DE68917219T2

DE68917219T2 - Therapeutisches Erzeugnis zur Behandlung von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren.

Info

Publication number: DE68917219T2
Application number: DE68917219T
Authority: DE
Inventors: Michael Dukes
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd
Priority date: 1988-06-06
Filing date: 1989-06-02
Publication date: 1994-12-15
Anticipated expiration: 2009-06-03
Also published as: JP2918042B2; NO892293D0; JPH0242024A; IE64368B1; US5183814A; CA1337591C; PT90764B; DK273489A; DK273489D0; FI892762A; NO892293L; AU622184B2; FI892762A0; PT90764A; EP0346014B1; IE891670L; AU3592389A; DK175740B1; ES2057124T3; GB8813353D0

Description

Die Erfindung betrifft ein therapeutisches Produkt zur Verwendung in einem neuen medizinischen Behandlungsverfahren und insbesondere ein Produkt, das ein Östrogen und ein reines Antiöstrogen zur Verwendung in einem neuen Verfahren zur Behandlung oder zur Prophylaxe von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren enthält, insbesondere der Osteoporose während der oder nach den Wechseljahren. Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Östrogen und ein reines Antiöstrogen enthält, und deren Verwendung zur Herstellung eines neuen Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung oder zur Prophylaxe von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren.
Wenn ein weiblicher Warmblüter, insbesondere eine Frau, in die Wechseljahre eintritt, sekretieren die Ovarien des Warmblüters weniger weiblicher Geschlechtshormone, insbesondere Östradiol. Frauen in diesem Stadium zeigen z.B. die folgenden Symptome: vasomotorische Störungen (Hitzewallungen), urogenitale Atrophy (die insbesondere die Vagina und die distale Urethra betrifft), psychosomatische Beschwerden, Änderungen im Lipid-Metabolismus und Osteoporose. Die Abnahme der ovarialen Funktion und die Schwere der oben erwähnten Symptome schwankt zwischen individuellen Frauen sehr stark, jedoch sind die Symptome bei einer beträchtlichen Anzahl von Individuen so schwer, daß eine Behandlung erforderlich ist. Bei Frauen wird die Östrogen-Substitutionstherapie angewendet und diese wird allgemein als zur Bekämpfung der typischen Symptome während der oder nach den Wechseljahren wirksam angesehen (British Medical Journal, 1987, 295, 914; American Journal of Obstet. and Gynecol., 1987, 156, 1298 und 1347). Die Östrogen-Substitutionstherapie kann jedoch Uterushyperplasie, unregelmäßige Menstruation und, nämlich bei einem geringen Teil der Frauen, Endometriumkrebs verursachen (American Journal of Obstet. and Gynecol., 1987, 156, 1313).
Um der kontinuierlichen ungehinderten Stimulation auf Östrogen ansprechender Gewebe entgegenzutreten, werden gewöhnlich ein Östrogen und ein Progestogen während jedes Teils einer Behandlungsperiode zusammen verabreicht, wodurch eine reguläre Menstruation erzielt wird (American Journal of Obstet. and Gynecol., 1987, 156, 1304). Die Fortsetzung der Menstruationen wird jedoch von vielen Frauen in den Wechseljahren als unangenehm empfunden, und außerdem können Progestogene Nebenwirkungen verursachen, beispielsweise Ödeme, prämenstruelle Reizbarkeit und Druckschmerzhaftigkeit der Brust.
Daher besteht ein Bedarf für alternative Behandlungsverfahren.
Kürzlich wurde gezeigt, daß Verbindungen, die in Warmblütern, einschließlich dem Menschen, eine Mischung aus östrogenen und antiöstrogenen Eigenschaften zeigen, zur Behandlung von Beschwerden nach den Wechseljahren verwendet werden können (Europäische Patentschrift 0 178 862). Konkrete Verbindungen, bei denen festgestellt wurde, daß sie eine derartige Wirkung haben, sind beispielsweise Clomiphen und Tamoxifen. Es sind umfangreiche Übersichten über die klinische Verwendung dieser Verbindungen erhältlich, beispielsweise eine Übersicht bezüglich Clomiphen von Clark et al. in Pharmacology and Therapeutics, 1982, Band 15, Seiten 467 bis 519, und eine Ubersicht bezüglich Tamoxifen von Furr et al. in Pharmacology and Therapeutics, 1984, Band 25, Seiten 127-205.
Auch ist kürzlich gezeigt worden, daß eine Behandlung von Frauen nach den Wechseljahren durch Dosierung des Östrogens Ethinylöstradiol zu einem Ansteigen der Serum-Wachstumshormon (GH) -Spiegel führt, wohingegen die periodische Dosierung von sowohl Ethinylöstradiol als auch des Antiöstrogens Tamoxifen zu einer Verringerung der GH-Spiegel auf die Spiegel vor der Behandlung führt [N. Froehlander et al., Maturitas, 1988, 9(4), 297 (Chem. Abstracts, 109, 17199p))
Ebenfalls wurde kürzlich gezeigt, daß eine Behandlung durch Dosierung einer geringen Menge eines Östrogens, beispielsweise Östronsulfat oder natürlich konjugierte Östrogene, gefolgt von der Dosierung eines Antiöstrogens, beispielsweise Tamoxifen oder Clomiphen, zur Teilhemmung der maximalen östrogen-induzierten Stimulation des Uterus-Endometriumgewebes führt (A. Kauppila et al., Gynecol. Obstet. Invest., 1988, 25, 58 und Arch. Gynecol. 1983, 234, 49).
Es wurde nun gefunden, daß die Verabreichung eines Östrogens und eines reinen Antiöstrogens, und zwar gleichzeitig, aufeinander folgend oder voneinander getrennt, dazu führt, daß das Östrogen in einigen auf Östrogen ansprechenden Geweben, beispielsweise Knochen, selektiv wirksam ist, während ihm in anderen auf Östrogen ansprechenden Geweben, beispielsweise dem Endometrium des Uterus, selektiv entgegengewirkt wird, und dies ist die Grundlage der vor liegenden Erfindung.
Ein reines Antiöstrogen ist eine Verbindung, die antiöstrogene Wirkung und keine östrogene Wirkung besitzt. Dies kann in Ratten durch die antagonistische Wirkung der Verbindung auf die Gewichtszunahme des Uterus unausgereifter weiblicher Ratten, die durch Verabreichung von Benzoesäureöstradiolester an die Ratte erzeugt wird, demonstriert werden. Wenn daher sowohl ein reines Antiöstrogen als auch ein Benzoesäureöstradiolester 3 Tage lang an eine solche Ratte verabreicht werden, wird eine geringere Zunahme des Uterusgewichts erzeugt als die beträchtliche Zunahme, die durch die Verabreichung von Benzoesäureöstradiolester alleine erzeugt würde. Anders als bei den bekannten Antiöstrogenen Tamoxifen und Clomiphen führt die alleinige Verabreichung eines reinen Antiöstrogens an einer Ratte zu keiner beobachtbaren Zunahme des Uterusgewichts.
In der europäischen patentschrift 138 504 ist offenbart, daß bestimmte bevorzugte steroide Antiöstrogene reine Antiöstrogene sind. Ebenso ist im europäischen Patent 124 369 offenbart, daß bestimmte bevorzugte nicht-steroide Antiöstrogene reine Antiöstrogene sind.
Erfindungsgemäß wird ein produkt bereitgestellt, das ein Östrogen und ein reines Antiöstrogen als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, aufeinander folgenden oder voneinander getrennten Verwendung zur selektiven Östrogen- Therapie von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren enthält, wobei das reine Antiöstrogen aus folgendem ausgewählt ist:
N-n-Butyl-N-methyl-, N-1H,1H-Heptafluorbutyl-N-methyl- oder N,N- (3-Methylpentamethylen)-11-(3,17β-dihydroxyöstra- 1,3,5(10)-trien-7α-yl)undecanamid;
N-n-Butyl- oder N-1H,1H-Heptafluorbutyl-3-p-[4-(3,17β- dihydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)butyl]phenylpropionamid;
7α-(10p-chlorphenylthiodecyl)-, 7α-(10-p-Chlorphenylsulfinyldecyl)-, 7α-9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl)-, 7α-[10-(4,4,4-Trifluorbutylsulfinyl)decyl]- oder 7α-[10-(p-Chlorbenzylsulfinyl)decyl]-östra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol;
7α-(9-n-Heptylsulfinylnonyl)östra-1,3,5(10-trien-3,17β- diol; und
einer Verbindung mit der Formel: -
NU-A-X-R¹
in der NU für 6-Hydroxy-2-p-hydroxyphenylnaphth-1-yl steht und A für -(CH&sub2;)&sub1;&sub0;-, -(CH&sub2;)&sub1;&sub1;- oder -(CH&sub2;)&sub5;-(1,4-Phenylen)-(CH&sub2;)&sub2;- steht;
oder in der NU für 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-p- hydroxyphenylnapthth-1-yl (entweder das 1RS,2RS- oder 1RS,2SR-Isomer) oder für 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-p- hydroxyphenyl-2-methylnaphth-1-yl (entweder das IRS,2RS- -oder IRS,2SR-Isomer) steht, und A für -(CH&sub2;)&sub1;&sub0;-, -(CH&sub2;)&sub1;&sub1;- oder -(CH&sub2;)&sub4;-(1,4-Phenylen)-(CH&sub2;)&sub2;- steht;
oder in der NU für (IRS,2RS)-5-Hydroxy-2-p-hydroxyphenylindan-1-yl oder (IRS,2RS)-5-Hydroxy-2-p-hydroxyphenyl-2-methylindan-1-yl steht und A für -(CH&sub2;)&sub1;&sub0;-, -(CH&sub2;)&sub1;&sub1;- oder -(CH&sub2;)&sub4;-(1,4-Phenylen)-(CH&sub2;)&sub2;- steht;
und in der XR¹ für -CONR¹R² steht, wobei R² für Wasserstoff oder Methyl steht und R¹ für n-Butyl, 1H,1H-Heptafluorbutyl, n-Pentyl oder n-Hexyl steht; oder in der XR¹ für -SR¹, SOR¹ oder -SO²R¹ steht, wobei R¹ für n-Pentyl, n-Hexyl, 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl oder 1H,1H,2H,2H,3H,3H- Heptafluorhexyl steht.
Bei einem besonderen erfindungsgemäßen Produkt handelt es sich bei dem Östrogen-Bestandteil des erfindungsgemäßen Produkts um Östradiol, Ethinylöstradiol, Östriol, Östron, natürlich konjugierte Östrogene, Piperazinöstronsulfat, Mestranol, Chlortrianisen, Dienöstrol, Stilböstrol oder Hexöstrol oder einen pharmazeutisch geeigneten Ester davon.
Pharmazeutisch geeignete Ester des Östrogen-Bestandteils des erfindungsgemäßen Produkts sind beispielsweise ein Alkyl- oder Aryl-Ester mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Es ist klar, daß ein Ester eines steroiden Östrogens an der 3-Position, der 17-Position oder an beiden dieser Positionen gebildet werden kann. Es ist ebenfalls klar, daß ein Ester an einer oder an beiden phenolischen Gruppen einiger nicht-steroider Östrogene, beispielsweise Stilböstrol und Hexöstrol, gebildet werden kann. Geeignete Alkyl-Ester mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise ein Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Hexanoat, Heptanoat, Octanoat, Cyclopentylpropionat, Nonanoat, Decanoat, Undecanoat oder Dodecanoat. Geeignete Aryl-Ester mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise ein Benzoat, Toluat oder Naphthoat. Bevorzugte pharmazeutisch geeignete Ester des Östrogen-Bestandteils eines erfindungsgemäßen Produkts sind beispielsweise Benzoesäureöstradiolester, Cyclopentylpropionsäureöstradiolester, Dipropionsäureöstradiolester, Heptansäureöstradiolester, Undecansäureöstradiolester, Valeriansäureöstradiolester und Dipropionsäurestilböstrolester.
In einem weiteren besonderen erfindungsgemäßen Produkt handelt es sich bei dem reinen Antiöstrogen um folgendes: N-n-Butyl-, N-n-Butyl-N-methyl-, N-n-Pentyl, N-(1H,1H- Heptafluorbutyl- oder N-(1H,1H-Heptafluorbutyl)-N-methyl-3- p-[5-(6-hydroxy-2-p-hydroxyphenylnaphth-1-yl)pentyl]phenylpropionamid;
N-Methyl-N-(1M,1H-heptafluorbutyl)-p-[4-[(IRS,2RS)-6- hydroxy-2-p-hydroxyphenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl]-butyl]phenylpropionamid;
(IRS,2RS)-1-[4-[p-(2-n-Hexylthioethyl)phenyl]butyl]-2-p- hydroxyphenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-ol oder das korrespondierende 4,4,5,5,5-Pentafluorpentylthio-Derivat, oder die korrespondierenden Hexylsulfinyl-, Hexylsulfonyl- -oder Pentafluorpentylsulfinyl-Derivate;
2-p-Hydroxyphenyl-1-[5-[p-(2-n-hexylthioethyl)phenyl]pentyl]naphth-6-ol oder das korrespondierende Hexylsulfinyl-Derivat; oder
(IRS,2RS)-1-[4[p-(2-n-Hexylthioethyl)phentyl)butyl]-2-p- hydroxyphenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-ol oder das korrespondierende 4,4,5,5,5-Pentafluorpentylthio- Derivat, oder das korrespondierende Hexylsulfinyl- oder Pentafluorpentylsulfinyl-Derivat, oder die korrespondierenden (IRS,2SR)-Isomeren von sowohl den Hexylthio- als auch den Hexylsulfinyl-Derivaten.
Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Produkt enthält ein Östrogen und ein reines Antiöstrogen zur oben angegebenen Verwendung, wobei es sich bei dem Östrogen um Östradiol oder Ethinylöstradiol handelt, oder um einen pharmazeutisch geeigneten Ester davon, und bei dem reinen Antiöstrogen um 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol oder (IRS,2RS)-2-p-Hydroxyphenyl-2-methyl-1-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-ol.
Ein besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Produkt enthält ein Östrogen und ein reines Antiöstrogen zur oben angegebenen Verwendung, wobei es sich bei dem Östrogen um Östradiol, Benzoesäureöstradiolester, Valeriansäureöstradiolester oder Undecansäureöstradiolester handelt und bei dem reinen Antiöstrogen um 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Produkts bereitgestellt, das ein Östrogen und ein reines Antiöstrogen als kombinierte Präparation zur gleichzeitigen, aufeinander folgenden oder voneinander getrennten Verwendung zur selektiven Östrogen- Therapie von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren enthält, wobei bei dem Verfahren das Östrogen und das reine Antiöstrogen zusammengebracht werden.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Produkts bereitgestellt, das ein Östrogen und ein reines Antiöstrogen zur gleichzeitigen Verwendung in der selektiven Östrogen-Therapie von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren enthält, wobei bei dem Verfahren das Östrogen und das reine Antiöstrogen gemischt werden.
Das erfindungsgemäße Produkt kann einen Warmblüter, einschließlich einem Menschen, in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden. Somit wird nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein erfindungsgemäßes Produkt zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Wie bereits oben erwähnt, ist ein erfindungsgemäßes Produkt zur selektiven Östrogen-Therapie von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren geeignet. Es ist klar, daß es nicht absolut notwendig ist, daß die Östrogen- und reinen Antiöstrogen-Bestandteile des erfindungsgemäßen Produkts gleichzeitig dosiert werden müssen. Die aufeinanderfolgende oder voneinander getrennte Verwendung dieser Bestandteile liefert auch eine selektive Östrogen-Therapie und es ist klar, daß eine derartige Verwendung unter die Definition des erfindungsgemäßen Produkts fällt. Somit ist klar, daß eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung auch eine Zusammensetzung umfaßt, die ein Östrogen, ein reines Antiöstrogen und ein pharmazeutisch geeignetes Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält. Eine derartige Zusammensetzung liefert ohne weiteres das erfindungsgemäße Produkt zur gleichzeitigen Verwendung zur selektiven Östrogen-Therapie von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt auch getrennte Zusammensetzungen, die eine erste Zusammensetzung enthalten, die ein Östrogen und ein pharmazeutisch geeignetes Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält, und eine zweite Zusammensetzung, die ein reines Antiöstrogen und ein pharmazeutisch geeignetes Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält. Eine derartige Zusammensetzung liefert ohne weiteres das erfindungsgemäße Produkt zur aufeinander folgenden oder voneinander getrennten Verwendung in der selektiven Östrogen-Therapie von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer Form vorliegen, die zur oralen Verwendung geeignet ist (beispielsweise als Tabletten, Kapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen oder dispergierbare Pulver oder Körner), zur topischen Verwendung (beispielsweise als Cremes, Salben, Gele, oder wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen; beispielsweise zur Verwendung in einem transdermalen Pflaster), zur parenteralen Verabreichung (beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension zur intravenösen, subkutanen, intramuskulären oder intravaskulären Dosierung), oder als Suppositorium zur rektalen Dosierung oder als Pessar zur vaginalen Dosierung.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können mit im Stand der Technik wohlbekannten herkömmlichen Verfahren unter Verwendung herkömmlicher pharmazeutischer Arzneimittelträger erhalten werden.
Geeignete pharmazeutische Arzneimittelträger für eine Tabletten-Formulierung sind beispielsweise inerte Verdünnungsmittel wie Lactose, Natriumcarbonat, Calciumphosphat oder Calciumcarbonat, granulierende oder zerfallende Mittel wie Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel wie Gelatine oder Stärke; Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talcum, Konservierungsmittel wie p-Hydroxybenzoesäurepropyl oder -Ethylester und Antioxidationsmittel wie Ascorbinsäure. Die Tabletten-Formulierungen können unbeschichtet oder beschichtet sein, und zwar entweder um ihrem Zerfall und die anschließende Absorption des wirksamen Inhaltsstoffs im Gastrointestinaltrakt zu modifizieren, oder um ihre Stabilität und/oder ihr Aussehen zu verbessern, wobei in jedem Fall im Stand der Technik wohlbekannte herkömmliche Beschichtungsmittel und -Verfahren verwendet werden.
Zusammensetzungen zur oralen Verwendung können in Form von Hart-Gelatine-Kapseln vorliegen, in denen der wirksame Inhaltsstoff mit einem inerten festen Streckmittel vermischt ist, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder in Form von Weich-Gelatine-Kapseln, in denen der wirksame Inhaltsstoff mit Wasser oder einem Öl wie Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl gemischt ist.
Wäßrige Suspensionen enthalten im allgemeinen den wirksamen Inhaltsstoff in fein gepufferter Form zusammen mit einem oder mehreren Suspensionsmitteln, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmitteln, z.B. Lecithin oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren (beispielsweise Polyoxyethylenstearat), oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die von Fettsäuren und einem Hexitol abstammen, beispielsweise Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die von Fettsäuren und Hexitol-Anhydriden abstammen, beispielsweise Polyethylensorbitanmonooleat. Die wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel (wie p-Hydroxybenzoesäurepropyl- -oder-ethylester), Antioxidationsmittel (wie Ascorbinsäure), Färbemittel, Aromamittel, und/oder Süßmittel (wie Sucrose, Saccharin oder Aspartam) enthalten.
Ölige Suspensionen können hergestellt werden, indem der wirksame Inhaltsstoff in einem Pflanzenöl (wie Arachis-Öl, Castor-Öl, Sesam-Öl oder Kokusnuß-Öl) oder in einem Mineralöl (wie flüssigem Paraffin) suspendiert wird. Die öligen Suspensionen können auch ein Verdickungsmittel wie Bienenwachs, Hart-Paraffin oder Cetylalkohol enthalten. Zur Bereitstellung einer wohlschmeckenden oralen Präparation können Süßmittel wie die oben angegebenen, und Aromamittel zugegeben werden. Diese Zusammensetzungen können durch die Hinzugabe eines Antioxidationsmittels wie Ascorbinsäure konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Körner, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, enthalten im allgemeinen den wirksamen Inhaltsstoff zusammen mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel oder einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind die bereits oben angegebenen. Außerdem können auch zusätzliche Arzneimittelträger wie Süß-, Aroma- und Färbemittel enthalten sein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Bei der öligen Phase kann es sich um Pflanzenöl, beispielsweise Castor-Öl, Soyabohnen-Öl oder Arachis-Öl handeln, oder um ein Mineralöl, wie beispielsweise flüssiges Paraffin oder ein Gemisch aus jedem davon. Geeignete Emulgiermittel sind beispielsweise natürlich vorkommende Gummis wie Akaziengummi oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide wie Lecithin, von Fettsäuren und Hexitol-Anhydriden abgeleitete Ester oder Teilester (beispielsweise Sorbitanmonooleat) und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid wie Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können auch Süß-, Aroma- und Konservierungsmittel enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspensionen vorliegen, die nach bekannten Verfahren unter Verwendung eines oder mehrerer geeigneter Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, die bereits oben erwähnt wurden, formuliert werden können. Bei einer sterilen injizierbaren Präparation kann es sich auch um eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral geeigneten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel handeln, beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol, in einem Pflanzenöl (wie Arachis-Öl, Castor- Öl oder Kokusnuß-Öl) oder in einem Mineralöl (wie flüssigein Paraffin).
Durch die subkutane oder intramuskuläre Injektion einer wäßrigen Suspension oder einer öligen Lösung oder Suspension einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung wird ohne weiteres ein Depot der wirksamen Inhaltsstoffe an der Injektionsstelle bereitgestellt, aus dem die Inhaltsstoffe mit der Zeit ausgeschwemmt werden, so daß sich ein Depoteffekt ergibt.
Suppositorium-Formulierungen können hergestellt werden, indem der wirksame Inhaltsstoff mit einem geeigneten nicht reizenden Arzneimittelträger gemischt wird, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist, und daher im Rektum unter Freisetzung des Arzneimittels schmilzt. Geeignete Arzneimittelträger sind beispielsweise Kakaobutter und Polyethylenglycole.
Topische Formulierungen wie Cremes, Salben, Gele und wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen können im allgemeinen erhalten werden, indem ein wirksamer Inhaltsstoff mit einem herkömmlichen topisch geeigneten Träger- oder Verdünnungsmittel unter Verwendung von im Stand der Technik wohlbekannten Verfahren formuliert wird.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer wie oben definierten pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, bei dem ein wie oben definiertes Produkt mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger gemischt wird.
Die Erfindung gibt auch die Verwendung eines wie oben definierten Produkts zur Herstellung einer kombinierten Präparation zur gleichzeitigen, aufeinander folgenden oder voneinander getrennten Verwendung zur selektiven Östrogen- Therapie von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren an.
Es ist klar, daß die Definition des erfindungsgemäßen Produkts und der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung lediglich solche Produkte oder Zusammensetzungen umfaßt, die in einem neuen Verfahren zur Behandlung oder zur Prophylaxe von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren verwendbar sind. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Östrogen und ein reines Antiöstrogen enthalten, und zwar zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsinittel oder Träger, sind neu. In den europaischen Patentschriften 138 504 und 124 369 ist offenbart, daß die antiöstrogene Wirkung der dort offenbarten Verbindungen durch die Zusammenverabreichung einer Testverbindung und von Benzoesäureöstradiolester an eine unausgereifte weibliche Ratte demonstriert werden kann. Die antiöstrogene Wirkung wird durch den Antagonismus auf die Gewichtszunahme des Uterus der Ratte demonstriert, die auftritt, wenn lediglich Benzoesäureöstradiol an die Ratte verabreicht wird. Es sei angemerkt, daß während dieser Tests der Benzoesäureöstradiolester durch subkutane Injektion verabreicht wurde, wohingegen die Testverbindung getrennt verabreicht wurde, und zwar entweder oral oder subkutan.
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Östrogen und ein reines Antiöstrogen zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieses Merkmals der Erfindung können mit herkömmlichen Verfahren unter Verwendung herkömmlicher pharmazeutischer Arzneimittelträger, die im Stand der Technik wohlbekannt sind, beispielsweise den oben offenbarten, erhalten werden.
Dieser Aspekt der Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer unmittelbar oben definierten pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, bei dem ein Östrogen und ein reines Antiöstrogen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verbindungsmittel oder Träger gemischt wird.
Die Erfindung gibt auch die Verwendung einer unmittelbar oben definierten pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines neuen Arzneimittel, das zur selektiven Östrogen-Therapie von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahre verwendet wird, an.
Wie oben bereits oben angegeben, kann das erfindungsgemäße Produkt zur selektiven Östrogen-Therapie von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren verwendet werden. Die selektive Östrogen-Therapie kann unter Verwendung der unten angegebenen standardverfahren demonstriert werden: -
a) einem In-vivo-Assay mit dem die antiöstrogene Wirkung einer Verbindung und jegliche östrogene Wirkung, die diese Verbindung besitzt, bestimmt wird. Dies kann in Ratten durch die antagonistische Wirkung der Verbindung auf die Gewichtszunahme des Uterus einer unausgereiften weiblichen Ratte demonstriert werden, die sich durch die Verabreichung von Benzoesäureöstradiolester an die Ratte ergibt. Somit zeigt sich, wenn jeweils ein reines Antiöstrogen und Benzoesäureöstradiolester 3 Tage lang an eine derartige Ratte verabreicht werden, ein geringerer Zuwachs des Uterusgewichts als die beträchtliche Zunahme, die sich durch die Verabreichung von Benzoesäureöstradiolester ohne das reine Antiöstrogen ergäbe. Anders als bei den bekannten Antiöstrogenen Tamoxifen und Clomiphen wird überhaupt keine Gewichtszunahme des Uterus beobachtet, wenn ein reines Antiöstrogen alleine an einer Ratte verabreicht wird.
Die östrogene Wirkung einer Verbindung kann an Ratten durch die Wirkung auf das Uterusgewicht des Tiers demonstriert werden, wenn sie der Ratte alleine verabreicht wird.
b) Einem In-vivo-Assay in reifen Ratten, bei dem die antiöstrogene Wirkung einer Verbindung durch die antagonistische Wirkung der Verbindung, wenn sie während eines Testzeitraums von 28 Tagen dosiert wird, auf die Schutzwirkung der endogenen Östrogen auf die Knochendichte des Tiers gemessen wird. Die Knochendichte einer Gruppe von ovarektomisierten Ratten, in denen die endogenen Östrogen-Spiegel stark verringert sind, dient zur Kontrolle der Wirkung, die durch ein vollwirksames Antiöstrogen erzeugt werden sollte.
Die antiöstrogene Wirkung der Verbindung in reifen Ratten kann ebenfalls mit dem gleichen Assay gemessen werden, und zwar indem die antagonistischen Wirkungen auf die Wirkungen der endogenen Östrogene des Tiers gemessen werden, die dazu dienen, das Gewicht ihrer Uteri zu erhöhen.
Ein Vergleich der Stärke der antiöstrogenen Wirkungen einer Verbindung, nämlich durch die Messung ihrer Wirkungen auf die Knochendichte und Uterusgewicht des Tiers, erlaubt die Messung der Selektivität der antiöstrogenen Wirkungen der Verbindung.
Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften eines Produkts nach der Erfindung mit der Struktur der östrogenen und antiöstrogenen Verbindungen und mit dem Verabreichungsweg variieren, enthält ein erfindungsgemäßes Produkt im allgemeinen folgendes:
(i) ein Östrogen, das im obigen Test (a) eine östrogene Wirkung im Bereich von beispielsweise 0,002-2,0 mg/kg oral oder im Bereich von beispielsweise 0,0001-0,1 mg/kg subkutan besitzt;
(ii) ein reines Antiöstrogen, das in den obigen Tests (a) und (b) eine antiöstrogene Wirkung besitzt, und zwar bei Dosen im Bereich von beispielsweise
in Test (a) : ED&sub5;&sub0; 0,05-5 mg/kg oral oder ED&sub5;&sub0; 0,01-1,0 mg/kg subkutan;
in Test (b) antiuterotrophische Wirkung:-ED&sub5;&sub0; < 20 mg/kg/Tag oral, < 2 mg/kg/Tag subkutan oder intramuskulär und < 10 mg/kg/Injektion, wenn in Form einer intramuskulären Depot - Injektion verabreicht;
Verringerung der Knochendichte:- ED&sub5;&sub0; > 20 mg/kg/Tag oral, > 5 mg/kg/Tag subkutan oder intramuskulär und > 10 mg/kg/Injektion, wenn in Form einer intramuskulären Depot-Injektion verabreicht.
Das erfindungsgemäße Produkt ist somit überraschend selektiv, und zwar weil die Wirkung des reinen Antiöstrogen-Bestandteils zu einem hohen Grad im Uterusgewebe zur Geltung kommt, aber zu einem geringeren Grad im Knochen.
Die Dosis eines oben definierten erfindungsgemäßen Produkts wird für therapeutische oder prophylaktische Zwecke natürlich in Abhängigkeit von der Natur und der Schwere der angegebenen Beschwerden, dem Alter und dem Stadium der Wechseljahre des Warmblüters und dem Verabreichungsweg variieren.
Im allgemeinen wird die minimale Menge des östrogenen Bestandteils eines oben definierten erfindungsgemäßen Produkts gewählt, welche die heilsame Wirkung hinsichtlich der Natur und Schwere der angegebenen Beschwerden liefert. Dann wird die Menge des reinen antiöstrogenen Bestandteils gewählt, um die Wirkung des östrogenen Bestandteils auf das uterusgewebe beträchtlich zu antagonisieren. Verfahren zur Beurteilung des Zustandes von Uterusgewebe sind dem Fachmann wohlbekannt, beispielsweise die Untersuchung einer Probe des Endometrium-Gewebes, die beispielsweise durch Absaugen oder beispielsweise durch eine Biopsie entnommen wird.
Bezüglich des östrogenen Bestandteils eines wie oben definierten erfindungsgemäßen Produkts kann eine Dosis und Verabreichungswege verwendet werden, die üblicherweise bei der Östrogen-Substitutionstherapie verwendet werden. So kann beispielsweise täglich eine Tablette verabreicht werden, die beispielsweise 0,5 bis 2 mg Östradiol, Benoesäureöstradiolester, natürlich konjugierte Östrogene oder Valeriansäureöstradiolester enthält. Alternativ kann täglich eine 10 bis 100 ug Ethinylöstradiol enthaltende Tablette verabreicht werden. Alternativ kann der östrogene Bestandteil zum Beispiel durch intramuskuläre Injektion unter Verwendung von beispielsweise 1 bis 10 mg Benzoesäureöstradiolester, der in einem Öl wie Ölsäureethylester gelöst ist, verabreicht werden; oder zum Beispiel mit einer transdermalen Einrichtung unter Verwendung von beispielsweise 10-100 ug Östradiol, das in einem transdermalen Pflaster enthalten ist; oder zum Beispiel durch vaginale Verabreichung unter Verwendung von beispielsweise einer täglichen Anwendung von 0,5 bis 2 mg eines natürlich konjugierten Östrogens, das in 0,5 bis 5 ml einer Creme enthalten ist.
Bezüglich des antiöstrogenen Bestandteils eines oben definierten erfindungsgemäßen Produkts wird die Dosis so gewählt, daß die Wirkung des östrogenen Bestandteils auf das Uterusgewebe zu einem beträchtlichen Grad antagonisiert wird, wohingegen die vorteilhafte Wirkung des östrogenen Bestandteils auf Knochen nicht beeinträchtigt wird. So kann beispielsweise der antiöstrogene Bestandteil auf die gleiche Weise wie der östrogene Bestandteil formuliert werden, beispielsweise als Tablette, als ölige Lösung, die zur intramuskulären Injektion geeignet ist, in einem transdermalen Pflaster, oder in einer Creme, die zur vaginalen Verabreichung geeignet ist. Die tägliche Verabreichung einer oder mehrerer Tabletten, die zweckmäßigerweise 50 mg bis 5 g und vorzugsweise 50 mg bis 500 mg eines reinen Antiöstrogens enthalten, ist möglich. Vorzugsweise wird das reine Antiöstrogen durch die periodische intramuskuläre Injektion von beispielsweise einer wäßrigen Suspension oder einer öligen Lösung oder Suspension, die 50 mg bis 5 g des reinen Antiöstrogens enthält, verabreicht. Vorzugsweise wird eine ölige Lösung verwendet, beispielsweise eine Lösung, die Arachis- oder Castor-Öl, einen Alkohol wie Benzylalkohol und 50 mg bis 500 mg des reinen Antiöstrogens enthält. Eine derartige Injektion liefert ein Depot des reinen Antiöstrogens, das danach aus der Injektionsstelle ausgeschwemmt wird, so daß eine selektive antiöstrogene Wirkung über einen Zeitraum von beispielsweise einer bis sechs Wochen erhalten wird.
Wie bereits oben erwähnt, ist das erfindungsgemäße Produkt zur selektiven Östrogen-Therapie von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren verwendbar. Wie zuvor erwähnt, handelt es sich bei den Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren beispielsweise um vasomotorische Störungen (Hitzewallungen), urogenitale Atrophie (die insbesondere die Vagina und die distale Urethra betrifft), psychosomatische Beschwerden, Änderungen im Lipid-Metabolismus und Osteoporose. Die selektive antiöstrogene Wirkung des reinen antiöstrogenen Bestandteils eines erfindungsgemäßen Produkts, nämlich durch eine höhere antiöstrogene Wirkung auf den Uterus einer Ratte als auf den Knochen einer Ratte demonstriert, erlaubt die selektive Anwendung der heilsamen Wirkung des östrogenen Bestandteils des erfindungsgemäßen Produkts auf den Knochen und verhindert die nachteilige Wirkung der ungehinderten östrogenen Wirkung auf den Uterus. Die uterus-selektive Wirkung des reinen antiöstrogenen Bestandteils eines erfindungsgemäßen Produkts gestattet die Anwendung der heilsamen Wirkung des östrogenen Bestandteils eines erfindungsgemäßen Produkts auf andere auf Östrogen ansprechende Gewebe, beispielsweise diejenigen, welche vasomotorische Störungen, psychosomatische Beschwerden und Änderungen im Lipid-Metabolismus verur sachen.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1 Assay auf die selektive antiöstrogene Wirkung eines reinen Antiöstrogens in reifen Ratten

Bei dem verwendeten reinen Antiöstrogen handelte es sich um (IRS,2RS)-2-p-Hydroxyphenyl-2-methyl-1-[9 -(4,4,5,5,5- pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6- ol.
Die Verbindung wurde subkutan verabreicht, und zwar als Lösung in Arachis-Öl in Dosen von 2mg/kg/Tag und 10 mg/kg/Tag, nämlich an zwei Gruppen mit 5 reifen Ratten, und zwar insgesamt 28 Tage lang. Weitere Gruppen mit 5 reifen Ratten dienten als unbehandelte Kontrollgruppe. Eine weitere Gruppe mit 5 reifen Ratten wurden ovarektomisiert, um als weitere Kontrollgruppe zu dienen. Am Ende der Behandlungsperiode wurden die Uterusgewichte der Test- und Kontroll-Rattengruppen bestimmt. Außerdem wurden die Oberschenkelknochen entfernt, gewogen und unter Verwendung des Prinzips von Archimedes wurde ihr Volumen bestimmt. Die Oberschenkelknochen wurden dann verbrannt und der Ascherückstand wurde gewogen. Aus diesen Daten wurde die Brutto- Oberschenkelknochen-Dichte und Knochen-Mineral-Dichte wie folgt berechnet:-
Brutto Oberschenkelknochen-Dichte = Oberschenkelknochen-Gewicht/Oberschenkelknochen-Volumen
Knochen-Mineral-Dichte = Oberschenkelknochen-Aschegewicht/Oberschenkelknochen- Volumen
Die in den folgenden Tabellen I und II angegebenen Ergebnisse zeigen, daß bei einer subkutanen Dosis von 2 mg/kg/Tag die Testverbindung selektiv die Wirkung des endogenen Östrogens der Tiere auf ihre Uteri hemmt (90 %-ige Hemmung des Uterusgewichts), wohingegen es keine signifikante Hemmung sowohl der Knochen-Mineral-Dichte als auch der Brutto-Oberschenkelknochen-Dichte gibt. TABELLE I Behandlung Uterusgewicht (mg) Berechnete Hemmung Unbehandelte Kontrollen Ovarektomisierte Kontrollen Test-Verbindung bei 2 mg/kg/Tag s.c. TABELLE II Behandlung Brutto-Oberschenkelknochen-Dichte (g/ml) Berechnete Hemmung Knochen-Mineral-Dichte (g/ml) Unbehandelte Kontrollen Ovarektomisierte Kontrollen Test-Verbindung bei 2 mg/kg/Tag s.c * Dieser Hemmungsgrad war statistisch nicht signifikant.

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Experiment wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß es sich bei dem verwendeten reinen Antiöstrogen um 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol handelte. Diese Verbindung wurde in einer Reihe von Dosierungen täglich intramuskulär injiziert, wobei die Verbindung in einem Gemisch aus Propylenglycol: Ethanol: Wasser: Poloxamer 407 gelöst wurde.
Die Formulierung enthielt 25 mg des Test-Verbindung, 100 mg Ethanol (96%), 100 mg Wasser, 20 mg Poloxamer 407 und ausreichend Propylenglycol, um die Lösung auf ein Volumen von 1 ml zu bringen.
Die in den folgenden Tabellen III und IV angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung bei allen untersuchten Dosen selektiv die Wirkung des endogenen Östrogens der Tiere auf ihre Uteri hemmt, wohingegen sich keine signifikante Hemmung der Brutto-Oberschenkelknochen-Dichte ergibt. TABELLE III Behandlung Uterusgewicht (mg) Berechnete Hemmung Unbehandelte Kontrollen Ovarektomisierte Kontrollen Test-Verbindung (mg/kg) TABELLE IV Behandlung Brutto-Oberschenkelknochen-Dichte (g/ml) Berechnete Hemmung Unbehandelte Kontrollen Ovarektomisierte Kontrollen Test-Verbindung bei (mg/kg)

Beispiel 3

Bei dem verwendeten reinen Antiöstrogen handelte es sich um 7α-[9-4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]östra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol.
Eine Reihe ausgewählter Dosen dieser Verbindung wurde in einem Gemisch aus Castor-Öl und Benzylalkohol gelöst und einer Gruppe aus 5 reifen Ratten durch intramuskuläre Injektion verabreicht. Die Formulierung enthielt 50 mg der Test-Verbindung, 400 mg Benzylalkohol und ausreichend Castor-Öl, um die Lösung auf ein Volumen von 1 ml zu bringen. In allen Fällen wurde zwei Wochen nach der ersten Dosis eine zweite Dosis verabreicht. Zwei Wochen nach der zweiten Dosis wurden die Uterusgewichte der Test-Rattengruppe bestimmt. Außerdem wurden die Oberschenkelknochen entfernt und die Brutto-Oberschenkelknochen-Dichte wie im Beispiel 1 bestimmt.
Eine weitere Rattengruppe, der zwei Injektionen Castor-Öl im Abstand von zwei Wochen verabreicht wurden, dient als intakte Kontrollgruppe. Eine weitere Rattengruppe wurde ovarektomisiert, um als weitere Kontrollgruppe zu dienen.
Die in den folgenden Tabellen V und VI angegebenen Er gebnisse zeigen, daß die Verbindung bei allen untersuchten Dosen selektiv die Wirkung des endogenen Östrogens der Tiere auf ihre Uteri hemmt, wohingegen sich bei den beiden höheren Test-Dosen keine signifikante Hemmung der Brutto-Oberschenkelknochen-Dichte ergab. TABELLE V Behandlung Uterusgewicht (mg) Berechnete Hemmung Intakte Kontrollen Ovarektomisierte Kontrollen Test-Verbindung (mg/Ratte/Dosis) TABELLE VI Behandlung Brutto-Oberschenkelknochen-Dichte (g/ml) Berechnete Hemmung Intakte Kontrollen Ovarektomisierte Kontrollen Test-Verbindung (mg/Ratte/Dosis) *Dieser Hemmungsgrad war nicht statistisch signifikant

Claims

1. Produkt, das ein Östrogen und ein reines Antiöstrogen als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, auf einander folgenden oder voneinander getrennten Verwendung zur selektiven Östrogen-Therapie von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren enthält, wobei das reine Antiöstrogen aus folgendem ausgewählt ist:

N-n-Butyl-N-methyl-, N-1H,1H-Heptafluorbutyl-N-methyl- -oder N,N-(3-Methylpentamethylen)-11-(3,17β-dihydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)undecanamid;

N-n-Butyl- oder N-1H,1H-Heptafluorbutyl-3-p-[4-(3,17β- dihydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)butyl]phenylpropionamid;

7α-(10p-Chlorphenylthiodecyl)-, 7α-(10-p-Chlorphenylsulfinyldecyl)-, 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]-, 7α-[10-(4,4,4-Trifluorbutylsulfinyl)decyl]- oder 7α-[10-(p-Chlorbenzylsulfinyl)decyl]-östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol;

7α-(9-n-Heptylsulfinylnonyl)östra-1,3,5(10-trien-3,17β- diol; und

einer Verbindung mit der Formel: -

NU-A-X-R¹

in der NU für 6-Hydroxy-2-p-hydroxyphenylnaphth-1-yl steht und A für -(CH&sub2;)&sub1;&sub0;-, -(CH&sub2;)&sub1;&sub1;- oder -(CH&sub2;)&sub5;-(1,4-Phenylen)-(CH&sub2;)&sub2;- steht;

oder in der NU für 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-p- hydroxyphenylnapthth-1-yl (entweder das IRS,2RS- oder 1RS,2SR-Isomer) oder für 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy- 2-p-hydroxyphenyl-2-methylnaphth-1-yl (entweder das IRS,2RS- oder 1RS,2SR-Isomer) steht, und A für -(CH&sub2;)&sub1;&sub0;-, -(CH&sub2;)&sub1;&sub1;- oder -(CH&sub2;)&sub4;-(1,4-phenylen)-(CH&sub2;)&sub2;- steht;

oder in der NU für (IRS,2RS)-5-Hydroxy-2-p-hydroxyphenylindan-1-yl oder (IRS,2RS)-5-Hydroxy-2-p-hydroxyphenyl-2-methylindan-1-yl steht und A für -(CH&sub2;)&sub1;&sub0;-, -(CH&sub2;)&sub1;&sub1;- oder -(CH&sub2;)&sub4;-(1,4-Phenylen)-(CH&sub2;)&sub2;- steht;

und in der XR¹ für -CONR¹R² steht, wobei R² für Wasserstoff oder Methyl steht und R¹ für n-Butyl, 1H,1H-Heptafluorbutyl, n-Pentyl oder n-Hexyl steht, oder in der XR¹ für -SR¹, SOR¹ oder -SO&sub2;R¹ steht, wobei R¹ für n-Pentyl, n-Hexyl, 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl oder 1H,1H,2H,2H,3H,3H-Heptafluorhexyl steht.

2. Produkt nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Östrogen um Östradiol, Benzoesäureöstradiolester, Valeriansäureöstradiolester oder Undecansäureöstradiolester handelt und bei dem reinen Antiöstrogen um 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl)östra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol.

3. Verfahren zur Herstellung eines Produkts, das ein Östrogen und ein reines Antiöstrogen als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, aufeinander folgenden oder voneinander getrennten Verwendung zur selektiven Östrogen-Therapie von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren enthält, nämlich nach einem der Ansprüche 1 und 2, wobei bei dem Verfahren das Östrogen und das reine Antiöstrogen zusammengebracht werden.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Produkt nach einem der Ansprüche 1 und 2 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

5. Verwendung eines Produkts nach einem der Ansprüche 1 und 2 zur Herstellung eines Kombinationspräparats zur gleichzeitigen, aufeinander folgenden oder voneinander getrennten Verwendung in der selektiven Östrogen-Therapie von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren.