JP2918042B2 - 選択的エストロゲン療法に使用する医薬 - Google Patents
選択的エストロゲン療法に使用する医薬Info
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- JP2918042B2 JP2918042B2 JP1142289A JP14228989A JP2918042B2 JP 2918042 B2 JP2918042 B2 JP 2918042B2 JP 1142289 A JP1142289 A JP 1142289A JP 14228989 A JP14228989 A JP 14228989A JP 2918042 B2 JP2918042 B2 JP 2918042B2
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- medicament
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規の医学的治療法において用いるための
治療用の生成物に関し、特に前更年期または後更年期障
害、とりわけ前更年期または後更年期の骨粗鬆症の治療
または予防のための新規方法で使用するためのエストロ
ゲンと純粋抗エストロゲンとを有する医薬に関する。さ
らに本発明は、前更年期または後更年期障害の治療また
は予防に使用するための薬剤学的組成物、およびその製
造方法に関する。
治療用の生成物に関し、特に前更年期または後更年期障
害、とりわけ前更年期または後更年期の骨粗鬆症の治療
または予防のための新規方法で使用するためのエストロ
ゲンと純粋抗エストロゲンとを有する医薬に関する。さ
らに本発明は、前更年期または後更年期障害の治療また
は予防に使用するための薬剤学的組成物、およびその製
造方法に関する。
メスの動物、特に人間の女性が前更年期に入つた場合
に、動物の卵巣は女性ホルモン、特にエストラジオール
を分泌しなくなる。更年期の女性の症状には次のような
ものがある：血管運動障害（発熱）、尿性器の退行（特
に膣および末端の尿道に及ぶ）、心身症、脂質代謝の変
化および骨粗鬆症。卵巣機能の減退速度および前記症状
の程度は、個々の女性の間で著しく変動するが、相当数
の個人においてこの症状は治療が必要なほぼ十分な苦痛
がある。エストロゲン補充療法は女性に適用され、一般
に典型的な前更年期および後更年期障害に対抗する効果
が認められている（“British Medical Journal",1987,
295,914;“American Journal of Obstet.and Gyneco
l.",1987,156,1298および1347）。しかし、エストロゲ
ン補充療法は、子宮過血漿症、不規則な膣月経および、
小数の女性において子宮ガンの原因となりうる（Americ
an Journal of Obstet.and Gynecol."1987.156,131
3）。
に、動物の卵巣は女性ホルモン、特にエストラジオール
を分泌しなくなる。更年期の女性の症状には次のような
ものがある：血管運動障害（発熱）、尿性器の退行（特
に膣および末端の尿道に及ぶ）、心身症、脂質代謝の変
化および骨粗鬆症。卵巣機能の減退速度および前記症状
の程度は、個々の女性の間で著しく変動するが、相当数
の個人においてこの症状は治療が必要なほぼ十分な苦痛
がある。エストロゲン補充療法は女性に適用され、一般
に典型的な前更年期および後更年期障害に対抗する効果
が認められている（“British Medical Journal",1987,
295,914;“American Journal of Obstet.and Gyneco
l.",1987,156,1298および1347）。しかし、エストロゲ
ン補充療法は、子宮過血漿症、不規則な膣月経および、
小数の女性において子宮ガンの原因となりうる（Americ
an Journal of Obstet.and Gynecol."1987.156,131
3）。
エストロゲン感応性組織の連続的な非競争（unoppose
d）刺激に対抗するため、通例、エストロゲンとプロゲ
スト−ゲンとを、各々の治療周期の一部の期間で共用
し、これにより規則的な膣月経を惹起させる（American
Journal of Obstet.and Gynecol."1987.156,1304）。
しかし月経周期の継続は、多くの後更年期の女性にとつ
て不快であり、さらに、プロゲスト−ゲンは副作用、た
とえば水腫、月経前記の感応性および胸部疼痛を引き起
す。
d）刺激に対抗するため、通例、エストロゲンとプロゲ
スト−ゲンとを、各々の治療周期の一部の期間で共用
し、これにより規則的な膣月経を惹起させる（American
Journal of Obstet.and Gynecol."1987.156,1304）。
しかし月経周期の継続は、多くの後更年期の女性にとつ
て不快であり、さらに、プロゲスト−ゲンは副作用、た
とえば水腫、月経前記の感応性および胸部疼痛を引き起
す。
このため他の方法が必要となつた。
最近では、温血動物、特にヒトにおいて、エストロゲ
ン特性と抗エストロゲン特性とを一緒に示す化合物を後
更年期障害の治療に使用できることが明らかになつた
（欧州特許第0178862号明細書）。特にこのような活性
を有する化合物にはクロミフエン（clomiphen）および
タモキシフエン（tamoxifen）が包含される。これら化
合物の臨床的使用の包括的観察結果たとえばクラーク
（Clark）および協力者、“Pharmacology and Therapeu
tics",1982,15巻、467〜519頁によるクロミフエンの観
察結果およびフル（Furr）および協力者、“Pharmacolo
gy and Therapeutics",1984,25巻、127〜205頁によるタ
モキフエンの観察結果が入手されうる。
ン特性と抗エストロゲン特性とを一緒に示す化合物を後
更年期障害の治療に使用できることが明らかになつた
（欧州特許第0178862号明細書）。特にこのような活性
を有する化合物にはクロミフエン（clomiphen）および
タモキシフエン（tamoxifen）が包含される。これら化
合物の臨床的使用の包括的観察結果たとえばクラーク
（Clark）および協力者、“Pharmacology and Therapeu
tics",1982,15巻、467〜519頁によるクロミフエンの観
察結果およびフル（Furr）および協力者、“Pharmacolo
gy and Therapeutics",1984,25巻、127〜205頁によるタ
モキフエンの観察結果が入手されうる。
さらに、最近では、少量のエストロゲン、たとえばエ
ストロンスルフエートまたは天然複合エストロゲンの投
与、引き続き抗エストロゲン、たとえばタモキシフエン
またはクロミフエンの投与を行う治療管理は、子宮内膜
組織の最大エストロゲン誘導性刺激の部分的阻害を引き
起こすことが明らかである（A.Kauppifaおよび協力者、
“Gynecol.obstet.Invest.,1988,25 58およびArch.Gyn
ecol,1983,234,49）。
ストロンスルフエートまたは天然複合エストロゲンの投
与、引き続き抗エストロゲン、たとえばタモキシフエン
またはクロミフエンの投与を行う治療管理は、子宮内膜
組織の最大エストロゲン誘導性刺激の部分的阻害を引き
起こすことが明らかである（A.Kauppifaおよび協力者、
“Gynecol.obstet.Invest.,1988,25 58およびArch.Gyn
ecol,1983,234,49）。
ところで、エストロゲンと純粋抗エストロゲンとの投
与は、同時、連続的または別個であつても、エストロゲ
ンがいくつかのエストロゲン感応性組織、たとえば骨に
選択的に作用し、他のエストロゲン感応性組織たとえば
子宮内膜に対抗することが見出され、このことが本発明
の基礎である。
与は、同時、連続的または別個であつても、エストロゲ
ンがいくつかのエストロゲン感応性組織、たとえば骨に
選択的に作用し、他のエストロゲン感応性組織たとえば
子宮内膜に対抗することが見出され、このことが本発明
の基礎である。
純粋抗エストロゲンは、抗エストロゲン活性を有し、
エストロゲン活性を有しない化合物である。このこと
は、ラツトにおいて、エストラジオールベンゾエートを
投与することにより起こる未成熟なメスのラツトの子宮
重量の増加に拮抗する前記化合物の作用で証明すること
ができる。このように、それぞれの純粋抗エストロゲン
およびエストラジオールベンゾエートを前記のラツトに
３日間投与した場合には、エストラジオールベンゾエー
トのみを投与することにより生じた実際の子宮重量の増
加よりも少ない増加が生じた。公知の抗エストロゲンの
タモキシフエンおよびクロミフエンとは異なり、純粋抗
エストロゲンを単独でラツトに投与した場合には、子宮
重量の増大は観察されなかつた。
エストロゲン活性を有しない化合物である。このこと
は、ラツトにおいて、エストラジオールベンゾエートを
投与することにより起こる未成熟なメスのラツトの子宮
重量の増加に拮抗する前記化合物の作用で証明すること
ができる。このように、それぞれの純粋抗エストロゲン
およびエストラジオールベンゾエートを前記のラツトに
３日間投与した場合には、エストラジオールベンゾエー
トのみを投与することにより生じた実際の子宮重量の増
加よりも少ない増加が生じた。公知の抗エストロゲンの
タモキシフエンおよびクロミフエンとは異なり、純粋抗
エストロゲンを単独でラツトに投与した場合には、子宮
重量の増大は観察されなかつた。
好ましいステロイド系抗エストロゲンは純粋抗エスト
ロゲンであることが欧州特許第138504号明細書に示され
ている。また好ましい非ステロイド系抗エストロゲンが
純粋抗エストロゲンであることが欧州特許第124369号明
細書に示されている、 本発明により、前更年期または後更年期障害の選択的
エストロゲン療法において、同時、連続的または別個に
使用するための、エストロゲンと純粋抗エストロゲンよ
りなる医薬が提供される。
ロゲンであることが欧州特許第138504号明細書に示され
ている。また好ましい非ステロイド系抗エストロゲンが
純粋抗エストロゲンであることが欧州特許第124369号明
細書に示されている、 本発明により、前更年期または後更年期障害の選択的
エストロゲン療法において、同時、連続的または別個に
使用するための、エストロゲンと純粋抗エストロゲンよ
りなる医薬が提供される。
本発明の特別な医薬において、本発明の医薬のエスト
ロゲン成分は、エストラジオール、エチニルエストラジ
オール、エストラトリオール、エストロン、天然複合エ
ストロゲン、ピペラジンエストロンスルフエート、メス
トラノール、クロロトリアニセン、ジエノエストロー
ル、スチルベストロールまたはヘキソエストールまたは
薬剤学的に認容性のこれらのエステルである。
ロゲン成分は、エストラジオール、エチニルエストラジ
オール、エストラトリオール、エストロン、天然複合エ
ストロゲン、ピペラジンエストロンスルフエート、メス
トラノール、クロロトリアニセン、ジエノエストロー
ル、スチルベストロールまたはヘキソエストールまたは
薬剤学的に認容性のこれらのエステルである。
本発明の医薬のエストロゲン成分の薬剤学的に認容性
のエステルは、たとえばそれぞれ12個までの炭素原子を
有するアルキルエステルまたはアリールエステルであ
る。ステロイド系エストロゲンのエステルは、３位、17
位またはこの両方の位置で形成されていてもよいことが
認められる。さらに、エステルはいくつかの非ステロイ
ド系エストロゲン、たとえばスチルベストロールおよび
ヘキソエストロール中のフエノール基の一方または両方
の所で形成されていてもよいことが認められている。12
個までの炭素原子を有する適当なアルキルエステルは、
たとえば、アセテート、プロピオネート、ブチレート、
バレレート、ヘキサノエート、ヘプタノエート、オクタ
ノエート、シクロペンチルプロピオネート、ノナノエー
ト、デカノエート、ウンデカノエートまたはドデカノエ
ートである。12個までの炭素原子を有する適当なアリー
ルエステルは、たとえばベンゾエート、トルエートまた
はナフトエートである。本発明の医薬のエストロゲン成
分の好ましい薬剤学的認容性のエステルはエストラジオ
ールベンゾエート、エストラジオールシクロペンチルプ
ロピオネート、エストラジオールジプロピオネート、エ
ストラジオールヘプタノエート、エストラジオールウン
デカノエート、エストラジオールバレレートおよびスチ
ルベストロールジプロピオネートである。
のエステルは、たとえばそれぞれ12個までの炭素原子を
有するアルキルエステルまたはアリールエステルであ
る。ステロイド系エストロゲンのエステルは、３位、17
位またはこの両方の位置で形成されていてもよいことが
認められる。さらに、エステルはいくつかの非ステロイ
ド系エストロゲン、たとえばスチルベストロールおよび
ヘキソエストロール中のフエノール基の一方または両方
の所で形成されていてもよいことが認められている。12
個までの炭素原子を有する適当なアルキルエステルは、
たとえば、アセテート、プロピオネート、ブチレート、
バレレート、ヘキサノエート、ヘプタノエート、オクタ
ノエート、シクロペンチルプロピオネート、ノナノエー
ト、デカノエート、ウンデカノエートまたはドデカノエ
ートである。12個までの炭素原子を有する適当なアリー
ルエステルは、たとえばベンゾエート、トルエートまた
はナフトエートである。本発明の医薬のエストロゲン成
分の好ましい薬剤学的認容性のエステルはエストラジオ
ールベンゾエート、エストラジオールシクロペンチルプ
ロピオネート、エストラジオールジプロピオネート、エ
ストラジオールヘプタノエート、エストラジオールウン
デカノエート、エストラジオールバレレートおよびスチ
ルベストロールジプロピオネートである。
本発明の他の特別な医薬において純粋抗エストロゲン
は、 Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−,N−1H,1H−ヘプタフ
ルオロブチル−Ｎ−メチル−またはN,N−（３−メチル
ペンタメチレン）−11−（3,17β−ジヒドロキシエスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−７α−イル）ウンデカン
アミド； Ｎ−ｎ−ブチル−またはＮ−1H,1H−ヘプタフルオロ
ブチル−３−ｐ−〔４−（3,17β−ジヒドロキシエスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−７α−イル）ブチル〕フ
エニルプロピオンアミド； ７α−（10−ｐ−クロロフエニルチオデシル）−、７
α−（10−ｐ−クロロフエニルスルフイニルデシル）
−、７α−〔９−（4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ルスルフイニル）ノニル〕−、７α−〔10−（4,4,4−
トリフルオロブチルスルフイニル）デシル〕−または７
α−〔10−（ｐ−クロロベンジルスルフイニル）デシ
ル〕−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジ
オール； または ７α−（９−ｎ−ヘプチルスルフイニルノニル）エス
トラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオールであ
る。
は、 Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−,N−1H,1H−ヘプタフ
ルオロブチル−Ｎ−メチル−またはN,N−（３−メチル
ペンタメチレン）−11−（3,17β−ジヒドロキシエスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−７α−イル）ウンデカン
アミド； Ｎ−ｎ−ブチル−またはＮ−1H,1H−ヘプタフルオロ
ブチル−３−ｐ−〔４−（3,17β−ジヒドロキシエスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−７α−イル）ブチル〕フ
エニルプロピオンアミド； ７α−（10−ｐ−クロロフエニルチオデシル）−、７
α−（10−ｐ−クロロフエニルスルフイニルデシル）
−、７α−〔９−（4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ルスルフイニル）ノニル〕−、７α−〔10−（4,4,4−
トリフルオロブチルスルフイニル）デシル〕−または７
α−〔10−（ｐ−クロロベンジルスルフイニル）デシ
ル〕−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジ
オール； または ７α−（９−ｎ−ヘプチルスルフイニルノニル）エス
トラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオールであ
る。
本発明の他の特別な医薬中の純粋抗エストロゲンは、
式： NU−Ａ−Ｘ−R1 〔式中NUは６−ヒドロキシ−２−ｐ−ヒドロキシフエニ
ルナフト−１−イルを表わし、Ａは−（CH2）10−、−
（CH2）11−または−（CH2）５−（1,4−フエニレン）
−（CH2）２−を表わすか；またはNUは1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２−ｐ−ヒドロキシフエニル
ナフト−１−イル（1RS,2RSまたは1RS,2SR異性体のどち
らか）または1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−ｐ−ヒドロキシフエニル−２−メチルナフト−１
−イル（1RS,2RSまたは1RS,2SR異性体のどちらか）を表
わし、Ａは−（CH2）10−、−（CH2）11−または−（CH
2）４−（1,4−フエニレン）−（CH2）２−を表わす
か；またはNUは（1RS,2RS）−５−ヒドロキシ−２−ｐ
−ヒドロキシフエニルインダン−１−イルまたは（1RS,
2RS）−５−ヒドロキシ−２−ｐ−ヒドロキシフエニル
−２−メチルインダン−１−イルを表わし、Ａは−（CH
2）10−、−（CH2）11−または−（CH2）４−（1,4−フ
エニレン）−（CH2）２−を表わし;XR1は−CONR1R2（た
だしR2は水素原子またはメチル基を表わし、R1はｎ−ブ
チル基、1H,1H−ヘプタフルオロブチル基、ｎ−ペンチ
ル基またはｎ−ヘキシル基を表わすか、またはXR1は−S
R1、−SOR1またはSO2R1（ただしR1はｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル基、4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル
または1H,1H,2H,2H,3H,3H−ヘプタフルオロヘキシルを
表わす）を表わす〕の化合物である。
式： NU−Ａ−Ｘ−R1 〔式中NUは６−ヒドロキシ−２−ｐ−ヒドロキシフエニ
ルナフト−１−イルを表わし、Ａは−（CH2）10−、−
（CH2）11−または−（CH2）５−（1,4−フエニレン）
−（CH2）２−を表わすか；またはNUは1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２−ｐ−ヒドロキシフエニル
ナフト−１−イル（1RS,2RSまたは1RS,2SR異性体のどち
らか）または1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−ｐ−ヒドロキシフエニル−２−メチルナフト−１
−イル（1RS,2RSまたは1RS,2SR異性体のどちらか）を表
わし、Ａは−（CH2）10−、−（CH2）11−または−（CH
2）４−（1,4−フエニレン）−（CH2）２−を表わす
か；またはNUは（1RS,2RS）−５−ヒドロキシ−２−ｐ
−ヒドロキシフエニルインダン−１−イルまたは（1RS,
2RS）−５−ヒドロキシ−２−ｐ−ヒドロキシフエニル
−２−メチルインダン−１−イルを表わし、Ａは−（CH
2）10−、−（CH2）11−または−（CH2）４−（1,4−フ
エニレン）−（CH2）２−を表わし;XR1は−CONR1R2（た
だしR2は水素原子またはメチル基を表わし、R1はｎ−ブ
チル基、1H,1H−ヘプタフルオロブチル基、ｎ−ペンチ
ル基またはｎ−ヘキシル基を表わすか、またはXR1は−S
R1、−SOR1またはSO2R1（ただしR1はｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル基、4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル
または1H,1H,2H,2H,3H,3H−ヘプタフルオロヘキシルを
表わす）を表わす〕の化合物である。
本発明の他の特別な医薬中の純粋抗エストロゲンは、 Ｎ−ｎ−ブチル−，Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−，
Ｎ−ｎ−ペンチル−，Ｎ−（1H,1H−ヘプタフルオロブ
チル）−またはＮ−（1H,1H−ヘプタフルオロブチル）
−Ｎ−メチル−３−ｐ−〔５−（６−ヒドロキシ−２−
ｐ−ヒドロキシフエニルナフト−１−イル）ペンチル〕
フエニルプロピオンアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（1H,1H−ヘプタフルオロブチル）
−ｐ−〔４−〔（1RS,2RS）−６−ヒドロキシ−２−ｐ
−ヒドロキシフエニル−２−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフト−１−イル〕ブチル〕フエニルプロピオン
アミド； （1RS,2RS）−１−〔４−〔ｐ−（２−ｎ−ヘキシル
チオエチル）フエニル〕ブチル〕−２−ｐ−ヒドロキシ
フエニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−６−オール
または相応する4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチ
オ誘導体、または相応するヘキシルスルフイニル、ヘキ
シルスルホニルまたはペンタフルオロペンチルスルフイ
ニル誘導体； ２−ｐ−ヒドロキシフエニル−１−〔５−〔ｐ−（２
−ｎ−ヘキシルチオエチル）フエニル〕ペンチル〕ナフ
ト−６−オールまたは相応するヘキシルスルフイニル誘
導体；または （1RS,2RS）−１−〔４−〔ｐ−（２−ｎ−ヘキシル
チオエチル）ペンチル〕ブチル〕−２−ｐ−ヒドロキシ
フエニル−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト
−６−オールまたは相応する4,4,5,5,5−ペンタフルオ
ロペンチルチオ誘導体、または相応するヘキシルスルフ
イニルまたはペンタフルオロペンチルスルフイニル誘導
体、または双方のヘキシルチオおよびヘキシルスルフイ
ニル誘導体の相応する（1RS,2SR）異性体である。
Ｎ−ｎ−ペンチル−，Ｎ−（1H,1H−ヘプタフルオロブ
チル）−またはＮ−（1H,1H−ヘプタフルオロブチル）
−Ｎ−メチル−３−ｐ−〔５−（６−ヒドロキシ−２−
ｐ−ヒドロキシフエニルナフト−１−イル）ペンチル〕
フエニルプロピオンアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（1H,1H−ヘプタフルオロブチル）
−ｐ−〔４−〔（1RS,2RS）−６−ヒドロキシ−２−ｐ
−ヒドロキシフエニル−２−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフト−１−イル〕ブチル〕フエニルプロピオン
アミド； （1RS,2RS）−１−〔４−〔ｐ−（２−ｎ−ヘキシル
チオエチル）フエニル〕ブチル〕−２−ｐ−ヒドロキシ
フエニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−６−オール
または相応する4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチ
オ誘導体、または相応するヘキシルスルフイニル、ヘキ
シルスルホニルまたはペンタフルオロペンチルスルフイ
ニル誘導体； ２−ｐ−ヒドロキシフエニル−１−〔５−〔ｐ−（２
−ｎ−ヘキシルチオエチル）フエニル〕ペンチル〕ナフ
ト−６−オールまたは相応するヘキシルスルフイニル誘
導体；または （1RS,2RS）−１−〔４−〔ｐ−（２−ｎ−ヘキシル
チオエチル）ペンチル〕ブチル〕−２−ｐ−ヒドロキシ
フエニル−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト
−６−オールまたは相応する4,4,5,5,5−ペンタフルオ
ロペンチルチオ誘導体、または相応するヘキシルスルフ
イニルまたはペンタフルオロペンチルスルフイニル誘導
体、または双方のヘキシルチオおよびヘキシルスルフイ
ニル誘導体の相応する（1RS,2SR）異性体である。
本発明の有利な医薬は、前記のような使用のためのエ
ストロゲン及び純粋抗エストロゲンよりなり、その際、
エストロゲンはエストラジオールまたはエチニルエスト
ラジオールまたはこれらの薬剤学的認容性のエステルで
あり、純粋抗エストロゲンは７α−〔９−（4,4,5,5,5
−ペンタフルオロペンチルスルフイニル）ノニル〕エス
トラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオールまた
は（1RS,2RS）−２−ｐ−ヒドロキシフエニル−２−メ
チル−１−〔９−（4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ルスルフイニル）ノニル〕−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フト−６−オールである。
ストロゲン及び純粋抗エストロゲンよりなり、その際、
エストロゲンはエストラジオールまたはエチニルエスト
ラジオールまたはこれらの薬剤学的認容性のエステルで
あり、純粋抗エストロゲンは７α−〔９−（4,4,5,5,5
−ペンタフルオロペンチルスルフイニル）ノニル〕エス
トラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオールまた
は（1RS,2RS）−２−ｐ−ヒドロキシフエニル−２−メ
チル−１−〔９−（4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチ
ルスルフイニル）ノニル〕−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フト−６−オールである。
本発明の特に有利な医薬は、前記のように使用するた
めのエストロゲン及び純粋抗エストロゲンよりなり、そ
の際、エストロゲンはエストラジオール、エストラジオ
ールベンゾエート、エストラジオールバレレートまたは
エストラジオールウンデカノエートであり、純粋抗エス
トロゲンは７α−〔９−（4,4,5,5,5−ペンタフルオロ
フエニルスルフイニル）ノニル〕エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−3,17β−ジオールである。
めのエストロゲン及び純粋抗エストロゲンよりなり、そ
の際、エストロゲンはエストラジオール、エストラジオ
ールベンゾエート、エストラジオールバレレートまたは
エストラジオールウンデカノエートであり、純粋抗エス
トロゲンは７α−〔９−（4,4,5,5,5−ペンタフルオロ
フエニルスルフイニル）ノニル〕エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−3,17β−ジオールである。
本発明のもう１つの特徴によれば、前更年期または後
更年期障害の選択的エストロゲン療法で同時に、連続的
にまたは別個に使用するための、エストロゲン及び純粋
抗エストロゲンよりなる医薬の製造方法が提供され、こ
の製造方法は、前記エステロゲンと前記純粋抗エストロ
ゲンとを一緒にすることを特徴とする。
更年期障害の選択的エストロゲン療法で同時に、連続的
にまたは別個に使用するための、エストロゲン及び純粋
抗エストロゲンよりなる医薬の製造方法が提供され、こ
の製造方法は、前記エステロゲンと前記純粋抗エストロ
ゲンとを一緒にすることを特徴とする。
本発明のもう１つの特徴では、前更年期または後更年
期障害の選択的エストロゲン療法において同時に使用す
るためのエストロゲン及び純粋抗エストロゲンよりなる
医薬の製造方法が提供され、この方法は前記エストロゲ
ンと前記純粋抗エストロゲンとを混合する構成からなる
ことを特徴とする。
期障害の選択的エストロゲン療法において同時に使用す
るためのエストロゲン及び純粋抗エストロゲンよりなる
医薬の製造方法が提供され、この方法は前記エストロゲ
ンと前記純粋抗エストロゲンとを混合する構成からなる
ことを特徴とする。
本発明の医薬は、温血動物、特にヒトに、薬剤学的組
成物の形で投与することができる。従つて、本発明のも
う１つの特徴により、本発明の生成物を薬剤学的認容性
希釈剤または担持剤と一緒に含有する薬剤学的組成物が
提供される。
成物の形で投与することができる。従つて、本発明のも
う１つの特徴により、本発明の生成物を薬剤学的認容性
希釈剤または担持剤と一緒に含有する薬剤学的組成物が
提供される。
前記のように、本発明の医薬は、前更年期または後更
年期障害の選択的エストロゲン療法に使用される。本発
明の医薬のエストロゲンおよび純粋抗エストロゲン組成
物は、必ずしも同時に投与する必要がないと理解され
る。この組成物は選択的エストロゲン療法に連続的また
は別個に使用してもよく、このような使用は、本発明の
医薬の定義に該当すると解される。このように、本発明
による薬剤学的組成物は、エストロゲンと、純粋抗エス
トロゲンと、薬剤学的に認容性の希釈剤または担持剤を
含有してもよい。このような組成物は、有利に前更年期
または後更年期障害の選択的エストロゲン療法における
同時使用のための本発明の医薬を提供する。本発明によ
る薬剤学的組成物は、エストロゲンと薬剤学的認容性の
希釈剤または担持剤よりなる第１の成分、第２の成分が
純粋抗エストロゲンと薬剤学的に認容性の希釈剤または
担持剤よりなる第２成分からなる別個の組成物をも含
む。このような組成物は、通常、前更年期または後更年
期障害の選択的エストロゲン療法における連続的または
別個の使用のための本発明の医薬を提供する。
年期障害の選択的エストロゲン療法に使用される。本発
明の医薬のエストロゲンおよび純粋抗エストロゲン組成
物は、必ずしも同時に投与する必要がないと理解され
る。この組成物は選択的エストロゲン療法に連続的また
は別個に使用してもよく、このような使用は、本発明の
医薬の定義に該当すると解される。このように、本発明
による薬剤学的組成物は、エストロゲンと、純粋抗エス
トロゲンと、薬剤学的に認容性の希釈剤または担持剤を
含有してもよい。このような組成物は、有利に前更年期
または後更年期障害の選択的エストロゲン療法における
同時使用のための本発明の医薬を提供する。本発明によ
る薬剤学的組成物は、エストロゲンと薬剤学的認容性の
希釈剤または担持剤よりなる第１の成分、第２の成分が
純粋抗エストロゲンと薬剤学的に認容性の希釈剤または
担持剤よりなる第２成分からなる別個の組成物をも含
む。このような組成物は、通常、前更年期または後更年
期障害の選択的エストロゲン療法における連続的または
別個の使用のための本発明の医薬を提供する。
本発明の組成物は、経口的使用に好適な形（たとえば
錠剤、カプセル剤、水性または油性懸濁剤、乳剤または
分散性散剤または顆粒剤）、局所的使用に好適な形（た
とえばクリーム、軟膏、ゲルまたは水性または油性溶液
または懸濁剤；たとえば経皮性貼剤）、非経口的投与に
好適な形（たとえば静脈内、皮下、筋肉内または脈管内
投与用の無菌水性または油性溶液または懸濁液）に好適
な形であつてよいかまたは直腸に投与するための坐薬ま
たは膣に投与するためのペツサリーであつてよい。
錠剤、カプセル剤、水性または油性懸濁剤、乳剤または
分散性散剤または顆粒剤）、局所的使用に好適な形（た
とえばクリーム、軟膏、ゲルまたは水性または油性溶液
または懸濁剤；たとえば経皮性貼剤）、非経口的投与に
好適な形（たとえば静脈内、皮下、筋肉内または脈管内
投与用の無菌水性または油性溶液または懸濁液）に好適
な形であつてよいかまたは直腸に投与するための坐薬ま
たは膣に投与するためのペツサリーであつてよい。
本発明の組成物は、周知の種類の常用の薬剤学的付形
剤を用いて通常の方法により得ることができる。
剤を用いて通常の方法により得ることができる。
錠剤用に適した薬剤学的認容性の付形剤は、たとえば
不活性希釈剤、たとえばラクトース、炭酸ナトリウム、
リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、造粒剤および
崩壊剤たとえばコーンスターチまたはアルギン酸；結合
剤、たとえばゼラチンまたはデンプン；滑沢剤たとえば
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタル
ク；防腐剤たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまた
はプロピル、および酸化防止剤、たとえばアスコルビン
酸である。錠剤は、未被覆か、または崩壊し、引き続き
胃腸管に活性成分を吸収させるためか、または、この安
定性および／または外観を改善させるために、どちらの
場合でも常用の被覆剤および公知の方法を用いて被覆さ
れていてよい。
不活性希釈剤、たとえばラクトース、炭酸ナトリウム、
リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、造粒剤および
崩壊剤たとえばコーンスターチまたはアルギン酸；結合
剤、たとえばゼラチンまたはデンプン；滑沢剤たとえば
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタル
ク；防腐剤たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまた
はプロピル、および酸化防止剤、たとえばアスコルビン
酸である。錠剤は、未被覆か、または崩壊し、引き続き
胃腸管に活性成分を吸収させるためか、または、この安
定性および／または外観を改善させるために、どちらの
場合でも常用の被覆剤および公知の方法を用いて被覆さ
れていてよい。
経口使用のための組成物は、活性成分と不活性固体希
釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまた
はカオリンとを混合して入れた硬質ゼラチンカプセル剤
の形で、または活性成分と水または油、たとえば落花生
油、液体パラフインまたはオリーブ油と混合して入れた
軟質ゼラチンカプセル剤の形であつてもよい。
釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまた
はカオリンとを混合して入れた硬質ゼラチンカプセル剤
の形で、または活性成分と水または油、たとえば落花生
油、液体パラフインまたはオリーブ油と混合して入れた
軟質ゼラチンカプセル剤の形であつてもよい。
水性懸濁液は一般に、細粉状の活性成分と、１種また
は数種の懸濁剤、たとえばナトリウムカルボキシメチル
セルローズ、メチルセルローズ、ヒドロキシプロピルメ
チルセルローズ、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピ
ロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；分散
剤または湿潤剤たとえばレシチンまたは酸化アルキレン
と脂肪酸との縮合生成物（たとえばポリオキシエチレン
ステアレート）または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコ
ールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキ
シセタノール、または酸化エチレンと脂肪酸からの部分
エステル誘導体とヘキシトールとの縮合生成物、たとえ
ばポリエチレンソルビタンモノオレエートを含有する。
水性懸濁液は防腐剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸
エチルまたはプロピル）、酸化防止剤（たとえばアスコ
ルビン酸）、着色剤、矯味剤および／または甘味剤（た
とえばスクロース、サツカリンまたはアスパルテーム）
を含有していてもよい。
は数種の懸濁剤、たとえばナトリウムカルボキシメチル
セルローズ、メチルセルローズ、ヒドロキシプロピルメ
チルセルローズ、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピ
ロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；分散
剤または湿潤剤たとえばレシチンまたは酸化アルキレン
と脂肪酸との縮合生成物（たとえばポリオキシエチレン
ステアレート）または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコ
ールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキ
シセタノール、または酸化エチレンと脂肪酸からの部分
エステル誘導体とヘキシトールとの縮合生成物、たとえ
ばポリエチレンソルビタンモノオレエートを含有する。
水性懸濁液は防腐剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸
エチルまたはプロピル）、酸化防止剤（たとえばアスコ
ルビン酸）、着色剤、矯味剤および／または甘味剤（た
とえばスクロース、サツカリンまたはアスパルテーム）
を含有していてもよい。
油性懸濁液は、活性成分を、植物性油（たとえば落花
生油、ひまし油、ごま油またはやし油）または鉱油（液
体パラフイン）中に懸濁させて製造されうる。この油性
懸濁液は増粘剤、たとえばみつろう、硬質パラフインま
たはセチルアルコールを含有してもよい。前記のものと
同様の甘味料および矯味剤を飲みやすい経口製剤の製造
のために添加してもよい。このような組成物は酸化防止
剤、たとえばアスコルビン酸を添加することにより貯蔵
することができる。
生油、ひまし油、ごま油またはやし油）または鉱油（液
体パラフイン）中に懸濁させて製造されうる。この油性
懸濁液は増粘剤、たとえばみつろう、硬質パラフインま
たはセチルアルコールを含有してもよい。前記のものと
同様の甘味料および矯味剤を飲みやすい経口製剤の製造
のために添加してもよい。このような組成物は酸化防止
剤、たとえばアスコルビン酸を添加することにより貯蔵
することができる。
水に添加することにより水性懸濁液を製造するために
好適な分散性粉末および顆粒剤は、一般に、活性成分
と、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種または数種
の防腐剤を含有する。好ましい分散剤または湿潤剤およ
び懸濁剤はすでに前記のものにより例示されている。付
加的付形剤、たとえば甘味料、矯味剤および着色剤を使
用してもよい。
好適な分散性粉末および顆粒剤は、一般に、活性成分
と、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種または数種
の防腐剤を含有する。好ましい分散剤または湿潤剤およ
び懸濁剤はすでに前記のものにより例示されている。付
加的付形剤、たとえば甘味料、矯味剤および着色剤を使
用してもよい。
本発明による薬剤学的組成物はO/Wエマルジヨンの形
であつてもよい。油相は植物性油たとえばひまし油、大
豆油または落花生油、または鉱油、たとえば液体パラフ
インまたはこれらの混合物である。有利な乳化剤は、た
とえば天然産のゴムたとえばアラビアゴムまたはトラガ
カントゴム、天然産ホスフアチドたとえばレシチン、脂
肪酸から誘導されるエステルまたは部分エステルおよび
ヘキシトール無水物（たとえばソルビタンモノオレエー
ト）および前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生
成物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエート
である。この乳剤は甘味料、矯味剤および防腐剤を含有
してもよい。
であつてもよい。油相は植物性油たとえばひまし油、大
豆油または落花生油、または鉱油、たとえば液体パラフ
インまたはこれらの混合物である。有利な乳化剤は、た
とえば天然産のゴムたとえばアラビアゴムまたはトラガ
カントゴム、天然産ホスフアチドたとえばレシチン、脂
肪酸から誘導されるエステルまたは部分エステルおよび
ヘキシトール無水物（たとえばソルビタンモノオレエー
ト）および前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生
成物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエート
である。この乳剤は甘味料、矯味剤および防腐剤を含有
してもよい。
これらの薬剤学的組成物は、注射用の無菌水性または
油性懸濁液の形であつてもよく、この懸濁液は、前記の
適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いる公知の
方法により調製することができる。無菌注射剤は無害な
腸管外で認容性の希釈剤または溶剤中の無菌注射用溶液
または懸濁液、たとえば1,3−ブタンジオール、植物性
油（たとえば落花生油、ひまし油またはやし油）または
鉱油（たとえば液体パラフイン）中の溶液であつてもよ
い。
油性懸濁液の形であつてもよく、この懸濁液は、前記の
適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いる公知の
方法により調製することができる。無菌注射剤は無害な
腸管外で認容性の希釈剤または溶剤中の無菌注射用溶液
または懸濁液、たとえば1,3−ブタンジオール、植物性
油（たとえば落花生油、ひまし油またはやし油）または
鉱油（たとえば液体パラフイン）中の溶液であつてもよ
い。
有利に、本発明の薬剤学的組成物の水性懸濁液または
油性の溶液または懸濁液の皮下または筋肉内注射剤は、
注射位置で活性成分の遅効を示し、この注射位置から活
性成分は、長時間にわたり、この連続的放出を行うため
に浸出することができる。
油性の溶液または懸濁液の皮下または筋肉内注射剤は、
注射位置で活性成分の遅効を示し、この注射位置から活
性成分は、長時間にわたり、この連続的放出を行うため
に浸出することができる。
坐剤は、活性成分と、非刺激性付形剤と混合すること
により製造することができ、この付形剤は、常温では固
体であるが、直腸の温度で液体であり、これは薬剤を放
出するため直腸で溶解する。有利な付形剤は、たとえば
やし油およびポリエチレングリコールである。
により製造することができ、この付形剤は、常温では固
体であるが、直腸の温度で液体であり、これは薬剤を放
出するため直腸で溶解する。有利な付形剤は、たとえば
やし油およびポリエチレングリコールである。
局所的製剤、たとえばクリーム、軟膏、ゲルおよび水
性または油性溶液または懸濁液は、一般に、活性成分
を、常用の局所的に認容性の付形剤または希釈剤と、公
知の通常の方法を用いて調製することにより得ることが
できる。
性または油性溶液または懸濁液は、一般に、活性成分
を、常用の局所的に認容性の付形剤または希釈剤と、公
知の通常の方法を用いて調製することにより得ることが
できる。
本発明の他の特徴により、前記のような薬剤学的組成
物の製造方法において、前記医薬を薬剤学的に認容性の
希釈剤または担持剤と一緒に混合する製造方法が提供さ
れる。
物の製造方法において、前記医薬を薬剤学的に認容性の
希釈剤または担持剤と一緒に混合する製造方法が提供さ
れる。
本発明は、前記医薬の有効量を温血動物に、同時に、
連続的にまたは別個に投与する、前更年期または後更年
期障害の選択的エストロゲン療法をも提供する。本発明
はさらに、前更年期または後更年期障害の選択的エスト
ロゲン療法で同時に、連続的にまたは別個に使用するた
めの新規の医薬を製造するために前記医薬を使用するこ
とを提供する。
連続的にまたは別個に投与する、前更年期または後更年
期障害の選択的エストロゲン療法をも提供する。本発明
はさらに、前更年期または後更年期障害の選択的エスト
ロゲン療法で同時に、連続的にまたは別個に使用するた
めの新規の医薬を製造するために前記医薬を使用するこ
とを提供する。
本発明の医薬および本発明の薬剤学的組成物の定義
は、前更年期または後更年期障害の治療または予防のた
めの新規方法に有用な医薬または組成物だけを含有する
ことが評価される。エストロゲンおよび純粋抗エストロ
ゲンを薬剤学的認容性の希釈剤または担持剤と一緒に含
有する薬剤学的組成物は新規である。欧州特許第138504
号および同第124369号明細書には、これに記載された化
合物の抗エストロゲン活性が、未成熟メスラツトにテス
ト化合物とエストラジオール安息香酸とを一緒に投与す
ることにより示されることが記載されている。抗エステ
ロゲン活性は、前記ラツトにエストラジオールベンゾエ
ートのみを投与した場合に生じるラツトの子宮重量の増
大に対する拮抗により示される。このテストにおいて、
エストラジオールベンゾエートは皮下注射により投与
し、テスト化合物は別個に経口または皮下で投与したこ
とに注目すべきである。
は、前更年期または後更年期障害の治療または予防のた
めの新規方法に有用な医薬または組成物だけを含有する
ことが評価される。エストロゲンおよび純粋抗エストロ
ゲンを薬剤学的認容性の希釈剤または担持剤と一緒に含
有する薬剤学的組成物は新規である。欧州特許第138504
号および同第124369号明細書には、これに記載された化
合物の抗エストロゲン活性が、未成熟メスラツトにテス
ト化合物とエストラジオール安息香酸とを一緒に投与す
ることにより示されることが記載されている。抗エステ
ロゲン活性は、前記ラツトにエストラジオールベンゾエ
ートのみを投与した場合に生じるラツトの子宮重量の増
大に対する拮抗により示される。このテストにおいて、
エストラジオールベンゾエートは皮下注射により投与
し、テスト化合物は別個に経口または皮下で投与したこ
とに注目すべきである。
本発明のもう１つの特徴によれば、エストロゲンと純
粋抗エストロゲンとを薬剤学的認容性の希釈剤または担
持剤と一緒に含有する薬剤学的組成物を製造することで
ある。
粋抗エストロゲンとを薬剤学的認容性の希釈剤または担
持剤と一緒に含有する薬剤学的組成物を製造することで
ある。
本発明のこのような特徴の薬剤学的組成物は、たとえ
ば前記したような公知の方法で常用の薬剤学的付形剤を
用いる通常の方法により得ることができる。
ば前記したような公知の方法で常用の薬剤学的付形剤を
用いる通常の方法により得ることができる。
本発明のこの特徴は、エストロゲンと純粋抗エストロ
ゲンとを薬剤学的に認容性の希釈剤または担持剤と一緒
に混合することよりなる上記の薬剤学的組成物を製造す
る方法を提供することである。
ゲンとを薬剤学的に認容性の希釈剤または担持剤と一緒
に混合することよりなる上記の薬剤学的組成物を製造す
る方法を提供することである。
本発明のこの特徴は、上記の薬剤学的組成物の作用量
を温血動物に投与することよりなる、前更年期または後
更年期障害の選択的エストロゲン療法を提供することで
もある。本発明は、前更年期または後更年期障害の選択
的エストロゲン療法に使用するための新規薬剤を製造す
るための上記薬剤学的組成物の使用も提供する。
を温血動物に投与することよりなる、前更年期または後
更年期障害の選択的エストロゲン療法を提供することで
もある。本発明は、前更年期または後更年期障害の選択
的エストロゲン療法に使用するための新規薬剤を製造す
るための上記薬剤学的組成物の使用も提供する。
前記のように本発明の医薬は、前更年期または後更年
期障害の選択的エストロゲン療法に使用される。選択的
エストロゲン療法は、次に示される標準方法を用いて表
わすことができる： ａ） １化合物の抗エストロゲン活性およびこの化合物
により得られるエストロゲン活性を測定する生体内分
析。これは、ラツトにおいてエストラジオールベンゾエ
ートを投与することにより生じる未成熟メスラツトの子
宮重量の増大に拮抗する化合物の作用により示される。
従つて、純粋抗エストロゲンおよびエストラジオールベ
ンゾエートのそれぞれを前記ラツトに３日間投与する場
合、純粋抗エストロゲンを除き、エストラジオールベン
ゾエートを投与することにより生じた実際の子宮重量の
増加よりも少ない増加が生じた。公知の抗エストロゲ
ン、タモキフエンおよびクロミフエンとは異なり、純粋
抗エストロゲンは単独でラツトに投与した場合には子宮
重量の増加は観察されない。
期障害の選択的エストロゲン療法に使用される。選択的
エストロゲン療法は、次に示される標準方法を用いて表
わすことができる： ａ） １化合物の抗エストロゲン活性およびこの化合物
により得られるエストロゲン活性を測定する生体内分
析。これは、ラツトにおいてエストラジオールベンゾエ
ートを投与することにより生じる未成熟メスラツトの子
宮重量の増大に拮抗する化合物の作用により示される。
従つて、純粋抗エストロゲンおよびエストラジオールベ
ンゾエートのそれぞれを前記ラツトに３日間投与する場
合、純粋抗エストロゲンを除き、エストラジオールベン
ゾエートを投与することにより生じた実際の子宮重量の
増加よりも少ない増加が生じた。公知の抗エストロゲ
ン、タモキフエンおよびクロミフエンとは異なり、純粋
抗エストロゲンは単独でラツトに投与した場合には子宮
重量の増加は観察されない。
化合物のエストロゲン活性は、ラツトにおいて、前記
ラツトに単独で投与した場合に、動物の子宮重量に関す
る化合物の効果により示される。
ラツトに単独で投与した場合に、動物の子宮重量に関す
る化合物の効果により示される。
ｂ） 成熟ラツトにおける、化合物の28日のテスト周期
にわたる投与の際の、内在エストロゲンの動物の骨密度
に関する保護効果への拮抗の作用により測定される生体
内分析。内在エストロゲンレベルが著しく減少してい
る。卵巣を切除されたラツトの１グループの骨密度は、
十分な作用の抗エストロゲンにより生じると予想される
効果に対する対照として役立つ。
にわたる投与の際の、内在エストロゲンの動物の骨密度
に関する保護効果への拮抗の作用により測定される生体
内分析。内在エストロゲンレベルが著しく減少してい
る。卵巣を切除されたラツトの１グループの骨密度は、
十分な作用の抗エストロゲンにより生じると予想される
効果に対する対照として役立つ。
成熟ラツトにおけるこの化合物の抗エストロゲン活性
は、子宮重量の増大に寄与する動物の内在エストロゲン
の作用に拮抗する化合物の作用を測定することによる同
じ分析で測定することができる。
は、子宮重量の増大に寄与する動物の内在エストロゲン
の作用に拮抗する化合物の作用を測定することによる同
じ分析で測定することができる。
動物の骨の密度と子宮重量に関する作用を測定する際
に、化合物の抗エストロゲン作用の効力を比較すると、
この化合物の抗エストロゲン作用の選択性を測定するこ
とができる。
に、化合物の抗エストロゲン作用の効力を比較すると、
この化合物の抗エストロゲン作用の選択性を測定するこ
とができる。
本発明の医薬の薬剤学的特性は、エストロゲンおよび
抗エストロゲン化合物の構造ならびに投与経路によつて
変化するが、一般に本発明の医薬は次のものからなる： （ｉ） 前記テスト（ａ）において経口では、たとえば
0.002〜2.0mg/kg、皮下ではたとえば0.0001〜0.1mg/kg
の範囲内の投与量でエストロゲン活性を有するエストロ
ゲン； （ii） 前記テスト（ａ）および（ｂ）において、たと
えばテスト（ａ）では経口でED500.05〜5mg/kg、皮下で
ED500.01〜1.0mg/kgの範囲内の投与量で、抗エストロゲ
ン活性を有し、テスト（ｂ）において経口で、ED50＜20
mg/kg/日、皮下または筋肉内で＜2mg/kg/日および筋肉
内で遅効注射剤として投与した場合＜10mg/kg/注射剤の
投与量で抗子宮増量作用を有し；経口で＞20mg/kg/日、
皮下または筋肉内で＞5mg/kg/日および筋肉内で遅効注
射剤として投与した場合＞10mg/kg/注射剤の投与量で骨
密度の減少作用を有する純粋抗エストロゲン。
抗エストロゲン化合物の構造ならびに投与経路によつて
変化するが、一般に本発明の医薬は次のものからなる： （ｉ） 前記テスト（ａ）において経口では、たとえば
0.002〜2.0mg/kg、皮下ではたとえば0.0001〜0.1mg/kg
の範囲内の投与量でエストロゲン活性を有するエストロ
ゲン； （ii） 前記テスト（ａ）および（ｂ）において、たと
えばテスト（ａ）では経口でED500.05〜5mg/kg、皮下で
ED500.01〜1.0mg/kgの範囲内の投与量で、抗エストロゲ
ン活性を有し、テスト（ｂ）において経口で、ED50＜20
mg/kg/日、皮下または筋肉内で＜2mg/kg/日および筋肉
内で遅効注射剤として投与した場合＜10mg/kg/注射剤の
投与量で抗子宮増量作用を有し；経口で＞20mg/kg/日、
皮下または筋肉内で＞5mg/kg/日および筋肉内で遅効注
射剤として投与した場合＞10mg/kg/注射剤の投与量で骨
密度の減少作用を有する純粋抗エストロゲン。
これにより本発明の医薬は、意想外に純粋抗エストロ
ゲン化合物の活性として選択的に、子宮組織の領域では
高い程度を示し、骨に関しては低い程度を示すことが確
認された。
ゲン化合物の活性として選択的に、子宮組織の領域では
高い程度を示し、骨に関しては低い程度を示すことが確
認された。
前記のように定義された本発明の医薬の、治療または
予防のための投与形は、もちろん、存在する条件の種類
および程度、動物の年齢および更年期状態および投与経
路に応じて変化する。
予防のための投与形は、もちろん、存在する条件の種類
および程度、動物の年齢および更年期状態および投与経
路に応じて変化する。
一般に、前記の本発明の医薬の少量のエストロゲン成
分は、存在する条件の種類および程度の点で有利な効果
を得られるように選択される。次に純粋抗エストロゲン
成分の量は、子宮組織に関するエストロゲン成分の作用
に対して著しい程度で拮抗するように選択される。子宮
組織の状態を評価する方法は、たとえば吸引法または生
検により採取した子宮内膜試料の調査によるように、当
業者には公知である。
分は、存在する条件の種類および程度の点で有利な効果
を得られるように選択される。次に純粋抗エストロゲン
成分の量は、子宮組織に関するエストロゲン成分の作用
に対して著しい程度で拮抗するように選択される。子宮
組織の状態を評価する方法は、たとえば吸引法または生
検により採取した子宮内膜試料の調査によるように、当
業者には公知である。
前記のように定義された本発明の医薬のエストロゲン
成分に関する限り、エストロゲン補充両方において通常
使用される投与形および投与経路を用いることができ
る。従つて、たとえば、エストラジオール、エストラジ
オールベンゾエート、天然複合エストロゲンまたはエス
トラジオールバレエート0.5〜2mgを含有する錠剤を毎日
投与することができる。またはエチニルエストラジオー
ル10〜100μｇを含有する錠剤を毎日投与してもよい。
またはエストロゲン成分はたとえばオレイン酸エチルの
ような油中に溶かしたエストラジオールベンゾエート１
〜10mgを用いる筋肉内注射により投与するか、たとえば
経皮性貼剤内に含まれるエストラジオール10〜100μｇ
を用いる経皮法により投与するか、またはたとえばクリ
ーム0.5〜5ml内に含まれる天然複合エストロゲン0.5〜2
mgを毎日適用することによる膣塗布により投与してもよ
い。
成分に関する限り、エストロゲン補充両方において通常
使用される投与形および投与経路を用いることができ
る。従つて、たとえば、エストラジオール、エストラジ
オールベンゾエート、天然複合エストロゲンまたはエス
トラジオールバレエート0.5〜2mgを含有する錠剤を毎日
投与することができる。またはエチニルエストラジオー
ル10〜100μｇを含有する錠剤を毎日投与してもよい。
またはエストロゲン成分はたとえばオレイン酸エチルの
ような油中に溶かしたエストラジオールベンゾエート１
〜10mgを用いる筋肉内注射により投与するか、たとえば
経皮性貼剤内に含まれるエストラジオール10〜100μｇ
を用いる経皮法により投与するか、またはたとえばクリ
ーム0.5〜5ml内に含まれる天然複合エストロゲン0.5〜2
mgを毎日適用することによる膣塗布により投与してもよ
い。
前記のような本発明の医薬の抗エストロゲン成分に関
する限り、投与剤の寸法は、子宮組織に関するエストロ
ゲン成分の作用が著しい程度で拮抗するが、骨に関する
エストロゲン成分の有利な作用が著しく対抗しないよう
に選択される。このように、たとえば抗エストロゲン成
分は、エストロゲン成分と同様の方法で、たとえば錠
剤、筋肉内注射用の適した油性溶液、経皮性貼剤または
膣塗布用に適したクリームとして調製することができ
る。純粋抗エストロゲン通常50mg〜5g有利に50mg〜500m
gを含有する１個以上の錠剤を毎日投与してもよい。純
粋抗エストロゲンは、たとえば純粋抗エストロゲン50mg
〜5gを含有する水性懸濁液または油性溶液または油性懸
濁液を定期的に筋肉内注射することにより投与するのが
好ましい。油性溶液、たとえば落花生油またはひまし
油、アルコールたとえばベンズアルコールおよび純粋抗
エストロゲン50mg〜500mgを含有する溶液を使用するの
が好ましい。このような注射剤は、選択的抗エストロゲ
ン作用をたとえば１〜６週間の周期で提供するために、
注射後に注射位置から浸出するように純粋抗エストロゲ
ンを遅効させる。
する限り、投与剤の寸法は、子宮組織に関するエストロ
ゲン成分の作用が著しい程度で拮抗するが、骨に関する
エストロゲン成分の有利な作用が著しく対抗しないよう
に選択される。このように、たとえば抗エストロゲン成
分は、エストロゲン成分と同様の方法で、たとえば錠
剤、筋肉内注射用の適した油性溶液、経皮性貼剤または
膣塗布用に適したクリームとして調製することができ
る。純粋抗エストロゲン通常50mg〜5g有利に50mg〜500m
gを含有する１個以上の錠剤を毎日投与してもよい。純
粋抗エストロゲンは、たとえば純粋抗エストロゲン50mg
〜5gを含有する水性懸濁液または油性溶液または油性懸
濁液を定期的に筋肉内注射することにより投与するのが
好ましい。油性溶液、たとえば落花生油またはひまし
油、アルコールたとえばベンズアルコールおよび純粋抗
エストロゲン50mg〜500mgを含有する溶液を使用するの
が好ましい。このような注射剤は、選択的抗エストロゲ
ン作用をたとえば１〜６週間の周期で提供するために、
注射後に注射位置から浸出するように純粋抗エストロゲ
ンを遅効させる。
前記のように、本発明の医薬は前更年期または後更年
期障害の選択的エストロゲン療法に有効である。前記の
ように、前更年期または後更年期障害は、たとえば血管
運動障害（発熱）、泌尿生殖器の退行（特に膣および末
端の尿道の退行）、心身症、脂肪代謝の変化および骨粗
鬆症である。本発明の医薬の純粋抗エストロゲン成分の
選択的抗エストロゲン作用は、ラツトの子宮に関する抗
エストロゲン作用がラツトの骨に関するものよりも大き
いことにより示されたように、骨に選択的に作用する、
本発明の生成物のエストロゲン成分が有効に作用しかつ
子宮上への非競争（unopposed）のエストロゲン作用の
有害作用を阻止する。本発明の医薬の純粋抗エストロゲ
ン成分の子宮選択作用は、たとえば、血管運動障害、心
身症および脂肪代謝の変化の原因となる他のエストロゲ
ン感応性組織に投与するための本発明の医薬のエストロ
ゲン成分の有利な作用を生ぜしめる。
期障害の選択的エストロゲン療法に有効である。前記の
ように、前更年期または後更年期障害は、たとえば血管
運動障害（発熱）、泌尿生殖器の退行（特に膣および末
端の尿道の退行）、心身症、脂肪代謝の変化および骨粗
鬆症である。本発明の医薬の純粋抗エストロゲン成分の
選択的抗エストロゲン作用は、ラツトの子宮に関する抗
エストロゲン作用がラツトの骨に関するものよりも大き
いことにより示されたように、骨に選択的に作用する、
本発明の生成物のエストロゲン成分が有効に作用しかつ
子宮上への非競争（unopposed）のエストロゲン作用の
有害作用を阻止する。本発明の医薬の純粋抗エストロゲ
ン成分の子宮選択作用は、たとえば、血管運動障害、心
身症および脂肪代謝の変化の原因となる他のエストロゲ
ン感応性組織に投与するための本発明の医薬のエストロ
ゲン成分の有利な作用を生ぜしめる。
次に実施例につき本発明を詳説する。
例１ 成熟ラツトにおける純粋抗エストロゲンの選択的
抗エストロゲン活性の分析 使用純粋抗エストロゲンは、（1RS,2RS）−２−ｐ−
ヒドロキシフエニル−２−メチル−１−〔９−（4,4,5,
5,5−ペンタフルオロフエニルスルフイニル）ノニル〕
−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−６−オールであつ
た。
抗エストロゲン活性の分析 使用純粋抗エストロゲンは、（1RS,2RS）−２−ｐ−
ヒドロキシフエニル−２−メチル−１−〔９−（4,4,5,
5,5−ペンタフルオロフエニルスルフイニル）ノニル〕
−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−６−オールであつ
た。
この化合物を合計28日間にわたり、５匹の成熟ラツト
の２つのグループに2mg/kg/日および10mg/kg/日の投与
量で落花生油中の溶液として、皮下で投与した。さら
に、５匹の成熟ラツトを、非治療の対照グループとして
用いた。さらに５匹の成熟ラツトのグループを、他の対
照グループとして用いるために卵巣を切除した。治療期
間が終了したとき、ラツトのテストグループおよび対照
グループの子宮重量を測定した。次いで大腿骨を切除
し、計量し、アルキメデスの原理を用いてこの容量を測
定した。次いで大腿骨を焼却し残留灰分を計量した。こ
れらのデータから、粗大腿骨密度および骨中の鉱物密度
を次のように計算した： 粗大腿骨密度＝大腿骨重量／大腿骨容量 骨中の鉱物密度＝大腿骨灰分重量／大腿骨容量 次の表ＩおよびII中に示された結果は、テスト化合物
2mg/kg/日の皮下投与で、これらの子宮に対する動物の
内在エストロゲンの作用を阻止（子宮重量の90％の阻
害）するが、骨中の鉱物密度ならびに粗大腿骨密度の明
らかな阻害がないことを示している。
の２つのグループに2mg/kg/日および10mg/kg/日の投与
量で落花生油中の溶液として、皮下で投与した。さら
に、５匹の成熟ラツトを、非治療の対照グループとして
用いた。さらに５匹の成熟ラツトのグループを、他の対
照グループとして用いるために卵巣を切除した。治療期
間が終了したとき、ラツトのテストグループおよび対照
グループの子宮重量を測定した。次いで大腿骨を切除
し、計量し、アルキメデスの原理を用いてこの容量を測
定した。次いで大腿骨を焼却し残留灰分を計量した。こ
れらのデータから、粗大腿骨密度および骨中の鉱物密度
を次のように計算した： 粗大腿骨密度＝大腿骨重量／大腿骨容量 骨中の鉱物密度＝大腿骨灰分重量／大腿骨容量 次の表ＩおよびII中に示された結果は、テスト化合物
2mg/kg/日の皮下投与で、これらの子宮に対する動物の
内在エストロゲンの作用を阻止（子宮重量の90％の阻
害）するが、骨中の鉱物密度ならびに粗大腿骨密度の明
らかな阻害がないことを示している。
例 ２ 例１に記載した実験を繰り返すが、使用純粋抗エスト
ロゲンは、７α−〔９−（4,4,5,5,5−ペンタフルオロ
フエニルスルフイニル）ノニル〕エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−3,17β−ジオールであつた。
ロゲンは、７α−〔９−（4,4,5,5,5−ペンタフルオロ
フエニルスルフイニル）ノニル〕エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−3,17β−ジオールであつた。
この化合物を毎日筋肉内注射として連続して投与し
た。この化合物はプロピレングリコール：エタノール：
水：ポロキサマー（poloxamer407）の混合物中に溶かさ
れていた。この調製物は、テスト化合物25mg、エタノー
ル（96％）100mg、水100mg、ポロキサマー407 20mgお
よび溶液を1mlの容量にするのに十分な量のプロピレン
グリコールを含有していた。
た。この化合物はプロピレングリコール：エタノール：
水：ポロキサマー（poloxamer407）の混合物中に溶かさ
れていた。この調製物は、テスト化合物25mg、エタノー
ル（96％）100mg、水100mg、ポロキサマー407 20mgお
よび溶液を1mlの容量にするのに十分な量のプロピレン
グリコールを含有していた。
次の表IIIおよび表IVに示された結果は、全ての投与
量で、この化合物が動物の内在エストロゲンの、子宮に
関する作用を選択的に阻止するが、粗大腿骨密度を著し
く阻害しないことを示した。
量で、この化合物が動物の内在エストロゲンの、子宮に
関する作用を選択的に阻止するが、粗大腿骨密度を著し
く阻害しないことを示した。
例 ３ 使用した純粋抗エストロゲンは７α−〔９−（4,4,5,
5,5−ペンタフルオロフエニルスルフイニル）ノニル〕
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオール
であつた。
5,5−ペンタフルオロフエニルスルフイニル）ノニル〕
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオール
であつた。
一連の選択された各投与量のこの化合物をひまし油と
ベンジルアルコールとの混合物に溶かし、５匹の成熟ラ
ツトのグループに筋肉内注射により投与した。この調製
剤はテスト化合物50mg、ベンジルアルコール400mgおよ
び溶液を1mlの容量にするのに十分な量のひまし油を含
有していた。各々の場合で、第１の投与の２週間後に第
２の投与を行つた。第２の投与の２週間後、ラツトのテ
ストグループの子宮重量を測定した。さらに、大腿骨を
測定し、例１と同様に粗大腿骨密度を分析した。
ベンジルアルコールとの混合物に溶かし、５匹の成熟ラ
ツトのグループに筋肉内注射により投与した。この調製
剤はテスト化合物50mg、ベンジルアルコール400mgおよ
び溶液を1mlの容量にするのに十分な量のひまし油を含
有していた。各々の場合で、第１の投与の２週間後に第
２の投与を行つた。第２の投与の２週間後、ラツトのテ
ストグループの子宮重量を測定した。さらに、大腿骨を
測定し、例１と同様に粗大腿骨密度を分析した。
２週間の周期に分けてひまし油を２回注射したラツト
の他のグループは手を加えない対照グループとして用い
た。その他のラツトのグループは、他の対照グループと
して用いるために、卵巣を切除した。
の他のグループは手を加えない対照グループとして用い
た。その他のラツトのグループは、他の対照グループと
して用いるために、卵巣を切除した。
次に表ＶおよびVIに示した結果は、全ての投与量で、
この化合物で、動物の内在エストロゲンの子宮に関する
作用を選択的に阻害し、２つの高いテスト投与量におい
ては粗大腿骨密度の明らかな阻害はなかつたことを示し
た。
この化合物で、動物の内在エストロゲンの子宮に関する
作用を選択的に阻害し、２つの高いテスト投与量におい
ては粗大腿骨密度の明らかな阻害はなかつたことを示し
た。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/565 A61K 45/00 A61K 31/165 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】エストロゲンと純粋抗エストロゲンとから
なる、前更年期障害又は後更年期障害の選択的エストロ
ゲン療法に使用する医薬。 - 【請求項２】医薬が、エストロゲン及び純粋抗エストロ
ゲンを同時に含む調剤学的組成物の形である、請求項１
記載の医薬。 - 【請求項３】医薬が、エストロゲン及び薬剤学的に認容
性の希釈剤又は担持剤からなる第１の薬剤学的組成物及
び純粋抗エストロゲン及び薬剤学的に認容性の希釈剤又
は担持剤からなる第２の薬剤学的組成物のパッケージ又
はキットの形で組み合わされている、請求項１記載の医
薬。 - 【請求項４】純粋抗エストロゲンが、 Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−、Ｎ−1H,1H−ヘプタフ
ルオロブチル−Ｎ−メチル−又はN,N−（３−メチルペ
ンタメチレン）−11−（3,17β−ジヒドロキシエストラ
−1,3,5（10）−トリエン−７α−イル）ウンデカンア
ミド； Ｎ−ｎ−ブチル−又はＮ−1H,1H−ヘプタフルオロブチ
ル−３−ｐ−［４−（3,17β−ジヒドロキシエストラ−
1,3,5（10）−トリエン−７α−イル）ブチル］フェニ
ルプロピオンアミド； ７α−（10−ｐ−クロロフェニルチオデシル）−、７α
−（10−ｐ−クロロフェニルスルフィニルデシル）−、
７α−［９−（4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルス
ルフィニル）ノニル］−、７α−［10−（4,4,4−トリ
フルオロブチルスルフィニル）デシル］−又は７α−
［10−（ｐ−クロロベンジルスルフィニル）デシル］−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオー
ル；又は ７α−（９−ｎ−ヘプチルスルフィニルノニル）エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオール である請求項１記載の医薬。 - 【請求項５】純粋抗エストロゲンが、式： NU−Ａ−Ｘ−R1 ［式中、NUは６−ヒドロキシ−２−ｐ−ヒドロキシフェ
ニルナフト−１−イルを表し、Ａは−（CH2）10−、−
（CH2）11−又は−（CH2）５−（1,4−フェニレン）−
（CH2）２−を表すか、 又はNUは1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−ｐ−ヒドロキシフェニルナフト−１−イル（1RS,2RS
又は1RS,2SR異性体のどちらか）又は1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２−ｐ−ヒドロキシフェニル−
２−メチルナフト−１−イル（1RS,2RS又は1RS,2SR異性
体のどちらか）を表し、Ａは−（CH2）10−、−（CH2）
11−又は−（CH2）４−（1,4−フェニレン）−（CH2）
２−を表すか、 又はNUは（1RS,2RS）−５−ヒドロキシ−２−ｐ−ヒド
ロキシフェニルインダン−１−イル又は（1RS,2RS）−
５−ヒドロキシ−２−ｐ−ヒドロキシフェニル−２−メ
チルインダン−１−イルを表し、Ａは−（CH2）10−、
−（CH2）11−又は−（CH2）４−（1,4−フェニレン）
−（CH2）２−を表し； XR1は−CONR1R2を表す（ただしR2は水素原子又はメチル
基を表し、R1はｎ−ブチル基、1H,1H−ヘプタフルオロ
ブチル基、ｎ−ペンチル基又はｎ−ヘキシル基を表
す）、又はXR1は−SR1、−SOR1又はSO2R1を表す（ただ
しR1はｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、4,4,5,5,5−
ペンタフルオロペンチル基又は1H,1H,2H,2H,3H,3H−ヘ
プタフルオロヘキシル基を表す）］で示される化合物で
ある、請求項１記載の医薬。 - 【請求項６】エストロゲンがエストラジオール、エスト
ラジオールベンゾエート、エストラジオールバレレート
又はエストラジオールウンデカノエートであり、純粋抗
エストロゲンが７α−［９−（4,4,5,5,5−ペンタフル
オロ−ペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−1,3,
5（10）−トリエン−3,17β−ジオールである、請求項
１記載の医薬。 - 【請求項７】薬剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤を含
有する請求項１、２、４、５又は６記載の医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888813353A GB8813353D0 (en) | 1988-06-06 | 1988-06-06 | Therapeutic product |
| GB8813353.3 | 1988-06-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0242024A JPH0242024A (ja) | 1990-02-13 |
| JP2918042B2 true JP2918042B2 (ja) | 1999-07-12 |
Family
ID=10638154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1142289A Expired - Lifetime JP2918042B2 (ja) | 1988-06-06 | 1989-06-06 | 選択的エストロゲン療法に使用する医薬 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5183814A (ja) |
| EP (1) | EP0346014B1 (ja) |
| JP (1) | JP2918042B2 (ja) |
| AT (1) | ATE109351T1 (ja) |
| AU (1) | AU622184B2 (ja) |
| CA (1) | CA1337591C (ja) |
| DE (1) | DE68917219T2 (ja) |
| DK (1) | DK175740B1 (ja) |
| ES (1) | ES2057124T3 (ja) |
| FI (1) | FI892762A (ja) |
| GB (1) | GB8813353D0 (ja) |
| IE (1) | IE64368B1 (ja) |
| IL (1) | IL90410A (ja) |
| NO (1) | NO892293L (ja) |
| NZ (1) | NZ229392A (ja) |
| PT (1) | PT90764B (ja) |
| ZA (1) | ZA893892B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5407947A (en) * | 1993-11-05 | 1995-04-18 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans |
| US5612317A (en) * | 1994-08-04 | 1997-03-18 | Holick; Michael F. | Method for delivering estrogen |
| ZA9510926B (en) * | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| DE19510862A1 (de) * | 1995-03-16 | 1996-09-19 | Schering Ag | Verwendung von Antiestrogenen zur männlichen Fertilitätskontrolle |
| US5861431A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
| US5965551A (en) * | 1996-02-21 | 1999-10-12 | North Carolina State University | Method of treating alopecia |
| DE19807791A1 (de) * | 1998-02-19 | 1999-08-26 | Schering Ag | Kombinationspräparat aus Östrogen und Antiöstrogen |
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| US7459445B2 (en) * | 2000-03-10 | 2008-12-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and topical pharmaceutical formulations of the same |
| US7989436B2 (en) | 2003-07-23 | 2011-08-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and pharmaceutical formulations comprising the same |
| US6660726B2 (en) | 2000-03-10 | 2003-12-09 | Endeavor Pharmaceuticals | Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same |
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| DE10039199A1 (de) * | 2000-08-10 | 2002-02-21 | Schering Ag | Kombinationspräparate aus einem ERß selektiven Estrogen und einem SERM oder Antiestrogen |
| EP1287817A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-05 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating uterine leiomyomas and intravaginal drug delivery vehicle for use in such method |
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| GB0116620D0 (en) * | 2001-07-07 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | Formulation |
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