431號之 己知化合物，其中其被掲示作為一種抗腫瘤藥剤*待別是 用來治療及預防乳房的癌症。多洛西芬亦被用來缓解因雌 激素或其同類缺乏所導致之骨骼的疾病，其常見於停經後 或已移除卵篥的婦女。美國專利第5,254,594號。 G i 1 1 -Sharma . et a 1 . , J . Rftdrodυη 1: ί οn and Fprt, i 1 i t.v -4 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ^n. I - I- - lj — h : -r n - - ^I - -1-- --- - - 1 m^aJ - · (請先閲讀背*-之注^^項嚷寫本筲) ! - I 丨丨丨：：.. ;IV . 403649 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 (1993)超_, 395掲露它莫西芬（tamoxifene)在雄性大鼠以 200到400 ng/kg/天的劑量可降低受試者及第二性器官的 重置。 Heubauer, et a 1., The Prostate ϋ:245 (1993)教 示了雄性大鼠以雷洛西芬（ra lox i f ene)處理造成腹面的前 列腺的退化。 發明大童 本發明提供了一種用於治療一擇自於哺乳動物之子宫 内膜異位症、肥胖症、良性前列腺肥大及前列膝癌之症狀 或疾病的方法，其包含對該哺乳動物投與一定置可有效治 療該症狀或疾病的多洛西芬或一其藥學上可接受的鹽。 註細說明 多洛西芬（1-[4'-(2-二甲基胺基乙氣基）苯基]-1-(3 ’ -羥基苯基）-2-苯基丁-1-烯）及其蕖學上可接受的鹽的製 備於美國專利第5,047,431號中有說明，其被纳入為本案 之參考資料。 如本案所使用之"前列腺疾病"意指良性前列脒肥大 或前列腺癌。''處理〃意指治療、減缓病症或預防一疾病 或症狀之開始。 本發明之用於矯治前列腺疾病、子宮内膜異位症及肥 胖症包含有多洛西芬或其一鹽被作為活性成分。多洛西芬 之蕖學上可接受的鹽為通常使用之無毒形式的鹽，諸如帶 有有機酸（例如甲酸、醏酸、擰檬酸、馬來酸、酒石酸、 甲基磺酸、苯基磺酸或甲苯磺酸）、無機酸（例如氳氣酸、 請 先 Η 面. 之 注 意‘ 事 本紙張又度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央橾率局貝工消费合作杜印装 403648 五、發明説明（） 氫溴酸、硫酸或碟酸）及胺基酸（例如天門冬胺酸或麩胺酸） 之鹽。這些鹽可藉由化學家或熟習此蕤者已知之方法所 製備。 本發明之用於矯治該疾病症狀可以方便製備之形式被 口服地或非經腊胃道地投藥至動物（包括人類）·該形式諸 如膠囊、微膠囊、錠劑、顆粒、粉末、糖錠、藥丸、栓劑 、注射劑及糖漿。 本發明之用於矯治該疾病症狀可藉由一般所用之使用 方便的、有機的或無機的添加劑的方法被製備，該添加劑 諸如賦形劑（例如Μ糖、澱粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖 、《萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或硪酸鈣）、一结合劑 (例如纖維素、甲基缕維素、羥基甲基纖維素、聚丙基吡 咯烷酹、聚乙烯基吡咯烷酮、動物膠、阿拉伯膠、聚乙二 醇、蔗糖或澱粉）、一崩解劑（例如澱粉、羧基甲基織維素 、羥基丙基澱粉、低取代的羥基丙基澱粉、碩酸二氫納、 磷酸鈣或檸檬酸鈣）、一潤滑剤（例如硬脂酸鎂、鞋無水圭 酸、滑石或十二烷基硫酸鈉）、一芳香劑（例如檸嫌酸、薄 荷醇、甘胺酸或柑橘粉）、一防腐劑（例如苯甲酸鈉、亞硫 酸氫納、甲基對羥基甲酸或丙基對羥基甲酸）、一安定劑 (例如檸檬酸、檸檬酸納或醋酸）、一憨浮劑（例如甲基缕 維素、聚乙烯基吡咯烷酮或硬脂酸鋁）、一分散劑（例如羥 基丙基甲基纖雒素）、一稀釋劑（例如水）及基質豳（例如可 可亞油、白凡士林或聚乙二醇）。在藥學組成物中該活性 成分的置可在一將可達到所欲療效的水平；例如，對口服 -6 - 本紙張Λ度適用中國國家揉率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） n I l··!-1 ^nt m ^n^i 1^1 In ml _11 _ - (請先H讀背*.之注t*事項 _寫本萸) I- . I— --1 V.·—— I ---- 403648 A7 B7 五、發明説明（）

及非經腸胃道投藥而言，一單位劑董中大約含1 rng至100 mg 0 t^i. ...... 11 11 ί ί n> ml n '^1^1 I HI— m n^— -...- . (請先閲讀背*.之注*·事項决寫本頁) I ,/r , ... ---------- . 該活性成分通常可以一 0.25 ng至1〇〇 ms之單位劑量 在人類病患一曰投藥一至四次，但上述劑量可視病人之年 龄、體重及醫藥情況以及投藥形式作適當變化。每日一劑 為較佳。 下列實施例將作為說明之用，但並不會限制藉由申請 專利範圔所界定之本發明。 實施例 1 對前列睇雷署的》鏖 三艏月大的雄性Sprague-Dawley大鼠，II由皮下注射 每日投與載劑（105K於水中之乙醇）、雌二醇（30 Kg/kg)、 睪固酮（1 mg/ks)或多洛西芬檸檬酸（10 mg/kg)14天（n = 6/ 組）。14天後該動物被犧牲，移出其前列腺並測前列腺濕 重。定出平均重置並與載劑處理組作比較，利用學生t-試 驗定出统計上的顯箸性（p<0.05)。 經濟部t夬揉季局貝工消费合作社印袋 多洛西芬檸橄酸在10 ng/kg/天時與載體作比較，前 列腺的重量顯著（P<0.05)減低。當雌激素在30 Mg/kg顯著 降低前列腺重置時睪固酮並無效應。 這些數據表示多洛西芬檸樣酸在處理良性前列腺肥大 及前列腺癌為有用的。 實施例 2 對鵲脂昉皙S的效_ 十値月大的雌性Sprague-Dawley大鼠，重約450克1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 40364S a7 _B7_ 五、發明说明（） 以假操作（sham)或切除卵巢（OVX)，並處理以載劑、17ct 乙炔基雌二醇30 Mg/ks/天或多洛西芬檸廉酸1.0, 2.5或5 mg/ks/天口服8週。每一小組中有6至7隻大鼠。在試驗的 最後一天，使用二元能量X-射線吸附計（Hologie QDR-1000/W) 以全身饉掃瞄軟體來測量所有的大鼠之醱組成物。參見 Faulkner, e t a l. , Calcified Tissue 53. 7 (1993) ° 我們的结果顯示乙炔基雌二醇及多洛西芬的所有劑量對瘦 的體質量（以克計）均無影響。然而，以乙炔基雌二醇或多 洛西芬（在所有的剤量水平）處理的0VX大鼠與sham或0VX對 照組比較時，胖的髏質置（以克計）有顯著的減少（40-60¾) 。這些結果証明了多洛西芬在肥胖的處理上是一有用的藥 劑。 實施例 3 ;亩由曄里位症的摔制好栢肪 該以手術引起子宮内膜異位症的程序完全相同於Jones， Affta Endocrinol (Copenh) IM_:282-8中之説明。使用成 年的 Charles River Sprague-Dawley CD® 雌性大鼠（200-240 g)。通過醱壁的皮虜和肌組織作一艢斜的腹面切口。 經濟部中央標牟局貝工消费合作社印裝 (請先《讀背*.之注*^事項嚷寫本筲) ----------- I - —— ! ΓΙ\ 子宮右邊的尖角被切除下一片段，將子宮肌層與子宮内膜 分離，並且縱切該片段。一個5 X 5 mm的子宮内膜切片與 附於體壁的表皮内層*使用聚酯線絲（Ethiflex, 7-0®) 在四値角将其縫合至該肌肉上。一艏可存活移植的標準為 分泌物的累積量需相似於發生於子宮中受動情激素剌激之 結果。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Μ规格（210·〆297公釐） 40364 ο Α7 Β7 五、發明説明（） 子宫内膜組織移植後三週（+ 3週），將該動物剖腹，以 nB為單位用尺規測量該植出物的體積（長X寬X高），並且開 始處理。以具有化學式I之化合物10至1000 Mg/kg/天， 皮下注射該動物3週。帶有子宮内膜植出物的動物以0.1 ml/天的玉米油注射3週作為對照組。在3週處理時期結束 時（+ 6週），該動物被剖腹並測量該植出物的體積。在停止 處理後八週（ + 14週）犧牲該勤物；再一次携I量該植出物。 該植出物的統計分析是藉由分析其變化。 實施例 4 多洛西芬檸樣酸錠劑 請 先 聞 面. 之 注 奉·ιΛ 多洛西芬檸樣酸 乳糖 低取代之羥丙基纖維素 聚乙烯基吡咯烷酮 硬脂肪酸鎂 100 g 1190 g 250 g 50 g 10 g 訂 經濟部中央棣準局貝工消费合作社印製 藉由一般方法將上列之成分混合在一起，並且將所得 之該混合物壓縮成10,000錠，毎錠含有10 mg的多洛西芬 檸樣酸。 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

Claims (1)

1. Λ 8 BS C8 D8 βζ.ι. j i：% -年s s --S «03649 、申請專利範園 匕:一 第84106879號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：87年1月 1· 一種治療良性前列腺肥大症的藥學組成物，其包含— 治療上有效量的多洛西芬（drol〇xifene)或其藥學上可接受 的鹽類。 2. —種治療哺乳動物體内之一擇自前列腺癌及肥胖症中 之疾病或症狀的藥學組成物’其包含一可有效治療該疾病 或症狀之量的多洛西芬或其藥學上可接受的鹽類。 3. 如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中該疾病或 症狀為前列腺癌。 4. 如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中該疾病或 症狀為肥胖症。 5_如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中該藥學上 可接受的鹽類為檸檬酸鹽。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1A 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS )八4胁（210X297公釐） Λ 8 BS C8 D8 βζ.ι. j i：% -年s s --S «03649 、申請專利範園 匕:一 第84106879號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：87年1月 1· 一種治療良性前列腺肥大症的藥學組成物，其包含— 治療上有效量的多洛西芬（drol〇xifene)或其藥學上可接受 的鹽類。 2. —種治療哺乳動物體内之一擇自前列腺癌及肥胖症中 之疾病或症狀的藥學組成物’其包含一可有效治療該疾病 或症狀之量的多洛西芬或其藥學上可接受的鹽類。 3. 如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中該疾病或 症狀為前列腺癌。 4. 如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中該疾病或 症狀為肥胖症。 5_如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中該藥學上 可接受的鹽類為檸檬酸鹽。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1A 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS )八4胁（210X297公釐）