PT90764B - Processo para a preparacaode um produto farmaceutico compreendendo um estrogenio e um anti-estrigenio e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacaode um produto farmaceutico compreendendo um estrogenio e um anti-estrigenio e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT90764B PT90764B PT90764A PT9076489A PT90764B PT 90764 B PT90764 B PT 90764B PT 90764 A PT90764 A PT 90764A PT 9076489 A PT9076489 A PT 9076489A PT 90764 B PT90764 B PT 90764B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- estrogen
- pure
- product
- estradiol
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DIRECÇÃO DE SERVIÇOS DE PATENTES
CAMPO DAS CEBOLAS, 11 00 LISBOA
TEL.: 888 51 51 / 2 / 3 TELEX : 18356 INPI FOLHA DO RESUMO
TELEFAX :37 53 08
| Modalidade e n.° (n) | T D | Data do pedido: (22) | Classificação Internacional (51) |
| PT 90 764 | 06.06.1989 |
Requerente θ :
ZENECA LIMITED, britânica, industrial e comercial, com sede em 15 Stanhope Gate, London W1Y 6LN, Inglaterra
Inventores (72):
Michael Dukes, residente na Inglaterra nAo preencher as zonas sombreadas
| Reivindicação de prioridade(s) (So) | Figura (para interpretação do resumo) | ||
| Data do pedido | País de Origem | N.° de pedido | |
| 06.06.1988 | GB | 8813353.3 | |
| Epigrafe: @ PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE UM PRODUTO FARMACÊUTICO COMPREENDENDO UM ESTROGÉNIO E UM ANTI-ESTROGÉNIO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE 0 CONTÊM |
Resumo: (máx. 150 palavras) (57)
A invenção refere-se a um processo para a prepa ração de um produto farmacêutico compreendendo um estrogénio e um anti-estrogénio puro para utilização simultânea, sequencial ou separada em terapia selectiva de estrogénio em condições de perimenopausa ou postmenopausa que compreende incorporar-se o referido estrogénio e o referido anti-estrogénio puro em combinação, na proporção de 0,01 a 10 partes em peso do referido estrogénio e 50 a 500 partes em peso do referido anti-estrogénio puro. A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de uma combinação farmacêutica contendo o referido produto.
i <- -r <3 -f*
Descrição referente à patente de invenção de ±bj?2BIÀL CHExalCAL IEDUSTRIES ?L0 britânica, industrial e comercial, com sede ea Imperial Chemical house , Willbank London 37/1P , Inglaterra (inventor: Michael Dukes, residente na Inglaterra) para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE Um PRODUTO PARíiAOEUTIOO COMPREENDENDO UI.
ESTROGÉNIO E UM ANTI-ESTROGÉNIO
DE
COuPQSIQQES FARI.AC
DESCRIÇÃO
Esta invenção refere-se a um processo para a preparação de um produto terapêutico para utilização num novo método de tratamento médico e, mais particularmente, de um produto compreendendo um estrogénio e um antiestrogénio puro para utilização num novo método para o tratamento ou profilaxia das condições de perimenopausa ou pósmenopausa, particularmente osteoporose perimenopausal ou posmenopausal. A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica que compreende um estrogénio e un antiestrogénio puro e à sua utilização na preparação de um novo medicamento oara utilização no tratamento ou profilaxia das condições perimenopausal ou posmenopausal.
BAD ORIGINAL
Quando uma fêmea, particularmente uma mulher, entra na fase perimenopausal, os ovários começam a segregar menos homonas sexuais femininas, particularmente estradiol. Nesta fase os sintomas nas senhoras incluem os seguintes: distúrbios vasomotores (afrontamentos de calor), atrofia urogenital (afectando pareicularmente a vagina e a uretra distai), queixas psicossomáticas, mudança no metabolismo lípido e osteoporose . A taxa de declínio da função dos ovários e a severidade dos sintomas acima mencionados são bas. tante variáveis de mulher para mulher mas num número substancial de mulheres os sintomas são suficientemente importantes para necessitarem tratamento. A terapia de substituição do estrogénio tem sido utilizada em mulheres e é geralmente reconhecida como eficaz no combate dos sintomas típicos aa perimenopausa e pós-menopausa (British Medicai Journal·, 1937, 295, 94-1; American Journal of Qstet. and C-ynecol., 1987, 153, 1293 e 154-7). Contudo, a terapia de substituição do estrogénio pode também causar hiperplasia uterina, menstruação vaginal irre guiar e, em menor número de mulheres, cancro endometrial (American Journal of Qbstet. and G-ynecol., 19-37, 155, 1515)·
Para combater 5, estimulação contínua nã? contrariada dos tecidos que respondem ao estrogénio faz-se normalmente uma co-administração de estrogénio e progestogénio como parte de cada período de tratamento causando assim uma menstruação vaginal regular. (American Journal of Qbstet. and G-ynecol·. , 1937, 153, 13O4-) . Contudo, a continuação dos períodos menstruais não é agradável para algumas mulheres e, além disso, os progestogénios poiem causar outros efeitos, como por exemplo edema, irritabilidade pré-menstrual e flacidez dos seios .
.São portanto necessárias terapias alternativas .
BAD ORIGINAL
I
Demonstrou-se recentemente cue os compostos aue revelam uma mistura de propriedades estrogénicas ti-estrogenicas eni animais de sangue-quente, incluindo seres humanos, podem ser utilizados no tratamento das condições de pós-menopausa (Descrição da Patente Europeia KG. 0173862).
Os compostos particulares referidos como tendo essa actividade incluem clomifeno e tamoxifeno. Existem revisões gerais da utilização clínica destes compostos, como por exemplo a revisão de clomifeno por Clark e col. em Pharmacology and fherapeutics, 1982, Volume 15, paginas 467 a 519, θ η21θ- revisão do tamoxifeno por Eurr e col. em Pharmacolog;/ and fherapeutics, 1984, Volume 25, páginas 127 - 205·
Foi também recentemente demonstrado que um regime de tratamento compreendendo a dosagem de uma pequena quantidade de um estrogénio, por exemplo sulfato de estrogénio ou estrogénios naturais conjugados, seguido da dosagem de um anti-estrogénio, como por exemplo tamoxifeno ou clomifeno, con' duziu à inibição parcial da estimulação máxima do tecido endo-, metrial uterino induzida por estrogénio (A. Kauppila θ col., j lyneool. obstet. Invest., 1963, 25, 58 e Arch. iynecol., 1985 , i 254, 49).
-im
Descobriu-se agota que a administração de um estrogénio e de um antiestrogénio puro, quer seja simultane mente, em sequência ou separadamente, resulta num estrogénio ade é selectivamente eficaz em alguns tecidos cue resoondem ao es-!
- - j trogénio, por exemplo ossos, sendo selectivamente contrariadosj noutros tecidos que respondem ao estrogénio, por exemolo o endométrio do útero, e esta é a base da presente invenção.
BAD ORIGINAL
Dm antiestrogénio ouro é um composto que possui uma actividade anti-estrogénica sem actividade estrogé1 nica. Esse facto pode ser demonstrado em ratazanas pelo efeito do composto no antagonismo do aumento de peso do útero ue uma ratazana fêmea jovem obtido administrando benzoato de es! tradiol à referida ratazana. Assim, cada vez que são adminis- 5 -
trados durante 5 dias a essa ratazana ua anti-estrogénio puro e benzoato de estradiol , verifica-se um aumento no peso uterino menor do que o aumento substancial que seria produzido pela administração somente de benzoato de estradiol. no contrário dos conhecidos anti-estrogénios tamoxifeno e clomefeno, quando um anti-estrogénio puro é administrado sozinho a uma ratazana não se observa qualquer crescimento no peso uterino.
Ê referido na Especificação da Patente Europeia N?. 153504 que alguns anti-estrogénios esteroidais preferidos são anti-estrogénios puros . Refere-se também na Patente Europeia E°. 124569 que alguns anti-estrogénios não esteroidais preferidos são anti-estrogénios puros.
De acordo com a presente invenção proporciona-se um produto que compreende um estrogénio e um anti-estrogénio puro para utilizar simultaneamente, sequenciaimente ou separadamente numa terapia selectiva de estrogénio das condições perimenopausal ou pós-menopausai.
Num produto particular da invc ίο o como o ní ite ae e<
o estradiol, erinile:
diol , estriol, estrona, estrogénios naturais conjugados, sulfato de piperazina estrona, mestranol, ciorotrianiseno, dienestroi, estilbesurol ou hexestrol ou um seu éster farmaceutic ame nte acei t áve1.
ester farmaceuticamente aceitável do um produto da invenção é, por exemou um éster ie arilo , cada um com . Deve notar-se cue um éster de um
Um componente estrogénio de pio, um éster ds alquilo até 12 átomos de carbono estrogénio esteroidai pode ser formado na posição-5 , posição-lã ou nestas duas posições. Deve também notar-se que um éster po-, de ser formado num ou ambos os grupos fenólicos em alguns estrogénios não esteroidais, por exemplo estilbestrol e hexestrol Um éster de alquilo adequado com até 12 átomos de carbono é, ρο
BAD 0RIG1NÁL
exemplo , um acetato , heptanoato, octanoato noato, undecanoato ou com até 12 átomos de propionato, butirato, valerato, hexanoato , ciclopentilpropionaato, nonanoato, deca
í.oor : aroono
i.noato. Um ester de arilo adequado por exemplo , um benzoato , toluato ou naftoato. Um éster preferido farmaceuticamente aceitável de um componente de estrogénio de um produto da invenção inclui, por exemplo, um benzoato de estradiol, ciciopentilpropionato de estradiol, dipropionato de estradiol, heptanoato de estradiol, undecanoato de estradiol, heptanoato de estradiol, undecanoato de estradiol , valerato de estradiol e dipropionato de estilbestroi .
Num outro produto particular da invenção o anti-estrogénio puro é
N-n-butil-N-metil-, N-1H,ΙΕ-heptafluorobutil-N-metil- ou N ,N-(3-metilpentametileno )-11-(5 ,17/5-dihi droxi estra-1 ,3 ,5(10)trien-7o<-il )undecanamida;
N-n-butil- ou N-1H ,lH-heptafluorobutil-3-P-/4-(3 ,17^5dihi droxi e stra-1,3 ,5 (10 )-t ri e no -7^(-1 1) but il7fenilpropi onamida ;
7ç/-(10-p-clorofeniltiodeoil) -, 7/-(lQ-o-cloroíenil-sulf iinildecil)-, 7«-/9-(N,4,5,5, 5-pentafluorooenrilsulfinil)nonii7-, 7ζ/-/Ϊ0-(4 ,4,4-trif luorobutilsulf inil) decil?- /ou 7^-/l0-(pclorobenzilsulfinil) decil7-estra-l ,3 ,5(10) trieno-3 ,17/5-diol; ou
7c\-(9-n-heptilsulfinilnonil) estra-1 ,3 ,5(10)-trieno-5 ,17/1-diol.
Num outro produto particular ia invenção o anti-estrogénio puro é um composto com a fórmula
NU-À-N-N1 em quç
NU é 6-hidroxi-2-P-hidroxifenilnaft-l-ilo e (0H2)n ou -(02^)^-(1 ,4-fenileno)-(0U2) 2“ !
'Cn2^1Q ^'5
/ ·
DâD original
ou NU é 1,2,3 ,4-te trahidro-S-b.idroxi-2-o-hidroxifenil-naf t-1- . -ilo (um dos isómeros IRS, 22S ou IRS, 232), ou 1,2,3 ,4-tetrahidro-5-hidroxi-2-O-hidroxifenil-2-metilnafti-l-ilo (um dos isómeros IRS, 223 ou 123, 232), e A é -ΟΗ^θ-, ou !
-3H2)4-(l,4-fenileno)-(CH2)2-; í ou NU é (I2S, 2RS)-5-hidroxi-2-q-hidroxifeniliàan-l-ilo ou (IRS, 22S)-5-hidroxi-2-r-hidroxifenil-2-nietilincLan-l-ilo e j
A é (CH2)10-, ou -(GH2)4-(l,4-fenileno)-(CH2)2-; ‘ i
j 1 p O í e em que XRx é -CONR R em que R1- é hidrogénio ou metilo e !
Ί ί
R é n-butilo, 1H, ΙΗ-heptafluorobutilo, n-oentilo ou n-hexi- ! lo, ou XrI e —δρΛ, -SOR ou -SO^R^ em que R^ e n-pentilo, n-hexilo ,4,4,5,5, 5~Pentafluoropentilo ou 1H ,1H ,2H, 2H ,5H, Jh-hepré
H fluorohexilo.
Num outro produto oarticular da invenção o anti-estrogénio puro é ί
N-n-butil-, N-n-butil-N-metil-, N-n-pentil, N-(1H ,lH-heptafluorobutil)- ou N-(1K,lH-heptafluorobutil)-N-metil-3-ο- j /5-(6-hidroxi-2-p-hidroxifenilnaft.-il)pênsil/fenilpropiona- ι mida; i .N-metil-Nj-(1Ή ,lH-heptafuorobutii)-p-/4-//lRS,2RS)-6-hidroxi- ! -2-p-hidroxfenil-2-metil-l ,2,5 ,4-tetrahidronaft-l-il/-butil7- ί feniipropionamida;
(1R3,2RS) -1 -/4-/5-( 2-n-hexiltioetil) fenil/butil/-2-p-hidroxi- ! fenil-1,2,5,4-tetrahidronaft-5-ol ou o derivado correspondente 4,4,5,5,5-pentafluropentiluio, ou os derivados correspondentes ae hexilsulíinilo cu haxilsulfonilo ou pentafluoropentilsulfinilo;
2-p-hi droxi f eni1-1-//-/5-( 2-n-hexiltioe til) í'enil7pen.til7naít-õ-ol on o derivado de hexilsulíinilo correspondente; ou (1RS,223)- 1-/4/5-(2-n-hexiltioetil)feni1/bus i1/-2-p-hi droxii'enil-2-metil-l ,2,5 ,4-tetrahidronaft-5-ol ou o correspondente
- 6 h · -' ORIGINAL
J
derivado de 4,4,5,5 ,5-9sntafluoropentiltio , ou o derivado correspondente de hexilsulfinilo ou de peivcafluoropentilsulfinilo!, ou os isómeros coreepon-dentes (133, 233) de ambos os derivados; hexiltio e hexilsulfinilo. ί
Um produto preferido aa invenção compreende um estrogénio puro e um anti-estrogénio puro para utilização como acima descrito em que o estrogénio é estradiol ou etinilestradiol, ou um seu éster farm.aceuticam.ente aceitável, ! e o antiestrogénio puro é ~o(-/9-(4,4,5,5,5-?or.taíluoropentilsulfinil)nonil7estra-l ,3,5(10)-orieno-3 ,l?/3-diol ou (133),
233)-2-p-hidroxifenil-2-metil-1-/9-(4,4,5,5,5-Ρθmtafluoropen- ; tilsulfinil)nonil7-l,2,5,4-tetrahidronaft-ô-ol.
Um produto particularmente preferido da invenção compreende um estrogénio e um anti-estrogénio puro oara utilização como acima descrito em que o estrogénio é estradiol, benzoato de estradiol. valerato de estradiol ou undecanoato de estradiol e o anti-estrogénio puro é 7.χ-/9-(4 ,4,5,5p5~ -pentafluoropentilsulfinil)nonil)estra-l ,3 ,5(10)-trieno-q ,17/3-5 -diol. ί
De acordo com um outro aspecto da inven- [ ~ ~ ί çao proporciona-se um processo para a preparaçao de um produto' compreendendo um estrogénio e um anti-estrogénio puro oara utilização simultânea, sequencial ou separada numa terapia de estrogénio selectiva das condições oermenooausa ou oos-menooausa, processo que compreende associar-se o referido estrogénio com o referido anti-estrogénio ouro.
na-se um processo oara a preparaçao ae um prouuto compreenmendo um estrogénio e um anti-estrogénio puro pera utilização simultânea numa terapia às estrogénio selectiva las condições de perimenopausa e pés-menopausa, processo que compreende preparar-se uma mistura do referido estrogénio e do referido ant: -estrogénio ouro.
original
administrado a um animal ds sangue-quente, incluindo um ser humano, na forma de uma composição farmacêutica. Assim, de acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende o produto da invenção associado com um diluente ou um veiculo farmaceuticamente aceitável.
trado a um animal ds :ão é útil para a
Gomo acima mencionado o produto da inven;erapia de estrogénio selectiva das condiçõe de psrimenopausa e pós-menooausa. Deve entender-se que não existe necessidade absoluta de que os componentes estrogénio e anti-estrogénio puro do produto da invenção tenham ie ser simultaneamente doseados. A utilização sequencial ou separada destes componentes pode também proporcionar uma terapia selectiva de estrogénio e essa utilização deve ser entendida como estando incluida na definição do produto da invenção. Assim, deve notar-se que uma composição farmacêutica de acordo com a oresente invenção inclui uns ^ao aue co-dioreenae um estrogénio, um anti-estrogénio ouro e um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. Essa composição proporciona convenientemence o oroduto da invenção oara utilização simultânea na terapia selectiva de estrogénio das rimenooausa e oós-menooausa. Uma comoosição oresenm irr inclui também c onii coes de o e f a r m a c ê u t i o a d e c o mo o s i c o e s s e — acorao com paradas conpreenueuao una. primeira composição contenao um estrogénio e um diluente ou veículo íarraceuoicamence aceitável , e ume. segunda composição contendo um anti-estrogénio pur e um diluente ou veículo farnaceucieamence aceitável, mssa composição proporciona convenientemence o oroduto da invenção para utilização sequencial ou separada na terapia selectiva de estrogénio aas conaições de nerimeuooausa ou oós-menooausa
As coniposiçoes da invenção ooaen uma forma adequada oara utilização oral (oo orimiao;
lápsulas, suspensões, emul n:em elo como quosas ou oleos;
bad original
iveis) . ?. utili ou oos ou grânulos dispor jão tópica (oor exemplo como cremes, unguentos, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas; por exemplo para utilização num penso transdérmico), para administração parentérica (por exemplo como uaa solução ou suspensão aquosa ou oleosa para dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intravascular), ou como um suoositário oara dosagem rectal ou um óvulo oara dosagem v;
'inal;
As composições da invenção podem ser obtij das por procedimentos convencionais utilizando excipientes far·macêuticos convencionais, bem conhecidos. ί
Os excipientes adequados farmaceuticamente aceitáveis para uma formulação de comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes tal como lactose, carbonato de sódio, fosfato ie cálcio ou carbonato de cálcio, agentes granuiantes e desintegrantes tai como amido de milho ou ácido algínico; agentes ligantes tal como gelatina ou amido; agentes luDrmcantes t;
como estearato ue uo .uo esteárico ou;
talco; agentes conservantes tai como o-hidroxibenzoato ue etiib ou propilo, e anti-oxidantes, tal como ácido ascórbico. Às , formulações para comprimidos oodem ser não revestidos ou re- i vestido de modo a modificar a sua desintegração e absorção subsequente do ingrediente activo no sistema gastrointestinal,' ou oara melhorar a sua estabilid caso utilizando agentes ; dimentos bem oonnecidos.
zou aoarencia, em qualcueh revestimento convencionais 'oce-í às composições para utilização oral podem ter a forma de cápsulas de gelatina dura na qual se mistura o ingrediente activo com um diluente sólido inerte , como por exemolo, carbonato de cálcio, fosfato ue cálcio ou caulino, bem como cápsulas de gelatina macia na oual o ingrediente activo se mistura com água ou um óleo tai como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
omL) ORIGINAL
às soluções aquosas geraimanse conrem o ingrediente activo na forna de ura pó fino juntamente coai uai 1 ou mais agentes de suspensão, tal como por exemplo carboximetil celulose de sódio, metil celulose, hidroxioropilmetilcelulose, alginato de sódio,polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes dispensantes ou molhantes tal como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alqui-í !
leno com ácidos gordos (por exemplo escearato de polioxetile- i no), ou produtos de condensação de óxido de etileno com áicooi alifácicos de cadeia longa, tal como por exenolo hectadecaetil enooxicetanol, ou produtos de condensação do ácino de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexital tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésceres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, como por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes (tal como £-hidroxibenzoato de etilo ou de propilo , anti-oxia.antes (tal como o ácido ascórbico), agentes corantes, agentes aromatizan-J ues, e/ou agentes edulcorantes (ral como sacarose, sacarina ou aspartamo).
(ΛAS suscensoí oxeos:
ooc ser formulada suspendendo o ingrediente óleo de amendoim, óleo de coco) ou um óleo mineral ( pensões oleosas podem tamb por exemplo cera de abelha Podem adicionar-se agenues dos acima, e agentes arosá ração oral agradável. los das oela adição ae um anti ascórbico .
activo num óleo vegetal (tai como ricino, óleo de sésamo ou óleo de tal como parafina lícuida). As susem conter ura agente espessante como s, parafina dura ou álcool cecílico.
edulcorantes, cais como 03 refericicos para, eroporcion-r uma orcooas composições no '.en ser conserva-oxiâance como oor exenolo o ácido para a preparação contem oeralmente
Os pós e grânulos dispersáveis adequados de uma suspensão aquosa nor adição de água uma mistura do ingrediente activo com um
BAD OHIGINAL ___d
agente dispersante ou molhante, agente ue suspensão e ud ou mais conservantes . Agentes dispersantes ou molnantes adequados são exemplificados pelos jáacima referidos. Porem também estar presentes excipientes adicionais, tal como agentes edulcorantes, aromáticos e corantes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também ter a forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de rícino, óleo de so^a, ou óleo de amendoim ou um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida ou uma mistura de qualquer deles.
Os agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, gomas naturais como goma de acácia ou goma de tragacanto , fosfatiàos naturais tal como ieciuina, ésteres ou ésteres parciai derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitoi (por exemplo monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno tal como monooleato de polietileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes edulcorantes, aromáticos e conservantes.
As composições farmacêuticas pouem ter também a forma de suspensões aquosas ou oleosas injectáveis esterilizadas, que podem ser preparadas de acordo com as procedimentos conhecidos utilizando um ou mais agentes dispersantes ou moihantes adequados e agentes de suspensão que foram acima referidos, 'uma preparação de uma injecção esterilizada pode também ser uma solução ou sua>ensão injectáveis esterilizada num diluente ou solvente parentericamente aceitável , por i exemolo uma solução em 1,3-butanodiol, num óleo vegetal (tal j como óleo de amendoim, óleo de rícino ou óleo ue coco) ou um óleo mineral (tal como parafina líquida). ί
A injecção subcutânea ou intramuscular de uma suspensão aquosa ou de uma suspensão ou solução oleosa de uma composição farmacêutica da invenção dã origem convenien — temente a um depósito dos ingredientes activos no local da
BAD ORIGINAL
aplicação aa injecção e esses ingredientes podem difundir-se durante um período de tempo para proporcionar a sua libertação sustida.
As formulações para supositórios podem ser preparadas misturando o ingrediente activo com um excipiente adequado não irritante que é solido às temperaturas normais mas líquido à temperatura rectal que será assim fundido no recto para libertar o medicamento. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicóis.
As formulações tópicas, tais como cremes, unguentos, géis e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, podem geralmente obter-se formulando o ingrediente activo com um veículo ou diluente convencional, topicamente aceitável ou utilizando um procedimento convencional bem conhecido.
De acordo com um outro aspecto da invenção proporciona-se um processo para a preparação de uma composição farmacêutica como acima definida que compreende misturar -se o produto como acima definido juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção proporciona também um método de terapia selectiva de estrogénio das condições perimenopausal ou pós-menopausal que compreende administrar-se simultânea mente, sequencialmente ou separadamente a um animal de sangue-quente uma quantidade eficaz de um produto como acima definido A invenção também proporciona a utilização be um produto como acima definido para a preparação de um novo medicamento para utilização simultânea, sequencial ou separada na terapia selectiva do estrogénio nas condições perimenopausal ou pós-menopausal . j ί
Deve notar-se que a definição do produto j da invenção e da composição farmacêutica da invenção inclui apenas os produtos ou composições que são úteis num novo método
BAD ORIGINAL
de tratamento ou profilaxia das condições perimenopausal ou ! pós-menopausa!. 3ão novas as composições farmacêuticas que compreendem um estrogénio e ua anti-estrogénio puro .juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Ras Especificações das Patentes Europeias Nos. 158504 e 124569 refere-se que a actividade anti-estrogénica dos compostos nelas referidos podem ser demonstradas por co-administração a uma ratazana fêmea jovem de um composto de ensaio e de benzoato de estradiol. A actividade antiestrogénica foi demons trada por antagonismo do aumento do peso no útero da ratazana que ocorre quando o benzoato de estradiol é administrado isola do à referida ratazana. Deve notar-se que, durante esses ensaios o benzoato de estradiol foi administrado por uma injecção subcutânea enquanto o composto de ensaio foi dado separadamente quer oralmente quer subcutaneamente.
De acordo com um outro aspecto da invenção proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo um estrogénio e um anti-estrogénio puro em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas deste aspecto da invenção podem ser obuidas por procedimentos convencionais utilizando excipientes farmacêuticos convencionais bem conhecidos, tal como, por exemplo, os acima referidos.
Este aspecto da invenção proporciona também ua processo para a preparação de uma. composição farmacêutica como definida imediatamente acima que compreende misturar -se um estrogénio e um anti-estrogénio puro com um diluente ou um veículo farmaceuticamente aceitável.
Este aspecto da invenção oroporciona também um processo de terapia selectiva de estrogénio nas condições perimenopausal e pós-menopausal que compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica
- 15 «
BAD original
’,ί a un animal de sangue-quente tal coao acima definido, A invenção também proporciona a utilização de uma composição farmaceu tica como se define imediatacente acima para a preparação de um novo medicamento utilizado na terapia selectiva de estrogénio nas condições perimenopausal e pós-meno -ausal .
Tal como acima referido o produto da invenção é utilizado na terapia selectiva de estrogénio nas condições perimenopausal e pós-menopausal. A terapia selectiva de estrogénio pode ser demonstrada utilizando o procedimento normalizado a seguir definido:
a) um ensaio in vivo medindo a actividade antiestrogénica de um composto β qualquer actividade estrogénica desse composto. Isso pode ser demonstrado em ratazanas pelo efeito do composto no antagonismo do aumento de peso do útero de uma ratazana fêmea jovem produzido pela administração de benzoato de estradiol à referida ratazana. Assim, cada vez que se admi nistra um anti-estrogénio puro e um benzoato de estradiol durante 3 dias a essa ratazana, verifica-se um aumento no peso uterino inferior ao aumento substancial que seria produzido administrando benzoato de estradiol sem o anti-estrogénio ouroL , , ~ í
Ao contrario dos anti-estrogenios conb.ecic.os tamoxifeno e ciomifero, quando um anti-estrogénio puro é administrado sozinho a uma ratazana não se verifica qualquer aumento no peso uterino .
A actividade estrogénica de um composto pode ser demonstrada em ratazanas pelo efeito do composto no peso uterino do animal qusndo é administrado sozinho a essa ; ratazana.
l ί
b) um ensaio in vivo em ratazanas jovens medindo a ; actividade anti-estrogénica de um composto peio efeito do com ί posto quando doseado durante um período de ensaio de 23 dias no antagonismo do efeito protector dos seus estrogénios endó14bad ORIGINAL
genos na densidade dos ossos do animal. A densidade dos ossos de um grupo de ratazanas ovariectomizadas, en que os níveis de estrogénio endógeno são muito reduzidos , serve como conrrole para o efeiro que se espera ser produzido por um antiestrogénio totalmente eficaz.
A actividade anti-estrogénica do composto pode ser também medida no .mesmo ensaio composto no antagonismo do efeito dos esdos animais que servem para aumentar o peem ratazanas adultas medindo o efeito do trogénios endógenos so dos seus úteros.
Uma comparação das potências dos efeiros anri-estrogénicos de um composto medindo os seus efeitos na densidade dos ossos dos animais e os pesos uterinos permite medir a selectividade dos efeitos anti-estrogénicos do compos!
to. :
Embora as propriedades farmacológicas de i um produto da invenção variem com as estruturas dos componentes estrogénicos e anri-estrogénicos e com a via da administra ~ ~ 1 ção, um proàuto ia invenção compreenae geralmenoe:
i) um estrogénio cue possui uma actividade estrogénica no ensaio (a) acima com doses na gama de, por enemolo, 0,002-2,0 mg/kg oralmente, ou na gama, ie por enenpio , 0,0001-0,1 mg/kg subcutaneamence. ‘ ii) u.m anti-estrogénio puro que possua uma actividade anti-estrogénica nos ensaios (a) e (b) acima referidos para doses na gama de, oor enemolo, no ensaio (a): 230 ,05-p mg/kg oralmente ou 23^θ 0,01-1,0 mg/kg subcutaneamente;
no ensaio (b) : efeito anti-uterotrófico :- 2Dcr, < 2Q mg/kg/dia Pn oralmente, f 2 mg/kg/aia subcutaneamente ou intramuscularmente e -ç- 10 mg/kg/in.j ecção quando do se ado como injecção ae depósito intramuscular, redução na densidade óssea:- 32-~> 20 mg/kg/dia J50
- lp BAD ORIGINAL
oraimence >5 mg/kg/dia subcutaneamente ou intramuscularmente e >10 mg/kg/injecção quando doseada como injecção de depósito intramuscular.
Verifica-se assim que um produto da invenção é surpreendentemente selectivo dado que a actividade do componente anti-estrogénio puro é expressa num alto grau no tecido utsiino mas num menor grau nos ossos.
A quantidade da dosagem, para fins terapêuticos ou profiláticos , de nm produto da invenção como acima definido variará naturalmente de acordo com a natureza e severidade das condições apresentadas, a idade e o estado menopausa! do animal e a via administração.
Geraimente a quantidade mínima do componente de estrogénio de um produto da invenção como acima definido será escolhida de modo a proporcionar um efeiuo benéfico de acordo com a narureza e severidade das condições apresen tadas . A quantidade do componente anti-estrogénico puro é então escolhida para antaginisar em elevado grau o efeito do com ponente de estrogénio no tecido uterino. Os métodos para avaliar a condição do tecido ucerino são bem conhecidos, por exem olo, examinando uma amostra do tecido endometrial, tomado por exemplo, por sucção ou
ΌΟ2 exemplo, por meio de maa biópsia.
Até agora no cue qiz resoeito ao comoonen te de estrogénio de um produto da invenção como acima definido o o d e 7/iii convencionalmenoe utiliza trogénio. Assim, por exemplo, pode-se administrar diariamente um comprimido contenuo, por exemplo, 0,p a 2 mg ae estradiol, benzoaco de esrradiol, estrogénio naturais conjugados ou valerato de estradiol. Alternativanente pode-se administrar-se diariamente um comprimido contendo 10 a 100 jag de etinilestradiol. Alternativamente oode-se administrar o comconente estro na terapia de substituição do eslb
BAD ORIGINAL
génio, por exemplo, por injecção incramuscuiar uzilizanbp por exemplo 1 a 10 mg le benzoato le estraliol dissolvido num óleo tal como oleato le etilo; via transdermica utilizando por exem pio, 10-100 ^ig de estraliol contido num penso transdérmico; ou por exemolo, por aplicação vaginal, utilizando por exemplo, uma aplicação diária de 0,5 a 2 mg de estrogénios naturais conjugados contendo pelo menos 0,5 a 5 ml de um creme.
No que diz respeito ao componente anti-estrogénio de um produto como acima definido a quantidade de dosagem é escolhida até agora de modo a que o efeito do componente estrogénico no zecido uterino seja antagonisado num grau substancial enquanto o efeito benéfico do componente estrogénico no osso não é substancialmente conzrariado. Assim, por exemplo, o componente anti-estrogénico pode ser formulado na mesma maneira que o componente estrogénico, por exemplo como um comprimido, uma solução oleosa adequada para injecção intramuscular, num penso transdérmico, ou num creme adequado para aplicação vaginal. Pode utiiizar-se uma administração diária de um ou mais comprimidos contendo convenienremente 50 mg a 5 ο i e preferivelmente >0 mg a ρθΟ mg, de um anti-estrogénio puro. Pode-se administrar preferivelmente o anti-estrogénio puro por uma injecção periódica intramuscular de, por exemplo , uma suspensão aquosa ou uma solução ou suspensão oleosa contendo pO mg a 5 ó do anzi-estrogénio ouro. btiiiza-se preferivelmente uma solução oleosa, por exemplo uma solução contendo óleo de c o 50 mg a >00 mg de proporciona um aepósi de depois do local de amenaoim ou ae rícino, um aicooi oenzinum anzi-eszrogénio puro. Esta injecção to do anzi-estrogénio puro que se difun. injecção para proporcionar um efeito selectivo anzi-<
szrogenic
813 3 Θ 313 ii3.3 .n17
BAD ORIGINAL
L .............
Como acima mencionado um produzo d venção á úzil para a terapia selectiva ro estrogénio nas con· dições perimenopausal ou oós-menopausal . Como foi previamentsi ϊΐΐίΐ^ 4’μι'λ Jr ·μ V4
mencionado as condições perimenopausal e pós-nencoausal inriuefei, por exemplo, distúrbios vasomotores (afrontamentos de calor), atrofia uroger-ital (afectando particularmente a vagina e a uretra distai), queixas psicossomáticas, alterações no metabolismo dos lípidos e osteoporose. 0 efeito selectlvo anti-estrogénico do componente anti-estrogénico puro do produto da ίηνβη ção, como demonstrado por um maior efeito anti-estrogénico no útero de uma ratazana do que nos ossos da ratazana, permite i que o efeito benéfico do componente estrogénico do produto da í invenção seja selectivamente aplicado aos ossos e evite o efei·to prejudicial de um efeito estrogénico não contrariado no úte/ ro. 0 efeito selectivo no útero do componente anti-estro0énico puro de um produto da invenção permitirá que se possa aplicar o efeito benéfico do componente estrogénico ae um produto da invenção a outros tecidos que respondem ao estrogénio, por exemplo os que causam distúrbios vasomotores, queixas piscosso máticas e alterações no metabolismo dos lípidos.
A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemuios nao-limitativos.
ixemolo 1 Determinação em x-lataza adultas da Actividade
Antiestrogénica Selectiva de um Anti-estrogénio
Puro ant (IBS,2A3)-2-hidroxifenil-r-metil-l-/9-(P,5,5 pentilsuifinil)nonii?-!,2,5 ,d-tetrahidronaft-õ-ol, i-estrogemo puro utilizado foi .uo γο0 composto foi administrado subcutâneamonse como uma soiucao im óleo ie amen.
-Oim em ao:
,/kg/dia e 10 mg/kg/dia a dois grupos ue q ratasanc nua total ae 2d dias. Outros grupos de q rat de 2 mg/ adultas adultas π como um gruoo ae concroie nao-tratano
BAD ORIGINALJ po de ratazanas adultas foi ovariectomizado para servir como outro grupo de controle. Aoós o período áe cratamento determi- 18 o
grupos das ratazanas ae ensaio e mures foram dissecados, pesados e utilizando o Princípio de Arquime guir queimados e a sua cinza resí destes dados, caiculou-se a ãensi nou-se o peso do útero dos controle. Alan disso os rede terminou-se o seu volume des. Os fémures foram a se dual foi ossada. A partir dade da forma seguinte:
Oensiaade Bruta do Fémur
Densidade mineral do Osso Fémur so do Fémur/Volume do Fémut' eso da Cinza do Fémur/Volume do
Os resultados ladeias I e II, asseguir, mostram nea de 2 mg/kg/dia o composto de e a acção ao estrogenio endógeno do inibição do peso uterino) e não ha da densidade mineral do osso ou da aoresentados a seguir nas que para uma dose subcutânsaio inibia selectivamente animal no seu útero (90/ de .via inibição significativa densidade bruta do osso.
~t .· -J -· gratamento ;o uteram alculada
| : Controlosnao-tratados ί ' 1 | 3n2 | + | ||
| : 1 1 . 1 Controlos Ovariectomisados | lil | + | Í | |
| Comoosta ds ensaio a 1 | 155 | + | o J | 9 lc |
| j 2 mg/kg/dia s.c. | 1 | I | |||
| | Controlos não-tratados ' | 5S9 | + | i 1 | |
| I 1 Controlos Ovariectomisados | a | 4- | ||
| j | ||||
| Jonposto de ensaio a | 125 | A | 4 ί | go) |
mg/kg/dia s.c.
BAD ORIGINAL
J jratane nt o
Densidade 3r ί- -,ζ ao Fémur 1 (g/sil)
I ' I .ta (Inibição 'Densidade pnibição .Calculada linear [Calculado 'dos Ossos 1 (5/ral)
Controlos I não tratados | 1.512+0.QIC
Controlos Ovariectomisados| 1.569+0.010
I
Compostos de ensaio a I 1.604+0.006 lO.742^0.009
U«OuCtU.ulO
IÇn* 1 0.750+0 .00 7 219* nig/kg/ãia
Controlos não-tratado:
. 6 29 +0 .014 oò+J .1
Controlos Ova riectomisadosi 1 .571+0.007 · 704+0 .00 p
Co.moosto de ensaio a s .
.;/kg /dia . 5d0+0 ,002 ca
0.727+0.009 65' nível de inibição não foi estatística:
ncativo n?:enalo a n exaeriencia des repetiaa con a excepção ae o
Lta no Exemplo 1 foi nti-estrogénio ouro utilizado sei
BAD ORIGINAL gl ---X ”
,..J>
7^-/7-(4-,4-,5,5 >5pentafluoropentilsulíiril)nonil/estra-l,5,5(10)-trieno-5,17 -diol.
s mste composto loi acamistraao em varias
I doses como in.jecção intramuscular diária, sendo o composto dis! solvido numa mistura de propileno glicol: etanol: água: poloxâmero 4Ό7.
do composto 20 mg de so —
A formulação continha 25 mg de ensaio , 100 mg de etanol (96 6), 100 mg de águ poloxâmero 4-07 e propileno glicol suficiente oara levar a lução a um volume de 1 ml.
Os resultados apresentados a seguir nas ladeias III e IV demonstram cue para todas as doses ensaiadas o composto inibe selectivamente a acção do estrogénio endógeno
| dos animais nos seus úteros | não h | evendo i | nibição significativa |
| na densidade bruta do fémur | • | 1 | |
| TAEEmA | ±11 | ||
| í | |||
| ) 1 _ ί Ara tamento | 1 Peso | U te r i no | 1 , ^nibição CeLcuiacu |
| H i ί 1 | 1 r 1 | ng) | . 1 1 |
| 1 i Controlos não tratados | 1 $0 2 | ± 55 | 1 ί I |
| Controlos Ovariectomisados | rg | ± 1-5 | 1 |
| ' ' Compostos de Ensaio | |||
| 1 A--··) | I | ||
| 1 \ —‘•o - “O J | 1 1 | ||
| ! I 0 .1 | 206 | ± i? | 1 |
| ; 0.3 | + 16 | 55 | |
| 1 | 9A | ± 9 | 1 1 |
| 1 5 | ) η χ | + 2 | 1 69 | |
| 1 | ‘ 1 |
BAO 0R1S1NAU u
TABELA IV
| 1 | 1 Tratamento ( 1 1 1 1 | bensid do Fem | ade Bruta ur (g/ml) | 1 | | _L íli D ÍL Ç 30 Calculado 1 1 1 1 1 |
| | 1 Controlos não tratados 1 l | 1.523 | + 0 .008 | 1 1 i 1 |
| | Controlos Ovariectomisa | | 1 1 | ||
| dos 1 i | 1.491 | + 0.008 | 1 1 |
| | Compostos de Ensaio | | |||
| (mg/kg) | 1 1 | ||
| ' 0.1 l | 1 .520 | + o .005 | 1 0% 1 |
| 1 o-5 | | 1.528 | + 0 .008 | 0% , |
| 1 | 1.832 | + o .005 | i ol |
| 1 5 i | 1.555 | + U . m 0 p | 1 o% ! |
| ]L | _L ! |
C anti-estrogénio puro utilizado foi
4-/9-(8,4,5 ,5,5pentafiuoropentilsulfinil)nonil7estra-1 ,5 ,5(10)-trieno-3 ,1/^r\ deste composto foi dis e álcool bonsílico e f calar a um grupo de 5 nha 50 mg do composto óleo de rícino suficie ml . Lm cada caso foi ada una das series das doses escolhidas solvida numa mistura ue ólao ds rícino oi administrada oor injecção intramusratazanas adultas. A preparação contia ensaiar, 400 mg álcool benzílico e nte oara levar a solução ao volume de 1 administrada ume secunda dose cassadas
BAD ORIGINAL
duas semanas da primei : administrado s segunda j ros nos grupos de rata foram dissecados e ana de 3ruoa do Fémur como ‘3. 0.0 33 · aOOS 0.0 3 S 3ΘΟΊΗί-33 ΟΘ 3 0 οθΓ doss determinaran-se os pesos dos úteanas ensaiadas. Além disso os fémures isados para a determinação da Jensidano Exemplo 1.
A um outro g ií : nistradas duas injecções de óleo j oeríodo de duas semanas , servindo intacto. um outro gruoo de rataz ί servir como outro grupo ue contro rupo de ratazanas foram aumi de rícino separadas por um como um gruoo de controle anas foi ovariectomizado pai le .
:.bel
Os resultados a seguii’ apresentados nas as 7 e 71 mostram oue oara rodas as doses ensaiaras o iomoosto inibe selectivamente a acção do estrogénio endogeno los animais nos seus úteros enouanto oue oara
0.Ο3. 3 IHâiOl^SS ι aensiaú bruta do íenur.
'ABAI fratí
Jensiaaae uúsn xnibiç ão 0isolado ,1 Controlos intactos í | Controlos Cvariectomisado ji I Comoosto de eisaio j | (mg,/rato/dose)
0-5 ( ι 1 · 2ã + 51
-o +
bad original
1
| [ Tratamento 1 J | Densidade | 3ruta (g/ml) | 1 1 inibição 1 1 Calculaao i i | |
| do | Fémur | |||
| ' G0 Χιΰx?0 10 3 ln pS.0 to 3 | I 1 u. | . 534 + | 0 .00 9 | 1 ! |
| Controlos Ovariectomisados | í ± | .521 + | 0 .00 p | ' 1 |
| | | j | 1 1 | ||
| |Coaposto de Ensaio | i | 1 i | ||
| j (mg/rato/dose) | I | | 1 | ||
| i 0.^5 | 1 i 1 | • 562 + | 0 .00^ | i 1 |
| 1-25 | , 1 i | . 573 + | 0 .004 | 15* |
| 1 2.5 | 1 1 | .569 ± | 0 .009 | 1 25* 1 |
* Este nível de inibição não era cativo .
estatisticame na e
- 14- _
Eroeesso cara a pre 'ararão ie uti oroauso fnrasceutico coapreenienão na estrogénio e an anti-estrogénio ouro para utilização simultânea, sequencial ou separada ea teraoia selectiva ae estrogénio ea condições ae oerinenoasasa oa cos u a e no o a u s porção c a pCOO parti ;aao oor se rncoraorar o reieriao estro s ..so .0 ;enxo pura ea ooaornaçao , na oro'* Z . --.x υ c o ~ a 'oeso ao ra l e rr ao e o u r o a e ar o e jo teso ao referido anaiesaroaénio ouro.
- 2a BAD ORIGINAL cara,·
'00 6 3 30 •3.00120 '. 0 'eivimcaçao ι, ;errsado oor ο aroi-estrogénio ouro ssr : r-r-butil-gi-metil-, 2-1H ,ΙΞ-heptafluorobutil-l-metil- ou j U,N-(5-metilOentametiler.o)-ll-(5 jlÇ/S-dihirroxisstra-l ,5 ,5(10)ί -trien-P^-iijurdecaraniáa;
: K-n-butil- ou Ν-lH ,lH-heptafluorobutil-5-£-/Ã-(5 ,15/S-dihidroxi ! estra-1,5 jõClO^trien-^-iljbutil/fenilpropionamiàa;
I
7c<-(l0-o-cloroferiltiodecil)-, 7c>4-(10-o-cloroferilsulfinildscil·)-, 7,5-/9-(42,5,5,5-pertafluoropertilsulfiril )roril7- , 7c4/10-(4 ,G ,4-orií'luorobaoilsulfinil)áecrl7- ou t'/-/iO-(t-cloroberzilsulfiril)decil7-estra_i,5,5(10)-triero-5 ,Ιψ/Α-ϋοΙ; ou
7c(-(9-n-liepcilsulfirilnoril)-estra-1 ,5 ,5(10)-oriero-5 ,l,_,,/3-diol roo o 33· acorro com a caracterizado por 0 anti-estrogénio puro ser um composto cor. a fórmula:
ri U — Λ ,1
OU I ra qual NU é 6-ridroxi-2-O-hiiroxiíerilnaft-l-ilo ede
-(OH2)lQ-(CHjn - ou -(OH2)?-(1 ,4-fonileno)-(0H2)ou
_.u é 1,2,5 íA-tetrahidro-o-hirroxi-c-o-hidroxiferilnaft-i-ilo (isómero 123,223 ou 12o , ,<S2) , ou 1,2,5/—te tramirro-ó-ritromi-2-o-hirroxií'scii-2-2istiiu;ít-l-ilo (isómero 123,22.3 ou 123,2377 e A é -(0Hp)w-, -(¾ - ou -(32?L-(l· ,4-feuiiero)-(3H?) (123,223)-p-didroxi-m-p-rirroxiferilirda-l-ilo ou xi-m-o-nrrroxi asm- i-me cm rra -z-iro - on -(3:..7,,,-(1 ,2—feri.1 >
BAD ORIGINAL
-Ζλλ,ίΤΡ2 aro omo
Pólio up n-butilo , 1H ,11-heotafluorobutilo, n-pentilo ou .10 , ou á -31T , SQR1 ou -30en cue u ,1 o e ntilo , n-nexiuo,
4,4,5,5,5-pentafluoropentiio ou ΙΗ,ΙΗ, 21,23 ,;n ,5o.~hsolailuorohexilo .
| Processo | de :.)1..0 con a | rei vi mio ação 1, | |
| por | o estrogénio | ser estradiol, | benzoato de es- |
| rato | de estradiol | ou undecanoato | de estradiol e |
| énio | puro ser ty_ | /9-(n ,n ,5 ,5-oe | ut a f1uo ro oe nti1- |
oulfinii/nonil/estra-i ,5 ,5(10/-trieno-;- ,19/Q-diol
-í ao iar::
Claims (1)
- 711 tratamento Densi dade Bruta 1 1 Inibição 1 J_ ! " -~i * do iTeaiur (g/nl) 1 1 Calcuiaao i i ^ Goiiurolos 1 nõs.oto3 1 1 . 5Ô4 + 0 .007 1 ! Co na rolos 0vari e c toni 3 ado s 1 1.521 + 0 .00 p 1 1 |Composto de dnsaio j (mg/rato/dose) i 1 l i ! I | 0.75 1 1.562 + 0 .004 i ^5 | 1-25 I 1.576+ 0 .004 15* 1 2.5 1 1.569 + 0 .007 1 25* 1 1 I í * 9te nível nativo . •ie xnioiçao nao estatisric ave na e j Iroccvso para a ore ;ico c o apreende ado na escropénio a-ario j.e un pnoavco e ar anti-escrogénic raoia seiecriva ae es sroremo en oonaicoes re permenocsasn on postmenopausa carncterioaao por se incorporar o reieriao essro génio a o reierido anui-es sropsnio pum ar coaoinação , na pro-oorcão de J ,01 a 10 partes en peso do reterido estro.jénio e p0 o ar te s en oeso do reierido enriesuroasrio ouro. pGOO BAD ORIGINAL - 24 O a Processo de acordo cor a re i v i ndi c aç a o i caracterizado por o arci-estrogénio puro ser 7-n-butil-rp-retil-, O-iH ,lH-heptaí'luorooutil-7-r.etil- ou £í,N-(3-sietilpentaaetiler.o)-11-(5 ,17/3-dihidroxiestra-l ,3 ,5(10) -trien-77-11)undecanaxida; li-n-butil- ou N-1E ,ΙΗ-heptafluorobuti1-3-0-/5-(3 ,lyó-dihidrox e s t r a -1,3 ,5 (10) -1 r i e n-7?(-i 1)butil.7fenilpropiona.aida; 7<X-( lO-o-clorofeniltiodecil) - , 7c4-(10-£-clorof enilsulf inil-decil) - , 7,5-/0-(4,4- ,5,5,5-p2n7afluoropenoil5uliinil )nonil7- , 7θ4-/Γϋ-(4 ,4 ,4-criiluoroburilsulfinil)decil7- ou ^<7-/10-(o--clorobensilsulfinil) decil7-23tra-l ,3 ,5(10 )-trieno-3 ,17/3-diol ou 7,9(-(9-n-hep cilsulfiniinonii)-esrra-i ,3 ,5(10)-arieno-3 ,l,_,./3-dio processo c-j acorro cor a rervim o ao ao J caracterizado por o arti-estrogenio puro ser uc composto cor. a fórmula: .1 ri U —Τι- na aual ITU e δ —iiiàro:·:i-2-o-hidroxifeniInaft-i-i 1 o e Λ e '^2;1Q "'“d'11 - ou -(01-:^) -(1 ,4-xenileno)-(0::2) _.J e 1,2,3 ,4-tetraiiidro-'S-hiaroxi-2-o-nidroxiienilnaft-l-ilo (isóciero 123,2x3 ou 12.a , rS2) , ou 1,2,5 tetralric.ro-5-hidro:ti -2-o-hi xroxii'eui 1 -2-rue tiIre f t-1 -i 1 o (isó..:oro 1.-13,7?.3 ou IRõ ,2 e A é -(0Hp)10-, -(JK2)11 - ou -(d/p) ^-(1 ,4-a'e ri iero ) -(02.-.) p-ou 00 é (120,273)-p-didroxi-A-p-hiaroxiienilinda-1-iio ou (12 xi-r-o-ai aroxi leni-a-.ce tuu ruo-r-xro - ou -(.7.. ),-(1 ,4-feni.1 — ^ 25 bad original Λ -JnR1^2 άΓΟ ΟΠΟ redilo au n-buuilo, 1Η ,ΙΗ-hepõafiuorobuúilo , n-peaõiio ou .10 , ou aS* á -3R" , SQR1 ou -Sp^P en cue P. -a o eirtilo , 1-HUiO , ,o ,õ ,ρ-pendaíluoroperscilo ou 1H ,ΙΗ , 2.1,2h,3--,3u-heptafiuo-rohexilo . Processo de acordo coo a reivindicação 1, caraccerizado por 0 esaropánio ser escradiol, beizoato de es- tradiol , valerato de estradiol ou undecanoaro de estradiol e o anti-estrogénio puro ser ^-/9-(4,4,p ,p ,5-oer.tafluoropenx:il-sulfinii)nonil7ôs-cra-i ,3 ,?(1C )-Prier.o-;· ,19/^-diol. xdocesso aara .3 prepara; ao ae ura a C OOlpO sição ia mo eu cio a. caracterizado por se inoor orar 00.ao inn dierte ae eivo nu~ produto quando preparado de acordo co —. ’ X X) 1’3 i vi ^ .: ;5 3n0 criores e..i conjunto co..; uii veículo ou di 10. ene f arnaceuticar , ✓ 0 p γλ u ^ n 1 cí τ.',-λ i À recue rente reivinaica a uri0rixa ae do pedido britânico a ore sentado e.o 6 de Junho ie 195d, no 0 OCJ.00H o bispos, ο ae -Junao ae ip 0 aííestf. ο π piai, π rp.orpoF.suiu: m>csruut. ΒΛΟ OR'G'nAL - 10 -
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888813353A GB8813353D0 (en) | 1988-06-06 | 1988-06-06 | Therapeutic product |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT90764A PT90764A (pt) | 1989-12-29 |
| PT90764B true PT90764B (pt) | 1994-10-31 |
Family
ID=10638154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT90764A PT90764B (pt) | 1988-06-06 | 1989-06-06 | Processo para a preparacaode um produto farmaceutico compreendendo um estrogenio e um anti-estrigenio e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5183814A (pt) |
| EP (1) | EP0346014B1 (pt) |
| JP (1) | JP2918042B2 (pt) |
| AT (1) | ATE109351T1 (pt) |
| AU (1) | AU622184B2 (pt) |
| CA (1) | CA1337591C (pt) |
| DE (1) | DE68917219T2 (pt) |
| DK (1) | DK175740B1 (pt) |
| ES (1) | ES2057124T3 (pt) |
| FI (1) | FI892762A (pt) |
| GB (1) | GB8813353D0 (pt) |
| IE (1) | IE64368B1 (pt) |
| IL (1) | IL90410A (pt) |
| NO (1) | NO892293L (pt) |
| NZ (1) | NZ229392A (pt) |
| PT (1) | PT90764B (pt) |
| ZA (1) | ZA893892B (pt) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL9301562A (nl) * | 1993-09-09 | 1995-04-03 | Saturnus Ag | Preparaat voor substitutietherapie. |
| US5407947A (en) * | 1993-11-05 | 1995-04-18 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans |
| US5612317A (en) * | 1994-08-04 | 1997-03-18 | Holick; Michael F. | Method for delivering estrogen |
| ZA9510926B (en) * | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| DE19510862A1 (de) * | 1995-03-16 | 1996-09-19 | Schering Ag | Verwendung von Antiestrogenen zur männlichen Fertilitätskontrolle |
| US5861431A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
| US5965551A (en) * | 1996-02-21 | 1999-10-12 | North Carolina State University | Method of treating alopecia |
| DE19807791A1 (de) * | 1998-02-19 | 1999-08-26 | Schering Ag | Kombinationspräparat aus Östrogen und Antiöstrogen |
| GB0000313D0 (en) * | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
| US7989436B2 (en) | 2003-07-23 | 2011-08-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and pharmaceutical formulations comprising the same |
| US6855703B1 (en) | 2000-03-10 | 2005-02-15 | Endeavor Pharmaceuticals | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds |
| US6660726B2 (en) * | 2000-03-10 | 2003-12-09 | Endeavor Pharmaceuticals | Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same |
| US7459445B2 (en) * | 2000-03-10 | 2008-12-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and topical pharmaceutical formulations of the same |
| DE10039199A1 (de) * | 2000-08-10 | 2002-02-21 | Schering Ag | Kombinationspräparate aus einem ERß selektiven Estrogen und einem SERM oder Antiestrogen |
| EP1287817A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-05 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating uterine leiomyomas and intravaginal drug delivery vehicle for use in such method |
| CA2453111A1 (en) * | 2001-07-07 | 2003-01-23 | Alan Marshall Irving | Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant |
| GB0116620D0 (en) * | 2001-07-07 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | Formulation |
| SK622004A3 (en) | 2001-07-31 | 2004-08-03 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical compositions, kits and methods comprising combinations of estrogen agonists/antagonists, estrogens and progestins |
| WO2003017974A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating benign gynaecological disorders and a pharmaceutical kit for use in such method |
| DE10159217A1 (de) | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Schering Ag | 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate |
| GB0302572D0 (en) * | 2003-02-05 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| US6992075B2 (en) * | 2003-04-04 | 2006-01-31 | Barr Laboratories, Inc. | C(14) estrogenic compounds |
| WO2004091535A2 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Barr Laboratories, Inc. | Methods of administering estrogens and progestins |
| CN1867341B (zh) * | 2003-10-17 | 2010-06-16 | 英特威国际有限公司 | 用于控制寄生虫的包括阿巴克丁与伊维菌素的组合的组合物 |
| EP1853272A1 (en) * | 2005-02-03 | 2007-11-14 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use |
| JP2009509942A (ja) * | 2005-09-26 | 2009-03-12 | ホスピラ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | フルベストラント製剤 |
| DE102005057224A1 (de) | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| EP2048126A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-15 | Bayer Schering Pharma AG | Benzocycloheptanderivate als selektiv wirksame Estrogene |
| EP2258375A1 (de) | 2009-06-04 | 2010-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17B-alkyl-17alpha-oxy-estratriene |
| DE102010030538A1 (de) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| BR112013029758A2 (pt) | 2011-05-20 | 2018-10-09 | Capital, Business Y Gestion De Finanzas S.L. | composição farmacêutica |
| DE102011087987A1 (de) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| CN102600073B (zh) * | 2012-03-31 | 2014-01-01 | 莱普德制药有限公司 | 以乳酸酯为基础的氟维司群或其衍生物油性制剂及其制备方法 |
| US9271990B2 (en) | 2014-02-14 | 2016-03-01 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Fulvestrant formulations |
| RU2684330C1 (ru) * | 2018-02-02 | 2019-04-08 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Композиции фулвестранта |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8311678D0 (en) * | 1983-04-28 | 1983-06-02 | Ici Plc | Phenol derivatives |
| US4826831A (en) * | 1983-08-05 | 1989-05-02 | Pre Jay Holdings Limited | Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens |
| GB8327256D0 (en) * | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
-
1988
- 1988-06-06 GB GB888813353A patent/GB8813353D0/en active Pending
-
1989
- 1989-05-23 ZA ZA893892A patent/ZA893892B/xx unknown
- 1989-05-23 IE IE167089A patent/IE64368B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-25 IL IL9041089A patent/IL90410A/en unknown
- 1989-06-01 AU AU35923/89A patent/AU622184B2/en not_active Expired
- 1989-06-02 DK DK198902734A patent/DK175740B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-06-02 NZ NZ229392A patent/NZ229392A/en unknown
- 1989-06-02 ES ES89305563T patent/ES2057124T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-02 EP EP89305563A patent/EP0346014B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-02 AT AT89305563T patent/ATE109351T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-02 DE DE68917219T patent/DE68917219T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-05 CA CA000601761A patent/CA1337591C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-05 NO NO89892293A patent/NO892293L/no unknown
- 1989-06-06 JP JP1142289A patent/JP2918042B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-06 US US07/362,043 patent/US5183814A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-06 PT PT90764A patent/PT90764B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-06 FI FI892762A patent/FI892762A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68917219D1 (de) | 1994-09-08 |
| US5183814A (en) | 1993-02-02 |
| GB8813353D0 (en) | 1988-07-13 |
| AU3592389A (en) | 1989-12-07 |
| ATE109351T1 (de) | 1994-08-15 |
| EP0346014B1 (en) | 1994-08-03 |
| ZA893892B (en) | 1990-02-28 |
| FI892762A (fi) | 1989-12-07 |
| PT90764A (pt) | 1989-12-29 |
| IE891670L (en) | 1989-12-06 |
| AU622184B2 (en) | 1992-04-02 |
| JPH0242024A (ja) | 1990-02-13 |
| DK273489D0 (da) | 1989-06-02 |
| ES2057124T3 (es) | 1994-10-16 |
| CA1337591C (en) | 1995-11-21 |
| JP2918042B2 (ja) | 1999-07-12 |
| DK273489A (da) | 1989-12-07 |
| DE68917219T2 (de) | 1994-12-15 |
| FI892762A0 (fi) | 1989-06-06 |
| NO892293D0 (no) | 1989-06-05 |
| IL90410A (en) | 1994-07-31 |
| IE64368B1 (en) | 1995-07-26 |
| EP0346014A1 (en) | 1989-12-13 |
| DK175740B1 (da) | 2005-02-07 |
| NO892293L (no) | 1989-12-07 |
| NZ229392A (en) | 1992-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT90764B (pt) | Processo para a preparacaode um produto farmaceutico compreendendo um estrogenio e um anti-estrigenio e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| ES2473040T3 (es) | Modulador selectivo del receptor de estr�genos en combinación con deshidroepiandrosterona (DHEA) o análogos | |
| US9610292B2 (en) | Uses for 4,17β-dihydroxyandrost-4-ene-3-one | |
| US20060247221A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy | |
| KR20020020776A (ko) | 체중 증가의 치료 및/또는 억제 방법 | |
| HUT76061A (en) | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists, as well as pharmaceutical compositions having anticancer effect containing them | |
| EP0850647B1 (fr) | Application de composés stéroides substitués en ll pour la fabrication de médicaments ayant une activité estrogène dissociée | |
| AU2008255169A1 (en) | Medical Uses of a Selective Estrogen Receptor Modulator in Combination with Sex Steroid Precursors | |
| PL203438B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca dehydroepiandrosteron, pochodn a trifenyloetylenu i farmaceutycznie dopuszczaln a zaróbk e, zestaw i zastosowanie dehydroepiandrosteronu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19940420 |
|
| PC3A | Transfer or assignment |
Free format text: 940929 ZENECA LIMITED GB |
|
| PC3A | Transfer or assignment |
Free format text: ASTRAZENECA UK LIMITED GB Effective date: 20040722 |
|
| PD3A | Change of proprietorship |
Free format text: SYNGENTA LIMITED GB Effective date: 20040722 |
|
| MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED Effective date: 20090606 |