LU83545A1 - Verwendung der kombination eines aromatase-hemmers mit einem antiandrogen zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie - Google Patents

Verwendung der kombination eines aromatase-hemmers mit einem antiandrogen zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie Download PDF

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LU83545A1
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aromatase
testolactone
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F Neumann
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Description

- 3 -
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Aromatase-hetnmern und Antiandrogenen zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie.
5 Bei der Prostatahyperplasie handelt es sich um eine gutartige Vergrößerung der Prostata, die von der sogenannten "inneren” Prostata ihren Ausgang nimmt. Die Beschwerden sind vor allem auf die auftretenden Obstruktionen der Harnröhre zurückzuführen. Die Blasenentleerung ist 10 erschwert, und es kommt zu Restharnretentionen. Ohne operativen Eingriff kann es zu Harnstoffvergiftungen kommen.
Bislang ist eine medikamentöse Behandlung dieser sehr häufigen Erkrankung bei älteren Männern kaum möglich.
15 Die für diesen Zweck benutzten Phyto-Präparate, wie zum
Beispiel ß-Sitosterin, Mischungen aus verschiedenen Pflanzenextrakten und Kombinationen aus Pflanzenextrakten mit dem neurotropen Spasmolytikum Azoniaspirochlorid erwiesen sich in einer einjährigen Studie als unwirksam. Zwar 20 empfanden die Patienten unter der Therapie eine Besserung der MiktionsSymptomatik, eine Rückbildung der hyperplastischen Prostata wurde jedoch nicht erzielt.
Auch Hormone finden Anwendung bei der Behandlung der Prostatahyperplasie; von diesen Substanzen ist insbe-25 sondere das Depot-Gestagen Gestonoroncapronat zu nennen.
Im Vergleich mit den Phyto-Präparaten wird mit Gestonoroncapronat eine bessere Wirkung erzielt. Die vor der Behandlung verlängerte Miktionsdauer wird deutlich verkürzt / f w"- / - k - * und der maximale Flowert (Urinfluß in der Zeiteinheit) verbessert. Eine deutliche Reduktion der Adenomgröße
Iist aber auch hier nicht festzustellen.
5 In der US-Patentschrift 3 423 5^7 wird die Behandlung * der Prostatahypertrophie mit den gestagen und anti- androgen wirkenden Estern des 6-Chlor-17-hydroxy-1a, 2a-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dions (Cyproteron-! estem) beschrieben. Es hat sich jedoch gezeigt, daß * 10 auch unter dieser Behandlung nur eine teilweise Rück- i ! bi1düng der Hyperplasie eintritt.
In der DE-OS 28 17 157 wird zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie die Verwendung von Antiöströgenen in Kombination mit antiandrogen wirkenden Sub-15 stanzen vorgeschlagen. Doch die Anwendung von Antiöströ genen ist nur in einem bestimmten Dosisbereich möglich, i da bei höheren Dosen auch Antiöstrogene agonistisch (als | Östrogene) wirken.
Bei der Prostatahyperplasie handelt es sich um eine gut-20 artige Vergrößerung der Prostata, wobei in wechselndem I Ausmaß Interatitium (Stroma) und Epithel beteiligt sind, j Als Ursache kann u. a. eine Verschiebung des Östrogen/ f Androgen-Verhältnisses zugunsten der Östrogene angesehen | * werden. In verschiedenen Untersuchungen hat sich gezeigt, i j 23 daß bei älteren Männern die Serumtestosteronkonzentra- tionen abfallen; gleichzeitig nimmt der Anteil an SHBG (sex hormone binding globuline, spezifisches Transportprotein für Steroide) zu, so daß die biologische Verfügbarkeit an Androgenen noch weiter abnimmt.
/1 / ! i i i · » - 5 -
Die beim Manne vorhandenen Östrogene stammen vorwiegend aus der peripheren Aromatisierung von androgenen Hormonen und nicht aus der testikulären Biosynthese (H.U. Schweikert: r} "Befunde zum Androgenmetabolismus" in * Androgenisierungserscheinungen bei der Frau', Herausgeber: J. Hammerstein, U. Lachnit-Fixson, F. Neumann und G. Plewig, S. 42 - 50, Excerpta Medica (1979), Amsterdam, Oxford, Princeton;
MacDonald, P.C., Rombaut, R.P. und P.K. Siiteri (1967)s 10 "Plasma precursors of estrogen. I. Extent of conversion k of plasma Δ -androstenedione to estrone in normal males and nonpregnant normal, castrate and adrenalectomized females". J. Clin. Endocrinol. Metab. 27, 1103 - 1111; Weinstein, R.L., Kelch R.P., Jenner, M.R., Kaplan, S.L.
15 und M.M. Grumbach (197¾): "Sécrétion of unconjugated androgens and estrogens by the normal and abnormal testis before and after human chorionic gonadotropin".
J. Clin. Invest. 53» 1-6).
Außerdem wurde gefunden, daß Östrogene auch in der 20 Prostata selbst durch Aromatisierung von Androgenen entstehen, wobei festgestellt wurde, daß Fibroblasten-Kulturen aus menschlichem Prostatahyperplasiegewebe Testosteron stärker zu Östrogenen aromatisieren als Fibroblasten-Kulturen, die aus gesundem Prostatagewebe 25 stammen (H.U. Schweikert ( 1979): "Conversion of androstenedione to estrone in human fibroblasts cultured from prostate, genital and nongenital skin".
Horm. Metab. Res. 11, 635 - 640; Schweikert, H.U.,
Hein, H.J. und F.H. Schröder: "Androgen metabolism in 3G fibroblasts from human benign prostatic hyperplasia, prostatic carcinoma and nongenital skin" in 'Steroid receptors, metabolism and prostatic cancer'. Herausgeber: F.H. Schröder und H.J. de Voogt. S. 126 - 133» Excerpta Medica (19-30), International Congress Séries No. 49^, Amsterdam, Oxford, Princeton).
f t f it - 6 -
Da die Prostata des Mannes Östrogenrezeptoren besitzt und das Interstitium (Stroma) Zielorgan für Östrogene ist, kommt es durch Östrogene zur Stimulierung des fibromuskulären 5 Gewebes· Daraus folgt, daß beim Menschen die Prostata hyperplasie vorwiegend eine durch Östrogene stimulierte Erkrankung des fibromuskulären Interstitium (Stroma) ist·
Diese Befunde werden auch gestützt durch Untersuchungen am Hund· Es konnte gezeigt werden, daß Östrogenbehandlung zu 10 einer Stimulation des Interstitiums, Androgenbehandlung aber zu einer Stimulation des Drüsenepithels (Parenchym) führt (Tunn, U.W. , Schüring, B., Senge, Th., Neumann, F., Schweikert, H.U. und H.P. Rohr (l9Öl): "Morphometrie analysis of prostates in castrated dogs after treatment 1p with androstanediol, estradiol und cyproterone acetate",
Invest. Urol. lös 289 - 292).
Auch in autoradiographischen Studien an menschlichem Prostatahyperplasiegewebe konnte gezeigt werden, daß nur das Drüsenepithel (Parenchym) ein Zielorgan für Androgene 20 ist, nicht aber das Interstitium. Außerdem wurde gefunden, daß Fibroblasten-Kulturen aus menschlichem Prostatahyperplasiegewebe Testosteron stärker zu Östrogenen aromatisieren als Fibroblasten-Kulturen, die aus gesundem Prostatagewebe stammen.
25 Es ist die Aufgabe der Erfindung, ein Mittel für den Mann zu entwickeln, das zu einer Rückbildung sowohl des epithelialen als auch des fibromuskulären Anteils der Prostata führt.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man 30 ein Mittel verwendet, das aus einem Aromataseheramer und einem Antiandrogen in einem Gewichtsverhältnis von Aromatasehemmer zu Antiandrogen von im wesentlichen 20 : 1 bis 1:1, vorzugsweise 10 : 1 bis 4:1, besteht.
/ / / ; - 7 - i } Aromatasehemmer und Antiandrogen können sowohl kombiniert y ! in einer einheitlichen Applikationsform als auch getrennt ! in zwei verschiedenen Applikationsformen angewendet werden.
5 Durch die Anwendung eines Aromatasehemmers wird die Bildung von biologisch wirksamen Östrogenen verhindert. Damit wird die Stimulation des fibromuskulären Gewebes unterbunden, und es kommt zu einer Rückbildung mit Größenabnahme und damit zur erwünschten Besserung der klinischen Symptomatik 10 (Miktionsbeschwerden).
| Darüber hinaus führt das Antiandrogen zu einer Rückbildung des epithelialen Anteils der Prostata. Durch die Behandlung mit einer Kombination eines Aromatasehemmers und eines ! Antiandrogens werden somit beide Gewebearten der Prostata, 15 die für die Entstehung des Krankheitsbildes verantwortlich sind, im Wachstum gehemmt.
Für die erfindungsgemäße Anwendung sind alle Stoffe geeignet, die als Aromatasehemmer wirken, d. h. die als Ï ; Substrat für die Aromatase infrage kommen, ohne nach 20 der Aromatisierung Östrogene oder andere hormonelle
Wirkungen zu besitzen, wie beispielsweise Testolacton ( 17a-0xa-D-homoandrost-1 , (i-dien-3 » 17-dion).
Es werden täglich 20 mg bis kOO mg, vorzugsweise 50 mg bis 25Ο mg Testolacton (17a-0xa-D-homoandrosta-2p 1,4-dien-3,17-dion) bzw. biologisch äquivalente Dosen von anderen Aromatasehemmern angewendet.
Als Antiandrogene gemäß vorliegender Erfindung sollen sowohl Steroidverbindungen als auch nichtsteroidale Verbindungen verstanden werden. Als Steroide kommen 30 die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II in-, frage: Ί
LS
- 3 - CH ο ί ** c=o i~--OR3 < ./ÜJ_1 X X 1 2 worin 1 2 R und R jedes für sich ein Wasserstoffatom oder beide 5 gemeinsam eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder die Methylengruppe, 3 R den Acylrest einer in der Steroidchemie gebräuchlichen Säure, k k Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe H,OR mit R in der 10 Bedeutung von Wasserstoff, Acyl oder Alkyl, X^ ein Wasserstoff- oder Chloratom und X^ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom = bedeuten.
>·:Ί
V
- 9 -R1 (ID.
X
- \ vrorin T 2 .
R und R jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam 5 die Methylengruppe, X Wasserstoff, Fluor oder Chlor und
A-B
«3-o^ c»3 ? f CH3. ,-0-«4
Cf7i-Ci7 oder C17»-S'y wobei 3 4 ; R und R den Acylrest einer in der Steroidchemie gebräuch- 10 liehen Säure darstellen, bedeuten.
/ — J s N-
U
i .
£ * i ! - 10 -
Unter der Bezeichnung Acylrest sollen die Reste der in der Steroidchemie zur Veresterung sekundärer und tertiärer Hydroxygruppen gebräuchlichen Säuren verstanden werden.
5 Bevorzugt sind aliphatische Carbonsäuren mit 1-8 Kohlen stoffatomen, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure usw. Die Ester der Essigsäure sind besonders bevorzugt.
10 Unter Alkyl sollen niedere Alkylgruppen mit 1-5 Kohlen stof fatomen verstanden werden, wobei die Methylgruppe bevorzugt ist.
Typische Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die 17-Ester von zum Beispiel 15 6-Chlor-17-hydroxy-1α,2a-methylen-pregna-4,6-dien-3,20- dion, 6-Chlor-17-hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion, 6-Chlor-17-hydroxy-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion, 6-Chlor-3|,17-dihydroxy-1α,2a-methylen-pregna-4,6-dien-20 20-on, 6-Chlor-3|-methoxy-17-hydroxy-1α,2a-methylen-pregn&-4,6-dien-20-on, 6-Fluor-17-hydroxy-1a,2a-methylen-pregna-4,6-di en-3,20-dion, 2.5 1 7-Hydroxy-1 α , 2a-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion und 4,6-Dichlor-1 7-hydroxy-1 α, 2cr-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind 6-Chlor-17-hydroxy-1a,2a-methylen~pregna-4,6-dien-3,20-30 dion-acetat (Cyproteronacetat) und 6-Chlor-1 7-hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat (Chlormadinonacetat).
f
«I
i - "ii -
Typisehe Verbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Beispiel 6-Chlor-17aß-acetoxy-17aa-methyl-1 a,2a-methylen-D-homo-5 4,6-androstadien-3,17-dion und 6-Chlor-17a-acetoxy-17ß-methyl-1α,2a-methylen-D-homo- 4,6-androstadien-3,17a-dion.
Als nichtsteroidale Antiandrogene kommen die Verbindungen I , 2-Methyl-N-/Ç-nitro-3~(trifluoromethyl)-phenyl7-propion- I 1° amid (Flutamid)
I F3C>v H
0 N—/ \ N—C — CH—CH. (III); 2 \ / \ I 3 - 0 CH3 2-Hydroxy-2-methyl-N-/Ç-nitro-3-(trifluoromethyl)-phenyl7-propionamid
F3C\ H OH
>=\ i I
0„N—/ \ N—C—C—CH (IV) und i 1 2 \ / # i 3 f -- 0 CH3 5 2-Methyl-4-/4-nitro-3-trifluoromethyl)-phenyl7-5,6-dihydro- 2H-1,2,4-oxadiazin-3-on F3C^ 0 N_/ \-N X0 (V) 2 \c_n/ ! Kl o ch3 3 infrage· / - 12 -
Die Antiandrogene werden in Mengen von etwa 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis kO mg, pro Tag verabreicht.
Die Wirkstoffe können mit den in der galenischen Pharmazie 5 üblichen Zusätzen, TrägerSubstanzen und/oder Geschmacks- * korrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen
Applikationsformen verarbeitet werden.
Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder 10 Lösungen infrage.
Für die parenterale, insbesondere intramuskuläre Applikation sind ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat 15 oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.
Die wie oben angegeben formulierten Arzneimittel enthalten für die orale Applikation vorzugsweise 10 mg bis 250 mg Testolacton und 1 mg bis 5° mg Cyproteronacetat und für die parenterale Applikation 20 mg bis 200 mg Testolacton 20 und 5 mg bis 100 mg Cyproteronacetat bzw. jeweils die biologisch äquivalenten Dosen eines anderen Aromatasehemmers und Antiandrogens.
/
i-N
·* i - 13 -
Zusammensetzung von Tabletten Beispiel 1 50.0 mg 17a-0xa-D-homoandrosta-1,4-dien-3» 17“dion 3 (Testolacton) 5.0 mg 6-Chlor-1 7-hydroxy-1 α , 2cc-methylen-pregna- k,6-dien-3120-dion-acetat (Cyproteronacetat) 115.0 mg Lactose 50.0 mg Maisstärke 10 2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25 2.0 mg Aerosil 0,5 mg Magnesiumstearat 225.0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher
Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt 15 wird. Gegebenenfalls können auch Testolacton und Cyproteronacetat mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichtentablette gepreßt werden.
Beispiel 2 20 20,0 mg 17a-0xa-D-homoandrosta-1,4-dien~3,17_dion (Testolacton) 5.0 mg 6-Chlor-17-hydroxy-1a,2α-methylen-pregna- 4 ,6-dien-3,20-dion-acetat (Cyproteronacetat) 135.0 mg Lactose 25 60,0 mg Maisstärke 2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25 2.0 mg Aerosil 0,5 mg Magnesiumstearat 225.0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher 30 Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird. Gegebenenfalls können auch Testolacton und Cyproteronacetat mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichtentablette gepreßt werden.
ft t / / 5 L·- " » - ι4 -
Beispiel 3
Zusammensetzung einer öligen Lösung: 100,0 mg Testolacton 3 20,0 mg Cyproteronacetat 3^3»^ mg Rizinusöl 6o8,6 mg Benzylbenzoat 1072,0 mg = 1 ml
Die Lösung wird in eine Ampulle gefüllt. Testolacton und 1Û Cyproteronacetat können auch mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt in zwei Kammern abgefüllt werden.
/L\

Claims (2)

  1. Λ i - 1 - ϊ ► * J 1.) Verwendung von Aromatasehemmern und Ant ' , in | einem Gewichtsverhältnis von Aromataseh' ”'>ne'l‘ Anti- J >4 y l 5 androgen von 20 : 1 bis 1 : 1 zur Proph’ 'nrt . Therapie der Prostatahyperplasie.
  2. 2.) Verwendung nach Anspruch 1 von täglich ^ ^00 u,g eines Aromatasehemmers und 1 bis 100 mg **ini** Anti- * androgens. 110 3·) Verwendung von Testolacton ( 17a-0xa-D-fr 1 , ^-dien-311 7-dion) als Aromatasehemmei u1 * uch 1 •î * k·) Verwendung einer Verbindung gemäß Formr 1 *** U j als Antiandrogen nach Anspruch 1. ' \ 1 1dr : 5·/ Verwendung von Cyproteronacetat als An'. 1·11ι j ;| 15 nach Anspruch 1. f ‘ 5 6.) Verwendung von Chlormadinonacetat als ' '»Ken ! J nach Anspruch 1. ; I ^ I 7.) Mittel zur Prophylaxe und Therapie der v'1 i | »n » ^ , |; plasie auf Basis von Aromatasehemmern ' »IKU ogenen 20 in einem Gewichtsverhältnis von Aromat f Antiandrogen von 20 : 1 bis 1:1, vor" : 1 i· bis ^ : 1 . i 8.) Mittel nach Anspruch 7 auf Basis von 7 '1'1 | Aromatasehemmer und Cyproteronacetat i ~ ^ Ken- I" η 25 9·) Oral applizierbares Mittel nach Anspr1 m 1 **nd 10 mg bis 250 mg Testolacton und 1 mg *** . — ϊ l Ί 0 Cyproteronacetat bzw. jeweils biologif ,1 ~ ^ v 1 1 ^ ϊ ^ Γ. βΠ B l Dosen eines anderen Aroroatasehemmers ' F l /, 11 f 1 r ! fe - 2 - # 10.) Parenteral applizierbares Mittel enthaltend 20 mg bis 200 mg Testolacton und 5 mg bis 100 mg Cyproteronacetat bzw. jeweils biologisch äqui-5 valente Dosen eines anderen Aromatasehemmers oder Antiandrogens. : ' · ΙλΑλίΜ 1
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