JPH08505392A - 抗アテローム性動脈硬化症薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 抗アテローム性動脈硬化症治療を必要とする患者に、天然に存在するエストロゲン様ステロイドを含まない、１７α-ジヒドロエクイリン、そのＣ₂-Ｃ₆アルカノイルオキシエステル、またはその硫酸エステルもしくはリン酸エステルの医薬上許容される塩を有効量投与することによるアテローム性動脈硬化症の治療方法。天然に存在するエストロゲン様ステロイドを含まない、１７α-ジヒドロエクイリン、そのＣ₂-Ｃ₆アルカノイルオキシエステル、またはその硫酸エステルもしくはリン酸エステルの医薬上許容される塩と、そのための医薬上許容される担体とを含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 抗アテローム性動脈硬化症薬 発明の背景 心血管疾患（ＣＶＤ）は、その治療法が過去数１０年間にわたって大きく進歩 したにもかかわらず、依然として合衆国における能力障害や死亡の主たる原因と なっている。冠動脈疾患は、ＣＶＤの主要な形態であるが、今日の合衆国におけ る主たる死亡原因であり、年間５５０，０００以上の人々が死亡している。大脳 動脈疾患は第３の主たる死亡原因である。冠動脈疾患および大脳動脈疾患の両方 の病因はアテローム性動脈硬化症にある。その臨床上の症状発現によると、アテ ローム性動脈硬化症は、毎年１００万人以上の心臓発作と約４０万人の卒中を発 生させる主たる原因である。アテローム性動脈硬化症は、それに関連する疾病率 や死亡率が高いことに加えて、合衆国の経済に対し、賃金の減損、生産性低下お よび医療費という形で、毎年８００億ドル以上の損失を与えている［レヴィ，ア ール（Levy，R.），アメリカン・ハート・ジャーナル（Am．Heart J.）110巻：1 116頁（1985年）］。 アテローム性動脈硬化症は、大動脈やその支脈のすべてに関係する動脈硬化症 の最も重要な形態である。大動脈や主要な動脈は、全く正常な血管壁領域に隣接 する短い分節に、分散型や密集型の著しいアテロームを伴うことがある。アテロ ーム（アテローム性動脈硬化症プラーク）は、数年間にわたって徐々に進展し、 やがて、主としてコレステロールやコレステロールエステルなどの脂質の塊にな る。これらの動脈内における塊は、血管の内腔中で血流を遮断するのに充分な寸 法に達し、病変や微小塞栓を形成するアテロームの表面を破裂させうる乱流を引 き起こす。急性の症状は、血流の閉塞により、また、微小塞栓の沈積部位の位置 の結果として、進展する。 アテローム性動脈硬化症に至る一連の事象のうち、開始の事象は、頸動脈、冠 動脈および大脳動脈における、ならびに、大動脈における、「脂肪線条（fatty streaks）」の形成であると考えられている。これら病変は、主として血管内膜 の平滑筋細胞およびマクロファージ中に見られるコレステロールやコレステロー ルエステルの脂肪沈着からなる［ロス，アール（Ross，R.），ニューイングラン ド・ジャーナル・オブ・メディスン（New Eng．J．Med.）295巻：369頁（1977年 ）］。内皮の剥離や損傷は、その結果として、細胞周辺の細胞外基質を曝露させ たり、その充全性の破壊を起こし得るが、１）循環する単核細胞の補充およびそ れらのマクロファージへの分化、２）マクロファージおよび平滑筋細胞内におけ る脂質の蓄積［ロス，アール（Ross，R.），ニューイングランド・ジャーナル・ オブ・メディスン（New Eng．J．Med.）314巻：488頁（1986年）］、３）平滑筋 表現型の静止収縮状態から移動増殖型への移行［マンダーソン，ジェイ・エイ（ Manderson，J.A.），アルテリオスクレロシス（Arteriosclerosis）9巻：289頁 （1989年）］、４）その結果として起こりうる転換した平滑筋細胞の血管中膜層 から病変下の血管内膜層への移動［クロウズ，エイ・ダブリュー（Clowes，A.W. ），サーキュレイション・リサーチ（Circ．Res.）56巻：139頁（1985年）］、 および５）動脈内腔の閉塞に至る、その後の血管内膜平滑筋層の塊状増殖［クロ ウズ，エイ・ダブリュー（Clowes，A.W.），ジャーナル・オブ・カーディオバス キュラー・ファーマコロジー（J．Cardiovas．Pharm.）14巻（補遺６）：S12頁 （1989年）］をもたらす。 アテローム性動脈硬化症が進展している個体において、いくつかの危険因子が 同定されてきた。少なくとも１つの危険因子を有する人々は危険因子を全く有し ない人々よりアテローム性動脈硬化症が進展する危険性が高いと考えられる。複 数の危険因子を有する人々は、より一層罹患しやすい。危険因子としては、高脂 血症（高コレステロール血症および／または高グリセリド血症）、高血糖症、糖 尿病、高血圧、肥満、喫煙、家族性の高リポタンパク血症、年齢および男性であ ることなどが挙げられる。閉経前後および閉経後の女性は、冠心臓疾患が進展す る危険性のある年を取った特定グループの人々である。1950年代以降、閉経前の 女性は冠心臓疾患から保護されることが観察されてきた。これらの観察により、 いくつかの動物実験が試みられ、高脂肪の餌を与えた動物にエストロゲンを投与 す ると、餌誘発性のアテローム性冠動脈硬化症が防止されることが示された。［バ レット-コナー，イー（Barrett-Connor，E.），ジャーナル・オブ・アメリカン ・メディカル・アソシエイション（JAMA）265巻：（1991）］。エストロゲンが アテローム性動脈硬化症の冠心臓疾患に対して予防的であると考えられる機構の 一つは、肝臓による胆汁への低密度リポタンパク（ＬＤＬ）コレステロールの増 大した異化作用および排出作用の誘発により、全血漿コレステロール（ＴＰＣ） を低下させることによる。この増大したＬＤＬの異化作用およびコレステロール 排出は、薬理学的に大量の１７α-エチニルエストラジオールを与えたラットに おいて示されたように、肝臓における低密度リポタンパク受容体がエストロゲン に依存して増大する結果でありうる。［チャオ，ワイ-エス（Chao，Y-S.），ジ ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J．Biol．Chem.）254巻：113 60頁（1979年）；コヴァネン，ピィ・ティ（Kovanen，P.T.），ジャーナル・オ ブ・バイオロジカル・ケミストリー（J．Bio1．Chem.）254巻：11367頁（1979年 ）；ウィンドラー・イー・イー・ティ（Windler E.E.T.），ジャーナル・オブ・ バイオロジカル・ケミストリー（J．Biol．Chem.）255巻：10464頁（1980年）］ 。閉経後のエストロゲン置換治療（ＥＲＴ）を受けている女性は、アテローム性 動脈硬化症に関連した冠心臓疾患の危険性が５０〜７０％減少するという恩恵を 被ることが示されている。［スタンファー，エム・エル（Stampfer，M.L.），ニ ュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（N．Engl．J．Med.），31 3巻：1044頁（1985年）］。エストロゲン治療を施した女性では、無治療の更年 期女性に比べて、ＣＶＤによる死亡率は６３％低く、心筋梗塞による死亡率の割 合は２．３〜２．７倍低い。 閉経後の女性におけるＥＲＴの恩恵は実質的であるが、無競争（unopposed） のＥＲＴ（プロゲスチンの同時投与を行わないエストロゲン療法）の採用と、子 宮内膜過形成との関連性が確立されており、それゆえ、子宮内膜癌の危険性が増 大する。［ユティアン，ダブリュ・エイチ（Utian，W.H.），オブステトリカル ・アンド・ジャイネコロジカル・サーヴェイ（Obstet．Gynecol．Surv.），32： 193（1977）；エイ・シィ・オー・ジィ・テクニカル・ビュリティン（ACOG Tech nical Bulletin）93巻：１頁（1986年）；アマンド，シィ・ビィ（Hammond，C.B.）， フェルティリティ・アンド・ステリリティ（Fertil．Steril.）37：5（1982年） ；ホワイトヘッド，エム・アイ（Whitehead，M.I.），アメリカン・ジャーナル ・オブ・オブステトリクス・アンド・ジャイネコロジー（Am．J．Obstet．Gynec ol.）142巻：791頁（1982年）；ガンブレル，アール・ディ（Gambrell，R.D.） ，サウス・メディカル・ジャーナル（South Med．Ｊ.）71巻：1280頁（1978年） ；マクドナルド・ティ・ダブリュ（McDonald，T.W.），アメリカン・ジャーナル ・オブ・オブステトリクス・アンド・ジャイネコロジー（Am．J．Obstet．Gynec ol.），127巻：572頁（1977年）］。ＥＲＴの恩恵を維持しながら、ＥＲＴに起 因する子宮内膜腺癌の危険性を減少または完全に除去するために、各エストロゲ ン周期の最後１０〜１４日間にプロゲスチンをエストロゲンと同時投与できるこ とが示されている。［ホワイトヘッド，エム・アイ（Whitehead，M.I.），ジャ ーナル・オブ・ロイヤル・ソサイエティ・オブ・メディスン（J．R．Soc．Med. ）72巻：322頁（1979年）；ホワイトヘッド，エム・アイ（Whitehead，M.I.）， セミナーズ・イン・リプロダクティブ・エンドクリノロジー（Semin．Reprod．E ndocrin.）１巻：41頁（1983年）；バレット-コナー，イー（Barrett-Connor，E .），アニュアル・レビュー・イン・メディスン（Annu．Rev．Med.）43巻：239 頁（1992年）］。 １７α-ジヒドロエクイリン硫酸エステルは、閉経後の女性におけるＥＲＴと して通常に処方される薬剤の結合（conjugated）エストロゲンであるプレマリン トロゲン性について、それらが、子宮の応答に比べて、閉経期の血管運動症状、 尿のゴナドトロピンレベル、血漿の脂質やリポタンパクの代謝、および肝臓のグ ロブリン合成に対して差別的な効果を有するか否かを決定するいくつかの報告が ある。２つの研究は、１７α-ジヒドロエクイリンが、ラットモデルにおいて、 子宮の重量や膣細胞学の成熟に対してほとんど剌激的効果を有さず、閉経後の女 性における尿のゴナドトロピンを抑制しないことを示した。エストロゲン活性は 最小である。［ハワード（Howard）ら、アーカイブズ・オブ・インターナル・メ ディスン（Arch Int．Med.），128巻：229頁（1971年）；シュテルン（Stern） ，マ チュリタス（Maturitas）4巻：333頁（1982年）］。いずれの研究においても、 １７α-ジヒドロエクイリンを用いてアテローム性動脈硬化症を低減させること は示唆されなかった。 アテローム性動脈硬化症の治療は、一般的には、抗脂血症薬の投与、血圧の１ ０〜２０％低下、および治療食や運動による高密度脂質血液レベルの上昇による 続発症（狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全、腎不全、卒中、末梢動脈閉塞、お よび関連の疾患状態）の減弱化に向けられる。これらの処置は、一般的には、疾 患状態の進行の方向を逆転させるよりむしろ、その速度を遅くさせるように設計 される。 発明の説明 本発明によれば、アテローム性動脈硬化症を治療する方法が提供される。該治 療方法は、抗アテローム動脈硬化症量の１７α-ジヒドロエクイリンを、そのま まで、あるいは、Ｃ₂-Ｃ₆アルカノイルオキシエステル、またはその硫酸エステ ルもしくはリン酸エステルの医薬上許容される塩などのプロドラッグの形態で、 好ましくは経口的または非経口的に、投与することからなる。本発明によれば、 これら化合物は、天然に存在する一次エステロゲン様のステロイドを含まない形 で用いられる。本発明の抗アテローム性動脈硬化症薬を医薬上許容される担体と 共に含有する医薬組成物は、本発明の別の態様を形成する。好ましいアルカノイ ルオキシエステルは、アセトキシエステルおよびピバロイルオキシエステルであ る。好ましい金属塩は、アルカリ金属塩（ナトリウム、カリウム、リチウム）ま たはアルカリ土類金属（カルシウムまたはマグネシウム）の塩である。さらに、 この塩は、アンモニウム塩、またはアミンの塩、例えば、モノアルキルアミン塩 またはジアルキルアミン塩であってもよい。モノアルキルアミン塩は、１〜６個 の炭素原子を含有する、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン 、イソプロピルアミン、ブチルアミン、第３ブチルアミン、ヘキシルアミンなど である。ジアルキルアミン塩は、各アルキル基中に１〜６個の炭素原子を含有し 、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ（２-メチルペ ン チル）アミン、ジヘキシルアミンなどから製造される。 動脈表面領域の病変および動脈のコレステロール含量は、このステロイドによ り、全血漿コレステロールのわずかな減少を伴い、いずれも用量に関係して有意 に減少する。１７α-ジヒドロエクイリンのかかる使用に関連して、血漿トリグ リセリドの減少は見られない。したがって、このステロイドは、血漿脂質に対し ては、ほんのわずかな効果しか与えないが、アテローム性動脈硬化症に伴う脂肪 物質沈着には、劇的な減少を与える。 最も好ましい化合物は、それらの水に対する溶解度から、１７α-ジヒドロエ クイリン硫酸エステルの、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩およびリチウム塩 などのアルカリ金属塩である。これらのアルカリ金属塩は、本発明の方法に従い 、アテローム性動脈硬化症の治療において、単独で、あるいは、かかる疾患状態 の治療に通常用いられる、例えば、抗高脂血症薬、抗不整脈剤、β遮断薬などの 他の医薬品と組み合わせて投与した場合に、容易に吸収される。本発明の抗アテ ロ 合（conjugated）エステルなどの混合エストロゲン様エステルの天然源に見られ る物質中に存在するエストロゲン様ステロイドを含まない形で用いられる。それ らは、そのままの形で、それらを必要とする患者に投与するか、あるいは、医薬 上許容される担体と共に用いればよい。当該分野で公知の任意の適当な担体を用 いて、医薬組成物を製造することができる。かかる組成物において、担体は、固 体、液体、または固体と液体との混合物でありうる。固形組成物としては、散剤 、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。固形担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤 、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上 の物質とすることができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であり 、やはり細かく粉砕された活性成分と混合されている。錠剤の場合、活性成分は 、必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法 に圧縮成形される。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネ シウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、 トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメ チ ルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。本発明の 方法に用いられるステロイドと共に、カプセル化材料を用いてもよく、「組成物 」なる用語は、活性成分を、場合によっては他の担体と共に、カプセル化剤と組 み合わせて、製剤としたものを含むことを意図する。本発明の抗アテローム性動 脈硬化症の医薬品の送達に、カシェ剤を用いてもよい。 無菌の液状組成物としては、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシ ル剤が挙げられる。ステロイドは、滅菌水、滅菌有機溶媒または両方の混合物な どの医薬上許容される担体に溶解または懸濁すればよい。好ましくは、液状担体 は、非経口的な注射に適するものである。ステロイドが充分に溶解性である場合 には、場合によってはプロピレングリコールやポリエチレングリコールなどの適 当な有機溶媒を用いて、通常生理食塩水に直接溶解することができる。要すれば 、細かく粉砕したステロイドの分散液を、デンプンやカルボキシメチルセルロー スナトリウムの水溶液中、または、落花生油などの適当な油中に調製することが できる。無菌の液剤または懸濁液である液状医薬組成物は、筋肉内、腹腔内また は皮下注射によって利用することができる。多くの場合、好ましい固形物の経口 的投与方法に代えて、液状組成物の形態を用いてもよい。 ステロイドを単位投与形態に調製するのが好ましい。この方法では、医師の指 示により、組成物を、さらに少ない用量に細かく分割することができる。例えば 、単位投与量は、包装された散剤、バイアルまたはアンプル、好ましくはカプセ ルまたは錠剤の形態に調製すればよい。これらの単位投与形態の組成物中に存在 する活性ステロイドは、患者の特定の必要性にしたがって、約０．１ｍｇ〜約２ ｇまたはそれ以上の量で存在しうる。活性ステロイドの一日量は、投与経路、患 者の体格、年齢および性別、疾患状態の重篤度、血液分析で追跡した治療に対す る応答性および患者の回復の早さによって変化する。０．５ｍｇのような最小用 量から治療法を開始することによって、ステロイドの血液レベルおよび患者の症 状軽減分析を用いて、より多い用量が必要かどうかを決定すればよい。 本発明に用いるステロイドによるヒトのアテローム性動脈硬化症の治療は、１ 市販のエステロゲン混合物に見られる他の天然に存在するエステロゲンに比べて 、ほとんどエステロゲンを含まないという事実によって、有利であることが示さ れる。 １７α-ジヒドロエクイリンは、妊娠した雌馬の尿などのなどの天然源から得 ればよいが、市販もされている。カルシウムまたはマグネシウムカチオンを含む アルカリ土類金属塩は、適当な塩基を用いて、直接、硫酸エステルのアルカリ金 属塩の金属転移反応によって、あるいは、弱酸性アンバーライト（Amberlite） 交換体ＤＰ-１、ＩＲＣ-５０、ＩＲＣ-７６、ＣＧ-５０またはＩＲＰ-６４など のカチオン交換樹脂による適当な周期の交換によって、製造することができる。 要すれば、硫酸エステルのアルカリ金属塩を酢酸などの弱酸で酸性化した後、ｎ -ブタノールなどのアルコールで抽出し、化学量論的な量の水酸化カルシウムや 水酸化マグネシウム、アンモニア水または所望のアミンで中和することにより、 他の塩が得られる。アミン塩の場合、モノアルキルアミンは、メチルアミン、エ チルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、第３ブチルアミン、ヘキシル アミンなどのアミンから直接製造される。ジアルキルアミン塩は、ジメチルアミ ン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ（２-メチルペンチル）アミン 、ジヘキシルアミンなどから製造される。リン酸エステル塩は、同様に製造され る。これらの製造方法は、ステロイド化学においては公知であり、充分にステロ イド化学者の技術範囲内にある。 １７α-ジヒドロエクイリンの抗アテローム性動脈硬化症特性は、コレステロ ールを与えたＳＥＡ（Susceptible to Experimental Atherosclerosis：実験的 なアテローム性動脈硬化症に感受性を有する）ウズラについて、硫酸エステルの ナトリウム塩を試験することによって確立された。このウズラは、日本のウズラ （学名：Coturnix coturnix japonica）の亜種であり、大動脈のアテローム性動 脈硬化症発症の研究における標準的な実験動物である。この方法によれば、成体 の雄ＳＥＡウズラ（約６月齢）を、餌および水に自由に接近できる状態で、別々 にカゴで飼育する。試験グループおよび対照グループの鳥類が摂取できる乾燥し た餌は、コレステロールおよびラードを含有している［デイ（Day），アルテリ ィ （Artery）17巻，49頁（1989年）］。１７α-ジヒドロエクイリン（７５および １５ｍｇ）を蒸留水に溶解し、コレステロールを含有する１．０ｋｇの乾燥した 餌と混合する。２通りの餌混合レベルにおけるステロイドの実際の消費量は、７ ５ｍｇ/ｋｇ濃度では５ｍｇ/ｋｇ/日であり、１５ｍｇ/ｋｇ餌濃度では１ｍｇ/ ｋｇ/日であった。定期的な血液分析を行って、全血清コレステロール濃度、血 清高密度リポタンパク濃度、および血清トリグリセリド濃度を決定する。最終的 に、動物を殺害し、アテローム性動脈硬化症の病変で覆われた動脈の表面を直接 調べて、病変で覆われた領域を分析する。また、この時、動脈のコレステロール 濃度をも測定する。 この研究の結果は、１７α-ジヒドロエクイリン硫酸エステルのナトリウム塩 が、全血清コレステロールのわずかな減少を５ｍｇ/ｋｇ/日の用量レベルで８週 間後に引き起こし（対照コレステロール＝２０４４±６３４ｍｇ/ｄｌ；試験動 物＝１４６９±１２４６ｍｇ/ｄｌ；ｐ＜０．０５）、血清中の高密度リポタン パクコレステロールレベルのわずかな減少を、１ｍｇ/ｋｇ/日の餌用量では４週 間後に（対照＝３１１±９３ｍｇ/ｄｌ；試験動物＝２５０±６７ｍｇ/ｄｌ；ｐ ＜０．０５）、また、５ｍｇ/ｋｇ/日の用量レベルでは８週間後に（対照＝３０ １±６９ｍｇ/ｄｌ；試験動物＝２５５±６５ｍｇ/ｄｌ；ｐ＜０．０５）引き起 こし、さらに、わずかに減少した血清トリグリセリドレベルを５ｍｇ/ｋｇ/日の 用量レベルで４週間目に与える（対照＝４７６±１９７ｍｇ/ｄｌ；試験動物＝ ３６２±１１０ｍｇ/ｄｌ；ｐ＜０．０５）が、８週間目には与えないことを示 した。５ｍｇ/ｋｇ/日の処方を施した動物の動脈表面におけるアテローム性動脈 硬化症の病変の劇的な減少が見られた（対照＝全領域の６２±３８％；試験動物 ＝全領域の２９±３４％；ｐ＜０．０１）。アテローム性動脈硬化症の第２の判 断基準である動脈のコレステロール濃度も、５ｍｇ/ｋｇ/日の処方を施した試験 動物グループにおいて、劇的に減少した（対照＝３０．００±１２．９１ｍｇ/ ｇ；試験動物＝１６．２３±１１．２７ｍｇ/ｇ；ｐ＜０．０１）。 また、１７α-ジヒドロエクイリンの抗アテローム性動脈硬化症特性は、コレ ステロールを与えた卵巣摘出の雌ニュージーランド白ウサギにおいて、硫酸エス テルのナトリウム塩を試験することによっても示された。この方法によれば、成 体の卵巣摘出した雌ウサギを、水に自由に接近できる状態で、別々にカゴで２４ 週間飼育する。最初、これらの動物には、１日にウサギの体重１ｋｇ当たり３５ ｇの餌を与えた。対照動物は、最初の８週間にわたって餌を２５ｇ/ｋｇ/日しか 消費しなかったので、残りの１６週間について、すべてのグループの餌を２５ｋ ｇ/ｋｇ/日に制限した。試験グループおよび対照グループが利用できる乾燥した 餌は、０．２％コレステロールおよび５％コーン油を含有している。コレステロ ールおよび１７α-ジヒドロエクイリン（１４５ｍｇ/ｋｇ餌）を液状コーン油に 溶解し、３５ｇの餌が５ｍｇの薬剤を含有するように、餌に添加した。対照動物 の実際の消費量がわずか２５ｇ/ｋｇ/日であったので、餌を制限し、最後の１６ 週間における実際の薬剤消費量は３．５８ｍｇ/ｋｇ/日であった。定期的な血液 分析を行って、全血清コレステロール濃度、血清高密度リポタンパク濃度、およ び血清トリグリセリド濃度を決定する。治療の２４週間目に、動物を殺害し、ア テローム性動脈硬化症の病変で覆われた動脈の表面を直接調べて、病変で覆われ た領域を分析する。また、この時、動脈のコレステロール濃度をも測定する。 この研究の結果は、１７α-ジヒドロエクイリン硫酸エステルのナトリウム塩 が、研究を行った２４週間にわたって、血漿全コレステロールに有意の影響を与 えなかったことを示した。全血漿コレステロールは、８３３〜９３３の範囲内で あり、研究したグループ間に有意の差異はなかった。高密度リポタンパクコレス テロールレベルも、トリグリセリドと同様に、薬剤治療によって影響を受けなか った。ＬＤＬコレステロールは、薬剤治療グループで、５５０±２０３ｍｇ/ｄ ｌから７８０±１３６ｍｇ/ｄｌへわずかに上昇した（ｐ＜０．０５）。リポタ ンパクのプロフィルが反対の変化（血漿ＬＤＬコレステロールの上昇）をいくら か示すにもかかわらず、胸大動脈および腹大動脈におけるアテローム性動脈硬化 症の病変が劇的に減少した。胸大動脈の場合、１７α-ジヒドロエクイリン硫酸 エステルは、病変で覆われた動脈表面領域を対照の２６．３±２７．０％から６ ．１０±５．６５％へ減少させた（ｐ＜０．０５）が、これは７７％の減少であ り、また、コレステリルエステル含量を７．００±６．０８ｍｇ/ｇ湿重量組織 から２．０８± ２．３９ｍｇ/ｇへ減少させた（ｐ＜０．０５）が、これは７０％の減少であっ た。腹大動脈の場合、１７α-ジヒドロエクイリン硫酸エステルは、病変で覆わ れた動脈表面領域を対照の１７．９４±１６．７０％から５．１４±３．４７％ へ減少させた（ｐ＜０．０５）が、これは７１％の減少であり、また、コレステ リルエステル含量を３．８２±３．０５ｍｇ/ｇ湿重量組織から１．３０±１０ ．６５ｍｇ/ｇへ減少させた（ｐ＜０．０５）が、これは６６％の減少であった 。 このデータから、１７α-ジヒドロエクイリンが、それ自体、ならびに、その ３-アルカノイルオキシエステル、および硫酸エステルもしくはリン酸エステル のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルキルアミン塩お よびジアルキルアミン塩などの形態で、アテローム性動脈硬化症の進行に伴う動 脈病変を直接に減少させるのに有用な非常に効果的な薬剤であることは明らかで ある。したがって、本発明は、他の血液化学を著しく変化させることなく、その 疾患状態のおそらくは最も重篤な症状であるものを緩和する直接的な方法を提供 する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シュタイナー，カート・エドリック アメリカ合衆国08648ニュージャージー州、 ローレンスビル、ウッドレイン・ロード15 番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１７α-ジヒドロエクイリンおよびそのプロドラッグから選択される化合 物からなる医薬組成物であって、該化合物が天然に存在するエストロゲン様ステ ロイドを含まず、該化合物が医薬上許容される担体と会合（association）また は混合（combination）されている、医薬組成物。 ２．前記化合物が１７α-ジヒドロエクイリン、そのＣ₂-Ｃ₆アルカノイルオキ シエステル、およびその硫酸エステルもしくはリン酸エステルの医薬塩から選択 される請求項１記載の医薬組成物。 ３．前記化合物が１７α-ジヒドロエクイリンの硫酸エステルもしくはリン酸 エステルの塩であり、該塩がアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウ ム塩またはアミンの塩である請求項２記載の医薬組成物。 ４．前記化合物が１７α-ジヒドロエクイリン硫酸エステルのアルカリ金属塩 である請求項２記載の医薬組成物。 ５．前記アルカリ金属がナトリウムである請求項４記載の医薬組成物。 ６．前記塩がナトリウム塩である請求項３記載の医薬組成物。 ７．前記塩がカリウム塩である請求項３記載の医薬組成物。 ８．前記塩がリチウム塩である請求項３記載の医薬組成物。 ９．前記塩がカルシウム塩である請求項３記載の医薬組成物。 １０．前記塩がマグネシウム塩である請求項３記載の医薬組成物。 １１．前記塩がマグネシウム塩である請求項３記載の医薬組成物。 １２．前記塩がジエチルアミン塩である請求項３記載の医薬組成物。 １３．医薬品として使用するための化合物であって、該化合物が１７α-ジヒ ドロエクイリンおよびそのプロドラッグから選択され、該化合物が天然に存在す るエストロゲン様ステロイドを含まない、化合物。 １４．１７α-ジヒドロエクイリン、そのＣ₂-Ｃ₆アルカノイルオキシエステル 、およびその硫酸エステルもしくはリン酸エステルの医薬塩から選択される請求 項１３記載の化合物。 １５．前記化合物が請求項３記載の塩である請求項１４記載の化合物。 １６．前記塩が請求項６〜１２のいずれか１項に記載のものである請求項１５ 記載の化合物。 １７．前記化合物が１７α-ジヒドロエクイリン硫酸エステルのアルカリ金属 塩である請求項１３記載の化合物。 １８．前記アルカリ金属がナトリウムである請求項１７記載の化合物。 １９．抗アテローム性動脈硬化症薬として使用するための請求項１３〜１８の いずれか１項に記載の化合物。 ２０．抗アテローム性動脈硬化症薬として使用する医薬品を製造するための、 １７α-ジヒドロエクイリンおよびそのプロドラッグから選択される化合物の使 用であって、該化合物が天然に存在するエストロゲン様ステロイドを含まない、 使用。 ２１．前記化合物が１７α-ジヒドロエクイリン、そのＣ₂-Ｃ₆アルカノイルオ キシエステル、およびその硫酸エステルもしくはリン酸エステルの医薬塩から選 択される請求項２０に記載の使用。 ２２．前記化合物が請求項３に記載の塩である請求項２１記載の使用。 ２３．前記塩が請求項６〜１２のいずれか１項に記載のものである請求項２２ 記載の使用。 ２４．前記化合物が１７α-ジヒドロエクイリン硫酸エステルのアルカリ金属 塩である請求項２０に記載の使用。 ２５．前記アルカリ金属がナトリウムである請求項２４記載の使用。 ２６．アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、抗アテローム性動脈硬化 症治療を必要とする患者に、１７α-ジヒドロエクイリンおよびそのプロドラッ グから選択される有効量の化合物を投与することからなり、該化合物が天然に存 在するエストロゲン様ステロイドを含まない、治療方法。 ２７．前記化合物が１７α-ジヒドロエクイリン、そのＣ₂-Ｃ₆アルカノイルオ キシエステル、およびその硫酸エステルもしくはリン酸エステルの医薬塩から選 択される請求項２６記載の方法。 ２８．前記化合物が請求項３記載の塩である請求項２７記載の方法。 ２９．前記塩が請求項６〜１３のいずれか１項に記載のものである請求項２８ 記載の方法。 ３０．前記化合物が１７α-ジヒドロエクイリン硫酸エステルのアルカリ金属 塩である請求項２７記載の方法。 ３１．前記アルカリ金属がナトリウムである請求項３０記載の方法。